SE466655B - Karboxylsyrafoereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav - Google Patents

Karboxylsyrafoereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav

Info

Publication number
SE466655B
SE466655B SE8406209A SE8406209A SE466655B SE 466655 B SE466655 B SE 466655B SE 8406209 A SE8406209 A SE 8406209A SE 8406209 A SE8406209 A SE 8406209A SE 466655 B SE466655 B SE 466655B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
compound
formula
acid
phenyl
Prior art date
Application number
SE8406209A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8406209D0 (sv
SE8406209L (sv
Inventor
M Tominaga
Y Yang
H Ogawa
K Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of SE8406209D0 publication Critical patent/SE8406209D0/sv
Publication of SE8406209L publication Critical patent/SE8406209L/sv
Publication of SE466655B publication Critical patent/SE466655B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

466 655 R3 betecknar en väteatom, en lägre alkanoylgrupp, en furoyl- grupp, en pyridylkarbonylgrupp, en lägre alkansulfonylgrupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp, en lägre alkoxikarbonyl-lägre alkylgrupp, en fenylsulfonylgrupp, som kan vara Substitfleraå med en lägre alkylgrupp i dess bensenring, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp, en fenylkarbonyl- grupp, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkanoyl- grupp, vari var och en av nämnda fenylkarbonylgrupper, fenyl- lägre alkylgrupper och fenyl-lägre alkanoylgrupper kan vara substituerade med l-3 substituenter i form av en lägre alkoxi- grupp, en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en CYan09ruPPf en nitrogrupp, en aminogrupp, en hydroxigrupp, en lägre alka- noylaminogrupp, en lägre alkyltiogrupp och en lägre alkanoyloxi- grupp, eller med en lägre alkylendioxigrupp i bensenringen därav; samt vari bindningen mellan positionerna 3 och 4 i karbostyrilkärnan utgör en enkelbindning eller en dubbelbind- ning, samt de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.
Föreningarna med formeln (I) ovan och de farmaceutiskt god- tagbara salterna därav uppvisar en hjärtmuskelkontraktions- stimulerande effekt eller en positiv inotropisk effekt och en aktivitet som ökar det koronära blodflödet; samt är använd- bara såsom kardiotoniska medel för behandling av hjärtsjuk- domar såsom kongestiv hjärtsvikt och liknande. De är fördel- aktiga emedan de inte alls eller endast i ringa grad ökar hjärtpulsen.
Uttrycket "lägre alkyl“ avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkylgrupp med l-6 kolatomer såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, pentyl, hexyl och liknande.
Uttrycket "lägre alkenyl" avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkenylgrupp med 2-6 kolatomer, såsom vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, l-metylallyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl och liknande. Å; sl 466 655 Uttrycket "lägre alkynyl“ avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkynylgrupp med 2-6 kolatomer såsom etynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-metyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 2-hexynyl och liknande.
Uttrycket "fenyl-lägre alkyl" avser i föreliggande sammanhang en fenyl-lägre alkylgrupp med en rak eller grenad alkylkedja innehållande l-6 kolatomer i alkyldelen såsom bensyl, 2-fenyl- etyl, 1-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, l,l-dimetyl- -2-fenyletyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylhexyl, 2-metyl~3-fenylpro- Ryl och liknande.
Uttrycket “lägre alkoxi" avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkoxigrupp med l-6 kolatomer såsom etoxi, metoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tert.-butoxi, pentyloxi, hexyloxi och liknande.
Uttrycket "lägre alkanoyl" avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkanoylgrupp med l-6 kolatomer, såsom formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, tert.-butylkarbonyl, hexanoyl och liknande.
Uttrycket "halogen" avser i föreliggande sammanhang fluor, klor, brom och jod.
Uttrycket "lägre alkylendioxi" avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkylendioxigrupp innehållande l-4 kol- atomer, såsom metylendioxi, etylendioxi, trimetylendioxi och liknande.
Uttrycket "lägre alkansulfonyl" avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkansulfonylgrupp innehållande 1-6 kol- atomer såsom metansulfonyl, etansulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl, butansulfonyl, tert.-butansulfonyl, pentan- sulfonyl, hexansulfonyl och liknande.
Uttrycket "lägre alkoxikarbonyl" avser i föreliggande samman- hang en rak eller grenad alkoxikarbonylgrupp innehållande 1- 466 655 4 6 kolatomer i alkoxidelen såsom metoxikarbonyl, etoxikarbonyl, propoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, butoxikarbonyl, tert.- butoxikarbonyl, pentyloxikarbonyl, hexyloxikarbonyl och liknande.
Uttrycket "lägre alkoxikarbonyl-lägre alkyl" avser i föreliggan- de sammanhang en rak eller grenad lägre alkoxikarbonyl-lägre alkylgrupp innehållande 1-6 kolatomer i alkoxidelen och l- 6 kolatomer i alkyldelen därav såsom metoxikarbonylmetyl, 3-metoxikarbonylpropyl, 4-etoxikarbonylbutyl, 6-propoxikarbonyl- hexyl, 5-isopropoxikarbonylpentyl, l,l-dimetyl-2-butoxikarbonyl- etyl, 2-metyl-3-tert.-butoxikarbonylpropyl, 2-pentyloxikarbo- nyletyl, hexyloxikarbonylmetyl och liknande.
Uttrycket “fenylsulfonylgrupp, som kan vara substituerad med en lägre alkylgrupp i bensenringen" avser i föreliggande samman- hang en fenylsulfonylgrupp, som kan vara substituerad med en rak eller grenad alkylgrupp innehållande l-6 kolatomer i bensen- ringen såsom fenylsulfonyl, p-toluensulfonyl, 2-metylfenylsulfo- nyl, 3-etylfenylsulfonyl, 4-propylfenylsulfonyl, 2-butylfenyl- sulfonyl, 3-tert.-butylfenylsulfonyl, 4-pentylfenylsulfonyl, 2-hexylfenylsulfonyl och liknande.
Uttrycket "fenylkarbonylgrupp substituerad med l-3 substituenter i form av en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en lägre alkyl- grupp, en cyanogrupp, en nitrogrupp, en aminogrupp, en hydroxi- grupp, en lägre alkanoylaminogrupp, en lägre alkyltiogrupp och en lägre alkanoyloxigrupp eller med en lägre alkylendioxi- grupp" avser en fenylkarbonylgrupp substituerad med l-3 sub- stituenter i form av en rak eller grenad alkoxigrupp innehållan- de l-6 kolatomer, en halogenatom, en rak eller grenad alkyl- grupp med l-6 kolatomer, en cyanogrupp, en nitrogrupp, en amino- grupp, en hydroxigrupp, en rak eller grenad alkanoylaminogrupp med l-6 kolatomer, en rak eller grenad alkyltiogrupp med l- 6 kolatomer, och en rak eller grenad alkanoyloxigrupp med 1- 6 kolatomer, eller med en alkylendioxigrupp innehållande l- 4 kolatomer såsom 2-klorobensoyl, 3-klorobensoyl, 4-kloro- bensoyl, 2-fluorobensoyl, 3-fluorobensoyl, 4-fluorobensoyl, 2-bromobensoyl, 3-bromobensoyl, 4-bromobensoyl, 2-jodobensoyl, 4-jodobensoyl, 3,5-diklorobensoyl, 2,6-diklorobensoyl, 3,4- 466 655 diklorobensoyl, 3,4-difluorobensoyl, 3,5-dibromobensoyl, 3,4,5- triklorobensoyl, 2-metylbensoyl, 3-metylbensoyl, 4-metylbensoyl, 2-etylbensoyl, 3-etylbensoyl, 4-etylbensoyl, 3-isopropylben- soyl, 4-hexylbensoyl, 3,4-dimetylbensoyl, 2,5-dimetylbensoyl, 3,4,5-trimetylbensoyl, 2-metoxibensoyl, 3-metoxibensoyl, 4-metoxibensoyl, 2-etoxibensoyl, 3-etoxibensoyl, 4-etoxiben- soyl, 4Fisopropoxibensoyl, 4-hexyloxibensoyl, 3,4-dimetoxiben- soyl, 3,4-dietoxibensoyl, 3,4,5-trimetoxibensoyl, 2,5-dimetoxi- bensoyl, 2-nitrobensoyl, 3~nitrobensoyl, 4-nitrobensoyl, 2,4- dinitrobensoyl, 2-aminobensoyl, 3-aminobensoyl, 4-aminobensoyl, 2,4-diaminobensoyl, 2-cyanobensoyl, 3-cyanobensoyl, 4-cyano- bensoyl, 2,4-dicyanobensoyl, 3,4-metylendioxibensoyl, 3,4- etylendioxibensoyl, 2,3-metylendioxibensoyl, 3-metyl-4-kloro- bensoyl, 2-kloro-6-metylbensoyl, 2-metoxi-3-klorobensoyl, 2-hydroxibensoyl, 3-hydroxibensoyl, 4-hydroxibensoyl, 3,4- dihydroxibensoyl, 3,4,5-trihydroxibensoyl, 2-formylaminobensoyl, 3-acetylaminobensoyl, 4-acetylaminobensoyl, 2-acetylaminoben- soyl, 3-propionylaminobensoyl, 4-butyrylaminobensoyl, 2-iso- butyrylaminobensoyl, 3-pentanoylaminobensoyl, 3-tert.-butyl- karbonylamino, 4-hexanoylaminobensoyl, 2,6-diacetylaminobensoyl, 2-metyltiobensoyl, 3-metyltiobensoyl, 4-metyltiobensoyl, 2- etyltiobensoyl, 3-etyltiobensoyl, 3-isopropyltiobensoyl, 4- hexyltiobensoyl, 3,4-dimetyltiobensoyl, 2,5-dimetyltiobensoyl, 3,4,5-trimetyltiobensoyl, 2-formyloxibensoyl, 3-acetyloxiben- soyl, 4-acetyloxibensoyl, 2-acetyloxibensoyl, 3-propionyloxi- bensoyl, 4-butyryloxibensoyl, 2-isobutyryloxibensoyl, 3- pentanoyloxibensoyl, 3-tert.-butyryloxibensoyl, 4-hexanoyloxi- bensoyl, 3,4-diacetyloxibensoyl, 3,4,5-triacetyloxibensoyl och liknande.
Uttrycket "fenyl-lägre alkylgrupp substituerad med l-3 sub- stituenter i form av en lägre alkoxigruppf en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en cyanogrupp, en nitrogrupp, en amino- grupp, en hydroxigrupp, en lägre alkanoylaminogrupp, en lägre alkyltiogrupp och en lägre alkanoyloxigrupp eller med en lägre alkylendioxigrupp" avser i föreliggande sammanhang en fenyl- lägre alkylgrupp substituerad med l-3 substituenter i form av en rak eller grenad alkoxigrupp med l-6 kolatomer, en halogenatom, en rak eller grenad alkylgrupp med l-6 kolatomer, 466 ess 6 cyano, nitro, amino, hydroxi, en rak eller grenad alkanoylamino- grupp med l-6 kolatomer, en rak eller grenad alkyltiogrupp med l-6 kolatomer och en rak eller grenad alkanoyloxigrupp med l-6 kolatomer eller med en alkylendioxigrupp med l-4 kolatomer såsom 2-klorobensoyl, 2-(3-klorofenyl)etyl, l-(4- klorofenyl)etyl, 3-(2-fluorfenyl)propyl, 4-(3-fluorofenyl)butyl, l,l-dimetyl-2-(4-fluorofenyl)etyl, 5-(2-bromofenyl)pentyl, 6-(3-bromofenyl)hexyl, 2-metyl-3-(4-bromofenyl)-propyl, 3- jodobensyl, 2-(4-jodofenyl)etyl, l-(3,5-diklorofenyl)etyl, 2;(3,4-diklorofenyl)etyl, 3-(2,6-diklørofenyl)-propyl, 4-(3,4- diklorofenyl)butyl, l,l-dimetyl-2-(3,4-difluorofenyl)etyl, -(3,5-dibromofenyl)pentyl, 6-(3,4,5-triklorofenyl)hexyl, 4-metylbensyl, 2-(2-metylfenyl)etyl, l-(3-metylfenyl)etyl, 3-(3-etylfenyl)propyl, 4-(2-etylfenyl)butyl, 5-(4-etylfenyl) pentyl, 6-(3-isopropylfenyl)hexyl, 2-metyl-3-(4-hexylfenyl)- propyl, 2-(3,4-dimetylfenyl)etyl, 2-(2,5-dimetylfenyl)etyl, 2-(3,4,5-trimetylfenyl)etyl, 4-metoxibensyl, 3,4-dimetøxibensyl, 3,4,5-trimetoxibensyl, l-(3-metoxifenyl)etyl, 2-(2-metoxifenyl)- etyl, 3-(2-etoxifenyl)propyl, 4-(4-etoxifenyl)butyl, 5-(3- etoxifenyl)pentyl, 6-(4-isopropnxifenyl)hexyl, l,l-dimetyl- 2-(4-hexyloxifenyl)etyl, 2-metyl-3-(3,4-dimetoxifenyl)propyl, 2-(3,4-dimetoxifenyl)etyl, 2-(3,4-dietoxifenyl)etyl, 2-(3,4,5- trimetoxifenyl)etyl, l-(2,5-dimetoxifenyl)etyl, 3-nitrobensyl, l-(2-nitrofenyl)etyl, 2-(4-nitrofenyl)etyl, 3-(2,4-dinitrofenyl)- propyl, 4-(2-aminofenyl)butyl, 5-(3-aminofenyl)pentyl, 6-(4- aminofenyl)hexyl, 2,4-diaminobensyl, 2-cyanobensyl, l,l-dimetyl- 2-(3-cyanofenyl)etyl, 2-metyl-3-(4-cyanofenyl)propyl, 2,4- dicyanobensyl, 3,4-metylendioxibensyl, 3,4-etylendioxibensyl, 2,3-metylendioxibensyl, 2-(3,4-metylendioxifenyl)etyl, l-(3,4- etylendioxifenyl)etyl, 3-metyl-4-klorobensyl, 2-kloro-6-metyl- bensyl, 2-metoxi-3-klorobensyl, 2-hydroxibensyl, 2-(3,4-aihya- røxifenyl)etyl, l-(3,4-dihydroxifenyl)etyl, 2-(3-hydroxifenyl)- etyl, 3-(4-hydroxifenyl)propyl, 6-(3,4-dihydroxifenyl)- hexyl, 3,4-dihydroxibensyl, 3,4,5-trihydroxibensyl, 2-formyl- aminobensyl, 3-acetylaminobensyl, 3-(2-acetylaminøfenyl)-propyl, 4-(4-acetylaminofenyl)butyl, 2-propionylaminøbensyl, 3-(3- butyrylaminofenyl)propyl, 4-(4-isobutyrylaminofenyl)butyl, -(2-tert-butylkarbonylaminofenyl)pentyl, 6-(3-pentanoylamino- fenyl)hexyl, (2,4-diacetylamino)bensyl, 4-metyltiobensyl, 'Ér sl 466 655 7 2-(2-metyltiofenyl)etyl, l-(3-metyltiofenyl)-etyl, 3-(3-etyl- tiofenyllpropyl, 4-(2-etyltiofenyl)butyl, 5-(4-etyltiofenyl)- pentyl, 6-(3-isopropyltiofenhl)hexyl, 2-metyl-3-(4-hexyltio- fenYl)propyl, 2-(3,4-dimetyltiofenyl)etyl, 2-(2,5-dimetyltio- fenyl)etyl, 2-(3,4,5-trimetyltiofenyl)etyl, 4-acetyloxibensyl, 3,4-acetyloxibensyl, 3,4,5-triacetyloxibensyl, l-(3-acetyloxi- fenyl)etyl, 2-(2-acetyloxifenyl)etyl, 3-(2-propionyloxifenVl)- propyl, 4-(4-pentanoyloxifenyl)butyl, 5-(3-propionyloxifenyl)- pentyl, 6-(4-isobutyryloxifenyl)hexyl, l,l-dimetyl-2-(4-hexanoyl- 0Xifenyl)etyl, 4-butyryloxibensyl och liknande.
Uttrycket "lägre alkanoylamino" avser i föreliggande samman- hang en rak eller grenad alkanoylaminogrupp med l-6 kolatomer såsom formylamino, acetylaminog propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, pentanoylamino, tert-butylkarbonylamino, hexanoylamino och liknande, Uttrycket "lägre alkyltio" avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkyltiogrupp med l-6 kolatomer, såsom metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, tert- butyltio, pentyltio, hexyltio och liknande.
Uttrycket “lägre alkanoyloxi" avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkanoyloxigrupp med l-6 kolatomer såsom formyloxi, acetyloxi, propionyloxi, butyryloxi, isobutyryloxi, pentanoyloxi, tert-butylkarbonyloxi, hexanoyloxi och liknande.fl Uttrycket "fenyl-lägre alkanoyl“ avser i föreliggande samman- hang en fenylalkanoylgrupp med rak eller grenad alkanoylgrupp innehållande l-6 kolatomer i alkanoyldelen såsom 2-fenylacetyl, 3-fenylpropionyl, 4-fenylbutyryl, 2-fenylbutyryl, 6-fenyl- hexanoyl, 2-fenylpropionyl, 3-fenylbutyryl, 4-fenyl-3-metyl- butyryl, 5-fenylpentanoyl, 2-metyl-3-fenylpropionyl och lik- nande.
Uttrycket "fenyl-lägre alkanoylgrupp substituerad med l-3 sub- stituenter i form av en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en cyanogrupp, en nitrogrupp, en aminogrupp, en hydroxigrupp, en lägre alkanoylaminogrupp, en lägre alkyl- 466 655 8 tiogrupp eller en lägre alkanoyloxigrupp eller med en lägre alkylendioxigrupp" avser en fenyl-lägre alkylgrupp substituerad med l-3 substituenter i form av en rak eller grenad alkoxigrupp med l-6 kolatomer, halogen, rak eller grenad alkyl med l-6 kolatomer, cyano, nitro, amino, hydroxi, rak eller grenad alkanoylamino med l-6 kolatomer, rak eller grenad alkyltio med 1-6 kolatomer och en rak eller grenad alkanoyloxigrupp med 1-6 kolatomer, eller med en rak eller grenad alkylendioxi- grupp med l-4 kolatomer såsom 2-(2-klorofenyl)acetyl, 2-(3- klorofenyl)acetyl, 2-(4-klorofenyl)acetyl, 3-(2-fluorofenyl)- propionyl, 4-(3-fluorofenyl)butyryl, 2-(4-fluorofenyl)acetyl, -(2-bromofenyl)pentanoyl, 6-(3-bromofenyl)hexanoyl, 2-metyl- 3-(4-bromofenyl)propionyl, 2-(3-jodofenyl)acetyl, 2-(4-jodo- fenyl)acetyl, 2-(3,5-diklorofenyl)acetyl, 2-(3,4-diklorofenyl)- acetyl, 3-(2,6-diklorofenyl)propionyl, 4-(3,4-diklorofenyl)- butyryl, 2-(3,4-difluorofenyl)acetyl, 5-(3,5-dibromofenyl)- pentanoyl, 6-(3,4,5-triklorofenyl)hexanoyl, 2-(4-metylfenyl)- acetyl, 2-(2-metylfenyl)acetyl, 2-(3-metylfenyl)acetyl, 3- (3-etylfenyl)propionyl, 4-(2-etylfenyl)-butyryl, 5-(4-etylfenyl)- pentanoyl, 6-(3-isopropylfenyl)hexanoyl, 2-metyl-3-(4-hexyl- fenyl)propionyl, 2-(3,4-dimetylfenyl)-acetyl, 2-(2,5-dimetyl- fenyl)acetyl, 2-(3,4,5-trimetylfenyl)acetyl, 2-(4-metoxifenyl)- acetyl, 2-(3,4-dimetoxifenyl)acetyl, 2-(3,4,5-trimetoxifenyl)- acetyl, 2-(3-metoxifenyl)-acetyl, 2-(2-metoxifenyl)acetyl, 3-(2-etoxifenyl)propionyl, 4-(4-etoxifenyl)butyryl, 5-(3- etoxifenyl)pentanoyl, 6-(4-isopropoxifenyl)hexanoyl, 2-(4- hexyloxifenyl)acetyl, 2-metyl-3-(3,4-dimetoxifenyl)propionyl, 2-(3,4-dimetoxifenyl)acetyl, 2-(3,4-dietoxifenyl)acetyl, 2- (3,4,5-trimetoxifenyl)acetyl, 2-(2,5-dimetoxifenyl)acetyl, 2-(3-nitrofenyl)acetyl, 2-(2-nitrofenyl)acetyl, 2-(4-nitro- fenyl)acetyl, 3-(2,4-dinitrofenyl)propionyl, 4-(2-aminofenyl)- butyryl, 5-(3-aminofenyl)pentanoyl, 6-(4-aminofen3l)hexanoyl, 2-(2,4-diaminofenyl)acetyl, 2-(2-cyanofenyl)acetyl, 2-(3-cyano- fenyl)acetyl, 2-metyl-3-(4-cyanofenyl)propionyl, 2-(2,4-dicyano- fenyl)acetyl, 2-(3,4-metylendioxifenyl)acetyl, 2-(3,4-etylen~ dioxifenyl)acetyl, 2-(2,3-metylendioxifenyl)acetyl, 2-(3,4- metylendioxifenyl)acetyl, 2-(3,4-etylendioxifenyl)acetyl, 2- (3-metyl-4-klorofenyl)acetyl, 2-(2-kloro-6-metylfenyl)-acetyl, 2-(2-metoxi-3-klorofenyl)acetyl, 2-(2-hydroxifenyl)acetyl, 466 655 9 2-(2,4~dihydroxifenyl)acetyl, 2-(3-hydfoxifenyl)acetyl, 3- (4-hydroxifenyl)propionyl, 6-(3,4-dihydroxifenyl)hexanoyl, 2'(3,4-dihydroxifenyl)acetyl, 2-(3,4,5-trihydroxifenyl)acetyl, 2-(2-formylaminofenyl)acetyl, 2-(3-acetylaminofenyl)acetyl, 3-(2-acetylaminofenyl)propionyl, 4-(4-acetylaminofenyl)butyryl, 2r(2-propionylaminofenyl)acetyl, 3-(3-butyrlaminofenyl)propio- nyl, 4-(4-isobutyrylaminofenyl)butyryl, 5-(2-tert-butylkarbonyl- aminofenyl)pentanoyl, 6-(3-pentanoylaminofenyl)hexanoyl, 2- (2,4-diacetylaminofenyl)acetyl, 2-(4-metyltiofenyl)acetyl, 2-(2-metyltiofenyl)acetyl, 2-(3-metyltiofenyl)acetyl, 3-(3- etyltiofenyl)propionyl, 4-(2-etyltiofenyl)butyryl, 5-(4-etyl- tiofenyl)pentanoyl, 6-(3-isopropyltiofenyl)hexanoyl, 2-metyl- 3-(4-hexyltiofenyl)propionyl, 2-(3,4-dimetyltiofenyl)acetyl, 2-(2,5-dimetyltiofenyl)acetyl, 2-(3,4,5-trimetoxifenyl)acetyl, 2-(4-acetyloxifenyl)acetyl, 2-(3,4-acetyloxifenyl)acetyl, 2-(3,4,5-triacetyloxifenyl)acetyl, 2-(3-acetyloxifenyl)acetyl, 2-(2-acetyloxifenyl)acetyl, 3-(2-propionyloxifenyl)propionyl, 4-(4-pentanoyloxifenyl)butyryl, 5-(3-propionyloxifenyl)pentanoyl, 6-(4-isobutyryloxifenyl)hexanoyl, 2-(4-hexanoyloxifenyl)acetyl, 2-(4-butyryloxifenyl)acetyl och liknande. 466 655 lO Vidare kan föreningen med f0rmelD (I) famställas enligt reak- tionsschema 9 nedan: 'Reaktionsschema 9 5 - oR cflo cHo CH . / ,/ \\ 5 // I + + | . oR x R2 x N02 x N02 2 2 (xIv=) R , R (xv) çxvï) f \ 3 / \ 3 n N N-R - N N-R ___-Q,- \_J CRS LJ ' \ 3 cH“” H a \ , OR -----;> NO 2 z (xvïï) Rz R2 (XVIII) ' (xxx) If \ 3 / \ 3 ?0OH N-R N N-R ïflz cH=cHcoÖH cH=cHcoR6' coon + -_-_;> N02 N02 z 2 - (xx) R R _ (xxI) (xxïï) ~ N N -RS > 0:1 . Reauufion \___/ _ hïdrogenß- CH¿:¿CHCoR6 ' rlng --% . ' \ 3 NH2 . N ~ N-R Rz _Ä \L__/ 6 cH;:;cHcoR (xxïïïa) YHR7 Rz (XXIIIb) 466 655 ll 2 .
I.formlerna ovan har R och R3 den ovan angivna betydelsen, I R5 och R5 betecknar vardera en lägre aflmmigxpp eller också betecknar R5 och R5' tillsammans med de syreatomer, vartill de är bundna, en lägre alkylendioxigrupp, X betecknar en halogen- atom, R6 betecknar en hydroxigrupp eller en lägre alkoxigrupp, R6' betecknar en lägre aDxmigngx>'och R7 betecknar en lägre alkanoylgrupp.
Exempel på den halogenatom som representeras av X innefattar fluor, klor, brom och jod.
Exempel på den lägre alkylendioxigruppen innefattar metylendioxi, etylendioxi, trimetylendioxi, etc.
Av föreningarna med formeln (XV) ovan är vissa nya föreningar och andra utgör kända föreningar och kan exempelvis fram- ställas genom nitrering av föreningarna med formeln (XIV').
Nitreringen av föreningen med formeln (XIV') kan utföras under- betingelser som liknar de som användes vid konventionella nitreringsreaktioner för aromatiska föreningar, exempelvis med användning av ett nitreringsmedel i frånvaro av lösnings- medel eller i närvaro av ett lämpligt inert lösningsmedel.
Såsom exempel på inert lösningsmedel kan exempelvis nämnas ättiksyraanhydrid, koncentrerad svavelsyra, etc., och såsom exempel på nitreringsmedel kan exempelvis nämnas syror såsom rykande salpetersyra, koncentrerad salpetersyra, blandad syra (en blandning av salpetersyra och svavelsyra, rykande svavel- syra, fosforsyra eller ättiksyraanhydrid), en kombination av svavelsyra och alkalimetallnitrat såsom kaliumnitrat, natrium- nitrat etc. Den mängd nitreringsmedel som skall användas är vanligen minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en Överskotts- mängd i förhållande till utgångsföreningen och reaktionen kan lämpligen utföras vid ungefär OOC till rumstemperatur i l- 4 timmar.
Acetaliseringsreaktionen för formylgruppen i föreningen med 466 655 l2 formeln (XV) kan utföras i ett lämpligt lösningsmedel i från- varo av ett acetaliseringsmedel och en syra. Vid reaktionen kan man använda varje lösningsmedel som inte påverkar reak- tionen ogynnsamt. Exempelvis kan man använda aromatiska kol- väten såsom bensen, toluen, xylen, etc., alkoholer såsom metanol, etanol, etc., dimetylformamid, dimetylsulfoxid, etc.
Exempel på acetaliseringsmedel innefattar alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol, etylenglykol, etc., ortokarboxyl- syraestrar såsom etylortoformiat, etc. Såsom exempel på syra kan nämnas mineralsyror såsom klorvätesyra, svavelsyra, etc., organiska syror såsom p-toluensulfonsyra, etc.
Den mängd acetaliseringsmedel, som skall användas, är minst l mol, företrädesvis l-1,5 mol av acetaliseringsmedlet per mol förening med formeln (XV) när man använder ortokarboxyl- syraestrar. När å andra sidan alkoholer användes använder man minst 2 mol, vanligen en större överskottsmängd av acetalise- ringsmedlet per mol förening med formeln (XV).
Reaktionen kan utföras vid en temperatur som vanligen är O- SOOC, företrädesvis vid ungefär rumstemperatur, och densamma fullbordas på ungefär 30 minuter till 5 timmar.
Reaktionen mellan föreningarna med formeln XXVI) och före- ningen med formeln (XVII) kan utföras i närvaro av ett lös- ningsmedel. Såsom lösningsmedel kan exempelvis användas aro- matiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen, etc.,_lägre alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol, etc., etrar, såsom dioxan, tetrahydrofuran, etylenglykoldimetyleter, di- etyleter, etc., polära lösningsmedel såsom N-metylpyrrolidon, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforsyratri- amid, etc.
Mest fördelaktigt kan reaktionen utföras med användning av en basiska förening såsom syraacceptor. Exempel på den basiska föreningen innefattar kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natrium- 466 655 13 hydroxid, natriumvätekarbonat, natriumamid, natriumhydrid, tertiära aminer såsom trietylamin, tripropylamin, etc., pyri- din, kinolin och liknande.
Vid reaktionen ovan är den lämpliga mängden piperazinderivat med formeln (XVII), som skall användas, vanligen l-lO mol, företrädesvis 3-7 mol, av föreningen med formeln (XVII) per mol av föreningen med formeln (XVI).
Reaktionen kan vanligen utföras vid 50-l50oC, företrädesvis 50-lOO°C och är vanligen fullbordad efter ungefär 1,5-10 timmar.
Hydrolysreaktionen av föreningen med formeln (XVIII) kan ut- föras i en alkohol såsom metanol, etanol, isopropanol, etc., med användning av en mineralsyra såsom klorvätesyra, svavel- syra, etc., vid en reaktionstemperatur från rumstemperatur till det använda lösningsmedlets kokpunkt i 30 minuter till 3 timmar.
Reaktionen mellan föreningen med formeln (XIX) och malonsyra med formeln (XX) kan utföras i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av en basisk förening. Såsom lösningsmedel kan man använda varje lösningsmedel som kan användas vid reaktionen mellan föreningen med formeln (XVI) och föreningen med formeln (XVII). Dessutom kan man använda polära lösningsmedel såsom pyridin. ' Exempel på en lämplig basisk förening innefattar kaliumkarbo- nat, natriumkarbonat, natriumhydroxid, natriumvätekarbonat, natriumamid, natriumhydrid, tertiära aminer såsom trietylamin, tripropylamin, piperidin, etc., pyridin, kinolin och liknande.
Vid reaktionen ovan är en lämplig mängd av malonsyran med formeln (XX) minst en ekvimolär mängd, företrädesvis 2-7 mol, av föreningen med formeln (XX) per mol förening med formeln (XIX). 466 655 14 Reaktionen kan vanligen utföras vid ungefär O till ZOOOC, företrädesvis 70-l50oC, och är i allmänhet fullbordad efter ungefär l-10 timmar.
Förestringen av föreningen med formeln (XXI) kan utföras i en alkohol såsom metylalkohol, etylalkohol, isopropylalkohol, etc., i närvaro av en syra såsom klorvätesyra, svavelsyra, etc., eller ett halogeneringsmedel såsom tionylklorid, fosfor- syraoxiklorid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, etc., vid en reaktionstempratur av ungefär O till l5OOC, företrädesvis 50-lOOoC, i ungefär l-10 timmar. _ Vid reaktionen ovan är en lämplig mängd av den syra, som skall användas, vanligen l-1,2 mol per mol förening med formeln (XXI) och den mängd halogeneringsmedel, som skall användas, är minst en ekvimolär mängd, företrädesvis l-5 mol, av halo- generingsmedlet per mol förening med formeln (XXI).
Reduktionen av föreningarna med formeln (XXI) och med formeln A (XXII) kan utföras antingen (1) genom att man utför reduk- tionen i ett lämpligt lösningsmedel med användning av en kata- lysator för katalytisk reduktion, eller (2) genom att utföra reduktionen med användning av ett reduktionsmedel såsom en blandning av en metall eller ett metallsalt och en syra, en blandning av en metall eller ett metallsalt och en alkali- metallhydroxid, -sulfat eller -ammoniumsalt och liknande.
När katalytisk reduktion (1) tillämpas utgör exempel på det lösningsmedel, som kan användas, vatten, ättiksyra, alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol, etc., kolväten såsom hexan, cyklohexan, etc., etrar såsom dietylenglykoldimetyleter, dioxan, tetrahydrofuran, dietyleter, etc., estrar såsom etyl- acetat, metylacetat, etc., aprotiska polära lösningsmedel såsom N,N-dimetylformamid, etc. Såsom katalysator kan man använda palladium, palladiumsvart, palladium/kol, platina, platinaoxid, kopparkromit, Raney-nickel, etc. En lämplig mängd av den kata- lysator, som skall användas, är 0,02-1,00 viktdelar per viktdel förening med formeln (XXI) eller (XXII). Reaktionen kan ut- 466 655 föras vid ungefär -ZOOC till rumstemperatur, företrädesvis OOC till rumstemperatur, vid ett vätgastryck av l-lO atmos- färer under ungefär 0,5-10 timmar.
När å andra sidan reaktionen (2) ovan tillämpas kan man använda en blandning av järn, zink, tenn eller stannoklorid och en mineralsyra såsom klorvätesyra; svavelsyra, etc. eller en blandning av järn, ferrosulfat, zink eller tenn och en alkali- metallhydroxid såsom natriumhydroxid etc., sulfat såsom ammo- niumsulfat, etc., ammoniakvatten eller ett ammoniumsalt såsom ammoniumklorid, etc., såsom reduktionsmedel.
Exempel på lämpliga inerta lösningsmedel, som kan användas, innefattar vatten, ättiksyra, metanol, etanol, dioxan, etc.
Betingelser för den ovan beskrivna reduktionsreaktionen kan väljas på rätt sätt i beroende av det använda reduktionsmedlet.
När exempelvis en blandning av stannoklorid och klorvätesyra användes såsom reduktionsmedel kan reaktionen lämpligen utföras vid ungefär OOC till rumstemperatur under ungefär 0,5-lO timmar.
En lämplig mängd av reduktionsmedlet är minst en ekvimolär mängd, företrädesvis l-5 mol, av reduktionsmedlet per mol ut- gångsförening.
När reaktionen (1) ovan utföres, företrädesvis vid 50-l50°C, kan föreningen med formeln (I) erhållas genom direkt cyklise- ring utan isolation av föreningen med formeln (XXIIIa) eller (XXIIIb).
Acyleringen av föreningen med formeln (XXIIIa) kan utföras under betingelser, som är analoga med de enligt vilka de föreningar med formeln (I), vari R3 betecknar en lägre alkanoyl- aminobensoylgrupp, kan framställas såsom beskrives nedan.
Cykliseringen av föreningen med formeln (XXIII) till bildning av föreningen med formeln (I) kan utföras i ett lämpligt lös- ningsmedel i frânvaro eller i närvaro av en basisk förening eller en syra, företrädesvis i närvaro av en syra, 466 655 1 1 nu 16 Exempel på lämpliga basiska föreningar innefattar organiska baser såsom trietylamin, trimetylamin, pyridin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo/4,3,0/nonen-5 (DBN), 1,5- diazabicyklo/5,4,0/undecen-5 (DBU), l,4-diazabicyklo/2,2,2/- oktan (DABCO), etc., oorganiska baser såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid, kaliumvätekarbonat, natriumvätekarbonat, etc.
Exempel på lämpliga syror innefattar klorvätesyra, svavelsyra, polyfosforsyra, etc.
När det gäller lösningsmedlet kan nämnas att man kan använda varje lösningsmedel som inte påverkar reaktionen ogynnsamt.
Exempel på lämpliga lösningsmedel innefattar alkoholer såsom metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoxi-l-butanol, etyl- cellosolv, metylcellosolv, etc., pyridin, aceton, halogenera- de kolväten såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan, etc., aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen, etc., etrar såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoxietan, etc., estrar såsom metylacetat, etylacetat, etc., samt aprotiska polära lösningsmedel såsom N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexa- metylfosforsyratriamid, etc., samt blandningar därav.
Reaktionen kan vanligen utföras vid en temperatur av -ZOOC till 15000, företrädesvis vid 0-l50°C, och den är i allmänhet fullbordad efter 5 minuter till 30 timmar.
Av föreningarna med f0rmeln (If) kan de vari R3 betecknar en fenylkarbonylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkanoylgrupp, av vilka var- dera uppvisar l-3 aminogrupper i bensenringen därav, lätt framställas genom reduktion av en motsvarande förening vari R3 betecknar en fenylkarbonylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkanoylgrupp av vilka var och en upp- visar l-3 nitrogrupper i bensenringen därav. Denna reduktion kan utföras analogt med konventionella reaktioner varvid en aromatisk nitroförening reduceras till motsvarande aromatiska aminoförening. Närmare bestämt kan man tillämpa ett förfarande 466 655 17 varvid man använder ett reduktionsmedel såsom natriumnitrit, svavelsyrlighetsgas, etc., katalytisk reduktion, ett förfarande med användning av en reducerande katalysator såsom palladium/ kol, etc., samt liknande förfaranden.
Av de föreningar med formeln (I) kan de vari R2 betecknar en väteatom, även framställas på så sätt att man underkastar en motsvarande förening enligt formeln (I) vari R2 betecknar en lägre alkoxigrupp, etersönderdelning. Etersönderdelningen kan utföras i närvaro av en Lewis-syra, exempelvis bortribro- mid, bortrifluorid, aluminiumklorid, etc., vanligen i ett överskott i förhållande till utgångsföreningens mängd, vid en temperatur som vanligen är vid ungefär -3000 till rums- temperatur.
Av de föreningar med formeln (I), vari R3 betecknar en fenyl- karbonylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkanoylgrupp, av vilka var och en är substituerad med l-3 grupper i form av lägre alkanoylamino eller lägre alkanoyloxi i bensenringen därav, framställes genom acylering varvid motsvarande förening med formeln (I), vari R3 betecknar en fenylkarbonylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en fenyl- lägre alkanoylgrupp, av vilka var och en är substituerad med l-3 grupper utvalda bland aminogrupper och hydroxigrupper i bensenringen därav.
Såsom exempel på acyleringsmedel kan nämnas lägre alkansyror såsom ättiksyra, etc., lägre alkansyraanhydrider såsom ättik- syraanhydrid, etc., lägre alkansyraklorider såsom acetylklorid, etc.
När en lägre alkansyraanhydrid eller en lägre alkansyrahaloge- nid användes såsom acyleringsmedel kan acyleringsreaktionen genomföras i närvaro av en basisk förening. Såsom basisk före- ning kan man exempelvis använda alkalimetaller såsom natrium- metall, kaliummetall, etc., hydroxider, karbonat och vätekarbo- nat därav, aromatiska aminer såsom pyridin, piperidin, etc. 466 655 18 Reaktionen kan genomföras antingen i frånvaro av lösnings- medel eller i närvaro av ett lösningsmedel. Vanligen utföres den i ett lämpligt lösningsmedel. Såsom lösningsmedel kan användas exempelvis ketoner såsom aceton, metyletylketon, etc., etrar såsom dietyleter, dioxan, etc., aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen, etc., vatten och liknande. 2 En lämplig mängd acyleringsmedel är en ekvimolär mängd till ett stort överskott därav, företrädesvis 5-10 mol av acyleringsmedlet per mol utgångsförening.
Reaktionen kan genomföras vid O-l5OOC, företrädesvis O-8OOC.
När en lägre alkansyra användes såsom acyleringsmedel kan reaktionen med fördel genomföras i närvaro av ett dehydrati- seringsmedel såsom mineralsyror, t.ex. svavelsyra, klorväte- syra. etc., sulfonsyror såsom p-toluensulfonsyra, bensensulfon- syra, etansulfojnsyra, etc., varvid man håller reaktions- temperaturen företrädesvis vid 50-l2O0C.
Av de föreningar med formeln (I), vari R3 betecknar en fenyl- karbonylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre palkanoylgrupp, av vilka var och en är substituerad med l-3 substituenter i form av hydroxi eller en aminogrupp i bensen- ringen därav, framställes genom hydrolys av en motsvarande förening med formeln (I), vari R3 betecknar en fenylkarbonyl- grupp, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkanoyl- grupp, av vilka var och en är substituerad med l-3 substituen- ter i form av en lägre alkanoylaminogrupp eller en lägre alka- noyloxigrupp i bensenringen därav.
Hydrolysen kan genomföras i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av en syra eller en basisk förening. Såsom lösnings- medel kan man exempelvis använda vatten, lägre alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol, etc., etrar såsom dioxan, tetra- hydrofuran, etc., samt blandningar därav. Exempel på lämpliga syror innefattar mineralsyror såsom klorvätesyra, svavelsyra, bromvätesyra, etc., och exempel på lämpliga basiska föreningar 466 655 19 innefattar metallhydroxider såsom natriumhydroxid, kalium- hydroxid, kalciumhydroxid, etc.
Reaktionen kan lämpligen genomföras vid rumstemperatur upp till l5o°c, företrädesvis so-l2o°c och är l allmänhet full- bordad efter ungefär l-l5 timmar.
Föreningarna med formeln (I) vilka framställts såsom beskrivits ovan, kan bilda farmaceutiskt godtagbara salter med syror och uppfinningen innefattar även sådana farmaceutiskt godtagbara salter. De farmaceutiskt god- tagbara syror, som kan användas för saltbildningen, kan vara olikartade oorganiska syror, exempelvis klorvätesyra, svavel- syra, fosforsyra, bromvätesyra, organiska syror såsom oxalsyra, maleinsyra, fumarsyra, äpplesyra, vinsyra, citronsyra, bensoe- syra och liknande.
Föreningarna med formeln (I) kan omvandlas till ett motsvarande salt när de uppvisar en syragrupp genom reaktion av syragruppen med en farmaceutiskt godtagbar basisk förening. Exempel på basiska föreningar är oorganiska basiska föreningar såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kalciumhydroxid, natriumkarbo- nat, kaliumvätekarbonat och liknande.
Föreningarna med formeln (I) och deras salter, vilka erhållits såsom beskrivits ovan, kan isoleras ur de respektive reaktions- blandningarna efter reaktionens fullbordan och renas enligt konventionella förfaranden, exempelvis genom lösningsmedels- extraktion, utspädningsmetoden, fällning, omkristallisation, kolonnkromatografi, preparativ tunnskiktskromatografi och liknande.
Såsom är uppenbart för fackmannen kan föreningarna med formeln (I) existera i optiskt aktiva former och uppfinningen inne- fattar sådana optiska isomerer.
Vid användning av föreningarna med formeln (I) samt deras salter såsom terapeutiska medel kan dessa formu- 466 ass leras till farmaceutiska kompositioner tillsammans med vanligt förekommande farmaceutiskt godtagbara bärare. Lämpliga använd- bara bärare är exempelvis lösningsmedel eller excipienter såsom fyllmedel, utspädningsmedel, bindemedel, vätemedel, sönderdelande medel, ytaktiva medel och smörjmedel, som van- ligtvis användes för framställning av sådana läkemedel beroende på doseringsformens typ.
Olika doseringsformer för de terapeutiska medlen såsom ett kardiotoniskt medel kan utväljas alltefter terapin ändamål.
Typiska användbara doseringsformer är tabletter, piller, pulver, flytande preparat, suspensioner, emulsioñer;,granulèr;, kapslar, suppositorier och injicerbara preparat (lösningar, suspensioner, etc.).
Vid formning av en farmaceutisk komposition innehållande föreningarna med formeln (I) eller de farmaceutiskt godtag- bara salterna därav såsom aktiv komponent till tablettform kan man använda ett brett intervall av bärare som är kända inom tekniken. Exempel på lämpliga bärare innefattar excipien- ter såsom laktos, vitt socker, natriumklorid, glykoslösning, urea, stärkelse, kalciumkarbonat, kaolin, kristallin cellulosa, och kiselsyra, bindemedel såsom vatten, etanol, propanol, enkel sirap, glukos, stärkelselösning, gelatinlösning, karboxi- metylcellulosa, shellack, metylcellulosa, kaliumfosfat och polyvinylpyrrolidon, sönderdelande medel såsom torkad stärkelse, natriumalginat, agarpulver, laminariapulver, natriumvätekarbo- nat, kalciumkarbonat, Tween' , natriumlaurylsulfat, stearinsyra- monoglycerid, stärkelse samt laktos, sönderdelningsinhibitorer såsom vitt socker, stearinsyraglycerylester, kakaosmör och hydrogenerade oljor, absorptionsbefrämjande medel såsom kvater- nära ammoniumbaser och natriumlaurylsulfat, humektanter, såsom glycerol och stärkelse, adsorbenter såsom stärkelse, laktos, kaolin, bentonit och kolloidal kiselsyra, samt smörjmedel såsom renad talg, stearinsyrasalter, borsyrapulver, Macrogol (varu- märke för polyetylenglykol framställd av Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) samt fast polyetylenglykol. 466 655 21 Tabletterna kan om så önskas beläggas och utbildas såsom sockerbelagda tabletter, gelatinbelagda tabletter, enteriskt belagda tabletter, filmbelagda tabletter eller tabletter inne- hållande två eller flera skikt.
Vid formning av den farmaceutiska kompositionen till piller kan en mångfald olikartade konventionella bärare användas.
Exempel på lämpliga bärare är excipienter såsom glukos, lak- tos, stärkelse, kakaosmör, härdade vegetabiliska oljor, kaolin och talk, bindemedel såsom gummi arabikumpulver, tragakantpulver, gelatin och etanol, samt sönderdelande medel såsom laminaria och agar.
Vid formning av den farmaceutiska kompositionen till supposi- torieform kan man använda en mångfald olikartade bärare som är kända inom tekniken. Exempel på lämpliga bärare innefattar polyetylenglykol, kakaosmör, högre alkoholer, estrar av högre alkoholer, gelatin samt semisyntetiska glycerider.
När den farmaceutiska kompositionen formuleras till en inji- cerbar beredning steriliseras företrädesvis den erhållna lösningen eller suspensionen och göres isotonisk med avseende på blod. Vid formulering av den farmaceutiska kompositionen till en lösning eller suspension kan man använda samtliga utspädningsmedel som vanligen användes inom tekniken. Exempel på lämpliga utspädningsmedel är vatten, etylalkohol, propylen- glykol, etoxylerad isostearylalkohol, polyoxietylensorbitol och sorbitanestrar, Natriumklorid, glukos eller glycerol kan införlivas med ett terapeutiskt medel, t.ex. såsom ett nefrit- behandlingsmedel i en mängd, som är tillräcklig för erhållning av isotoniska lösningar. Det terapeutiska medlet kan vidare innehålla vanliga upplösningshjälpmedel, buffertar, smärt- stillande medel samt konserveringsmedel och eventuellt även färgämnen, parfymer, aromämnen, sötningsmedel och andra läke- medel.
Den mängd av föreningen med formeln (I) eller de farmaceutiskt godtagbara salterna därav enligt uppfinningen som skall inför- livas med en farmaceutisk komposition såsom en aktiv komponent 466 655 22 för kompositioner som är användbara såsom ett kardiskt stimule- ringsmedel är inte speciellt begränsad utan kan varieras inom ett brett intervall. En lämplig terapeutisk effektiv mängd av föreningen med den allmänna formeln (I) samt de farmaceu- tiskt godtagbara salterna därav enligt uppfinningen, är vanligen ungefär l till ungefär 70 viktprocent, företrädesvis l-30 vikt- procent, baserat på hela kompositionen.
Det förefinnes ingen speciellt begränsning med avseende på sättet att använda det kardiotoniska medlet och detta kan tillföras på sätt som är lämpliga för de speciella formerna därav. Exempelvis kan tabletter, piller, flytande preparat, suspensioner, emulsioner, granuler och kapslar tillföras oralt.
De injicerbara preparaten tillföres intravenöst antingen enbart eller tillsammans med vanligt förekommande hjälpmedel såsom glukos och aminosyror. Vidare kan alltefter behov det kardio- toniska medlet tillföras enbart intramuskulärt, intrakutant, subkutant eller intraperitonealt. Suppositoriet tillföres intrarektalt och linementet påföres huden.
Doseringen av det kardiotoniska medlet utväljes lämpligen enligt användningsändamålet, symtomen etc. En föredragen dosering av föreningarna enligt uppfinningen är vanligen ungefär 0,1- mg/kg kroppsvikt per dag_ Det är fördelaktigt att den aktiva komponenten förefinnes i en enda enhetsdoseringsform i en mängd av 2-200 mg.
Uppfinningen beskrives närmare medelst följande referensexempel, exempel samt preparationsexempel.
Referensexempelil Koncentrerad salpetersyra (29,3 ml) sattes droppvis till 500 ml koncentrerad svavelsyra under iskylning externt under omröring. Dessutom tillsattes droppvis 50 g m-klorobensaldehyd till den erhållna blandningen vid 5OC eller därunder. Omröringen fortsattes vid rumstemperatur i en timme varefter reaktions- blandningen uthälldes på is för fällning av fasta substanser, som tillvaratogs genom filtrering. Efter tvättning med vatten 466 655 23 löstes de så erhållna fasta substanserna i metylenklorid och metylenkloridskiktet tvättades med utspädd vattenlösning av natriumhydroxid, tvättades med vatten och torkades över natrium- sulfat. Avlägsning av lösningsmedlet genom destillation gav 62,3 g 2-nitro-5-klorøbensalaehya, smältpunkt 65-e9°c.
Referensexempel 2 2-nitro-5-klorobensaldehyd (100 g) löstes i 1000 ml toluen och därefter sattes lO g p-toluensulfonsyra och 87,8 g etyl- ortoformiat till den erhållna lösningen. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i en timme och reaktionsblandningen neutra- liserades med utspädd vattenlösning av natriumhydroxid. Efter tvättning med vatten torkades toluenskiktet över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades för erhållning av 138 g av en oljeartad produkt bestående av 2-nitro-5-klorobensaldehyd- dietylacetal.
Referensexempel 3 2-nitro-5-klorobensaldehyddietylacetal (138 g) löstes i 750 ml dimetylformamid (DMF) och till lösningen sattes 250 g vattenfri piperazin och omrördes vid 8OOC i 4 timmar. Efter avlägsning av överskott av piperazin och DMF genom indunstning under förminskat tryck sattes en utspädd vattenlösning av natriumhydroxid till återstoden för upplösning. Därefter extraherades lösningen med metylenklorid. Metylenkloridskiktet tvättades med vatten och torkades över natriumsulfat, varefter I 'lösningsmedlet avlägsnades genom destillation. Till återstoden sattes 850 ml isopropylalkohol för upplösning och till lösningen sattes 65 ml koncentrerad klorvätesyra och blandningen upp- hettades under återflöde i en timme; Efter kylning tillvara- togs de fällda kristallerna genom filtrering för erhållning av 93 g 2-nitro-5-piperazinylbensaldehydhydroklorid, smält- punkt 195-2o1°c. 466 655 24 Referensexempel 4 Etyl-2~nitro-5-piperazinylcinnamathydroklorid (3,5 g) löstes i ett blandat lösningsmedel bestående av 150 ml etanol och 45 ml vatten och lösningen inställdes på pH ungefär 7 med en vattenlösning av natriumhydroxid. Till lösningen sattes 2 g Raney-nickelkatalysator och densamma infördes i en glas- autoklav, varefter omrördes vid 80oC under ett vätgastryck av 5 kp/cmz i 4 timmar. Efter avläfiming av vätgasen uttogs reaktionsblandningen och katalysatorn avlägsnades. Lösningen koncentrerades till torrhet och metanol sattes till återstoden för fällning av kristaller, som därefter tillvaratogs genom filtrering och omkristalliserades ur metanol för erhållning av 1,3 g 6-(l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 224-231,5°c.
Referensexempel 5 2-nitro-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-kanelsyra (8,8 g) löstes i 88 ml DMF och lösningen försattes med 1,6 g Raney-nickelkatalysator och blandningen bringades att rea- gera vid SOOC i 4 timmar under ett vätgastryck av 3 kp/cmz med användning av en Parr-apparat. Efter avlägsning av vät- gas uttogs reaktionsblandningen och katalysatorn avlägsnades.
Lösningen koncentrerades till torrhet och metanol sattes till återstoden för fällning av kristaller som därefter till- varatogs genom filtrering och omkristalliserades ur DMF och därefter ur kloroform/metanol för erhållning av 5,8 g 6-/4- (3,4-dimetoxibensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 238-239,5oC. 466 655 Referensexempel 6 3-/2-amino-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/fenyl/- propionsyra (l g) löstes i ett blandat lösningsmedel bestående av kloroform och metanol och l ml koncentrerad klorvätesyra sattes till lösningen. Den erhållna blandningen omrördes i en timme vid rumstemperatur. Efter avdestillation av lösnings- medlet omkristalliserades återstoden ur etanol/kloroform för erhållning av 500 mg 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/- 3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 238-239,5°C, färglösa gra- nuler.
Referensexempel 7 3-/2-aminoacetyl-5-/4-(3,4~dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/- fenyl/-propionsyra (10 g) löstes i difenyleter (100 ml) och lösningen omrördes vid 90-l00OC. Efter det att reaktionen fortsatt under 8 timmar uthälldes reaktionsblandningen i vatten och utfällda kristaller tillvaratogs genom filtrering. De så erhållna kristallerna underkastades kiselgelkolonnkromatografi för separation och därefter omkristalliserades ur metanol/kloro- form för erhållning av l,2 g 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l- piperazinyl/-karbostyril, smältpunkt 265-266,5oC (sönderdel- ning), gula granuler.
Referensexempel 8 2-amino-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-kanelsyra (5 g) löstes i DMF (50 ml) och 5% palladium/kol (0,5 g) sattes till lösningen. Blandningen bringades att reagera vid 80°C under 4 timmar med användning av en Parr-anordning vid ett vätgastryck av 3 kp/cmz. Efter avlägsning av vätgas uttogs innehållet. Katalysatorn avlägsnades och reaktionsblandningen 466 655 26 koncentrerades till hälften av den ursprungligavolymen och uthälldes i en stor volym vatten. Utfällda kristaller till- varatogs genom filtrering och omkristalliserades ur etanol/ kloroform för erhållning av 2,9 g 6-/4-(3,4-dimetoxibensoy1)_ l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 238-239,5°C, färglösa granuler.
Exempel l 2-nitro-5-piperazinylbensaldehydhydroklorid (47 g) löstes i 500 ml pyridin och 5 g piperidin och 100 g malonsyra sattes till lösningen, varefter upphettades under âterflöde i 5 timmar. Efter kylning tillvaratogs de bildade kristallerna genom filtrering för erhållning av 42 g 2-nitro-5-piperazinyl- kanelsyra, smältpunkt 229-23700.
Exaçel 2 - 2-nitro-5-piperazinylkanelsyra (10 g) suspenderades i lO0 ml etylalkohol och till suspensionen sattes droppvis 3 ml tionyl-, klorid under iskylning externt och med omröring. Efter full- bordad tillsats upphettades blandningen under âterflöde i 3 timmar och etylalkohol och tionylklorid avlägsnades genom destillation. Återstoden sattes till isopropylalkohol och upp- hettades för upplösning. Efter kylning tillvaratogs de fällda gula kristallerna genom filtrering för erhâllning av 4,3 g 2-nitro-5-piperazinylkanelsyraetylesterhydroklorid, smältpunkt 210-z2o°c.
Exempel 3 2-nitro-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/bensaldehyd (4 g) löstes i 20 ml pyridin åtföljt av tillsats av 2,1 g malon- syra och 0,4 ml piperidin och blandningen omrördes vid 80OC i 4 timmar. Efter avdunstning av pyridin och piperidin uthälldes reaktionsblandningen i en utspädd vattenlösning av klorväte och extraherades med metylenklorid. Efter tvättning av metylen- kloridskiktet med vatten avdestillerades lösningsmedlet och metanol sattes till återstoden. Efter kylning tillvaratogs de bildade kristallerna genom filtrering för erhållning av 3,7 g 2-nitro-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-kanel- syra, smältpunkt 197-202°C.
Exempel 4 466 655 27 2-nitro-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/kanelsyra (12 g) löstes i 60 ml koncentrerad klorvätesyra och till den erhållna lösningen sattes droppvis en lösning av 20 g stanno- klorid i 40 ml koncentrerad klorvätesyra vid rumstemperatur.
Efter omröring i 2 timmar tillvaratogs de fällda kristallerna genom filtrering. De så erhållna kristallerna löstes i 240 ml metanol och lösningen neutraliserades med 10%-ig vattenlös- ning av natriumhydroxid för fällning av kristaller, som till- varatogs genom filtrering. Efter koncentrering av metanollös- ningen omkristalliserades återstoden ur etanol för erhållning av 6,3 g 2-amino-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/- kanelsyra, smältpunkt 168-l70,5oC, blekgult pulver.
Exempel 5 2-amino-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/kanelsyra (5 g) löstes i ett blandat lösningsmedel bestående av etanol och vattne. Efter tillsats av 5 % palladium/kol (0,5 g) redu- cerades blandningen vid atmosfärstryck med vätgas. Efter -absorption av den teoretiska mängden vätgas avlägsnades kata- lysatorn genom filtrering och etanol/vatten-fasen koncentrera-_ des till torrhet. Återstoden löstes i kloroform och separerades genom kiselgelkolonnkromatografi för erhållning av 1,5 g 3- /2-amino-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/fenyl/-pro- pionsyra, smältpunkt 98-l0lOC.
Exempel 6 3-/2-amino-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/fenyl/- propionsyra (4,4 g) löstes i ättiksra (40 ml). Till denna lös- ning sattes ättiksyraanhydrid (l,l g) och blandningen omrördes i en timme vid rumstemperatur. Efter koncentrering av ättiksyra sattes vatten till reaktionsblandningen. De fällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades md vatten och om- kristalliserades ur ett blandat lösningsmedel bestående av aceton och vatten för erhållning av 1,5 g 3-/2-aminoacetyl- -/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-fenyl/-propionsyra, smältpunkt 78,5-so,s°c. 466 655 28 Exempel 7 2 g 2-nitro-5/4-(3,4-dimetoxibensoyl)piperazino/-kanelsyra löstes i 5 ml av en lN vattenlösning av natriumhydroxid och till lösningen sattes 15 ml vatten, 10 ml etanol och 500 mg % vid rumstemperatur under atmosfästryck. Efter fullbordad Pd/kol. Blandningen reducerades därefter katalytiskt reaktion avlägsnades katalysatorn genom filtrering och filtratet destillerades under förminskat tryck för erhåll- ning av 1,97 g natrium-3-/2-amino-S-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)- l-piperazinyl/-fenyl/-propionat.
NMR«$(DMSO-å6)E 2130 (t, ZH, J=6Hz), 2.63 (t, ZH, J=6Hz), 2.80 - 3.10 (m, 4H), 3.44 - 3.80 (m, 4H), 3.80 (s, 6H), 5.20 (br. s, 2H), 6.50 - 6.73 (m, 3H), 7.01 (s, 3H) IR1>â:: : 3425(s), 3360(s), 3460(w), 2910(v), 2840(w), 1615(s), 1585(s), 1510(s), 1466(m), 1425(m), 1415(m), 1330(w), 1290(w), 1260§m), 1250(m), 1230(s), 1180(w), 1155(w), 113š(w), 1035(W), 1020(w), 965(w), 940(w), 930(W), 860(w), 835(w), 810(w), 770(w), 745(w), 725(W), 710(w), 690(w), 650(w), 605(W), 530(W) Exempel 8 Härvid förfors på samma sätt som i exempel 7 men med använd- ning av 5 ml av en lN vattenlösning av kaliumhydroxid istället för en lN vattenlösning av natriumhydroxid, varvid erhölls 2 g kalium-3-/2-amino-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazi- nyl/-fenyl/-propionat, som omkristalliserades ur isopropyl- alkohol. J NMR.S(DMso-d6)= 2.30 (t, 2H, J=6Hz), 2.63 (t, 2H, J=6Hz), 2.82 - 3.10 (m, 4H), 3.44 - 3.80 (m, 4H), 3.80 (S, GH), 5.20 (br. S, 2H), 6.50 ~ 6.73 (m, 3H), 7.01 (s, 3H) 466 655 29 1R.>ââ:-a'341o(m);r33eo(m), 32so(m), 30oo(w), 2975(w), 2940(w), 2840(w), 1610(s), 1570(s), 1s1o(s), 146o(s), 143s(s), 14oo 126o(s), 123o(s), 11so(m), 1155(w), 113o \ 11oo, \ 93o(w), s75(w), s6o(w>, s45(w), s10(m), V 77o(w), 750(w), 73o 635(w), 610(m), 580(w) Exempel 9 l g 2-nitro-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)piperazino/-kanelsyra suspenderades i 20 ml vatten och löstes genom tillsats av 0,8 ml av en 25%-ig vattenlösning av ammoniak. 250 mg 5 % Pd/ kol sattes till lösningen och blandningen reducerades kata- lytiskt vid rumstemperatur under atmosfärstryck. Efter full- bordad reaktion avlägsnades katalysatorn genom filtrering och filtratet destillerades under förminskat tryck för er- hållning av 970 mg ammonium-3-/2-amino-5-/4-(3,4-dimetoxi- bensoyl)-piperazino/-fenyl/-propionat. lNMRSQJMSQ-dön 2.10 -3.20 (m, BH), 3.40 - 3.90 (m, 4H),.3.ao (S, sn), 4.70 (br. S, za), 6.47 - 6.88 (m, 3H), 7.0 (s, 3H) I' IR 9 KB max : 3440(m), 3225(m), 3000(w), 2940(w), 2900(w), 2840(W), 1665(s), 1620(S), 1580(m), 1510(s), 1460(m), 1430(s), 1400(m), 1380(m), 1330(W), 1290(m), 1260(s), 1235(s), 1175(m), 1135(m), 1090(w), 1020(m), 955(W), 870(W)f 810(w), 770(w), 750(w), 725(w), 670(w), 650(w), 605(w), 520(w) 466 655 Exempel 10 50 ml av en eterlösning innehållande diazometan framställd av 21,5 g p-toluensulfonylmetylnitrosoamid sattes droppvis till en lösning av 3,0 g 3-/2-amino-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)- piperazino/-fenyl/-propionsyra i 20 ml dietyleter under is- kylning och omröring. Efter det att kvävgasutvecklingen upp- hört destíllerades reaktionslösningen under förminskat tryck och återstoden renades genom kromatografering på en kiselgel- kolonn för erhållning av 0,35 g metyl-3-/2-amino-5-/4-(3,4- dimetoxibensoyl)-piperazino/-fenyl/-propionat.
H N'O Elementaranalys för C 31 3 5: 24 Beräknat: C 65,28 H 7,08 N 9,52 Funnet: C 65,14 H 7,23 N 9,41 Metod för tabell I De isolerade blodfyllda sinoatrilnodpreparaten Försök utfördes på vuxna blandrashundar av båda könen. Sino- atrialnodpreparaten erhölls från hundar vägande 8-13 kg, som bedövats med pentobarbitalnatrium (30 mg/kg intravenöst) och tillförts heparinnatrium (1000 enheter/kg i.v.) och tappats på blod. Preparatet bestod väsentligen av höger atrium. och infördes i kall Tyrodes lösning. Preparaten placerades i en glasvattenmantel som hölls vid ungefär 3800 och tvär- genomflödades genom den kanylerade högra kransartären med blod från en givarhund vid ett konstant tryck av lOO mmHg. De hundar som användes såsom givare vägde 18-27 kg och dessa bedövades med pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, i.v.). Heparinnatrium gavs vid en dos av lOOO enheter/kg i.v. Den spänning som utvecklades av höger atrium mättes med en spänningsmätare. Höger atrium beskickades med en vikt av ungefär 1,5 g. Sinushastigheten be- stämdes medelst en kardiotachometer som påverkades av uppkommen spänning i höger atrium. Blodflödet genom höger kransartär bestämdes medelst en elektromagnetisk flödesmätare. Upptagning av uppkommen spänning, sinushastighet och blodflöde gjordes på pappersband med en skrivande rektigraf. Detaljer avseende preparatet har beskrivits av Chiba et al (Japan. J. Pharmacol. 466 655 31 , 433-439, l975; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 289, 315-325, 1975). Föreningarna i lO-30/il injicerades intra- artäriellt under 4 sekunder. De inotropiska effekterna för föreningarna uttryckes såsom procenttal av den uppkomna spän- ningen före injektion av föreningarna. Föreningarnas effekt på sinushastigheten (slag/minut) eller blodflöde (ml/minut) uttryckes såsom en skillnad mellan värdena före och efter injektion av föreningarna.
De erhållna resultaten visas i tabell I.
Testförening l. 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril 2. 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-karbostyri1.
Tabell I Test- Dos % förändring i kontrak- Förändring av hastig- förening (nmol) tion av atrialmuskel heten for koronar- blodflödet (ml/min.) loo 79,6 1,2 2 loo loo 0,8 Preparationsexempel l 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/- 3,4-dihydrokarbostyril 5 mg Stärkelse 132 mg Magnesiumstearat l8 mg Laktos 45 mg Tabletter uppvisande den ovan angivna sammansättningen fram- ställdes på konventionellt sätt. 466 655 Preparationsexempel 2 6;/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l¿piperazinyl/- karbostyril 5 mg Stärkelse l32 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos 45 mg Tabletter som vardera uppvisade den ovan angivna sammansätt- ningen framställdes på konventionellt sätt.
Uppfinningen har beskrivits i detalj under hänvisning till specifika utföringsformer därav, men det är uppenbart för fackmannen att olika förändringar och modifikationer kan göras därav utan att uppfinningstanken frångås.

Claims (11)

466 655 33 PATENTKRAV
1. l. Karboxylsyraförening, k ä n n e t e c k n a d därav att den har formeln (XXIII): R å* “ef cH -_-~_-_cHcoR6 R2» (XXIII) vari R2 betecknar en väteatom eller en lägre alkoxigrupp; R3 betecknar en väteatom, en lägre alkanoylgrupp, en furoyl- grupp, en pyridylkarbonylgrupp, en lägre alkansulfonyl- grupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp, en lägre alkoxi- karbonyl-lägre alkylgrupp, en fenylsulfonylgrupp, som kan vara substituerad med en lägre alkylgrupp i bensenringen därav, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp, en fenylkarbonylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkanoylgrupp, varvid var och en av nämnda fenylkarbonyl-, fenyl-lägre alkyl- och fenyl-lägre alkanoylgrupper kan vara substituerad med l-3 grupper valda bland lägre alkoxi, halogen, lägre alkyl, cyano, nitro, amino, hydroxi, lägre alkanoylamino, lägre alkyltio och lägre alkanoyloxi, eller med en lägre alkylendioxigrupp i bensenringen därav; R betecknar en hydroxigrupp eller en lägre alkoxigrupp; R betecknar en nitrogrupp eller en grupp -NHR7', vari R7' betecknar en väteatom eller en lägre alkanoylgrupp; och kol-kol-bindningen :Lil representerar en enkelbindning eller en dubbelbindning; samt ett salt därav, med det förbehållet att då R beteck- nar en nitrogrupp, representerar kol-kol-bindningen ¿:¿¿ en dubbelbindning. 466 655 34
2. Förening och ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav att R3 betecknar en fenyl- karbonylgrupp med l-3 lägre alkoxigrupper på fenyldelen därav; R2 betecknar väte; och gruppen R3-NL_§'är substi- tuerad i paraställning i förhållande till positionen för substituenten R.
3. Förening och ett salt därav enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a d därav att R betecknar en aminogrupp och R6 betecknar en hydroxigrupp.
4. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav att den är 3-|2-amino-5-I4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l- piperazinyl|fenyllpropionsyra.
5. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav att den är natrium-3-|2-amino-5-l4-(3,4-dimetoxi- bensoyl)-l-piperazinyl|fenyl|propionat.
6. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav att den är kalium-3-|2-amino-5-|4-(3,4-dimetoxi- bensoyl)-l-piperazinylIfenyllpropionat.
7. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav att den är ammonium-3-|2-amino-5-|4-(3,4-dimetoxi- bensoyl)-l-piperazinyl|fenyl|propionat.
8. Förfarande för framställning av en förening med formeln (XXI): 3/\ R -N N CH=CHCOOH (XXI) 466 655 35 vari R och R3 har den i patentkravet l angivna betydelsen, k ä n n e t e c k n a t därav att man bringar en förening med formeln (XIX): /_\ R3-N § CHO N02 R2 (XIX) vari R2 och R har den i patentkravet l angivna betydelsen, att reagera med malonsyra i närvaro av en basisk förening.
9. Förfarande för framställning av en förening med formeln (XXII): /_\ R3-N N I H=cHcoR6 N02 (xxii) R2 vari R2 och R3 har den i patentkravet l angivna betydelsen och R6 betecknar en lägre alkoxigrupp, k ä n n e t e c k - n a t därav att man förestrar en förening med formeln (XXI): R3- /___\ of ,/CH=CHCOOH NO 2 (XXI) 466 655 36 vari R2 och R3 har den ovan angivna betydelsen, med en I alkohol med formeln R6 H i närvaro av en syra.
10. Förfarande för framställning av en förening med formeln (XXIIIa): / > R3- cH;=rcHcoR6 2 NH; (xxïlïa) 6 vari R2, R3, R och kol-kol-bindningen --- har den ovan angivna betydelsen, k ä n n e t e c k n a t därav att man reducerar en förening med formeln: R3-N N cH=cHcoR6 NO R2 vari R2, R3 och R6 har den ovan angivna betydelsen.
11. ll. Förfarande för framställning av en förening med formeln (XXIIIb): 3 /_\ PNL) cH===cHcoR6 NHR (XXIIIb) 466 655 37 vari R2, R3, R6 och kol-kol-bindningen ---~.har den ovan angivna betydelsen, och R7 betecknar en lägre alkanoylgrupp, k ä n n e t e c k n a t därav att man acylerar en förening med formeln (XXIIIa): H1=;cHcoR6 \ NH 2 (xxIIIa) R2 vari R2, R3 och R6 har den ovan angivna betydelsen, med en lägre alkansyra eller en syraanhydrid eller syraklorid därav.
SE8406209A 1980-10-31 1984-12-06 Karboxylsyrafoereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav SE466655B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55154071A JPS5777676A (en) 1980-10-31 1980-10-31 Carbostyril derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8406209D0 SE8406209D0 (sv) 1984-12-06
SE8406209L SE8406209L (sv) 1984-12-06
SE466655B true SE466655B (sv) 1992-03-16

Family

ID=15576252

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8106430A SE448877B (sv) 1980-10-31 1981-10-30 Karbostyrilforeningar, farmaceutiska kompositioner innehallande dessa och forfaranden for framstellning derav
SE8406209A SE466655B (sv) 1980-10-31 1984-12-06 Karboxylsyrafoereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8106430A SE448877B (sv) 1980-10-31 1981-10-30 Karbostyrilforeningar, farmaceutiska kompositioner innehallande dessa och forfaranden for framstellning derav

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4415572A (sv)
JP (1) JPS5777676A (sv)
KR (1) KR860001944B1 (sv)
AR (2) AR242563A1 (sv)
AT (1) AT381701B (sv)
AU (1) AU524419B2 (sv)
BE (1) BE890942A (sv)
CA (1) CA1209575A (sv)
CH (2) CH650782A5 (sv)
DE (2) DE3153260C2 (sv)
DK (1) DK155665C (sv)
ES (3) ES8306743A1 (sv)
FI (1) FI77450C (sv)
FR (2) FR2493320B1 (sv)
GB (1) GB2086896B (sv)
IT (2) IT1210585B (sv)
MX (1) MX8481A (sv)
NL (2) NL194205C (sv)
NO (1) NO158099C (sv)
PH (1) PH17962A (sv)
PT (1) PT73910B (sv)
SE (2) SE448877B (sv)
SU (1) SU1426452A3 (sv)
ZA (1) ZA817515B (sv)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5883677A (ja) * 1981-11-11 1983-05-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
JPS5929667A (ja) * 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体および強心剤
CH655110A5 (de) * 1982-09-03 1986-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
DK169601B1 (da) * 1983-10-17 1994-12-19 Duphar Int Res Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse
JPS60126270A (ja) * 1983-12-14 1985-07-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
US4710507A (en) * 1983-12-22 1987-12-01 Pfizer Inc. Quinolone inotropic agents
US4774246A (en) * 1984-01-26 1988-09-27 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
ES8608874A1 (es) * 1984-05-29 1986-09-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de una 2-(1h)-quinolona
JPS60256133A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Fuji Photo Film Co Ltd 放射線画像情報記録読取装置
DE3582371D1 (de) * 1984-07-06 1991-05-08 Otsuka Pharma Co Ltd Oxindolverbindungen, diese enthaltende zusammensetzungen sowie verfahren zur herstellung derselben.
US4760064A (en) * 1984-12-18 1988-07-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same
JPH07100696B2 (ja) * 1984-12-18 1995-11-01 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPS61145162A (ja) * 1984-12-19 1986-07-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
ATE81975T1 (de) * 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
US4845100A (en) * 1985-04-12 1989-07-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same
DE3524067A1 (de) * 1985-07-05 1987-01-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
US4666913A (en) * 1985-11-22 1987-05-19 William H. Rorer, Inc. Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
GB8529362D0 (en) * 1985-11-28 1986-01-02 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
JPH0625123B2 (ja) * 1985-12-12 1994-04-06 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体−シクロデキストリン包接化合物
US4689325A (en) * 1985-12-23 1987-08-25 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
US5358949A (en) * 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
GB8630702D0 (en) * 1986-12-23 1987-02-04 Wellcome Found Quinoline compound
US5166160A (en) * 1986-12-23 1992-11-24 Burroughs Wellcome Co. Quinoline compound
JPS63225357A (ja) * 1987-03-12 1988-09-20 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
GB8827189D0 (en) * 1988-11-21 1988-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co 2(1h)-quinolinone compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
US5658912A (en) * 1991-07-03 1997-08-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Apoptosis regulating composition
CA2090876A1 (en) * 1991-07-03 1993-01-04 Satoru Nakai Apoptosis regulating composition
WO1993011769A1 (en) * 1991-12-10 1993-06-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd Carcinostatic
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
AU666577B2 (en) * 1992-08-19 1996-02-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Apoptosis regulator
JP2826790B2 (ja) * 1992-12-26 1998-11-18 キッセイ薬品工業株式会社 ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
JP3054743B2 (ja) * 1993-03-02 2000-06-19 大塚製薬株式会社 移植組織の拒絶反応抑制剤
JPH0733664A (ja) * 1993-07-26 1995-02-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 平滑筋細胞増殖抑制剤
GB9326232D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9326373D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5504093A (en) * 1994-08-01 1996-04-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for inhibiting nucleoside and nucleobase transport in mammalian cells, and method for inhibition of DNA virus replication
CA2250347C (en) 1996-03-29 2006-02-21 Duphar International Research B.V. Piperazine and piperidine compounds with high affinity for dopamine-d2 and serotonin-5ht1a receptors
GB2312843A (en) * 1996-05-07 1997-11-12 Merck & Co Inc Method of treating rheumatoid arthritis
US5684007A (en) * 1996-09-05 1997-11-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Methods for inhibiting cardiac fibroblast growth and cardiac fibrosis
BR0013597A (pt) 1999-08-27 2002-07-16 Ligand Pharm Inc Compostos e métodos moduladores de receptor de androgênio
AU6941200A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
PE20010647A1 (es) 1999-09-14 2001-06-23 Lilly Co Eli Moduladores de receptores de retinoide x (rxr) con perfil farmacologico mejorado
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2536349A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
US20080171746A1 (en) * 2005-03-14 2008-07-17 Thomas Klein Method for Preventing Cardiovascular Diseases
KR101289995B1 (ko) 2005-09-27 2013-07-26 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 Ｐｇｄ2 수용체 길항제 활성을 갖는 설폰아마이드 유도체
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9580471B2 (en) 2011-03-01 2017-02-28 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Process of preparing guanylate cyclase C agonists
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1278385B (de) * 1965-03-30 1968-09-26 Bayer Ag Aufhellungsmittel
GB1299172A (en) * 1968-10-15 1972-12-06 Lilly Industries Ltd Heterocyclic anti-inflammatory agents
DE2719562C2 (de) * 1976-05-08 1986-05-07 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokio/Tokyo 3, 4-Dihydrocarbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
JPS54130589A (en) * 1978-03-31 1979-10-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazine derivative and its preparation
JPS54135785A (en) * 1978-04-12 1979-10-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative and its preparation
JPS54138585A (en) * 1978-04-18 1979-10-27 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazine derivative and its preparation
JPS54141785A (en) * 1978-04-26 1979-11-05 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Preparation of carboxylic acid derivative
JPS6017072B2 (ja) * 1978-09-05 1985-04-30 三菱電機株式会社 赤熱金属検出器
JPS5549319A (en) * 1978-10-06 1980-04-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Remedy for suppression of blood platelet-agglutination
JPS5553283A (en) * 1978-10-12 1980-04-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative
JPS5576872A (en) * 1978-12-06 1980-06-10 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Imidazolidinone derivative
JPS5583781A (en) * 1978-12-19 1980-06-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative

Also Published As

Publication number Publication date
SU1426452A3 (ru) 1988-09-23
SE8406209D0 (sv) 1984-12-06
FI813408L (fi) 1982-05-01
FR2552760B1 (fr) 1988-08-05
FR2493320B1 (fr) 1985-08-23
MX8481A (es) 1994-02-28
AU524419B2 (en) 1982-09-16
BE890942A (fr) 1982-02-15
CH650782A5 (de) 1985-08-15
DE3142982C2 (de) 1985-12-19
FI77450B (fi) 1988-11-30
FI77450C (sv) 1989-03-10
KR860001944B1 (ko) 1986-11-01
DK155665B (da) 1989-05-01
PT73910A (en) 1981-11-01
ZA817515B (en) 1982-10-27
ES507198A0 (es) 1983-06-16
NO158099C (no) 1988-07-13
JPH0143747B2 (sv) 1989-09-22
SE448877B (sv) 1987-03-23
ES520637A0 (es) 1984-04-16
NL194205B (nl) 2001-05-01
DE3153260A1 (sv) 1985-05-15
NL194205C (nl) 2001-09-04
SE8406209L (sv) 1984-12-06
IT1210585B (it) 1989-09-14
IT1226479B (it) 1991-01-16
FR2493320A1 (fr) 1982-05-07
JPS5777676A (en) 1982-05-15
DE3142982A1 (de) 1982-06-24
IT8149588A0 (it) 1981-10-29
PH17962A (en) 1985-02-20
CA1209575A (en) 1986-08-12
KR830007607A (ko) 1983-11-04
ATA460281A (de) 1986-04-15
NL8403096A (nl) 1985-02-01
ES8403886A1 (es) 1984-04-16
GB2086896A (en) 1982-05-19
NL8104923A (nl) 1982-05-17
DK155665C (da) 1989-09-04
ES520638A0 (es) 1984-04-16
DK480381A (da) 1982-05-01
DE3153260C2 (sv) 1989-05-24
NO158099B (no) 1988-04-05
AR242563A1 (es) 1993-04-30
ES8403885A1 (es) 1984-04-16
PT73910B (en) 1983-04-18
FR2552760A1 (fr) 1985-04-05
GB2086896B (en) 1984-10-10
US4415572A (en) 1983-11-15
NO813678L (no) 1982-05-03
ES8306743A1 (es) 1983-06-16
IT8547867A0 (it) 1985-03-26
SE8106430L (sv) 1982-05-01
AR242375A1 (es) 1993-03-31
CH656616A5 (de) 1986-07-15
AT381701B (de) 1986-11-25
AU7699681A (en) 1982-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE466655B (sv) Karboxylsyrafoereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav
SE445348B (sv) Karbostyrilderivat, forfarande for framstellning derav och hjertsterkande komposition som innehaller detsamma
US4760064A (en) Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same
Wentland et al. Novel amino-substituted 3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents: synthesis and structure-activity relationships
JPH0314023B2 (sv)
JPS6320226B2 (sv)
DE3830060A1 (de) 2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH0141128B2 (sv)
US4737501A (en) Substituted piperazinyl oxindol compounds and cardiotonic compositions containing the same
KR860001945B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
JPH0216299B2 (sv)
KR860001959B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
JPS649313B2 (sv)
KR860001960B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
KR860001958B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
JPH0314024B2 (sv)
EP0222961B1 (de) Neue fluorierte Resorcinether
JPH01117865A (ja) カルボン酸誘導体
JPH0460450B2 (sv)
JPS61267556A (ja) カルボスチリル誘導体
JPS63225357A (ja) カルボスチリル誘導体
JPH0120155B2 (sv)
DK159436B (da) Substituerede piperazino-substituerede phenylcarboxylsyreforbindelser
JPS6325585B2 (sv)
JPH0328425B2 (sv)

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8406209-0

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8406209-0

Format of ref document f/p: F