FI77450B - Foerfarande foer framstaellning av piperazinylsubstituerade karbostyrilderivat, vilka aer anvaendbara som kardiotoniska medel. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av piperazinylsubstituerade karbostyrilderivat, vilka aer anvaendbara som kardiotoniska medel. Download PDF

Info

Publication number
FI77450B
FI77450B FI813408A FI813408A FI77450B FI 77450 B FI77450 B FI 77450B FI 813408 A FI813408 A FI 813408A FI 813408 A FI813408 A FI 813408A FI 77450 B FI77450 B FI 77450B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
piperazinyl
compound
dihydrocarbostyril
Prior art date
Application number
FI813408A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI813408L (fi
FI77450C (fi
Inventor
Kazuyuki Nakagawa
Michiaki Tominaga
Yung-Hsiung Yang
Hidenori Ogawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of FI813408L publication Critical patent/FI813408L/fi
Publication of FI77450B publication Critical patent/FI77450B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77450C publication Critical patent/FI77450C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

77450
Menetelmä kardiotonisina aineina käyttökelpoisten pi-peratsinyylisubstatuoitujen karbostyriili-yhdisteiden valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä piperatsinyyli- substituoitujen karbostyriili-yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia sydänlääkkeinä.
Tunnetaan erilaisia karbostyriili-yhdisteitä, 10 joilla on verenpainetta alentava, verihiutaleiden hyytymistä estävä tai antiallerginen vaikutus, kuten on kuvattu JP-patenttihakemuksissa 130 589/79, 135 785/79, 138 585/79, 141 785/79, 76 872/80, 53 283/80, 53 284/80 ja 83 781/80.
15 Edellä mainituissa julkaisuissa on kuvattu yhdis teitä, joissa pyridatsiinijohdannainen, pyridatsinoni-johdannainen tai imidatsoliinijohdannainen jne. on suoraan substituoitu karbostyriiliytimeen. Nämä yhdisteet eroavat rakenteellisesti olennaisesti esillä olevan 20 keksinnön mukaisista yhdisteistä, joissa piperatsiini- johdannainen on suoraan sitoutunut karbostyriiliytimeen.
Lisäksi julkaisuissa EP-A1-7525 ja EP-A1-8014 kuvataan isokinoliini-yhdisteitä, joilla on sydäntä ja verenkiertoa aktivoivia vaikutuksia.
25 Näissä julkaisuissa kuvatut yhdisteet ovat iso- kinolonijohdannaisia, joissa piperidiini on suoraan substituoitu isokinoloniytimeen, ja nämä yhdisteet eroavat siten rakenteeltaan keksinnön mukaisista yhdisteistä, joissa piperatsiinijohdannainen on suoraan sitoutunut 30 karbostyriiliytimeen.
Tämän keksinnön mukaiset karbostyriili-yhdisteet ovat täten kuitenkin rakenteeltaan erilaisia kuin edellä mainitut tunnetut karbostyriili- ja isokinoliini-yhdisteet.
2 77450
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla karbostyrii-li-yhdisteillä on kaava I
5 ^ \ 3
J N N-R
w ! 15 jossa R^ on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, 2 alempi alkynyyli tai fenyyli- alempi alkyyli, R on ve- 3 ty tai alempi alkoksi, R on vety, alempi alkanoyyli, furoyyli, pyridyylikarbonyyli, alempi alkaanisulfonyyli, alempi alkoksikarbonyyli, alempi alkoksikarbonyyli-alem-20 pi alkyyli, fenyylisulfonyyli, joka voi olla substituoi-tu alemmalla alkyylillä bentseenirenkaassa, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkynyyli, fenyylikarbonyy-li, fenyyli-alempi alkyyli tai fenyyli-alempi alkanoyyli, jolloin jokaisen näiden fenyylikarbonyylin, fenyyli-25 alemman alkyylin ja fenyyli-alemman alkanoyylin bentsee-nirengas voi olla substituoitu 1-3 alemmalla alkoksil-la, halogeenilla, alemmalla alkyylillä, syaanilla, nitrolla, aminolla, hydroksilla, alemmalla alkanoyyliami-nolla, alemmalla alkyylitiolla tai alemmalla alkanoyyli-30 oksilla, tai alemmalla alkyleenidioksilla; ja sidos karbostyriilirenkaan 3- ja 4-asemien välissä on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa koostumuksia, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdis-35 tettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sydämen toimintaan tehokkaasti vaikuttavassa määrässä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan patenttivaatimuksessa kuvatulla tavalla.
Il 3 77450
Edellä esitetyillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on sydänlihaksen lihassupistumista stimuloiva vaikutus tai positiivinen vaikutus lihassupistukseen ja sepelval-5 timon verenvirtausta lisäävä vaikutus, ja ne ovat käyttökelpoisia sydänlääkkeinä hoidettaessa sydänsairauksia, kuten sydämen verentungosta tms. Ne ovat edullisia siten, että ne korkeintaan vähän, jos ollenkaan, vaikuttavat sydämen lyöntinopeutta lisäävästi.
10 Käsite "alempi alkyyli" tarkoittaa tässä suora- tai haaraketjuista alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiili-atomia, kuten metyyli-, etyyli, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, tert.-butyyli-, pentyyli- ja heksyyliryhmää tms.
15 Käsite "alempi alkenyyli" tarkoittaa tässä suora- tai haaraketjuista alkenyyliryhmää, jossa on 2 - 6 hiiliatomia, kuten vinyyli-, allyyli-, 2-butenyyli-, 3-butenyyli-, 1-metyyliallyyli-, 2-pentenyyli- ja 2-heks-enyyliryhmää tms.
20 Käsite "alempi alkynyyli" tarkoittaa tässä suora- tai haaraketjuista alkynyyliryhmää, jossa on 2 - 6 hiiliatomia, kuten etynyyli-, 2-propynyyli-, 2-butynyyli-, 3-butynyyli-, l-metyyli-2-propynyyli-, 2-pentynyyli- ja 2-heksynyyliryhmää tms.
25 Käsite "fenyyli-alempi alkyyli" tarkoittaa tässä fenyyli-alempi alkyyliryhmää, jossa on suora- tai haara-ketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia alkyy-liosassa, kuten bentsyyli-, 2-fenyylietyyli-, 1-fenyyli-etyyli-, 3-fenyylipropyyli-, 4-fenyylibutyyli-, 1,1-di- 30 metyyli-2-fenyylietyyli-, 5-fenyylipentyyli-, 6-fenyyli-heksyyli- ja 2-metyyli-3-fenyylipropyyliryhmää tms.
Käsite "alempi alkoksi" tarkoittaa tässä suora-tai haaraketjuista alkoksiryhmää, jossa on 1-6 hiili-atomia, kuten metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, 35 butoksi-, tert-butoksi-, pentyylioksi- ja heksyylioksi-ryhmää tms.
4 77450 Käsite "alempi alkanoyyli" tarkoittaa tässä suora-tai haaraketjuista alkanoyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten formyyli-, asetyyli-, propionyyli-, bytyr-yyli-, isobutyryyli-, pentannoyyli-, tert.-butyylikarbon-5 yyli- ja heksanoyyliryhmää tms.
Käsite "halogeeni" tarkoittaa tässä fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Käsite "alempi alkyleenidioksi" tarkoittaa tässä suora- tai haaraketjuista alkyleenidioksiryhmää, jossa 10 on 1 - 4 hiiliatomia, kuten metyleenidioksi-, etyleenidi-oksi- ja trimetyleenidioksiryhmää tms.
Käsite "alempi alkaanisulfonyyli" tarkoittaa tässä suora- tai haarakejtuista alkaanisulfonyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten metaanisulfonyyli-, etaani-15 sulfonyyli-, propaanisulfonyyli-, isopropaanisulfonyyli-, butaanisulfonyyli-, tert.-butaanisulfonyyli-, pentaani-sulfonyyli- ja heksaanisulfonyyliryhmää tms.
Käsite "alempi alkoksikarbonyyli" tarkoittaa tässä suora- tai haaraketjuista alkoksikarbonyyliryhmää, jossa 20 on 1 - 6 hiiliatomia alkoksiosassa, kuten metoksikarbonyy-li-, etoksikarbonyyli-, propoksikarbonyyli-, isopropoksi-karbonyyli-, butoksikarbonyyli-, tert.-butoksikarbonyyli-, pentyylioksikarbonyyli- ja heksyylioksikarbonyyliryhmää tms.
25 Käsite "alempi alkoksikarbonyyli-alempi alkyyli" tarkoittaa tässä suora- tai haaraketjuista alempi alkoksikarbonyyli-alempi alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia alkoksiosassa ja 1 - 6 hiiliatomia alkyyliosassa, kuten metoksikarbonyylimetyyli-, 3-metoksikarbonyylipropyy-30 li-, 4-etoksikarbonyylibutyyli-, 6-proppoksikarbonyyli- heksyyli-, 5-isopropoksikarbonyylipentyyli-, 1,1-dimetyy-li-2-butoksikarbonyylietyyli-, 2-metyyli-3-tert.-butoksi-karbonyylipropyyli-, 2-pentyylioksikarbonyylietyyli- ja heksyylioksikarbonyylimetyyliryhmää tms.
35 Käsite "fenyylisulfonyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä bentseenirenkaas-sa" tarkoittaa tässä fenyylisulfonyyliryhmää, joka voi olla substituoitu suora- tai haaraketjuisella alkyyli-
II
5 77450 ryhmällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia bentseenirenkaassa, kuten fenyylisulfonyyli-, p-tolueenisulfonyyli-, 2-metyy-lifenyylisulfonyyli-, 3-etyylifenyylisulfonyyli-, 4-prop-yylifenyylisulfonyyli-, 2-butyylifenylisulfonyyli-, 3-5 tert.-butyylifenyylisulfonyyli-, 4-pentyylifenyylisulfon-yyli- ja 2-heksyylifenyylisulfonyyliryhmää tms.
Käsite "fenyylikarbonyyliryhmä, joka on substitu-oitu 1-3 alemmalla alkoksiryhmällä, halogeeniatomilla, alemmalla alkyyliryhmällä, syaaniryhmällä, nitroryhmällä, 10 aminoryhmällä, hydroksiryhmällä, alemmalla alkanoyyliami-noryhmällä, alemmalla alkyylitioryhmällä ja alemmalla al-kanoyylioksiryhmällä tai alemmalla alkyleenidioksiryhmäl-lä" tarkoittaa tässä fenyylikarbon yyliryhmää, joka on substituoitu 1-3 suora- tai haarakejtuisella alkoksi-15 ryhmällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, halogeeniatomilla, suora- tai haaraketjuisella alkyyliryhmällä, jossa on 1-6 hiiliatomia, syaaniryhmällä, nitroryhmällä, aminoryhmällä, hydroksiryhmällä, suora- tai haaraketjuisella alkanoyyliaminoryhmällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, suo-20 ra- tai haaraketjuisella alkyylitioryhmällä, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja suora- tai haaraketjuisella alkano-yyliryhmällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, tai alkyleeni-dioksiryhmällä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten 2-kloo-ribentsoyyli-, 3-klooribentsoyyli-, 4-klooribentsoyyli-, 25 2-fluoribentsoyyli-, 3-fluoribentsoyyli-, 4-fluoribentso- yyli-, 2-bromibentsoyyli-, 3-bromibentsoyyli-, 4-bromi-bentsoyyli-, 2-jodibentsoyyli-, 4-jodibentsoyyli-, 3,5-diklooribentsoyyli-, 2,6-diklooribentsoyyli-, 3,4-dikloo-ribentsoyyli-, 3,4-difluoribentsoyyli-, 3,5-dibromibentso-30 yyli-, 3,4,5-triklooribentsoyyli-, 2-metyylibentsoyyli-, 3- metyylibentsoyyli-, 4-metyylibentsoyyli-, 2-etyylibent-soyyli-, 3-etyylibentsoyyli-, 4-etyylibentsoyyli-, 3-iso-propyylibentsoyyli-, 4-heksyylibentsoyyli-, 3,4-dimetyy-libentsoyyli-, 2,5-dimetyylibentsoyyli-, 3,4,5-trimetyyli- 35 bentsoyyli-, 2-metoksibentsoyyli-, 3-metoksibentsoyyli-, 4- metoksibentsoyyli-, 2-etoksibentsoyyli-, 3-etoksibent-soyyli-, 4-etoksibentsoyyli-, 4-isopropoksibentsoyyli-, 4-heksyylioksibentsoyyli-, 3,4-dimetoksibentsoyyli, 6 77450 3.4- dietoksibentsoyyli-, 3,4,5-trimetoksibentsoyyli-, 2.5- dimetoksibentsoyyli-, 2-nitrobentsoyyli-, 3-nitro-bentsoyyli-, 4-nitrobentsoyyli-, 2,4-dinitrobentsoyyli-, 2- aminobentsoyyli-, 3-aminobentsoyyli-, 4-aminobentso-5 yyli-, 2,4-diaminobentsoyyli-, 2-syaanibentsoyyli-, 3- syaanibentsoyyli-, 4-syaanibentsoyyli-, 2,4-disyaani-bentsoyyli-, 3,4-metyleenidioksibentsoyyli-, 3,4-etylee-nidioksibentsoyyli-, 2,3-metyleenidioksibentsoyyli-, 3-metyyli-4-klooribentsoyyli-, 2-kloori-6-metyylibentsoyy-10 li-, 2-metoksi-3-klooribentsoyyli-, 2-hydroksibentsoyyli-, 3- hydroksibentsoyyli--, 4-hydroksibentsoyyli-, 3,4-di-hydroksibentsoyyli-, 3,4,5-trihydroksibentsoyyli-, 2-formyyliaminobentsoyyli-, 3-asetyyliaminobentsoyyli-, 4-asetyyliaminobentsoyyli-, 2-asetyyliaminobentsoyyli-, 15 3-propionyyliaminobentsoyyli-, 4-butyryyliaminobentsoyy-li-, 2-isobutyryyliaminobentsoyyli-, 3-pentanoyyliamino-bentsoyyli-, 3-tert.-butyylikarbonyyliamino-, 4-heksano-yyliaminobentsoyyli-, 2,6-diasetyyliaminobentsoyyli-, 2-metyylitiobentsoyyli-, 3-metyylitiobentsoyyli-, 20 4-metyylitiobentsoyyli-, 2-etyylitiobentsoyyli-, 3-etyy-litiobentsoyyli-, 3-ispropyylitiobentsoyyli-, 4-heksyy-litiobentsoyyli-, 3,4-dimetyylitiobentsoyyli-, 2,5-di-metyylitiobentsoyyli-, 3,4,5-trimetyylitiobentsoyyli-, 2-formyylioksibentsoyyli-, 3-asetyylioksiabentsoyyli-, 25 4-asetyylioksibentsoyyli-, 2-asetyylioksibentsoyyli-, 3-propionyylioksibentsoyyli-, 4-butyryylioksibentsoyyli-, 2-isobutyryylioksibentsoyyli-, 3-pentanoyylioksibentso-yyli-, 3-tert.-butyryylioksibentsoyyli-, 4-heksanoyyli-oksibentsoyyli-, 3,4-diasetyylioksibentsoyyli-, 3,4,5-30 triasetyylioksibentsoyyliryhmä tms.
Käsite "fenyyli-alempi alkyyliryhmä, joka on substituoitu 1-3 alemmalla alkoksiryhmällä, halogeeni-atomilla, alemmalla alkyyliryhmällä, syaaniryhmällä, nit-roryhmällä, aminoryhmällä, hydroksiryhmallä, alemmalla 35 alkanoyyliaminoryhmällä, alemmalla alkyylitioryhmällä ja alemmalla alkanoyylioksiryhmällä tai alemmalla alkyleeni-dioksiryhmällä" tarkoittaa tässä fenyyli-alempaa alkyyli-ryhmää, joka on substituoitu 1-3 suora- tai haaraket-
II
7 77450 juisella alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, halogeeniatomilla, suora- tai haaraketjuisella alkyyli-ryhmällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, syaaniryhmällä, nitroryhmällä, aminoryhmällä, hydroksiryhmällä, suora-5 tai haaraketjuisella alkanoyyliryhmällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, suora- tai haaraketjuisella alkyylitioryh-mällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja suora- tai haara-ketjuisella alkanoyylioksiryhmällä, jossa on 1 - 6 hiili-atomia, tai alkyleenidioksiryhmällä, jossa on 1 - 4 hii-10 liatomia, kuten 2-klooribentsyyli-, 2-(3-kloorifenyyli)-etyyli-, 1-(4-kloorifenyyli)etyyli-, 3-(2-fluorifenyyli)-propyyli-, 4-(3-fluorifenyyli)butyyli-, 1,l-dimetyyli-2-(4—fluorifenyyli)etyyli-, 5-(2-bromifenyyli)pentyyli-, 6-(3-bromifenyyli)heksyyli-, 2-metyyli-3-(4-bromifenyyli)-15 propyyli-, 3-jodibentsyyli-, 2-(4-jodifenyyli)etyyli-, 1- (3,5-dikloorifenyyli)etyyli-, 2-(3,4-dikloorifenyyli)-etyyli-, 3-(2,6-dikloorifenyyli)propyyli-, 4-(3,4-dikloorifenyyli) butyyli-, 1,1-dimetyyli-2-(3,4-difluorifenyy-li)etyyli-, 5-(3,5-dibromifenyyli)pentyyli-, 6-(3,4,5-20 trikloorifenyyli)heksyyli-, 4-metyylibentsyyli-, 2—(2— metyylifenyyli)etyyli-, 1-(3-metyylifenyylietyyli-, 3—(3— etyylifenyyli)propyyli-, 4-(2-etyylifenyyli)butyyli-, 5-(4-etyylifenyyli)pentyyli-, 6-(3-isopropyylifenyyli)-heksyyli-, 2-metyyli-3-(4-heksyylifenyyli)propyyli-, 25 2-(3,4-dimetyylifenyyli)etyyli-, 2-(2,5-dimetyylifenyyli)- etyyli-, 2-(3,4,5-trimetyylifenyyli)etyyli-, 4-metoksi-bentsyyli-, 3,4-dimetoksibentsyyli-, 3,4,5-trimetoksi-bentsyyli-, 1-(3-metoksifenyyli)etyyli-, 2-(2-metoksi-fenyyli)etyyli-, 3-(2-etoksifenyyli)propyyli-, 4-(4-etok-30 sifenyyli)butyyli-, 5-(3-etoksifenyyli)pentyyli-, 6—(4— isopropoksifenyyli)heksyyli-, 1,l-dimetyyli-2-(4-heksyy-lioksifenyyli-2-(4-heksyylioksifenyyli)etyyli-, 2-metyy-li-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propyyli-, 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)etyyli-, 2-(3,4-dietoksifenyyli)etyyli-, 2-(3,4,5-35 trimetoksifenyyli)etyyli-, 1-(2,5-dimetoksifenyyli)etyyli-, 3-nitrobentsyyli-, 1-(2-nitrofenyyli)etyyli-, 2—(4— : nitrofenyyli)etyyli-, 3-(2,4-dinitrofenyyli)propyyli-, 4-(2-aminofenyyli)butyyli-, 5-(3-aminofenyyli)pentyyli-, 8 77450 6-(4-aminofenyyli)heksyyli-, 2,4-diaminobentsyyli-, 2-syaanibentsyyli-, 1,l-dieratyyli-2-(3-syaanifenyyli)etyyli-, 2-metyyli-3-(4-syaanifenyyli)propyyli-, 2,4-disyaani-bentsyyli-, 3,4-metyleenidioksibentsyyli-, 3,4-etyleeni-5 dioksibentsyyli-, 2,3-metyleenidioksibentsyyli-, 2-(3,4- metyleenidioksifenyyli)etyyli-, 1-(3,4-etyleenidioksi-fenyyli)etyyli-, 3-metyyli-4-klooribentsyyli-, 2-kloori- 6-metyylibentsyyli-, 2-metoksi-3-klooribentsyyli-, 2-hydroksibentsyyli-, 2-(3,4-dihydroksifenyyli)etyyli-, 10 1-(3,4-dihydroksifenyyli)etyyli-, 2-(3-hydroksifenyyli)- etyyli-, 3-(4-hydroksifenyyli)propyyli-, 6-(3,4-dihydroksifenyyli) heksyyli- , 3,4-dihydroksibentsyyli-, 3,4,5-tri-hydroksibentsyyli-, 2-formyyliaminobentsyyli-, 3-asetyy-liaminobentsyyli-, 3-(2-asetyyliaminofenyyli)propyyli-, 15 4-(4-asetyyliaminofenyyli)butyyli-, 2-propionyyliamino- bentsyyli-, 3-(3-butyryyliaminofenyyli)propyyli-, 4-(4-isobutyryyliaminofenyyli)butyyli-, 5-(2-tert.-butyylikar-bonyyliaminofenyyli)pentyyli-, 6-(3-pentanoyyliaminofe-nyyli)heksyyli-, (2,4-diasetyyliamino)bentsyyli-, 4-metyy-20 litiobentsyyli-, 2-(2-metyylitiofenyyli)etyyli-, 1-(3- metyylitiofenyyli)etyyli-, 3-(3-etyylitiofenyyli)propyyli-, 4-(2-etyylitiofenyyli)butyyli-, 5-(4-etyylitiofenyy-li) pentyyli- , 6-(3-isopropyylitiofenyyli)heksyyli-, 2-metyyli-3-(4-heksyylitiofenyyli)propyyli-, 2-(3,4-dimetyy-25 litiofenyyli)etyyli-, 2-(2,5-dimetyylitiofenyyli)etyyli-, 2-(3,4,5-trimetyylitiofenyyli)etyyli-, 4-asetyylioksi-bentsyyli-, 3,4-asetyylioksibentsyyli-, 3,4,5-triasetyy-lioksibentsyyli-, 1-(3-asetyylioksifenyyli)etyyli-, 2-(2-asetyylioksifenyyli)etyyli-, 3-(2-propionyylioksifenyyli)-30 propyyli-, 4-(4-pentanoyylioksifenyyli)butyyli-, 5-(3- propionyylioksifenyyli)pentyyli-, 6-(4-isobutyryylioksi-fenyyli) -heksyyli-, 1,l-dimetyyli-2-(4-heksanoyylioksi-fenyyli) etyyli- ja 4-butyryylioksibentsyyliryhmää tms.
Käsite "alempi alkanoyyliamino" tarkoittaa tässä 35 suora- tai haaraketjuista alkanoyyliaminoryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten formyyliamino-, asetyyliami-no-, propionyyliamino-, butyryyliamino-, isobutyryyliami- tl 9 77450 no-, pentanoyyliamino-, tert.-butyylikarbonyyliamino-ja heksanoyyliaminoryhmää tms.
Käsite "alempi alkyylitio" tarkoittaa tässä suora- tai haaraketjuista alkyylitioryhmää, jossa on 1 - 6 5 hiiliatomia, kuten metyylitio-, etyylitio-, propyylitio-, isopropyylitio-, butyylitio-, tert.-butyylitio-, pentyy-litio- ja heksyylitioryhmää tms.
Käsite "alempi alkanoyylioksi" tarkoittaa tässä suora- tai haaraketjuista alkanoyylioksiryhmää, jossa on 10 1-6 hiiliatomia, kuten formyylioksi-, asetyylioksi-, propionyylioksi-, butyryylioksi-, isobutyryylioksi-, pen-tanoyylioksi-, tert.-butyylikarbonyylioksi- ja heksano-yylioksiryhmää tms.
Käsite "fenyyli-alempi alkanoyyli" tarkoittaa 15 tässä fenyylialkanoyyliryhmää, jossa on suora- tai haara-ketjuinen alkanoyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia al-kanoyyliosassa, kuten 2-fenyyliasetyyli-, 3-fenyylipro-pionyyli-, 4-fenyylibutyryyli-, 2-fenyylibutyryyli-, 6-fenyyliheksanoyyli-, 2-fenyylipropionyyli-, 3-fenyyli-20 butyryyli- ja 4-fenyyli-3-metyylibutyryyli-, 5-fenyyli- pentanoyyli-, 2-metyyli-3-fenyylipropionyyliryhmää tms.
Käsite "fenyyli-alempi alkanoyyliryhmä, joka on substituoitu 1-3 alemmalla alkoksiryhmällä, halogeeni-atomilla, alemmalla alkyyliryhmällä, syaaniryhmällä, nit-25 roryhmällä, aminoryhmällä, hydroksiryhmällä, alemmalla alkanoyyliaminoryhmällä, alemmalla alkyylitioryhmällä, ja alemmalla alkanoyylioksiryhmällä tai alemmalla alk-yleenidioksiryhmällä" tarkoittaa tässä fenyyli-alempaa alkyyliryhmää, joka on substituoitu 1-3 suora- tai 30 haaraketjuisella alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 6 hiili-atomia, halogeeniatomilla, suora- tai haaraketjuisella alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, syaaniryhmällä, nitroryhmällä, aminoryhmällä, hydroksiryhmällä, suora- tai haaraketjuisella alkanoyyliaminoryhmällä, 35 jossa on 1 - 6 hiiliatomia, suora- tai haaraketjuisella alkyylitioryhmällä, jossa on 1 - 6 hiilaitomia ja suora-tai haaraketjuisella alkanoyylioksiryhmällä, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai suora- tai haaraketjuisella alky- 10 77450 leenidioksiryhmällä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten 2- (2-kloorifenyyli)asetyyli-, 2-(3-kloorifenyyli)asetyy-li-, 2-(4-kloorifenyyli)asetyyli-, 3-(2-fluorifenyyli)-propionyyli-, 4-(3-fluorifenyyli)butyryyli-, 2-(4-fluori- 5 fenyyli)asetyyli-, 5-(2-bromifenyyli)pentanoyyli-, 6-(3- bromifenyyli)heksanoyyli-, 2-metyyli-3-(4-bromifenyyli)-propionyyli-, 2-(3-jodifenyyli)asetyyli-, 2-(4-jodifenyy-li)asetyyli-, 2-(3,5-dikloorifenyyli)asetyyli-, 2-(3,4-dikloorifenyyli)asetyyli-, 3-(2,6-dikloorifenyyli)pro-10 pionyyli-, 4-(3,4-dikloorifenyyli)butyryyli-, 2-(3,4-di-fluorifenyyli)asetyyli-, 5-(3,5-dibromifenyyli)pentanoyyli-, 6-(3,4,5-trikloorifenyyli)heksanoyyli-, 2-(4-metyy-lifenyyli)asetyyli-, 2-(2-metyylifenyyli)asetyyli-, 2—(3— metyylifenyyli)asetyyli-, 3-(3-etyylifenyyli)propionyyli-, 15 4-(2-etyylifenyyli)butyryyli-, 5-(4-etyylifenyyli)penta noyyli-, 6-(3-isopropyylifenyyli)heksanoyyli-, 2-metyyli- 3- (4-heksyylifenyyli)propionyyli-, 2-(3,4-dimetyylifenyy-li) asetyyli-, 2-(2,5-dimetyylifenyyli)asetyyli-, 2-(3,4,5-trimetyylifenyyli)asetyyli-, 2-(4-metoksifenyy- 20 li)asetyyli-, 2-(3,4-dimetoksifenyyli)asetyyli-, 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)asetyyli-, 2-(3-metoksifenyy-li)asetyyli-, 2-(2-metoksifenyyli)asetyyli-, 3-(2-etoksi-fenyyli)propionyyli-, 4-(4-etoksifenyyli)butyryyli-, 5-(3-etoksifenyyli)pentanoyyli-, 6-(4-isopropoksifenyyli)-25 heksanoyyli-, 2-(4-heksyylioksifenyyli)asetyyli-, 2-metyy-li-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionyyli-, 2-(3,4-dimetoksifenyyli) asetyyli-, 2-(3,4-dietoksifenyyli)asetyyli-, 2- (3,4,5-trimetoksifenyyli)asetyyli-, 2-(2,5-dimetoksi-fenyyli)asetyyli-, 2-(3-nitrofenyyli)asetyyli-, 2—(2— 30 nitrofenyyli)asetyyli-, 2-(4-nitrifenyyli)asetyyli-, 3- (2,4-dinitrofenyyli)propionyyli-, 4-(2-aminofenyyli)-butyryyli-, 5-(3-aminofenyyli)pentanoyyli-, 6-(4-amino-fenyyli)heksanoyyli-, 2-(2,4-diaminofenyyli)asetyyli-, 2-(2-syaanifenyyli)asetyyli-, 2-(3-syaanifenyyli)asetyy- 35 li-/ 2-metyyli-3-(4-syaanifenyyli)propionyyli-, 2-(2,4-disyaanifenyyli)propionyyli-, 2-(2,4-disyaanifenyyli)-asetyyli-, 2-(3,4-metyleenidioksifenyyli)asetyyli-,
II
11 77450 2-(3,4-etyleenidioksifenyyli)asetyyli-, 2-(2,3-metyleeni-dioksifenyyli)asetyyli-, 2-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-asetyyli-, 2-(3,4-etyleenidioksifenyyli)asetyyli-, 2-(3-metyyli-4-kloorifenyyli)asetyyli-, 2-(2-kloori-6-metyyli-5 fenyyli)asetyyli-, 2-(2-metoksi-3-kloorifenyyli)asetyyli-, 2- (2-hydroksifenyyli)asetyyli-, 2-(2,4-dihydroksifenyy-li)asetyyli-, 2-(3-hydroksifenyyli)asetyyli-, 3-(4-hydr-oksifenyyli)propionyyli-, 6-(3,4-dihydroksifenyyli)heksa-noyyli-, 2-(3,4-dihydroksifenyyli)asetyyli-, 2-(3,4,5- 10 trihydroksifenyyli)asetyyli-, 2-(2-formyyliaminofenyyli)- asetyyli-, 2-(3-asetyyliaminofenyyli)asetyyli-, 3-(2-asetyyliaminofenyyli)propionyyli-, 4-(4-asetyyliaminofe-nyyli)butyryyli-, 2-(2-propionyyliaminofenyyli)asetyyli-, 3- (3-butyryyliaminofenyyli)propionyyli-, 4-(4-isobutyryy-15 liaminofenyyli)butyryyli-, 5-(2-tert.-butyylikarbonyyli- aminofenyyli)pentanoyyli-, 6-(3-pentanoyyliaminofenyyli)-heksanoyyli-, 2-(2,4-diasetyyliaminofenyyli)asetyyli-, 2-(4-metyylitiofenyyli)asetyyli-, 2-(2-metyylitiofenyyli) asetyyli, 2-(3-metyylitiofenyyli)asetyyli-, 3-(3-etyy-20 litiofenyyli)propionyyli-, 4-(2-etyylitiofenyyli)butyryyli-, 5-(4-etyylitiofenyyli)pentanoyyli-, 6-(3-isopropyy-litiofenyyli)heksanoyyli-, 2-metyyli-3-(4-heksyylitio-fenyyli)propionyyli-, 2-(3,4-dimetyylitiofenyyli)asetyyli-, 2-(2,5-dimetyylitiofenyyli)asetyyli-, 2-(3,4,5-tri-25 metoksifenyyli)asetyyli-, 2-(4-asetyylioksifenyyli)aset yyli-, 2-(2- asetyylioksifenyyli)asetyyli-, 3-(2-propion-yylioksifenyyli)propionyyli-, 4-(4-pentanoyylioksifenyy-li)butyryyli-, 5-(3-propionyylioksifenyyli)pentanoyyli-, 6-(4-isobutyryylioksifenyyli)heksanoyyli-, 2-(4-heksano-30 yylioksifenyyli)asetyyli- ja 2-(4-butyryylioksifenyyli)-asetyyliryhmää tms.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa erilaisin vaihtoehtoisin menetelmin. Eräs edullinen esimerkki näistä on reaktiokaavion 1 mukainen menetelmä.
12 77450
Reaktiokaavio 1 (Menetelmävaihtoehto a) ) 5 / \ 3 N N-R'> , CH-CH-X \v / R3N' 2 2 \\—f NH2 " CH-CH-X \ R2^ I, K2 J>
R
15 11 111 1
Edellä esitetyissä kaavoissa X on halogeeniatomi, alempi alkaanisulfonyylioksi-ryhmä, aryylisulfonyylioksi- ryhmä, aralkyylisulfonyylioksiryhmä tai hydroksiryhmä, 12 3 ja R :llä, R :11a, R :11a ja sidoksella karbostyriili-20 renkaan 3- ja 4-asemien välissä on sama merkitys kuin edellä.
Kaavassa (III) ovat esimerkkejä halogeenistä, jota edustaa Xf kloori, fluori, bromi ja jodi; esimerk kejä alemmasta alkaanisulfonyylioksiryhmästä, jota edus-25 taa X, ovat metaanisulfonyylioksi-, etaanisulfonyylioksi-, isopropaanisulfonyylioksi-, propaanisulfonyylioksi-, bu-taanisulfonyylioksi-, tert-butaanisulfonyylioksi-, pen-taanisulfonyylioksi-, heksaanisulfonyyIloksi-ryhmä tms.; esimerkkejä aryylisulfonyylioksiryhmästä, jota edustaa X, 30 ovat substituoitu tai substituoimaton aryylisulfonyyli-oksiryhmä, kuten fenyylisulfonyylioksi-, 4-metyylifenyyli-sulfonyylioksi-, 2-metyylifenyylisulfonyylioksi-, 4-nitro-fenyylisulfonyylioksi-, 4-metoksifenyylisulfonyylioksi-, 3-kloorifenyylisulfonyylioksi-, o(-naftyylisulfonyylioksi-35 ryhmä tms; ja esimerkkejä aralkyylisulfonyylioksi-ryhmäs-tä, jota edustaa X, ovat substituoitu tai substituoimaton aralkyylisulfonyylioksi-ryhmä, kuten bentsyylisulfonyyli-
II
13 77450 oksi-, 2-fenyylietyylisulfonyylioksi-, 4-fenyylibutyyli-sulfonyylioksi-, 4-metyylibentsyylisulfonyylioksi-, 2-metyylibentsyylisulfonyylioksi-, 2-nitrobentsyylisulfo-nyylioksi-, 4-metoksibentsyylisulfonyylioksi-, 3-kloori-5 bentsyylisulfonyylioksi- ja °(-naf tyylisulfonyylioksiryhmä tms.
Tapauksessa, jolloin kaavan III edustamista yhdisteistä niitä, joissa X on halogeeni, alempi alkaanisulfo-nyylioksi-, aryylisulfonyylioksi- tai aralkyylisulfonyyli-10 oksi-ryhmä, käytetään lähtöaineena, reaktio kaavan (II) yhdisteen ja kaavan (III) yhdisteen välillä voidaan saattaa tapahtumaan yleensä sopivassa inertissä liuottimessa emäksisen kondensoimisaineen läsnä- tai poissaollessa.
Esimerkkejä sopivista inerteistä liuottimista, joita 15 voidaan käyttää, ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten bent-seeni, tolueeni, ksyleeni jne., alemmat alkoholit, kuten me-tanoli, etanoli, isopropanoli, butanoli jne, etikkahappo, etyyliasetaatti, dimetyylisulfoksidi, dimetvyliformamidi, heksametyleenifosforihappotriamidi jne.
20 Esimerkkejä emäksisistä kondensoimisaineista ovat karbonaatit, kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti jne, metallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne, metallialkoholaatit, kuten natriummetylaatti, natriumety-25 laatti jne, tertiaariset amiinit, kuten pyridiini, tri-etyyliamiini jne.
Edellä olevassa reaktiossa kaavan (III) yhdisteen suhde kaavan (II) yhdisteeseen ei ole erityisesti rajoitettu ja sitä voidaan laajalti vaihdella. Yleensä reaktio 30 saatetaan tapahtumaan käyttäen ainakin ekvimolaarista määrää ja edullisesti 1-5 moolia kaavan (III) yhdistettä moolia kohti kaavan (II) yhdistettä. Reaktio saatetaan tavallisesti tapahtumaan noin 40-120°C:ssa, edullisesti 50-100°C:ssa, ja se on yleensä täydellinen noin 5-30 tunnis-35 sa.
Toisaalta tapauksessa, jossa kaavan (III) yhdisteitä.
14 77450 joissa X on hydroksiryhmä, käytetään lähtöaineena kaavan (II) yhdisteen ja kaavan (III) yhdisteen välillä, reaktio voidaan saattaa tapahtumaan dehydrokondensoivan aineen läsnäollessa ilman liuottimia tai sopivissa liuot-5 timessa.
Esimerkkejä dehydrokondensoivista aineista ovat poly-fosforihapot, fosforihapot, kuten ortofosforihappo, pyro-fosforihappo, metafosforihappo jne, fosforihapot, kuten ortofosforihappo jne, fosforianhydridit, kuten fosfori-10 pentoksidi jne, epäorgaaniset hapot, kuten kloorivety-happo, rikkihappo, boorihappo jne, metallifosfaatit, kuten natriumfosfaatti, boorifosfaatti, ferrifosfaatti, aluminiumfosfaatti jne, aktivoitu aluminiumoksidi, nat-riumvetysulfaatti, Raney-nikkeli jne.
15 Liuottimina voidaan käyttää korkean kiehumapisteen omaavia liuottimia, kuten dimetyyliformamidia, tetralii-nia jne.
Edellä esitetyssä reaktiossa ei kaavan (III) yhdisteen suhde kaavan (II) yhdisteeseen ole erityisesti rajoi-20 tettu ja sitä voidaan laajalti vaihdella. Tavallisesti reaktio saatetaan tapahtumaan käyttäen ainakin ekvimolaa-ria määrää, ja edullisesti 1-2 moolia kaavan (III) yhdis-; tettä moolia kohti kaavan (II) yhdistettä.
Dehydrokondensoivan aineen määrää ei ole erityisem-25 min rajoitettu ja se voi vaihdella laajalti. Tavallisesti käytetään ainakin katalyyttistä määrää, edullisesti 0,5-5 moolia dehydrokondensoivaa ainetta moolia kohti kaavan (II) yhdistettä.
Edullisesti edellä oleva reaktio saatetaan tapahtu-30 maan inertissä kaasu-, kuten hiilidioksidi- tai typpivirrassa hapetusreaktion, joka on ei-toivottava, estämiseksi.
Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan joko ilmakehän paineessa tai ylipaineessa. Edullisesti reaktio saatetaan tapahtumaan ilmakehän paineessa. Edullisesti reaktio ete-35 nee yleensä 100-350°C:ssa, erityisesti 125-255°C:ssa ja se
II
15 77450 on edennyt loppuun tavallisesti noin 3-10 tunnissa.
On huomattava, että kaavan III mukaista yhdistettä voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävän suolansa muodossa.
5 Niitä kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on alempi alkanoyyliryhmä, fenyylikarbonyyliryhmä, tai fenyyli-alempi alkanoyyliryhmä, joka voi olla substituoi-tu 1 - 3 alemmalla alkoksiryhmällä, halogeenilla, alemmalla alkyyliryhmällä, syaaniryhmällä, nitroryhmällä, amino-10 ryhmällä ja hydroksiryhmällä, tai alemmalla alkyleeniryh-mällä bentseenirenkaassaan; furoyyliryhmä, pyridyylikar- bonyyliryhmä tai alempi alkoksikarbonyyliryhmä; X3 on 1 2 hydroksiryhmä, R :llä, R :11a ja sidoksella karbostyrii-lirenkaan 3- ja 4-asemien välissä on sama merkitys kuin 15 edellä määriteltiin, voidaan valmistaa seuraavan reaktio-kaavion 2 mukaisesti.
Reaktiokaavio 2 (Menetelmävaihtoehto c) ) 20 /—' / \ NH N N-R3 r3'x1 ^ S(AnA0 R2 [l r2 r1 iv V Ia 3 ' 30 Edellä esitetyissä kaavoissa R on alempi alkano yyliryhmä, fenyylikarbonyyliryhmä tai fenyyli-alempi alkanoyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-3 alemmalla alkoksiryhmällä, halogeenilla, alemmalla alkyyliryhmällä, syaaniryhmällä, nitroryhmällä, aminoryhmällä, alem-35 maila alkanoyyliamino-, alemmalla alkyylitio-, pyridyyli-karbonyyliryhmällä ja hydroksiryhmällä, tai alemmalla al-kyleenidioksiryhmällä bentseenirenkaanssaan; furoyyliryhmä, pyridyylikarbonyyliryhmä tai alempi alkoksikarbonyyli- ie 77450 1 12 ryhmä, X on hydroksiryhma, R :llä ja R :11a ja sidoksella karbostyriilirenkaan 3- ja 4-asemien välissä on sama merkitys kuin edellä määritettiin.
Reaktiokaaviossa 2 esitetty reaktio on reaktio kaa-5 van IV mukaisen karbostyriilijohdannaisen ja kaavan I mukaisen karboksyylihapon välillä käyttäen tavanomaista amido-muodostusreaktiota. Reaktioon päästään helposti käyttäen olosuhteita tunnettua amido-muodostusreaktiota varten. Menetelmien edustavia esimerkkejä ovat seuraavat: 10 a) Sekahappoanhydridi-menetelmä
Kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan al-kyylihaloformiaatin kanssa muodostamaan sen sekahappoan-hydridi, joka sitten saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen amiinin kanssa.
15 b) Aktivoitu esteri-menetelmä
Kaavan V mukainen karboksyylihappoyhdiste muutetaan reaktiokykyiseksi esteriksi, kuten p-nitrofenyylies-teriksi, N-hydroksisukkiini-imidiesteriksi, 1-hydroksi-bentsotriatsoliesteriksi jne., joka sitten saatetaan 20 reagoimaan kaavan IV mukaisen amiinin kanssa.
c) Karbodi-imidi-menetelmä ‘ Kaavan V mukainen karboksyylihappoyhdiste ja kaa van IV mukainen amiini kondensoidaan aktivoivan aineen, kuten disykloheksyylidikarboksi-imidin, karbonyylidi-imid-25 atsolin jne. läsnäollessa.
d) Muu menetelmä
Kaavan V mukainen karboksyylihappoyhdiste muutetaan happoanhydridiksi käyttäen vettä poistavaa ainetta, kuten etikkahapon anhydridiä tms., jota seuraa tuotteen 30 saattaminen reagoimaan kaavan IV mukaisen amiinin kanssa; prosessi, jossa kaavan V mukaisen karboksyylihappoyhdis-teen alempi alkoholiesteri saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen amiinin kanssa korkeissa lämpötiloissa paineen-alaisena; tai kaavan V mukainen karboksyylihappoyhdiste 35 muutetaan happohalogenidiksi käyttäen halogenoimisainet-ta, mitä seuraa tuotteen saattaminen reagoimaan kaavan IV mukaisen amiinin kanssa.
il 17 77450
Sekahappoanhydridi-menetelmässä sekahappoanhydri-dit voidaan valmistaa yhdenmukaisesti tavanomaisen Schöt-ten-Baumann-reaktion kanssa ja sen jälkeen saattaa edelleen reagoimaan kaavan IV mukaisen amiinin kanssa eristä-5 mättä antamaan kaavan Ia mukainen yhdiste.
Schötten-Baumann-reaktio voidaan saattaa tapahtumaan emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Emäksisenä yhdisteenä voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista emäksistä yhdistettä, joita tavallisesti käytetään tässä reak-10 tiossa. Esimerkkejä sopivista emäksisistä yhdisteistä ovat orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, trimetyy-liamiini, pyridiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini, N-metyylimor-foliini, 1,5-diatsabisyklo^4,3,O^-noneeni-5 (DBN), 1,5-diatsabisyklo^_5,4, o7-undekiini-5 (DBO) , 1,4-diatsabisyk-15 lo^2,2,2^-oktaani (DABCO) tms., epäorgaaniset emäkset, kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaliumvety-karbonaatti, natriumvetykarbonaatti jne..
Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan noin -20 -100°C:ssa, edullisesti 0 - 50°C:ssa ja jatkaa sitä noin 20 5 min - 10 tuntia, edullisesti 5 min - 2 tuntia.
Reaktio sekahappoanhydridin ja kaavan IV mukaisen amiinin välillä voi kestää noin 5 minuutista 10 tuntiin, edullisesti 5 minuutista 5 tuntiin noin -20 - 150°C:ssa, edullisesti 10 - 50°C:ssa.
25 Sekahappoanhydridi-menetelmä voidaan tavallisesti toteuttaa liuottimessa. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, jota tavallisesti käytetään sekahappo-anhydridi-menetelmissä. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, 30 kloroformi, dikloorietaani tms., aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni tms., eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani tms., esterit, kuten metyyliasetaatti, etyyliasetaatti tms., ja aproottiset polaariset liuottimet, kuten N,N-dimetyyli-35 formamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosforihappo-triamidi tms.
18 77450
Esimerkkejä sopivista alkyylihaloformiaateista, joita voidaan käyttää sekahappoanhydridi-menetelmässä, ovat metyyliklooriformiaatti, metyylibromiformiaatti, etyyliklooriformiaatti, etyylibromiformiaatti, isobutyy-5 liklooriformiaatti tms.
Edellä esitetyissä reaktioissa voidaan tavallisesti alkyylihaloformiaattia ja kaavan V mukaista karb-oksyylihappoyhdistettä käyttää ekvimolaarisissa määrissä kaavan IV mukaiseen amiiniin nähden. Kuitenkin voidaan 10 käyttää myös 1 - 1,5 moolia alkyylihaloformiaattia tai kaavan V mukaista karboksyylihappoyhdistettä moolia kohti kaavan IV mukaista amiinia.
Toisaalta karboksyylihappohalogenidin ja kaavan IV mukaisen amiinin reaktio voidaan saattaa tapahtumaan 15 sopivassa liuottimessa emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Emäksisenä yhdisteenä voidaan käyttää erilaisia tunnettuja yhdisteitä. Esimerkiksi voidaan käyttää natriumhydrok-sidia, kaliumhydroksidia, natriumhydridiä, kaliumhydri-diä tms. emäksisten yhdisteiden edellä mainitusta Schöt-20 ten-Baumann-reaktiosta lisäksi. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat niiden lisäksi, joita käytettiin edellä mainitussa Schötten-Baumann-reaktiossa alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, 3-metoksi-l-butan-- oli, etyylisellosolvi, metyylisellosolvi jne., pyridiini, 25 asetoni tms.
Karboksyylihappohalogenidin suhde kaavan IV mukaiseen amiiniin ei ole rajoitettu, vaan se voi vaihdella laajalti. Tavallisesti käytetään ainakin 1 mooli, edullisesti 1-5 moolia karboksyylihappohalogenidia moolia koh-30 ti kaavan IV mukaista amiinia.
Reaktio voi tapahtua tavallisesti -20 - 180°C:ssa, edullisesti 0 - 150°C:ssa, ja se on tavallisesti täydellinen ajassa 5 minuutista 30 tuntiin.
Niitä kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on 35 alempi alkaanisulfonyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyli-alempi alkyyliryhmä, fenyylisulfonyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä bentseeniren-kaassaan, alempi alkyyliryhmä, alempi alkenyyliryhmä, tl is 77450 alempi alkynyyliryhmä, tai fenyyli-alempi alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-3 alemmalla alkoksiryhmäl-lä, alemmalla alkyyliryhmällä, halogeenilla, nitroryhmäl-lä, syaaniryhmällä, aminoryhmällä, alemmalla alkanoyyli-5 aminoryhmällä, alemmalla alkyylitioryhmällä, alemmalla alkanoyylioksiryhmällä tai hydroksiryhmällä tai alemmalla alkyleenidioksiryhmällä bentseenirenkaassaan, voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion 3 mukaisesti.
10 Reaktiokaavio 3 (Menetelmävaihtoehto d) ) N NH /'on " / N N-Rj 15 r3"x2 ° ,.ΟΟ'ο 2. ’ i> IV VI Ib 3"
Edellä esitetyssä kaavassa R on alempi alkaani-sulfonyyliryhmä, alempi alkoksikarbonyyli-alempi alkyyli-25 ryhmä, fenyylisulfonyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä bentseenirenkaassaan, alempi alkyyliryhmä, alempi alkenyyliryhmä, alempi alkynyyliryhmä tai fenyyli-alempi alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-3 alemmalla alkoksiryhmällä, alemmalla alkyy-30 liryhmällä, halogeenilla, nitroryhmällä, syaaniryhmällä, aminoryhmällä, alemmalla alkanoyyliaminoryhmällä, alemmalla alkyylitioryhmällä, alemmalla alkanoyylioksiryhmällä ja hydroksiryhmällä tai alemmalla alkyleenidioksiryh- 2 1 o mallä bentseenirenkaassaan, X on halogeeni, ja R , R ja 35 sidos karbostyriilirenkaan 3- ja 4-asemien välissä tarkoittavat samaa kuin edellä.
20 7 7 4 5 0
Reaktio kaavan IV mukaisen yhdisteen ja kaavan VI mukaisen yhdisteen välillä voidaan saattaa tapahtumaan olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin reaktiossa kaavan IV mukaisen yhdisteen ja karboksyylihappohalogenidin 5 välillä edellä.
3
Niitä kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on alempi alkoksikarbonyyli-alempi alkyyliryhmä, alempi al-kyyliryhmä, alempi alkenyyliryhmä, alempi alkynyyliryhmä tai fenyyli-alempi alkyyliryhmä, joka voi olla substitu- 10 oitu 1-3 alemmalla alkoksiryhmällä, alemmalla alkyyli-ryhmällä, halogeenilla, nitroryhmällä, syaaniryhmällä, aminoryhmällä, alemmalla alkanoyyliaminoryhmällä, alemmalla alkyylitioryhmällä, alemmalla alkanoyylioksiryhmäl-lä ja hydroksiryhmällä tai alemmalla alkyleenidioksiryh- 15 mällä bentseenirenkaassaan, voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion 4 mukaisesti.
Reaktiokaavio 4 ..
nh2 < ^ 20 x2ch2ch2x^ R2 I.
R1 R I
7c: r1
25 11 VI1 VIH
^ 3».
30 N N-R
NH2-R3'" _/ (menetelmä e) Ιχ
IX Ie R
21 77450 3 " '
Edellä esitetyssä kaavassa R on alempi alkoksi-karbonyylialempi alkyyliryhmä, alempi alkyyliryhmä, alempi alkenyyliryhmä, alempi alkynyyliryhmä tai fenyylialem-pi alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-3:11a alem-5 maila alkoksiryhmällä, alemmalla alkyyliryhmällä, halogeenilla, nitroryhmällä, syaaniryhmällä, aminoryhmällä ja hydroksiryhmällä, tai alemmalla alkyleenidioksiryhmällä, 12 2 ]a R , R , X, X ja sidos karbostyriilirenkaan 3- ja 4-asemien välissä tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kaavan (II) yhdisteen ja kaavan (VII) yhdisteen reaktio voidaan saattaa tapahtumaan emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Emäksisenä yhdisteenä voidaan käyttää eri- laisia tunnettuja yhdisteitä, esimerkiksi epäorgaanisia suoloja, kuten natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia, 1® natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumvetykar-bonaattia, kaliumvetykarbonaattia, hopeakarbonaattia jne, alkoholaatteja, kuten natriummetylaattia, natriumetylaat-tia jne, orgaanisia emäksiä, kuten trietyyliamiinia, pyri-diiniä, Ν,Ν-dimetyylianiliinia jne.
20 Reaktio voidaan toteuttaa joko liuottimen poissaol lessa tai läsnäollessa. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa inerttiä liuotinta, joka ei vaikuta vahingollises-ti reaktioon.
Esimerkkejä sopivista inerteistä liuottimista ovat 25 alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, etyleeni- glykoli, jne, eetterit, kuten dimetyylieetteri, tetrahydro-furaani, dioksaani, monoglyymi, diglyymi jne, ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni jne, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne, esterit, 20 kuten metyyliasetaatti, etyyliasetaatti jne, approottiset polaariset liuottimet, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dime« tyylisulfoksidi, heksametyylifosforihappotriamidi jne.
Reaktio voidaan saattaa edullisesti tapahtumaan metalli jodidin, kuten kaliumjodidin läsnäollessa.
35 22 77450
Kaavan (VII) yhdisteen suhde kaavan (II) yhdisteeseen ei ole erityisesti rajoitettu vaan voi vaihdella laajalti. On edullista# että kaavan (VII) yhdistettä käytetään tavallisesti suuressa ylimäärässä, kun reaktio tapah-5 tuu ilman liuotinta ja määrässä 2-10 moolia, edullisesti 2-4 moolia moolia kohti kaavan (II) yhdistettä, kun reaktio tapahtuu liuottimen läsnäollessa.
Reaktiolämpötila ei ole rajoitettu erityisesti, mutta tavallisesti reaktio saatetaan tapahtumaan lämpötilassa 10 noin huoneen lämpötilasta 200°C:seen, edullisesti välillä 50-160°C. Tavallisesti reaktiota jatketaan 1 tunnista 30 tuntiin.
Kaavan (VIII) yhdisteen reaktio kaavan (IX) yhdisteen kanssa saatetaan tapahtumaan olosuhteissa, jotka 15 ovat yhdenmukaisia niiden kanssa, joita käytettiin reaktiossa kaavan (II) yhdisteen ja kaavan (III) yhdisteen välillä.
3
Kaavan (I) niitä yhdisteitä, joissa R on alempi alkoksikarbonyylialempi alkyyli-ryhmä, alempi alkyyli-20 ryhmä, alempi alkenyyliryhmä, alempi alkynyyliryhmä tai fenyylialempi alkyyliryhmä, joka voi olla substitu-oitu 1-3:11a alemmalla alkoksiryhmällä, alemmalla alkyyli-ryhmällä, halogeenilla, nitrolla, syaanilla, aminoryh-mällä, alemmalla alkanoyyliaminoryhmällä, alemmalla alkyy-25 litioryhmällä, alemmalla alkanoyylioksiryhmällä ja hydrok-siryhmällä tai alemmalla alkyleenidioksiryhmällä bentsee-nirenkaassaan, voidaan valmistaa myös seuraavan reaktio-kaavion 5 mukaisesti.
Il
Reaktiokaavio 5 77450 23 NH_ CH-CH-X / \
5 2\ o' 2 2 NO
" CH2CH2X \\_/ \ '--> \ R K I ' 10 R 7>^nA0
R2 I
11 X R1
XI
15 / \
/ ' *5 HI
N N-R
3 ·" \\ / NH2-Rj \>-f --^ w (menetelmä f) AY Vi
20 I
tAAA
R2 R1 IX Ic V 25 .: 12 3"'.
Edellä olevassa kaavassa R , R , R , X ja sidos karbostyriilirenkaan 3- ja 4-asemien välissä tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan X 30 mukaisen yhdisteen kanssa voidaan saattaa tapahtumaan olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin ne, joita käytettiin reaktiossa kaavan II mukaisen yhdisteen ja kaavan III mukaisen yhdisteen välillä.
..r Kaavan XI mukaisen yhdisteen reaktio kaavan IX
35 mukaisen yhdisteen kanssa voidaan saattaa tapahtumaan joko ilman liuotinta tai sopivan liuottimen läsnäollessa happoa käyttäen. Esimerkkejä käyttökelpoisista liuottimista ovat korkean kiehumispisteen omaavat liuottimet, kuten I.
24 77450 tetraliini, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, hek-sametyylifosforihappotriamidi jne.. Happona voidaan käyttää kloorivetyhappoa, rikkihappoa, bromivetyhappoa jne..
Kaavan IX mukaisen yhdisteen suhde kaavan XI mu-5 kaiseen yhdisteeseen ei ole erityisesti rajoitettu ja se voi vaihdella laajalti. Tavallisesti käytetään ainakin noin 1 mooli, edullisesti 1-2 moolia kaavan IX mukaista yhdistettä moolia kohti kaavan XI mukaista yhdistettä.
Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan tavallisesti 10 noin 50 - 250°C:ssa, edullisesti 150 - 200°C:ssa, ja se on yleensä täydellinen noin 1-24 tunnissa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan edelleen valmistaa seuraavan reaktiokaavion 6 mukaisesti.
15 Reaktiokaavio 6 NH2 4 r3„x-CH2CH2X / \-R3 rVN N Vch2ch2x ^-f r4 20 v 1 . -* Λν < R 11 R r2 i r1
25 XII III VIII
3
N N-R
30 \\ /
Syklisointi \- --> \ } (menetelmä g) ·: 35 R2 I , Ie
R
25 7 7 4 5 0 4 12
Edellisissä kaavoissa R on halogeeni ja R , R , R^, X ja sidos karbostyriilirenkaan 3- ja 4-asemien välissä tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kaavan XII mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III 5 mukaisen yhdisteen kanssa voidaan saattaa tapahtumaan olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin ne, joita käytettiin reaktiossa kaavan II mukaisen yhdisteen ja kaavan III mukaisen yhdisteen välillä.
Kaavan (XIII) yhdisteen syklisointireaktio, jota tavallisesti nimitetään Friedel-Crafts-reaktioksi, voidaan saattaa tapahtumaan liuottimessa Lewisthapon läsnäollessa.
Liuottimena voidaan käyttää tämäntyyppisissä reak-15 tioissa tavanomaisesti käytettyjä liuottimia, kuten esimerkiksi rikkihiiltä, nitrobentseeniä, klooribentseeniä, dikloorimetaania, di-kloorietaania, trikloorietaania, tet-rakloorietaania jne.
Edellä esitetyssä reaktiossa voidaan käyttää jotakin 20 tavallisesti käytettyä Lewis-happoa, esimerkiksi, alumi-niumkloridia, sinkkikloridia, ferrokloridia, tinaklori-i dia, booritribromidia, booritrifluoridia, väkevää rikki happoa jne. Käytetyn Lewis-hapon määrä ei ole erityisesti rajoitettu vaan se voi sopivasti vaihdella. Taval-25 lisesti käytetään noin 2-6 moolia, edullisesti 3-4 moolia Lewis-happoa moolia kohti kaavan (XIII) yhdistettä.
Reaktiolänpötilaa voidaan sopivasti vaihdella mutta tavallisesti se on noin 20-120°C, edullisesti 40-70°C. Reaktioaika riippuu lähtöaineista, katalyyteistä, reaktio-30 lämpötilasta jne. ja sitä ei voida asettaa ehdottomaksi. Tavallisesti reaktio on täydellinen noin 0,5-6 tunnissa.
! Kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa myös seuraavan reaktiokaavion 7 mukaisesti.
Reaktiokaavio 7 26 77450 5 / \ 3 ^ ^ 3
N N-R N N-R
^-/ RV ^-/
10 ui I U<x X
r2/ R
R1 R1
If XIV Ig 15 12 3 2
Edellä esitetyissä kaavoissa R , R , R , X ja sidos karbostyriilirenkaan 3- ja 4-asemien välissä tarkoittavat samaa kuin edellä, sillä ehdolla että R^ ja 3 20 R eivät samanaikaisesti saa olla vetyatomi.
Reaktio kaavan If mukaisen yhdisteen ja kaavan XIV mukaisen yhdisteen välillä saatetaan edullisesti tapahtumaan esimerkiksi sopivassa liuottimessa emäksisen yhdisteen läsnäollessa.
25 Emäksisenä yhdisteenä voidaan käyttää esimer kiksi natriumhydridiä, kaliummetallia, natriununetallia, natriumamidia, kaliumamidia jne.. Esimerkkejä liuottimista ovat eetterit, kuten dioksaani, dietyleeniglykolidi-mettylieetteri jne., aromaattiset hiilivedyt, kuten to- 30 lueeni, ksyleeni jne., aproottiset polaariset liuotti-: met, kuten dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, hek- sametyylifosforihappotriamidi jne.
Kaavan If mukaisen yhdisteen suhde kaavan XIV mukaiseen yhdisteeseen ei ole erityisesti rajoitettu ja * 35 sitä voidaan vapaasti vaihdella. Tavallisesti käytetään ainakin noin 1 mooli, edullisesti 1-2 moolia kaavan XIV mukaista yhdistettä moolia kohti kaavan If mukaista yhdistettä.
tl 27 77450
Reaktio saatetaan tavallisesti tapahtumaan noin 0 - 70°C:ssa, edullisesti välillä 0°C - huoneen lämpötila, ja se on täydellinen yleensä noin 0,5 - 12 tunnissa .
5 Niitä kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa sidos karbostyriilirenkaan 3- ja 4-asemien välissä on kaksois-sidos (yksinkertainen sidos), voidaan valmistaa vastaavista yhdisteistä, joissa tällainen sidos on yksinkertainen sidos (kaksoissidos) seuraavan reaktiokaavion 8 10 mukaisesti.
Reaktiokaavio 8 15 /-\ f X 3
' ' , N N-RJ
N N-RJ \ / \_/ vedyn poisto V-'
\ I j pelkistys I
i, ·2 i, R R1 25 Ih li 12 3
Edellä esitetyissä kaavoissa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kaavan (li) yhdisteiden reaktio saatetaan tapahtumaan tavanomaisissa olosuhteissa, joita käytetään katalyyttisissä pelkistyksissä. Esimerkkejä käyttökelpoisista katalyyteistä ovat metallit, kuten palladium, palladium/hiili, pla-tina, Raney-nikkeli jne. tavallisesti käytetyissä katalyyttisissä määrissä.
^ Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi metanolia, etanolia, isopropanolia, dioksaania, THF, heksaania, syklo-heksaania, etyyliasetaattia jne.
28 77450
Pelkistysreaktio voidaan saattaa tapahtumaan joko ilmakehän paineessa tai vetykaasuylipaineessa. Tavallisesti reaktio saatetaan tapahtumaan paineessa ilmakehän 2 paineesta 20 kg/cm :iin asti, edullisesti paineessa ilma- 2 5 kehän paineesta 10 kg/cm :iin asti.
Reaktiolämpötila on tavallisesti noin Q-150°C, edullisesti huoneen lämpötilasta 100°C:seen.
Vedynpoistoreaktio kaavan (Ih) yhdisteestä toteutetaan sopivassa liuottimessa käyttäen hapettavaa ainetta.
10 Esimerkkejä hapettimesta ovat bentsokinonit, kuten 2,3-dikloori-5,6-disyaanibentsokinoni, kloraniili (2,3,5,6-tetraklooribentsokinoni), jne, halogenoivat aineet, kuten N-bromisukkiini-imidi, N-kloorisukkiini-imidi, bromi jne, hydrauskatalyytit, kuten seleenidioksidi, palladium/hiili, 15 palladium/noki, vanadiinioksidi, Raney-nikkeli jne.
Käytettävän hapettimen määrä ei ole erityisesti rajoitettu ja voi laajalti vaihdella. Tavallisesti käytetään 1-5 moolia, edullisesti 1-2 moolia hapetinta moolia kohti kaavan (Ih) yhdistettä. Kun käytetään hydrauskatalyyttejä, nii-20 tä käytetään tavallisissa katalyyttisissä määrissä.
Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat eetterit, kuten dioksaani, THF, metoksietanoli, dimetoksietaani jne, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksy-leeni, kumeeni jne, halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloo-25 rimetaani, dikloorietaani, kloroformi, hiilitetrakloridi jne, alkoholit, kuten butanoli, amyylialkoholi, heksanoli jne., proottiset polaariset liuottimet, kuten etikkahappo jne., approottiset polaariset liuottimet, kuten DMF, DMSO, heksa-metyylifosforihappotriamidi, jne.
30 Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan lämpötilassa huoneen lämpötilasta 300°C:een, edullisesti huoneen lämpötilasta 200°C:een ja se on yleensä täydellinen noin 1-40 tunnissa.
Kaavan (I) ne yhdisteet, joissa R^ on vety ja sidos 35 karbostyriilirenkaan 3- ja 4-asemien välissä on kaksois-sidos, voivat olla laktaami-laktiimi-tautomeerien muodossa, kuten on esitetty seuraavassa. Näitä yhdisteitä voidaan valmistaa reaktiokaavion 9 mukaisesti.
Il
Reaktiokaavio 9 77450 29 5 OR3 /V x;^no2 X k (xiv·) ^^ (XV) (XVI) W-R3 ^ OR5 /^Vr^
OR5 \i^>^CHO
—---^ hydrolyysi y\ i “O'"3 VXNo2
(XVII) R (XVIII) R
(XIX) / \ 3 /”λ , COOH _N-RJ N_^“R3 ioOH CH=CHCOOH ^-CH=CHCOR6 ’
(Χχ) /^NO
ΚΨ(ΧΧΙ*2 ^ (XXH) / \ , _^r—R3 vety~ ___CH-^-:CHCOR6 pelkistyy x nh2 ^ (I) r2 \ (XXIIIa) x\\ / (menetelmä i) / \ 3 / Λ Λ_/-Ε .*! CH-=-=-us· CHCOR® ’’ % 7
/ NHR
R
(XXIIIb) 30 7 7 4 5 0
Kaavan (II) niitä yhdisteitä, joissa aminoryhmä on 8-asemassa, voidaan valmistaa myös seuraavan reaktiokaa-vion 12 mukaisesti.
li 31 77450
Reaktiokaavio 12 5 NH2 nhr10 nhr10 ΓΎ x I r if
10 kJ , kk 5 kJ
(»VIII) (ΧΧΪΧ) (XXX) OR11 15 X2°^^ORU k -^ -^u· (XXXI) k/kw^o I H [ h NHR*0 NHR10 20 (XXXII) (XXXIII) 00 _, γ'ίο m
1 H l H I H
NHR10 NHR10 NHR10 (XXXIV) (11 a) (lib) 32 774 5 0
Edellä esitetyissä kaavoissa on alempi alkano- yyli, R1 on alempi alkyyli ja X2 on halogeeni.
Kaavan XXVIII" mukaisen yhdisteen asylointireaktio voidaan saattaa tapahtumaan yhdenmukaisella tavalla kaa-5 van XXIIIa mukaisen yhdisteen edellä esitetyn asylointi-reaktion kanssa.
Nitroryhmän pelkistysreaktio kaavan XXIX mukaisessa yhdisteessä saatetaan tapahtumaan samalla tavalla kuin kaavan XXI tai XXII mukaisen yhdisteen pelkistyreak-10 tio.
Kaavan XXX ja kaavan XXXI mukaisen yhdisteen välinen reaktio saatetaan tapahtumaan samanlaisissa olosuhteissa kuin kaavan IV mukaisen yhdisteen ja kaavan V mukaisen yhdisteen välinen reaktio, paitsi, että käytetään 15 karboksyylihappohalogenidia kaavan V mukaisen yhdisteen asemesta ja sen käytetty suhde on erilainen. Vaikka tämä reaktio voidaan saattaa ataphtumaan ilman emäksisten yhdisteiden läsnäoloa, se voidaan edullisesti saattaa tapahtumaan ainakin ekvimolaarisen määrän, edullisesti 20 1-5 moolin kanssa kaavan XXX mukaista yhdistettä moo lia kohti kaavan XXXI mukaista yhdistettä.
Kaavan XXXII mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan saattaa tapahtumaan yhdenmukaisissa olosuhteissa kuin ne, joissa kaavan XXVI mukaisen yhdisteen syklisointi-25 reaktio toteutettiin.
Kaavan XXXIII mukaisen karbostyriilijohdannaisen pelkistysreaktio voidaan saattaa tapahtumaan samalla tavalla kuin kaavan li mukaisen karbostyriilijohdannaisen pelkistysreaktio.
30 Kaavan XXXIII tai kaavan XXXIV mukaisen karbosty riili johdannaisen hydrolyysireaktio voidaan saattaa tapahtumaan samalla tavalla kuin kaavan I mukaisen yhdis- 3 teen, jossa R on alempi alkanoyyliaminobentsoyyli, pelkistysreaktio.
2 3
35 Edellä esitetyissä kaavoissa tarkoittavat R ja R
5 . 51 samaa kuin edellä, R ja R ovat kumpikin alempi alkyy-5 5' liryhma, tai R ja R yhdessä happiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, voivat yhdistyä muodostamaan 33 7 7 4 5 0 alemman alkyleenidioksiryhmän, X on halogeeni, R^ on
g I
hydroksiryhmä tai alempi alkyyliryhmä, ja R on alempi alkoksiryhmä ja on alempi alkanoyyliryhmä.
Esimerkkejä X:n edustamasta halogeenista ovat fluo-5 ri, kloori, bromi ja jodi.
Esimerkkejä alemmasta alkyleenidioksiryhmästä ovat metyleenidioksi-, etyleenidioksi- ja trimetyleenidioksi-ryhmä j ne.
Kaavan (XV) yhdisteistä jotkut ovat uusia yhdisteitä 10 ja muut ovat tunnettuja yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa esimerkiksi nitraamalla kaavan (XVI') yhdisteitä.
Kaavan (XVI') yhdisteen nitrausreaktio voidaan saattaa tapahtumaan samanlaisissa olosuhteissa, joita käytetään aromaattisten yhdisteiden tavanomaisissa nitraus-15 reaktioissa, esimerkiksi käyttäen nitrausainetta ilman liuotinta tai sopivan inertin liuottimen läsnäollessa.
Esimerkkejä sopivista inerteistä liuottimista ovat etikkahapon anhydridi, väkevä rikkihappo jne, ja nitraus-aineesta mainittakoot esimerkkeinä hapot, kuten savuava 20 typpihappo, väkevä typpihappo, sekahappo (typpihapon seos rikkihapon, savuavan rikkihapon, fosforihapon tai etikka-happoanhydridin kanssa), rikkihapon ja alkalimetallinit-raattien, kuten kaliumnitraatin, natriumnitraatin yhdistelmä, jne.
25 Käytettävän nitrausaineen määrä on tavallisesti aina kin ekvimolaarinen määrä, edullisesti ylimäärin lähtöaineeseen nähden, ja edullisesti reaktio saatetaan tapahtumaan lämpötilassa noin 0°C:sta huoneen lämpötilaan 1-4 tunnissa.
30 Formyyliryhmän asetalisointireaktio kaavan (XV) yh disteessä voidaan saattaa tapahtumaan sopivassa liuottimes-sa asetalisoimisaineen ja hapon läsnäollessa. Reaktiossa voidaan käyttää kaikkia liuottimia, jotka eivät vaikuta haitallisesti reaktioon. Esimerkiksi voidaan käyttää aro-35 maattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia, ksy- leeniä jne, alkoholeja, kuten metanolia, etanolia jne, di-metyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia jne.
Esimerkkejä asetalisoimisaineesta ovat alkoholit, ku- 34 77450 ten metanoli, etanoli, isopropanoli, etyleeniglykoli jne, ortokarboksyylihappoesterit, kuten etyyliortoformiaatti jne. Happoina tässä voidaan mainita esimerkiksi epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, rikkihappo jne., or-5 gaaniset hapot, kuten p-tolueenisulfonihappo jne..
Käytettävän asetalisoivan aineen määrä on ainakin 1 mooli, edullisesti 1-1,5 moolia asetalisoivaa ainetta moolia kohti kaavan (XV) yhdistettä, kun käytetään orto-karboksyylihappoestereitä. Toisaalta, kun käytetään alko-10 holeja, tarvitaan ainakin 2 moolia, tavallisesti suurempi ylimäärä, asetalisoimisaineita moolia kohti kaavan XV mukaista yhdistettä.
Reaktio saatetaan tavallisesti tapahtumaan lämpötilassa 0-50°C:ssa, edullisesti noin huoneen lämpötilassa 15 ja se on täydellinen ajassa noin 30 minuutista 5 tuntiin.
Kaavan (XVI) yhdisteiden ja kaavan (XVII) yhdisteen välinen reaktio saatetaan tapahtumaan liuottimen läsnäollessa. Esimerkkeinä liuottimista mainittakoot aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne, 20 alemmat alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli jne, eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, etyleeniglykoli, dimetyylieetteri, dietyylieetteri jne, polaariset liuottimet, kuten N-metyylipyrrolidoni, dimetyy-liformamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosforihap-25 potriamidi jne.
Edullisemmin reaktio voidaan saattaa tapahtumaan käyttäen emäksistä yhdistettä happoakseptorina. Esimerkkejä emäksisestä yhdisteestä ovat kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumhydroksidi, natriumvetykarbonaatti, 30 natriumamidi, natriumhydridi, tertiaariset amiinit, kuten trietyyliamiini, tripropyyliamiini, jne, pyridiini, kinoihini jne.
Edellä esitetyssä reaktiossa käytettävän kaavan (XVII) piperatsiini-johdannaisen sopiva määrä on tavalli-35 sesti 1-10 moolia, edullisesti 3-7 moolia kaavan (XVII) n 35 77450 yhdistettä moolia kohti kaavan (XVI) yhdistettä.
Reaktio saatetaan tapahtumaan tavallisesti 50 -150°C:ssa, edullisesti 50 - 100°C:sca, ja se on täydellinen noin 1,4 - 10 tunnissa.
5 Kaavan (XVIII) yhdisteen hydrolyysireaktio saate taan tapahtumaan alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, isopropanolissa jne., käyttäen epäorgaanista happoa, kuten kloorivetyhappoa, rikkihappoa jne. reaktioläm-pötilassa huoneen lämpötilasta liuottimen kiehumapistee-10 seen ajassa 30 minuutista 3 tuntiin.
Kaavan (XIX) yhdisteen ja kaavan (XX) malonihapon reaktio saatetaan tapahtumaan sopivassa liuottimessa emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa liuottimia, joita käytetään kaavan (XVI) 15 yhdisteen ja kaavan (XVII) yhdisteen välisessä reaktiossa. Lisäksi voidaan käyttää polaarisia liuottimia, kuten pyridiiniä.
Esimerkkejä sopivasta emäksisestä yhdisteestä ovat kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumhydroksidi, 20 natriumvetykarbonaatti, natriumamidi, natriumhydridi, ter-tiaariset amiinit, kuten trietyyliamiini, tripropyy li Suniini, piperidiini jne, pyridiini, kinoliini tms.
Edellä esitetyssä reaktiossa on kaavan (XX) malonihapon sopiva määrä ainakin ekvimolaarinen, edullisesti 25 2-7 moolia kaavan (XX) yhdistettä moolia kohti kaavan (XIX) yhdistettä.
Reaktio voidaan saattaa tavallisesti tapahtumaan lämpötilassa väliltä noin 0-2Ö0°C, edullisesti väliltä 70-150°C, ja se on tavallisesti edennyt loppuun noin 30 1-10 tunnissa.
Kaavan (XXI) yhdisteen esteröinbireaktio saatetaan tapahtumaan alkoholissa, kuten metyylialkoholissa, etyylialkoholissa, isopropyylialiholissa jne, hapon, kuten kloo-rivetyhapon, rikkihapon jne, tai halogenoimisaineen, ku-35 ten tionyylikloridin, fosforioksikloridin, fosforipentaklo-ridin, fosforipentakloridin, fosforitrikloridin jne, läs- 36 774 5 0 näollessa, reaktiolämpötilassa noin 0-150°C, edullisesti 50-100°C, noin 1-10 tunnissa.
Edellä esitetyssä reaktiossa on sopiva käytettävä happomäärä tavallisesti 1-1,2 moolia kaavan (XXI) yhdis-5 teeseen nähden ja käytettävän halogenoimisaineen määrä on ainakin ekvimolaarinen, edullisesti 1-5 moolia halo-genoimisainetta moolia kohti kaavan (XXI) yhdistettä. Kaavan (XXI) ja kaavan (XXII) yhdosteiden pelkistysreaktio voidaan saattaa tapahtumaan joko 10 1) pelkistämällä sopivassa liuottimessa käyttäen katalyytti-pelkistintä tai 2) pelkistämällä käyttäen pelkistintä, kuten metallin tai metallisuolan ja hapon seosta, metallin tai metal-lisuolan ja alkalimetallihydroksidin, sulfaatin tai amrno-15 niumsuolan seosta, tms.
Kun käytetään katalyyttistä pelkistystä (1), ovat esimerkkejä käytettävästä liuottimesta vesi, etikkahappo, alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli jne, hiilivedyt, kuten heksaani, sykloheksaani jne, eetterit, ku-20 ten dietyleeniglykoli, dimetyylieetteri, dioksaani, tet-rahydrofuraani, dietyylieetteri jne, esterit, kuten etyyliasetaatti, metyyliasetaatti jne, approottiset polaariset liuottimet, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi jne. Kata-! lyyttinä voidaan käyttää palladiumia, palladium/nokea, 25 palladium/hiiltä, platinaa, platinaoksidia, kuparikromiit-tia, Raney-nikkeliä jne. Sopiva käytettävä katalyyttimää-rä on 0,02-1,00 paino-osaa paino-osaa kohti kaavan (XXI) tai (XXII) yhdistettä. Reaktio saatetaan tapahtumaan lämpötilassa huoneen lämpötilasta -20°C:seen, edullisesti 30 huoneen lämpötilasta 0°C:seen, 1-10 atm:n vetykaasun paineen alaisena noin 0,5-10 tunnin ajan.
Toisaalta, kun käytetään edellä esitettyä reaktiota (2), voidaan pelkistimenä käyttää raudan, sinkin, tinan ·’ tai stannokloridin ja epäorgaanisen hapon, kuten kloori- 35 vetyhapon, rikkihapon jne seosta, tai raudan, ferrosulfaatin, sinkin tai tinan ja alkalimetallihydroksidin, ku-
II
37 7 7450 ten natriumhydroksidin jne, seosta, sulfaatteja, kuten ammoniumsulfaattia jne, aramoniakaalista vettä tai am-moniumsuolaa, kuten ammoniumkloridia jne. Esimerkkejä sopivasta inertistä liuottimesta ovat vesi, etikkahappo, 5 metanoli, etanoli, dioksaani jne.
Olosuhteet edellä esitettyä pelkistysreaktiota varten voidaan valita sopivasti riippuen käytettävästä pel-kistimestä. Esimerkiksi, kun käytetään stannokloridin ja kloorivetyhapon seosta pelkistimenä, saatetaan reaktio 10 edullisesti tapahtumaan lämpötilassa noin 0°C:sta huoneen lämpötilaan noin 0,5-10 tunniksi. Pelkistimen sopiva määrä on ainakin ekvimolaarinen, edullisesti 1-5 moolia pelkistintä moolia kohti lähtöyhdistettä.
Lisäksi, kun edellä esitetty reaktio (1) saatetaan 15 edullisesti tapahtumaan 50-150°C:ssa, voidaan kaavan (I) yhdiste saada suoraan syklisoimalla eristämättä kaavan (XXIIIa) tai (XXIIIb) yhdisteestä.
Kaavan (XXIIIa) yhdisteen asylointireaktio voidaan saada tapahtumaan olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset 20 kuin ne, joissa voidaan valmistaa kaavan (I) yhdisteitä, 3 joissa R on alempi alkanoyyliaminobentsoyyliryhmä, kuten edellä kuvattiin.
Kaavan (XXIIIa) tai (XXIIIb) yhdisteen syklisointi-' reaktio kaavan (I) yhdisteen muodostamiseksi saatetaan 25 tapahtumaan sopivassa liuottimessa emäksisen yhdisteen tai hapon, edullisesti hapon läsnäollessa tai poissaollessa.
Esimerkkejä sopivasta emäksisestä yhdisteestä ovat orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, trimetyyliamii-30 ni, pyridiini, dimetyylianiliini, N-metyylimorfOliini, 1,5-diatsabisyklo/4,3,0/noneeni-5 (DBN), 1,5-diatsa-bisyk-.·. lo^5,4,0^undekeeni-5 (DBU) , 1,4-diatsabisyklo^2,2,2^ok- • · taani (DABCO) jne, epäorgaaniset emäkset, kuten kalium- karbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumhydroksidi, ka-35 liumhydroksidi, natriumhydridi, kaliumhydridi, kalium- 38 7 7 4 5 0 vetykarbonaatti, natriumvetykarbonaatti jne.
Esimerkkejä sopivista hapoista ovat kloorivetyhap-po, rikkihappo, polyfosforihappo jne.
Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, 5 joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Esimerkkejä sopivasta liuottimesta ovat alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, 3-metoksi-l-butanoli, etyyli-sellosolvi, metyylisellosolvi jne, pyridiini, asetoni, ha-logenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, 2^0 dikloorietaani, jne, aromaattiset hiilivedyt, kuten bent-seeni, tolueeni, ksyleeni jne, eetterit, kuten dietyyli-eetteri, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani jne, esterit, kuten metyyliasetaatti, etyyliasetaatti jne. ja approotti-set polaariset liuottimet kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, di-15 metyylisulfoksidi, heksametyylifosforihappotriamidi jne ja niiden seokset.
Reaktio saatetaan tavallisesti tapahtumaan noin -20 -150°C:ssa, edullisesti 0-150°C:ssa ja se on edennyt loppuun tavallisesti ajassa 5 minuutista 30 tuntiin.
20 Tämän keksinnön mukaisia kaavan (If) niitä yhdistei tä, joissa R3 on fenyylikarbonyyliryhmä, fenyyli-alempi alkyyliryhmä tai fenyyli-alempi alkanoyyliryhmä, joissa jokaisessa on 1-3 aminoryhmää bentseenirenkaassa, voidaan helposti valmistaa pelkistämällä vastaava yhdiste, jossa
O
25 R on fenyylikarbonyyliryhmä, fenyyli-alempi alkyyliryhmä tai fenyyli-alempi alkanoyyliryhmä, joista jokaisessa on 1-3 nitroryhmää bentseenirenkaassa. Tämä pelkistysreaktio voidaan saattaa tapahtumaan yhdenmukaisella tavalla tavanomaisten reaktioiden kanssa, joissa aromaattinen nitroyh-30 diste pelkistetään vastaavaksi aromaattiseksi aminoyhdis-teeksi. Erityisesti voidaan käyttää menetelmää, jossa käytetään pelkistintä, kuten natriumnitriittiä, rikkihapoke-kaasua jne, tai katalyyttistä pelkistysprosessia katalyytillä, kuten palladium/hiilellä jne.
2 35 Kaavan (I) niitä yhdisteitä, joissa R on vety, voi daan valmistaa myös saattamalla kaavan (I1) vastaava yh-
II
39 7 7450 2 diste eetterihajotukeen, jossa kaavassa R o alempi alkoksiryhmä. Eetterihajotus voidaan saattaa tapahtumaan Lewis-hapon, esimerkiksi booritribromidin, boori-trifluoridin, aluminiumkloridin jne. läsnäollessa, yleen-5 sä ylimäärässä lähtöaineeseen nähden, tavallisesti lämpötilassa noin -30°C - huoneen lämpötila.
3
Niitä kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on fenyylikarbonyyliryhmä, fenyyli-alempi alkyyliryhmä tai fenyyli-alempi alkanoyyliryhmä, joista jokaisessa bent- 10 seenirengas on substituoitu 1-3 alemmalla alkanoyyli- amiiniryhmällä tai alemmalla alkanoyylioksiryhmällä, voidaan valmistaa asyloimalla vastaava kaavan I mukainen 3 yhdiste, jossa R on fenyylikarbonyyliryhmä, fenyyli-alempi alkyyliryhmä tai fenyyli-alempi alkanoyyliryhmä, 15 joista jokaisessa bentseenirengas on substituoitu 1-3 aminoryhmällä tai hydroksiryhmällä.
Asyloimisaineesta voidaan esimerkkinä mainita alemmat alkaanihapot, kuten etikkahappo jne, alemmat alkaani-happoanhydridit, kuten etikkahapon anhydridi jne, alem- 2 0 u mat alkaanihappokloridit, kuten asetyylikloridi jne.
Kun alempaa alkaanihappoanhydridiä tai alempaa al-kaanihappohalidia käytetään asyloimisaineena, voidaan ; asylointireaktiota käyttää emäksisen yhdisteen läsnäol lessa. Emäksisistä aineista voidaan mainita esimerkkeinä 25 alkalimetallit, kuten natriummetalli, kaliummetalli jne, niiden hydroksidit, karbonaatit ja vetykarbonaatit, aromaattiset amiinit, kuten pyridiini,piperiini jne, kalium-karbonaatin ollessa edullinen.
Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan joko ilman liuo-tinta tai liuottimen läsnäollessa. Tavallisesti se saatetaan tapahtumaan sopivassa liuottimessa. Sopivana liuottimena voidaan mainita esimerkiksi ketönit, kuten asetoni, metyylietyyliketöni jne. eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani jne, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne, vesi tms.
Käytettävän asyloimisaineen sopiva määrä on ekvimo- 40 7745 0 laarisesta suureen ylimäärään asti, edullisesti 5-10 moolia asyloimisainetta moolia kohti lähtöyhdistettä.
Reaktio saatetaan tapahtumaan 0 - 150°C:ssa, edullisesti 0 - 80°C:ssa.
5 Kun alempaa alkaanihappoa käytetään asyloimisai- neena, reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan vettä poistavan aineen, esimerkiksi epäorgaanisten happojen, kuten rikkihapon, kloorivetyhapon jne., sulfonihappojen, kuten p-tolueenisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, 10 etaanisulfonihapon jne., läsnäollessa, pitäen reaktio-lämpötila edullisesti 50 - 120°C:ssa.
3
Niitä kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on fenyyli karbonyyliryhmä, fenyyli-alempi alkyyliryhmä tai fenyyli-alempi alkanoyyliryhmä, joista jokaisessa 15 bentseenirengas on substituoitu 1-3 hydroksi- tai ami-noryhmällä, voidaan valömistaa hydrolysoimalla vastaava 3 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on fenyylikarbonyy-liryhmä, fenyyli-alempi alkyyliryhmä tai fenyyli-alempi alkanoyyliryhmä, joista jokaisessa bentseenirengas on 20 substituoitu 1-3 alemmalla alkanoyyliaminoryhmällä tai alemmalla alkanoyylioksiryhmällä.
Hydrolyysireaktio saatetaan tapahtumaan sopivassa liuottimessa happamen tai emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Esimerkkeinä liuottimista voidaan mainita vesi, 25 alemmat alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli jne., eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani jne. ja niiden seokset. Esimerkkejä sopivasta haposta ovat epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, rikkihappo, bromivetyhappo jne., ja esimerkkejä sopivasta emäksises-30 tä yhdisteestä ovat metalalihydroksidit, kuten natrium-hydroksidi, kaliumhydroksidi, kalsiumhydroksidi jne..
Edullisesti reaktio saatetaan tapahtumaan lämpötilassa huoneen lämpötilasta 150°C:seen, edullisesti 80 - 120°C:ssa, ja se saatetaan tavallisesti loppuun ... 35 1-15 tunnissa.
• · Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös seuraavan reaktiokaavion 10 mukaisesti.
Il 4i 77450
Reaktlokaavio 10 - Λ“\
r3—M N r3—N N
5 a-cooh
x -JXXvT >> x A
nh2 n
r2 R2 I
R1 ίο (XXIV) (XXVI) / \
syklisointi R3—N N
—-> YZ
(menetelmä h)
R2 I
R1 (Ih)
20 12 Edellä esitetyssä kaavassa tarkoittavat R , R
.3 71 ja R samaa kuin edellä, A on ryhmä R CH=CH-, jossa 7' R on alempi alkoksiryhmä tai halogeeni, ryhmä, jolla on kaava:
R8CK
25 \ CH-CH0 9 / 2 R*0 jossa R8 ja R^ kumpikin on alempi alkyyliryhmä tai CH=C-ryhmä.
Kaavan (XXIV) yhdiste ja kaavan (XXV) yhdiste ovat 30 tunnettuja yhdisteitä ja niiden välinen reaktio voidaan saattaa tapahtumaan yhdisteiden (IV) ja (V) välisen reak- V. tion kanssa yhdenmukaisella tavalla kuten edellä kuvattiin.
Kaavan (XXVI) aniliinijohdannaisen syklisointireak- "" tio voidaan saattaa tapahtumaan hapon läsnäollessa ilman 35 liuotinta tai sopivassa liuottimessa. Happo ei ole erityi- 42 77450 sesti rajoitettu ja voidaan käyttää laajaa valikoimaa epäorgaanisia ja orgaanisia happoja, joita tavallisesti käytetään. Erityisesti epäorgaanisia happoja, kuten kloori vetyhappoa, bromivetyhappoa, rikkihappoa jne, Lewis-hap-5 poja, kuten aluminiumkloridia, booritrifluoridia, titaani-tetrakloridia jne, orgaanisia happoja, kuten muurahaishappoa, etikkahappoa, etaanisulfonihappoa, p-tolueenisul-' fonihappoa jne. Näistä hapoista ovat edullisia kloorivety-happo, bromivetyhappo ja rikkihappo.
10 Käytettävän hapon määrä ei ole erityisesti rajoitettu ja se voidaan valita sopivasti laajalta alueelta, tavallisesti ainakin ekvimolaarinen määrä, edullisesti 10-50 paino-osaa happoa paino-osaa kohti kaavan (XXVI) yhdistettä.
Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa yleisesti 15 käytettyä inerttiä liuotinta. Esimerkkejä sopivasta liuot-timesta ovat vesi, alemmat alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli jne, eetterit, kuten dioksaani, tetrahyd-rofuraani, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolu-eeni jne, halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, 20 kloroformi, hiilitetrakloridi jne, asetoni, dimetyylisulf-oksidi, dimetyyliformamidi, heksametyylifosforihappotri-amidi jne. Näistä ovat edullisia vesiliukoiset liuottimet, kuten alemmat alkoholit, eetterit, asetoni, dimetyylisulf-- oksidi, dimetyyliformamidi, heksametyylifosforihappotri- *: 25 amidi jne.
Edellä esitetty reaktio voidaan toteuttaa lämpötilassa 0-100°C, erityisesti huoneen lämpötilasta 60°C:seen ja voidaan saattaa loppuun tavallisesti ajassa noin 5 minuutista 6 tuntiin.
30 Lisäksi kaavan (I) yhdisteitä voidaan valmistaa seu- ; raavan reaktiokaavion 11 mukaisesti.
Il 43 77450
Reaktiokaavio 11 (Menetelmävaihtoehto b) ) /-\ R3— / N - 5 HN\ )~R3 \ ^ 11 I CXXVIII) * w/Jk Λ
R2 I N
10 l R2/ I
Rl (XXVII) (I) ^23
15 Edellä esitetyssä kaavassa tarkoittavat R , R , R
2 ja X samaa kuin edellä.
Reaktio kaavan (XXVII) yhdisteen ja kaavan (XXVIII) yhdisteen välillä saatetaan tapahtumaan sopivassa inertis-sä liuottimessa joko lisäten tai lisäämättä emäksistä kon-20 densoimisainetta. Inerttinä liuottimena voidaan mainita esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt/ kuten bentseeni, toluee-ni, ksyleeni jne, alkoholit, kuten metanoli, etanoli, pro-I* panoli, butanoli, 3-metoksi-l-butanoli, etyylisellosolvi, metyylisellosolvi jne, pyridiini, asetoni, dimetyylisulfok-25 sidi, dime tyyli f ormamidi , heksametyylifosforihappotriamidi jne.
Esimerkkejä sopivasta emäksisestä aineesta ovat natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaat-ti, kaliumvetykarbonaatti, natriumhydroksidi, kaliumhydr-30 oksidi, natriumhydridi, kaliumhydridi, trietyyliamiini jne.
Kaavan (XXVIII) yhdisteen suhde kaavan (XXVII) yhdis-teeseen ei ole rajoitettu erityisesti ja sitä voidaan laa-jalti vaihdella. Tavallisesti käytetään ainakin noin ekvi-molaarinen määrä, edullisesti 1-5 moolia kaavan (XXVIII) 35 yhdistettä moolia kohti kaavan (XXVII) yhdistettä.
Reaktio saatetaan tavallisesti tapahtumaan lämpö-: tilassa noin huoneen lämpötilasta 180°C:seen, edullises- 77450 44 ti välillä 10Q-150°C ja se on yleensä loppuunkulunut n.
3-30 tunnissa. Lisäksi reaktio voidaan edullisesti saattaa tapahtumaan kuparijauhetta katalyyttinä käyttäen.
Tämän keksinnön yhdisteet, joita edustaa kaava (I) 5 ja jotka on valmistettu kuten edellä kuvattiin, voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja happojen kanssa ja tämän keksinnön piiriin kuuluvat myös tällaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Farmaseuttisesti hyväksyttävät hapot, joita voidaan käyttää suolan muodos-10 tukseen, voivat olla erilaisia epäorgaanisia happoja, esimerkiksi kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, bromi-vetyhappo, orgaanisia happoja, kuten oksaalihappo, maleii-nihappo, fumaarihappo, omenahappo, viinihappo, sitruuna-happo, bentsoehappo jne.
15 Kaavan (I) yhdisteet voidaan muuttaa vastaavaksi suo laksi, kun niissä on happoryhmä, saattamalla happoryhmä reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksisen yhdisteen kanssa. Esimerkkejä emäksisestä yhdisteestä ovat epäorgaaniset emäksiset yhdisteet, kuten natriumhydroksidi, kalium-20 hydroksidi, kalsiumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliura-. vetykarbonaatti jne.
Kaavan (I) yhdisteitä ja niiden suoloja, jotka on saatu kuten edellä kuvattiin, voidaan eristää vastaavista reaktioseoksista reaktion loppumisen jälkeen ja puh- 25 distaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi, liuotinuutol-la, laimennusmenetelmällä, saostamalla, uudelleenkoteyttä-mällä, pylväskromatografiällä, preparatiivisellä ohutlevy-kromatografiällä jne.
Kuten on asiaanperehtyneiden tiedossa, voivat kaa-30 van (I) yhdisteet esiintyä optisesti aktiivisissa muodoissa ja nämä optiset isomeerit kuuluvat tämän keksinnön pii-riin.
Käytettäessä tämän keksinnön kaavan (I) yhdisteitä ja niiden suoloja terapeuttisina aineina, voidaan näistä 35 yhdisteistä muovata farmaseuttisia yhdistelmiä yhdessä tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien kantimien kanssa. Sopivia käytettäviä kantimia ovat esimerkiksi liuotti-
II
77450 45 met tai apuaineet, kuten täyteaineet, jatkoaineet, sideaineet, kostutusaineet, hajotusaineet, pinta-aktiiviset aineet ja liukuaineet, joita tavallisesti käytetään tällaisten lääkkeiden valmistukseen annosmuodosta riippuen.
5 Terapeuttisten aineiden erilaiset annosmuodot sydän lääkkeenä voidaan valita hoidon tarkoituksen mukaan: Tyypillisiä käyttökelpoisia annosmuotoja ovat tabletit, pillerit, jauheet, nestevalmisteet, suspensiot, emulsiot, rakeet, kapselit, peräpuikot ja ruiskevalmisteet (liuokset, suspensiot 10 jne).
Puristettaessa farmaseuttinen yhdistelmä, joka sisältää kaavan (I) yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja vaikuttavana aineosana, tabletin muotoon, voidaan käyttää suurta valikoimaa alalla tunnettuja kantimia. 15 Esimerkkejä sopivista kantimista ovat apuaineet, kuten laktoosi, valkoinen sokeri, natriumkloridi, glukoosiliuos, urea, tärkkelys, kalsiumkarbonaatti, kaoliini, kiteinen selluloosa ja piihappo, sideaineet, kuten vesi, etanoli, propanoli, yksinkertainen siirappi, glukoosi, tärkkelysliuos, gelatii-20 niliuos, karboksimetyyliselluloosa, sellakka, metyylisellu-loosa, kaliumfosfaatti ja polyvinyylipyrrolidoni, hajotus-aineet, kuten kuivattu tärkkelys, natriumalginaatti, agar-jauhe, laminaria-jauhe, natriumvetykarbonaatti, kalsium-karbonaatti, Tween, natriumlauryylisulfaatti, steariinihap-25 pomonoglyseridi, tärkkelys ja laktoosi, hajoamisen estoai-neet, kuten valkoinen sokeri, steariinihappoglyseryylies-teri, kaakaovoi ja hydratut öljyt, absorptiota edistävät aineet, kuten kvatemääriset ammoniumemäkset ja natriumlauryylisulf aatti, kostutusaineet, kuten glyseroli ja tärk-30 kelys, adsorbentit, kuten tärkkelys, laktoosi, kaoliini, - bentoniitti ja kolloidinen piihappo, ja liukuaineet, kuten puhdistettu talkki, steariinihapposuolat, boorihappo jauhe , Macrogol (kauppanimi polyetyleeniglykolille, jota tuottaa Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) ja kiinteä polyety-35 leeniglykoli.
Haluttaessa tabletit voidaan päällystää ja tehdä so-keripäällysteisiksi tableteiksi, gelatiinipäällysteisiksi 46 77450 tableteiksi, suolipäällysteisiksi tableteiksi, kalvo-päällysteisiksi tableteiksi tai tableteiksi, joissa on kaksi tai useampia kerroksia.
Puristettaessa farmaseuttinen yhdistelmä pillereik-5 si voidaan käyttää laajaa valikoimaa alalla tunnettuja tavanomaisia kantimia. Esimerkkejä sopivista kantimista ovat apuaineet, kuten glukoosi, laktoosi, tärkkelys, kaakaovoi, kovetetut kasviöljyt, kaoliini ja talkki, sideaineet, kuten arabikumijauhe, tragantti-jauhe, teistiini ja 10 etanoli, sekä hajotusaineet, kuten laminaria ja agar.
Välettaessa farmaseuttinen yhdistelmä peräpuikon muotoon, voidaan käyttää laajaa valikoimaa alalla tunnettuja kantimia. Esimerkkejä sopivista kantimista ovat poly-etyleeniglykoli, kaakaovoi, korkeammat alkoholit, korkeam-15 pien alkoholien esterit, gelatiini ja puolisynteettiset glyseridit.
Kun farmaseuttinen yhdistelmä muodostetaan ruiskeena annettavaksi valmisteeksi, steriloidaan saatu liuos ja suspensio edullisesti ja ne ovat veren suhteen isotoonisia.
2Q Muodostettaessa farmaseuttinen yhdistelmä liuoksen tai suspension muotoon, voidaan käyttää kaikkia tavallisesti alalla käytettäviä laimentimia. Esimerkkejä sopivista laimen-timista ovat vesi, etyylialkoholi, propyleeniglykoli, etok-. syloitu isostearyylialkoholi, polyoksietyleenisorbitoli ja 25 sorbitaaniesterit. Natriumkloridia, glukoosia tai glyserolia voidaan yhdistää terapeuttiseen aineeseen, esim. munuaistulehdusta hoitavana aineena määrässä, joka on riittävä tuottamaan isotoonisia liuoksia. Terapeuttinen aine voi isäksi sisältää tavallisia liuotusapuaineita, puskureita, 30 kipua lievittäviä aineita ja säilöntäaineita ja valinnaisesti väriaineita, hajusteita, mausteita, makeuttimia ja muita rohdoksia.
Tämän keksinnön kaavan (I) yhdisteen ja sen farma-seuttisesti hyväksyttävien suolojen määrä vaikuttavana ai-35 neosana, joka lisätään farmaseuttiseen yhdistelmään, joka on käyttökelpoinen sydämen toimintaa stimuloivana aineena, li «7 77450 ei ole erityisesti rajoitettu ja voi vaihdella laajoissa rajoissa. Tämän keksinnön yleisen kaavan (I) yhdisteen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen sopiva terapeuttisesti vaikuttava määrä on tavallisesti noin 1 -5 noin 70 paino-%, edullisesti 1-30 paino-%, laskettuna ko-konaisyhdistelmästä.
Ei ole erityistä rajoitusta tapaan nähden käyttää sydämen toimintaan vaikuttavaa ainetta ja sitä voidaan antaa tietä, joka on sopiva sen nimenomaista muotoa varten.
10 Esimerkiksi suun kautta annetaan tabletteja, pillereitä, nestevalmisteitä, suspensioita, emulsioita, rakeita ja kapseleita. Injektoitavia valmisteita annetaan laskimonsisäisesti joko yksinään tai yhdessä tavallisten apuaineiden, kuten glukoosin ja aminohappojen kanssa. Lisäksi voidaan 15 tarpeen mukaan sydämen toimintaan vaikuttavaa ainetta antaa yksinkertaisesti lihaksensisäisesti, ihonsisäisesti, ihonalaisesti tai vatsaontelon sisäisesti. Peräpuikko annetaan peräsuolen sisäisesti ja voide levitetään iholle.
Sydänlääkkeen annostus valitaan sopivasti käyttötar-20 koituksen, oireiden jne. mukaan. Tavallisesti tämän keksinnön yhdisteen edullinen annos on noin 0,1-10 mg/kg kehon painoa päivässä. On edullista, että vaikuttava aineosa sisältyy yksinkertaiseen annosmuotoon määrässä 2-200 mg.
Tämän jälkeen keksintöä kuvataan yksityiskohtaisem-25 min viitaten vertailuesimerkkeihin, esimerkkeihin ja val-mistusesimerkkeihin.
Vertailuesimerkki 1 Väkevää typpihappoa (29,3 ml) lisättiin tiputtaen 500 ml:aan väkevää rikkihappoa ulkopuolisesti jäillä jääh-50 dyttäen sekoittaen. Lisäksi lisättiin 50 g m-klooribents-aldehydiä tiputtaen syntyneeseen seokseen 5°C:ssa tai alempana. 1 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos kaadettiin jäihin sakan saostamiseksi, joka koottiin suodattamalla. Pesun jälkeen vedellä näin saatu 35 sakka liuotettiin metyleenikloridiin ja metyleenikloridi- 48 77450 kerros pestiin laimennetulla vesipitoisella natriumhydr-oksidilla, pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatil-la. Liuottimen poistaminen tislaamalla antoi 62,3 g 2-nitro-5-klooribentsaldehydiä, sp. 65-69°C.
5 Vertailuesimerkki 2 2-nitro-5-klooribentsaldehydiä (100 g) liuotettiin 1000 ml:aan tolueenia ja sitten syntyneeseen liuokseen lisättiin 10 g p-tolueenisulfonihappoa ja 87,8 g etyyliorto-formiaattia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tun-10 ti ja sitten reaktioseos neutraloitiin laimealla vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella. Pesun jälkeen vedellä tolueenikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-la ja haihdutettiin antamaan 138 g öljymäistä tuotetta, 2-nitro-5-klooribentsaldehydidietyyliasetaalia.
15 Vertailuesimerkki 3 2-nitro-5-klooribentsaldehydidietyyliasetaalia (138 g) liuotettiin 750 ml:aan dimetyyliformamidia (DMF) ja liuokseen lisättiin 250 g vedetöntä piperatsiinia ja sekoitettiin 80°C:ssa 4 tuntia. Piperatsiini-ylimäärän ja DMF:n 20 poistamisen jälkeen haihduttamalla alennetussa paineessa lisättiin jäännökseen laimea vesipitoinen natriumhydroksi-diliuos liuottamista varten. Liuos uutettiin sitten mety-leenikloridilla. Metyleenikloridi-kerros pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla, mitä seurasi liuottimen 25 poistaminen tislaamalla. Jäännökseen lisättiin 850 ml iso-propyylialkoholia liuottamista varten ja liuokseen lisättiin 65 ml väkevää kloorivetyhappoa ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1 tunti. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet koottiin suodattamalla antamaan 93 g 2-nitro-5-pipe-30 ratsinyylibentsaldehydihydrokloridia, sp. 195-201°C.
Vertailuesimerkki 4 : 2-nitro-5-piperatsinyylibentsaldehydihydrokloridia (47 g) liuotettiin 500 ml:aan pyridiiniä ja 5 g:aan pipe-ridiiniä ja liuokseen lisättiin 5 g piperidiiniä ja 100 g 35 malonihappoa, mitä seurasi kuumentaminen palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen muodostuneet
II
49 7 7 4 5 0 kiteet koottiin suodattamalla antamaan 42 g 2-nitro-5-piperatsinyylikanelihappoa, sp. 229-237°C.
Vertailueslmerkki 5 2-nitro-5-piperatsinyylikanelihappoa (10 g) suspen-5 doitiin 100 ml:aan etyylialkoholia ja suspensioon lisättiin tiputtaen 3 ml tionyylikloridia ulkonaisesti jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen. Kun lisääminen oli loppuunsuoritet-tu, seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan ja etyylialkoholi ja tionyylikloridi poistettiin tislaamalla. 10 Jäännökseen lisättiin isopropyylialkoholia ja kuumennettiin liuottamista varten. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet keltaiset kiteet koottiin suodattamalla antamaan 4,3 g 2-nitro- 5-piperatsinyylikanelihappoetyyliesterihydrokloridia, sp. 210-220°C.
15 Vertailuesimerkki 6 2-nitro-5-piperatsinyylibentsaldehydiä (5 g) suspen-doitiin 50 ml:aan DMF ja suspensioon lisättiin 6 ml tri-etyyliamiinia. Tähän lisättiin tiputtaen ja sekoittaen jäissä jäähdyttäen liuos, jossa oli 4,4 g 3,4-dimetoksi-20 bentsoyylikloridia 20 ml:ssa DMF ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja kaadettiin kyllästettyyn : suolaliuokseen ja uutettiin metyleenikloridilla. Vedellä pesun jälkeen metyleenikloridikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Senjälkeen liuotin poistettiin tis-25 laamalla ja jäännökseen lisättiin metyylialkoholia ja seos kuumennettiin ja jäähdytettiin ja muodostuneet kiteet kiteytettiin uudelleen DMF:sta antamaan 4,5 g 2-nitro-5-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-i-piperatsinyyli7bentsaldehydiä, sp. 196-198°C, keltaisina kiteinä.
30 Vertailuesimerkki 7 2-nitro-5-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyy-li^-bentsaldehydiä (4 g) liuotettiin 20 ml:aan pyridiiniä, mitä seurasi 2,1 g:n malonihappoa ja 0,4 ml:n piperidiiniä lisääminen ja seosta sekoitettiin 80°C:ssa 4 tuntia. Py-- - 35 ridiinin ja piperidiinin haihduttamisen jälkeen reaktio- 50 774 5 0 seos kaadettiin laimeaan vesipitoiseen kloorivetyhappo-liuokseen ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleeni-kloridi-kerroksen pesemisen jälkeen vedellä liuotin tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin metanolia. Jäähdyt-5 tämisen jälkeen muodostuneet kiteet koottiin suodattamalla antamaan 3,7 g 2-nitro-5-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyli/-kanelihappoa , sp. 197-202°C.
Vertailuesimerkki 8 2-nitro-5-^3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-10 nyyli/-kanelihappoa (12 g) liuotettiin 60 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa ja saatuiin liuokseen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 20 g stannokloridia 40 ml:ssa väkevää kloorivetyhappoa, huoneen lämpötilassa. 2-tuntisen sekoittamisen jälkeen saostuneet kiteet koottiin suodattamalla.
15 Näin saadut kiteet liuotettiin 240 ml saan metanolia ja liuos neutraloitiin 10 %:sella vesipitoisella natrium-hydroksidi-liuoksella saostamaan kiteitä, jotka sitten koottiin suodattamalla. Metanoli-liuoksen haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 20 6,3 g 2-amino-5-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi- nyyli^-kanelihappoa. Sp. 168-170,5°C, vaaleankeltainen
Vertailuesimerkki 9 jauhe.
2-amino-5-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli^-kanelihappoa (5 g) liuotettiin sekaliuottimeen, jos-25 sa oli etanolia ja vettä. Senjälkeen kun oli lisätty 5 %: sta palladium/hiiltä (0,5 g) seos pelkistettiin ilmakehän paineessa olevalla vetykaasulla. Kun vetykaasua oli absorboitunut teoreettisesti laskettu määrä katalyytti poistettiin suodattamalla ja etanoli/vesi-faasi haihdutettiin kui-30 viin. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja erotettiin pii-.· happogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen antamaan 1,5 g 3- [ 2-amino-5-/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsi-nyyli/-fenyylij propionihappoa. Sp. 98-101°C.
; Vertailuesimerkki 10 35 3- £ 2-amino-5-^/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperat- sinyyli/-fenyylij -propionihappoa (4,4 g) liuotettiin etik- ti 51 77450 kahappoon (40 ml). Tähän liuokseen lisättiin etikkahapon anhydridiä (1,1 g) ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Etikkahapon haihduttamisen jälkeen reaktio-seokseen lisättiin vettä. Saostuneet kiteet koottiin suo-5 dattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen se-kaliuottimesta, joka koostui asetonista ja vedestä, antamaan 1, 5 g 3-£>2-aminoasetyyli-5-^4-(3,4-dimetoksibentso-yyli)-l-piperatsinyyli/-fenyylij propionihappoa. Sp. 78,5-80,5°C.
10 Vertailuesimerkki 11 o-nitroaniliinia (300 g, 2,17 moolia) liuotettiin etikkahappoanhydridiin (620 ml) ja sekoitettiin 40-50öC:ssa 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen. Muodostuneet kiteet koottiin suodattamalla ja kuivattiin. Näin saatu o-asetyy-15 liaminonitrobentseeni suspendoitiin metanoliin (2,4 1).
Kun oli lisätty 20 g 10-%:sta palladium/hiiltä suspensio hydrattiin katalyyttisesti huoneen lämpötilassa ilmakehän paineessa. Kun reaktio oli loppuunkulunut, katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin pois alenne-20 tussa paineessa saostamaan kiteitä, jotka sitten pestiin etanolilla ja kuivattiin fosforipentoksidilla alennetussa paineessa antamaan 248 g o-aminoasetanilidia.
Vertailuesimerkkl 12 0- asetyylianiliinia (248 g, 1,65 moolia) 25 liuotettiin DMF:ään (1 1) ja seokseen lisättiin tiputtaen 3,5 tunnin aikana huoneen lämpötilassa ja sekoittaen liuos, jossa oli β-etoksiakryylikloridia (114 g, 0,87 moolia) 0,4 l:ssa DMF. Sitten syntynyttä seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa kuin edellä 30 minuuttia. Reaktioseos kaa-30 dettiin jääveteen kiteiden saostamiseksi, jotka koottiin suodattamalla antamaan 84,9 g l-asetyyliamino-2-(yfi-etoksi-akryloyyliamido)bentseeniä.
Vertailuesimerkki 13 1- asetyyliamino-2-(/e~etoksiakryloyyliamido)bentsee-35 niä (84,9 g, 0,34 moolia) lisättiin annoksittain väkevään 52 7 7 4 5 0 rikkihappoon sekoittaen huoneen lämpötilassa. Kun lisäys oli loppuunsuoritettu seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään jäävettä kiteiden saostamiseksi, jotka koottiin 5 suodattamalla antamaan 49,5 g 8-asetyyliaminokarbostyrii-liä.
Vertailuesimerkki 14 8-asetyyliamlnokarbostyritliä (15,0 g, 74,2 moolia) suspendoitiin 300 ml:aan dioksaania. Senjälkeen kun oli li-10 sätty 2,Q g 10-%:sta palladium/hiiltä suspensio pelkistettiin katalyyttisesti 70-80°C:ssa ilmakehän paineessa. Kun reaktio oli loppuunkulunut katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuos tislattiin pois alennetussa paineessa antamaan 14,3 g 8-asetyyliamino-3,4-dihydrokarbostyriiliä. 15 Vertailuesimerkki 15 8-asetyyliamino-3,4-dihydrokarbostyriiliä (11,8 g, 57,8 moolia) suspendoitiin 90 mitään 20 %:sta kloorivety-happoa ja suspensiota sekoitettiin samalla palautusjäähdyttäen kuumentaen 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin jääve-20 teen ja neutraloitiin 5N natriumhydroksidilla, mitä seurasi asettaminen noin pH 8:aan. Saostuneet kiteet koottiin suodattamalla antamaan 7,87 g 8-amino-3,4-dihydrokarbostyriiliä.
Vertailuesimerkki 16 25 8-asetyyliaminokarbostyriiliä (21,5 g, 0,106 moolia) / suspendoitiin 190 ml:aan 20-%:sta kloorivetyhappoa ja sus pensiota sekoittaen samalla palautusjäähdyttäen kuumentaen 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja neutraloitiin 5N natriumhydroksidillä. Kiteet koottiin suodattamalla an-30 tamaan 15,47 g 8-aminokarbostyriiliä.
^ Esimerkki 1
Seosta, jossa oli 9,36 g 6-amino-3,4-dihydrokarbo-styriiliä, 18 g bis(^-bromietyyli)amiini-monohydrobromi-*: dia ja 70 ml metanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen ’ * 35 15 tuntia sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin il 53 77450 3,06 g natriumkarbonaattia ja syntynyttä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen sekoittaen 8 tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin saostamaan kiteitä, jotka sitten koottiin suodattamalla, kiteet pestiin metanolilla anta-5 maan 9,1 g 6-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyrii-li-hydrobromidia, sp. 289-293°C (hajoaa) (metanoli/vesi), värittömiä neulasia.
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 50,00 5,77 13,46 10 Löydetty (%): 49,95 5,82 13,30
Esimerkki 2
Esimerkin 1 mukaisesti saatiin 5-(1-piperatsinyyli)- 3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi-monohydraatti, sp. yli 300°C (metanoli), värittömiä kiteitä.
15 Esimerkki 3
Seosta, jossa oli 9,36 g 6-amino-3,4-dihydrokarbosty-riiliä, 18,3 g N,N—(di—-bromietyyli)-3,4-dimetoksibents-amidia ja 70 ml metanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 15 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisät-20 tiin 3,06 g kaliumkarbonaattia ja seosta kuumennettiin pa-lautusjäähdyttäen ja sekoittaen 8 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin saostamaan kiteitä, jotka sitten koottiin suo-:· dattamalla. Uudelleenkiteyttäminen etanoli/kloroformista antoi 8,5 g 6-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyy-25 1^-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 238-239,5°C, värittömi nä rakeina.
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 66,84 6,33 10,63 Löydetty (%): 66,71 6,51 10,52 30 Esimerkit 4-68 yhdenmukaisesti esimerkin 3 kanssa valmistettiin seu-·.· raavat yhdisteet käyttäen sopivia lähtöaineita.
Esimerkki 4 6-/4- (4-metoksibentsyyli) -l-piperatsinyyli/-3,4-di-- - 35 hydrokarbostyriili, sp. 196-198°C (etanoli), värittömiä neu lasia.
77450 54
Esimerkki 5 5- ^4-(p-tolueenisulfonyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 302-304°C (dimetyyliformamidi) , väritön jauhe.
5 Esimerkki 6 6- (4-butyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbosty-riili-monohydrokloridi-hemihydraatti, sp. 279-281°C (hajoaa) (metanoli).
Esimerkki 7 10 5-(4-bentsoyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbo- styriili, sp. 248-251°C (etanoli), värittömiä neulasia.
Esimerkki 8 6-(4-bentsoyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbo-styriili, sp. 221-222,5°C (etanoli), vaaleankeltaisia ra- 15 keitä.
Esimerkki 9 5-^/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli^- 3.4- dihydrokarbostyriili, sp. 207-208°C (etanoli), väritön jauhe.
20 Esimerkki 10 5- ^4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli^- 3.4- dihydrokarbostyriili, sp. 250-251,5°C (isopropanoli), värittömiä rakeita.
Esimerkki 11 i 25 6-^4- (3,4,5-trimetoksibentsoyyll)-1-piperatsinyy- li^-3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 180-182°C (isopropanoli), värittömiä rakeita.
Esimerkki 12 6- ^4-(4-metoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli^-3,4- 30 dihydrokarbostyriili-hemihydraatti, sp. 212-213°C (metanoli), värittömiä neulasia.
Esimerkki 13 6-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 203-205°C (isopropanoli) vaaleankellanruskehta-- - 35 via neulasia.
Il 55 77450
Esimerkki 14 6- (4-furoyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbo-styriili, sp. 206,5-207,5°C (etanoli) vaaleankeltaisia kiteitä.
5 Esimerkki 15 6-/4-(2-propynyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4-dihydro-karbostyriili, sp. 174-176°C (isopropanoli).
Esimerkki 16 6-/4-(4-klooribentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4-di-10 hydrokarbostyriili, sp. 233-235°C/ vaaleankeltaisia neulasia (metanoli).
Esimerkki 17 5-/4-(3,4-diklooribentsoyyli)-1-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 250-252°C (metanoli) värittömiä 15 jauheita.
Esimerkki 18 5- /3- (3,5-diklooribentsoyy li) -1-piperatsinyyli/7- 3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 255-257°C (metanoli/kloro-formi), värittömiä neulasia.
20 Esimerkki 19 6- /4-(4-bromibentsoyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 233-234,5°C, värittömiä rakeita (metanoli/kloroformi).
Esimerkki 20 25 5-/4-(4-syaanibentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4-di- hydrokarbostyriili, sp. 266-269°C, värittömiä rakeita (metanoli/kloroformi) .
Esimerkki 21 6-/4-(4-nitrobentsoyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-di-30 hydrokarbostyriili, sp. 235,5-236,5°C (metanoli/kloroformi) , keltaisia suomuja.
Esimerkki 22 6-/T- (3,5-dinitrobentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 262-264°C (metanoli/kloroformi) • 35 punertavan mustia neulasia.
56 7 7 4 5 0
Esimerkki 23 6-^4-(4-aminobentsoyyli)-l-piperatsinyyli^-3, 4-dihydrokarbostyriili/ sp. 244-246°C, vaaleankeltaisia neulasia (etanoli).
5 Esimerkki 24 5-^4-(4-hydroksibentsoyyli)-1-piperatsinyy11^-3,4-dihydrokarbostyriili/ sp. yli 300°C (metanoli/kloroformi), värittömiä rakeita.
Esimerkki 25 10 6-^4- (3/4-metyleenidioksibentsoyyli)-1-piperatsinyy- li^-3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 191-192,5°C (metanoli), värittömiä neulasia.
Esimerkki 26 5- ^4-(4-metyylibentsoyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-di- 15 hydrokarbostyriili, sp. 239,5-240°C (kloroformi/eetteri), värittömiä jauheita.
Esimerkki 27 6- ^4-(metaanisulfonyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-di-hydrokarbostyriili, sp. 241,5-243°C, värittömiä rakeita 20 (metanoli).
Esimerkki 28 5- (4-etyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyrii li-monohydrokloridi, sp. 293-296°C (hajoaa) (metanoli), värittömiä rakeita.
25 Esimerkki 29 6- (4-allyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbo-styriili, sp. 175-176°C (kloroformi/eetteri), värittömiä suomuja.
Esimerkki 30 30 5-^4-(2-propynyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydro- karbostyriili, sp. 225-226°C (kloroformi), vaaleankeltaisia jauheita.
Esimerkki 31 6-^4- (2-butenyyli)-l-piperatsinyyljy-3/4-dihydro- 35 karbostyriili, sp. 242-245°C (hajoaa).
Il 57 7 7 4 5 0
Esimerkki 32 l-bentsyyli-6-/4- (3, 4-dimetoksibentsoyyli) -1-pipe-x ^ ratsinyyli/-3, 4-dihydrokarbostyriili-hemihydraatti, sp.
131,5-132,5°C (etanoli), keltaisia jauheita.
5 Esimerkki 33 l-allyyli-5-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat- N. ^ sinyyli/-3,4-dihydro-karbostyriili-hemihydraatti, sp. 120-122°C (metanoli/eetteri), värittömiä rakeita.
Esimerkki 34 10 1-(2-propynyyli)-6-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l- piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 152-154°C (etanoli), vaaleankeltaisia neulasia.
Esimerkki 35 l-metyyli-6-^4-(3/4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat-15 sinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 146/5-147,5°C (iso-propanoli), vaaleankeltaisia rakeita.
Esimerkki 36 8-metoksi-6-^i-(3/4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperat-sinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 162,5-163,5°C (iso-20 propanoli), värittömiä neulasia.
Esimerkki 37 6-^T- (3-klooribentsoyyli)-l-piperatsinyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 195-197,5°C, värittömiä suomuja (metanoli).
25 Esimerkki 38 5-^f-(4-metoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 219-220°C (metanoli/kloroformi), värittömiä neulasia.
Esimerkki 39 30 5-(4-etoksikarbonyylimetyyli)-1-piperatsinyyli)-3,4- dihydrokarbostyriili, sp. 206-208°C (metanoli), värittömiä • neulasia.
Esimerkki 4Q
5-^4-(4-formyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbo-35 styriili, sp. 263-265°C, värittömiä rakeita (metanoli).
58 77450
Esimerkki 41 6-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-di-hydrokarbostyriili, sp. 182,5-184°C, värittömiä neulasia (isopropanoli).
5 Esimerkki 42 5- /4-(4-metoksibentsyyli)-l-piperatsinyyli^-S^-di-hydrokarbostyriili, sp. 194-196°C (metanoli), värittömiä neulasia.
Esimerkki 43 10 6-/4-(2-fenetyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4-dihydro- karbostyriili-monohydrokloridi, sp. 274-276°C (hajoaa) (metanoli). Värittömiä jauheita.
Esimerkki 44 6- /4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-di- 15 hydrokarbostyriili, sp. 190-191,5°C (kloroformi/metanoli), värittömiä neulasia.
Esimerkki 45 5-/4-(3,4-diklooribentsyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi-monohydraatti, sp.
20 298,5-300°C (hajoaa) (metanoli), värittömiä rakeita.
Esimerkki 46 5-/4-(4-nitrobentsyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4-di-hydrokarbostyriili, sp. 268-271°C (hajoaa) (metanoli), vaaleankeltaisia jauheita.
25 Esimerkki 47 5-/4-(4-aminobentsyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihyd-rokarbostyriili-dihydrokloridi-monohydraatti, sp. 224-227°C (hajoaa) (metanoli/eetteri), keltaisia rakeita.
Esimerkki 48 30 6-/T- (4-metyylibentsyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4- dihydrokarbostyriili-dihydrokloridi, sp. 272-273°C (hajoaa) (metanoli/vesi), värittömiä jauheita.
Esimerkki 49 5-/4-(3,4-dimetoksibentsyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4- 35 dihydrokarbostyriili-dihydrokloridi, sp. 270-272,5°C (hajoaa) .
Il 59 77450
Esimerkki 50 6-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)karbosty-riili, sp. 223-224°C (metanoli), keltaisia neulasia.
Esimerkki 51 5 6-^3-(3-klooribentsoyyli)-l-piperatsinyyli^karbo- styriili, sp. 250,5-252°C (metanoli/kloroformi), keltaisia jauheita.
Esimerkki 52 6-^4- (4-klooribentsoyyli)-1-piperatsinyyli^karbo-10 styriili, sp. 265-266°C (metanoli/kloroformi), keltaisia jauheita.
Esimerkki 53 6-^4-(4-metoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli^karbo-styriili. Sp. 230-233°C (metanoli/kloroformi) keltaisia 15 neulasia.
Esimerkki 54 6-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli^-karbostyriili, sp. 265-266,5°C (hajoaa) (metanoli/kloroformi) , keltaisia rakeita.
20 Esimerkki 55 6-^4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli^-karbostyriili, sp. 249,5-250°C (metanoli/kloroformi), keltaisia neulasia.
Esimerkki 56 25 6-^4- (4-syaanibentsoyyli)-1-piperatsinyyli^karbo- styriili, sp. 300-301°C (hajoaa) (metanoli/kloroformi), keltaisia jauheita.
Esimerkki 57 6-^4-(3,4-metyleenidioksibentsoyyli)-1-piperatsi-30 nyyli^-karbostyriili, sp. 266-267°C (hajoaa) (metanoli/-kloroformi), keltaisia jauheita.
Esimerkki 58 6-^4-(4-nitrobentsoyyli)-1-piperatsinyyli^karbo-styriili, sp. 265-266°C (hajoaa) (metanoli/kloroformi), 35 keltaisia neulasia.
60 7 7450
Esimerkki 59 6-/4-(4-aminobentsoyyli)-1-piperatsinyyli^karbo-styriili. Sp. 287-290°C (kloroformi/metanoli) keltaisia jauheita.
5 Esimerkki 60 6-(4-bentsoyyli-l-piperatsinyyli)karbostyriili, sp. 264-265°C (etanoli/kloroformi), keltaisia neulasia.
Esimerkki 61 5- /4-(4-asetyyliaminobentsoyyli)-1-piperatsinyyli^- 10 3,4-dihydrokarbostyriili, sp. yli 300°C (kloroformi-etanoli) , väritt. jauheita.
Esimerkki 62 6- /?- (4-formyyli) -1-piperatsinyyLi/karbostyriili, sp. 286,5-288°C (metanoli), keltaisia suomuja.
Esimerkki 63 15 6-/4- (metyylitiobentsoyyli) -l-piperatsinyyli/'karbo- styriili, sp. 247,5-249,5°C (kloroformi/metanoli), keltaisia neulasia.
Esimerkki 64 6-/4-(3-pyridyylikarbonyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4-2Q dihydrokarbostyriili, sp. 250-252°C (etanoli), keltai-. siä neulasia.
Esimerkki 65 6-/4- (4-metoksifenyyliasetyyli)-1-piperatsinyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 266-268,5°C (metanoli), kel-25 täisiä jauheita.
Esimerkki 66 6-(4-fenyylipropionyyli-1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 189,5-191°C (kloroformi/metanoli), keltaisia rakeita.
30 Esimerkki 67 8-(4-bentsoyyli-l-piperatsinyyli)karbostyriili, sp. 244-245°C (etanoli), väritön jauhe.
Esimerkki 68 8-/3-(4-klooribentsoyyli)-l-piperatsinyyli/karbosty-35 riili, sp. 255,5-257°C (etanoli/kloroformi), väritön jauhe.
61 77450
Esimerkki 69 8-^2-(3-klooribentsoyyli)-1-piperatsinyyli^karbo-styriili, sp. 2Q8-209°C (etanoli), värittömiä rakeita.
Esimerkki 70 5 8-/4- (2-klooribentsoyyli) -1-piperatsinyylj^karbo- styriili, sp. 239-240,5°C (etanoli), värittömiä neulasia.
Esimerkki 71 8-^4- (4-metoksibentsoyyli) -l-piperatsinyylj.)rkarbo-styriili, sp. 208-210°C (etanoli), värittömiä suomuja.
10 Esimerkki 72 8-^4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyyli)'-karbostyriili, sp. 197-198°C (etanoli/eetteri), värittömiä suomuja.
Esimerkki 73 15 8-^4-(3,4-metyleenidioksibentsoyyli)-1-piperatsi- nyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 195-197°C (etanoli), värittömiä suomuja.
Esimerkki 74 8-^4-(3-klooribentsoyyli)-1-piperatsinyyli^-3,4-di- 20 hydrokarbostyriili, sp. 152-154°C (etanoli), värittömiä suomuja.
Esimerkki. 75 8-^/2- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyy li/*- 3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 145-148°C, värittömiä suo- 25 rnuja (etanoli).
Esimerkki 76 8-^2-(4-metyylitiobentsoyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 178-179,5°C, värittömiä rakeita (etanoli) .
30 Esimerkki 77 7-^4-(2-klooribentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 194-195,5°C (metanoli), värittömiä neulasia.
Esimerkki 78 35 7-^/4- (3-klooribentsoyyli) -l-piperatsinyyli^-3,4- dihydrokarbostyriili, sp. 136,5-138,5°C (etanoli), väritön j auhe.
77450 62
Esimerkki 79 7-^4-(4-klooribentsoyyli)-l-piperatsinyyli)-3,4- dihydrokarbostyriili, sp. 289-291°C, väritön jauhe (klo- roformi/metanoli).
5
Esimerkki 80 7-^4-(4-metoksibentsoyyli)-1-piperatsinyy1^)-3,4-di- hydrokarbostyriili, sp. 231-233°C, värittömiä neulasia (etanoli) .
Esimerkki 81 10 —~p- 7-/4-(3,4-metyleenidioksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyy li)'- 3 / 4 -dihy drokarbos tyri i li, sp. 207-208°C (etanoli), värittömiä jauheita.
Esimerkki 82 7-^4-(4-nitrobentsoyyli)-l-piperatsinyyli)-3,4-di- 15 o hydrokarbostyriili, sp. 240-242 C (kloroformi/metanoli), keltaisia rakeita.
Esimerkki 83 7-^4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyljy- 3.4- dihydrokarbostyriili, sp. 195-196,5°C (metanoli), värit- 20 tornia rombisia kiteitä.
Esimerkki 84 7- (4-bentsoyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 264,5-265,5°C ,(kloroformi/metanoli) , värittömiä neulasia.
25
Esimerkki 85 7-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli)- 3.4- dihydrokarbostyriili, sp. 118-120°C (etanoli, kuivattu alennetussa paineessa 8Q°C:ssa 5 tuntia), värittömiä rakeita .
30
Esimerkki 86 7-/4-( 4-metyylitiobentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4- dihydrokarbostyriili, sp. 258-26Q°C (kloroformi/metanoli), värittömiä rombisia kiteitä.
Esimerkki 87 35-- 7- (4-fenyylipropionyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-di- 63 77*50 hydrokarbostyriili, sp. 183 - 184°C, värittömiä neulasia (etanoli).
Esimerkki 88 6-/4- (4-metoksifenyyliasetyyli)-l-piperatsinyyli7~ 5 karbostyriili, sp. 224 - 225°C, keltaisia neulasia (eta noli) .
Esimerkki 89 6-/4-(4-hydroksifenyyliasetyyli)-1-piperatsinyy-li^-karbostyriili, sp. yli 300°C, keltaisia jauheita 10 (DMF).
Esimerkki 90 5-/4-(4-nitrobentsoyyli)-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 292 - 294°C (haj.), keltaisia rakeita (metanoli-kloroformi).
15 Esimerkki 91 5-/4-(4-aminobentsoyyli)-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili, sp. 285 - 287°C (haj.), värittömiä rakeita (etanoli-kloroformi).
Esimerkki 92 20 6- (1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili-mono- hydrobromidia (3,5 g) suspendoitiin 40 ml:aan dimetyyli-formamidia (josta tämän jälkeen käytetään lyhennystä DMF). Senjälkeen kun oli lisätty 960 mg natriumvetykarbonaattia, suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia 25 lähtöyhdisteen muuttamiseksi 6-(1-piperatsinyyli)-3,4-di-hydrokarbostyriiliksi. Senjälkeen seokseen lisättiin 2,34 ml trietyyliamiinia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla hitaasti tiputtaen lisäten 10 ml DMF-liuos-ta, joka sisälsi 2,9 g 3,4-dimetoksibentsoyylikloridia.
30 Kun lisääminen oli loppuunsuoritettu reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään kyllästettyä suolaliuosta ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksel-la ja senjälkeen vedellä ja kuivattiin vedettömällä natrium-35 sulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäämäkiteet kiteytettiin uudelleen kloroformi/etanolista antamaan 3,8 g 6-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli^-3,4-di-hydrokarbosotyriiliä, sp. 238-239,5°C, värittömiä rakeita.
64 77450
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 66,84 6,33 10,63 Löydetty (%): 66,69 6,49 10,51
Esimerkin 92 kanssa yhdenmukaisella tavalla valmis-5 tettiin samat yhdisteet kuin ne, jotka saatiin esimerkeissä 7-14, 32-36, 41, 50-61 ja 63-91 käyttäen sopivia lähtöaineita.
Esimerkki 93 6-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-10 hydrobromidia (1 g) suspendoitiin 15 ml:aan DMF. Senjälkeen kun oli lisätty 296 mg natriumvetykarbonaattia, suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia muuttamaan lähtöyhdiste 6-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydro-karbostyriiliksi. Senjälkeen seokseen lisättiin 0,62 ml 15 trietyyliamiinia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla hitaasti tiputtaen lisäten 5 ml DMF-liuosta, joka sisälsi 532 mg m-klooribentsoyylikloridia. Kun lisäys oli loppuunsuoritettu reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin suureen mää-20 rään vettä ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja senjälkeen vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäämäkiteet kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 0,4 g 6-/4-(3-klooribentsoyyli)-·[ 25 l-piperatsinyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 197 - 197,5°C, värittömiä suomu ja.
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 65,04 5,42 11,38 Löydetty (%): 64,99 5,35 11,45 30 Esimerkki 94 6-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-hydrobromidia (3,5 g) suspendoitiin 40 ml:aan DMF. Senjälkeen kun oli lisätty 960 mg natriumvetykarbonaattia, suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia 35 lähtöyhdisteen muuttamiseksi 6-(1-piperatsinyyli)-3,4- „ 77450 65 dihydrokarbostyriiliksi. Sitten seokseen lisättiin 2,34 ml trietyyliamiinia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla hitaasti tiputtaen lisäten 10 ml DMF-liuosta, joka sisälsi 2,5 g 4-klooribentsoyylikloridia. Senjälkeen kun 5 lisäys oli loppuunsuoritettu reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja senjälkeen vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Klorofor-10 mi tislattiin pois ja jäämäkiteet kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 0,7 g 6-^3-(4-klooribentsoyyli)-l-pi-peratsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 233-235°C, vaaleankeltaisia neulasia.
Alkuaineanalyysi: C H N
15 Laskettu (%): 65,04 5,42 11,38 Löydetty (%): 64,89 5,30 11,51
Esimerkki 95 5-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-hydrobromidia (2,6 g) ja 2,34 ml trietyyliamiinia liuotet-20 tiin 40 m DMF:ään. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla hitaasti tiputtaen lisäten 10 ml DMF-liuosta, joka sisälsi 2,5 g 4-metoksibentsoyylikloridia. Senjälkeen kun lisäys oli loppuunsuoritettu reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vet-25 tä ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja senjälkeen vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäämäkiteet kiteytettiin uudelleen meta-noli/kloroformista antamaan 1,1 g 5-£4-(4-metoksibentso-30 yyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp.
219 - 220°C, värittömiä neulasia.
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 69,04 6,30 13,15 Löydetty (%): 68,95 6,21 13,24 35 66 77450
Esimerkki 96 5-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-hydrobromidia (3,5 g) suspendedtiin 40 ml:aan DMF. Sen-jälkeen kun oli lisätty 960 mg natriumvetykarbonaattia, 5 suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia lähtöyhdisteen muuttamiseksi 5-(1-piperatsinyyli)- 3,4-dihydrokarbostyriiliksi. Sitten seokseen lisättiin 2,34 ml trietyyliamiinia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla hitaasti tiputtaen lisäten 10 ml DMF-liuos-10 ta, joka sisälsi 3,0 g 3,5-diklooribentsoyylikloridia. Sen-jälkeen kun lisäys oli loppuunsuoritettu reaktioseosta sekoitettiin 40 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään kyllästettyä suolaliuosta ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-15 liuoksella ja senjälkeen vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jää-mäkiteet kiteytettiin uudelleen metanoli/kloroformista antamaan 1,8 g 5-^4-(3,5-diklooribentsoyyli)-l-piperatsi-nyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 255-257°C. värit-20 tömiä neulasia.
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 59,55 4,71 10,42 Löydetty (%): 59,43 4,83 10,31
Esimerkki 97 25 6-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä (2,6 g) ja 1 g natriumvetykarbonaattia lisättiin 50 ml: aan dimetyylisulfoksidia ja seosta sekoitettiin jäissä jäähdyttäen samalla hitaasti tiputtaen lisäten 20 ml di-metyylisulfoksidi-liuosta, joka sisälsi 3,2 g 4-bromi-30 bentsoyylikloridia. Senjälkeen kun lisäys oli loppuunsuoritettu reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 60 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja senjälkeen ve-35 dellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Klo-
II
67 77450 roformi tislattiin pois ja jäämäkiteet kiteytettiin uudelleen metanoli/kloroformista antamaan 0,8 g 6-^4-(4-bromi-bentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 233-234,5°C, värittömiä rakeita.
5 Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (*): 57,97 4,83 10,14 Löydetty (%): 57,79 4,71 10,23
Esimerkki 98 5- (1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä (2,6 g) 10 ja 2 ml trimetyyliamiinia lisättiin 40 ml:aan DMF. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla hitaasti tiputtaen lisäten 10 ml DMF-liuosta, joka sisälsi 2,4 g 4-syaa-nibentsoyylikloridia. Senjälkeen kun lisäys oli loppuun-suoritettu, reaktioseosta sekoitettiin 40-50°C:ssa 30 mi- 15 nuuttia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin natriumvetykarbo-naatti-liuoksella ja senjälkeen vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäämäkiteet kiteytettiin uudelleen metanoli/klorofor-20 mistä antamaan 1,9 g 5-^4-(4-syaanibentsoyyli)-1-piperat-sinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 266-269°C, värittömiä rakeita.
:· Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 70,00 ,56 15,56 25 Löydetty (%): 70,14 5,71 15,43
Esimerkki 99 6- (1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä (2,6 g) ja 2 ml pyridiiniä lisättiin 40 ml:aan DMF. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla hitaasti tiputtaen 30 lisäten 10 ml DMF-liuosta, joka sisälsi 2,7 g 4-nitro- bentsoyylikloridia. Senjälkeen kun lisäys oli loppuunsuo-ritettu reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin natriumvety- 35 karbonaatti-liuoksella ja senjälkeen vedellä ja kuivattiin 68 7 74 5 0 vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäämäkiteet kiteytettiin uudelleen metanoli/kloro-formista antamaan 2,4 g 6-^ί-(4-nitrobentsoyyli)-1-pipe-ratsinyyliT-3/4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 235,5-236,5°C.
5 Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 63,15 5,30 14,73 Löydetty (%): 63,09 5,35 14,77
Esimerkki 100 6-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä (2,6 g) 10 ja 2,34 ml trietyyliamiinia lisättiin 40 ml:aan dimetyyli-sulfoksidia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla hitaasti tiputtaen lisäten 10 ml dimetyylisulfoksidi-liuosta, joka sisälsi 3,3 g 3,5-dinitrobentsoyylikloridia. Senjälkeen kun lisääminen oli loppuunsuoritettu reaktioin seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reak-tioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbo-naatti-liuoksella ja senjälkeen vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, kloroformi tislattiin pois 20 ja jäämäkiteet kiteytettiin uudelleen me'tanoli/klorofor-mista antamaan 0,3 g 6-^4-(3,5-dinitrobentsoyyli)-1-pipe-ratsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 262-264°C, punertavan mustia neulasia.
Alkuaineanalyysi: C H N
25 Laskettu (%): 56,47 4,47 16,47 Löydetty (%): 56,34 4,61 16,35
Esimerkki 101 6-^4-(4-nitrobentsoyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä (400 mg) lisättiin 20 ml:aan metano-30 Ha ja pelkistettiin huoneen lämpötilassa ilmakehän paineessa käyttäen 50 mg 10-%:sta palladium/hiiltä katalyyttinä. Vetykaasun absorption loputtua katalyytti poistettiin suodattamalla. Suodos tislattiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromato-35 grafiaa käyttäen. Uudelleenkiteyttäminen etanolista antoi
II
69 7 7 4 5 0 210 mg 6-,/4-(4-aminobentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4-di-hydrokarbostyriiliä, sp. 244-246°C, vaaleankeltaisia neulasia.
Alkuaineanalyysi: C H N
5 Laskettu (%): 68,57 6,29 16,00 Löydetty (%): 68,70 6,18 16,14
Esimerkin 101 kanssa yhdenmukaisella tavalla vai-
V
mistettiin 5-£4- (4-aminobentsyyli) -l-piperatsinyyl_i/-3,4-dihydrokarbostyriili-dihydrokloridi-monohydraatti, sp.
10 224-227°C (hajoaa) (metanoli/eetteri), keltaisia rakeita.
Esimerkki 102
Seosta, jossa oli 300 mg 5-^3-(4-metoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 7 ml mety-leenikloridia, sekoitettiin 0-5°C:ssa samalla hitaasti ti-15 puttaen lisäten 2 ml metyleenikloridi-liuosta,joka sisälsi 226 g booritribromidia. Senjälkeen kun lisääminen oli lop puunsuoritettu, reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa kuin edellä 30 minuuttia ja lämpötila nostettiin huoneen lämpötilaan noin 1 tunnissa. Sitten reaktioseos 20 kaadettiin suureen määrään vettä ja saostuneet kiteet koottiin suodattamalla. Kiteiden uudelleenkoteyttäminen meta-noli/kloroformista antoi 150 mg (4-hydroksibentsoyy- li)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. yli 300°C, värittömiä rakeita.
25 Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 63,38 5,98 11,97 Löydetty (%): 68,21 6,11 11,83
Esimerkki 103 5-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä 30 (2,6 g) ja 4 m 1 DBU lisättiin 40 ml:aan DMF. Seosta se- Y; koitettiin huoneen lämpötilassa samalla hitaasti tiput- taen lisäten 10 ml DMF-liuosta, joka sisälsi 3,0 g 3,4-• diklooribentsoyylikloridia. Sen jälkeen kun lisääminen ···' oli loppuunsuoritettu, reaktioseosta sekoitettiin 30 35 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin natriumvety-karbonaattiliuoksella ja sen jälkeen vedellä ja kuivat- 70 7 7 4 5 0 tiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäämäkiteet kiteytettiin uudelleen metano-lista antamaan 1,2 g 5-/4-(3,4-diklooribentsoyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 250 -5 252°C, värittömiä jauheita.
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 59,5 4,71 10,42 Löydetty (%): 59,38 4,82 10,34
Esimerkki 104 10 6-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä (2,6 g) ja 2,34 ml trietyyliamiinia lisättiin 40 mlsaan DMF. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla hitaasti tiputtaen lisäten 10 ml DMF-liuosta, joka sisälsi 2,7 g 3,4-metyleenidioksibentsoyylikloridia. Sen 15 jälkeen kun lisäys oli loppuunsuoritettu, reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktio-seos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksel-la ja sen jälkeen vedellä ja kuivattiin vedettömällä 20 natriumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäämä-kiteet kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 1,6 g 6-^1-(3,4-metyleenidioksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli^ - 3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 191 - 192,5°C, värittömiä neulasia.
25 Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 66,49 5,54 11,08 Löydetty (%): 66,35 5,67 10,94
Esimerkki 105 5-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä 30 (2,6 g) ja 2,34 ml trietyyliamiinia lisättiin 50 ml:aan kloroformia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla hitaasti tiputtaen lisäten 10 ml kloroformi-liuosta, joka sisälsi 2,3 g 4-metyylibentsoyylikloridia. Sen jälkeen kun lisääminen oli loppuunsuoritettu, reak-35 tioseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sen jälkeen kun reaktio oli kulkenut loppuun, lisättiin n 71 77450 100 ml kloroformia ja sitten suuri määrä vettä erottamaan kloroformi ja kloroformi-kerros pestiin natrium-vetykarbonaatti-liuoksella ja senjälkeen vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tis-5 lättiin pois ja jäämäkiteet kiteytettiin uudelleen kloro-formi/eetteristä antamaan 1,8 g 5-/4-(4-metyylibentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 239,5-240°C, värittömiä jauheita.
Alkuaineanalyysi: C H N
10 Laskettu (%): 72,21 6,59 12,03 Löydetty (%): 72,34 6,44 11,94
Esimerkki 1Q6
Seokseen, jossa oli 1,2 g 6-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 1,17 g kaliumkarbonaattia ja 20 ml 15 DMF, lisättiin 720 mg 4-metoksibentsyylikloridia ja seosta sekoitettiin 8Q°C:ssa 2,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään kyllästettyä suolaliuosta ja uutettiin kloroformilla. Pesemisen jälkeen vedellä uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tis-20 lättiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pyl-väskromatografiaa käyttäen. Uudelleenkiteyttäminen etanolista antoi 950 mg 6-/4-(4-metoksibentsyyli)-1-pipe-ratsinyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 196-198°C, värittömiä neulasia.
25 Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 70,00 7,22 11,67 Löydetty (%): 69,91 7,15 11,71
Esimerkin 106 kanssa yhdenmukaisella tavalla valmistettiin esimerkissä 44 saatu yhdiste käyttäen sopivia 30 lähtöaineita.
Esimerkki 107
Seosta, jossa oli 1,0 g 5-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 1,11 g kaliumkarbonaattia, 760 mg 4-metoksibentsyylikloridia ja 20 ml DMF, sekoitettiin 70-35 80°C :ssa 4 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään 72 77450 vettä ja uutettiin kloroformilla. Pesemisen jälkeen vedellä uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappo-geeli-pylväs-kromatografiaa käyttäen. Uudelleenkiteyttämi-5 nen metanolista antoi 60 mg 5-/4-(4-metoksibentsyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 194-196°C, värittömiä neulasia.
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 71,79 7,12 11,97 10 Löydetty (%): 71,84 7,05 11,89
Esimerkki 108
Seokseen, jossa oli 1,2 g 6-(1-piperatsinyyli)- 3,4-dihydrokarbostyriiliä, 1,17 g kaliumkarbonaattia ja 20 ml DMF, lisättiin 646 mg 2-fenetyylikloridia ja seosta 15 sekoitettiin 80-100°C:ssa 2,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutettiin kloroformilla. Pesemisen jälkeen vedellä uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen. 20 Muuttamisen jälkeen kloorivetyhapposuolaksi metanolia sisältävällä kloorivetyhapolla tuote kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 0,6 g 6-^4-(2-fenetyyli)-l-piperatsi-nyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili-hydrokloridia, sp. 274-276°C (hajoaa), värittömiä jauheita.
25 Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu {%): 67,82 7,05 11,30 Löydetty (%): 67,85 6,93 11,39
Esimerkki 109
Seokseen, jossa oli 1,2 g 5-(1-piperatsinyyli)-3,4-30 dihydrokarbostyriiliä, 1,17 g kaliumkarbonaattia ja 20 ml DMF, lisättiin 858 mg 3,4-dimetoksibentsyylikloridia ja seosta sekoitettiin 70-80°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutettiin kloroformilla. Pesemisen jälkeen vedellä uute kuivattiin vedettömällä 35 natriumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäännös
II
„ 77450 puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen. Jäännös muutettiin kloorivetyhapposuolaksi antamaan 610 mg 5-/4-(3,4-dimetoksibentsyyli)-1-piperatsi-nyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili-dihydrokloridia, sp. 270-5 272,5°C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 58,15 6,43 9,25 Löydetty (%): 58,08 6,51 9,14
Esimerkki 110 10 Seokseen, jossa oli 1,0 g 6-(1-piperatsinyyli)- 3,4-dihydrokarbostyriiliä, 1,11 g kaliumkarbonaattia ja 20 ml DMF, lisättiin 780 mg 4-klooribentsyylikloridia ja seosta sekoitettiin 7Q-80°C:ssa 4 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutettiin klorofor- 15 millä. Pesun jälkeen vedellä uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen. Uudelleenkiteyttäminen kloroformi/metanolista antoi 500 mg 6-^4- (4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydro-. . 20 karbostyriiliä, sp. 190-191,5°C, värittömiä neulasia.
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 67,51 6,23 11,81 Löydetty (%): 67,31 6,17 11,85
Esimerkki 111 25 Seokseen, jossa oli 1,2 g 6-(1-piperatsinyyli)-3,4- dihydrokarbostyriiliä, 1,17 g kaliumkarbonaattia ja 20 ml DMF, lisättiin 895 mg 3,4-diklooribentsyylikloridia ja seosta sekoitettiin 60-70°C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutettiin kloroformilla.
30 pesun jälkeen vedellä uute kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäännös uutettiin piihappogeeli-pylväskromafisesti. Muuttamisen jälkeen kloorivetyhapposuolaksi metanoli-pitoisella kloorivetyha-polla, tuote kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 25 0,17 g 5-/4-(3,4-diklooribentsyyli)-1-piperatsinyyli/- 74 77450
3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi-monohydraat-tia, sp. 298,5-300°C, (hajoaa) värittömiä rakeita. Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 54,00 5,44 9,45 5 Löydetty (%): 53,73 5,57 9,29
Esimerkki 112
Seokseen, jossa oli 1,2 g 5-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 1,17 g kaliumkarbonaattia ja 50 ml bentseeniä, lisättiin 789 mg 4-nitrobentsyylikloridia ja 10 seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen kuumentaen 4 tuntia. Senjälkeen kun reaktio oli loppuunkulunut bentseeni tislattiin pois ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jään-15 nös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen. Uudelleenkiteyttäminen kloroformi/eetteristä antoi 0,26 g 5-^i-(4-nitrobentsyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-di-hydrokarbostyriiliä, sp. 268-271°C, (hajoaa) vaaleankeltaisia jauheita.
20 Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 65,57 6,01 15,30 Löydetty (%): 65,43 5,89 15,42
Esimerkki 113
Seokseen, jossa oli 1,2 g 5-(1-piperatsinyyli)-25 3,4-dihydrokarbostyriiliä, 1,17 g kaliumkarbonaattia ja 20 ml dimetyylisulfoksidia, lisättiin 650 mg 4-amino-bentsyylikloridia ja seosta sekoitettiin 80°C:ssa 2,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutettiin kloroformilla. Pesun jälkeen vedellä uu-3° te kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogee-li-pylväskromatografiaa käyttäen. Muuttamisen jälkeen kloori vetyhapposuolaksi metanolipitoisella kloorivetyhapolla, tuote kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteristä antamaan 35 Q,4 g 5-/4-(4-aminobentsyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-di- n 75 7 7 4 5 0 hydrokarbostyriili-dihydrokloridi-monohydraattia, sp. 224-227°C/ (hajoaa) keltaisia rakeita.
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 56,20 6,60 13,11 5 Löydetty (%): 56,19 6,57 13,31
Esimerkki 114
Seokseen, jossa oli 1,2 g 6-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 1,17 g kaliumkarbonaattia ja 20 ml heksametyylifosforihappotriamidia, lisättiin 651 mg 4-hydr-10 oksibentsyylikloridia ja seosta sekoitettiin 90°C:ssa 2,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutettiin kloroformilla. Pesun jälkeen vedellä uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväs-15 kromatografiaa käyttäen antamaan 0,3 g 6-^4-(4-hydroksi-bentsyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 14,24 6,82 12,46 Löydetty (%): 14,33 6,74 12,37 20 Esimerkki 115
Seokseen, jossa oli 1,2 g 6-(1-piperatsinyyli)- 3,4-dihydrokarbostyriiliä, 1,17 g kaliumbikarbonaattia ja 20 ml DMF, lisättiin 646 mg 4-metyylibentsyylikloridia ja seosta sekoitettiin 80°C:ssa 2,5 tuntia. Reaktioseos kaa-25 dettiin suureen määrään vettä ja uutettiin kloroformilla. Pesun jälkeen vedellä uute kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen. Muuttamisen jälkeen kloorivetyhapposuolaksi metanolipitoisel-30 la kloorivetyhapolla, tuote kiteytettiin uudelleen meta-noli/vedestä antamaan 0,17 g 6-/4-(4-metyylibentsyyli)-1-piperatsinyy 1^-3,4-dihydrokarbostyriili-dihydrokloridia, sp. 272-273°C, (hajoaa) värittömiä jauheita.
Alkuaineanalyysi: C H N
35 Laskettu (%) : 61,91 6,63 10,32 Löydetty (%): 61,86 6,59 10,39 76 7 7 4 5 0
Esimerkki 116
Seokseen, jossa oli 1,2 g 5-(1-piperatsinyyli)- 3,4-dihydrokarbostyriiliä, 1,17 g kaliumkarbonaattia ja 50 ml bentseeniä, lisättiin 688 mg 4-syaanibentsyyliklo-5 ridia ja seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen kuumentaen 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään kyllästettyä suolaliuosta ja uutettiin kloroformilla. Pesun jälkeen vedellä uute kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäännös puhdis-10 tettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen antamaan 105 mg 5-^4-(4-syaanibentsyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä.
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 72,83 6,36 16,18 15 Löydetty (%): 72,92 6,51 16,07
Esimerkki 117
Seokseen, jossa oli 1,2 g 6-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 1,17 g kaliumbikarbonaattia ja 20 ml DMF, lisättiin 785 mg 3,4-metyleenidioksibentsyylikloridia 20 ja seosta sekoitettiin 80-90°C:ssa 3,5 tuntia. Reaktio-seos kaadettiin suureen määrään kyllästettyä suolaliuosta ja uutettiin kloroformilla. Pesun jälkeen vedellä uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pyl-25 väskromatografiaa käyttäen antamaan 0,2 g 6-^4-(3,4-mety-leenidioksibentsyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä.
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 69,04 6,30 11,51 30 Löydetty (%): 68,89 6,43 11,42
Esimerkki 118 5-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä (1,0 g) lisättiin seokseen, jossa oli 10 ml DMF ja 0,85 ml trimetyy-liamiinia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa sa-35 maila hitaasti tiputtaen lisäten 5 ml DMF-liuosta, joka si-
II
77 77450 sälsi 1,07 g p-tolueenisulfonyylikloridia. Senjälkeen kun lisääminen oli loppuunsuoritettu, reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa kuin edellä 30 minuuttia. Reak-tioseos kaadettiin suureen määrään kyllästettyä suolaliuos-3 ta ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäämäkiteet kiteytettiin uudelleen DMFrsta antamaan 800 mg 5-^4-(p-tolueenisulfonyyli)-1-piperatsi-nyyli?-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 302-304°C, värittö-miä jauheita.
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 62,34 5,97 10,91 Löydetty (%): 62,43 5,89 10,79
Esimerkki 119 15 6-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä (1,0 g) lisättiin seokseen, jossa oli 10 ml DMF ja 0,85 ml trimet-yyliamiinia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa samalla hitaasti tiputtaen lisäten 5 ml DMF-liuosta, joka sisälsi 440 ml metaanisulfonyylikloridia. Senjälkeen kun V: 20 lisääminen oli loppuunsuoritettu reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa kuin edellä 30 minuuttia. Reaktio-seos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tislattiin pois ja jäämä-25 kiteet kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 0,17 g 6-(4-metaanisulfonyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 241,5-243°C, värittömiä rakeita.
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 54,37 6,15 13,59 30 Löydetty (%): 54,23 6,24 13,43
Esimerkki 120
Seokseen, jossa oli 1 g 6-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 30 ml DMF ja 900 mg kaliumkarbonaattia, lisättiin 2 ml butyylibromidia ja seosta se-35 koitettiin 80°C:ssa 2,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään kyl- 77450 78 lästettyä suolaliuosta ja uutettiin kloroformilla. Pesun jälkeen vedellä uute kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla. Sitten kloroformi tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen.
5 Muuttamisen jälkeen kloorivetyhapposuolaksi metanolipitoisella kloorivetyhapolla tuote kiteytettiin uudelleen me-tanolista antamaan 700 mg 6-(4-butyyli-l-piperatsinyyli)- 3.4- dihydrokarbostyriili-hydrokloridi-hemihydraattia, sp. 279-281°C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 61,46 7,53 12,65 Löydetty (%): 61,34 7,45 12,51
Esimerkin 116 kanssa yhdenmukaisella tavalla valmistettiin sama yhdiste, joka saatiin esimerkeistä 15 ja 39 15 käyttäen sopivia lähtöaineita.
Esimerkki 121
Seokseen, jossa oli 1 g 5-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 20 ml DMSO ja 1,7 g kaliumkarbonaattia, lisättiin 450 mg etyylibromidia ja seosta sekoitet-20 tiin 7Q-100°C:ssa 4,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutettiin kloroformilla. Pesemisen jälkeen vedellä uute kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla. Sitten kloroformi tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyt-25 täen. Muuttamisen jälkeen kloorivetyhapposuolaksi metanolipi toisella kloorivetyhapolla tuote kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 0,14 g 5-(4-etyyli-l-piperatsinyyli)- 3.4- dihydrokarbostyriili-monohydrokloridia, sp. 293-296°C (hajoaa), värittömiä rakeita.
50 Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 61,01 7,46 14,24 Löydetty (%): 61,08 7,41 14,19
Esimerkki 122
Seokseen, jossa oli 1 g 6-(1-piperatsinyyli)-3,4-55 dihydrokarbostyriiliä, 15 ml DMF ja 1,82 g kaliumkarbonaattia, lisättiin 500 mg allyylibromidia ja seosta sekoitet- li 79 7 7 4 5 0
tiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutettiin kloroformilla. Pesemisen jälkeen vedellä uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten kloroformi tislattiin pois ja 5 jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen ja kiteytettiin uudelleen kloroformi/-etteristä antamaan 0,43 g 6-(4-allyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihyd-rokarbostyriiliä, sp. 175-176°C, värittömiä suomuja. Alkuaineanalyysi: C H N
10 Laskettu (%): 70,84 7,75 15,50 Löydetty (%): 70,73 7,81 15,38
Esimerkki 123
Seokseen, jossa oli 1 g 5-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 30 ml DMF ja 900 mg natriumkarbo-15 naattia, lisättiin 491 mg propargyylibromidia ja seosta sekoitettiin 80°C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään kyllästettyä suolaliuosta ja uutettiin kloroformilla. Pesemisen jälkeen vedellä uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten kloroformi tislat-20 tiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväs-kromatografiaa käyttäen ja kiteytettiin uudelleen kloroformista antamaan 0,1 g 5-^?-(2-propynyyli)-1-piperatsi-nyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 225-226°C, vaalean-• : keltaisena jauheena.
25 Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 71,38 7,06 15,61 Löydetty (%): 71,23 7,14 15,48
Esimerkki 124
Seokseen, jossa oli 1 g 6-(1-piperatsinyyli)-3,4-30 dihydrokarbostyriiliä, 30 ml DMF ja 900 mg natriumvetykar-bonaattia, lisättiin 600 mg metyyliallyylibromidia ja seosta sekoitettiin 100°C:ssa 2,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään kyllästettyä suolaliuosta ja uutettiin kloroformilla. Pesemisen jälkeen vedellä uute kui-35 vattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi tis- 80 77450
lättiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pyl-väskromatografiaa käyttäen. Kloorivetyhapposuolaksi muuttamisen jälkeen metanoli-pitoisella kloorivetyhapolla tuote kiteytettiin metanolista antamaan 0,4 g 6-^4-(2-bute-5 nyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili-dihydro-kloridia, sp. 242-245°C (hajoaa), värittömiä suomuja. Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 56,98 7,03 11,73 Löydetty (%): 56,92 6,72 11,77 10 Esimerkki 125 6-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyylA^- 3,4-dihydrokarbostyriiliä (500 mg) ja 70 mg 60-%:sta öljy-mäistä natriumhydridiä sekoitettiin 5 ml:n kanssa DMF ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Sitten seokseen 15 lisättiin tiputtaen 3 ml DMF-liuosta, joka sisälsi 0,17 ml bentsyylikloridia. Sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja orgaaniset aineet uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä ja vesi poistettiin. Kloro-20 formi tislattiin pois ja jäännös kiteytettiin etanolista antamaan 150 mg l-bentsyyli-6-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili-hemihydraattia, sp. 131,5-132,5°C, keltaisena jauheena.
Alkuaineanalyysi: C H N
25 Laskettu (%): 70,43 6,52 8,50 Löydetty (%): 70,60 6,45 8,46
Esimerkki 126
Yhdenmukaisella tavalla esimerkin 121 kanssa valmistettiin sama yhdiste, joka saatiin esimerkistä 35 käyttäen 30 sopivia lähtöaineita.
5-£4-( 3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä (1,96 g) ja 0,20 g natriumamidia sekoitettiin 60 ml:n kanssa DMF ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sitten seokseen lisättiin 0,67 g allyy-35 likloridia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 150 ml:aan kyllästettyä ei 7 7450 suolaliuosta ja orgaaniset aineet uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä ja vesi poistettiin. Kloroformi tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin pii-happogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen, mitä seurasi 5 uudelleenkiteyttäminen metanoli/eetteristä antamaan 1,76 g l-allyyli-5-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyy-li^-3,4-dihydrokarbostyriili-hemihydraattia, sp. 120-122°C, värittömiä rakeita.
Alkuaineanalyysi: C H N
10 Laskettu (%): 67,57 6,53 9,46 Löydetty (%): 67,49 6,59 9,38
Esimerkki 127 6-^4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyylj?)-3,4-dihydrokarbostyriiliä (1,96 g) ja 0,25 g 50-%:sta öljymäis-tä natriumhydridiä sekoitettiin 60 ml:n kanssa DMF ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sitten seokseen lisättiin 0,66 g propargyylikloridia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 7 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 150 ml:aan kyllästettyä suolaliuosta ja orgaaniset aineet uutet-20 tiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä ja vesi poistettiin. Kloroformi tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen, sitten uudelleenkiteytettiin etanolista antamaan 0,34 g 1(2-propynyyli)-6-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-25 nyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 152-154°C, vaaleankeltaisia neulasia.
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 69,27 6,28 9,69 Löydetty (%): 69,36 6,39 9,57 50 Esimerkki 128 a) Liuokseen, jossa oli 9,36 g 6-amino-3,4-dihydro karbostyriiliä 70 ml:ssa metanolia, lisättiin 13,5 g di-β-bromietyylieetteriä ja sekoitettiin palautusjäähdyttäen kuumentaen 10 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseok-35 seen lisättiin 3,06 g kaliumkarbonaattia ja sekoitettiin palautusjäähdyttäen kuumentaen 10 tuntia. Jäähdyttämisen 82 7 7 4 5 0 jälkeen muodostuneet kiteet koottiin suodattamalla. Näin saadut kiteet liuotettiin 40 ml:aan vettä ja liuos tehtiin heikosti emäksiseksi laimealla vesipitoisella nat-riumhydroksidi-liuoksella. Emäliuos tislattiin pois ja 5 jäännökseen lisättiin isopropanolia kiteiden saostamiseksi, jotka sitten koottiin suodattamalla antamaan 4,7 g 6-(4-morfoliini)-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Tämän yhdisteen valmistuminen vahvistettiin IR- ja NMR-kirjoilla.
Alkuaineanalyysi: C H N
10 Laskettu (%): 67,24 6,90 12,07 Löydetty (%): 67,12 7,02 11,98 b) Seos, jossa oli 2,32 g 6-morfoliini-3,4-dihydrokarbo- styriiliä ja 14,7 g 4-metoksibentsyyliamiinia, pantiin suljettuun putkeen ja kuumennettiin 170-200°C:ssa 5 tuntia. Yli-15 määräinen 4-metoksibentsyyliamiini tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös eristettiin ja puhdistettiin pii-happogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen, mitä seurasi uudel-leenkiteyttäminen etanolista antamaan 0,35 g 6-/5-(4-metok-sibentsyyli)-l-piperatsinyyli7-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 20 sp. 196-198°C, värittömiä neulasia.
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 71,79 7,12 11,97 Löydetty (%): 71,65 6,98 12,10
Yhdenmukaisella tavalla kuin esimerkissä 128 valmis-25 tetaan samat yhdisteet kuin esimerkeissä 1, 2, 6, 15, 28-31, 39 ja 42-49 saadut, jotka edellä kuvattiin ja ne, jotka saatiin esimerkeistä 143, 145, 147 ja 148, kuten jäljempänä kuvataan käyttäen sopivia lähtöaineita.
Esimerkki 129 30 Seosta, jossa oli 14,5 g 6-/bis-(2-kloorietyyli)ami- ng7~3,4-dihydrokarbostyriiliä, 8,0 g 4-metoksibentsyyliamiinia ja 70 ml metanolia, sekoitettiin palautusjäähdyttäen kuumentaen 15 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-seokseen lisättiin 3,06 g natriumkarbonaattia ja sekoitet-35 tiin palautusjäähdyttäen kuumentaen 8 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet koottiin suodattamalla ja
II
83 7 7 4 5 0 kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 8,1 g 6-^4-(4-metoksibentsyyli)-l-piperatsinyyli7-3,4-dihydrokarbosty-riiliä, sp. 196-198°C, värittömiä neulasia.
Alkuaineanalyysi: C H N
5 Laskettu (%): 71,79 7,12 11,97 Löydetty (%): 71,62 7,21 11,82
Yhdenmukaisella tavalla kuin esimerkissä 129 valmistettiin samat yhdisteet kuin ne, jotka saatiin esimerkeissä 1, 2, 6, 15, 28-31, 39 ja 42-49, joita edellä kuvattiin 10 ja ne, jotka saatiin esimerkeistä 143, 145, 147 ja 148, jotka esitetään jäljempänä käyttäen sopivia lähtöaineita. Esimerkki 130 a) Seosta, jossa oli 81 g 6-amino-3,4-dihydrokarbosty-riiliä ja 82 g etyleenikloorihydriiniä, sekoitettiin noin 15 160°C:ssa 10 tuntia. Senjälkeen kun reaktioseoksen oli an nettu jäähtyä siihen lisättiin 100 ml vesipitoista 10N NaOH-liuosta orgaanisen kerroksen erottamiseksi, joka sitten kuivattiin KOH:lla. KOH:n poistamisen jälkeen suodattamalla neste tislattiin pois alennetussa paineessa anta-2Q maan 90 g 6-^is-(2-hydroksietyyli)amino^-3,4-dihydrokarbo-styriiliä. Tämän tuotteen valmistuminen vahvistettiin IIlja NMR-kirjoilla.
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 62,40 7,20 11,20 25 Löydetty (%): 62,27 7,09 11,34 b) Seos, jossa oli 9 g 6-^bis (2-hydroksietyyli) amin^- 3,4-dihydrokarbostyriiliä, 4,1 g 4-metoksibentsyyliamiinia ja 7,6 g polyfosforihappoa, joka oli valmistettu 3,8 g:sta fosforipentoksidia ja 3,8 g:sta fosforihappoa, saatet- 30 tiin reagoimaan 160-170°C:ssa noin 6 tunniksi. Senjälkeen kun reaktioseoksen oli annettu jäähtyä siihen lisättiin tiputtaen noin 500 ml vettä sen liuottamiseksi. Liuos neutraloitiin vesipitoisella 48-%:sella natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Uutteen kuivaamisen jäl-35 keen kaliumkarbonaatilla, kloroformi tislattiin pois. Jään- 84 77450 nöksen uudelleenko.teyttäminen etanolista antoi 8 g 6-^4-(4-metoksibentsyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbo-styriiliä, sp. 196-198°C, värittömiä neulasia.
Alkuaineanalyysi: C H N
5 Laskettu (%): 71,79 7,12 11,97 Löydetty (%): 71,91 7,01 11,86
Yhdenmukaisella tavalla kuin esimerkissä 107 valmistettiin samat yhdisteet kuin ne, jotka saatiin esimerkeissä 1, 2, 6, 15, 28-31, 39 ja 42-49, joita edellä kuvattiin, ja ne, jotka saatiin esimerkeistä 143, 145, 147 ja 148, joita kuvataan jäljempänä.
Esimerkki 131
Seos, jossa oli 2,7 g 6-amino-3,4-dihydrokarbostyrii-liä, 5,9 g Ν,Ν-bis(2-hydroksietyyli)-3,4-dimetoksibentsami--*-5 dia, ja 8,6 g 85-%:sta fosforihappoa saatettiin reagoimaan 165-175°C:ssa sekoittaen 4,5 tunniksi. Senjälkeen kun reak-tioseoksen oli annettu jäähtyä siihen lisättiin tiputtaen noin 50 ml vettä sen liuottamiseksi. Liuos neutraloitiin vesipitoisella 48-%:sella natriumhydroksidi-liuoksella ja uutettiin kloroformilla. Uutteen kuivaamisen jälkeen kalium-karbonaatilla kloroformi tislattiin pois. Jäännöksen uudel-leenkiteyttäminen etanoli/kloroformista antoi 4,7 g 6-^3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydro- karbostyriiliä, sp. 238-239,5°C, värittömiä rakeita.
25
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 66,84 6,33 10,63 Löydetty (%): 66,95 6,23 10,51
Yhdenmukaisella tavalla kuin esimerkissä 131 valmistettiin samat yhdisteet kuin ne, jotka saatiin esimerkeissä ^ 1, 2 ja 4-91 joita edellä kuvattiin, ja ne, jotka saatiin esimerkeistä 143, 145, 147 ja 148, joita jäljempänä kuvataan .
Esimerkki 132 a) Liuokseen, jossa oli 7,02 g p-aminoaniliinia 150 ml: ^ ssa tolueenia, lisättiin 9,12 ml trietyyliamiinia ja sekoi-
II
85 7 7 4 5 0 tettiin 80°C:ssa lisäten samalla tiputtaen liuos, jossa oli 11 g -bromipropionyylikloridia 30 ml:ssa tolueenia. Senjälkeen kun seoksen oli annettu reagoida 30 minuuttia muodostunut värillinen hartsimainen aine poistettiin ja 5 reaktioseos pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuottimen poistaminen tislaamalla antoi 10,1 g N--bromipropionyyli)-p-aminoaniliinia öljymäisenä tuotteena. Tämän yhdisteen valmistuminen vahvistettiin IR- ja NMR-kirjoilla.
Alkuaineanalyysi: C H N
10 Laskettu (%): 44,44 4,53 11,52 Löydetty (%): 44,32 4,61 11,43 b) Seosta, jossa oli 14,0 g N- (^-bromipropionyyli) -p— aminoaniliinia, 18 g bis(^-bromietyyli)amiini-monohydro-bromidia ja 70 ml metanolia, sekoitettiin palautusjäähdyt-15 täen kuumentaen 15 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-seokseen lisättiin 3,06 g kaliumkarbonaattia ja sekoitettiin palautusjäähdyttäen kuumentaen 8 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen muodostuneet kiteet koottiin suodattamalla ja pestiin metanolilla antamaan 5,3 g N-(/5-bromipropionyyli)-20 p-piperatsinyylianiliinia. Yhdisteen valmistuminen vahvistettiin IR- ja NMR-kirjoilla.
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 50,00 5,77 13,46 Löydetty (%): 49,91 5,69 13,41 25 c) Suspensiota, jossa oli 2,2 g N-(-bromipropionyyli)- p-piperatsinyylianiliinia ja 28 g jauhemaista vedetöntä aluminiumkloridia 50 ml:ssa rikkihiiltä, sekoitettiin palautus jäähdyttäen kuumentaen 4 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja saostuneet aineet koottiin suodatta-30 maila, pestiin vedellä ja sitten eetterillä ja muutettiin bromivetyhapposuolaksi, mitä seurasi uudelleenkiteyttäminen metanoli/vedestä antamaan 0,9 g 6-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrobromidia, sp.289-293°C (hajosi) (metanoli/vesi), värittömiä neulasia.
35 1.
86 7 7 4 5 0
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 50,00 5,77 13,46 Löydetty (%): 49,96 5,81 13,51
Yhdenmukaisella tavalla kuin esimerkissä 132 val-5 mistettiin samat yhdisteet kuin ne, jotka saatiin esimerkeissä 2-92, joita edellä kuvattiin, ja ne, jotka saatiin esimerkeistä 143, 145, 147 ja 148, joita kuvataan jäljempänä, käyttäen sopivia lähtöaineita.
Esimerkki 133 10 Seosta, jossa oli 2,6 g 3,4-dimetoksibentsoehappoa, 1,65 g 1,8-diatsabisyklo^5,4,0^undekeeni-7:ää ja 100 ml DMF, sekoitettiin ulkopuolisesta jäillä jäähdyttäen samalla lisäten tiputtaen 1,5 ml isobutyyli-klooriformiaattia. Kun lisääminen oli loppuunsuoritettu seosta sekoitettiin 30 15 minuuttia ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 2,3 g 6-(l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä 40 ml:ssa DMF.
5- tuntisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa liuotin tislattiin pois ja jäännös uutettiin noin 300 ml:lla kloroformia. Uute pestiin peräkkäin laimealla vesipitoi- 20 sella NaHCO^-liuoksella, vedellä, laimealla kloorivetyha-polla ja vedellä. Kloroformi tislattiin pois ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli/kloroformista antamaan 1,7 g 6- ^4- (3,4-dimetoksibentsoyyli-l-piperatsinyyli)'-3,4-dihyd-rokarbostyriiliä, sp. 238-239,5°C, värittömiä rakeita.
25 Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 66,84 6,33 10,63 Löydetty (8): 66,72 6,45 10,52
Esimerkin 133 kanssa yhdenmukaisella tavalla valmistettiin samat yhdisteet kuin ne, jotka saatiin esimerkeis- 30 tä 4, 7-14, 16-26, 32-38, 41, 50-61 ja 63-91, käyttäen sopivia lähtöaineita.
Esimerkki 134
Seosta, jossa oli 1,22 ml etikkahapon anhydridiä ja 0,5 ml muurahaishappoa, sekoitettiin 50-60°C:ssa 2 tuntia.
35 jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan reaktioseokseen 87 77450 lisättiin annoksittain 1,0 g 5-piperatsinyyli-3,4-dihydro-karbostyriiliä, minkä toimituksen aikana tuote jähmettyi. Sakkaan lisättiin 5 ml dikloorimetaania ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sitten tähän lisättiin suu-5 ri määrä vettä ja seos uutettiin kloroformilla. Pesemisen jälkeen vedellä uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla, mitä seurasi kloroformin poistaminen tislaamalla. Jäännöksen uudelleenkiteyttäminen metanolista antoi 420 mg 5-(4-formyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 10 sp. 263-265°C, värittömiä rakeita.
Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 64,84 6,61 16,21 Löydetty (%): 64,64 6,57 16,22
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 134 valmis-15 tettiin sama yhdiste, kuin se, joka saatiin esimerkissä 62, käyttäen sopivaa lähtöainetta.
Esimerkki 135
Etyyli-2-nitro-5-piperatsinyylisinnamaatti-hydroklo-(3,5 g) liuotettiin sekaliuottimeen, joka sisälsi 150 ml 20 etanolia ja 45 ml vettä ja liuos asettiin noin pH 7:ään ve-sipitoisella natriumhydroksidilla. Liuokseen lisättiin 2 g Raney-nikkeli-katalyyttiä ja pantiin lasiautoklaaviin, mitä seurasi sekoittaminen 80°C:ssa vetykaasun paineessa 5 kg/cm 4 tunnin ajan. Vetykaasun poistamisen jälkeen reak-25 tioseos otettiin autoklaavista ja katalyytti poistettiin. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännökseen lisättiin meta-nolia kiteiden saostamiseksi,jotka sitten koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 1,3 g 6-(l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp.
30 224-231,5°C.
Esimerkki 136 - ‘2-nitro-5-^l- (3,4-dimetoksibentsoyyli)piperatsinyyli^-• kanelihappoa (8,8 g) liuotettiin 88 ml:aan DMF ja liuokseen lisättiin 1,6 g Raney-nikkeli-katalyyttiä ja saatettiin rea-35 goimaan 80°C:ssa 4 tunnin ajaksi vetykaasun paineessa 3 kg/cm 88 7 7450 Käyttäen Parr'in laitetta. Vetykaasun poistamisen jälkeen reaktioseos otettiin autoklaavista ja katalyytti poistettiin. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännökseen lisättiin metanolia kiteiden saostamiseksi/ jotka sit-5 ten koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen DMF:sta ja sitten kloroformi/metanolista antamaan 5,8 g 6-^/i- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyli7-3,4-di-hydrokarbostyriiliä, sp. 238-239, 5°C.
Yhdenmukaisella tavalla kuin esimerkissä 136 valio niistettiin samat yhdisteet kuin ne, jotka saatiin esimerkeissä 2, 4-49, 64-66, 73-87, 90 ja 91, joita edellä kuvattiin, ja ne, jotka saatiin esimerkeistä 145 ja 147, jotka esitetään jäljempänä, käyttäen sopivia lähtöaineita. Esimerkki 137 15 Suspensioon, jossa oli 1,0 g 6-(1-piperatsinyyli)-
3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrobromidia 10 ml:ssa DMF, lisättiin 296 mg natriumvetykarbonaattia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia yhdisteen muuttamiseksi 6-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliksi, johon 20 lisättiin 0,62 ml trietyyliamiinia. Sitten seokseen lisät-tiin hitaasti tiputtaen liuos, jossa oli 605 mg 4-asetyy-lioksibentsoyylikloridia 5 ml:ssa DMF. Kun lisäys oli lop-puunsuoritettu seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja 25 uutettiin kloroformilla. Uute pestiin peräkkäin kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja vedellä ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatil-la. Kloroformi tislattiin pois antamaan 6-/T-(4-asetyyli-oksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli7-3,4-dihydrokarbostyriiliä. 30 Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 67,16 5,89 10,68 Löydetty (%): 67,04 5,98 10,49
Esimerkki 138 a) Liuokseen, jossa oli 11 g p-/4-(3,4-dimetoksibentso-35 yyli)—l-piperatsinyyli^aniliinia 100 mlrssa bentseeniä, li- 89 77450 sättiin 4,56 ml trietyyliamiinia ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen lisäten samalla tiputtaen liuos, jossa oli 3,94 g yÖ-metoksiakrylyylikloridia 20 ml:ssa bentseeniä.
Kun lisääminen oli loppuunsuoritettu, seosta kuumennet-5 tiin palautusjäähdyttäen 1 tunti. Reaktion päätyttyä reak-tioseos pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskroma-tografiaa käyttäen antamaan 10 g N- ( j£3~metoksiakryyli) -p-(3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyljyaniliinia.
10 Alkuaineanalyysi: C H N
Laskettu (%): 64,92 6,40 9,88 Löydetty (%): 64,77 6,51 9,75 b) N-(β-metoksiakryloyyli)-p-^T-(3,4-dimetoksibentso- yyli)-1-piperatsinyyli^aniliinia (5 g) lisättiin annoksit-15 tain ja sekoittaen 50 ml:aan 60-%:sta I^SO^ huoneen lämpötilassa. Kun reaktion oli annettu tapahtua 2 tuntia, reak-tioseos neutraloitiin 10N NaOHrlla kiteiden saostamiseksi, jotka sitten koottiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Kiteiden uudelleenkiteyttäminen kloroformi/metanolista antoi 20 230 mg 6-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli^- karbostyriiliä, sp. 265-266,5°C (hajosi), keltaisia kitei-:... tä.
Alkuaineanalyysi: C H N
ΓΛ Laskettu (%) : 67,16 5,89 10,68 25 Löydetty (%): 67,03 5,78 10,81
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 138 valmistettiin samat yhdisteet kuin ne, jotka saatiin esimerkeissä 50-53 ja 55-63, 67-72, 88 ja 89, käyttäen sopivia lähtöaineita.
30 Esimerkki 139
Seosta, jossa oli 5,6 g 6-bromi-3,4-dihydrokarbo-styriiliä, 2,9 g 4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsii-'· nia, 1,8 g kaliumkarbonaattia, 0,2 g kuparijauhetta ja ____ 60 ml 3-metoksibutanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 35 5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin 77450 90 kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä uutettiin meta-noli/kloroformilla ja sitten kloroformikerros tislattiin pois. Näin saatu jäännös puhdistettiin valmistavalla pii-happogeeli-ohutlevykromatografialla ja kiteytettiin uudel-5 leen kloroformi/etanolista antamaan 489 mg 6-^4-(3,4-di-metoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbosty-riiliä, sp. 238-239,5°C, värittömiä rakeita.
Alkuaineanalyysi ^2^25^3^4 : He:
C H N
10
Laskettu (%): 66,84 6,33 10,63 Löydetty (%): 66,70 6,48 10,53
Yhdenmukaisella tavalla kuin esimerkissä 139 valmistettiin samat yhdisteet kuin ne, jotka saatiin esimerkeissä 1, 2 ja 4-91,joita edellä kuvattiin, ja ne, joita saatiin esimerkeissä 143, 145, 147 ja 148, joita kuvataan jäljempänä käyttäen sopivia lähtöaineita.
Esimerkki 140 3-^2-amino-5-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pipe-ratsinyyli^fenyylj^propionihappoa (1 g) liuotettiin seka-liuottimeen, jossa oli kloroformia ja metanolia ja liuokseen lisättiin 1 ml väkevää kloorivetyhappoa. Saatua seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Liuottimen poistislaamisen jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli/kloroformista antamaan 500 mg 6-^4-(3,4-dimetok-sibentsoyyli)-l-piperatsinyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 238-239,5°C, värittömiä rakeita.
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 140 valmistettiin samat yhdisteet kuin ne, jotka saatiin esimerkeissä 1, 2, 4-49, 64-66 ja 73-87, sekä ne, jotka on saatu esi-30 merkeissä 143, 145, 147 ja 148, kuten jäljempänä kuvataan, käyttäen sopivia lähtöaineita.
Esimerkki 141 3-^2-aminoasetyyli-5-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli^-fenyylijpropionihappoa (10 g) liuotettiin difenyylieetteriin (100 ml) ja liuosta sekoitettiin 90 - 100°C:ssa.
Il 9i 774 5 0
Kun reaktion oli annettu jatkua 8 tuntia reaktio-seos kaadettiin veteen ja saostuneet kiteet koottiin suodattamalla. Näin saadut kiteet käsiteltiin piihappo-geeli-kromatografiaa käyttäen erottamista varten ja ki-5 teytettiin sitten uudelleen metanoli/kloroformista antamaan 1/2 g 6-^-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyy-li^karbostyriiliä. Sp. 265-266/5°C (hajoaa), keltaisia rakeita.
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 141 valmisko tettiin samoja yhdisteitä kuin ne, jotka saatiin esimerkissä 50-53 ja 55-63 ja 67-72 kuten edellä ja ne, jotka saatiin esimerkeissä 43 ja 148, käyttäen sopivia lähtöaineita.
Esimerkki 142 k5 2-amino-5-^?-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi- nyyli^kanelihappoa (5 g) liuotettiin DMF:ään (50 ml) ja liuokseen lisättiin 5-%:sta palladium/hiiltä (0,5 g).
Reaktioseoksen annettiin reagoida 80°C:ssa 4 tuntia käyt- 2 täen Parr'in laitetta vetykaasun paineessa 3 kg/cm . Vety-20 kaasun poistamisen jälkeen autoklaavin sisältö poistettiin. Katalyytin poistamisen jälkeen reaktioseos väkevöitiin puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan ja kaadettiin suureen määrään vettä. Saostuneet kiteet koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanoli/kloroformista an-25 tämän 2,9 g 6-^4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyy-li/^-3,4-dihydrokarbostyriiliä, sp. 238-239,5°C, värittömiä rakeita.
Yhdenmukaisella tavalla kuin esimerkissä 142 valmistettiin samat yhdisteet kuin ne, jotka saatiin esimer-30 keissä 1, 2, 4-49, 64-66, 73-87 kuvatut ja ne, joita kuvattiin esimerkeissä 145 ja 147, käyttäen sopivia lähtöaineita.
Esimerkki 143
Seosta, jossa oli 25 g 6-aminokarbostyriiliä, 50 g 35 bis- (^Ö-bromietyyli) amiini-hydrobromidia ja DMF, sekoitet- 92 77450 tiin 80-90°C:ssa 3 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 8,2 g ^200^ ja sekoitettiin 8Q-90°C:ssa 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan saostuneet kiteet koottiin suodattamalla, pestiin 5 etanolilla ja kuivattiin antamaan 22 g 6-(1-piperatsinyy-li)karbostyriili-hydrobromidia, sp. yli 300°C, vaalean keltaisia rombisia kiteitä (vesi-etanoli).
Esimerkki 144 6-(1-piperatsinyyli)karbostyriili-hydrobromidia 10 (2,0 g) suspendoitiin 20 ml:aan DMF. Sen jälkeen kun oli lisätty 2,34 ml trietyyliamiinia lisättiin seokseen tiputtaen liuos, jossa oli 1,43 g 3,4-metyleenidioksibentsoyyli-kloridia 2 ml:ssa DMF. Kun lisäys oli loppuunsuoritettu seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja reak-15 tioseos kaadettiin suureen määrään vettä. Muodostuneet kiteet koottiin suodattamalla ja kuivattiin. Sitten kiteet puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen ja kiteytettiin uudelleen kloroformi/metanolista antamaan 1,9 g 6-/4-(3,4-metyleenidioksibentsoyyli)-1-piperatsinyylj^-20 karbostyriiliä. Sp. 266-267°C (hajosi), keltainen jauhe.
Esimerkki 145
Seosta, jossa oli 23 g 7-amino-3,4-dihydrokarbo-styriiliä, 48 g bis (^-bromietyyli)amiinihydrobromidia ja 200 ml metanolia, kuumennettiin sekoittaen ja palautusjääh-25 dyttäen 8 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin seokseen 7,52 g natriumkarbonaattia, mitä seurasi kuumentaminen palautusjäähdyttäen ja sekoittaen vielä 8 tunnin ajan. Metanolin poistislaamisen jälkeen alennetussa paineessa lisättiin jäännökseen isopropanolia. Jääh-30 dyttämisen jälkeen saostuneet kiteet koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista kolme kertaa antamaan 15 g 7-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili-hydrobro-midia. Sp. 174-177°C, värittömiä rakeita.
Esimerkki 146 35 Liuokseen,jossa oli 800 mg 7-(1-piperatsinyyli)-3,4- dihydrokarbostyriili-hydrobromidia 10 mlsssa DMF, lisättiin
II
93 7 7 4 5 0 1,2 ml trietyyliamiinia ja sitten liuos, jossa oli 730 mg 4-klooribentsoyylikloridia 2 mlzssa DMF, tiputtaen ja samalla sekoittaen. Kun lisääminen oli loppuunsuoritettu seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia.
5 Reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä. Muodostuneet kiteet koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiteet puhdistettiin piihappogeeli-pylväs-kromatografiaa käyttäen ja kiteytettiin uudelleen kloro-formi/metanolista antamaan 700 mg 7-/4-(4-klooribentsoyy-10 li)-l-piperatsinyyli^“-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Sp. 289-291°C, väritön jauhe.
Esimerkki 147 8-amino-3f4-dihydrokarbostyriiliä (7,5 g, 46,2 mmoo-lia) ja bis(^?-bromietyyli)amiini-hydrobromidia (15,9 g, 15 50,8 mmoolia), suspendoitiin metanoliin ja suspensiota kuu mennettiin palautusjäähdyttäen ja samalla sekoittaen 9 tuntia. Senjälkeen kun oli lisätty 2,5 g natriumkarbonaattia reaktioseosta kuumennettiin edelleen palautusjäähdyttäen 8 tuntia sekoittaen ja sekoitettiin sitten jäähauteella 1 20 tunti. Saostuneet kiteet koottiin suodattamalla. Näin saadut raakakiteet kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteristä antamaan 2,4 g 8-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbosty-riili-hydrobromidia. Sp. yli 300°C, värittömiä neulasia.
Esimerkki 148 25 8-aminokarbostyriiliä (15,47 g, 96,6 mmoolia) ja bis{β-bromietyyliamiini-hydrobromidia (33 g, 106 mmoolia) suspendoitiin DMFzään ja suspensiota sekoitettiin 70-80°C:ssa 10 tuntia. Senjälkeen kun oli lisätty 5,1 g natriumkarbonaattia sekoitettiin reaktioseosta samassa 30 lämpötilassa kuin edellä 7 tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois alennetussa paineessa lisättiin jäännökseen meta-nolia kiteyttämistä varten. Näin saadut raakakiteet kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteristä antamaan 1,1 g 8-(1-piperatsinyyli)karbostyriili-hydrobromidia. Sp. yli 300°C, värittömiä suomuja.
94 774 S Ω
Esimerkki 149 ' 8-(1-piperatsinyyli)karbostyriiliä (0,7 g, 2,26 mmol) ja natriumvetykarbonaattia (0,2 g) suspendoitiin 5 ml:aan DMF ja suspensiota sekoitettiin huoneen lämpöti-5 lassa 30 minuuttia. Saatuun seokseen lisättiin 0,4 ml tri-etyyliamiinia ja lisäksi liuos, jossa oli 0,47 g 2-kloori-bentsoyylikloridia 5 ml:ssa DMF, tiputtaen, mitä seurasi sekoittaminen huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan. Reak-tioseos kaadettiin kyllästettyyn vesipitoiseen natriumvety-10 karbonaattiin ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja kuivattiin natriumsulfaa-tilla. Liuottimen poistislaamisen jälkeen lisättiin jäännökseen eetteriä kiteyttämistä varten. Nin saadut kiteet 15 kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 0,24 g %-f\-(2-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli^karbostyriiliä. Sp.
239 - 240,5°C, värittömiä neulasia.
Esimerkki 150 5 g (30 mmol) p-metyylitiobentsoehappoa lisättiin 20 10 ml:aan tionyylikloridia ja seosta kuumennettiin palau tus jäähdyttäen 1 tunti, minkä jälkeen se tislattiin alennetussa paineessa kiteiden saamiseksi. 8 g (30 mmol) 6—(1— piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriilihydrobromidia ja 12,4 g (90 mmol) I^CO^sa liuotettiin seokseen, jossa oli 25 70 ml asetonia ja 70 ml vettä, ja näin saatuun seokseen lisättiin jäitä jäähdyttäen ja samalla sekoittaen liuos, jossa oli edellä saadut kiteet liuotettuina 40 ml:aan asetonia. 30 min sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jää-vesi-seokseen ja tällöin muodostuneet kiteet erotet-30 tiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Saadut kiteet puhdistettiin silikageelikromatografiällä ^etyyliasetaatti/ metanoli = 100:1 - 100:5 (tilavuussuhde)^ ja kiteytettiin uudelleen etanoli/dimetyyliformamidista, jolloin saatiin 4,0 g 6-/4-(4-metyylitiobentsyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4-35 dihydrokarbostyriiliä vaalean ruskeana jauhemaisena tuotteena, sp. 211 - 211,5°C.
Il 95 7745 0
Esimerkki 151
Menettelemällä esimerkeissä 3, 92, 131, 132, 133, 136, 139, 140 tai 142 kuvatulla tavalla saatiin 6-/4-(4-metyylitiobentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4-dihydrokarbo-5 styriiliä vaalean ruskeana jauhemaisena tuotteena, sp.
211 - 211,5°C (uudelleenkiteytetty etanoli/dimetyyliform-amidista).
Farmakologisia testejä 10 Eristettyjä verellä perfusoituja sinoatriaalisia soImuke-valmisteitä
Suoritettiin kokeita täysi-ikäisillä sekarotuisilla koirilla; kumpaakin sukupuolta. Koirista, jotka painoi-vat 8 - 13 kg, saatiin sinoatriaalisia solmukepreparaatte-15 ja, nukutettuina natriumpentobarbitaalilla (30 mg/kg i.v.) antaen natriumhepariinia (1000 U/kg i.v.) ja koirat lopetettiin verenotolla. Preparaatti käsitti oikean eteisen ja se pantiin kylmään Tyrdoe'n liuokseen. Preparaatti pantiin lasivaippaan, jota pidettiin 38°C:ssa ja kanyloi-20 dun oikean koronaarivaltimon kautta kierrätettiin verta luovuttajakoirasta muuttumattomalla paineella 100 mm Hg. Luovuttajina käytetyt koirat olivat painoltaan 18 - 27 kg ja ne nukutettiin pentobarbitaalinatriumilla (30 mg/kg i.v.). Hepariini-natriumia annettiin annoksena 1000 yksik-25 köä/kg i.v.. Oikean eteisen kehittämä jännitys mitattiin jännitysmittarisiirtojärjestelmällä. Oikea eteinen kuormitettiin noin 1,5 kg:n painolla.
96 77450
Sinus-määrä mitattiin kardiotakometrillä, joka oli viritetty oikean eteisen jännitykseen. Verivirta oikean sepelvaltimon läpi mitattiin sähkömagneettisella virtausmittarilla. Kehittynyt jännitys, sinus-5 määrä ja verivirta merkittiin muistiin musteella merkitsevällä rektigraafilla. Yksityiskohtia preparaatista ovat kuvanneet Chiba et ai. (Japan J. Pharmacol., 25 433-439 (1975); ja julkaisussa Naun-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 289, 315-325 1975. Yhdisteitä ruiskutettiin 10-30 10 ^ul valtimonsisäisesti 4 sekunnissa. Yhdisteiden inotroop-piset vaikutukset on ilmaistu prosentteina kehittyneet jännityksestä ennen yhdisteiden injektointia. Yhdisteiden vaikutukset sinus-nopeuteen (lyöntiä/minuutti) ja verivirtauk-seen (ml/minuutti) on ilmaistu arvojen erona yhdisteiden 15 injektoinnin edellä ja jälkeen.
Saadut tulokset on esitetty taulukossa 1.
Testiyhdiste 1) 6-/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyli7"-3,4- dihydroksikarbostyriili 20 2) 6-/4-(4-metoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli7-3,4-di- hydrokarbostyriili 3) 6-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili 4) 6-/4-(4-metoksibentsyyli)-l-piperatsinyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili 25 5) 6-/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli/- 3.4- dihydrokarbostyriili 6) 5-/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli/- 3.4- dihydrokarbostyriili 7) 6-/3- (4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4-dihydro- 30 karbostyriili 8) 6-(1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili 9) 6-/4-(4-nitrobentsoyyli)-l-piperatsinyylX7~3,4-dihydro-karbostyriili 10) 6-/4-(4-aminobentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4-dihydro- 35 karbostyriili 97 7 7 4 5 0 11) 6-/3-(3,4-metyleenidioksibensoyyli)-1-piperatsinyyli7“ 3/4-dihydrokaibostyriili 12) 6-/4-(4-bromibentsoyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4-dihydro-karbostyriili 5 13) 6-/4-(4-syaanibentsoyyli)-l-piperatsinyyli7-3,4-dihyd- rokarbostyriili 14) 5-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli7“3,4-dihydrokarbostyriili 15) 8-metoksi-6-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsl- 10 nyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili 16) l-metyyli-6-/4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -1-piperatsinyy-I17-3,4-dihydrokarbostyriili 17) 6-(4-fyroyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili 18) 6-(4-bentsoyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili 15 19) l-bentsyyli-6-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi- nyyli7"3,4-dihydrokarbostyriili-hexnihydraatti 20) 6-/3- (2-fenetyyli)-l-piperatsinyyli7_3,4-dihydrokarbo-styriili-monohydrokloridi 21) 6- (4-etoksikarbonyylimetyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-di- 20 hydrokarbostyriili 22) 6-(formyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili 23) 6-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbo-styriili 24) 6-/4-(3-klooribentsoyyli)-l-piperatsinyyli7-3,4-dihydro- 25 karbostyriili 25) 6-(4-metaanisulfonyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydro-karbostyriili 26) 6-/4-(4-metyylibentsyyli)-1-piperatsinyy117-3,4-dihydrokarbostyriili 20 27) 5-/4-(3,4-diklooribentsoyyli)-l-piperatsinyylx7“3,4-di- hydrokarbostyriili-monohydrokloridi-raonohydraatti 28) 6-/4-(3,5-dinitrobentsoyyli)-l-piperatsinyyli7“3,4-dihydrokarbostyriili 29) 6-(4-allyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili 30) 5-/4-(2-propynyyli)-1-piperatsinyyU -3,4-dihydrokarbostyriili 77450
Q O
31) 5-(4-etyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyrii-li)monohydrokloridi 32) l-allyyli-5-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili-hemihydraattl 5 33) 1-(2-propynyyli)-6-/3-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-pi— peratsinyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili, 34) 5-/3-(p-tolueenisulfonyyli)-l-piperatsinyyli7“3,4-di-hydrokarbostyriili 35) 6-/3-(4-metyylitiobentsoyyli)-l-piperatsinyyli7karbo- 10 styriili 36) 6-/3-(3-pyridyylikarbonyyli)-l-piperatsinyyli7-3,4-di-hydrokarbostyriili 37) 6-/3-(4-metoksifenyyliasetyyli)-l-piperatsinyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-hemihydraatti 38) 6-(4-fenyylipropionyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydro-karbostyriili 39) 8-/4-{3/4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli7karbo-styriili 40) 5-/3-(4-hydroksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli7~3,4-di- 20 hydrokarbostyriili 41) 6-/6-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli7karbo-styriili 42) 6-/4-(3-klooribentsoyyli)-l-piperatsinyyli7karbostyriili 43) 6-/4-(3,4-metyleenidioksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli7- 25 karbostyriili 44) 6-/4-(4-nitrobentsoyyli)-l-piperatsinyyll/karbostyriili 45) 6-/3-(4-syaanibentsoyyli)-l-piperatsinyyli7karbostyriili 46) 6- (4-bentsoyyli-l-piperatsinyyli)karbostyriili 47) 6-/4-(4-klooribentsoyyli)-l-piperatsinyyli7karbostyriili 50 48) 6-/T-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli/karbo- styriili 49) S-^4- (4-etoksikarbonyyli) -1-piperatsinyyl^karbostyriili 50) 6-/3-(4-aminobentsoyyli)-l-piperatsinyyl£7karbostyriili 51) 6-/T-(4-formyyli)-l-piperatsinyyli7karbostyriili ^ 52) 5-(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili- monohydrokloridi li 77450 99 53) 7-/¾-(3,4-metyleenidioksibentsoyyli)-1-piperatsinyy-117-3, 4-dihydrokarbostyriili 54) 7-/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyli7- 3,4-dihydrokarbostyriili 5 55) 7-/4-(2-klooribentsoyyli)-l-piperatsinyyli7“3,4-dihydro karbostyriili 56) 7- (4-fenyylipropionyyli)-1-piperatsinyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili 57) 7-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyy11/-3,4- 10 dihydrokarbostyriili 58) Papaveriini (vertailu) 59) Amurinon (vertailu)
Taulukko 1 15 Testi- Annos %-muutos eteislihak- Sepelvaltimovir- yhdiste (n moolia) sen supistumisessa tauksen määrän muutos ^_ (ml/min) 1 100 79,6 1,2 20 2 100 100 0,8 3 300 96 0,8 4 100 25 ··:" 5 300 83 1;6 :* : 25 6 300 35,7 0,8 7 100 8,0 8 100 5,7 0,4 30 9 100 60 1,0 10 300 50,0 1,2 n 100 46,9 1,6 12 300 33 1,6 35 13 300 63,2 0,6 100 7 7 4 5 0 (Taulukko 1, jatkoa)
Testi— Annos %-muutos eteislihak— Sepelvaltimovirtauksen yhdiste (n moolia) sen supistumisessa määrän muutos (ml/min) 14 300 65 ,9 1 ,0 15 1000 25 1,2 16 300 10,7 2,0 17 100 53,8 1,2 10 18 300 40 . 1 ,6 19 300 17,9 2,0 20 500 18,5 0,8 21 100 122 ,2 0 ,4 15 22 1000 15,3 0,4 23 100 25,0 0,4 24 100 57,1 0,2 25 100 24,1 0,3 20 26 100 · 19,0 0,2 27 300 20 ,0 0 ,2 28 300 14 ,3 1,4 25 29 100 20 ,3 0 ,2 30 100 21 ,4 0 ,3 31 100 20,7 0,2 32 300 13 1,2 30 33 300 12 0 ,8 34 300 42 1,1 4 1 300 145 1,4 52 300 37,8 58 100 73,8 2,4
II
35 101 77450
Eristettyjä verellä perfusoituja papillaarilihas-valmisteita
Suoritettiin kokeita täysi-ikäisillä sekarotuisilla koirilla, kumpaakin sukupuolta. Koirista, jotka painoivat 5 8-13 kg nukutettuina natriumpentobarbitaalilla (30 mg/kq i.v. saatiin papillaarilihaspreparaatteja, jotka eristettiin yhdessä ventrikulaarisen septumin kanssa, antaen nat-riumhepariinia (1000 U/kg i.v.), ja koirat lopetettiin ve-renotolla. Preparaatti käsitti etumaisen papillaarnihak-10 sen, joka eristettiin yhdessä ventrikulaarisen septumih kanssa, ja se pantiin kylmään
Tyrode'n liuokseen. Preparaatti pantiin lasivaippaan, jota pidettiin 38°C:ssa ja kanyloidun etumaisen väliseinävaltt-mon kautta kierrätettiin verta luovuttajakoirasta muuttumat-15 tomalla paineella 100 mm Hg. Luovuttajina käytetyt koirat olivat painoltaan 18-27 kg, ja ne nukutettiin pentobarbi-taalinatriumilla (30 mg/kg i.v.). Hepariini-natriumia annettiin annoksena 1000 yksikköä/kg i.v. papillaarilihaksen toiminta pidettiin käynnissä sähköpulsseilla (noin 1,5 ker-20 taa kynnysjännite (0,5-3 v), kesto 5 millisekuntia, 120 pulssia/min), Papillaarilihaksen kehittämä jännitys mitattiin jännitysmittarisiirtojärjestelmällä. Oikea eteinen kuormitettiin noin 1,5 g:n painolla. Verivirta etumaisen väliseinävaltimon läpi mitattiin sähkömagneettisella vir-25 tausmittarilla. Kehittynyt jännitys ja verivirta merkittiin muistiin musteella merkitsevällä rektigraafilla. Yksityiskohtia preparaatista ovat kuvanneet Endoh ja Hashimoto (Amid.J.Physiol. 218 (1970) 1459-1463); ja julkaisussa Naun-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 289, 315-325, 1975. Yhdis-30 teitä ruiskutettiin 10-30 ^ul valtimonsisäisesti 4 sekunnissa. Yhdisteiden inotrooppiset vaikutukset on ilmaistu prosentteina kehittyneestä jännityksestä ennen yhdisteiden injektointia. Yhdisteiden vaikutukset verivirtaukseen (ml/ minuutti) on ilmaistu arvojen erona yhdisteiden injektoin-35 nin edellä ja jälkeen.
77450 102
Taulukko 2
Koe- Annos, (n moolia) %-muutos eteislihak- Sepe1vaitimovirtauksen yhdiste sen soistumisessa määrän muutos (ml/min) 5 29 1000 12,6 1 30 1000 11,5 0,5 31 1000 15 2 10 35 100 17,4 0,5 36 1000 44,4 1,5 37 1000 18,4 38 300 60,7 1 15 39 1000 27,7 2 40 1000 17,6 42 300 56 ,0 2 ,5 43 300 75,0 1 20 44 300 32,3 3 45 300 45,5 1 46 200 30,0 1 ,5 25 47 1000 28,0 4 48 1000 38,3 49 300 56,7 3,5 50 100 15,8 0,5 30 51 100 73,3 1 53 1000 13,2 3,5 54 1000 11,5 4 55 1000 17 ,4 3 ,5 35 56 1000 14 3 57 1000 14,2 3,5 59 1000 30,8 103 7 7 4 5 0
Valmistusesimerkki 1 6-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1- piperatsinyyli7-3/4-dihydrokarbostyriili 5 mg Tärkkelys 132 " 5 Magnesiumstearaatti 18 "
Laktaatti 45 "
Tabletteja, joilla kaikilla oli edellä esitetty koostumus, valmistettiin tavalliseen tapaan. Valmistusesimerkki 2 10 6-/4-(4-metoksibentsoyyli)-1- piperatsinyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili 10 mg Tärkkelys 127 "
Magnesiumstearaatti 18 "
Laktaatti 45 " 15 Tabletteja, joilla kaikilla oli edellä esitetty koostumus, valmistettiin tavalliseen tapaan.
Valmistusesimerkki 3 6-/4-(4-nitrobentsoyyli)-1- piperatsinyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili 500 mg 20 Polyetyleeniglykoli (molek.paino:4000) 0,3 g
Natriumkloridi 0,9 g
Polyoksietyleeni-sorbitaani-mono-oleaatti 0,4 g
Natriummetabisulfiitti 0,1 g
Metyyliparabeeni 0,18 g 25 Propyyliparabeeni 0,02 g
Tislattua vettä injektiota varten 100 ml
Mainitut parabeenit, natriummetabisulfiitti ja natriumkloridi liuotettiin tislattuun veteen 80°C:ssa samalla sekoittaen. Syntynyt liuos jäähdytettiin 40°C: . . 30 seen ja polyetyleeniglykoli ja polyoksietyleeni-sorbi- taani-mono-oleaatti liuotettiin siihen. Sitten lisättiin tislattua vettä injektiota varten tilavuuden asettamiseksi lopulliseksi. Seos suodatettiin käyttäen sopivaa suodatinpaperia sterilointia varten ja täytettiin 35 sitten 1 ml:n ampulliin, muodostaen siten injektoitava valmiste.
104 7 7 4 5 0
Valmistusesimerkki 4 6-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1- piperatsinyyli/-karbostyriili 5 mg Tärkkelys 132 " 5 Magnesiumstearaatti 18 "
Laktoosi 45 "
Tabletteja, joilla kaikilla oli edellä esitetty koostumus, valmistettiin tavalliseen tapaan.
Samalla kun keksintöä on yksityiskohtaisesti kuvat-10 tu sen spesifisiin suoritusmuotoihin viitaten, on alaan perehtyneelle selvää, että erilaisia vaihteluja ja muunnoksia voidaan tehdä siihen poikkeamatta keksinnön hengestä ja piiristä.
li

Claims (13)

105 77450 Patenttivaatimus Menetelmä kardiotonisina aineina käyttökelpoisten, kaavan I mukaisten piperatsinyylisubstituoitujen 5 karbostyriilijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, ^ 3 N N-R 10 1 r2 r1 15 jossa Rx on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, 2 alempi alkynyyli tai fenyyli-alempi alkyyli, R on vety 3 tai alempi alkoksi, R on vety, alempi alkanoyyli, furo-yyli, pyridyylikarbonyyli, alempi alkaanisulfonyyli, alempi alkoksikarbonyyli, alempi alkoksikarbonyyli-alem-20 pi alkyyli, fenyylisulfonyyli, joka voi olla substitu-oitu alemmalla alkyylillä bentseeni-renkaassa, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkynyyli, fenyyli-karbonyyli, fenyyli-alempi alkyyli tai fenyyli-alempi alkanoyyli, jolloin jokaisen näiden fenyylikarbonyylin, 25 fenyyli-alemman alkyylin ja fenyyli-alemman alkanoyylin bentseenirengas voi olla substituoitu 1-3 alemmalla alkoksilla, halogeenilla, alemmalla alkyylillä, syaanilla, nitrolla, aminolla, hydroksilla, alemmalla alkano-yyliaminolla, alemmalla alkyylitiolla tai alemmalla al-30 kanoyylioksilla, tai alemmalla alkyleenidioksilla; ja sidos karbostyriilirenkaan 3- ja 4-asemien välissä on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos, tunnettu siitä, että a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 106 7 7 4 5 0 NH2 I '
5 N'^O 2' R R1 1 2 10 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava CH,CH X 3 "* R III
15 CH2CH2X 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja X on halogee-niatomi, alempi alkaanisulfonyylioksiryhmä, aryylisul-20 fonyylioksiryhmä, aralkyylisulfonyylioksiryhmä tai hydr-oksiryhmä, tai b) saatetaan yhdiste, jolla on kaava X2 Λ0 χχνιι * J. 1 . 2 . jossa R ja R ja sidos karbostyriilirenkaan 3- ja 4-30 asemien välissä tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X2 on halogeeni, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava ^ 3 HN N-RJ \ / XXVIII 35 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, tai tl 107 7 7 4 5 0 c) kaavan Ia mukaisten karbostyriili-yhdistei-den valmistamiseksi 5 3· N N-R \V_/ \ Ia 10 R2 I 1 R R1 12 3' 15 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, R on alempi alkanoyyli, fenyylikarbonyyli, joka voi olla substituoitu 1-3 alemmalla alkoksilla, halogeenilla, alemmalla alkyylillä, syaanilla, nitrolla, aminolla ja alemmalla alkanoyyliaminolla, alemmalla alkyylitiolla, 20 alemmalla alkanoyylioksilla, hydroksilla, tai alemmalla . . alkyleenidioksilla, furoyyli tai alempi alkoksikarbonyy- ; li» ja sidos karbostyriilirenkaan 3- ja 4-asemien välis sä on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos; saatetaan yhdiste, jolla on kaava 25 / \ N NH 30 V. ^ I, R 12 R3V V 35 jossa R , R ja sidos karbostyriilirenkaan 3- ja 4-ase mien välissä tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 108 7 7 4 5 0 3' 1 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on hydrok- si, tai d) kaavan Ib mukaisten karbostyriili-yhdistei-den valmistamiseksi 5 / \ N N-R
2. I R R1 15 12 3" jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, R on alempi alkaanisulfonyyli, alempi alkoksikarbonyyli-alempi alkyyli, fenyylisulfonyyli, joka voi olla substi- 20 tuoitu alemmalla alkyyliryhmällä bentseenirenkaassa, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkynyyli tai fenyyli-alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu 1 - 3 alemmalla alkoksiryhmällä, alemmalla alkyylillä, halogeenillä, nitrolla, syaanilla, aminoryhmällä, alemmalla 25 alkanoyyliaminoryhmällä, alemmalla alkyylitioryhmällä, alemmalla alkanoyylioksiryhmällä tai hydroksiryhmällä tai alemmalla alkyleenidioksiryhmällä bentseenirenkaas-saan ja sidos karbostyriilirenkaan 3- ja 4-asemien välissä on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos; saate-30 taan yhdiste, jolla on kaava / \ N NH 35 iv s2 l· 109 7 7450 1 2 . jossa R , R ja sidos karbostyriilirenkaan 3- ja 4-asemien välissä tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 3" 2
5. X VI 3" 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogee- niatomi, tai e) kaavan Ie mukaisten karbostyriili-yhdistei-10 den valmistamiseksi / \ 3. _^N-R
15 Ic N 0 r2 20 12 3"' jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, R on alempi alkoksikarbonyyli-alempi alkyyli, alempi alkyy- li, alempi alkenyyli, alempi alkynyyli tai fenyyli-alem- pi alkyyli, joka voi olla substituoitu 1-3 alemmalla 25 alkoksiryhmällä, alemmalla alkyylillä, halogeenilla, nitrolla, syaanilla, aminolla, alemmalla alkanoyyliami- nolla, alemmalla alkyylitiolla tai alemmalla alkanoyyli- oksilla tai hydroksiryhmällä tai alemmalla alkyleenidi- oksiryhmällä bentseenirenkaassa, ja sidos karbostyriili- 30 renkaan 3- ja 4-asemien välissä on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos; saatetaan yhdiste, jolla on kaava 110 77450 CH.CH.X / 2 2 N\ V^CH2CH2X
5 VI11 t 10 1 2 jossa R , R ja sidos karbostyriilirenkaan 3- ja 4-ase-mien välissä sekä X tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
15 NH2~R3IX 31,1 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai f) kaavan Ie mukaisten yhdisteiden valmistamisek-1 2 3 si, joissa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, 20 saatetaan yhdiste, jolla on kaava Λ~\ N 0 » ^ I ' *2 I Ri
30 R 1 2 jossa R , R ja sidos karbostyriilirenkaan 3- ja 4-ase-mien välissä tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
35 NH2-R3"’ IX 3m jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai II m 77450 g) kaavan Ie mukaisten karbostyriili-yhdistei-den valmistamiseksi 5 / \ 3 N N-R V7 Ie 10 ^ | R2 I R1 15 12 3 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sidos karbostyriilirenkaan 3- ja 4-asemien välissä on yksinkertainen sidos; syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava 20 / Vr3 V r4 S£^A"A0 r2 i2 30 12 3 4 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on halogeeni, tai h) kaavan Ih mukaisten karbostyriili-yhdistei-den valmistamiseksi 112 77450 N N-R3
5 Ih L‘ 12 3 10 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja sidos karbostyriinirenkaan 3- ja 4-asemien välissä on kak-soissidos; syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava 15 / \ _^N-R3 A
20. I XVI r2/ I R1 25 12 3 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, A edus- 7 . 7 taa kaavan R -CH=CH- mukaista ryhmää, jossa R on alempi alkoksi tai halogeeni, tai ryhmä, jolla on kaava r8°>s^
30 CH-CH, 9 / Δ RO 8 9 jossa R ja R kumpikin ovat alempi alkyyli tai CHsc-ryhmä, tai i) kaavan 1' mukaisten karbostyriili-yhdistei-35 den valmistamiseksi II 113 77450 ^"λ 3 N N-ir w 5 /^1 0 H 2 3 10 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja sidos karbostyriilirenkaan 3- ja 4—asemien välissä on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos; syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava 15 CH...CHCOR 3 ^ _ R-N N-- V . . \ XXIII 30 .2.3 6 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, R on 7' hydroksiryhmä tai alempi alkoksiryhmä, R on vetyatomi tai alempi alkanoyyliryhmä ja edustaa yksinkertais-25 ta tai kaksinkertaista sidosta. 114 77450
FI813408A 1980-10-31 1981-10-30 Foerfarande foer framstaellning av piperazinylsubstituerade karbostyrilderivat, vilka aer anvaendbara som kardiotoniska medel. FI77450C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55154071A JPS5777676A (en) 1980-10-31 1980-10-31 Carbostyril derivative
JP15407180 1980-10-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI813408L FI813408L (fi) 1982-05-01
FI77450B true FI77450B (fi) 1988-11-30
FI77450C FI77450C (fi) 1989-03-10

Family

ID=15576252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI813408A FI77450C (fi) 1980-10-31 1981-10-30 Foerfarande foer framstaellning av piperazinylsubstituerade karbostyrilderivat, vilka aer anvaendbara som kardiotoniska medel.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4415572A (fi)
JP (1) JPS5777676A (fi)
KR (1) KR860001944B1 (fi)
AR (2) AR242563A1 (fi)
AT (1) AT381701B (fi)
AU (1) AU524419B2 (fi)
BE (1) BE890942A (fi)
CA (1) CA1209575A (fi)
CH (2) CH650782A5 (fi)
DE (2) DE3153260C2 (fi)
DK (1) DK155665C (fi)
ES (3) ES8306743A1 (fi)
FI (1) FI77450C (fi)
FR (2) FR2493320B1 (fi)
GB (1) GB2086896B (fi)
IT (2) IT1210585B (fi)
MX (1) MX8481A (fi)
NL (2) NL194205C (fi)
NO (1) NO158099C (fi)
PH (1) PH17962A (fi)
PT (1) PT73910B (fi)
SE (2) SE448877B (fi)
SU (1) SU1426452A3 (fi)
ZA (1) ZA817515B (fi)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5883677A (ja) * 1981-11-11 1983-05-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
JPS5929667A (ja) * 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体および強心剤
CH655110A5 (de) * 1982-09-03 1986-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
DK169601B1 (da) * 1983-10-17 1994-12-19 Duphar Int Res Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse
JPS60126270A (ja) * 1983-12-14 1985-07-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
US4710507A (en) * 1983-12-22 1987-12-01 Pfizer Inc. Quinolone inotropic agents
US4774246A (en) * 1984-01-26 1988-09-27 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
ES8608874A1 (es) * 1984-05-29 1986-09-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de una 2-(1h)-quinolona
JPS60256133A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Fuji Photo Film Co Ltd 放射線画像情報記録読取装置
DE3582371D1 (de) * 1984-07-06 1991-05-08 Otsuka Pharma Co Ltd Oxindolverbindungen, diese enthaltende zusammensetzungen sowie verfahren zur herstellung derselben.
US4760064A (en) * 1984-12-18 1988-07-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same
JPH07100696B2 (ja) * 1984-12-18 1995-11-01 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPS61145162A (ja) * 1984-12-19 1986-07-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
ATE81975T1 (de) * 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
US4845100A (en) * 1985-04-12 1989-07-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same
DE3524067A1 (de) * 1985-07-05 1987-01-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
US4666913A (en) * 1985-11-22 1987-05-19 William H. Rorer, Inc. Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
GB8529362D0 (en) * 1985-11-28 1986-01-02 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
JPH0625123B2 (ja) * 1985-12-12 1994-04-06 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体−シクロデキストリン包接化合物
US4689325A (en) * 1985-12-23 1987-08-25 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
US5358949A (en) * 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
GB8630702D0 (en) * 1986-12-23 1987-02-04 Wellcome Found Quinoline compound
US5166160A (en) * 1986-12-23 1992-11-24 Burroughs Wellcome Co. Quinoline compound
JPS63225357A (ja) * 1987-03-12 1988-09-20 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
GB8827189D0 (en) * 1988-11-21 1988-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co 2(1h)-quinolinone compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
US5658912A (en) * 1991-07-03 1997-08-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Apoptosis regulating composition
CA2090876A1 (en) * 1991-07-03 1993-01-04 Satoru Nakai Apoptosis regulating composition
WO1993011769A1 (en) * 1991-12-10 1993-06-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd Carcinostatic
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
AU666577B2 (en) * 1992-08-19 1996-02-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Apoptosis regulator
JP2826790B2 (ja) * 1992-12-26 1998-11-18 キッセイ薬品工業株式会社 ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
JP3054743B2 (ja) * 1993-03-02 2000-06-19 大塚製薬株式会社 移植組織の拒絶反応抑制剤
JPH0733664A (ja) * 1993-07-26 1995-02-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 平滑筋細胞増殖抑制剤
GB9326232D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9326373D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5504093A (en) * 1994-08-01 1996-04-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for inhibiting nucleoside and nucleobase transport in mammalian cells, and method for inhibition of DNA virus replication
CA2250347C (en) 1996-03-29 2006-02-21 Duphar International Research B.V. Piperazine and piperidine compounds with high affinity for dopamine-d2 and serotonin-5ht1a receptors
GB2312843A (en) * 1996-05-07 1997-11-12 Merck & Co Inc Method of treating rheumatoid arthritis
US5684007A (en) * 1996-09-05 1997-11-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Methods for inhibiting cardiac fibroblast growth and cardiac fibrosis
BR0013597A (pt) 1999-08-27 2002-07-16 Ligand Pharm Inc Compostos e métodos moduladores de receptor de androgênio
AU6941200A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
PE20010647A1 (es) 1999-09-14 2001-06-23 Lilly Co Eli Moduladores de receptores de retinoide x (rxr) con perfil farmacologico mejorado
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2536349A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
US20080171746A1 (en) * 2005-03-14 2008-07-17 Thomas Klein Method for Preventing Cardiovascular Diseases
KR101289995B1 (ko) 2005-09-27 2013-07-26 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 Ｐｇｄ2 수용체 길항제 활성을 갖는 설폰아마이드 유도체
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9580471B2 (en) 2011-03-01 2017-02-28 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Process of preparing guanylate cyclase C agonists
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1278385B (de) * 1965-03-30 1968-09-26 Bayer Ag Aufhellungsmittel
GB1299172A (en) * 1968-10-15 1972-12-06 Lilly Industries Ltd Heterocyclic anti-inflammatory agents
DE2719562C2 (de) * 1976-05-08 1986-05-07 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokio/Tokyo 3, 4-Dihydrocarbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
JPS54130589A (en) * 1978-03-31 1979-10-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazine derivative and its preparation
JPS54135785A (en) * 1978-04-12 1979-10-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative and its preparation
JPS54138585A (en) * 1978-04-18 1979-10-27 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazine derivative and its preparation
JPS54141785A (en) * 1978-04-26 1979-11-05 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Preparation of carboxylic acid derivative
JPS6017072B2 (ja) * 1978-09-05 1985-04-30 三菱電機株式会社 赤熱金属検出器
JPS5549319A (en) * 1978-10-06 1980-04-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Remedy for suppression of blood platelet-agglutination
JPS5553283A (en) * 1978-10-12 1980-04-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative
JPS5576872A (en) * 1978-12-06 1980-06-10 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Imidazolidinone derivative
JPS5583781A (en) * 1978-12-19 1980-06-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative

Also Published As

Publication number Publication date
SU1426452A3 (ru) 1988-09-23
SE8406209D0 (sv) 1984-12-06
FI813408L (fi) 1982-05-01
FR2552760B1 (fr) 1988-08-05
FR2493320B1 (fr) 1985-08-23
MX8481A (es) 1994-02-28
AU524419B2 (en) 1982-09-16
BE890942A (fr) 1982-02-15
CH650782A5 (de) 1985-08-15
DE3142982C2 (de) 1985-12-19
FI77450C (fi) 1989-03-10
KR860001944B1 (ko) 1986-11-01
DK155665B (da) 1989-05-01
PT73910A (en) 1981-11-01
ZA817515B (en) 1982-10-27
ES507198A0 (es) 1983-06-16
NO158099C (no) 1988-07-13
JPH0143747B2 (fi) 1989-09-22
SE448877B (sv) 1987-03-23
ES520637A0 (es) 1984-04-16
NL194205B (nl) 2001-05-01
DE3153260A1 (fi) 1985-05-15
NL194205C (nl) 2001-09-04
SE8406209L (sv) 1984-12-06
IT1210585B (it) 1989-09-14
IT1226479B (it) 1991-01-16
FR2493320A1 (fr) 1982-05-07
JPS5777676A (en) 1982-05-15
DE3142982A1 (de) 1982-06-24
IT8149588A0 (it) 1981-10-29
PH17962A (en) 1985-02-20
CA1209575A (en) 1986-08-12
KR830007607A (ko) 1983-11-04
ATA460281A (de) 1986-04-15
NL8403096A (nl) 1985-02-01
ES8403886A1 (es) 1984-04-16
GB2086896A (en) 1982-05-19
NL8104923A (nl) 1982-05-17
DK155665C (da) 1989-09-04
ES520638A0 (es) 1984-04-16
DK480381A (da) 1982-05-01
DE3153260C2 (fi) 1989-05-24
NO158099B (no) 1988-04-05
AR242563A1 (es) 1993-04-30
ES8403885A1 (es) 1984-04-16
PT73910B (en) 1983-04-18
FR2552760A1 (fr) 1985-04-05
GB2086896B (en) 1984-10-10
US4415572A (en) 1983-11-15
NO813678L (no) 1982-05-03
ES8306743A1 (es) 1983-06-16
IT8547867A0 (it) 1985-03-26
SE466655B (sv) 1992-03-16
SE8106430L (sv) 1982-05-01
AR242375A1 (es) 1993-03-31
CH656616A5 (de) 1986-07-15
AT381701B (de) 1986-11-25
AU7699681A (en) 1982-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77450B (fi) Foerfarande foer framstaellning av piperazinylsubstituerade karbostyrilderivat, vilka aer anvaendbara som kardiotoniska medel.
CA2051697C (en) Heterocyclic amines having central nervous system activity
US6936609B2 (en) Imidazotriazines for use as phosphodiesterase inhibitors
FI76323C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara karbostyrilderivat.
EP1848694B1 (en) Heterocyclic substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1
DE69232336T2 (de) Stickstoff enthaltende hydrocyclische verbindungen
US7384934B2 (en) Piperazine substituted aryl benzodiazepines
FI77852C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
US7368571B2 (en) HIV-Integrase inhibitors, pharmaceutical compositions and methods for their use
SK374692A3 (en) Proteolytic enzymes inhibitors on saccharine derivatives base
NZ553746A (en) Quinolone analogs as cell proliferation inhibitors
EP0686636B1 (en) Tricyclic benzazepine and benzothiazepine derivatives
BG106026A (bg) 1-АМИНОТРИАЗОЛО/4,3-а/ХИНАЗОЛИН-5-ОНИ И/ИЛИ -5-ТИОНИ ИНХИБИРАЩИ ФОСФОДИЕСТЕРАЗА IV
JP2544939B2 (ja) ベンゾヘテロ環誘導体
JPH0314023B2 (fi)
Suzuki et al. New bronchodilators. 3. Imidazo [4, 5-c][1, 8] naphthyridin-4 (5H)-ones
NZ264133A (en) 2-[pyrrolidino, piperidino and hexamethyleneimino] substituted pyrimido pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH0141128B2 (fi)
US3781289A (en) 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo (4,3-a)quinolines
KR860001945B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
JPH0314024B2 (fi)
KR860001958B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
KR860001959B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
KR860001960B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
JPS61233688A (ja) ベンゼン縮合複素環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO. LTD.