DE3142982A1 - Carbostyrilverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents
Carbostyrilverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthaltenInfo
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Description
3U2982
OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., TOKYO / JAPAN
Carbostyri!verbindungen. Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel·, welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft neue Carbostyrilverbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, die als kardiotonische
Mittel geeignet sind. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung.dieser neuen Verbindungen und Arzneimittel,
welche die Carbostyrilverbindungen oder deren Salze enthalten.
Aus den japanischen OffenlegungsSchriften 130 589/79,
135 785/79, 138 585/79, 141 785/79, 76 872/80, 49 319/80, 53 283/80, 53 284/80 und 83 781/80 sind verschiedene
Carbostyrilverbindungen mit blutdrucksenkender,
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3 1 A 2 9 8 2
Blutblättchenkoagulation inhibierender oder antiallergischer Aktivität bekannt.
Aus EP-Al-7.525 und EP-Al-8014 sind Isochinolinverbindüngen
mit Herz- und Kreislaufaktivität bekannt.
Die erfindungsgemässen Carbostyrilverbindungen sind
von den bekannten Carbostyrilverbindungen und Isochinolinverbindungen
verschieden.
Aufgabe der Erfindung ist es, "neue Carbostyrilverbindungen
mit kardiotonischer Aktivität zu zeigen. Verbunden
mit dieser Aufgabe ist es, neue Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, welche die Carbostyrilverbindungen
in einer kardiotonisch wirksamen Menge enthalten. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Carbostyrilverbindungen
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Gegenstand der Erfindung sind Carbostyrilverbindungen der Formel (I)
Γ I T
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worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine
Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder
eine Phenyl-niedrigalkylgruppe,
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe,
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe,
eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine
Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonyl-. gruppe, eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe,
eine Phenylsulfonylgruppe, die im Benzolring durch,
eine Niedrigalkylgruppe substituiert sein"kann, eine
Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine
Niedrigalkynylgruppe, eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe,
wobei jede Phenylkarbonylgruppe, Phenyl-niedrigalkylgruppe und Phenylniedrigalkanoylgruppe
durch 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatome, Niedrigalky!gruppen, Cyanogruppen,
Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoy!aminogruppen,
Niedrigalkylthiogruppen und Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe
an deren Benzolring substituiert sein kann,
wobei die Bindung zwischen der 3- und 4—Stellung im
Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann,
30
30
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
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Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft kardiotonische Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der
Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer kardiotonisch wirksamen Menge enthalten.
Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) und
deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die Verbindungen der obigen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze haben eine die Herzmuskelkontraktion
stimulierende Wirkung oder eine positive ionotrope Wirkung und eine koronablutflusserhöhende
Aktivität und sind als kardiotonische Mittel für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie Herzversagen und
dergleichen, geeignet. Sie sind vorteilhaft, weil sie nicht oder nur wenig den Pulsschlag erhöhen.
Der Begriff "Niedrigalkyl" bedeutet eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe,
Isopropylgruppe, Buty!gruppe, t-Buty!gruppe,
Pentylgruppe oder Hexylgruppe.
Der Begriff "Niedrigalkenyl" bedeutet eine geradkettige
oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe,
eine 2-Butenylgruppe, eine 3-Butenylgruppe, eine 1-Methylallylgruppe,
eine 2-Pentenylgruppe oder eine 2-Hexeny!gruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkynyl" bedeutet eine geradkettige
oder verzweigte Alkynylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Ethynylgruppe, eine 2-Propynylgruppe,
eine 2-Butynylgruppe, eine 3-Butyny!gruppe,
eine 1-Methyl-2-propynylgruppe, eine '2-Pentyny lgruppe
oder eine 2-Hexynylgruppe.
Der Ausdruck "Phenyl-niedrigalkyl" bedeutet eine Phenyl-niedrigalkylgruppe mit einer geradkettigen oder
verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
im Alkylrest, wie eine Benzylgruppe, eine 2-Phenylethylgruppe,
eine 1-Phenylethylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe,
eine 4-Phenylbutylgruppe, eine 1,1-Dimethyl-2-phenylethylgruppe,
eine 5-Phenylpentylgruppe, eine 6-Phenylhexy!gruppe oder eine 2-Methyl-3-phenylpropylgruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkoxy" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Älkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe,
eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe,
eine t-Butoxygruppe, eine Pentyloxygruppe oder eine Hexyloxygruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkanoyl" bedeutet eine geradkettige
oder verzweigte Alkanoylgruppe mit T bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe,
eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe,
eine Isobutyrylgruppe, eine Pentanoylgruppe·, eine
t-Butylkarbonylgruppe oder eine Hexanoylgruppe.
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Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Der Ausdruck "Niedrigalkylendioxy" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylendioxygruppe mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylendioxygruppe,
eine Ethylendioxygruppe oder eine Trimethylendioxygruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkansulfonyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonylgruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonylgruppe,
eine Ethansulfonylgruppe, eine Propansulfonylgruppe,
eine Isopropansulfonylgruppe, eine Butansulfonylgruppe, eine t-Butansulfonylgruppe, eine Pentansulfonylgruppe
oder eine Hexansulfonylgruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkoxykarbonyl" beCQ.utet eine geradkettige
oder verzweigte Alkoxykarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil, wie eine
Methoxykarbonylgruppe, eine Ethoxykarbonylgruppe, eine Propoxykarbony!gruppe, eine Isopropoxykarbonylgruppe,
eine Butoxykarbonylgruppe, eine t-Butoxykarbonylgruppe,
eine Pentyloxykarbonylgruppe oder eine Hexyloxykarbonylgruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlen-Stoffatomen im Alkoxyteil und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
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im Alkylteil, wie eine Methoxykarbonylmethylgruppe,
eine 3-Methoxykarbonylpropylgruppe, eine 4-Ethoxykarbonylbuty!gruppe,
eine 6-Propoxykarbonylhexylgruppe, eine 5-Isopropoxykarbonylpentylgruppe, eine 1,1-Dimethyl-2-butoxykarbonylethylgruppe,
eine 2-Methyl-3-t-butoxykarbonylpropylgruppe,
eine 2-Pentyloxykarbonylethylgruppe
oder eine Hexyloxykarbonylmethy!gruppe.
Der Ausdruck "Phenylsulfony!gruppe, die durch eine Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein
kann", bedeutet eine Phenylsulfony!gruppe, die durch
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Benzolring substituiert
sein kann, wie eine Phenylsulfonylgruppe, eine p-Toluolsulfonylgruppe,
eine 2-Methylphenylsulfonylgruppe,
eine 3-Ethylphenylsulfonylgruppe, eine 4-Propylphenylsulfonylgruppe,
eine 2-Butylphenylsulfonylgruppe, eine
3-t-Butylphenylsuironylgruppe,eine 4-Pentylphenylsulfonylgruppe
oder eine 2-Hexylphenylsulfonylgruppe.
Der Ausdruck "Phenylkarbonylgruppe die mit 1-3 Niedrigalkoxygruppen,
Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen,
Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen und Niedrigalk'anoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe
substituiert sein kann" bedeutet eine Phenylkarbonylgruppe, die mit 1 bis 3 geradketti-'
gen oder verzweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder mit Halogenatomen,
geradkettigen oder verzweigten Alky!gruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen, Nitrogruppen,
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Aminogruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten
Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkylthiogruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und geradkettigen oder verzweigten Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder mit einer Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine 2-Chlorobenzoylgruppe,
eine 3-Chlorobenzoylgruppe, eine 4-Chlorobenzoyl-
- gruppe, eine 2-Fluorobenzoylgruppe, eine 3-Fluorobenzoylgruppe,
eine 4-Fluorobenzoylgruppe, eine 2-Bromobenzoy!gruppe,
eine 3-Bromobenzoylgruppe, eine 4-Bromobenzoylgruppe,
eine 2-Jodobenzoylgruppe, eine 4-Jodobenzoylgruppe, eine 3,5-Dichlorobenzoylgruppe, eine
2,6-Dichlorobenzoylgruppe, eine 3,4-Dichlorobenzoylgruppe,
eine 3,4-Difluorobenzoylgruppe, eine 3,5-Dibromobenzoylgruppe,
eine 3,4,5-Trichlorobenzoylgruppe, eine
2-Methylbenzoylgruppe, eine 3-Methylbenzoylgruppe,
eine 4-Methylbenzoylgruppe, eine 2-Ethylbenzoylgruppe,
eine 3-Ethylbenzoylgruppe, eine 4-Ethylbenzoylgruppe,
eine 3-Isopropylbenzoylgruppe, eine 4-Hexylbenzoylgruppe,
eine 3,4-Dimethylbenzoylgruppe, eine 2,5-Dimethylbenzoylgruppe,
eine 3,4,5-Trimethylbenzoylgruppe, eine 2-Methoxybenzoylgruppe, eine 3-Methoxybenzoylgruppe,
eine 4-Methoxybenzoylgruppe, eine 2-Ethoxybenzoylgruppe, eine 3-Ethoxybenzoylgruppe, eine 4-Ethoxybenzoylgruppe,
eine 4-Isopropoxybenzoylgruppe, eine 4-Hexyloxybenzoylgruppe, eine 3,4-Dimethoxybenzoylgruppe,
eine 3,4-Diethoxybenzoylgruppe, eine 3>4,5-Trimethoxybenzoylgruppe,
eine 2,5-Dimethoxybenzoylgruppe, eine 2-Nitrobenzoylgruppe, eine 3-Nitrobenzoylgruppe,
eine 4-Nitrobenzoylgruppe, eine 2,4-Dinitro-
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benzoylgruppe, eine 2-Aminobenzoylgruppe, eine 3-Aminobenzoylgruppe,
eine 4-Aminobenzoylgruppe, eine
2,4-Diaminobenzoylgruppe, eine 2-Cyanobenzoylgruppe,
eine 3-Cyanobenzoylgruppe, eine 4-Cyanobenzoylgruppe,
eine 2,4-Dicyanobenzoylgruppe, eine 3,4-Methylendioxybenzoylgruppe,
eine 3,4-Ethylendioxybenzoy!gruppe,
eine 2,3-Methylendioxybenzoy!gruppe, eine 3-Methyl-4-chlorobenzoylgruppe,
eine 2-Chloro-6-methylbenzoylgruppe,
eine 2-Methoxy-3-chlorobenzoylgruppe, eine 2-Hydroxybenzoylgruppe, eine 3-Hydroxybenzoylgruppe, eine
4-Hydroxybenzoylgruppe, eine 3,4-Dihydroxybenzoylgruppe,
eine 3,4,5-Trihydroxybenzoylgruppe, eine 2-Pormylaminobenzoylgruppe,
eine 3-Acetylaininobenzoylgruppe,
eine 4-Acetylaiainobenzoylgruppef eine 2-Acetylaminobenzoylgruppe,
eine 3-Propionylaminobenzoy!gruppe, eine 4-Butyrylaminobenzoylgruppe, eine 2-Isobutyrylaminobenzoylgruppe,
eine 3-Pentanoylaminobenzoylgruppe,
eine 3-t-Butylkarbonylaminogruppe, eine 4-Hexanoylaminobenzoylgruppe,
eine 2-Methylthiobenzoylgruppe, eine 3-Methylthiobenzoylgruppe, eine 4-Methylthiobenzoylgruppe,
eine 2-Ethylthiobenzoylgruppe, eine 2,6-Diacetylaminobenzoylgruppe,
eine 3-Isopropylthiobenzoylgruppe, eine
4-Hexylthiobenzoylgruppe, eine 3,4-Dimethylthiobenzoylgruppe,
eine 2,5-Dimethylth.iobenzoylgruppe, eine 3,4,5-Trimethylthiobenzoylgruppe,
eine 2-Formyloxybenzoylgruppe, eine 3-Acetyloxybenzoylgruppe, eine 4-Acetyloxybenzoylgruppe,
eine 2-Acetyloxybenzoylgruppe, eine 3-Propionyloxybenzoy!gruppe,
eine 4-Butyryloxybenzoylgruppe, eine 2-Isobutyryloxybenzoylgruppe, eine 3-Pentanoyloxybenzoylgruppe,
eine 3-t-Butyryloxybenzoylgruppe, eine 4-Hexanoyloxybenzoy!gruppe,
eine 3,4-Diacetyloxybenzoyl-
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gruppe, eine 3,4,5-Triacetyloxybenzoylgruppe und dergleichen.
Der Ausdruck "Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis
3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen,
Hydroxygruppen, Niedrigalkanoy!aminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen
und Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe substituiert
sein kann" bedeutet eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen,
Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten
Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkylthiogruppen mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen und geradketLigen oder verzweigten
Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer Alkylendioxygruppe mit 1 bis
Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie eine 2-Chlorobenzy!gruppe, eine 2-(3-Chlorophenyl)-ethylgruppe,
eine 1-(4-Chlorophenyl)-ethylgruppe, eine
3-(2-Fluorophenyl)-propylgruppe, eine 4-(3-FluorophenyT)-butylgruppe,
eine 1,1-Dimethyl-2-(4-fluorophenyl)-ethylgruppe,
eine 5-(2-Bromophenyl)-penty!gruppe,
eine 6- (-3-Bromophenyl) -hexylgruppe, eine 2-Methyl-3-(4-bromophenyl)-propylgruppe,
eine 3-Jodobenzylgruppe, eine 2-(4-Jodophenyl)-ethylgruppe, eine 1-(3,5-Dichlorophenyl)-ethylgruppe,
eine 2-(3,4-Dichlorophenyl)-ethylgruppe,
eine 3-(2,6-Dichlorophenyl)-
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propylgruppe, eine 4-(3,4-Dichlorophenyl)-butylgruppe/
eine 1,1-Dimethyl-2-(3,4-difluorophenyl)-ethylgruppe,
eine 5-(3,5-Dibromophenyl)-pentylgruppe, eine 6-(3,4,5-Trichloropheny1)-hexylgruppe,
eine 4-Methylbenzylgruppe, eine 2-(2-Methy!phenyl)-ethylgruppe, eine
1-(3-Methylphenyl)-ethylgruppe, eine 3-(3-Ethylphenyl)-propylgruppe,
eine 4-(2-Ethy!phenyl)-butylgruppe, eine 5-(4-Ethylphenyl)-pentylgruppe, eine 6-(3-Isopropylphenyl)-hexylgruppe,
eine 2-Methyl-3-(4-hexylphenyl)-propylgruppe,
eine 2-(3,4-Dimethylphenyl)-ethylgruppe,
eine 2-(2,5-Dimethylphenyl)-ethylgruppe, eine
2-(3,4,5-Trimethylphenyl)-ethylgruppe, eine 4-Methoxybenzylgruppe,
eine 3,4-Dimethoxybenzylgruppe, eine
3,4,5-Trimethoxybenzoylgruppe, eine 1-(3-Methoxyphenyl)-ethylgruppe,
eine 2-(2-Methoxyphenyl)-ethylgruppe, eine 3-(2-Ethoxyphenyl)-propylgruppe, eine 4-(4-Ethoxyphenyl)-butylgruppe,
eine 5-(3-Ethoxyphenyl)-pentylgruppe, eine 6-(4-Isopropoxyphenyl)-hexy!gruppe, eine
1,1-Dimethyl-2-(4-hexyloxyphenyl)-ethylgruppe, eine
2-Methyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propylgruppe, eine
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-ethylgruppe,
eine 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)
-ethylgruppe, eine 1-(2,5-Dimethoxyphenyl)-ethylgruppe,
eine 3-Nitrobenzylgruppe, eine 1-(2-Nitrophenyl)-ethylgruppe,
eine 2-(4-Nitropheny1)-ethylgruppe, eine 3-(2,4-Dinitröphenyl)-propylgruppe,
eine 4-(2-Aminophenyl)-butylgruppe, eine 5-(3-Aminophenyl)-pentylgruppe,
eine 6-(4-Aminophenyl)-hexylgruppe, eine 2,4-Diaminobenzylgruppe, eine 2-Cyanobenzylgruppe,
eine 1,1-Dimethyl-2-(3-cyanophenyl)-ethylgruppe,
eine 2-Methyl-3-(4-cyanophenyl)-propylgruppe,
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: 142982
eine 2,4-Dicyanobenzylgruppe, eine 3,4-Methylendioxybenzylgruppe,
eine 3,4-Ethylendioxybenzylgruppe, eine 2,3-Methylendioxybenzylgruppe, eine 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-ethylgruppe,
eine 1-(3,4-Ethylendioxyphenyl)-ethylgruppe,
eine 3~Methyl-4-Chlorobenzylgruppe, eine 2-Chloro-6-methylbenzylgruppe, eine
2-Methoxy-3-chlorobenzylgruppe, eine 2-Hydroxybenzylgruppe, eine 2-(3,4-D!hydroxyphenyl)-ethylgruppe,
eine 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3-Hydroxyphenyl)-ethylgruppe,
einer 3-(4-Hydroxyphenyl)-propylgruppe, eine 6-(3,4-Dihydroxyphenyl)-hexylgruppe,
eine 3,4-Dihydroxybenzylgruppe, eine 3,4,5-Trihydroxybenzylgruppe,
eine 2-Formylaminobenzylgruppe, eine
3-Acetylaminobenzylgruppe, eine 3-(2-Acetylaminophenyl) propylgruppe,
eine 4-(4-Acetylaminophenyl)-butylgruppe,
eine 2-Propionylaminobenzylgruppe, eine 3-(3-Butyrylaminophenyl)-propylgruppe,
eine 4-(4-Isobutyrylaminophenyl)
-butylgruppe, eine 5-(2-t-Butylkarbonylaminophenyl)-penty!gruppe,
eine 6-(3-Pentanoylaminophenyl)-hexylgruppe,·
eine (2,4-Diacetylamino) -benzylgruppe,
eine 4-Methylthiobenzylgruppe, eine 2-(2-Methylthiophenyl)-ethylgruppe,
eine 1-(3-Methylthiophenyl)-ethylgruppe,
eine 3-(3-Ethylthiophenyl)-propylgruppe,
eine 4-(2-Ethylthiophenyl)-butylgruppe, eine 5-(4-Ethylthiophenyl)-pentylgruppe,
eine 6-(3-Isopropylthiophenyl) -hexylgruppe, eine 2-Methyl-3-(4-hexylthiophenyl)
-propylgruppe, eine 2-(3,4-Dimethylthiophenyl)-ethylgruppe,
eine 2-(2,5-Dimethylthiophenyl)-ethylgruppe,
eine 2-(3,4,5-Trimethylthiophenyl)-ethylgruppe,
eine 4-Acetyloxybenzylgruppe, eine 3,4-Äcetyloxybenzylgruppe,
eine 3,4,5-Triacetyloxybenzyl-
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gruppe, eine 1-(3-AcetyloxyphenyL)-ethylgruppe,
eine 2-(2-Acetyloxyphenyl)-ethylgrupper eine 3-(2-Propionyloxyphenyl)-propylgruppe,
eine 4-(4-PentänoyloxyphenyU-butylgruppe, eine 5-(3-Propionyloxyphenyl)-pentylgruppe,
eine 6-(4-Isobutyryloxyphenyl)-■
hexylgruppe, eine 1,1-Dimethyl-2-(4-hexanoyloxyphenyl)-ethylgruppe,
eine 4-Butyryloxybenzylgruppe und dergleichen.
Der Ausdruck "Niedrigalkanoylamino" bedeutet eine geradkettige
oder verzweigte Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formylaminogruppe,
eine Acetylaminogruppe, eine Propionylaminogruppe, eine Butyrylaminogruppe, eine Isobutyrylaminogruppe,
eine Pentanoylaminogruppe, eine t-Butylkarbonylaminogruppe
oder eine Hexanoylaminogruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkylthio" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
wie eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe,
eine Propylthiogruppe, eine Isopropylthiogruppe, eine Butylthiogruppe, eine t-Butylthiogruppe,
eine Pentylthiogruppe oder eine Hexylthiogruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkanoyloxy" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formyloxygruppe, eine
Acetyloxygruppe, eine Propionyloxygruppe, eine Butyryloxygruppe,
eine Isobutyryloxygruppe, eine Pentanoyloxygruppe,
eine t-Butylkarbonyloxygruppe oder eine Hexanoyloxygruppe.
- 37 -
: 142982
Der Ausdruck "Phenyl-niedrigalkanoyl" bedeutet eine Phenylalkanoylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigten
Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil, wie eine 2-Phenylacety!gruppe, eine
3-Phenylpropionylgruppe, eine 4-Phenylbutyrylgruppe,
eine 2-Phenylbutyrylgruppe, eine 6-Phenylhexanoylgruppe,
eine 2-Phenylpropionylgruppe, eine 3-Phenylbutyrylgruppe,
eine 4-Phenyl-3-me-t±ylbutiTrylgruppe, eine 5-Phenyl-.
pentanoylgruppe oder eine 2-Methyl-3-phenylpropionylgruppe. Der Ausdruck "Phenyl-niedrigalkanoylgruppe die mit
1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen,
Hydroxygruppen, Niedrigalkanoy!aminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen
und Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrignlkyloudioxyqruppo substituiert sein
kann", bedeutet eine L'henyi-niedrigalkylgruppe, die
mit 1 bis 3 geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen,
geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen,
Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten
Alkanoy!aminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,.
geradkettigen oder verzweigten Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und geradkettigen oder verzweigten
Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer geradkettigen oder verzweigten
Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert
sein kann, wie eine 2-(Chlorophenyl)-acetyl- ■ gruppe, eine 2- (3-Chlorophcänyl) -acetylgruppe, eine
2-(4-Chlorophenyl)-acetylgruppe, eine 3-(2-Fluorophenyl)-propionylgruppe,
eine 4-(3-Fluorophenyl)-butyryl-
- 38 -
gruppe, eine 2-(4-Fluorophenyl)-acetylgruppe, eine
5-(2-Bromophenyl)-pentanoylgruppe, eine 6-(3-Broraophenyl)-hexanoylgruppef
eine 2-Methyl-3-(4-bromophenyl)-propionylgruppe,
eine 2-(3-Jodophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(4-Jodophenyl)-acetylgruppe, eine
2-(3,5-Dichlorophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4-Dichlorophenyl)-acetylgruppe,
eine 3-(2,6-Dichlorophenyl)-propionylgruppe,
eine 4-(3,4-Dichlorophenyl)- ■ butyry!gruppe, eine 2-(3,4-Difluorophenyl)-acetylgruppe,
eine 5-(3,5-Dibromophenyl)-pentanoylgruppe,
eine 6-(3,4,5-Trichlorophenyl)-hexanbylgruppe, eine 2- (4-Methylphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2-Methylphenyl)-acetylgruppe,
eine 2-(3-Methylphenyl)-acetylgruppe, eine 3-(3-Ethylphenyl)-propionylgruppe, eine
4-(2-Ethylphenyl)-butyry!gruppe, eine 5-(4-Ethy!phenyl)-pentanoylgruppe,
eine 6-(3-Isopropylphenyl)-hexanoylgruppe,
eine 2-Methyl-3- (4-hexylphenyl) -propionylgruppe, eine 2-(3,4-Dimethylphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2,5-Dimethylphenyl)-acetylgruppe,
eine 2-(3,4,5-Trimethylphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(4-Methoxyphenyl)-acetylgruppe,
eine 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-acetylgruppe, eine
2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2- (3-Methoxyphenyl)-acetylgruppe,
eine 2-(2-Methoxyphenyl)-acetylgruppe, eine 3-(2-Ethoxyphenyl)-propionylgruppe,
eine 4-(4-Ethoxyphenyl)-butyrylgruppe, eine 5-(3-Ethoxyphenyl)-pentanoylgruppe,
eine 6-(4-Isopropoxyphenyl)-hexanoylgruppe,
eine 2-(4-Hexyloxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-Methyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionylgruppe,
eine 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-acetylgruppe,
eine 2-(2,5-Dimethoxy-
- 39 -
phenyl)-acetylgruppe, 2-(3-Nitrophenyl)-acetylgruppe,
eine 2-(2-Nitrophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(4-Nitrophenyl)-acetylgruppe,
eine 3-(2,4-Dinitrophenyl)-propionylgruppe, eine 4-(2-Aminophenyl)-butyrylgruppe,
eine 5-(3-Aminophenyl)-pentanoy!gruppe, eine 6-(4-Aminophenyl)-hexanoy!gruppe,
eine 2-(2,4-Diaminophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2-Cyanophenyl)-acetylgruppe,
eine 2-(3-Cyanophenyl)-acetylgruppe, eine 2-Methyl-3-(4-cyanophenyl)-propionylgruppe,
eine 2-(2,4-Dicyanophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-acetylgruppe,
eine 2-(3,4-Ethylendioxyphenyl)-acetyl-'
gruppe, eine 2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-acetylgruppe,
eine 2- (3 , 4-Methylendioxyphony.l ) -acetylgruppe, cine
2-(3,4-Ethylendioxyphonyl)-acetylgruppe, eine 2-(3—
Methyl-4-chlorophenyl)-acetylgruppe, eine 2-{2-Chloro-6-methylphenyl)-acetylgruppe,
eine 2-(2-Methoxy-3-chlorophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2-Hydroxyphenyl)-acetylgruppe,
eine 2-(2,4-Dihydroxyphenyl)-acetylgruppe,
eine 2-(3-
Hydroxyphenyl)-acetylgruppe, eine 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionylgruppe,
eine 6-(3,4-D!hydroxyphenyl)-hexanoyl-
gruppe, eine 2-r (3 ,4-Dihydroxyphenyl) -acetylgruppe,
eine 2-(3,4>5-Trihydroxyphenyl)-acetylgruppe, eine
2-(2-Formylaminopheny1)-acetylgruppe, eine 2-(3-Acetylaminophenyl)-acetylgruppe,
eine 3-(2-Acetylaminophenyl)-propionylgruppe,
eine 4-(4-Acetylaminophenyl)-butyrylgruppe,
eine 2-(2-Propionylaminopheny1)-acetylgruppe, eine 3-(3-Butyrylaminophenyl)-propionylgruppe, eine
4-(4-Isobutyrylaminophenyl)-butyrylgruppe, eine 5-(2-t-Butylkarbonylaminopheny1)-pentanoy!gruppe,
eine 6-(3-Pentanoylamino)-hexanoy!gruppe, eine 2-(2,4-diacetyl-
- 40 -
3U2982 ■■'
aminophenyD-acetylgruppe, eine 2- (4-Me thy lthiopheny 1) acetylgruppe,
eine 2-(2-Methylthiopheny1)-acetylgruppe,
eine 2-(3-Methylthiophenyl)-acetylgruppe, eine 3-(3-Ethylthiopheny1)-propionylgruppe,
eine 4-(2-Ethylthiophenyl)-butyrylgruppe,
eine 5-(4-Ethylthiophenyl)-pentanoylgruppe,
eine 6-(3-Isopropylthiophenyl)-hexanoylgruppe, eine 2-Methyl-3-(4-hexylthiopheny1)-.
propionylgruppe, eine 2-(3,4-Dimethylthiophenyl)-acetylgruppe,
eine 2-(2,5-Dimethy1thiopheny1)-acetylgruppe,
eine 2- (3,4,5-Trimethoxyphenyl)-acetylgruppe,
eine 2-(4-Acetyloxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4—'
Acetyloxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4,5-Triacetyloxyphenyl)
-acetylgruppe, eine 2-(3-Acetyloxyphenyl)-acetylgruppe,
eine 2-(2-Acetyloxyphenyl)-acetylgruppe, eine 3-(2-Propionyloxyphenyl)-propionylgruppe, eine
4-(4-Pentanoyloxyphenyl)-butyrylgruppe, eine 5-(3-Propionyloxyphenyl)-pentanoylgruppe,
eine 6-(4-Isobutyryloxyphenyl)-hexanoylgruppe,
eine 2-(4-Hexanoy1-oxyphenyl)-acetylgruppe
oder eine 2-(4-Butyryloxyphenyl)-acetylgruppe.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel CD
können nach verschiedenen alternativen Verfahren hergestellt werden. Ein bevorzugtes Verfahren verläuft
nach dem Reaktionsschema 1.
- 41 -
"142982
Reaktionsschema 1
R3N"
(ID
(III)
(D
In der obigen Formel bedeutet X ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe,
eine Aralkylsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxy-
12 3
gruppe und R , R ,R und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilkern haben die vorher angegebenen Bedeutungen.
gruppe und R , R ,R und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilkern haben die vorher angegebenen Bedeutungen.
In der Formel (III) sind Beispiele für die durch X angegebenen Halogenatome Chlor, Fluor, Brom, Jod;
Beispiele für die durch X dargestellte Niedrigalkansulfonyloxygruppe
sind eine Methansulfonyloxygruppe, eine Ethansulfonyloxygruppe, eine Isopropansulfonyloxygruppe,
eine Propansulfonyloxygruppe, eine Butansulfonyloxygruppe,
eine t-Butansulfonyloxygruppe·, eine
Pent unr.uliony loxyqruppc· uiul eine; Uexunaulllony loxyyruppe;
Beispiele für die Bedeutung X = Arylsulfonyloxygruppe, schliessen substituierte und unsubstituierte Aryl-
- 42 -
sulfonyloxygruppen, wie eine Phenylsulfonyloxygruppe,
eine 4-Methylphenylsulfonyloxygruppe, eine 2-Methylphenylsulfonyloxygruppe,
eine 4-Nitrophenylsulfonyloxygruppe, eine 4-Methoxyphenylsulfonyloxygruppe, eine
3-Chlorphenylsulfonyloxygruppe und eine φ -Naphthylsulfonyloxygruppe
ein und Beispiele für die Bedeutung X = Aralkylsulfonyloxygruppe, sind substituierte oder
unsubstituierte Aralkylsulfonyloxygruppen, wie eine
Benzylsulfonyloxygruppe, eine 2-Phenylethylsulfonyloxygruppe,
eine 4-Phenylbutylsulfonyloxygruppe, eine
4-Methylbenzylsulfonyloxygruppe, eine 2-Methylbenzylsulfonyloxygruppe,
eine 2-Nitrobenzylsulfonyloxygruppe, eine 4-Methoxybenzylsulfonyloxygruppe, eine 3-Chlorobenzylsulfonyloxygruppe
und eine o^-Napthylmethylsulfonyloxygruppe.
Wenn von den Verbindungen der Formel (III) solche als Ausgangsmaterial verwendet werden, bei denen X ein
Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe, eine
Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe bedeuten, wird die Umsetzung zwischen der Verbindung
der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) im allgemeinen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel
in Gegenwart oder Abwesenheit eines basisehen Kondensierungsmittels vorgenommen.
Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol,
niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Butanol, Essigsäure, ELhylacetat, Dimethylsulfoxid.
Dimethylformamid, Hexamethylenphosphortriamid und dergleichen.
Beispiele für basische Kondensierungsmittel sind Karbonate,
wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, Ka]iumhydrogcnkarbonat; Metallhydroxide,
wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; Metallalkoholate, wie Natriummethylat und Natriumethylat;
und tertiäre Amine, wie Pyridin und Triethylamin.
Bei der obigen Umsetzung ist das Verhältnis der Verbindung der Formel JlII) zu der Verbindung der Formel
(II) nicht besonders begrenzt, sondern kann breit variiert werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung unter
Verwendung von wenigstens äquimplaren Mengen und vorzugsweise von 1 bis 5 Molen der Verbindung der Formel
(III) pro Mol der Verbindung der Formel (II) durchgeführt. Die Umsetzung kann im allgemeinen bei etwa
40 bis 120cC, vorzugsweise 50 bis 100°C, durchgeführt werden und ist im allgemeinen in etwa 5 bis 30 Stunden
beendet.
Wird dagegen eine Verbindung der Formel (III) als Ausgangsmaterial verwendet, in welcher X eine Hydroxygruppe
bedeutet, so wird die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel
(III) in Gegenwart eines Dehydrokondensierungsrmittels ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel
vorgenommen.
Beispiele für Dehydrokondensierungsmittel sind Polyphosphorsäuren,
Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure, Pyrophosphorsäure, Metaphosphorsäure, phosphorige
Säuren, wie orthophosphorige Säure, Phosphorsäureanhydride,
- 44 -
3U2982 * .·
wie Phosphorpentoxid, anorganische Säuren, wie Chlorwasser
stoff säure. Schwefelsäure, Borsäure, Metallphosphate, wie Natriumphosphat, Borphosphat, Ferriphosphat,
Aluminiumphosphat, aktiviertes Aluminiumoxid, Natriumhydrogensulfat, Raney-Nickel und dergleichen.
Als Lösungsmittel können beispielsweise hochsiedende Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydronaphthalin
verwendet werden.
Bei der obigen Umsetzung ist das Verhältnis der Verbindung der Formel (III) zu der Verbindung der Formel
(II) nicht besonders begrenzt, sondern kann weit variiert werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung durchgeführt
unter Verwendung wenigstens einer äquimolaren Menge und vorzugsweise von 1 bis 2 Molen der Verbindung
der Formel (III) pro Mol der Verbindung der Formel (II) .
Die Menge des Dehydrokondensierungsmittels ist nicht besonders begrenzt und kann weit variiert werden. Im
allgemeinen wird wenigstens eine katalytische Menge,
vorzugsweise 0,5 bis 5 Mole des Dehydrokondensierungsmittels pro Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet.
Vorzugsweise wird diese Umsetzung in einem Strom eines Inertgases, wie Kohlendioxid oder Stickstoff, vorgenommen,
um eine unerwünschte Oxidationsreaktion zu vermeiden .
- 45 -
Die umsetzung wird entweder unter Atmosphärendruck oder unter Druck vorgenommen. Vorzugsweise wird die
Umsetzung bei Atmosphärendruck durchgeführt.
Die Umsetzung kann vorteilhaft bei etwa 100 bis 3500C,
vorzugsweise 125 bis 255°C verlaufen und ist im allgemeinen nach etwa 3 bis 10 Stunden beendet.
Die Verbindung der Formel (III) kann auch in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Phenylkarbonylgruppe oder
eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen,
Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoy!aminogruppen,
Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen
und Hydroxygruppen, oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert
sein kann; eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonyl- ■ gruppe oder eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe bedeutet
1 12
und X eine Hydroxygruppe und R , R und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung des Carbostyrilkerns
die gleichen Bedeutungen haben, wie vorher angegeben, können nach dem folgenden Reaktionsschema 2 hergestellt
werden.
Reaktionsschema 2
R31X1
(V)
(IV)
(Ia)
In den obigen Formeln bedeutet R eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Phenylkarbonylgruppe oder eine Phenyl-
niedrigalkanoylgruppe r die durch 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen,
. Halogenatomen r Niedrigalkylgruppen,
Cyanogruppen, Nitrogruppen, * Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogrup pen,
Niedrigalkanoyloxygruppen, Hydroxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring
substituiert sein kann; eine Furoylgruppe oder eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe; X bedeutet eine Hydroxy-
1 2
gruppe; R , R und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung des Carbostyrilkerns haben die vorher angegebenen Bedeutungen.
gruppe; R , R und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung des Carbostyrilkerns haben die vorher angegebenen Bedeutungen.
Das Verfahren gemäss Reaktionsschema 2 ist eine Umsetzung
eines Carbostyrilderivates der Formel (IV) mit einer Karbonsäure der Formel (V) unter Anwendung einer
- 47 -
3 I A298'Z:
üblichen Amidobildungsreaktion. Das Verfahren kann in
einfacher Weise unter Bedingungen, wie sie für Amidobildungsreaktionen
bekannt sind, durchgeführt werden. Geeignete Beispiele für diese Verfahren sind:
5
(a) Mischsäureanhydrid-Verfahren:
Die Verbindung der Formel (V) wird mit einem Alkylhalogenformiat
unter Ausbildung eines Mischsäureanhydrids umgesetzt, welches dann mit einem Amin der Formel (IV)
umgesetzt wird.
(b) Aktiviertes Ester-Verfahren:
Die Karbonsäureverbindung der Formel (V) wird in einem reaktiven Ester, wie einem p-Nitrophenylester, einem
N-Hydroxy-succinimidester, einem 1-Hydroxybenzotriazol-
_ester, etc., umgesetzt, welcher dann mit einem Amin der
Formel (IV) umgesetzt wird.
(c) Carbodiimid-Verfahren:
Die Karbonsäureverbindung der Formel (V) und ein Amin der Formel (IV) werden in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Karbonyldiimidazol,
kondensiert.
(d) Weitere Verfahreb:
Die Karbonsäureverbindung der Formel (V) wird in ein Säureanhydrid unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels,
wie Essigsäureanhydrid, umgewandelt und anschliessend wird das Produkt mit einem Amin der Formel
(IV) umgesetzt; Verfahren, bei denen der Niedrigalkoholester der Karbonsäureverbindung der Formel (V) mit
3U298l::..i
einem Amin der Formel (IV) bei hohen Temperaturen unter Druckbedingungen umgesetzt wird; oder man führt
die Karbonsäureverbindung der Formel (V) in ein Säurehalogenid über, unter Verwendung eines Halogenierungsmittels
und setzt anschliessend das Produkt mit einem Amin der Formel (IV) um.
Bei dem Mischsäureanhydrid-Verfahren kann man die Mischsäureanhydride
gemäss der üblichen Schotten-Baumann-Reaktion umsetzen und dann mit einem Amin der Formel
(IV) ohne Isolierung weiterreagieren lassen, unter Erhalt der Verbindung der Formel (Ia).
Die Schotten-Baumann-Reaktion wird in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Als basische Verbindungen
sind alle üblicherweise bei einer Schotten-Baumann-Reaktion verwendeten geeignet. Beispiele hierfür
sind organische Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin,
1,5-Diazabicyclo/4,3,o7nonen-5 (DBN), 1,5-Diazabicyclo-/5,4,07undecen-5
(DBü) , 1 ,4-Diazabicyclo/2, 2, 2/octan
(DABCO) etc.; anorganische Basen, wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat und Natriumhydrogenkarbonat
.
Die Umsetzung kann bei etwa -20 bis 1000C, vorzugsweise
bei 0 bis 500C ablaufen und wird etwa 5 Minuten bis 10 Stunden und vorzugsweise 5 Minuten bis 2 Stunden
durchgeführt.
Die Umsetzung zwischen dem Mischsäureanhydrid und dem
- 49 -
■~l I
2 982:
- 49 -
Amin der Formel (IV) läuft bei etwa -20 bis 1500C,
vorzugsweise 10 bis 500C,während etwa 5 Minuten bis
Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 5 Stunden, ab.
Das Mischsäureanhydrid-Verfahren wird im allgemeinen
in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind die üblicherweise bei einem
Mischsäureanhydrid-Verfahren verwendeten. Beispiele hierfür sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie
Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol;
Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat; und
aprotische polare Lösungsmittel, wie NfN-Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid.
Beispiele für geeignete Alkylhaloformiate, die bei dem
Mischsäureanhydrid-Verfahren verwende"·-, werden können,
sind Methylchloroformiat, Methylbromoformiat, Ethylchloroformiat, Ethylbromoformiat und Isobutylchloroformiat.
Bei der obigen Umsetzung werden das Alkylhaloformiat
und die Karbonsäureverbindung der Formel (V) im allgemeinen
in äguimolaren Mengen zu dem Amin der Formel (IV) angewendet. Man kann jedoch 1 bis 1,5 Mole des
Alkylhaloformiats oder der Karbonsäureverbindung der Formel (V) pro Mol des Amins der Formel IV anwenden.
Die Umsetzung zwischen dem Karbonsäurehalogenid und dem Amin der Formel (IV) kann in einem geeigneten
Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung erfolgen. Als basische Verbindungen können alle hierfür
bekannten verwendet werden, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid
und die basischen Verbindungen, die bei der obigen Schotten-Baumann-Reaktion verwendet werden können. Beispiele
für geeignete Lösungsmittel sind ausser solchen, die bei der Schotten-Baumann-Reaktion verwendet
werden können, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol,
Butanol, 3-Methoxy-i-butanol, Ethylcellosolv,
Methylcellosolv, Pyridin und Aceton.
Das Verhältnis des Karbonsäurehalogenids zu dem Amin der Formel (IV) ist nicht begrenzt, sondern kann weit
variieren. Im allgemeinen verwendet man wenigstens 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 5 Mole des Karbonsäurehalogenids
pro Mol des Amins der Formel (IV).
Die umsetzung kann im allgemeinen bei -20 bis 1800C
und vorzugsweise 0 bis 1500C ablaufen und ist im allgemeinen
nach etwa 5 Minuten bis 30 Stunden beendet.
Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonylniedrigalkylgruppe,
eine Phenylsulfonylgruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert
sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe,.
die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylgruppen. Halogenatomen, Nitrogruppen,
Cyanogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoy!aminogruppen.
- 51 -
ο ι Α ν 9 π
Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoylgruppen oder
Hydroxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann, kann man nach
dem Reaktionsschema 3 herstellen.
Reaktionsschema 3
" 2 X^
(VI)
(IV)
(Ib)
In den obigen Formeln bedeutet R eine Niedrigalkansulfonylgruppe,
eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, die mit einer
Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenyl- .
gruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe,
die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylgruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen,
Cyanogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoy!aminogruppen,
Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen
und Hydroxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxy-
2 gruppe im Benzolring substituiert sein kann; X bedeutet
- 52 -
- 52 -
1 2
ein Halogenatom und R , R und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilkern haben die
vorher angegebenen Bedeutungen.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (VI) kann unter ähnlichen
Bedingungen durchgeführt werden, wie bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit dem Karbonsäurehalogenid.
Von den Verbindungen der Formel (I) kann man solche, bei denen R eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe,
eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe,
die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylgruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen,
Cyanogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen
und Hydroxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann, nach dem
Reaktionsschema 4 herstellen.
- 53 -
ο !42982
Reaktionsschema 4
(ID
X CH2CH2X
(VII)
(VII)
^CH2CH2X
CH2CH2X
(VIII)
(IX)
ι ι
(Ic)
In den obigen Formeln bedeutet R eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe,
eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppef eine Niedrigalkynylgruppe
oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit. 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylgruppen,
- 54 -
Halogenatomen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen,
Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen,
Niedrigalkanoyloxygruppen und Hydroxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substi-
12 2 tuiert sein kann und R , R , X, X und die Bindungen
zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilkern
haben die gleichen Bedeutungen wie vorher angegeben.
Die Umsetzung der Verbindung der Fomrel (II) und der Verbindung der Formel (VII) kann in Gegenwart einer
basischen Verbindung erfolgen. Geeignete basische Verbindungen hierbei sind z.B. anorganische Salze, wie
Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat,
Natriumhydrogenkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat, Silberkarbonat, etc.; Alkoholate, wie Natriummethylat,
Natriumethylat, etc.; organische Basen, wie
Triethylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin, etc..
Die Umsetzung verläuft entweder in Abwesenheit von
Lösungsmitteln oder in deren Gegenwart. Geeignete Lösungsmittel sind inerte Lösungsmittel, welche die Umsetzung
nicht nachteilig beeinflussen.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Ethylenglykol;
Ether, wie Dimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Monoglyme, Diglyme, etc.; Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon;
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat;
aprotische polare Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid.
- 55 -
- i42982
Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Metall jodids, wie Kaliumjodid, durchgeführt werden.
Das Verhältnis der Verbindung der Formel (VII) zu der Verbindung der Formel (II) ist nicht besonders begrenzt,
sondern kann weit variiert werden. Es wird bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (VII) im allgemeinen in
einem grossen Überschuss angewendet wird, wenn die Umsetzung
ohne Lösungsmittel abläuft-, und in einer Menge von etwa 2 bis 10 Molen und vorzugsweise 2 bis 4 Molen
pro Mol der Verbindung der Formel (II), wenn die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels abläuft.
Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt und liegt im allgemeinen zwischen Raumtemperatur und
2000C, vorzugsweise bei 50 bis 1600C. Die Umsetzung
wird im allgemeinen 1 bis 30 Stunden durchgeführt.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VIII) und der Verbindung der Formel (IX) kann unter analogen
Bedingungen wie die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III)
durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkylgruppe,
eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe
oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylgruppen,
Halogenatomen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkyl-
- 56 -
thiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen und Hydroxygruppen,
oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein können, kann man nach
dem Reaktionsschema 5 herstellen.
Reaktionsschema 5
(II)
(Xi)-
(ix)
(Id)
- 57 -
3U2982
1 2 3' ' *
In den obigen Formeln haben R , R , R ,X und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern
die vorher angegebenen Bedeutungen.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II)
und der Verbindung der Formel (X) kann unter ähnlichen Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung der Verbindung
der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III).
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XI) und der Verbindung der Formt:! (IX) kann entweder in
Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart von aprotischen Lösungsmitteln unter Verwendung einer Säure
durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind solche mit hohem Siedepunkt, wie Tetrahydronaphthalin,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid. Geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure und Bromwasserstoffsäure.
Das Verhältnis der Verbindung der Formel (IX) zu der Verbindung der Formel (XI) ist nicht besonders begrenzt
und kann weit variiert werden. Im allgemeinen werden wenigstens etwa 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 2 Mole
der Verbindung der Formel (IX) pro Mol der Verbindung der Formel (XI) verwendet.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei etwa 50 bis 2500C und vorzugsweise 150 bis 2000C und ist in etwa
1 bis 24 Stunden beendet.
- 58 -
* '·-' -bi42982
Die Verbindungen der Formel (I) kann man nach folgendem Reaktionsschema 6 herstellen.
Reaktionsschema 6
R3N
(XII)
(III)
(XIII)
Zyklisierung
(Ie)
4 In den obigen Formeln bedeutet R ein Halogenatom
12 3
und R , R , R , X und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern haben die vorher angegebenen Bedeutungen.
und R , R , R , X und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern haben die vorher angegebenen Bedeutungen.
- 59 -
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XII)
und der Verbindung der Formel (III) kann unter ähnlichen Bedingungen wie die Umsetzung der Verbindung der Formel
(II) mit der Verbindung der Formel (III) erfolgen. 5
Die Zyklisierungsreaktion der Formel (XIII), die im allgemeinen Friedel-Crafts-Reaktion genannt wird, kann
in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure
erfolgen.
10
10
Geeignete Lösungsmittel sind solche, die üblicherweise bei dieser Reaktionsart angewendet werden, beispielsweise
Kohlenstoffdisulfid, Nitrobenzol, Chlorbenzol,
Dichlormethan, Dichlorethan, Trichlorethan und Tetrachlorethan.
Bei der obigen Umsetzung können üblicherweise verwendete Lewis-Säuren vorteilhaft eingesetzt werden, beispielsweise
Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisen(II)-chlorid, Zinnchlorid, Bortribromid, Bortrifluorid und
konzentrierte Schwefelsäure. Die Menge der verwendeten Lewis-Säure ist nicht besonders begrenzt und kann
weit variiert werden. Im allgemeinen werden etwa 2 bis 6 Mole und vorzugsweise 3 bis 4 Mole der Lewis-Säure
pro Mol der Verbindung der Formel (XIII) verwendet.
Die Reaktionstemperatur kann in geeigneter Weise variiert werden und liegt im allgemeinen bei 20 bis
1200C und vorzugsweise 40 bis 700C. Die Reaktionszeit
hängt von den Ausgangsmaterialien, den Katalysatoren, der Reaktionstemperatur, etc., ab und kann nicht
- 60 -
■SH2982
einheitlich angegeben werden. Im allgemeinen ist die
Umsetzung nach 0,5 bis 6 Stunden beendet.
Die Verbindung der Formel (I) kann man nach dem Reaktionsschema 7 erhalten.
Reaktionsschema 7
R1X2
(XIV)
N-R~
(If)
(ig)
,1
R3, X2 und die
In den obigen Formeln haben R
Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern die vorher angegebenen Bedeutungen mit dem Proviso, dass R und R nicht beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können.
Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern die vorher angegebenen Bedeutungen mit dem Proviso, dass R und R nicht beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (If) und der Verbindung dor Formel (XIV) kann beispielsweise
vorteilhaft in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung erfolgen.
- 61 -
-' 61 -
Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise
Natriumhydrid, Kaliummetall, Natriummetall, Natriumamid, Kaliumamid und dergleichen. Beispiele für geeignete
Lösungsmittel sind Ether, wie Dioxan, Diethylenglykoldimethylether,
etc., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, etc., aprotische polare
Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
Hexamethylphosphortriamid, etc..
Das Verhältnis der Verbindung der Formel (If) zu der
Verbindung der Formel (XIV) ist nicht besonders begrenzt und kann weit variiert werden. Im allgemeinen
werden wenigstens 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 2 Mole der Verbindung der Formel (XIV) pro Mol der Verbindung
der Formel (If) verwendet.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa Ö bis 7Ö°C
und vorzugsweise 00C bis Raumtemperatur durchgeführt und ist in etwa 0,5 bis 12 Stunden beendet.
Von den Verbindungen der Formel (I) kann man diejenigen, bei denen die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung
im Carbostyrilkern eine Doppelbindung (eine Einzelbindung) bedeutet, aus den entsprechenden Verbindungen
erhalten, bei denen diese Bindung eine Einzelbindung (eine Doppelbindung) ist, nach dem folgenden
Reaktionsschema 8.
- 62 -
Reaktionsschema 8
" "5142982
\_J-R~
(Ih)
Dehydrogenierung
Reduktion
N-R*
(Ii)
12 3
In der obigen Formel haben R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen.
Die Reduktion der Verbindung der Formel (Ii) kann unter üblichen Bedingungen für eine katalytische Reduktion
durchgeführt werden. Beispiele für Katalysatoren sind Metalle, wie Palladium, Palladium-auf-Kohle, Platin,
Raney-Nickel, etc., die üblicherweise in katalytischen
Mengen verwendet werden.
Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxan, THF, Hexan, Cyclohexan
und Ethylacetat.
Die Reduktion kann entweder unter Atmosphärendruck oder unter erhöhtem. Wasserstoff gasdruck vorgenommen werden.
Im allgemeinen verläuft die Reaktion bei Atmosphärendruck
- 63 -
U 2982
bis 20 bar, vorzugsweise zwischen Atmosphärendru^k
und 10 bar.
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen
etwa 0 und 1500C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 1000C.
Die Dehydrierung der Verbindung der Formel (Ih) kann in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel
unter Verwendung eines Oxidationsmittels erfolgen.
Beispiele für geeignete Oxidationsmittel sind Benzochinone, wie 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzochinon,
Chloranil(2,3,5,6-tetrachlorbenzochinon), etc., Halogenierungsmittel,
wie N-Bromosuccinimid, N-Chlorosuccinimid,, Brom, etc., Hydrierungskatalysatoren,
wie Selendioxid, Palladium-auf-Kohle, Palladiumschwarz, Vanadiumoxid und Raney-Nickel.
Die Menge des verwendeten Oxidationsmittels ist nicht
besonders begrenzt und kann weit variiert werden. Im allgemeinen werden 1 bis 5 Mole und vorzugsweise 1
bis 2 Mole des Oxidationsmittels pro Mol der Verbindung der Formel (Ih) verwendet. Wird ein Hydrierungskatalysator
verwendet, so wird dieser in üblichen katalytisehen Mengen eingesetzt.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Dioxan, THF, Methoxyethanol, Dimethoxyethan; aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Kumol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan,
Dichlorethan, Chloroform und Tetrachlorkohlen-
- 64 -
·* -3Ϊ42982
Stoff; Alkohole, wie Butanol, Amylalkohol und Hexanol; protische polare Lösungsmittel, wie Essigsäure; aprotische
polare Lösungsmittel, wie DMF, DMSO, Hexamethylphosphortriamidr
etc..
Die Umsetzung kann im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 3000C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis
2000C vorgenommen werden und ist in' etwa 1 bis 40
Stunden beendet.
Von den Verbindungen der Formel (I) können solche, bei denen R ein Wasserstoffatom bedeutet und die Bindung
zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine
Doppelbindung ist, in Form von Laktam-Laktim-Tautomeren, wie nachstehend gezeigt, vorliegen.
(Ij)
(Ik)
2 3
In den- obigen Formeln haben R und R die vorher angegebenen
Bedeutungen.
Weiterhin kann man die, Verbindung der Formel (I) nach dem Reaktionsschema 9 herstellen.
- 65 -
■3.Ϊ42982-
Reaktionsschema
HO
(XIV1)
CHO
^OR
η;
X R (XV) X R'
(XVI)
HN N-R"
(XVII) N N-R Hydrolyse
(XVIII) (XIX)
COOH CH,
COOH
(XX)
CH=CHCOOH
CH=CHCOR
- 66 *
"'·" -3-U2982
10 15 20 25
- 66 -
Reduktion
Hydrierung
Hydrierung
H CHCOR
HR (XXIIIb)
2 3
In den obigen Formeln haben R und R die vorher angegebenen
Bedeutungen; R und R bedeuten jeweils eine
5 5'
Niedrigalkylgruppe oder R und R zusammen mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Niedrigalkylendioxy gruppe; X bedeutet ein Halogenatom, R bedeutet eine Hydroxygruppe oder eine Niedrigalkylgrup-
Niedrigalkylgruppe oder R und R zusammen mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Niedrigalkylendioxy gruppe; X bedeutet ein Halogenatom, R bedeutet eine Hydroxygruppe oder eine Niedrigalkylgrup-
6' 7
pe, R bedeutet eine Niedrigalkoxygruppe und R bedeutet
eine Niedrigalkanoy!gruppe.
Beispiele für Halogenatome, die durch. X dargestellt
werden, sind Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Beispiele für Niedrigalkylendioxygruppen sind eine
Methylendioxygruppe, eine Ethylendioxygruppe und eine
Trimethylendioxygruppe.
- 67 -
3 Tu 2982
Von den Verbindungen der Formel (XV) sind einige neue Verbindungen und andere bekannte Verbindungen, die
beispielsweise durch Nitrieren der Verbindungen der Formel (XIV) hergestellt werden können.
5
Die Nitrierungsrcaktion der Verbindungen der Formel
(XIV1) kann unter ähnlichen Bedingungen, wie sie bei
üblichen Nitrierungsreaktionen von aromatischen Verbindungen vorliegen, erfolgen, beispielsweise unter
Verwendung eines Nitrierungsmittels in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines aprotischen
inerten Lösungsmittels.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Essigsäureanhydrid, konzentrierte Schwefelsäure, etc.,
und geeignete Nitrierungsmittel sind beispielsweise Säuren, wie rauchende Salpetersäure, konzentrierte
Salpetersäure, Mischsäure (ein Gemisch aus Salpetersäure mit Schwefelsäure, rauchender Schwefelsäure,
Phosphorsäure oder Essigsäureanhydrid), eine Kombination von Schwefelsäure und Alkalinitraten, wie Kaliumnitrat
oder Natriumnitrat, etc.. Die Menge des zu verwendenden Nitrierungsmittels liegt im allgemeinen bei
einer wenigstens äquimolaren Menge und vorzugsweise «bei einer überschussmenge, bezogen auf die Ausgängsverbindung,
und die Umsetzung kann vorteilhaft bei 00C
bis Raumtemperatur während 1 bis 4 Stunden ablaufen.
Die Acetalisierungsreaktion der Formylgruppe in der Verbindung der Formel (XV) kann in einem aprotischen
Lösungsmittel in Gegenwart eines Acetalisierungsmittels
- 68 -
■sn-2982
oder einer Säure erfolgen. Bei dieser Reaktion kann jedes Lösungsmittel, welches die Umsetzung nicht nachteilig
beeinflusst, verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol, Toluol, Xylol, oder Alkohole, wie Methanol und Ethanol, sowie auch Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid,
etc..
Beispiele für Acetalisierungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und Ethylenglykol;
Orthokarbonsäureester, wie Ethylorthoformiat, etc..
Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, oder organische Säuren, wie
p-Toluolsulfonsäure.
15
15
_ Die Menge des verwendeten Acetalisierungsmittels beträgt
wenigstens 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 1,5 Mole des Acetalisierungsmittels pro Mol der Verbindung der
Formel (XV), wenn Orthokarbonsäureester verwendet werden. Werden Alkohole verwendet, so werden wenigstens
2 Mole und im allgemeinen grosse überschussmengen des Acetalisierungsmittels pro Mol der Verbindung der Formel
(XV) verwendet.
Die Umsetzung kann bei einer Temperatur, die zwischen
0 und 500C und vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur
liegt, erfolgen und ist in etwa 30 Minuten bis 5 Stunden beendet.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XVI) und der Verbindung der Formel (XVII) kann in Gegenwart
- 69 -
42982
eines Lösungsmittels erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol, Toluol und Xylol; niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, etc.; Ether, wie Dioxan,
Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether, Diethylether, etc.; polare Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrölidon,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid,
etc..
Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung in Gegenwart einer basischen Verbindung als Säureakzeptor durchgeführt.
Beispiele für basische, Verbindungen sind Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogenkarbonat,
Natriumamid, Natriumhydrid, tertiäre Amine, wie Triethylamin, Tripropylamin, etc., sowie
Pyridin und Chinolin.
Bei der obigen Umsetzung liegt eine geeignete Menge des Piperazinderivates der Formel (XVII) bei etwa
1 bis 10 Molen und vorzugsweise 3 bis 7 Molen der Verbindung der Formel (XVII) pro Mol der Verbindung der·
Formel XVI).
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei 50 bis 150eC
und vorzugsweise 50 bis 1000C und ist in etwa 1,5 bis
10 Stunden beendet.
Die Hydrolysereaktion der Verbindung der Formel (XVIII) kann in einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol,
unter Verwendung einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, etc., bei einer Temperatur
- 70 -
3U2982
zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während 30 Minuten bis 3 Stunden erfolgen.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XIX) und Malonsäure der Formel (XX) kann in einem aprotischen
Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung erfolgenν Geeignete Lösungsmittel sind alle solche
Lösungsmittel, die auch bei der Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XVI) und der Verbindung der Formel
(XVII) geeignet sind.. Darüber hinaus kann man polare Lösungsmittel, wie Pyridin, verwenden.
Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind Kaliumkarbonat,
Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogenkarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, tertiäre
Amine, wie Triethylamin, Tripropylamin und Piperidin, etc., Pyridin, Chinolin und dergleichen.
Bei der obigen Umsetzung ist eine geeignete Menge der Malonsäure der Formel (XX) eine wenigstens äquimolare
Menge und vorzugsweise 2 bis 7 Mole der Verbindung der Formel (XX) pro Mol der Verbindung der Formel (XIX).
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen zwischen etwa 0 und 2000C und vorzugsweise 70 bis 1500C und ist in etwa
1 bis 10 Stunden beendet.
Die Veresterung der Verbindung der Formel (XXI) kann in einem Alkohol, wie Methylalkohol, Ethylalkohol oder
Isopropylalkohol erfolgen und zwar in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder man
- 71 -
42982
verwendet ein Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid,
etc., und die Reaktionstemperatur liegt bei etwa 0 bis 1500C, vorzugsweise 50 bis 1009C während etwa
1 bis 10 Stunden.
Bei der obigen Umsetzung liegt eine geeignete Menge der zu verwendenden Säure im allgemeinen bei 1 bis 1,2 Molen
der Verbindung der Formel (XXI) und die Menge des zu verwendenden Halogenierungsmittels ist wenigstens äquimolar
und beträgt vorzugsweise 1 bis 5 Mole des Halogenierungsmittels pro Mol der Verbindung der Formel
(XXI).
Die Reduktionsreaktion der Verbindung der Formel (XXIi
und der Formel (XXII) kann entweder erfolgen, indem "man (1) eine Reduktion in einem aprotischen Lösungsmittel unter Verwendung eines Katalysators für eine katalytische
Reduktion verwendet oder (2) indem man die Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie
eines Gemisches aus einem Metall oder aus einem Metallsalz und einer Säure, einem Gemisch aus einem Metall
oder einem Metallsalz und einem Alkalihydroxid, Sulfat oder eines Ammoniumsalzes und dergleichen, durchführt.
Wird die katalytische Reduktion (1) angewendet, dann
sind geeignete Lösungsmittel hierbei Wasser, Essigsäure, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; Kohlenwasserstoffe,
wie Hexan, Cyclohexyan, etc.; Ether, wie Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Diethylether, etc.; Ester, wie Ethylacetat und
-■72 -
3 : 4 2 9 8 2
Methylacetat, etc.; und aprotische polare Lösungsmittel,
wie N,N-Dimethy!formamid. Geeignete Katalysatoren
sind Palladium, Palladiumschwarz, Palladiumauf-Kohle,
Platin, Platinoxid, Kupferchromit und Raney-Nickel, etc.. Geeignete Mengen des zu verwendenden
Katalysators liegen bei 0,02 bis 1,00 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil der Verbindung der Formel
(XXI) oder (XXII). Die Reaktion kann bei etwa -200C
bis Raumtemperatur und vorzugsweise bei etwa 00C bis
Raumtemperatur bei einem Wasserstoffgasdruck zwischen 1 und 10 bar während etwa 0,5 bis 10 Stunden durchgeführt
werden.
Wird die Reaktion (2) angewendet, so kann man als Reduktionsmittel
ein Gemisch aus Eisen, Zink, Zinn oder Zinnchlorid mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure,
Schwefelsäure, etc., oder ein Gemisch aus Eisen, Eisensulfat, Zink oder Zinn und einem Alkalihydroxid, wie
Natriumhydroxid, etc,m oder Sulfaten, wie Ammoniumsulfat, etc., ammoniakalisches Wasser oder einem
Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid, anwenden.
Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel, die hierbei verwendet werden können, sind Wasser, Essigsäure,
Methanol, Ethanol und Dioxan.
Die Bedingungen unter denen die obige Reaktion abläuft, werden unter Berücksichtigung des zu verwendenden Reduktionsmittels
ausgewählt. Wird beispielsweise ein Gemisch aus Zinnchlorid und Salzsäure als Reduktionsmittel
verwendet, dann verläuft die Reaktion vorteilhaft
- 73 -
3U2982 - *■" ■
bei etwa O0C bis Raumtemperatur während etwa 0,5 bis
10 Stunden. Eine geeignete Menge des Reduktionsmittels
liegt bei einer wenigstens äquimolären Menge und vor?"
zugsweise bei 1 bis 5 Molen des Reduktionsmittels pro Mol der Ausgangsverbindung.
Wird die Umsetzung (1) durchgeführt, dann läuft diese vorzugsweise bei 50 bis 1500C ab und die Verbindung
der Formel (I) kann direkt durch Zyklisierung ohne Isolierung der Verbindung der Formeln (XXIIIa) oder
(XXIIIb) erhalten werden.
Die Acylierungsreaktion der Verbindung der Formel (XXIIIa) kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die
denen analog sind, die bei·Herstellung der Verbindung der
Formel (I), in welcher R eine Nicdrigälknnoy
gruppe bedeutet, angewendet werden.
Die Zyklisierungsreaktion der Verbindung der Formel (XXIII) aus der Verbindung der Formel (I) kann in einem
aprotischen Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart einer basischen Verbindung oder einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, erfolgen.
Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind organische Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin,
Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 1,5-Dia.za—
bicyclo/4,3,07nonen-5 (DBN), 1,S-Diazabicyclo^S,^,^?*
undecen-5 (DBU), 1 ,-l-Diazabicyclo^^, 27octan (DABCO),
etc., anorganische Basen, wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
♦ 74
Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumhydrogenkarbonat
und Natriumhydrogenkarbonat.
Beispiele für geeignete Säuren schliessen Salzsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, etc., ein.
Als Lösungsmittel sind solche geeignet, welche die umsetzung
nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele hierfür sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol,
Butanol, 3-Methoxy-i-butanol, Ethylcellosolv, Methylcellosolv,
etc., Pyridin, Aceton, halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, etc., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol,
Toluol, Xylol, etc., Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, etc., Ester, wie Methylacetat,
Ethylacetat, etc., und aprotische polare Lösungsmittel wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
und Hexamethy!phosphortriamid, oder ein Gemisch
hiervon.
Die Umsetzung kann im allgemeinen bei -20 bis 1500C
und vorzugsweise bei 0 bis 1500C ablaufen und ist nach etwa 5 Minuten bis 30 Stunden beendet.
Von den Verbindungen der Formel (If) können erfindungsgemäss
solche, bei denen R eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe,
von denen jede 1 bis 3 Aminogruppen am
Benzolring trägt, in einfacher Weise hergestellt werden durch Reduzieren einer entsprechenden Verbindung, bei
welcher R eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-
-75 -
niedrigalkylgruppe oder eine Phenyl-niedrigajkanpyi^·
gruppe bedeutet, die jeweils mit 1 bis 3 Nitrogruppen im Benzolring substituiert sind. Diese Reduktion
kann in analoger Weise zu üblichen Reaktionen, bei denen aromatische Nitroverbindungen zu den entspre*-
chenden aromatischen Aminoverbindungen reduziert w£r*-
den, durchgeführt werden. Insbesondere kann man ein
Verfahren anwenden, bei dem man ein Reduktionsmittel, wie Natriumnitrit, Schwefelsäuregas, etci, oder eine
katalytische Reduktion, bei der man einen" Reduktioiis*
katalysator, wie Palladium-auf—Kohle, anwendet, ein-?
setzen. «
Die Verbindungen der Formel (I), bei denen fi ein Wasserstoffatom
bedeutet, kann man herstellen, indem man eine Etherzersetzung der entsprechenden Verbindung aetr
Formel (I), in welcher R eine Niedrigalkylgruppe dar^
stellt, vornimmt. Die Etherzersetzung kann in Qegen»
wart einer Lewis-Säure, z.B. von Bortribromid, Βθΐ·τ-trifluorid
oder Aluminiumchlorid, im allgemeinen in
einer überschussmenge bezogen aif die Ausgangsverbin<|ungf
bei einer Temperatur von etwa -30°C bis Raumstempfsra·?'
tür vorgenommen werden;
Von den Verbindungen der Formel (I), bei denen R eine
Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe
oder eine Phenyl-niedrigalkanoy!gruppe bedeutet, von
denen jede mit 1 bis 3 Niedrigalkanoylaminogruppen und Niedrigalkanoyloxygruppen* substituiert ist« her-»
stellen, indem man eine entsprechende Verbindung der
Formel (I), in welcher R- eine Phenylka.rbQnylgruppe»,
*am Benzolring
eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Phenylniedrigalkanoylgruppe,
die jeweils mit 1 bis 3 Aminogruppen oder Hydroxygruppen*substituiert sind, acyliert.
5
5
Als Acylierungsmittel kann man beispielsweise niedrige
Alkansäuren, wie Essigsäure, etc., niedrige Alkansäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, und niedrige
Alkansäurechloride, wie Acetylchlorid, verwenden.
Wird ein Niedrigalkansäureanhydrid oder ein Niedrigalkansäurehalogenid
als Acylierungsmittel verwendet, so kann die Acylierungsreaktion in Gegenwart einer
basischen Verbindung vorgenommen werden. Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise Alkalimetalle,
wie Natriummetall und Kaliummetall, Hydroxide, Karbonate und Hydrogenkarbonate davon, und aromatische Amine,
wie Pyridin, Piperidin.
Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines
Lösungsmittels vorgenommen. Im allgemeinen wird sie in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen. Hierfür
sind beispielsweise Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, etc., Ether, wie Diethylether oder Dioxan,
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol und Wasser geeignet.
Eine geeignete Menge des zu verwendenden Acylierungsmittels
ist eine äquimolare Menge bis zu einer grossen Überschussmenge, vorzugsweise 5 bis 10 Mole des
Acylierungsmittels pro Mol der Ausgangsverbindung.
am Benzolring
- 77 -
Die Umsetzung kann zwischen O und 1500C und vorzugsweise 0 und 800C ablaufen.
Wird eine Niedrigalkansäure als Acylierungsmittel verwendet,
dann wird die Urnsetzung vorteilhaft in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z.B. einer Mineralsäure,
wie Schwefelsäure, Salzsäure, oder eine Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
Ethansulfonsäure, durchgeführt, wobei mart die Reaktionstemperatur vorzugsweise bei 50 bis 1200C
hält. :*
= 3
Die Verbindungen der Formel (I) , bei denen R eine
Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe bedeutet, die
jeweils mit 1 bis 3 Hydroxygruppen oder Aminogruppen* substituiert ist, kann man herstellen, indem man die
entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in welcher R eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe
oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe bedeutet, die jeweils mit 1 bis 3 Niedrigalkanoylaminogruppen
oder Niedrigalkanoyloxygruppen*substituiert sind, hydrolysiert.
Die Hydrolyse kann man durchführen in einem geeigneten
Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder einer basischen Verbindung. Geeignete Lösungsmittel sind
beispielsweise Wasser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran;
oder ein Gemisch davon. Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure,
*am Benzolring
- 78 -
Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, und geeignete Basen sind beispielsweise Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid und Kalziumhydroxid.
Die Umsetzung verläuft vorteilhaft bei Raumtemperatur bis 1500C und vorzugsweise bei 80 bis 1200C und
ist im allgemeinen nach etwa 1 bis 15 Stunden beendet.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach dem nachfolgenden Reaktionsschema 10 hergestellt werden.
15
Reaktionsschema 10
R"-N N
A-COOH
(XXV)
(XXV)
R-
NHR
(XXIV)
Zyklisierung
(XXVI)
(Ih)
3H2982
12 3
In diesen Formeln, haben R , R und R die vorher angegebenen
Bedeutungen und A bedeutet eine Gruppe der
T T-
Formel R CH=CH-, worin R eine Niedrigalkoxygrüppe
oder ein Halogenatom darstellt, oder eine Gruppe der Formel
R8O
CH-CH0
8 9
Worin R und R jeweils eine Niedrigalkylgruppe oder eine CHSC-Gruppe bedeuten.
Worin R und R jeweils eine Niedrigalkylgruppe oder eine CHSC-Gruppe bedeuten.
Die Verbindung der Formel (XXIV) und die Verbindung der Formel (XXV) sind bekannte Verbindungen und die
Umsetzung zwischen ihnen kann in analoger Weise wie bei der Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln
(IV) und (V) erfolgen.
Die Zyklxsierungsreaktion des Anilinderivates der Formel (XXVI) kann in Gegenwart einer Säure in Abwesenheit
eines Lösungsmittels oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Art der
Säure ist nicht begrenzt und eine grosse Anzahl von anorganischen oder organischen Säuren, wie sie üblicherweise
Verwendung finden, kann angewendet werden. Geeignete anorganische Säuren sind insbesondere Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, etc.;
Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid und Titantetrachlorid; und organische Säuren sind
Ameisensäure, Essigsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure.
Von diesen Säuren werden Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure bevorzugt.
Die Menge der verwendeten Säure ist nicht besonders begrenzt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden.
Im allgemeinen werden wenigstens äquimolare Mengen, vorzugsweise 10 bis 50 Gewichtsteile der Säure
pro Gewichtsteil der Verbindung der Formel (XXVI) angewendet.
Als Lösungsmittel können inerte Lösungsmittel, die üblicherweise verwendet werden, Verwendung finden.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol;
Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran; aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol; halogenierte
^ Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff; Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, etc..
Von diesen werden wasserlösliche Lösungsmittel, wie Niedrigalkohole, Ether, Aceton, Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid und Hexamethylphosphortriamid bevorzugt .
Diese Umsetzung verläuft bei 0 bis 1000C und vorzugsweise
bei Raumtemperatur bis 600C und kann in etwa 5 Minuten bis 6 Stunden beendet werden.
Schliesslich kann man die Verbindungen der Formel (I)
nach dem Reaktionsschema 11 herstellen.
30
• m * *
- 81 -
Reaktionsschema 11
HN N (XXVIII)
(XXVII)
1 ■'■"■"■ 2 3 2
In der obigen Formel haben R , R , R und X die vorher angegebenen Bedeutungen.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXVII) mit einer Verbindung der Formel (XXVIII) kann in einem
geeigneten inerten Lösungsmittel mit oder ohne Zugabe eines basischen Kondensationsmittels erfolgen. Geeignete
inerte Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol;
Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1-butanol; Ethylcellosolv, Methylcellosolv;
Pyridin, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, etc..
Geeignete basische Mittel sind Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat,
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Triethylamin.
- 82 -
10
15
Das Verhältnis der Verbindung der Formel (XXVIII) zur Verbindung der Formel (XXVII) ist nicht besonders begrenzt
und kann weit variiert werden. Im allgemeinen werden wenigstens äquimolare Mengen, vorzugsweise 1
bis 5 Mole der Verbindung der Formel (XXVIII) pro Mol der Verbindung der Formel (XXVII) verwendet.
Die Umsetzung wird gewöhnlich bei etwa Raumtemperatur bis 180°C, vorzugsweise bei 100 bis 1500C durchgeführt
und ist in etwa 3 bis 30 Stunden beendet. Weiterhin verläuft die Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart
von Kupferpulver als Katalysator.
Die Verbindungen der Formel (II), bei denen die Aminogruppe
in der 8-Stellung vorhanden ist, kann man auch nach dem nachfolgenden Reaktionsschema 12 herstellen.
25
Reaktionsschema 12
(XXVIII1)
NHR
(XXIX)
30
v*
(XXX)
Π β *
■e- ρ *
- 83 -
In den obigen Formeln bedeuten R eine Niedrigalka-
11
noylgruppe, R eine Niedrigalkylgruppe und X ein Halogenatom.
Die Acylierungsreaktion der Verbindung der Formel (XXVIII1)kann in analoger Weise zu der Acylierungsreaktion
der Verbindung der Formel (XXVIIIa) erfolgen.
- 84 -
\J 1
42982
- 84 -
Die Reduktionsreaktion einer Nitrogruppe in der Verbindung
der Formel (XXIX) kann in analoger Weise zu der Reduktionsreaktion der Verbindungen der Formel (XXI)
oder (XXII) erfolgen.
5
5
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XXX) und der Verbindung der Formel (XXXI) kann unter analogen
Bedingungen, unter denen die Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) umgesetzt
wird, erfolgen, mit der Ausnahme, dass man ein Karbonsäurehalogenid
als Verbindung der Formel (V) verwendet und das anzuwendende Verhältnis verschieden ist.
Obwohl diese Umsetzung in Abwesenheit einer basischen Verbindung erfolgen kann, wird sie vorzugsweise mit wenigstens
einer äquimolaren Menge, vorzugsweise 1 bis 5 Molen der Verbindung der Formel (XXX) pro Mol der
Verbindung der Formel (XXXI) durchgeführt.
Die Zyklisierungsreaktion der Verbindung der Formel (XXXII) kann unter analogen Verbindungen zu der Zyklisierungsreaktion
der Verbindung der Formel (XXVI) durchgeführt werden.
Die Reduktionsreaktion des Carbostyrilderivates der Formel (XXVIII)kann in analoger Weise zu der des
Carbostyrilderivates der Formel (Ii) vorgenommen werden.
Die Hydrolysereaktion des Carbostyrilderivates der Formeln (XXVIII)oder (XXXIV) kann in analoger Weise
zu den Reduktionsreaktionen der Verbindungen der
- 85 -
142982
Formel (I) , worin R eine Niedrigalkanoylaminobenzoylgruppe bedeutet, vorgenommen werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I)
können pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren bilden und die Erfindung schliesst solche pharmazeutisch
annehmbaren Salze ein. Pharmazeutisch annehmbare Säuren, die für die Salzbildung verwendet werden können,
sind verschiedene anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure
und organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure,
Benzoesäure und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel (I) können in das entsprechende Salz überführt werden, wenn sie eine saure
Gruppe haben, indem man die saure Gruppe mit einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindung umsetzt.
Beispiele für basische Verbindungen sind anorganische basische Verbindungen, wie Natriumhydroxid,
Kaiiumhydroxid, Kalziumhydroxid, Natriumkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können
aus den jeweiligen Reaktionsmischungen nach Beendigung der Umsetzung isoliert und in üblicher Weise gereinigt
werden, z.B. durch Lösungsmittelextraktion, durch die Verdünnungsmethode, durch Ausfällen, durch
Umkristallisieren, durch Säulenchromatografie, durch präparative Dünnschichtchromatografie und dergleichen
.
- 86 -
Für den Fachmann ist es klar, dass die Verbindungen der Formel (I) in optisch aktiven Formen vorliegen
können und diese optischen Isomere sind in die Erfindung eingeschlossen.
5
5
Bei der Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen
der Formel (I) und deren Salze als therapeutische Mittel kann man diese Verbindungen zu pharmazeutischen
Zusammensetzungen zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern formulieren. Geeignete Träger sind
beispielsweise Lösungsmittel oder Exzipientien, wie Füllstoffe, Extender, Bindemittel, Befeuchtungsmittel,
Zerfallmittel, oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel,
wie sie üblicherweise zur Herstellung von Arzneimitteln je nach der Art und der Dosierungsform verwendet
werden.
Verschiedene Dosierungsformen der therapeutischen Mittel in Form von kardiotonischen Mitteln, können je nach
dem Zweck der Therapie gewählt werden. Typische Dosierungsformen sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige
Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und injizierbare Präparationen
(Lösungen, Suspensionen, etc.).
Bei der Herstellung von Tabletten aus pharmazeutischen Zusammensetzungen der Verbindung der Formel (I)
und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, kann ein grosser Bereich von bekannten Trägermaterialien
verwendet werden. Geeignete Trägermaterialien sind beispielsweise Exzipientien, wie Laktose, weisser
- 87 -
42982
Zucker, Natriumchlorid, Glukoselösungen, Harnstoff, Stärke, Kalziumkarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose
und Kieselsäure; Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glukose, Stärkelösung,
Gelatinelösung, Garboxymethylzellulose, Shellak, Methylzellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon;
Zerfallmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat,
Agarpulver, Laminarienpulver, Natriumhydrogenkarbonat, Kalziumkarbonat, Tween, Natriumlaurylsulfat,
Stearinsäuremonoglyzerid, Stärke und Laktose; und Zerfallsinhibitoren, wie weisser Zucker, Stearinsäure,
Glyzerylester, Kakaobutter und hydrierte öle; Absorptionsbeschleuniger, wie guaterhäre Ammoniumbasen und
Natriumlaurylsulfat, Anfeuchtungsmittel, wie Glyzerin und Stärke, Adsorbentien, wie Stärke, Laktose, Kaolin,
Bentonit und kolloidale Kieselsäure, und Schmiermittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver,
Macrogel (Handelsname für Polyethylenglykol von Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) und festes PoIyethylenglykol.
Die Tabletten können gewünschtenfalls beschichtet werden und zu mit einem Zuckerüberzug versehenen Tabletten,
gelatineüberzogenen Tabletten oder enterisch überzogenen
Tabletten, mit einem Film überzogenen Tabletten oder zu Tabletten mit zwei oder mehr Schichten
hergestellt werden.
Bei der Herstellung von Pillen kann eine Vielzahl von üblichen Trägermaterialien verwendet werden. Geeignete
Trägermaterialien sind Exzipientien, wie Glukose,
3H2982
Laktose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle,
Kaolin und Talk, und als Bindemittel können Gummiarabikumpulver,
Tragacanthpulver, Gelatine und Ethanol verwendet werden und als Zerfallmittel Laminarien und
Agar.
Bei der Herstellung von Suppositorien können zahlreiche Trägermaterialien verwendet werden. Geeignete Träger
sind beispielsweise Polyethylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester von höheren Alkoholen, Gelatine
und semisynthetische Glyzeride.
Werden pharmazeutische Zusammensetzungen für injizierbare Zubereitungen formuliert, so können die erhaltenen
Lösungen und Suspensionen vorzugsweise sterilisiert werden und dann isotonisch zu Blut eingestellt werden.
Beim Formulieren der pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Lösungen und Suspensionen können alle Verdünnungsmittel
verwendet werden, wie sie für solche Zwecke üblicherweise in Frage kommen. Geeignete Verdünnungsmittel
sind beispielsweise Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, PoIyoxyethylensorbit
und Sorbitester. Natriumchlorid, Glukose oder Glyzerin können einem therapeutischen Mittel
einverleibt werden, z.B. als Nephritis-Behandlungsmittel, in einer solchen Menge, die ausreicht, um isotonische
Lösungen herzustellen. Das therapeutische Mittel kann weiterhin übliche Auflösungshilfen, Puffer, Schmerzmittel
und Konservierungsmittel und gewünschtenfalls auch Färbemittel, Parfüms, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel
und andere Arzneimittel enthalten.
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147982
Die Menge der Verbindung der Formel (I) und eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon als aktiver
Bestandteil in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Ilerzstimulanz verwendet werden, ist nicht besonders
begrenzt und kann in einem weiten Bereich variieren. Geeignete therapeutisch wirksame Mengen der Verbindung
der allgemeinen Formel (I) oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, liegen im allgemeinen
bei etwa 1 bis etwa 70 Gew.% und vorzugsweise 1 bis 30 Gew.%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Verwendung als kardiotonisch.es Mittel und man
kann dieses Mittel über die für die jeweilige Zuführungsform geeignete Route verabreichen. Tabletten,
Pillen, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln werden oral verabreicht.
Injizierbare Zubereitungen werden intravenös verabreicht und zwar entweder allein oder zusammen mit üblichen
Hilfsmitteln, wie Glukose und Aminosäuren. Gewünschtenfalls können die kardiotonischen Mittel auch
einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Suppositorien werden
intrarektal und Salben werden auf der Haut verabreicht.
Die Dosierung der kardiotonischen Mittel wird dem jeweiligen Zwecke und den Symptomen, etc., angepasst.
Bevorzugte Dosen der Verbindung gemäss der Erfindung liegen bei etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro
Tag. Es ist vorteilhaft, dass die aktiven Bestandteile
ί ι / 9 Π ο ο
- 90 -
in einer einzelnen Verabreichungsdosis in einer Menge von 2 bis 200 mg enthalten sind.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Bezugsbeispielen, Beispielen und Beispielen für Zubereitungen beschrieben.
Bezugsbeispiel 1
29,3 ml konzentrierte Salpetersäure wurden tropfenweise
zu 500 ml konzentrierter Schwefelsäure unter äusserer Kühlung mit Eis und unter Rühren zugegeben. Dann wurden
50 g m-Chlorobenzaldehyd tropfenweise zu dem Gemisch bei 5°C oder darunter zugegeben. Das Rühren wurde
1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt und dann wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, wobei die
ausgefallenen Feststoffe durch Filtrieren gesammelt wurden. Nach dem Waschen mit Wasser wurden die Feststoffe
in Methylenchlorid gelöst und die Methylenchloridschicht wurde mit verdünntem wässrigen Natriumhydroxid
und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
erhielt man 62,3 g 2-Nitro-5-chlorobenzaldehyd, F. 65 bis 69°C.
- 91 -
10Og 2-Nitro-5-chlorobenzaldehyd wurden in 1000 ml Toluol gelöst und zu der Lösung wurden 10g p-Toluolsulfonsäure
und 87,8 g Ethylorthoformiat gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt
und dann wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter wässriger Natronlauge neutralisiert. Nach dem Waschen
mit Wasser wurde die Toluolschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man
138 g eines öligen Produktes von 2-Nitro-5-chloröbenzaldehyddiethylacetat erhielt.
138 g 2-Nitro-5-chlorobenzaldehyddiethylacetat wurden in 750 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst und zu der
Lösung wurden 250 g wasserfreies Piperazin gegeben und dann wurde 4 Stunden bei 800C gerührt. Nach der
Entfernung des überschüssigen Piperazins von DMF durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde zu dem Rückstand zum Auflösen eine verdünnte wässrige Natrium-
hydroxidlösung zugegeben. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht
wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
Zum Rückstand wurden 850 ml Isopropylalkohol bis zum
Auflösen gegeben und zu der Lösung wurden 65 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Ganze 1 Stunde
- 92 -
3 !42982
unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt,
wobei man 93 g 2-Nitro-5-piperazinylbenzaldehyd-hydrochlorid,
F 195 bis 2010C, erhielt.
47 g 2-Nitro-5-piperazinylbenzaldehyd-hydrochlorid wurden in 500 ml Pyridin gelöst und zu der Lösung wurden
500 ml Pyridin und 5 g Piperidin sowie 100 g Malonsäure gegeben und anschliessend 5 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 42 g
2-Nitro-5-piperazinylzimtsäure, F 229 bis 237°C, er-" hielt.
10 g 2-Nitro-5-piperazinylzimtsäure wurden in 100 ml
Ethylalkohol gelöst und zu der Suspension wurden tropfenweise 3 ml Thionylchlorid unter äusserer Kühlung
mit Eis und unter Rühren gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt
und Ethylalkohol und Thionylchlorid wurden abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Isopropylal·kohol
gegeben und dann wurde bis zum Auflösen erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die ausgefallenen gelben Kristalle
142982
durch Filtrieren gesammelt, wobei man 4,3 g 2-Nitro-5-piperazinylzimtsäureethylester-hydrochlorid,
F 210 bis 2200C, erhielt.
5 g 2-Nitro-5-piperazinylbenzaldehyd wurden in 50 ml
DMF suspendiert und zu der Suspension wurden 6 ml Triethylamin gegeben. Eine Lösung aus 4,4 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid
in 20 ml DMF wurde tropfenweise unter äusserer Eiskühlung und unter Rühren zugegeben
und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine gesättigte Kochsalzlösung
gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Methylenchloridschicht
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zu dem Rückstand
wurde Methylalkohol gegeben und das Gemisch wurde erwärmt und dann gekühlt und die gebildeten Kristalle
wurdenaus DMF umkristallisiert, wobei man 4,5 g 2-Nitro-5-,/4- (3,4-dimethoxybenzoyl) -1-piperazinyiybenzaldehyd,
F 196 bis 198°C, als gelbe Kristalle erhielt.
Referenzbeispiel 7
30
30
4 g 2-Nitro-5-/4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-benzaldehyd
wurden in 20 ml Pyridin gelöst und dann
wurden 2,1 g Malonsäure und 0,4 ml Piperidin zugegeben
und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 800C gerührt. Nach dem Abdampfen von Pyridin und Piperidin wurde das
Reaktionsgemisch zu einer verdünnten wässrigen SaIzsäurelösung
gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen der Methylenchloridschicht mit
Wasser wurde das Lösungsmittel abdestilliert und zu dem Rückstand Methanol gegeben. Nach dem Abkühlen wurden
die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3,7 g 2-Nitro-5-/4- (3,4-dimethoxybenzoyl)
1-piperaziny !/-zimtsäure, F 197 bis 2020C, erhielt.
Referenzbeispiel· 8
12g 2-Nitro-5-^4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl/-zimtsäure
wurden in 60 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung
aus 20 g Zinn(II)Chlorid in 40 ml konzentrierter Salzsäure
bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren
gesammelt. Die Kristalle wurden in 240 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 10 %-iger wässriger
Natriumhydroxidlösung neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Nach
Konzentrieren der methanolischen Lösung wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6,3 g
2-Amino-5-/4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-zimtsäure,
F 168 bis 170,50C, als schwachgelbes Pulver
erhielt.
- 95 -
3U2982
5 g 2-Amino-5-/4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-i-piperazinyl?-
zimtsäure wurden in einem Mischlösungsmittel aus Ethanol und Wasser gelöst. Nach Zugabe von 0,5 g 5 %-iger
Palladium-Kohle wurde das Gemisch mit Wasserstoffgas unter Atmosphärendruck reduziert. Nach Aufnahme
der theoretischen Menge an Wasserstoffgas wurde der Katalysator abfiltriert und die Ethanol-Wasser-Phase
wurde zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde 'in Chloroform gelöst und durch Kieselgelsäulenchromatografie
getrennt, wobei man 1,5 g 3-/_2-Amino-5- £ 4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-i-piperaäinyl
} -phenylZ-propionsäure, F 98 bis 1010C, erhielt.
4,4 g 3-/2-Amino-5- {. 4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-
piperazinyl} -phenylZ-propionsäure wurden in 40 ml
Essigsäure gelöst. Zu der Lösung wurden 1,1 g Essigsäureanhydrid gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Konzentrieren der Essigsäure wurde Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben.
Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einem
Mischlösungsmittel aus Aceton und Wasser umkristallisiert, wobei man 1,5 g S-^-Aminoacetyl-S- {4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl
} -phenylj-propionsäure, F 78,5 bis 80,50C, erhielt.
3H2982
300 g (2,17 Mole) o-Nitroanilin wurden in 620 ml Essigsäureanhydrid
gelöst und 3 Stunden bei 40 bis 5O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen. Die
abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene o-Acetylaminonitrobenzol wurde
in 2/4 1 Methanol suspendiert. Nach Zugabe von 20 g 10 %-iger Palladium-Kohle wurde die Suspension bei
Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck einer katalytischen
Reduktion unterworfen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und die ausgefallenen Kristalle wurden mit Ethanol
gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 248 g o-Aminoacetanilid
erhielt.
248 g (1,65 Mole) o- Acetylanilin wurden in
1 1 DMF gelöst und zu der Mischung wurde tropfenweise im Laufe von 3,5 Stunden bei Raumtemperatur und unter
Rühren eine Lösung aus ß-Ethoxyacrylchlorid (114 g, 0,87 Mole) in 0,4 1 DMF gegeben. Die Mischung
wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde zu Eiswasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt
und ergaben 84,9 g i-Acetylamino-2-(ß-ethoxyacryloylamido)-benzol.
- 97 -
142982
84/9 g (0,34 Mole) i-Acetylamino-2-(ß-ethoxyacrylöylamido)-benzol
wurden portionsweise zu konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
in eine grosse Menge Eiswasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt
und ergaben 49,5 g e-Acetylaminocarbostyril.
15,0 g (74,2 Mole) 8-Acetylaminocarbostyril wurden in
300 ml Dioxan suspendiert. Nach Zugabe von 2,0 g 10 %-iger Palladium-Kohle wurde die Suspension unter
Atmosphärendruck bei 70 bis 800C einer katalytischen
Reduktion unterworfen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 14,3 g 8-Acetylamino-3,4-dihydrocarbostyril erhielt.
11,8 g (57,8 Mole) S-Acetylamino-S^-dihydrocarbostyril
wurden in 90 ml 20 %-iger Salzsäure suspendiert und die Suspension wurde unter Rückfluss und unter Rühren
U2982
- 98 -
1 Stunde erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Eiswasser gegossen und mit 5N Natriumhydroxid beutralisiert
und dann auf einen pH von etwa 8 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren
gesammelt und ergaben 7,87 g 8-Amino-3,4-dihydrocarbostyril.
Referenzbeispiel 16
21,5 g (0,106 Mole) 8-Acetylaminocarbostyril wurden
in 190 ml 20 %-iger Salzsäure suspendiert und die Suspension wurde unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Eiswasser ge-. gössen und mit 5N Natriumhydroxid neutralisiert. Die
durch Filtrieren gesammelten Kristalle ergaben 15,47 g 8-Aminocarbostyril.
Ein Gemisch aus 9,36 g 6-Amino-3,4-dihydrocarbostyril,
18 g Bis—(ß-bromoethyl)aminmonohydrobromid und 70 ml
Methanol wurde 15 Stunden unter Rühren rückflussbehandelt. Nach dem Abkühlen wurden 3,06 g Natriumkarbonat
zugegeben und unter Rühren 8 Stunden rückflussbehandelt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die ausgefallenen
Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei man 9,1 6 6-(1-Piperazinyl)
- 99 -
H2982
3,4-dihydrocarbostyrilhydrobromid, P 289 bis 293°C
(Zersetzung) (Methanol-Wasser), in Form von farblosen
Nadeln erhielt.
Elementaranalyse für
Berechnet (%) : | 50, | 00 | H | 5, | 77 | N | 13 | ,46 |
Gefunden (%■) : | 49, | 95 | 5, | 82 | 13 | *50 | ||
: C | ||||||||
» |
In analoger Weise zu Beispiel 1 wurde 5-(1-Piperazinyl) 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat,
F oberhalb 3000C (Methanol), in Form farbloser Nadeln
erhalten.
Ein Gemisch aus 9,36 g 6-Amino-3,4-dihydrocarbostyrxl,
18,3 g N,N-(Di-ß-bromoethyl)-3,4-dimethoxybenzamid und 70 ml Methanol wurde 15 Stunden unter Rühren rückflussbehandelt.
Nach dem Abkühlen wurden 3,06 g Kaliumkarbonat zugegeben und das Gemisch wurde 8 Stunden unter
Rühren rückflussbehandelt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch
Filtrieren gesammelt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol-Ghloroform wurden 8,5 g 6-^4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 238
- 100 -
bis 239,50C, als farbloses Granulat erhalten.
Elementaranalyse für
Berechnet (%) : C 66,84 H 6,33 N 10,63
Gefunden (%): 66,71 6,51 10,52
In analoger Weise zu Beispiel 3 wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien
hergestellt.
6-/4- (4-Methoxybenzyl) -i-pi
carbostyril, F 196 bis 198°C (Ethanol), farblose Nadein.
Beispiel 5 25 5-/4-(p-Toluolsulfonyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 302 bis 3040C (D ime thy If oriaamid) , farbloses
Pulver.
- 101 -
6-(4-Butyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydröchlorid-hemihydrat,
F 279 bis 2810C (Zersetzung) (Methanol).
Beispiel 7 10
5-{4-Benzoy1-1-piperazinyl)-3^-dihydrocarbostyril,
F 248 bis 2510C (Ethanol), farblose Nadeln.
6-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
F 221 bis 222,5°C (Ethanol), schwachgelbe Granulate.
20
5-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 207 bis 2080C (Ethanol), farbloses Pulver .
- 102 -
3U2982
5-["A-Of 4,5-Trimethoxybenzoyl) -1 -piperazinyl7~3,4-dihydrocarbostyril,
F 250-251,50C (Isopropanol), farblose Granulate.
Beispiel 11
10
10
6-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril,
F 180-1820G (Isopropanol), farblose Granulate.
6-/4-(4-Methoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril-hemihydrat,
F 212-213°C (Methanol), farblose Nadeln.
6- (4-Acetyl-i-piperazinyl)-3r4-dihydrocarbostyril,
F 203-2050C (Isopropanol), schwach gelblich-braune Nadeln.
30
30
- 103 -
!A2982
6-(4-Furoyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
F 206,5-207,5°C (Ethanol), schwachgelbe Granulate.
■
6-/4-(2-Propynyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril,
F 174-176°C (Isopropanol).
6-/4-(4-Chlorobenzoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril,
F 233-235°C, schwachgelbe Nadeln (Methanol)
5-/4-(3,4-Dichlorobenzoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril,
F 250-2520C (Methanol), farbloses Pulver.
Beispiel 18 30
5-/4- (3,5-Dichlorobenzoyl) -1 -piperazinyl.7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 255-257°C (Methanol-Chloroform) farblose Nadeln.
- 104 -
6-/4-(4-Bromobenzoy1)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 233-234,5°C (Methanol-Chloroform), farblose
Granulate.
Beispiel 20 10
5-/4-(4-Cyanobenzoyl)-i-piperazinylZ-S,4-dihydrocarbostyril,
F 266-269°C (Methanol-Chloroform), farb lose Granulate.
6-/4-(4-Nitrobenzoyl)-l-piperazinylZ-S^^-dihydrocarbo
styril, F 235,5-236,5°C (Methanol-Chloroform), gelbe
Schuppen.
6-/4-(3,5-Dinitrobenzoyl)-1-piperaziny 1-7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 262-264°C (Methanol-Chloroform), roschwarze
Nadeln. 30
- 105 -
3U2982
6-/4- (4-Aminobenzoyl) -i-piperazinylZ-S^-dihydrocarbostyril,
F 244-246°C (Ethanol), schwachgelbe Nadein.
Beispiel 24
10
10
5-/4-(4-Hydroxybenzoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril,
F oberhalb 300°C (Methanol-Chloroform), farblose Granulate.
6-/4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3, A-dihydrocarbostyril,
F 191-192,5°C (Methanol), farblose
Nadeln.
5-/4- (4-Methylbenzoyl) -icarbostyril,
F 239,5-2400C (Chloroform-Ether), farbloses
Pulver.
30
30
- 106 -
6-/4-(Methansulfonyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril,
F 241,5-243°C (Methanol), farblose Granulate.
Beispiel 28
10
10
5-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid,
F 293-296°C (Zersetzung) (Methanol), farblose Granulate.
6-(4-Allyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
F 175-176°C (Chloroform-Ether), farblose Schuppen.
Beispiel 30
25
25
5-/4-(2-Propynyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 225-226°C (Chloroform) , schv/achgelbes Pulver,
- 107 -
42982
6-/4- (2-Butenyl) -1 -piperazinyl_7-3,4-dihydrocarbostyrilf
F 242-245°C (Zersetzung). 5
1-Benzy1-6-/4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl/ ·
3,4-dihydrocarbostyril-hemihydrat, F 1 31,5-1 32,5°C
(Ethanol), gelbes Pulver.
1-Allyl-5-/4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperaziny lj-3,4-dihydrocarbostyril-hemihydrat,
F 120-1220C (Methanol-Ether),
farbloses Granulat.
Beispiel 34 25
1- (2-Propynyl)-6-/4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyijJ-S^-dihydrocarbostyril,
F 152-154°C (Ethanol),
schwachgelbe Nadeln.
1-Methy1-6-/4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperaziny lj-
- 108 -
3,4-dihydrocarbostyril, F 146,5-147,5°C (Isopropanol),
schwachgelbe Granulate.
-ö-Zll- (3, 4-dimethoxybenzoyl) -1 -piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril,
F 162,5-163,5°C (Isopropanol), farblose Nadeln.
Beispiel 37
15
15
6-/4-(3-Chlorobenzoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril,
F 195-197,5°C (Methanol), farblose Schuppen.
5-/4-(4-Methoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 219-2200C (Methanol-Chloroform), farblose Nadein.
Beispiel 39
30
30
5-(4-Ethoxykarbony!methyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydro-
- 109 -
carbostyril, F 206-2080C {Methanol), farblose Nadeln.
5-/4-(4-Formyl)-1-piperazinyl7~3,4-dihydrocarbostyril,
F 263-265°C (Methanol), farblose Granulate.
6-(4-Ethoxykarbonyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
F 182,5-184°C (Isopropahol), farblose Nadeln.
Beispiel 42 20
5~/4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 194-196°C (Methanol), farblose Nadeln.
6-/4-(2-Phenethyl)-1-piperazinyl?~3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid,
F 274-276°C (Zersetzung) (Methanol), farbloses Pulver.
- 110 -
6-/4-(4-Chlorobenzyl)-i-piperazinylJ-S,4-dihydrocarbostyril,
F 190-19.1,50C (Chloroform-Methanol), farblose
Nadeln.
Beispiel 45
10
10
5-/~4- (3,4-Dichlorobentyl) -1 -piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat,
F 298,5-3000C (Zersetzung) (Methanol), farblose Granulate.
5-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril,
F 268-271°C (Zersetzung) (Methanol), schwachgelbes Pulver.
5-/4-(4-Aminobenzyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid.monohydrat,
F 224-227°C (Zersetzung) (Methanol-Ether), gelbe Granulate. 30
- 111 -
42982
6-/4-(4-Methy!benzyl)-i-piperazinylJ-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid,
F 272-273°C (Zersetzung) (Methanol-Wasser),
farbloses Pulver.
Beispiel 49 10
5-/4- (3,4-Dimethoxybenzyl) -1 -piperazinyl_7-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid,
F 270-272,50C (Zersetzung).
6-(4-Ethoxykarbonyl-1-piperazinyl)-carbostyril, F
223-224°C (Methanol), gelbe Nadeln. 20
6-/4-(3-Chlorobenzoyl)-1-piperazinyl7-carbostyril, F 250,5-2520C (Methanol-Chloroform), gelbes Pulver.
6-/4-(4-Chlorobenzoyl)-i-piperazinylj-carbostyril,
F 265-266°C (Methanol-Chloroform), gelbes Pulver.
- 112 -
3:42982
6-/4-(4-Methoxybenzoyl)-1-piperazinylj-carbostyril,
F 230-2330C (Methanol-Chloroform), gelbe Nadeln.
6-^4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-i-piperazinylZ-carbostyril,
F 265-266,5°C (Zersetzung) (Methanol-Chloroform), gelbe Granulate.
6-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylZ-carbostyril,
F 249,5-2500C (Methanol-Chloroform), gelbe Nadein.
Beispiel 56 25
6-/4-(4-Cyanobenzoyl)-i-piperazinylZ-carbostyril,
F 300-3010C (Zersetzung) (Ethanol-Chloroform), gelbes Pulver.
- 113 -
3 !42982
6-/4-(3,4-Methylendioxybenzy1)-1-piperaziny!/-carbostyril,
F 266-267°C (Zersetzung) (Methanol-Chloroform), gelbes Pulver.
Beispiel 58 10
6-/4-(4-Nitrobenzoyl)-1-piperazinylZ-carbostyril,
F 265-266°C (Zersetzung) (Methanol-Chloroform), gelbe Nadeln.
"Beispiel 59
6-/4- (4-Aminobenzoyl) -1 -piperazinyl_7-carbostyril,
F 287-2900C (Chloroform-Methanol), gelbes Pulver.
Beispiel 60 25
6-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)-carnostyril, F 264-265°C
(Ethanol-Chloroform), gelbe Nadeln.
5-/4-(4-Acetylaminobenzoyl)-1-piperaziny 1.7-3,4-dihydrocarbostyril,
Foberhalb 3000C (Chloroform- Ethanol), farbloses Pulver. - 114 -
3-42932
6-£4-(4-Formyl)-1-piperazinyl7-carbostyril, F 286,5-2880C
(Methanol), gelbe Schuppen. 5
6-/4-(4-Methylthiobenzoyl-1-piperazinyl7-carbostyril,
F 247,5-249,5°C (Chloroform-Methanol), gelbe Nadeln.
6-/4-(3-Pyridylkarbonyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 250-2520C (Ethanol), gelbe Nadeln.
6-Z4- (4-Methoxyphenylacetyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril,
F 266-268,5°C (Methanol), gelbes Pulver.
Beispiel 66
30
30
6-(4-Phenylpropionyl-i-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbo-
styril, F 189,5-1910C (Chloroform-Methanol) gelbe Granulate.
-
T'
■J
142982
- 115 -
8-(4-Benzoyl-i-piperazinyl)-carbostyril, F 244-245°C
(Ethanol), farbloses Pulver. 5
8-Z.4- (4-Chlorobenzoyl) -i-piperazinyiy-carbostyril,
F 255,5-257°C (Ethanol-Chloroform), farbloses Pulver,
8-/4-(3-Chlorobenzoyl)-i-piperazinylZ-carbostyril,
F 208-2090C (Ethanol), farbloses Granulat.
8-£4-(2-Chlorobenzoyl)-i-piperazinylj-carbostyril,
F 239-240,50C (Ethanol), farblose Nadeln.
Beispiel 71 30
8-/4-(4-Methoxybenzoy1)-i-piperazinyl^-carbostyril,
F 208-2100C (Ethanol), farblose Schuppen.
- 116 -
8-£4-(3 f4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinylZ-carbostyril,
F 197-198°C (Ethanol-Ether), farblose Schuppen.
5
8-/4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 195-197°C (Ethanol), farblose Schuppen.
- Beispiel 74
8-/4-(3-Chlorobenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarboytyril,
F 152-154°C (Ethanol), farblose Schuppen.
20
8-^4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7~3,4-dihydrocarbostyril,
F 145-148°C (Ethanol), farblose Schuppen.
Q-/Ä-(4-Methylthiobenzoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril,
F 178-179,5°C (Ethanol), farblose Granulate,
- 117 -
7-/4-(2-Chlorobenzoyl)-1-piperazinylj -3, 4-dihydrocarbostyril,
F 194-195,5°C (Methanol), farblose Nadeln.
5
7-/4-(3-Chlorobenzoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril,
F 136,5-138,5!C (Ethanol), farbloses Pulver.
' Beispiel 79
7-/4- (4-Chlorobenzoyl) -i-piperazinyiy-S^-dihydrocarbostyril,
F 289-2910C (Chloroform-Methanol), farbloses
Pulver. 20
7-/4- (4-Methoxybenzoyl) -1 -piperazinyl_7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 231-233°C (Ethanol), farblose Nadeln.
7-/4- (3,4-Methylendioxybenzoyl) -i-
- 118 -
dihydrocarbostyril, F 207-2800C (Ethanol), farbloses
Pulver.
7-/4-(4-Nitrobenzoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril,
F 240-2420C (Chloroform-Methanol), gelbe Granulate.
Beispiel 83 15
7-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril
, F 195-196,50C (Methanol), farblose,
rhombenförmige Kristalle.
7-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
F 264,5-265,50C (Chloroform-Methanol), farblose Nadeln.
7-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydro-
- 119 -
142982
carbostyril, F 118-1200C (Ethanol, getrocknet unter
vermindertem Druck bei 800C während 5 Stunden), farblose
Granulate.
7-/4-(4-Methylthiobenzoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril,
F 258-2600C (Chloroform-Methanol), farblose, rhombenförmige Kristalle.
7- (4-Phenylpropionyl-i -piperazinyl) -3,4-dihydrocarbo-:
styril, F 183-184°C (Ethanol), farblose Nadeln.
6-,/4- (4-Methoxyphenylacetyl) -1 -piperazinyl/carbostyril,
F 224-225°C (Ethanol), gelbe Nadeln.
Beispiel 89 30
6-/4-(4-Hydroxyphenylacetyl)-i-piperazinylj-carbostyril,
F oberhalb 3000C (DMF), gelbes Pulver.
- 120 -
O
ν.;
ν.;
5-£4-(4-Nitrobenzoyl)-1-piperazinylJ-3,4-dihydrocarbostyril,
P 292-2940C (Zersetzung) (Methanol-Chloroform),
gelbes Granulat.
5-/4-(4-Aminobenzoyl)-i-
carbostyril, F 285-287°C (Zersetzung) (Ethanol-Chloroform),
farbloses Granulat.
3,5 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromid wurden in 40 ml Dimethylformamid (DMF)
suspendiert. Nach Zugabe von 960 mg Natriumhydrogenkarbonat wurde die Suspension 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt, um die Ausgangsverbindung in 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril
zu überführen. Zu dem Gemisch wurden 2,34 ml Triethylamin gegeben und
dann wurde das Gemisch bei·Raumtemperatur gerührt und
dabei tropfenweise 10 ml einer DMF-Lösung, enthaltend
2,9 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid, zugegeben. Nach
Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch Minuten gerührt. Es wurde dann in eine grosse Menge
einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert: Das Extrakt wurde mit gesättigter Na-■triumhydrogenkarbonatlösung
und anschliessend mit Wasser
- 121 -
I* A* * «It *«
» it ■ "h". - *
- 121 -
gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und
die zurückbleibenden Kristalle wurden aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert, wobei man 3,8 g 6-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 238-239,50C, als farbloses Granulat erhielt.
Elementaranalyse für
Berechnet (%): C 66,84 H 6,33 N 10,63 Gefunden (%): 66,69 6,49 10,51
In analoger Weise zu Beispiel 92 wurden die gleichen Verbindungen, die in den Beispielen 7 bis 14, 32 bis
36, 41, 50 bis 62 und 63 bis 91 erhaltenen unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
1 g e-O-PiperazinyD-S^-dihydrocarbostyril-monohydrobromid
wurden in 15 ml DMF suspendiert. Nach Zugabe von 296 mg Natriumhydrogenkarbonat wurde die Lösung
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und das Ausgangsmaterial in 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril
überführt. Zu dem Gemisch wurden 0,62 ml Triethylamin gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt
und abei wurden tropfenweise 5 ml einer DMF-Lösung, enthaltend 532 mg m-Chlorobenzoylchlorid zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das
- 122 -
3U2982
Reaktionsgeinisch wurde zu einer grossen Menge Wasser
gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogenkarbonatlösung
und anschliessend mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform
wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei
man 0,4 g 6-/4-(3-Chlorobenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 197-197,5°C, als farblose Schuppen
erhielt.
Elementaranalyse für
Berechnet (%): | 65, | 04 | H | 5 | ,42 | N | 11 | ,38 |
Gefunden (%) : | 64, | 99 | 5 | ,35 | 11 | ,45 | ||
: C | ||||||||
3,5 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromid
wurden in 40 ml DMF suspendiert. Nach Zugabe von 960 mg Natriumhydrogenkarbonat wurde die
Suspension 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt unter Umwandlung der Ausgangsverbindung in G-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril.
Zu dem Gemisch wurden 2,34 ml Triethylamin gegeben und dann wurde das Gemisch bei
Raumtemperatur gerührt und dabei tropfenweise 10 ml einer 2,5 g 4-Chlorobenzoylchlorid enthaltenden DMF-Lösung
zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch
- 123 -
3U2982
wurde zu einer grossen Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigter
Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden aus
Methanol umkristallisiert, wobei man 0,7 g 6-/4-(4-Chlorobenzoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril,
F 233-235°C, als hellgelbe Nadeln erhielt. 10
Elementaranalyse für
Berechnet (%): C 65,04 H 5,42 N 11,38 Gefunden (%): 64,89 5,30 11,51
15
2,6 g 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromid
und 2,34 ml Triethylamin wurden in 40 ml DMF gelöst. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt
und dazu wurden tropfenweise 10 ml einer 2,5 g 4-Methoxybenzoylchlorid enthaltenden DMF-Lösung
gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit einer gesättigten
Natriumhydrogenkarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und
- 124 -
die zurückbleibenden Kristalle aus Methanol-Chloroform
umkristallisiert, wobei man 1,1 g 5-/4-(4-Methoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 219-2200C, als farblose Nadeln erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%) : | 69, | 04 | H | 6, | 30 | N | 13 | ,15 |
Gefunden (%): | 68, | 95 | 6, | 21 | 13 | V24 | ||
: C | ||||||||
I t |
3,5 g 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromid
wurden in 40 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 960 mg Natriumhydrogenkarbonat wurde die Mischung
30 Minuten bei Raumtemperatür gerührt, um die Ausgangsverbindung in 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril
zu überführen. Zu der Mischung wurden 2,34 ml Triethylamin gegeben und dann wurde bei Raumtemperatur
gerührt, während man tropfenweise eine 3,0 g 3,5-Dichlorobenzoylchlorid enthaltende DMF-Lösung zugab. Nach
Beendigung der Zugabe wurde 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge einer gesättigten
Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das
Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle aus Methanol-Chloroform umkristallisiert,
- 125 -
wobei man 1,8 g 5-/4-(3,5-Dichlorobenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 255-257!C, als farblose Nadeln erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%); | 59, | 55 | H | 4, | 71 | N | 10, | 42 |
Gefunden (%): | 59, | 43 | 4, | 83 | 10, | 31 | ||
; C | ||||||||
» |
2,6 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und
1g Natriumhydrogenkarbonat wurden zu 50 ml Dimethylsulfoxid
gegeben und die Mischung wurde unter Eiskühlung gerührt, während man tropfenweise 20 ml einer
3,2 g 4-Bromobenzoylchlorid enthaltenden Dimethylsulfoxidlösung
zugab. Nach Beendigung der Zugabe wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde
mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden
aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 0,8 g 6-/4-(4-Bromobenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 233-234,5°C, als farblose Nadeln erhielt.
- 126 -
Elementaranalyse
Berechnet (%): | C | 57 | ,97 | H | 4 | ,83 | N | 10 | ,14 | |
Gefunden (%): | 57 | ,79 | 4 | r71 | 10 | ,23 | ||||
5 | ||||||||||
Beispiel 98 |
2,6 g 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 2 ml Trimethylamin wurden zu 40 ml DMF gegeben. Das
Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dabei wurden tropfenweise 10 ml einer 2,4 g 4-Cyanobenzylchlorid
enthaltenden DMF-Lösung "zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten
bei 40 bis 50°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit
Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wurden die
zurückbleibenden Kristalle aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 1,9 g 5-/4-(4-Cyanobenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 266-269°C, als farbloses Granulat erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%) : | 70, | 00 | H | 5, | 56 | N | 15 | ,56 |
Gefunden (%) : | 70, | 14 | 5, | 71 | 15 | ,43 | ||
: C | ||||||||
I |
- 127 -
3U2982-
2,6 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 2 ml Pyridin wurden zu 40 ml DMF gegeben. Das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur gerührt und dabei wurden Tropfenweise 10 ml einer 2,7 g 4-Nitrobenzoylchlorid
enthaltenden DMF-Lösung zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen
Temperatur 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und
mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschliessend mit Wasser
gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und die
zurückbleibenden Kristalle wurden aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 2,4 g 6-/4-(4-Nitrobenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 235,5-236,5°C, erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%): | 63 | ,15 | H | 5, | 30 | N | 14, | 73 |
Gefunden (%): | 63 | ,09 | 5, | 35 | 14, | 77 | ||
: C | ||||||||
t I |
2,6 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 2,34 ml Triethylamin wurden zu 40 ml Dimethylsulf-
oxid gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
- 128 -
gerührt, während man tropfenweise 10 ml einer 3,3 g
3f5-Dinitrobenzoylchlorid enthaltenden Dimethylsulfoxidlösung
zugab. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Das Extrakt wurde mit gesättigter NAtriumhydrogenkarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden
Kristalle aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 0,3 g 6-/4-(3,5-Dinitrobenzoyl)-1-Piper az inyl7·
3,4-dihydrocarbostyril, F 262-264°C, als rot-schwarze
Nadeln erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%): | 56 | ,47 | H | 4, | 47 | N | 16, | 47 |
Gefunden (%): | 56 | ,34 | 4, | 61 | 16, | 35 | ||
: C | ||||||||
400 mg 6-/4-(4-Nitrobenzoyl)-1-piperazinyl7~3f4-dihydrocarbostyril
wurden zu 20 ml Methanol gegeben und bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck unter Verwendung
von 50 mg 10 %-igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator
reduziert. Nach Beendigung der Aufnahme von Wasserstoffgas wurde der Katalysator abfiltriert. Das
Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert und
- 129 -
der Rückstand mit Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt
man 210 mg 6-/4-(4-Aminobenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 244-246°C, als hellgelbe Nadeln,
Elementaranalyse
Berechnet (%): | 68, | 57 | H | 6, | 29 | N | 16 | ,00 |
Gefunden (%): | 68, | 70 | 6, | 18 | 16 | ,14 | ||
: C | ||||||||
t I |
In analoger Weise wie in Beispiel 101 wurde 5-/4-(4-Aminobenzyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyrildihydrochlorid-monohydrat,
F 224-227°C (Zersetzung) (Methanol-Ether), als gelbes Granulat erhalten.
Eine Mischung aus 300 mg 5-/4-(4-Methoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3f4-dihydrocarbostyril
und 7 ml Methylenchlorid wurde bei 0 bis 5°C gerühr und dabei wurden
tropfenweise 2 ml einer Methylenchloridlosung zugegeben, die 226 mg Bortribromid enthielt. Nach Beendigung
der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur während etwa 30 Minuten gerührt
und die Temperatur wurde innerhalb etwa 1 Stunde auf
Raumtemperatur erhöht. Dann wurde das Reaktionsgemisch in eine grosse Menge Wasser gegossen und die ausgefallenen
- 130 -
142982·
Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man
150 mg 5-/4- (4-Hydroxybenzoyl) -i-piperazinyl.7-3,4-dihydrocarbostyril,
F oberhalb 3000C, als farbloses Granulat erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 63,38 H 5,98 N 11,97 Gefunden (%): 68,21 6,11 11,83
2,6 g 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und
4 ml DBU wurden zu 40 ml DMF gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dabei wurden
tropfenweise 10 ml einer 3,0 g 3,4-Dichlorobenzoylchlorid
enthaltenden DMF-Lösung zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser
gegeben und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschliessend
mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde
abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei man
1,2 g 5-^4-(3,4-Dichlorobenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyrxl,
F 250-2520C, als farbloses Pulver erhielt.
- 131 -
Z 1 42982-*
ElementaranaIyse
Berechnet (%): | 59, | 55 | H | 4, | 71 | N | 10, | 42 |
Gefunden (%): | 59, | 38 | 4, | 82 | 10, | 34 | ||
: C | ||||||||
» |
2,6 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 2,34 ml Triethylamin wurden zu 40 ml DMF gegeben. Das
Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dabei wurden tropfenweise 10 ml einer 2,7 g 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid
enthaltenden DMF-Lösung zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Es wurde dann
in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Natriumhydrogenkarbonatlösung
und anschliessend mit Wasser gewasehen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle aus Methanol umkristallisiert,
wobei man 1,6 g 6-/4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 191-192,5°C, als farblose Nadeln erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 66,49 H 5,54 N 11,08 Gefunden (%) : 66,35 5,67 .10,94
- 132 -
2,6 g 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und
2,34 ml Triethylamin wurden zu 50 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt
und dabei wurden tropfenweise 10 ml einer 2,3 g 4-Methylbenzoylchlorid enthaltenden Chloroformlösung
zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt. Nach Beendigung der
Umsetzung wurden 100 ml Chloroform zugegeben und dann
wurde eine grosse Menge Wasser zugegeben, unter Erhalt einer Chloroformschicht und die Chloroformschicht
wurde mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Chloroform wurde dann abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden
aus Chloroform-Ether umkristallisiert, wobei man 1,8 g
5-/4-(4-Methylbenzoyl)-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
F 239,5-2400C, als farbloses Pulver erhielt. 20
Elementaranalyse
Berechnet (%): | C | 72, | 21 | H | 6, | 59 | N | 12, | 03 | |
Gefunden (%) : | 72, | 34 | 6, | 44 | 11, | 94 | ||||
25 | ||||||||||
Beispiel 106 |
Zu einer Mischung aus 1,2 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml
- 133 -
42982*
DMF wurden 720 mg 4-Methoxybenzylchlorid gegeben und
dann wurde das Gemisch 2,5 Stunden bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge einer
gesättigten Kochsalzlösung gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde Chloroform abdestilliert und der
Rückstand wurde durch Kxeselgelchromatografie gereinigt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt
man 950 mg 6-/4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinylj-3,4-dihydrocarbostyril,
F 196-r198°C, als farblose Nadeln.
Elementaranalyse
15
15
Berechnet (%) : C 70,00 H 7,22 N 11,67 Gefunden (%): 69,91 7,15 11,71
In analoger Weise zu Beispiel 106 wurde die gleiche Verbindung wie in Beispiel 44 unter Verwendung eines
geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt.
Eine Mischung aus 1,0 g 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
1,11 g Kaliumkarbonat, 760 mg 4-Methoxybenzylchlorid und 20 ml DMF wurde 4 Stunden bei 70 bis
- 134 -
f W-* ■» » *
8O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse
Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand durch Kie-
selgelsäulenchromatografie gereinigt. Beim Umkristallisieren
aus Methanol erhielt man 60 mg 5-/4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 194- 196°C, als farblose Nadeln.
10
10
Elementaranalyse
Berechnet (%): | 71 | ,79 | H | 7, | 12 | N | 11 | ,97 | |
Gefunden (%): | 71 | ,84 | 7, | 05 | 11 | ,89 | |||
15 | |||||||||
: C | |||||||||
• | |||||||||
Zu einer Mischung aus 1,2 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml DMF wurden 646 mg 2-Phenethylchlorid gegeben und
dann wurde das Gemisch 2,5 Stunden bei 80 bis 1000C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse
Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform
wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Nach der Um-Wandlung
in das Salz der Chlorwasserstoffsäure mit
einer methanolischen Salzsäurclösung wurde das Produkt
- 135 -
42982-"
aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,6 g 6-/4- (2-Phenethyl) -i-piperazinyl.73,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid,
F 274-274°C (Zersetzung), als farbloses Pulver erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%.) : | C | 67, | 82 | H | 7 | ,05 | N | 11 | ,30 |
Gefunden (%): | 67, | 85 | 6 | ,93 | 11 | ,39 |
Zu einem Gemisch aus 1,2 g 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml DMF wurden 858 mg 3,4-Dimethoxybenzylchlorid gegeben
und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 70 bis 800C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform
wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Der Rückstand
wurde in das Hydrochloridsalz überführt, wobei man 610 mg 5-/4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-i-piperazinyV-S^-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid,
F 270-272,5°C (Zersetzung), erhielt.
Elementaranalyse
- 136 -
■42982·
- 136 -
Berechnet (%): | 58, | 15 | H | 6, | 43 | N | 9, | 25 |
Gefunden (%): | 58, | 08 | 6, | 51 | 9, | 14 | ||
: C | ||||||||
To einem Gemisch aus 1,0 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
1,11 g Kaliumkarbonat und 20 ml DMF wurden 780 mg 4-Chlorobenzylchlorid gegeben und
das Gemisch wurde 4 Stunden bei 70 bis 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser
gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch
Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Beim Umkristallisieren aus Chloroform-Methanol erhielt man 500 mg
6-^4-(4-Chlorobenzyl)-1-piperazinyl7~3,4-dihydrqcarbostyril,
F 190-191,50C, als farblose Nadeln.
Elementaranalyse
Berechnet (%): | C | 67 | ,51 | H | 6, | 23 | N | 11 | ,81 |
Gefunden (%): | 67 | ,31 | 6, | 17 | 11 | ,85 |
Zu einem Gemisch aus 1,2 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml DMF wurden 895 mg 3,4-Dichlorobenzylchlorid gegeben und das
- 137 -
42982--
Gemisch wurde 3 Stunden bei 60 bis 700C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen
mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie
gereinigt. Nach Überführung in das Hydrochloridsalz mit methanolischer Salzsäure wurde
das Produkt aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,17 g 5-/4-(3,4-Dichlorobenzyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat,
F 298,5-3000C (Zersetzung), als farbloses Granulat erhielt.
Elementaranalyse | C | 54 | ,00 | H | 5, | 44 | N | 9, | 45 | |
15 | 53 | ,73 | 5, | 57 | 9, | 29 | ||||
Berechnet (%): | ||||||||||
Gefunden (%): | ||||||||||
Zu einem Gemisch aus 1,2 g 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
1,17 g Kaliumkarbonat und 50 ml Benzol wurden 789 mg 4-Nitrobenzylchlorid gegeben
und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Benzol
abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewasehen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand
- 138 -
3U2982
- 138 -
wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt.
Beim Umkristallisieren aus Chloroform-Ether erhielt man 0,26 g 5-/4- (4-Nitrobenzyl) -i-piperazinylZ-S^-
dihydrocarbostyrio, F 268-2710C (Zersetzung), als hellgelbes Pulver.
Elernentaranalyse
Berechnet (%) : | 65, | 57 | H | 6, | 01 | N | 15 | ,30 |
Gefunden (%): | 65, | 43 | 5, | 89 | 15 | r 42 | ||
: C | ||||||||
Zu einem Gemisch aus 1,2 g 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml Dimethylsulfoxid wurden 650 mg 4-Aminobenzylchlorid
gegeben und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse
Menge Wasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde
durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Nach Umwandlung in das Hydrochloridsalz mit methanolischer
Salzsäure wurde das Produkt aus Methanol-Ether umkristallisiert,
wobei man 0,4 g 5-/4-(4-Aminobenzyl)-1-piperazinyl7~3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid-
monohydrat, F 224-227°C (Zersetzung), als gelbes Granulat erhielt.
- 139 -
2982
- 139 -
Elementaranalyse
Berechnet (%): | C | 56 | ,20 | H | 6, | 60 | N | 13, | 11 | |
Gefunden (%) : | 56 | ,19 | 6, | 57 | 13, | 31 | ||||
5 | ||||||||||
Beispiel 114 |
Zu einem Gemisch aus 1,2 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml Hexamethylphosphortriamid wurden 651 g 4-Hydroxybenzylchlorid
gegeben und dann wurde das Gemisch 2,5 Stunden bei 900C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde
das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde
durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt, wobei man 0,3 g 6-/4-(4-Hydroxybenzyl)-1-piperazinyl/-3,4
dihydrocarbostyril erhielt.
ElernentaranaIyse
25
25
Berechnet (%); | 14, | 24 | H | 6, | 82 | N | 12, | 46 |
Gefunden (%): | 14, | 33 | 6, | 74 | 12, | 37 | ||
: C | ||||||||
» |
- 140 -
.'42982
Zu einem Gemisch aus 1,2 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
1,17 g Kaliumbikarbonat und 20 ml DMP wurden 646 mg 4-Methylbenzylchlorid gegeben und
dann wurde das Gemisch 2,5 Stunden bei 800C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem
Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, Chloroform wurde abdestilliert
und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie
gereinigt. Nach Umwandlung in das Hydrochloridsalz mit methanolischer Salzsäure wurde das
Produkt aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 0,17 g 6-/4-(4-Methylbenzyl)-1-piperazinyl7-3,4-,
dihydrocarbostyril, F 272-273°C (Zersetzung), als farbloses Pulver erhielt.
Elementaranalyse | C 61 | ,91 | H | 6, | 63 | N | 10, | 32 | |
20 | 61 | ,86 | 6, | 59 | 10, | 39 | |||
Berechnet (%): | |||||||||
Fefunden (%): | |||||||||
Zu einem Gemisch aus 1,2 g 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
1,17 g Kaliumkarbonat und 50 ml Benzol wurden 688 mg 4-Cyanobenzylchlorid gegeben und
dann wurde das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss
- 141 -
• ♦ *
3;42982
- 141 -
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und
mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatografie
gereinigt, wobei man 105 mg 5-/4-(4-Cyanobenzyl)-1-piperazinyl7~3,4-dihydrocarbostyril
erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%): | C | 72, | 83 | H | 6 | ,36 | N | 16, | 18 | |
Gefunden (%): | 72, | 92 | 6 | ,51 | 16, | 07 | ||||
15 | ||||||||||
Beispiel 117 |
Zu einem Gemisch aus 1,2 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml DMF wurden 785 mg 3,4-Methylendioxybenzylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei 80 bis
900C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen
und dann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatografie
gereinigt, wobei man 0,2 g 6-/4-(3,4-Methylendioxybenzyl)-1-Piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril
erhielt.
- 142 -
'42382
Elementaranalyse
Berechnet (%): | C | 69, | 04 | H | 6, | 30 | N | 11 | ,51 : | |
Gefunden (%): | 68, | 89 | 6, | 43 | 11 | ,42 : | ||||
5 |
1,0 g 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril wurden
zu einer Mischung aus 10 ml DMF und 0,85 ml Trimethylamin
gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, während man langsam tropfenweise
5 ml einer 1,07 g p-Toluolsulfonylchlorid enthaltenden.
DMF-Lösung zugab. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur wie
vorher 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge einer gesättigten Kochsalzlösung
gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurdenaus
DMF umkristallisiert, wobei man 800 mg 5-/4-(p-Toluolsulfonyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbo-
styril, F 302-3040C, als farbloses Pulver erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%): | 62 | ,34 | H | 5, | 97 | N | 10, | 91 |
Gefunden (%): | 62 | ,43 | 5, | 89 | 10, | 79 | ||
: C | ||||||||
I » |
- 143 -
42982
1,0 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril wurden zu einer Mischung aus 10 ml DMF und 0,85 ml Trimethylamin
gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gehalten und dabei wurden tropfenweise 5 ml
einer 440 mg Methansulfonylchlorid enthaltenden DMF-Lösung
gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur wie vorher
30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform
extrahiert. Das Extrakt wjarde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden
Kristalle wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,17 g 6-(4-Methansulfonyl-i-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
F 241,5-2430C, als farbloses Granulat erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%): | 54, | 37 | H | 6 | ,15 | N | 13, | 59 |
Gefunden (%): | 54, | 23 | 6 | ,24 | 13, | 43 | ||
: C | ||||||||
Zu einem Gemisch aus 1 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
30 ml DMF und 900 mg Kaliumkarbonat wurden 2 ml Butylbromid gegeben und das Gemisch wurde
- 144 -
3:42982
2,5 Stunden bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde in eine grosse Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach
dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde Chloroform
abdestilliert und der Rückstand durch Kieselsgelsäulenchromatografie
gereinigt. Nach Umwandlung in das Hydrochloridsalz mit methanolischer Salzsäure wurde
das Produkt aus Methanol umkristallisiert, wobei man 700 mg 6-(4-Butyl-1-piperazinyl}-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-hemihydrat,
F 279-2810C (Zersetzung) erhielt.
Elementaranalyse
15
15
Berechnet (%): C 61,46 H 7,53 N 12,65
Gefunden (%): 61,34 7,45 . 12,51
In analoger Weise wie in Beispiel 116 wurden die gleichen Verbindungen wie in den Beispielen 15 und
39 unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
25
25
Zu einer Mischung aus 1 g 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
20 ml DMSO und 1,7 g Kaliumkarbonat
- 145 -
U2982
wurden 450 mg Ethylbromid gegeben ; vnd das Gemisch
wurde 4,5 Stunden bei 70 bis 1000C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen
mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde Chloroform abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie
gereinigt. Nach der Umwandlung in das Hydrochloridsalz mit methanolischer Salzsäure wurde das
Produkt aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,14 g 5-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid,
F 293-296°C (Zersetzung), als farbloses Granulat erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%) : | 61 | ,01 | H | 7, | 56 | N | 14, | 24 |
Gefunden (%)j | 61 | ,08 | 7, | 41 | 14, | 19 | ||
: C | ||||||||
» |
Zu einem Gemisch aus 1 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
15 ml DMF und 1,82 g Kaliumkarbonat wurden 500 mg Allylbromid gegeben und das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in eine grosse Menge Wasser gegossen
und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Dann wurde Chloroform abdestilliert
- 146 -
142982
und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie
gereinigt und aus Chloroform-Ether umkristallisiert, wobei man 0,43 g 6-(4-Allyl-i-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
F 175-176°C, als farblose Schuppen erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 70,84 H 7,75 N 15,50 Gefunden (%): 70,73 7,81 15,38
Zu einem Gemisch aus 1 g 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
30 ml DMF und 900 mg Natriumkarbomat wurden 491 mg Propagylbromid gegeben und das
Gemisch wurde 3 Stunden bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde dann in eine grosse Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform
extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Dann wurde die Chloroformschicht abdestilliert und der Rückstand durch KieselgelsäulGnchromatografie gereinigt
und aus Chloroform umkristallisiert, wobei man 0,1 g 5-/4-(2-Propynyl)-1-piperazinyl/~3,4-dihydrocarbostyril,
F 225-226°C, als hellgelbes Pulver erhielt.
Elementaranalyse
- 147 -
H2382
- 147 -
Berechnet (%): | 71 | ,38 | H | 7, | 06 | N | 15, | 61 |
Gefunden (%): | 71 | ,23 | 7, | 14 | 15, | 48 | ||
! C | ||||||||
I I |
Zu einem Gemisch aus 1 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
30 ml DMF und 900 mg Natriumhydrogenkarbonat wurden 600 mg 3-Methylallylbromid gegeben und
das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 1000C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform
extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Dann wurde Chloroform abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt.
Nach Umwandlung in das Hydrochloridsalz mit methanolischer
Salzsäure wurde das Produkt aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,4 g 6-/4-(2-Butenyl)-1-
piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid,
F 242-245°C (Zersetzung), als farblose Schuppen erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%): | 56 | ,98 | H | 7 | ,03 | N | 11 | ,73 |
Gefunden (%): | 56 | ,92 | 6 | ,72 | 11 | ,77 | ||
: C | ||||||||
I |
- 148 -
3H2982
500 mg W4_(3r4_D±metho2cybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril
und 70 mg 60 %-iges öliges Natriumhydrid wurden mit 5 ml DMF vermischt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden zu
dem Gemisch tropfenweise 3 ml einer 0,17 ml Benzylchlorid enthaltenden DMF-Lösung zugegeben. Nach Rühren
während 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in eine grosse Menge Wasser gegossen und
die organischen Substanzen mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und
dann entwässert. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wo-
—
bei man 150 mg 1-Benzyl-6-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-
1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril-hemihydrat,
F 131,5-132,5°C, als gelbes Pulver erhielt.
ElementaranaIyse
20
20
Berechnet (%) : | 70, | 43 | H | 6, | 52 | N | 8, | 50 |
Gefunden (%) : | 70, | 60 | 6, | 45 | 8, | 46 | ||
: C | ||||||||
In analoger Weise wie in Beispiel 121 wurde die gleiche Verbindung wie in Beispiel 35 unter Verwendung geeigneter
Ausgangsmaterialien hergestellt.
- 149 -
:-l A2982
1,96 g 5-/4- (3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril
und 0,20 g Natriumamid wurden mit 60 ml DMF vermischt und 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Zu dem Gemisch wurden 0,67 g Allylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 10 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 150 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen
und die organischen Substanzen wurden mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser
gewaschen und entwässer. Chloroform wurde abdestilliert
und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie
gereinigt und anschliessend aus Methanol-Ether umkristallisiert, wobei man 1,76 g i-Allyl-5-
_/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril-hemihydrat,
F 120-1220C, als farbloses Granulat erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%): | 67 | ,57 | H | 6, | 53 | N | 9, | 46 |
Gefunden (%) : | 67 | ,49 | 6, | 59 | 9, | 38 | ||
: C | ||||||||
1,96 g 6-^4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril
und 0,25 g 50 %-iges öliges Natriumhydrid wurden mit 60 ml DMF vermischt und
- 150 -
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden 0,66 g Propargylchlorid gegeben und das Gemisch
wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 150 ml einer gesättigten Koch-Salzlösung
gegossen und die organischen Substanzen wurden mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht
wurde mit Wasser gewaschen und dann entwässert. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde
durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert, wobei man
0,34 g 1-(2-Propynyl)-6-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril,
F 152-154°C, als hellgelbe Nadeln erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%) : | 69, | 27 | H | 6, | 28 | N | 9, | 69 |
Gefunden (%) : | 69, | 36 | 6, | 39 | 9, | 57 | ||
: C | ||||||||
(a) Zu einer Lösung von 9,36 g 6-Amino-3,4-dihydrocarbostyril
in 70 ml Methanol wurden 13,5 g Di-ß-bromoethylether gegeben und dann wurde 10 Stunden
unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch 3,06 g Kaliumkarbonat gegeben
und dann wurde 10 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die beim Abkühlen erhaltenen Kristalle wurdendurch
Filtrieren gesammelt, in 40 ml Wasser gelöst und die
- 151 -
:U2982
- 151 -
Lösung wurde mit verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung schwach alkalisch gemacht. Die Mutterlauge wurde
abdestilliert und zum Rückstand wurde zum Ausfällen der Kristalle Isopropanol gegeben, die dann durch
Filtrieren gesammelt wurden und 4,7 g 6-(4-Morpholino)-3,4-dihydrocarbostyril
ergaben. Die Bildung dieser Verbindung wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie bestätigt.
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 67,24 H 6,90 N 12,07 Gefunden (%): 67,12 7,02 11,98
(b) Ein Mischung aus 2,32 g 6-Morpholino-3,4-dihydrocarbostyril
und 14,7 g 4-Methorybenzylamin wurde in ein verschlossenes Rohr gegeben und 5 Stunden
auf 170 bis 2000C erhitzt, überschüssiges 4-Methoxybenzylamin
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde isoliert und durch Kieselgelsäulenchromatografie
gereinigt und anschliessend aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 0,35 g 6-/4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbo
styril, F 196-198°C, als farblose Nadeln erhielt.
Elementaranalyse
30
30
Berechnet (%)ι | 71 | ,79 | H | 7 | ,21 | N | 11, | 97 |
Gefunden (%): | 71 | ,65 | 6 | ,98 | 12, | 10 | ||
: C | ||||||||
I k |
- 152 -
In analoger Weise zu Beispiel 128 wurden die gleichen Verbindungen wie sie in den Beispielen 1, 2, 6, 15/
28 bis 31, 39 und 42 bis 49 vorstehend beschrieben wurden und diejenigen wie sie in den nachstehenden
Beispielen 143, 145, 147 und 148 beschrieben werden,
hergestellt.unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien.
Eine Mischung aus 14,5 g 6-/Bis-(2-chloroethyl)-amino/-3r4,-d.ihydrocarbostyril,
8,0 g 4-Methoxybenzylamin und 70 ml Methanol wurde 15 Stunden unter Rückfluss gerührt.
Nach dem Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch 3,06 g Natriumkarbonat gegeben und dann wurde 8 Stunden unter
Rückfluss gerührt. Die beim Abkühlen ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus
Ethanol umkristallisiert, wobei man 8,1 g 6-/4-(4-Methoxybenzyl) -1 -piperazinyl/-3·, 4-dihydrocarbostyril,
F 196-198°C, als farblose Nadeln erhielt.
Elementaranalyse
25
25
Berechnet (%): | 71 | ,79 | H | 7, | 12 | N | 11 | ,97 |
Gefunden (%): | 71 | ,62 | 7, | 21 | 11 | ,82 | ||
! C | ||||||||
- 153 -
3U2982
In analoger Weise wie in Beispiel 129 wurden die
gleichen Verbindungen wie sie in den vorstehend beschriebenen Beispielen 1, 2, 6, 15, 28-31, 39 und 42 bis 49 und den nachfolgenden Beispielen 143, 145, 147 und 148 erhalten wurden, unter Verwendung von geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
gleichen Verbindungen wie sie in den vorstehend beschriebenen Beispielen 1, 2, 6, 15, 28-31, 39 und 42 bis 49 und den nachfolgenden Beispielen 143, 145, 147 und 148 erhalten wurden, unter Verwendung von geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
(a) Eine Mischung aus 81 g 6-Amino-3,4-dihydrocarbostyril
und 82 g Ethylenchlorohydrin wurde 10 Stunden bei etwa 16O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden
zu dem Reaktionsgemisch 100 ml einer wässrigen ION NaOH-Lösung gegeben, um die organische Schicht zu
trennen und diese wurde dann über KOH getrocknet. Nach Abfiltrieren des KOH's wurde die Flüssigkeit
unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 90 g 6-/Bis-(2-hydroxyethyl)-amino7-3,4-dihydrocarbostyril
erhielt. Die Bildung der Verbindung wurde
durch IR- und NMR-Spektren bestätigt.
durch IR- und NMR-Spektren bestätigt.
Elementaranalyse
25
25
Berechnet (%): C 62,40 H 7,20 N 11,20
Gefunden (%): 62,27 7,09 11,34
Gefunden (%): 62,27 7,09 11,34
(b) Ein Gemisch aus 9 g 6-/Bis-(2-hydroxyethyl)-amino7-3,4-dihydrocarbostyril,
4,1 g 4-Methoxybenzylamin
- 154 -
U2982
und 7,6 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 3,8 g
Phosphorpentoxid und 3,8 g Phosphorsäure, wurde etwa 6 Stunden bei 160 bis 1700C umgesetzt. Nach dem Abkühlen
wurden zu dem Reaktionsgemisch tropfenweise etwa 500 ml Wasser bis zum Auflösen gegeben. Die Lösung
wurde mit einer wässrigen 48 %-igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert.
Nach dem Trocknen des Extraktes über Kaliumkarbonat wurde Chloroform abdestilliert und der Rückstand
wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 8 g 6-/4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 196-198°C, als farblose Nadeln erhielt.
Elementaranalyse
15
15
Berechnet (%): C 71,79 H 7,12 N 11,97 Gefunden (%): 71,91 7,01 11,86
In analoger Weise zu Beispiel 130 wurden die gleichen
Verbindungen wie sie in den vorstehenden Beispielen 1, 2, 6, 15, 28 bis 31, 39, 42 bis 49 und den
nachfolgenden Beispielen 143, 145, 147 und 148 beschrieben sind, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien
hergestellt.
Beispiel 131
30
30
Ein Gemisch aus 2,7 g 6-Amino-3,4-Dihydrocarbostyril,
- 155 -
42982
5,9 g N,N-Bis-(2-hydroxyethyl) -3,4-dimethoxybenzamid
und 8,6 g 85 %-iger Phosphorsäure wurde 4,5 Stunden unter Rühren bei 165 bis 176°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen
wurden zu dem Reaktionsgemisch tropfenweise etwa 50 ml Wasser bis zum Auflösen gegeben. Die Lösung
wurde mit einer wässrigen 48 %-igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit Chloroform
extrahiert. Nach dem Trocknen des Extraktes über Kaliumkarbonat wurde das Chloroform abdestilliert und der
Rückstand wurde aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 4,7 g 6-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 238-239,5°C, als farblose Granulate erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%): | C | 66, | 84 | H | 6, | 33 | N | 10, | 63 |
Gefunden (%): | 66, | 95 | 6, | 23 | 10, | 51 |
In analoger Weise zu Beispiel 131 wurden die gleichen
Verbindungen, wie man sie gemäss den vorstehenden Beispiele, 1,2,4 bis 68 und den nachfolgenden Beispielen
143, 145, 147 und 148 erhielt, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
(a) Zu einer Lösung aus 7,02 g p-Aminoanilin und
- 156 -
150 ml Toluol wurden 9,12 ml Triethylamin gegeben und dann wurde bei 800C gerührt, während man tropfenweise
eine Lösung aus 11g ß-Bromopropionylchlorid in 30 ml
Toluol zugab. Nach 30-minütigem Umsetzen der Mischung wurde die gebildete farbige, harzartige Substanz abgetrennt
und das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser ge-• waschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des
Lösungsmittels erhieit man 10,1 g N-(ß-Bromopropionyl)-p-aminoanilin
als öliges Produkt. Die Bildung dieser Verbindung wurde durch IR- und NMR-Spektren bestätigt.
Elementaranalyse
Berechnet (%): | 44 | ,44 | H | 4 | ,53 | N | 11 | ,52 |
Gefunden (%): | 44 | ,32 | 4 | ,61 | 11 | ,43 | ||
! C | ||||||||
> |
(b) Eine Mischung aus 14,0 g N-(ß-Bromopropionyl)
p-aminoanilin, 18 g Bis-(ß-bromoethyl)-amino-monohydrobromid und 70 ml Methanol wurde 15 Stunden unter
Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch 3,06 g Kaliumkarbonat gegeben und
dann wurde 8 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die beim Abkühlen gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren
gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei man 5,3 g N-(ß-Bromopropionyl)-p-piperazinylanilin erhielt.
Die Bildung dieser Verbindung wurde durch IR- und NMR-Spektren bestätigt.
30
30
- 157 -
Elementaranalyse
Berechnet (%) : | 50 | ,00 | H | 5, | 77 | N | 13, | 46 |
Gefunden (%): | 49 | ,91 | 5, | 69 | 13, | 41 | ||
: C | ||||||||
(c) Eine Suspension aus 2,2 gN-(ß-Bromopropionyl)-p-piperazinylanilin
und 28 g pulverisiertem, wasserfreien Aluminiumchlorid in 50 ml Schwefelkohlenstoff,
wurde 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der Niederschlag
durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen und dann in das Hydrobromidsaiz
überführt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 0,9 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobromid,
F 289-293°C (Zersetzung) (Methanol-Wasser) , als farblose Nadeln erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%): | 50 | ,00 | H | 5, | 77 | N | 13 | ,46 |
Gefunden (%): | 49 | ,96 | 5, | 81 | 13 | ,51 | ||
: C | ||||||||
■ |
In analoger Weise zu Beispiel 132 wurden die gleichen
Verbindungen, die gemäss den vorstehend beschriebenen Beispielen 2 bis 92 und den nachstehenden Beispielen 143,
145, 147 und 148 erhalten worden waren, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
- 158 -
M2982
Eine Mischung aus 2,6 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure,
1,65 g 1f8-Diazabicyclo/5,4,o7undecen-7 und 100 ml
DMF wurde unter äusserer Eiskühlung gerührt und dabei wurden tropfenweise 1,5 ml Isobutylchloroformiat
zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten gerührt und dazu wurde eine Lösung
aus 2,3 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril in 40 ml DMF gegeben. Nach 5-stündigem Rühren
bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit etwa 300 ml Chloroform
extrahiert. Das Extrakt wurde nacheinander mit verdünnter wässriger NaHCO3-Lösung, Wasser, verdünnter
Salzsäure und Wasser gewaschen. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol-Chloroform
umkristallisiert, wobei man 1,7 g 6-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 238-239,5°C, als farbloses Granulat erhielt.
ElementaranaIys e
Berechnet (%): | 66, | 84 | H | 6 | /33 | N | 10, | 63 | |
Gefunden (%): | 66, | 72 | 6 | ,45 | 10, | 52 | |||
25 | |||||||||
! C | |||||||||
In analoger Weise wie in Beispiel 133 wurden die
gleichen Verbindungen, die gemäss Beispielen 4, 7 bis 14, 16 bis 26, 32 bis 38, 41, 50 bis 61 und 63 bis 91
erhalten worden waren, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
- 159 -
3H2982
Eine Mischung aus 1,22 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml
Ameisensäure wurde 2 Stunden bei 50 bis 600C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 1,0 go
5-Piperazinyl-3,4-dihydrocarbostyril portionsweise zu
dem Reäktionsgemisch gegeben, wobei sich während dieser
Massnahme das Produkt verfestigte. Zu dem Feststoff
wurden 5 ml Dichlormethan gegeben und dann wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine
grosse Wassermenge zugefügt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde
das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend über Chloroform abdestilliert.
Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhielt man 420 mg 5-(4-Formyl-i-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
F 263-2650C, als farbloses Granulat .
Elementaranalyse
Berechnet (%): | C | I I |
64 | ,84 | H | 6, | 61 | N | 16, | 21 |
Gefunden (%): | 64 | ,64 | 6, | 57 | 16, | 22 |
In analoger Weise wie in Beispiel 134 wurde die gleiche
Verbindung, die gemäss Beispiel 62 erhalten worden war, unter Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials
hergestellt.
- 160 -
3,5 g Ethyl^-nitro-S-piperazinylcinnamat-hydrochlorid
wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus 150 ml Ethanol und 45 ml Wasser gelöst und die Lösung
wurde mit wässrigem Natriumhydroxid auf einen pH von etwa 7 eingestellt. Zu der Lösung wurden 2 g Raney-Nickel-Katalysator
gegeben und dann wurde die Lösung in einen Glasautoklaven gefüllt und bei 800C
unter einem Wasserstoffdruck von 5 bar während 4 Stunden
gerührt. Nach Entfernung von Wasserstoffgas wurde
das Reaktionsgemisch aus dem Autoklaven entnommen und der Katalysator wurde entfernt. Die Lösung wurde zur
Trockene konzentriert und Methanol wurde zu dem Rückstand gegeben, wobei Kristalle ausfielen, die durch
Filtrieren gesammelt und dann aus Methanol umkristallisiert wurden und 1,3 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril,
F 224-231,5°C, ergaben.
8,8 g 2-Nitro-5-^4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-zimtsäure
wurden in 88 ml DMF gelöst und zu der Lösung wurden 1,6g Raney-Nickel-Katalysator gegeben
und dann wurde bei 800G während 4 Stunden bei
einem Wasserstoffdruck von 3 bar in einer Parr-Appara- tur hydriert. Nach der Entfernung des Wasserstoffgases
wurde das Reaktionsgemisch herausgenommen und der Katalysator entfernt. Die Lösung wurde bis zur
- 161 -
3U298.2
Trockene konzentriert und zu dem Rückstand wurde zum Ausfällen von Kristallen Methanol gegeben, die dann
durch Filtrieren gesammelt und aus DMF und anschliessend aus Chloroform-Methanol umkristallisiert wurden
und 5,8 g 6-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 238-239,5°C, ergaben.
In analoger Weise wie in Beispiel 136 wurden die gleichen Verbindungen, die gemäss den vorstehend beschriebenen
Beispielen 2, 4 bis 49, 64 bis 66, 73 bis 87, 90, 91 und den nachfolgenden Beispielen 145 und 147
erhalten worden waren, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Zu einer Suspension aus 1,0 g 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromid
in 10 ml DMF wurden 296 mg Natriumhydrogenkarbonat gegeben und dann wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die Verbindung
in 6-Piperazinyl-3,4-dihydrocarbostyril überführt und dann wurden 0,62 ml Triethylamin zugegeben.
Zu dem Gemisch wurde anschliessend eine Lösung aus 605 mg 4-Acetyloxybenzoylchlorid in 5 ml DMF langsam
und tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde zu einer grossen Menge Wasser
- 162 -
/, ? Π 8 2
gegeben und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Chloroform
wurde abdestilliert, wobei man 6-/4-(4-Acetyloxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril
erhielt.
ElementaranaIyse
10
10
Berechnet (%); | C | 67 | ,16 | H | 5, | 89 | N | 10, | 68 |
Gefunden (%): | 67 | ,04 | 5, | 98 | 10, | 49 |
(a) Zu einer Lösung aus 11g p-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-anilin
in 100 ml Benzol wurden 4,56 ml Triethylamin gegeben und rückflussbehandelt,
während man tropfenweise eine Lösung aus 3,94 g ß-Methoxyacrylchlorid in 20 ml Benzol zugab. Nach
Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde
das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und
der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie
gereinigt, wohei man 10 g N-(ß-Methoxyacryloyl)-p-/4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl/-anilin
erhielt.
- 163 -
9 ^ 2
Elementaranalyse
Berechnet (%): | 64, | 92 | H | 6, | 40 | N | 9, | 88 |
Gefunden (%): | 64, | 77 | 6, | 51 | 9, | 75 | ||
: C | ||||||||
(b) 5 g N-(ß-Methoxyacryloyl)-p-/4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-anilin
wurden portionsweise zu 50 ml 60 %-iger H„SO. unter Rühren und bei Raumtemperatur
gegeben. Nach 2-stündiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 10N NaOH neutralisiert und die
ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen- Beim Umkristallisieren
der Kristalle aus Chloroform-Methanol erhielt man 230 mg 6-^4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl/-carbostyril,
F 265-266,5°C (Zersetzung), als gelbes Granulat.
ElementaranaIyse | C | 67, | 16 | H | 5, | 89 | N | 10, | 68 | |
20 | 67, | 03 | 5, | 78 | 10, | 81 | ||||
Berechnet (%): | ||||||||||
Gefunden (%): | ||||||||||
In analoger Weise zu Beispiel 138 wurden die gleichen
Verbindungen die in den Beispielen 50 bis 53, 55 bis
63, 67 bis 72, 88 und 89 erhalten worden waren, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
30
- 164 ■ -
142982
Beispiel· 139
Eine Mischung aus 5,6 g 6-Bromo-3,4-dihydrocarbostyril,
2,9 g 4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazin, 1,8 g
Kaliumkarbonat, 0m2 g Kupferpulver und 60 ml 3-Methoxybutanol wurde 5 Stunden rückflussbehandelt. Das Reaktionsgemisch
wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand
wurde mit Methanol-Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde abdestilliert. Der Rückstand
wurde dann durch präparative Kieselgeldünnschichtchromatografie
gereinigt und aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert, wobei man 489 mg 6-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)
-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril, F 238-239f5°C,
alf farbloses Granulat erhielt.
Elementaranalyse für C22H25N3°4
Berechnet (%) : | 66, | 84 | H | 6, | 33 | N | 10, | 63 |
Gefunden (%): | 66, | 70 | 6, | 48 | 10, | 53 | ||
; C | ||||||||
In analoger Weise zu Beispiel 139 wurden die gleichen
Verbindungen wie sie in den vorstehend beschriebenen Beispielen 1, 2, 4 bis 91 und den nachfolgenden Beispielen
143, 145, 147 und 148 erhalten worden waren, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
- 165 -
142982
1 g 3-/2-Amino-5- {,4- (3,4-dimethoxybenzoyl) — 1-piperazinyl
\ -phenyl7-propionsäure wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform und Methanol gelöst und
1 ml konzentrierte Salzsäure wurde der Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde während 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Äbdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert,
wobei man 500 mg 6-/4-(3,4-dimethoxybenzoyl) -i-piperazinyiy-S^-dihydrocarbostyril, F 238-239,5°C,
als farbloses Granulat erhielt.
In analoger Weise zu Beispiel 140 wurden die gleichen Verbindungen wie sie in den vorstehend beschriebenen
Beispielen 1, 2, 4 bis 49, 64 bis 66, 73 bis 87 und den nachfolgenden Beispielen 143, 145, 147 und 148 erhalten
worden waren, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
20
20
10 g 3-/2-Aminoacetyl-5- £ 4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl
j· -phenyl/-propionsäure wurden in 100 ml
Diphenylether gelöst und die Lösung wurde bei 90 bis 100 0C gerührt. Nach Fortführung der Reaktion während
8 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration
gesammelt. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch
- 166 -
: 4 2 9 8 2
KieseIge!säulenchromatografie abgetrennt und aus
Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 1,2 g
6-^4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-i-piperazinylZ-carbostyril,
F 265-266,50C, als gelbes Granulat erhielt.
5
In analoger Weise zu Beispiel 141 wurden die gleichen Verbindungen wie sie in den vorstehend beschriebenen
Beispielen 50-53, 55-63, 67-72 und den nachfolgenden Beispielen 143 und 148 erhalten worden waren, unter
Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
5 g 2-Amino-5-/_4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl/-zimtsäure
wurden in 50 ml DMF gelöst und 0,5 g 5 %-ige Palladium-Kohle wurden zu dieser Lösung gegeben. Das
Gemisch wurde bei 800C während 4 Stunden unter Verwendung
einer Parr-Apparatur unter einem. Wasserstoffgasdruck von
3 bar umgesetzt. Nach Entfernen des Wasserstoffgases
wurde der Inhalt aus der Apparatur entnommen. Nach Entfernen des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch
auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert und in eine grosse Menge Wasser gegossen. Die
ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration ge- . sammelt und aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert, .
wobei man 2,9 g 6-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 238-239,5°C, als farbloses Granulat erhielt.
- 167 -
U2982
In analoger Weise zu Beispiel 142 wurden die gleichen
Verbindungen wie sie in den vorstehend beschriebenen Beispielen 1, 2, 4 bis 49, 64 bis 66, 73 bis 87 und
den nachfolgenden Beispielen 145 und 147 erhalten worden
waren, unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Ein Gemisch aus 25 g 6-Aminocarbostyril, 50 g Bis-(ßbromoethyl)
-amin-hydrobromid un<j DMF wurde bei
80 bis 900C während 3 Stunden gerührt. Nach Abkühlung
auf Raumtemperatur wurden 8,2 g Na2CO- zu dem Gemisch
zugegeben und während 4 Stunden bei 80 bis 900C gerührt.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Ethanol
gewaschen und getrocknet, wobei man 22 g 6-(1-Piperazinyl)-carbostyril-hydrobromid
erhielt, F oberhalb 3000C, schwach gelbe rhombische Kristalle (Wasser-Ethanol)
2,0 g 6-(1-Piperazinyl)-carbostyril-hydrobromid wurden
in 20 ml DMF suspendiert. Nach Zugabe von 2,34 ml Triethylamin wurde eine Lösung aus 1,43 g 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid
in 2 ml DHF tropfenweise zu dem Gemisch gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das
Geraisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt
- 168 -
1 A ? 9 8 2
und dann in eine grosse Menge Wasser gegossen. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt
und getrocknet. Dann wurden die Kristalle durch Kieselgelsäulenchromatografie
gereinigt und aus Chloroform-Methanol umkristallisiert, wobei man 1,9 g
6-/4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1-piperazinyl7-carbostyril,
F 266-267°C (Zersetzung), als gelbes Pulver erhielt.
Ein Gemisch aus 23 g 7-Amino-3,4-dihydrocarbostyril,
48 g Bis-(ß-bromoethyl)-amin-hydrobroinid und 200 ml
Methanol wurde während 8 Stunden unter Rühren rückflussbehandelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden
7,52 g Natriumkarbonat zu dem Gemisch zugegeben und während weiteren 8 Stunden unter Rühren rückflussbehandelt.
Nach Entfernen des Methanols unter vermindertem Druck, wurde Isopropanol zu dem Rückstand gegeben.
Nach dem Abkühlen wurden die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt und dreimal aus Ethanol umkristallisiert,
wobei man 15 g 7-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid
als farbloses Granulat erhielt, F 174-1770C.
Zu einer Lösung aus 800 mg 7-(1-Piperazinyl)-3,4-
- 169 -
42982
dihydrocarbostyril-hydrobromid in 10 ml DMF wurden
1,2 ml Triethylamin zugegeben und dann wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung aus 730 mg 4-Chlorobenzoylchlorid
in 2 ml DMF unter Rühren zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch während 30
Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine grosse Menge Wasser gegossen.
Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die
Kristalle wurden durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt und aus Chloroform-Methanol umkristallisiert,
wobei man 700 mg 7-/4-(4-Chlorobenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril,
F 289-2910C, als farbloses Pulver erhielt.
7,5 g (46,2 mmol) 8-Amino-3,4-dihydrocarbostyril und
15,9 g (50,8 mmol) Bis - (ß-bromoethyl)amin-hydrobromid
wurden in Methanol suspendiert und 9 Stunden unter Rühren rückflussbehandelt. Nach Zugabe von 2,5 g Natriumkarbonat wurde das Reaktionsgemisch weitere 8 Stunden
unter Rühren rückflussbehandelt und dann 1 Stunde lang auf einem Eisbad gerührt. Die ausgefallenen Kristalle
wurden durch Filtration gesammelt. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Methanol-Ether umkristallisiert,
wobei man 2,4 g 8-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid,
F oberhalb 3000C, als farblose Nadeln erhielt.
- 170 -
:; ;42 982
15,47 g (96,6 mmol) 8-Aminocarbostyril und 33 g (106
mmol) Bis-( β -bromoethyl)-amin-hydrobromid wurden in
DMF suspendiert und die Suspension wurde 10 Stunden bei 70 bis 800C gerührt. Nach Zugabe von 5,1 g Natriumkarbonat
wurde das Reaktionsgemisch 7 Stunden bei der gleichen Temperatur wie zuvor gerührt. Nach Entfernung
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde zum Kristallisieren Methanol zu dem Rückstand zugegeben.
Die so erhaltenen rohen Kristalle wurdaa aus Methanol-Ether umkristallisiert, wobei man 5,1 g 8-(1-Piperazi-
nyl) -carbostyril-hydrobromid, F oberhalb 3000C, als farblose
Schuppen erhielt.
0,7 g (2,26 mmol) 8-(1-Piperazinyl)-carbostyril und
0,2 g Natriumhydrogenkarbonat wurden in 5 ml DMF suspendiert und die Suspension wurde 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden 0,4 ml Triethylamin zugegeben. Dann wurde eine
Lösung aus 0,47 g 2-Chlorobenzoylchlorid in 5 ml DMF
tropfenweise zugefügt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigtes
wässriges Natriumhydrogenkarbonat gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit
Wasser und dann mit gesättigtem wässrigen Natriumhydrogenkarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
- 171 -
H2982
Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde zum Kristallisieren Ether zu dem Rückstand gegeben. Die
so erhaltenen Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 0,24 g 8-/4-(2-Chlorobenzoyl)■
1-piperazinyl7-carbostyril, F 239-240,50C, als farblose
Nadeln erhielt.
Testverbindungen 15
. 6-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7~3,4
dihydrocarbostyril
- 172 -
Γ'142982
2. 6-/4-(4-Methoxybenzoyl)-T-piperazinyl7~3,4-dihydrocarbostyril
3. 6-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril
4. 6-/4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl7~3,4-dihydrocarbostyril
5. 6-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril
6. 5-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4
dihydrocarbostyril
7. 6-/4-(4-Chlorobenzyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril
8. 6- (1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril
9. 6-/4-(4-Nitrobenzoyl)-i-piperazinylZ-3,4-dihydrocarbostyril
10. 6-/4-(4-Aminobenzoyl)-i-piperazinylZ-3,4-dihydrocarbostyril
11. 6-/4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril
12. 6-3/4- (4-Bromobenzoyl) -1-piperazinyl7~3, 4-dihydrocarbostyril
13. 6-/4-(4-Cyanobenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril
14. 5-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-i-piperazinylZ-3,4-dihydrocarbostyril
15. 8-Methoxy-6-/4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril
16. 1-Methyl-ö-/!-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril
17. 6-(4-Furoyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril
18. 6-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril
19. 1-Benzyl-6-/~4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril-hemihydrat
- 173 -
42982
20. 6-/~4- (2-Phenethyl) -1-piperazinyl.7-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid
21. 6-(Formyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril
22. 6-(4-Ethoxykarbonylmethyl-i-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril
23. 6-(4-Ethoxykarbonyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril
24. 6-/4-(3-Chlorobenzoyl) -1 -piperazinyl.7-3,4-dihydrocarbostyril
25. 6-(4-Methansulfony1-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril
26. 6-/4-(4-Methylbenzyl)-i-piperazinyl.7-3,4-dihydrocarbostyril :
27. 5-/4-(3,4-Dichlorobenzoyl)-1-piperazinyl7~3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat
28. 6-/4-(3,5-Dinitrobenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril
29. 6-(4-Allyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril
30. 5-/4- (2-Propynyl) -i-piperazinyV^^-dihydrocarbostyril
31. 5-(4-Ethy1-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid
32. 1-Allyl-5-/4-(3/4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril-hemihydrat
33. 1-(2-Propynyl)-6-/4-(3f4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril
34. 5-/4-(p-Toluolsulfenyl)-i-piperazinylV-S,4-dihydrocarbostyril
35. 6-/4- (4-Methylthiobenzoyl) -1-piperaziny 17-Ca^ostyril
36. 6-/4- (3-Pyridylkarbonyl) -1-piperazinyl.7-3,4-dihydrocarbostyril
- 174 -
4298>
37. 6-/4-(4-Methoxypheny!acetyl)-1-piperazinyl7~3,4-dihydrocarbostyril-hemihydrat
38. 6-(4-Phenylpropionyl-i-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril
39. 8-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperaziny^-carbostyril
40. 5-/4-(4-Hydroxybenzoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrocarbostyril
41. 6-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-carbostyril
42. 6-/4- (3-Chlorobenzoyl) -1 -piperazinyl/'-carbostyril
43. 6-/4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1-piperazinyl/-carbostyril
44. 6-/4-(4-Nitrobenzoyl)-1-piperazinyl7-carbostyril
45. 6-/4-(4-Cyanobenzoyl)-i-piperazinylZ-carbostyril
46. 6-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)-carbostyril
47. 6-/4-(4-Chlorobenzoyl)-1-piperaziny!/-carbostyril
48. 6-/4-(3r4#5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyi/-carbostyril
49. 6-(4-Ethoxykarbonyl-1-piperazinyl)-carbostyril
50. 6-/4-(4-Aminobenzoyl)-1-piperazinyl7-carbostyril
51. 6-/4-(4-Formyl)-i-piperazinylZ-carbostyril
52. 5-(4-Benzyl)-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid
53. 7-/4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1-piperazinyΐ7~
3,4-dihydrocarbostyril
54. 7-/4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril
55. 7-/4-(2-Chlorobenzoyl)-1-piperazinyl7~3,4-dihydrocarbostyril
56. 7-(4-Phenylpropionyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril
- 175 -
142982
57. 7-/4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4 dihydrocarbostyril
58. Papaverin (Kontrolle)
59. Amurinon (Kontrolle)
Mit isoliertem Blut perfundierte sinoatriale Knotenzubereitungen
Die Versuche wurden mit erwachsenen Mischlingshunden beiderlei Geschlechts durchgeführt. Die sinoatrialen
Knotenzubereitungen wurden von Hunden mit einem Gewicht von 8 bis 13 kg, die mit' Pentobarbxtalnatrium
(30 mg/kg i.v.) anästhisiert worden waren und denen Häparinnatrium (1000 U/kg i.v.) verabreicht worden
war und die anschliessend ausgeblutet wurden, erhalten. Die Zubereitungen bestanden im wesentlichen aus
dem rechten Atrium und wurden in eine kalte Tyrode's-Lösung
gelegt. Die Zubereitungen wurden in eine bei 380C gehaltene Wasserummantelung gegeben und dann
wurde Blut aus einem Spenderhund mit einem konstanten Druck von 100 mmHg durch die mit einer Kanüle versehene
rechte Koronararterie im Kreislauf gefahren. Die als Spender verwendeten Hunde hatten ein Körpergewicht
von 18 bis 27 kg und waren mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg i.v.) anästhesiert worden. Häparinnatrium
wurde in einer Dosis von 1000 U/mg i.v. gegeben. Die im rechten Atrium entwickelte Spannung wurde mit
einem Spannungsmesserumwandler gemessen. Das rechte Atrium wurde mit einem Gewicht von etwa 1,5 g belastet.
Die Sinusrate wurde mit einem Kardiotachometer, das
- 176 -
429S2
durch die im rechten Atrium entwickelte Spannung ausgelöst wurde, gemessen. Der Blutdurchfluss durch die
rechte Koronararterie wurde mit einem elektromagnetischen Fliessmesser gemessen. Die Aufzeichnung der
entwickelten Spannung, der Sinusrate und des Blutdurchflusses wurden mit einem Tintenschreiber vorgenommen.
Einzelheiten der Zubereitung werden von Chiba et al (Japan. J. Pharmacol. 25, 433-439, 1975;
Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 289. 315-325, -* 10 1975) beschrieben. Die Verbindungen wurden in Mengen
von 10 bis 30 μΐ intraarteriell innerhalb von 4 Sekunden
injiziert.
Die ionotropen Wirkungen der Verbindungen werden als Prozentsatz der entwickelten Spannung vor der
Injizierung der Verbindungen ausgedrückt. Die Wirkung der Verbindungen auf die Sinusrate (Schläge/
Minute) oder den Blutdruchfluss (ml/min) werden als Unterschied zwischen den Werten vor und nach der
Injizierung der Verbindungen ausgedrückt.
25
30
- 177 -
: :42982
- 177 -
Testver bindung |
Dosis (η mole) |
% Veränderung der Kontraktion des atrialen Muskels |
Veränderung der Rate des koro- naren Blutflus ses (ml/min) |
- | 0,4 |
1 | 100 | 79,6 | 1,2 | 1,0 | |
2 | 100 | 100 | 0,8 | 1,2 | |
3 | 300 | 96 | 0,8 | 1,6 | |
4 | 100 | 25 | - | 1,6 | |
5 | 300 | 83 | 1,6 | 0,6 | |
- 6 | 300 | 35,7 | 0,8 | 1,0 | |
7 | 100 | 8,0 | 1,2 | ||
δ | 100 | 5,7 | 2,0 | ||
9 | 100 | 60 | 1,2 | ||
10 | 300 | 50,0 | |||
11 | 100 | 46,9 | |||
12 | 300 | 33 | |||
13 | 300 | 63,2 | |||
14 | 300 | 65,9 | |||
15 | 1000 | 25 | |||
16 | 300 | 10,7 | |||
17 | 100 | 53,8 |
-178 -
42982
- 178 -
Fortsetzung Tabelle
Testver bindung |
Dosis (n mole) |
% Veränderung der Kontraktion des atrialen Muskels |
Veränderung der Rate des koro- naren Blutflus ses (ml/min) |
18 | 300 | 40 | 1,6 |
19 | 300 | 17,9 | 2,0 |
20 | 500 | 18,5 | 0,8 |
21 | 100 | 122,2 | 0,4 |
22 | 1000 | 15,3 | 0,4 |
23 | 100 | 25,0 | 0,4 |
24 | 100 | 57,1 | 0,2 |
25 | 100 | 24,1 | 0,3 |
26 | 100 | 19,0 | 0,2 |
27 | 300 | 20,0 | 0,2 |
28 | 300 | 14,3 | 1,4 |
29 | 100 | 20,3 | 0,2 |
30 | 100 | 21,4 | 0,3 |
31 | 100 | 20,7 | 0,2 |
32 | 300 | 13 | 1r2 |
33 | 300 | 12 | 0,8 |
34 | 300 | 42 | 1/1 |
41 | 300 | 145 | 1,4 |
52 | 300 | 37,8 | - |
58 | 100 | 73,8 | 2,4 |
- 179 -
C142982
Mit isoliertem Blut perfundierte Papillarmuskelzubereitungen
Die Versuche wurden mit erwachsenen Mischlingshunden beiderlei Geschlechts durchgeführt. Der zusammen mit
dem ventrikularen Septum exzisierte papillare Muskel wurde von Hunden mit einem Gewicht von 8 bis 13 kg,
die mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg i.v.) anästhesiert worden waren und denen Häparinnatrium (1000 U/kg
i.v.) verabreicht worden war und die man anschliessend
ausbluten Hess, erhalten. Die Zubereitungen bestanden im wesentlichen aus dem zusammen mit dem ventrikularen
Septum exzisierten vorderen Papillarmuskel. Die Zubereitungen wurden in kalte Tyrode's-Lösung gelegt,
Sie wurden dann in eine Wasserummantelung, die bei 380C gehalten wurde, gegeben und mit Blut von einem
Spenderhund mit konstantem Druck von 100 mmHg durch die mit einer Kanüle versehene vordere Septalarterie
durchströmt. Die als Spenderhund verwendeten Hunde hatten ein Körpergewicht von 18 bis 27 kg und waren
mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg i.v.) anästhesiert worden. Häparinnatrium wurde in einer Dosis von 1000
U/mg i.v. verabreicht. Der Papillarmuskel wurde mit einem rechtwinkligen Puls von etwa der 1,5-fachen
Grenzwertspannung (0,5 bis 3 V) und mit 5 msek Dauer
mit einer festen Rate von 120 Schlägen/Minute durch bipolare Schrittmacherelektroden angetrieben. Die
vom Papillarmuskel entwickelte Spannung wurde mit einem Spannungsmesserumwandler gemessen. Der Muskel
wurde mit einem Gewicht von etwa 1,5 g belastet. Der
Blutdurchfluss durch die vordere Septalarterie wurde
■-■ 180 -
mit einem elektromagnetischen Fliessmesser gemessen. Die entwickelte Spannung und der Blutdurchfluss wurden
mit einem Tintenschreiber aufgezeichnet. Einzelheiten der Zubereitung werden von Endoh und Hashimoto
(Am., J. Physiol., Band 218, Seiten 1459-1463, 1970) beschrieben. Die Verbindungen wurden in Mengen von
bis 30 μΐ intraarteriell innerhalb von 4 Sekunden injiziert.
Die ionotrope Wirkung der Verbindungen wird als Prozentsatz der entwickelten Spannung vor und nach
der Injizierung der Verbindungen ausgedrückt. Die Wirkung der Verbindungen auf die Sinusrate (Schläge/
Minute) oder den Blutdurchfluss (ml/min) wird als Differenz zwischen den Werten vor und nach der Injizierung
der Verbindungen ausgedrückt.
- 181 -
^ ί 42982
- 181 -
20 25 30
Testver bindung |
Dosis (η mole) |
% Veränderung der Kontraktion des Papillar- •muskels |
Veränderung der Rate des koro- naren Blutflus ses (ml/min) |
1 | - | - |
29 | 1000 | 12,6 | 1 | 2 | 2,5 | 3,5 |
30 | 1000 | 11,5 | 0,5 | 1 | 0,5 | |
31 | 1000 | 15 | 2 | 3 | 1 | |
35 | 100 | 17,4 | 0,5 | 1 | 3,5 | |
36 | 1000 | 44 ;3£ | 1,5 | 1/5 | 4 | |
37 | 1000 | 18,4 | - | 4 | 3,5 | |
38 | 300 | 60,7 | 3 | |||
39 | 1000 | 27,7 | 3,5 | |||
40 | 1000 | 17,6 | - | |||
42 | 300 | 56,0 | ||||
43 | 300 | 75,0 | ||||
44 | 300 | 32,3 | ||||
45 | 300 | 45,5 | ||||
46 | 200 | 30,0 | ||||
47 | 1000 | 28,0 | ||||
48 | 1000 | 38,3 | ||||
49 | 300 | 56,7 | ||||
50 | 100 | 15,8 | ||||
51 | 100 | 73,3 | ||||
53 | 1000 | 13,2 | ||||
54 | 1000 | 11,5 | ||||
55 | 1000 | 17,4 | ||||
56 | 1000 | 14 | ||||
57 | 1000 | 14,2 | ||||
59 | 1000 | 30,8 |
<f
- 182 -
',142982
6-/4-(3/4-Dimethoxybenzoyl)-1-
piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril 5 mg
Stärke 132 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Laktat 45 mg
Tabletten der obigen Zusammensetzung wurden in üblieher
Weise hergestellt.
Zubereitungsbeispiel 2
15
15
6-/4- (4-Methoxyben'zoyl) -i-piperazinyl?-
^ 3,4-dihydrocarbostyril 10 mg
Stärke 127"mg
** Magnesiumstearat 18 mg
Laktat 45 mg
Tabletten der obigen Zusananensetzung wurden in üblicher
Weise hergestellt.
25
6-/4-(4-Nitrobenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril
500 mg
42982
Poiyethylenglykol (Molekulargewicht 4000) 0,3 g Natriumchlorid 0,9 g M
Polyoxyethylensorbitmonooleat 0,4 g
Natriummetabisulfit 0,1 g ßi%
Methylparaben 0,18g
Propylparaben 0,02g destilliertes Wasser für Injektionszwecke 100 ml
Die obigen Parabene, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid
wurden in destilliertem Wasser bei 800C unter
Rühren gelöst. Die erhaltene jDösung wurde auf 400C gekühlt
und dann wurde Polyethylenglykol und Polyoxyethylensorbitmonooleat darin aufgelöst. Anschliessend
wurde destilliertes Wasser für Injektionszwecke züge- #
geben, bis zur Auffüllung des Volumens auf das Endvolumen. Die Mischung wurde unter Verwendung eines geeigneten
Filterpapiers filtriert und dann sterilisiert und in Ampullen von 1 ml unter Bildung von injizierbaren
Zubereitungen abgefüllt.
6-^4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-
piperazinyl/-3,4-carbostyril 5 mg
Stärke 132 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Laktose . 45 mg
Tabletten der obigen Zusammensetzung wurden in übli cher Weise hergestellt.
Claims (35)
- 35 706 o/waOTSÜKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., TOKYO / JAPANCarbostyrllverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthaltenPATENTANSPRÜCHE
1. Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (I)(i)10oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin bedeuten:R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe,R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe,R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarüonyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe; eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, wobei die Phenylkarbonylgruppe, Phenyl-niedrigalkylgruppe und Phenylniedrigalkanoylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalky!gruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein können, unddie Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist. - 2. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 1, dadurchgekennzeichnet , dass R eine Phenylkarbonylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen^ Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen öder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann.
- 3. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass R eine Niedrigalkanoyloxygruppe, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkanoy!gruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen. Niedrigalkylthiogruppen und Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann, bedeutet.
- 4. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, dass R eine Niedrigalkansulfonylgruppe oder eine Phenylsulfonylgruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann, bedeutet.
- 5. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 1, dadurch3 H 298gekennzeichnet: , dass R ein Wasserstoff atom, eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkeny!gruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedriaalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen und Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Alkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann, bedeutet. .
- 6. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dai
ein Wasserstoffatom bedeuten.kennzeichnet, dass R und R jeweils - 7. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss AnsDruch 2, dadurch g e -1 2kennzeichnet, dass R und R jeweils kein Wasserstoffatom bedeuten.
- 8. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , da:
ein Wasserstoffatom bedeuten.1 2kennzeichnet, dass R und R jeweils - 9. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 3, dadurch g e -1 2kennzeichnet, dass R und R jeweils kein Wasserstoffatom bedeuten.-5 -
- 10* Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , dass die Bindung in der 3- und 4-Stellung des Carbostyrilkerns eine Einfachbindung ist.
- 11. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Ansoruch 6. dadurch gekennzeichnet , dass die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Doppelbindung ist. '
- 12. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennze ichnet, dass der Substituent der Formelsich in 5- oder 6-Stellung des Carbostyrilkerns befindet.
- 13. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 10 oder 11, da durch gekennzeichnet, dass der Substituent der Formelsich in 7- oder 8-Stellung des Carbostyrilkerns befindet.
- 14. Carbostyrilverbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz gemäss Anspruch 12, dadurchgekennzeichnet , dass R eine Benzoylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert ist. 10
- 15. 6-^4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7~3,4-dihydrocarbostyril gemäss Anspruch 14.
- 16. 5-^4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril gemäss Anspruch 14.
- 17. 6-^4-(4-Methoxybenzoyl)-1-piperazinyl7~3,4-dihydrocarbostyril gemäss Anspruch 14.
- 18. 6-^4-(4-Aminobenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril gemäss Anspruch 12.■ -
- 19. 6-^4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1-piperazinyl7-3/4-dihydrocarbostyril gemäss Anspruch 14. 25
- 20. 5-(4-Formyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril gemäss Anspruch 8.
- 21. 6-^4-(4-Chlorobenzoyl)-1-piperazinyl7-3,4-dihydrocarbostyril gemäss Anspruch 14.ft -» -»if
- 22. 6r/4-(3/4-Chlorobenzoyl)-1-piperazinyl?-3,4-dihydro carbostyril gemäss Anspruch
- 23. 6-^4-(3,4-Dimethoxybenzoyl) --1~piperazinyl7-carbostyril gemäss Anspruch 12.
- 24. 6-/4~(3,4-Methylendioxybenzoyl)-i-piperazinylj-carbostyril gemäss Anspruch
- 25. 6-/4-(3-Chlörobenzoyl)-i-piperazinylV-cärbostyril gemäss Anspruch 12. ^
- 26. 6r-^4-(4-Ch!orobenzoyl)-Ir gemäss Anspruch
- 27. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbin dung der allgemeinen Formel (I)(I)worin bedeuten:R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkeny!gruppe, eine Niedrigalkyny!gruppe,oder eine Pheny1-niedrigalky!gruppe,R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxy-crruppe,
5R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, eine Phenylkarbonylaruppe, eine Pheny1-niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, wobei die Phenylkarbonylgruppe, Pheny1-niedrigalkylgruppe und Pheny1-niedrigalkanoylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, NiedrigaIkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring sub- . stituiert sein können, unddie Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist,dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der Formel (II)
30«. Q —(ID1 2
worin R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel(III)2CH2Xworin R die vorher angegebene Bedeutung hat', umsetzt. - 28. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (Ia)(la) - 10 -oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, worin bedeuten:R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalky!gruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe,R ein Wasserstoffatom, oder eine Niedrigalkoxygruppe,3 *
R eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Phenylkarbony!gruppe oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, worin die Phenylkarbonylgruppe oder Phenyl-niedrigalkanoylgruppe mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen und Hydroxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Furoy!gruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe oder eine Niedrigalkoxvkarbonylaruppe,wobei die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der Formel (IV)- 11 -(IV)12worin R , R und die Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (V)R3"X1(V) - 29.worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und X eine Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt.Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (Ib)r~\(Ib) - 12 -oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin bedeuten:R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe,R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe,R eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Niedrig- · alkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylgruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen, Hydroxygruppen oder mit einer Alkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann,worin die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)- 13 -Γ~\(IV)1 worin R und R und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)(VI)worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und2 X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.
- 30. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (Ic)• I I(IC) - 14 -oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin bedeuten:R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe,R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxy-gruppe,
10OlliR eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedricralkylgruppe. eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylgruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen,. Cyanogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Alkanoyloxygruppen oder Hydroxygruppen oder mit einer Alkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann,wobei die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im. Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)(VIII)ι - ti — ι- 15 -3H2982I 2worin R , R und die Bindung zwischen der 3- und4-Stellung im Carbostyrilkern die vorher angeqebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
5OlliNH2-R (IX)II I Iworin R die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
10 - 31. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (Id)(Id) 20oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin bedeuten:
25R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Nxedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe,R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe.- 16 -R eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die im Benzolring mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylgruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen und Hydroxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe substituiert sein kann.wobei die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI)(XI)1 2
worin R , R und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern die vorher angeaebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (IX)(IX)- 17 -3» ι ιworin R die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt. - 32. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (Ie)(Ie)oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin bedeuten:R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe,R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe,R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylqruppe, eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, die im Benzolring mit einer Niedrigalkylgruppe substituiert- 18 -sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkyny!gruppe, eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe. oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, wobei die Phenylkarbonylgruppe, die Phenyl-niedrigalkylgruppe und die Phenyl-niedrigalkanoylgruppe jeweils durch 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatome , Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen,·Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoy!aminogruppen, Niedrigalkyithiogruppen und Niedrxgalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein können,und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfachbindung ist, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)ΓΛ(XIII)1 worin R , tungen haben und siert.2 3R und R die vorher angegebenen Bedeuein Halogenatom bedeutet, zykli-- 19 -O Λ3Η2982
- 33. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (Ih)(Ih)oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin bedeuten:R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalky!gruppe,R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe,R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Alkoxykarbonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, die im Benzolring mit einer Niedrigalkylgruppe substituiert sein kann# eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine- 20 -Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, wobei die Phenylkarbonylgruppe, Phenyl-niedrigalkenylgruppe und Phenyl-niedrigalkanoylgruppe im Benzolring mit 1 bis. 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Alkylendioxygruppe substituiert sein können,und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel(XXVI),^\ A (XXVI)12 3worin R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, A eine Gruppe der Formel R CH=CH-, worin R eine Niedrigalkoxygruppe oder ein Halogenatom oder eine Gruppe der FormelR8O.- 21 -8 9
worin R und R jeweils eine Niedrigalkylgruppe oder eine CH=C-Gruppe bedeuten·, zyklisiert. - 34. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formeloder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin bedeuten:R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkeny!gruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe,R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe,R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoy!gruppe, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein- 22 -kann, eine Niedrigalky!gruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, wobei die Phenylkarbonylgruppe, Phenyl-niedrigalkylgruppe und Phenylniedrigalkanoylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalky1-thiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein können, unddie Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist,oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung, der allgemeinen Formel (XXVII)(XXVII)12
worin R , R und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern die vorher angegebe-2
nen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom- 23 -3H2982bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII)HN N-R3 (XXVIII)worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt. - 35. Eine kardiotonische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer kardiotonisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)<fr ^V ->, (I)oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon,12 3
worin R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfachoder Doppelbindung ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.- 24 -
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