DK155665B

DK155665B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilforbindelser

Info

Publication number: DK155665B
Application number: DK480381A
Authority: DK
Inventors: Michiaki Tominaga; Yung-Hsiung Yang; Hidenori Ogawa; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1980-10-31
Filing date: 1981-10-30
Publication date: 1989-05-01
Also published as: FI77450C; SE8406209L; DE3142982C2; CH650782A5; FR2552760B1; AU7699681A; DK155665C; ZA817515B; ES8403885A1; SE466655B; AR242375A1; SE8106430L; AU524419B2; BE890942A; ES507198A0; SE8406209D0; ES8306743A1; ATA460281A; DE3153260A1; DE3142982A1

Description

DK 155665 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte carbo-styrilforbindelser og farmaceutisk acceptable salte heraf, der er nyttige som kardiotoniske midler.

5 I beskrivelserne til de almindeligt tilgængelige japanske patentansøgninger nr. 135785/79, 141785/79, 53283/80, 53284/80, 76872/80, 83781/80 og 49319/80 er der beskrevet forbindelser, hvori en umættet heterocyc-lisk gruppe af forskellige pvridazin-, imidazolidinon-10 eller triazopyridazinderivater er substitueret direkte i carbostyrilkernen i stedet for det mættede heterocycli-ske gruppe fra piperazinderivater som i forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse. I de nævnte patentansøgningers beskrivelser er det anført, at de deri om-15 handlede forbindelser er nyttige som antihypertensive midler, antithrombosemidler og antiallergiske midler.

Det er derfor uventet og overraskende, at man kan opnå en kadiotonisk virkning, som er radikalt forskellig fra de nævnte kendte forbindelsers virkninger, ved at er-20 statte den umættede heterocycliske gruppe med en mættet heterocyclisk gruppe, nemlig en piperazingruppe som i forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse.

I beskrivelserne til de almindeligt tilgængelige japanske patentansøgninger nr. 130589/79 og 138585/79 25 er der beskrevet forbindelser, hvori en umættet heterocyclisk gruppe fra pyridazinderivater er substitueret direkte i carbostyrilkernen, og forbindelserne beskrives som havende hypotensiv, vasodilatorisk, hjerneblodstrøms-forøgende, blodpladekoagulationshæmmende, blodpladead-30 hæsionshæmmende og membranstabiliserende virkninger. Det er derfor uventet og overraskende, at man kan opnå en kardiotonisk virkning, som er radikalt forskellig fra de nævnte kendte forbindelsers virkninger, ved at erstatte den umættede heterocycliske gruppe med en mættet hetero-35 cyclisk gruppe, nemlig en piperazingruppe som i forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse.

I EP-A1-7525 og EP-A1-8014 er der beskrevet forbindelser, hvori et piperidinderivat er substitueret 2

DK 155665B

direkte i 1-stillingen i 3,4-dihydroisoquinolin eller i 2-stillingen i 3,4-dihydroquinolin, medens, i forbindelserne franstillet ifølge den foreliggende opfindelse, et pipera-zinderivat er substitueret i en af 5- til 8-stillingerne 5 i carbostyrilkernen. Det er derfor uventet og overraskende, at man kan opnå forbindelser med kardiotonisk virkning ved at indføre en piperazinyl-substituentgruppe i carbostyrilkernen i stedet for den i isoquinolin-eller quinolinkernen indførte piperidinyl-substituent-10 gruppe.

Et formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe carbostyrilforbindelser med kardioto-*· nisk virkning.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen frem-15 stillede carbostyrilforbindelser har formlen I

/ - R3 ^_t 20 ...

»1

R

25 hvori R^ betegner et hydrogenatom, en -Cg-alkylgrup-

pe, en C0-C,-alkenylgruppe, en C„-C,--alkynylgruppe Z Ό z O

eller en phenyl- Cj-Cg-alkylgruppe, R^ betegner et hydrogenatom eller en C^-Cg-alkoxygrup- pe, 3 30 R betegner et hydrogenatom, en C^-Cg-alkanoylgruppe, en furoylgruppe, en pyridylcarbonylgruppe, en c -Cc- 1 6 alkansulfonylgruppe, en -Cg-alkoxycarbonylgruppe, en C^-Cg-alkoxycarbonyl- c.j-Cg-alkylgruppe, en phenyl-35 sulfonylgruppe, der kan være substitueret med en C^'Chalky 1 gruppe i benzenringen deraf, en c«-C^-alkylgruppe, 1 6 en C^-Cg-alkenylgruppe, en C2-Cg-alkynylgruppe, en phenylcarbonylgruppe, en phenyl- C^-Cg-alkylgruppe 3

DK 155665 B

eller en phenyl- C.j-Cg-alkanoylgruppe, hvor hver af nævnte phenylcarbonylgruppe, phenyl-C^-Cg -alkylgruppe og phenyl- -Cg-alkanoylgruppe kan være substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt en C.j-Cg-alkoxy- 5 gruppe, et halogenatom, en c.-CL.-alkylgruppe, en 1 o cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en hydroxy- gruppe, en -Cg-alkanoylaminogruppe, en C^-Cg-alkyl- thiogruppe og en c,-C,-alkanoyloxygruppe, eller med I o en C^-C^-alkylendioxygruppe i benzenringen deraf, og 1 o bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, og hertil kommer farmaceutisk acceptable salte heraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

15 Forbindelserne med ovenstående formel I og farma ceutisk acceptable salte heraf har hjertemuskelkontrak-tionsstimulerende virkning eller positiv inotrop virkning og koronarblodstrømsforøgende virkning og er nyttige som kardiotoniske midler til behandling af 20 hjertesygdomme, såsom kongestive hjertesvigt og lignende. De er fordelagtige derved, at de ikke eller kun i ringe grad, om nogen, forøger hjerteslagene.

Udtrykket " C^-Cg-alkyl" som anvendt heri refererer til en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe 25 med 1-6 carbonatomer, såsom en methylgruppe, en ethyl-gruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butyl-gruppe, en tert-butylgruppe, en pentylgruppe, en hexyl-gruppe og lignende.

Udtrykket " C2“Cg-alkenyl" som anvendt heri 30 refererer til en ligekædet eller forgrenet alkenylgruppe med 2-6 carbonatomer, såsom en vinylgruppe, en allyl-gruppe, en 2-butenylgruppe, en 3-butenylgruppe, en 1-methylallylgruppe, en 2-pentenylgruppe, en 2-hexenyl-35 gruppe og lignende.

Udtrykket " C2-Cg-alkynyl" som anvendt heri refererer til en ligekædet eller forgrenet alkynylgruppe

DK 155665 B

4 med 2-6 carbonatomer, såsom en ethynylgruppe, en 2-propynylgruppe, en 2-butynylgruppe, en 3-butynylgruppe, en l-methyl-2-propynylgruppe, en 2-pentynylgruppe, en 2-hexynylgruppe og lignende.

5 Udtrykket "phenyl-.-alkyl" som anvendt heri refererer til en phenylalkylgruppe med en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer i alkyIdelen, såsom en benzylgruppe, en 2-phenyl-ethylgruppe, en 1-phenylethylgruppe, en 3-phenylpropyl-10 gruppe, en 4-phenylbutylgruppe, en l,l-dimethyl-2-,phenylethylgruppe, en 5-phenylpentylgruppe, en 6- t

DK 155665 B

5 phenylhexylgruppe, en 2-methyl-3-phenylpropylgruppe og lignende.

Udtrykket "C^-Cg-alkoxy" som anvendt heri refererer til en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe 5 med 1-6 carbonatomer, såsom en methoxygruppe, en ethoxy-gruppe, en propoxygruppe, en isopropoxygruppe, en butoxygruppe, en tert-butoxygruppe, en pentyloxygruppe, en hexyloxygruppe og lignende.

Udtrykket "C.-C^-alkanoyl" som anvendt heri refe-I b 10 rerer til en ligekædet eller forgrenet alkanoylgruppe med 1-6 carbonatomer, såsom en formylgruppe, en acetylgruppe, en propionylgruppe, en butyrylgruppe, en iso-butyrylgruppe, en pentanoylgruppe, en tert-butylcarbo-nylgruppe, en hexanoylgruppe og lignende.

15 Udtrykket "halogen" som anvendt heri refererer til fluor, chlor, brom og iod.

Udtrykket "C^-C^-alkylendioxy" som anvendt heri refererer til en ligekædet eller forgrenet alky-lendioxygruppe med 1-4 carbonatomer, såsom en methylen-20 dioxygruppe, en ethylendioxygruppe, en trimethylen-dioxygruppe og lignende.

Udtrykket "C^-Cg-alkansulfonyl" som anvendt heri refererer til en ligekædet eller forgrenet alkan-sulfonylgruppe med 1-6 carbonatomer, såsom en methan-25 sulfonylgruppen, en ethansulfonylgruppe, en propan-sulfonylgruppe, en isopropansulfonylgruppe, en butan-sulfornylgruppe, en tert-butansulfonylgruppe, en pentan-sulfonylgruppe, en hexansulfonylgruppe og lignende.

Udtrykket "C^-Cg-alkoxycarbonyl" som anvendt 30 heri refererer til en ligekædet eller forgrenet alkoxy-; carbonylgruppe med 1-6 carbonatomer i alkoxydelen, såsom en methoxycarbonylgruppe, en ethoxycarbonylgruppe, en propoxycarbonylgruppe, en isopropoxycarbonylgruppe, en butoxycarbonylgruppe, en tert-butoxycarbonylgruppe, 35 en pentyloxycarbonylgruppe, en hexyloxycarbonylgruppe og lignende.

Udtrykket "C^-Cg-alkoxycarbonyl-Cj-Cg-alkyl" som anvendt heri refererer til en ligekædet eller

DK 155665B

6 forgrenet alkoxycarbonylalkylgruppe med 1-6 carbonatomer i alkoxydelen og 1-6 carbonatomer i alkyIdelen, såsom en methoxycarbonylmethylgruppe, en 3-methoxycarbonylpropylgruppe, en 4-ethoxycarbonylbu-5 tylgruppe, en 6-propoxycarbonylhexylgruppe, en 5-iso-propoxycarbonylpentylgruppe, en l,l-dimethyl-2-butoxy-carbonylethylgruppe, en 2-methyl-3-tert-butoxycarbonyl-propylgruppe, en 2-pentyloxycarbonylethylgruppe, en hexyloxycarbonylmethylgruppe og lignende.

10 Udtrykket "phenylsulfonylgruppe, der kan være substitueret med en 'C^-Cg-alkylgruppe i benzenringen" som anvendt heri refererer til en phenylsulfonylgruppe, der kan være substitueret med en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer i benzenringen, 15 såsom en phenylsulfonylgruppe, en p-toluensulfonylgrup-pe, en 2-methylphenylsulfonylgruppe, en 3-ethylphenyl-sulfonylgruppe, en 4-propylphenylsulfonylgruppe, en 2-butyIphenylsulfonylgruppe, en 3-tert-butylphenylsulfo-nylgruppe, en 4-pentylphenylsulfonylgruppe, en 2-hexyl-20 phenylsulfonylgruppe og lignende.

Udtrykket "phenylcarbonylgruppe substitueret med 1- 3 substituenter valgt blandt en C^ r-Cg-alkoxy gruppe, et halogenatom, en C^-Cg-alkylgruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en hydroxygruppe, en 25 ^ C-j-Cg-alkanoylaminogruppe, en C^-Cg-alkylthiogruppe og en -Cg-alkanoyloxygruppe eller med en C^-C^-alky- lendioxygruppe" refererer til en phenylcarbonylgruppe substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1-6 carbon-30 atomer, et halogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en hydroxygruppe, en ligekædet eller forgrenet alkanoylaminogruppe med 1-6 carbonatomer, en ligekædet eller forgrenet alkylthio-35 gruppe med 1-6 carbonatomer og en ligekædet eller forgrenet alkanoyloxygruppe med 1-6 carbonatomer, eller med en alkylendioxygruppe med 1-4 carbonatomer, såsom en 2- chlorbenzoylgruppe, en 3-chlorbenzoylgruppe, en 4-

DK 155665B

7 chlorbenzoylgruppe, en 2-fluorbenzoylgruppe/ en 3-fluorbenzoylgruppe, en 4-fluorbenzoylgruppe, en 2-brom-benzoylgruppe, en 3-brombenzoylgruppe, en 4-brombenzoyl-gruppe, en 2-iodbenzoylgruppe, en 4-iodbenzoylgruppe, 5 en 3,5-dichlorbenzoylgruppe, en 2,6-dichlorbenzoylgrup-pe, en 3,4-dichlorbenzoylgruppe, en 3,4-difluorbenzoylgruppe, en 3,5- dibrombenzoylgruppe, en 3,4,5-trichlor-benzoylgruppe, en 2-methylbenzoylgruppe, en 3-methyl-benzoylgruppe, en 4-methylbenzoylgruppe, en 2-ethyl-10 benzoylgruppe, en 3-ethylbenzoylgruppe, en 4-ethylben-zoylgruppe, en 3-isopropylbenzoylgruppe, en 4-hexyl-benzoylgruppe, en 3,4-dimethylbenzoylgruppe, en 2,5-dimethylbenzoylgruppe, en 3,4,5-trimethylbenzoylgruppe, en 2-methoxybenzoylgruppe, en 3-methoxybenzoylgruppe, 15 en 4-methoxybenzoylgruppe, en 2-ethoxybenzoylgruppe, en 3-ethoxybenzoylgruppe, en 4-ethoxybenzoylgruppe, en 4-isopropoxybenzoylgruppe, en 4-hexyloxybenzoyl-gruppe, en 3,4-dimethoxybenzoylgruppe, en 3,4-diethoxy-benzoylgruppe, en 3,4,5-trimethoxybenzoylgruppe, en 20 2,5-dimethoxybenzoylgruppe, en 2-nitrobenzoylgruppe, en 3-nitrobenzoylgruppe, en 4-nitrobenzoylgruppe, en 2,4-dinitrobenzoylgruppe, en 2-aminobenzoylgruppe, en 3-aminobenzoylgruppe, en 4-aminobenzoylgruppe, en 2,4-diaminobenzoylgruppe, en 2-cyanobenzoylgruppe, en 3-25 cyanobenzoylgruppe, en 4-cyanobenzoylgruppe, en 2,4- dicyanobenzoylgruppe, en 3,4-methylendioxybenzoylgruppe, en 3,4-ethylendioxybenzoylgruppe, en 2,3-methylendioxy-benzoylgruppe, en 3-methyl-4-chlorbenzoylgruppe, en 2-chlor-6-methylbenzoylgruppe, en 2-methoxy-3-chlorbenzoyl-30 gruppe, en 2-hydroxybenzoylgruppe, en 3-hydroxybenzoyl-gruppe, en 4-hydroxybenzoylgruppe, en 3,4-dihydroxyben-zoylgruppe, en 3,4,5-trihydroxybenzoylgruppe, en 2-formylaminobenzoylgruppe, en 3-acetylaminobenzoylgruppe, en 4-acetylaminobenzoylgruppe, en 2-acetylaminobenzoyl-35 gruppe, en 3-propionylaminobenzoylgruppe, en 4-butyryl-aminobenzoylgruppe, en 2-isobutyrylaminobenzoylgruppe, en 3-pentanoylaminobenzoylgruppe, en 3-tert-butylcarbo-nylaininogruppe, en 4-hexanoylaminobenzoylgruppe, en

DK 155665B

8 2,6-diacetylaminobenzoylgruppe, en 2-methylthiobenzoyl-jruppej en 3-methylthiobenzoyIgruppe^ en 4-methylthio- benzoylgruppe, en 2-ethylthiobenzoyIgruppe, en 3- ethylthiobenzoyIgruppe, en 3-isopropylthiobenzoyIgruppe, 5 en 4-hexylthiobenzoylgruppe, en 3,4-dimethylthiobenzoyl- gruppe, en 2,5-dimethylthiobenzoylgruppe, en 3,4,5- trimethylthiobenzoylgruppe, en 2-formyloxybenzoylgruppe, en 3-acetyloxybenzoylgruppe, en 4-acetyloxybenzoylgrup- pe, en 2-acetyloxybenzoylgruppe, en 3-propionyloxyben- 10 zoylgruppe, en 4-butyryloxybenzoyIgruppe, en 2-isobuty- ryloxybenzoylgruppe, en 3-pentanoyloxybenzoylgruppe, en 3-tert-butyryloxybenzoylgruppe, en 4-hexanoyloxy- benzoylgruppe, en 3,4-diacetyloxybenzoylgruppe, en 3,4,5-triacetyloxybenzoylgruppe og lignende.

15 Udtrykket "phenyl-C^-C^ .-alkylgruppe substitueret med 1 til 3 substituenter valgt blandt en c.-C-.-alkoxy- I o gruppe, et halogenatom, en C^-Cg-alkylgruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en hydroxy-gruppe, en -Cg-alkanoylaminogruppe, en C^-Cg-alkyl-20 thiogruppe og en C^-Cg-alkanoyloxygruppe eller med en C1-C4~alkylendioxygruppe" refererer til en phenyl-alkylgruppe _ substitueret med 1 til 3 substituenter valgt blandt en ligekædet eller forgrenet alkoxy-gruppe med 1-6 carbonatomer, et halogenatom, en lige-25 kædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en hydroxygruppe, en ligekædet eller forgrenet alkanoyl-aminogruppe med 1-6 carbonatomer, en ligekædet eller forgrenet alkylthiogruppe med 1-6 carbonatomer og en 30 ligekædet eller forgrenet alkanoyloxygruppe med 1-6 carbonatomer, eller med en alkylendioxygruppe med 1-4 carbonatomer, såsom en 2-chlorbenzylgruppe, en 2—(3— chlorphenyl)ethylgruppe, en 1-(4-chlorphenyl)ethylgrup-pe, en 3-(2-fluorphenyl)propylgruppe, en 4-(3-fluor-35 phenyl)butyIgruppe, en l,l-dimethyl-2-(4-fluorphenyl)-ethylgruppe, en 5-(2-bromphenyl)pentyIgruppe, en 6-(3-bromphenyl)hexyIgruppe, en 2-methyl-3-(4-bromphenyl)-propylgruppe, en 3-iodbenzyIgruppe, en 2-(4-iodphenyl)-

DK 155665 B

9 ethylgruppe, en 1-(3,5-dichlorphenyl)ethylgruppe, en 2- (3,4-dichlorphenyl)ethylgruppe, en 3-(2,6-dichlor-phenyl)propylgruppe, en 4-(3,4-dichlorphenyl)butylgruppe, en 1,l-dimethyl-2-(3,4-difluorphenyl)ethylgrup- 5 pe, en 5-(3,5-dibromphenyl)pentylgruppe, en 6-(3,4,5-trichlorphenyl)hexylgruppe, en 4-methylbenzylgruppe, en 2-(2-methylphenyl)ethylgruppe, en 1-(3-methylphenyl)-ethylgruppe, en 3-(3-ethylphenyl)propylgruppe, en 4-(2-ethylphenyl)butylgruppe, en 5-(4-ethylphenyl)pentyl-10 gruppe, en 6-(3-isopropylphenyl)hexylgruppe, en 2-methyl-3-(4-hexylphenyl)propylgruppe, en 2-(3,4-dimethylphenyl)ethylgruppe, en 2-(2,5-dimethylphenyl)-ethylgruppe, en 2-(3,4,5-trimethylphenyl)ethylgruppe, en 4-methoxybenzylgruppe, en 3,4-dimethoxybenzylgruppe, 15 en 3,4,5-trimethoxybenzylgruppe, en 1-(3-methoxyphenyl)-ethylgruppe, en 2-(2-methoxyphenyl)ethylgruppe, en 3-(2-ethoxyphenyl)propylgruppe, en 4-(4-ethoxyphenyl)-butylgruppe, en 5-(3-ethoxyphenyl)pentylgruppe, en 6-(4-isopropoxyphenyl)hexylgruppe, en 1,l-dimethyl-2-(4-20 hexyloxyphenyl)ethylgruppe, en 2-methyl-3-(3,4-dimethoxj-phenyl)propylgruppe, en 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylgruppe, en 2-(3,4-diethoxyphenyl)ethylgruppe, en 2- 3,4,5-trimethoxyphenyl)ethylgruppe, en 1-(2,5-dimethoxy-phenyl)ethylgruppe, en 3-nitrobenzylgruppe, en l-(2-25 nitrophenyl)ethylgruppe, en 2-(4-nitrophenyl)ethylgruppe, en 3-(2,4-dinitrophenyl)propylgruppe, en 4—(2— aminophenyl)butylgruppe, en 5-(3-aminophenyl)pentyl-gruppe, en 6-(4-aminophenyl)hexylgruppe, en 2,4-diami-nobenzylgruppe, en 2-cyanobenzylgruppe, en 1,1-dimethyl-30 2-(3-cyanophenyl)ethylgruppe, en 2-methyl-3-(4-cyano- phenyl)propylgruppe, en 2,4-dicyanobenzylgruppe, en 3,4-methylendioxybenzylgruppe, en 3,4-ethylendioxybenzyl-gruppe, en 2,3-methylendioxybenzylgruppe, en 2-(3,4-methylendioxyphenyl)ethylgruppe, en 1-(3,4-ethylen-35 dioxyphenyl)ethylgruppe, en 3-methyl-4-chlorbenzyl-gruppe, en 2-chlor-6-methylbenzylgruppe, en 2-methoxy- 3- chlorbenzylgruppe, en 2-hydroxybenzylgruppe, en 2- (3,4-dihydroxyphenyl)ethylgruppe, en 1-(3,4-dihydroxy-

DK 155665 B

10 phenyl)ethylgruppe, en 2-(3-hydroxyphenyl)ethylgruppe, en 3-(4-hydroxyphenyl)propylgruppe, en 6-(3,4-dihydroxy-phenyl)hexylgruppe, en 3,4-dihydroxybenzylgruppe, en 3,4,5-trihydroxybenzylgruppe, en 2-formylaminobenzyl-5 gruppe, en 3-acetylaminobenzylgruppe, en 3-(2-acetyl-aminophenyl) propy lgruppe, en 4-(4-acetylaminophenyl)-butylgruppe, en 2-propionylaminobenzylgruppe, en 3—(3— butyrylaminophenyl)propylgruppe, en 4-(4-i sobutyry1-aminophenyl)butylgruppe, en 5-(2-tert-butylcarbonylami-lO nophenyl)pentylgruppe, en 6-(3-pentanoylaminophenyl)-hexylgruppe, en (2,4-diacetylamino)benzylgruppe, en 4-methylthiobenzylgruppe, en 2-(2-methylthiophenyl)-ethylgruppe, en 1-(3-methylthiophenyl)ethylgruppe, en 3-(3-ethylthiophenyl)propylgruppe, en 4-(2-ethylthio-15 phenyl)butylgruppe, en 5-(4-ethylthiophenyl)pentylgruppe, en 6-(3-isopropylthiophenyl)hexylgruppe, en 2-methyl-3-(4-hexylthiophenyl)propylgruppe, en 2-(3,4-dimethylthiophenyl)ethylgruppe, en 2-(2,5-dimethylthio-phenyl)ethylgruppe, en 2-(3,4,5-trimethylthiophenyl)-20 ethylgruppe, en 4-acetyloxybenzylgruppe, en 3,4-acetyloxybenzylgruppe, en 3,4,5-triacetyloxybenzyl-gruppe, en 1-(3-acetyloxyphenyl)ethylgruppe, en 2—(2— acetyloxyphenyl)ethylgruppe, en 3-(2-propionyloxyphenyl)-propylgruppe, en 4-(4-pentanoyloxyphenyl)butylgruppe, en 25 5-(3-propionyloxyphenyl)pentylgruppe, en 6-(4-isobuty- ryloxyphenyl)hexylgruppe, en l,l-dimethyl-2-(4-hexanoyl-oxyphenyl)ethylgruppe, en 4-butyryloxybenzylgruppe og lignende.

Odtrykket "C^-Cg-alkanoylamino" som anvendt heri 30 refererer til en ligekædet eller forgrenet alkanoyl- aminogruppe med 1-6 carbonatomer, såsom en formylamino-gruppe, en acetylaminogruppe, en propionylaminogruppe, en butyrylaminogruppe, en isobutyrylaminogruppe, en pentanoylaminogruppe, en tert-butylcarbonylaminogruppe, 35 en hexanoylaminogruppe og lignende.

Udtrykket "C^-Cg-alkylthio" som anvendt heri refererer til en ligekædet eller forgrenet alkylthio-gruppe med 1-6 carbonatomer, såsom en methylthiogruppe,

DK 155665 B

11 en ethylthiogruppe, en propylthiogruppe, en isopropyl-thiogruppe, en butylthiogruppe, en tert-butylthiogruppe, en pentylthiogruppe, en hexylthiogruppe og lignende.

Udtrykket "C^-Cg-alkanoyloxy" som anvendt heri 5 refererer til en ligekædet eller forgrenet alkanoyloxy-gruppe med 1-6 carbonatomer, såsom en formyloxygruppe, en acetyloxygruppe, en propionyloxygruppe, en butyryl-oxygruppe, en isobutyryloxygruppe, en pentanoyloxygrup-pe, en tert-butylcarbonyloxygruppe, en hexanoyloxygrup-10 pe og lignende.

Udtrykket " phenyl-C .j-Cg -alkanoyl" som anvendt heri refererer til en phenylalkanoylgruppe med en ligekædet eller forgrenet alkanoylgruppe med 1-6 carbon-atomer i alkanoyldelen, såsom en 2-phenylacetylgruppe, 15 en 3-phenylpropionylgruppe, en 4-phenylbutyrylgruppe, en 2-phenylbutyrylgruppe, en 6-phenylhexanoylgruppe, en 2-phenylpropionylgruppe, en 3-phenylbutyrylgruppe, en 4-phenyl-3-methylbutyrylgruppe, en 5-phenylpentanoyl-gruppe, en 2-methyl-3-phenylpropionylgruppe og lignende.

20 Udtrykket "phenyl-C-j-Cg -alkanoylgruppe substitu eret med 1 til 3 substituenter valgt blandt en c,-Cc- 1 o alkoxygruppe, et halogenatom, en C.-C^-alkylgruppe, en I © cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en hydroxy-gruppe, en C^-Cg-alkanoylaminogruppe, en C^-Cg-alkyl-25 thiogruppe og en C^-Cg-alkanoyloxygruppe eller med en C.j-C^-alkylendioxygruppe" refererer til en phenyl-alkylgruppe substitueret med 1 til 3 substituen ter valgt blandt en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, et halogenatom, en ligekæ-30 det eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en hydroxygruppe, en ligekædet eller forgrenet alkanoyl-aminogruppe med 1-6 carbonatomer, en ligekædet eller forgrenet alkylthiogruppe med 1-6 carbonatomer og en 35 ligekædet eller forgrenet alkanoyloxygruppe med 1-6 carbonatomer, eller med en ligekædet eller forgrenet alkylendioxygruppe med 1-4 carbonatomer, såsom en 2-(2-chlorphenyl)acetylgruppe, en 2-(3-chlorphenyl)-

DK 155665B

12 acetylgruppe, en 2-(4-chlorphenyl)acetylgruppe, en 3-(2-fluorphenyl)propionylgruppe, en 4-(3-fluorphenyl)-butyrylgruppe, en 2-(4-fluorphenyl)acetylgruppe, en 5-(2-bromphenyl)pentanoylgruppe, en 6-(3-brompheny1)hexa-5 noylgruppe, en 2-methyl-3-(4-bromphenyl)propionylgruppe, en 2-(3-iodphenyl)acetylgruppe, en 2-(4-iodphenyl)-acetylgruppe, en 2-(3,5-dichlorphenyl)acetylgruppe, en 2- (3,4-dichlorphenyl)acetylgruppe, en 3-(2,6-dichlor- . phenyl)propionylgruppe, en 4-(3,4-dichlorphenyl)butyryl-10 gruppe, en 2-(3,4-difluorphenyl)acetylgruppe, en 5- (3,5-dibromphenyl)pentanoylgruppe, en 6-(3,4,5-trichlor-phenyl)hexanoylgruppe, en 2-(4-methylphenyl)acetylgruppe, en 2-(2-methylphenyl)acetylgruppe, en 2-(3-methyl-phenyl)acetylgruppe, en 3-(3-ethylphenyl)propionylgrup-15 pe, en 4-(2-ethylphenyl)butyrylgruppe, en 5-(4-ethyl-phenyl)pentanoylgruppe, en 6-(3-isopropylphenyl)hexa-noylgruppe, en 2-methyl-3-(4-hexylphenyl)propionylgruppe, en 2-(3,4-dimethylphenyl)acetylgruppe, en 2-(2,5-dimethylphenyl)acetylgruppe, en 2-(3,4,5-trimethylphe-20 ny1)acetylgruppe, en 2-(4-methoxyphenyl)acetylgruppe, en 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetylgruppe, en 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetylgruppe, en 2-(3-methoxyphenyl)-acetylgruppe, en 2-(2-methoxyphenyl)acetylgruppe, en 3- (2-ethoxyphenyl)propionylgruppe, en 4-(4-ethoxyphenyl)-25 butyrylgruppe, en 5-(3-ethoxyphenyl)pentanoylgruppe, en 6-(4-isopropoxyphenyl)hexanoylgruppe, en 2-(4-hexyl-oxyphenyl)acetylgruppe, en 2-methyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl) propionylgruppe, en 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetylgruppe, en 2-(3,4-diethoxyphenyl)acetylgruppe, en 30 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetylgruppe, en 2-(2,5- dimethoxyphenyl)acetylgruppe, en 2-(3-nitrophenyl)-acetylgruppe, en 2-(2-nitrophenyl)acetylgruppe, en 2-(4-nitrophenyl)acetylgruppe, en 3-(2,4-dinitrophenyl)-propionylgruppe, en 4-(2-aminophenyl)butyrylgruppe, en 35 5-(3-aminophenyl)pentanoylgruppe, en 6-(4-aminophenyl)- hexanoylgruppe, en 2-(2,4-diaminophenyl)acetylgruppe, en 2-(2-cyanophenyl)acetylgruppe, en 2-(3-cyanophenyl)-acetylgruppe, en 2-methyl-3-(4-cyanophenyl)propionyl- • 13

DK 155665 B

gruppe, en 2-(2,4-dicyanophenyl)acetylgruppe, en 2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetylgruppe, en 2-(3,4-ethylendioxy-phenyl)acetylgruppe, en 2-(2,3-methylendioxyphenyl)-acetylgruppe, en 2-(3,4-methylenéUoxyphenyl)acetylgrup-5 pe, en 2-(3,4-ethylendioxyphenyl)acetylgruppe, en 2-(3-methyl-4-chlorphenyl)acetylgruppe, en 2-(2-chlor~6-methylphenyl)acetylgruppe, en 2-(2-methoxy-3-chlor-phenyl)acetylgruppe, en 2-(2-hydroxyphenyl)acetylgruppe, en 2-(2,4-dihydroxyphenyl)acetylgruppe, en 2-(3-hydroxy-10 phenyl)acetylgruppe, en 3-(4-hydroxyphenyl)propionyl-gruppe, en 6-(3,4-dihydroxyphenyl)hexanoylgruppe, en 2-(3,4-dihydroxyphenyl)acetylgruppe, en 2-(3,4,5-trihy-droxyphenyl)acetylgruppe, en 2-(2-formylaminophenyl)-acetylgruppe, en 2-(3-acetylaminophenyl)acetylgruppe, en 15 3-(2-acetylaminophenyl)propionylgruppe, en 4-(4-acetyl- aminophenyl) butyrylgruppe, en 2-(2-propionylaininophenyl)-acetylgruppe, en 3-(3-butyrylaminophenyl)propionylgruppe, en 4-(4-isobutyrylaminophenyl)butyrylgruppe, en 5-(2-tert-butylcarbonylaminophenyl)pentanoylgruppe, en 6-20 (3-pentanoylaminophenyl)hexanoylgruppe, en 2-(2,4- diacetylaminophenyl)acetylgruppe, en 2-(4-methylthio-phenyl)acetylgruppe, en 2-(2-methylthiophenyl)acetylgruppe, en 2-(3-methylthiophenyl)acetylgruppe, en 3—(3— ethylthiophenyl)propionylgruppe, en 4-(2-ethylthiophe-25 nyl) butyry lgruppe, en 5-(4-ethylthiophenyDpentanoyl-gruppe, en 6-(3-isopropylthiophenyl)hexanoylgruppe, en 2-methyl-3-(4-hexylthiophenyl)propionylgruppe, en 2-(3,4-dimethylthiophenyl)acetylgruppe, en 2-(2,5-dime-thylthiophenyl)acetylgruppe, en 2-(3,4,5-trimethoxyphe-30 nyl)acetylgruppe, en 2-(4-acetyloxyphenyl)acetylgruppe, en 2-(3,4-acetyloxyphenyl)acetylgruppe, en 2-(3,4,5-triacetyloxyphenyl)acetylgruppe, en 2-(3-acetyloxyphe-nyl)acetylgruppe, en 2-(2-acetyloxyphenyl)acetylgruppe, en 3-(2-propionyloxyphenyl)propionylgruppe, en 4-(4-35 pentanoyloxyphenyl)butyrylgruppe, en 5-(3-propionyloxy-phenyl)pentanoylgruppe, en 6-(4-isobutyryloxyphenyl)-hexanoylgruppe, en 2-(4-hexanoyloxyphenyl)acetylgruppe, en 2-(4-butyryloxyphenyl)acetylgruppe og lignende.

DK 155665B

14 j

De omhandlede forbindelser med formlen I kan fremstilles ved forskellige alternative fremgangsmåder.

Et foretrukket eksempel herpå er en fremgangsmåde efter nedenstående reaktionsskema 1.

5 Reaktionsskema 1 /-\ s _ /CH,CH0X N N - R·3 R < |\ / nh2 nch2ch2x 10 111

-► I

R2 R1 R2 R1

II I

15 I de ovenstående formler betegner x et halogenatom, en lavere alkansulfonyloxygruppe, en arylsulfonyloxygruppe, en aralkylsulfonyloxygruppe eller en hydroxy-12 3 gruppe, og R , R , R og bindingen mellem 3- og 4-stil-20 lingen i carbostyrilkernen har de ovennævnte betydninger.

I formel III kan der som eksempler på det af X repræsenterede halogenatom nævnes chlor, fluor, brom og iod; som eksempler på den af X repræsenterede lavere 25 alkansulfonyloxygruppe kan der nævnes en methansulfonyl-oxygruppe, en ethansulfonyloxygruppe, en isopropan-sulfonyloxygruppe, en propansulfonyloxygruppe, en butansulfonyloxygruppe, en tert-butansulfonyloxygruppe, en pentansulfonyloxygruppe, en hexansulfonyloxygruppe 30 og lignende; som eksempler på den af X repræsenterede arylsulfonyloxygruppe kan der nævnes en substitueret eller usubstitueret arylsulfonyloxygruppe, såsom en phenylsulfonyloxygruppe, en 4-methylphenylsulfonyloxygruppe, en 2-methylphenylsulfonylgruppe, en 4-nitrophenyl-35 sulfonyloxygruppe, en 4-methoxyphenylsulfonyloxygruppe, en 3-chlorphenylsulfonyloxygruppe, en a-naphthylsulfonyl-oxygruppe og lignende; og som eksempler på den af X repræsenterede aralkylsulfonyloxygruppe kan der nævnes

DK 155665B

15 en substitueret eller usubstitueret aralkylsulfonyloxy-gruppe, såsom en benzylsulfonyloxygruppe, en 2-phenyl-ethylsulfonyloxygruppe, en 4-phenylbutylsulfonyloxy-gruppe, en 4-methylbenzylsulfonyloxygruppe, en 2-5 methylbenzylsulfonyloxygruppe, en 2-nitrobenzylsulfonyl-oxygruppe, en 4-methoxybenzylsulfonyloxygruppe, en 3-chlorbenzylsulfonyloxygruppe, en a-naphthylmethylsulfo-nyloxygruppe og lignende.

I det tilfælde, hvor der som udgangsmateriale 10 anvendes sådanne forbindelser med formlen III, hvori X betegner et halogenatom, en lavere alkansulfonyloxy-gruppe, en ary1sulfonyloxygruppe eller en aralkylsulfo-nyloxygruppe, kan omsætningen mellem forbindelsen med formlen II og forbindelsen med formlen III almindeligvis 15 udføres i et passende, indifferent opløsningsmiddel i nærværelse eller fraværelse af et basisk kondensationsmiddel .

Som eksempler på passende, indifferente opløsningsmidler, der kan anvendes, kan der nævnes aromatiske 20 carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen og lignende, lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol, butanol og lignende, eddikesyre, ethylacetat,dimethyl-sulfoxid, dimethylformamid, hexamethylenphosphortriamid og lignende.

25 Som eksempler på basiske kondensationsmidler kan der nævnes carbonater, såsom natriumcarbonat, kalium-carbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogen-carbonat og lignende, metalhydroxider, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid og lignende, metalalkoholater, 30 såsom natriummethanolat, natriumethanolat og lignende, og tertiære aminer , såsom pyridin, triethylamin og lignende.

Ved den ovennævnte omsætning er mængdeforholdet mellem forbindelsen med formlen III og forbindelsen 35 med formlen II ikke specielt begrænset og kan varieres i vid udstrækning. Omsætningen udføres sædvanligvis under anvendelse af mindst en ækvimolær mængde, og fortrinsvis fra 1-5 mol, af forbindelsen med formlen III

DK 155665 B

16 pr. mol af forbindelsen med formlen II.Omsætningen kan sædvanligvis udføres ved ca. 40 til 120°C, fortrinsvis 50 til 100°C, og er almindeligvis afsluttet på ca. 5 til 30 timer.

5 I det tilfælde, hvor der som udgangsmateriale an vendes sådanne forbindelser med formlen III, hvori X betegner en hydroxygruppe, kan omsætningen mellem forbindelsen med formlen II og forbindelsen med formlen III derimod udføres i nærværelse af et dehydrokondensations-10 middel uden opløsningsmidler eller i et passende opløsningsmiddel .

Som eksempler på dehydrokondensationsmidlet kan der nævnes polyphosphorsyrer, phosphorsyrer, såsom ortho-phosphorsyre, pyrophosphorsyre, metaphosphorsyre og lig-15 nende, phosphorsyrlinger, såsom orthophosphorsyrling og lignende, phosphorsyreanhydrider, såsom phosphorpentoxid og lignende, uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, borsyre og lignende, metalphosphater, såsom natriumphos-phat, borphosphat, ferriphosphat, aluminiumphosphat og 20 lignende, aktiveret aluminiumoxid,natriumhydrogensulfat, Raney-nikkel og lignende.

Hvad angår opløsningsmidlet, kan der anvendes højt-kogende opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, tetra-lin og lignende.

25 Ved den ovennævnte omsætning er mængdeforholdet mellem forbindelsen med formlen III og forbindelsen med formlen II ikke specielt begrænset og kan varieres i vid udstrækning.Omsætningen udføres sædvanligvis under anvendelse af mindst en ækvimolær mængde, og fortrinsvis 30 1 til 2 mol, af forbindelsen med formlen III pr. mol af forbindelsen med formlen II.

Mængden af dehydrokondensationsmidlet er ikke specielt begrænset og kan varieres i vid udstrækning. Sædvanligvis anvendes der mindst en katalytisk mængde, for-35 trinsvis 0,5 til 5 mol, af dehydrokondenseringsmidlet pr. mol af forbindelsen med formlen II.

Den ovennævnte omsætning udføres fortrinsvis i en strøm af en indifferent gas, såsom carbondioxid eller

DK 155665B

17 nitrogen, for at forhindre en oxidationsreaktion, der er uønsket.

Omsætningen kan udføres enten ved atmosfæretryk eller under tryk. Omsætningen udføres fortrinsvis ved 5 atmosfæretryk.

Omsætningen kan sædvanligvis forløbe fordelagtigt ved ca. 100 til 350°C, fortrinsvis 125 til 255°C, og er almindeligvis afsluttet på ca. 3 til 10 timer.

Det skal bemærkes, at forbindelsen med formlen III

10 kan anvendes i form af dens farmaceutisk acceptable salt.

Af forbindelserne med formlen I kan de forbindel- ser, hvori R betegner en C^-Cg-alkanoylgruppe, en phe- nylcarbonylgruppe eller en phenyl-C ^ -Cg -alkanoylgruppe, som kan være substitueret med 1 til 3 substituenter valgt 15 blandt en C^-Cg-alkoxygruppe, et halogenatom, en C^-Cg- alkylgruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en amino- gruppe, en . C^-Cg-alkanoylaminogruppe, en C^-Cg-alkyl- thiogruppe, en C^-Cg-alkanoyloxygruppe og en hydroxy- gruppe, eller med en C^-C^-alkylendioxygruppe i benzen- 20 ringen deraf; en furoylgruppe, en pyridylcarbonylgruppe eller en C.-Cr-alkoxycarbonylgruppe; betegner en hy-10 i o droxygruppe, og R , R og bindingen mellem 3- og 4-stil-lingen i carbostyrilkernen har de ovennævnte betydninger, fremstilles efter nedenstående reaktionsskema 2.

25 Reaktionsskema 2 SH N N-R3'

L7 3' 1 W

RJ X1 30 v . ^ ^ ^ R1 »*' 11 35 IV 12 3 1 I de ovennævnte formler betegner R en C^Cg-al-kanoylgruppe, en phenylcarbony1gruppe eller en phenyl- C.-c -alkanoylgruppe, som kan være substitueret med

1 O

DK 155665B

18 1 til 3 substituenter valgt blandt en -Cg-alkoxygrup-pe, et halogenatom, en ' -Cg-alkylgruppe, en cyanogrup- . pe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en c.-c^-alkanoyl-aminogruppe, en C^-Cg-alkylthiogruppe, en c^-Cg-alka- 5 noyloxygruppe og en hydroxygruppe, eller med en C.-C.- i 4 alkylendioxygruppe i benzenringen deraf; en furoylgruppe, en pyridylcarbonylgruppe eller en Ch-C^-alkoxycarbonyl-gruppe; X betegner en hydroxygruppe; og R , Rz og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen 10 har de ovennævnte betydninger. Den i ovenstående reaktionsskema 2 viste fremgangsmåde er en omsætning mellem et carbostyrilderivat med formlen IV og en carboxylsyre med formlen V under anvendelse af en konventionel amidodan-nelsesreaktion. Fremgangsmåden kan let gennemføres ved 15 anvendelse af betingelser for kendte amidodannelsesreak-tioner.

Som repræsentative eksempler på fremgangsmåderne kan der nævnes: (A) Fremgangsmåde med blandet syreanhydrid.

20 Forbindelsen med formlen V omsættes med et alkyl- halogenformiat til dannelse af et blandet syreanhydrid deraf, som derpå omsættes med en amin med formlen IV.

(B) Fremgangsmåde med aktiveret ester.

Carboxylsyreforbindelsen med formlen V omdannes * 25 til en reaktiv ester, såsomen p-nitrophenylester, en N-hydroxysuccinimidester, en 1-hydroxybenzotriazolester osv., som derpå omsættes med en amin med formlen IV.

(C) Carbodiimid-fremgangsmåde.

Carboxylsyreforbindelsen med formlen V og en amin 30 med formlen IV kondenseres i nærværelse af et aktiverende middel, såsom dicyclohexylcarbodiimid, carbonyldiimid-azol osv.

(D) Anden fremgangsmåde.

Carboxylsyreforbindelsen med formlen V omdannes 35 til et syreanhydrid under anvendelse af et dehydratise-rende middel, såsom acetanhydrid osv., hvorefter man omsætter produktet med en amin med formlen IV; en fremgangsmåde, ved hvilken en ester af carboxylsyreforbindel-

DK 155665 B

19 sen med formlen V med en lavere alkohol omsættes med en amin med formlen IV ved høj temperatur under betingel- \ ser med tryk; eller carboxylsyreforbindelsen med formlen V omdannes til et syrehalogenid under anvendelse af et 5 halogeneringsmiddel, hvorefter produktet omsættes med en amin med formlen IV.

Ved fremgangsmåden med blandet syreanhydrid kan de blandede syreanhydrider fremstilles ved den konventionelle Schotten-Baumann-reaktion og underkastes yderlige-10 re reaktion med aminen med formlen IV uden isolering til opnåelse af forbindelsen med formlen la.

Schotten-Baumann-reaktionen kan udføres i nærværelse af en basisk forbindelse. Hvad angår den basiske forbindelse, kan der anvendes vilkårlige konventionelle 15 basiske forbindelser, som sædvanligvis benyttes ved Schotten-Baumann-reaktionen. Som eksempler på passede basiske forbindelser kan der nævnes organiske baser, såsom triethylamin, trimethylamin, pyridin, N, N-dimethyl-anilin, N-methylmorpholin, l,5-diazabicyclo[4,3,0]nonen-20 5 (DBN), l,5-diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU), 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) osv., uorganiske baser, såsom kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumhydrogen-carbonat, natriumhydrogencarbonat osv.

Reaktionen kan forløbe ved ca. -20 til 10Q°C, for-25 trinsvis 0 til 50°C, og fortsættes i ca. 5 minutter til 10 timer, fortrinsvis 5 minutter til 2 timer.

Reaktionen mellem det blandede syreanhydrid og a-minen med formlen IV kan forløbe ved ca. -20 til 150°C, fortrinsvis 10 til 50°C, i ca. 5 minutter til 10 timer, 30 fortrinsvis 5 minutter til 5 timer.

Fremgangsmåden med det blandede syreanhydrid kan almindeligvis forløbe i et opløsningsmiddel. Hvad angår opløsningsmidlet, kan der .anvendes vilkårlige opløsningsmidler, som sædvanligvis benyttes ved fremgangsmåder 35 med blandet syreanhydrid. Som eksempler på passende opløsningsmidler kan der nævnes halogenerede carbonhydri-der, såsom methylenchlorid, chloroform, dichlorethan osv., aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen,

DK 155665B

20 xylen osv., ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan osv., estere, såsom methylacetat, ethyl-acetat osv., og aprotiske polære opløsningsmidler, såsom Ν,Ν-dimethyl formamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphos-5 phortriamid osv.

Som eksempler på egnede alkylhalogenformiater, der kan anvendes ved fremgangsmåden med blandet syreanhydrid, kan der nævnes methylchlorformiat, methylbromformiat, ethylchlorformiat, ethylbromformiat, isobutylchlorformi-10 at osv.

Ved den ovennævnte reaktion kan alkylhalogenformi-atet og carboxylsyreforbindelsen med formlen V sædvanligvis anvendes i ækvimolære mængder i forhold til aminen med formlen IV. Der kan imidlertid også anvendes 1 til 15 1,5 mol af alkylhalogenformiatet eller carboxylsyrefor-bindelsen med formlen V pr. mol af aminen med formlen IV.

Omsætningen mellem carboxylsyrehalogenidet og aminen med formlen IV kan på den anden side også udføres i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk 20 forbindelse. Hvad angår den basiske forbindelse, kan der anvendes forskellige kendte forbindelser. F.eks. kan der anvendes natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid osv. foruden de ved den ovennævnte Schotten-Baumann-reaktion anvendte basiske forbindelser. Som eks-25 empier på egnede opløsningsmidler kan der, foruden de ved den ovennævnte Schotten-Baumann-reaktion anvendte, nævnes alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-l-butanol, ethylcellosolve, methyl-cellosolve osv., pyridin, acetone og lignende.

30 Mængdeforholdet mellem carboxylsyrehalogenidet og aminen med formlen IV er ikke begrænset, men kan varieres i vid udstrækning. Der anvendes sædvanligvis mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 5 mol, af carboxylsyrehalogenidet pr. mol af aminen med formlen IV.

35 Reaktionen kan sædvanligvis forløbe ved -20 til 180°C, fortrinsvis 0 til 150°C, og er almindeligvis afsluttet på 5 minutter til 30 timer.

Af forbindelserne med formlen I kan de forbindel- 3 21

DK 155665 B

ser, hvori R betegner en C^-Cg-alkansulfonylgruppe, en C^-Cg-alkoxycarbonyl-C^-Cg-alkylgruppe, en phenyl-sulfonylgruppe, som kan være substitueret med en ci-cg“ alkylgruppe i benzenringen deraf, en C^-Cg-alkylgruppe, 5 en C2“Cg-alkenylgruppe, en C2-Cg~alkynylgruppe, eller en phenyl- C^-Cg-»-alkylgruppe, som kan være substitueret med 1 til 3 substituenter valgt blandt en C^-Cg-alkoxy-gruppe, en C1-Cg-alkylgruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en aminogruppe, en ^-Cg-alka-10 noylaminogruppe, en C1 -Gg-alkylthiogruppe, en C^-Cg-alkanoyloxygruppe eller en hydroxygruppe eller med en C^-c^-alkylendioxygruppe i benzenringen deraf, fremstilles efter nedenstående reaktionsskema 3.

Reaktionsskema 3 15 \jH ^N - R3" r3"x2 20 ^ | | vi ^ jr 1 R2 11 R2 11 IV Ib 3" I de ovenstående formler betegner R en C^-Cg-al-25 kansulfonylgruppe, en -Cg-alkoxycarbonyl-C^-Cg -alkylgruppe, en phenylsulfonylgruppe, som kan være substitueret med en C^-Cg -alkylgruppe i benzenringen deraf, en C1-Cg-alkylgruppe, en C2-Cg-alkenylgruppe, en -C2~ce~ alkynylgruppe, eller en phenyl-C ^-Cg--alkylgruppe, der 30 kan være substitueret med 1 til 3 substituenter valgt blandt en -Cg-alkoxygruppe, en C^-Cg-alkylgruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en aminogruppe, en C-j-Cg-alkanoylaminogruppe,. en C^-Cg-aikyi-thiogruppe, en .. C^-Cg-alkanoyloxygruppe og en hydroxy-35 gruppe eller med en C^-C^^alkylendioxygruppe i benzenringen deraf, X2 betegner et halogenatom, og R^, R2 og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de

DK 155665 B

22 ovennævnte betydninger.

Omsætningen mellem forbindelsen med formlen IV og forbindelsen med formlen VI kan udføres under lignende betingelser som dem, der anvendtes ved omsætningen mel-5 lem forbindelsen med formlen IV og carbosylsyrehalogeni-det ovenfor.

Af forbindelserne med formlen I kan de forbindel- 3 ser, hvori R betegner en C^-Cg-alkoxycarbonyl-C^-Cg-alkylgruppe, en C^-Cg-alkylgruppe, en C2~Cg-alkenyl-10 gruppe, en C^-Cg-alkynylgruppe eller en phenyl-C .j-Cg -alkylgruppe, scan kan være substitueret med 1 til 3 substitu-enter valgt blandt en -Cg-alkoxygruppe, en C^-Cg-alkylgruppe, et halogenatom , en nitrogruppe, en cyano-gruppe, en aminogruppe, en C.-C,-alkanoylaminogruppe, 15 en C1-Cg-alkylthiogruppe, en -Cg-alkanoyloxygruppe og en hydroxygruppe eller med en -C^-alkylendioxy-gruppe i benzenringen deraf, fremstilles efter nedenstående reaktionsskema 4,

Reaktions skema 4 ^^CI^CH^X

20 NH2 N^ch2CH2X

X2CH2CH2X

i?!1 0

25 II VIII

3” I / \ Il I

NH2-R° N\_/N ” R

IX \ 30 -> L.

'2 h R R1 35 Ic o 3" 1 I de ovenstående formler betegner R en C^-Cg- alkoxycarbonyl- C^-Cg -alkylgruppe, en - Cg-alkylgruppe,

• DK 155665 B

23 en G^-Cg-alkenylgruppe, en c2-Cg-alkynylgruppe eller en phenyl- -Cg-alkylgruppe, som kan være substitueret med 1 til 3 substituenter valgt blandt en C^-Cg-alkoxy- gruppe, en -Cg-alkylgruppe, et halogenatom, en nitro- 5 gruppe, en cyanogruppe, en aminogruppe, en c.-C^-alka- noylaminogruppe, en C^Cg-alkylthiogruppe, en C^-Cg- alkanoyloxygruppe og en hydroxygruppe eller med en C1- C4_ alkylendioxygruppe i benzenringen deraf, og R , R , 2 X, X og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbosty-10 rilkernen har de ovennævnte betydninger.

Omsætningen mellem forbindelsen med formlen XI og forbindelsen med formlen VII kan udføres i nærværelse af en basisk forbindelse. Hvad angår den basiske forbindelse, kan der anvendes forskellige kendte forbindelser, f.

15 eks. uorganiske salte, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydro-gencarbonat, kaliumhydrogencarbonat, sølvcarbonat osv., alkoholater, såsom natriummethanolat, natriumethanolat osv., organiske baser, såsom triethylamin, pyridin, N,N-20 dimethylanilin osv.

Omsætningen kan forløbe enten i fraværelse af opløsningsmidler eller i nærværelse af et opløsningsmiddel.

Hvad angår opløsningsmidlet, kan der anvendes vilkårlige indifferente opløsningsmidler, som ikke påvirker reaktio-25 nen i ugunstig retning.

Som eksempler på egnede indifferente opløsningsmidler kan der nævnes alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, ethylenglycol osv., ethere, såsom dimeth-ylether, tetrahydrofuran, dioxan, monoglyme, diglyme 30 osv., ketoner, såsom acetone, methylethylketon osv., aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen osv., estere, såsom methylacetat, ethylacetat osv., aprotiske polære opløsningsmidler, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphortriamid osv.

35 Omsætningen kan fordelagtigt udføres i nærværel se af et metaliodid, såsom kaliumiodid.

Mængdeforholdet mellem forbindelsen med formlen VII og forbindelsen med formlen II er ikke specielt

DK 155665 B

24 begrænset, næn kan varieres i vid udstrækning. Det foretrækkes, at forbindelsen med formlen VII sædvanligvis anvendes i en stor overskudsmængde, når reaktionen forløber uden opløsningsmidler, og i en mængde på 2 til 10 mol, 5 fortrinsvis 2 til 4 mol, pr. mol af forbindelsen med formlen II, når reaktionen forløber i nærværelse af et opløsningsmiddel.

Reaktionstemperaturen er ikke specielt begrænset, men omsætningen udføres sædvanligvis ved fra ca.

10 stuetemperatur til 200°C, fortrinsvis 50 til 160°C.

Reaktionen fort.sættes sædvanligvis i 1 til 30 timer.

Omsætningen mellem forbindelsen med f oml en VIII og forbindelsen med formlen IX kan udføres under betingelser analoge med dem, under hvilke omsætningen 15 mellem forbindelsen med formlen II og forbindelsen med fomlen III udføres.

Af forbindelserne med fomlen I kan de, hvori 3 R betegner en C.j-Cg-alkoxycarbonyl- C^-c^-alkyl-gruppe, en C^-Cg-alkylgruppe, en C2-Cg-alkenylgruppe, 20 en C2-Cg-alkynylgruppe eller en phenyl- C^-Cg-alkyl-gruppe, som kan være substitueret med 1 til 3 substi-tiienter valgt blandt en C^-Cg-alkoxygruppe, en C^-Cg-alkylgruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en cyano-gruppe, en aminogruppe, en -Cg-alkanoylaminogruppe, 25 en ci-Cg-alkylthiogruppe, en -Cg-alkanoyloxygruppe og en hydroxygruppe eller med en -C4-alkylendioxy-gruppe i benzenringen deraf, også fremstilles efter nedenstående reaktionsskema 5.

DK 155665B

25

Reaktionsskema 5 NH2 /CH2CH2X nQo

5 VV^N XCH2CH2X

D X_^

ΑτΛ * AAA

2 1 2^1° R R Rz R1

10 11 XI

s—"V qn »

oh. N' XN - R

NH2-RJ \\_/

15 IX

*2 il

Id 1 2 3"1 20 I de ovenstående formler har R , R , R , X og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen de ovennævnte betydninger.

Reaktionen mellem forbindelsen med formlen II og forbindelsen med formlen X kan udføres under lignende 25 betingelser som dem, der anvendtes ved reaktionen mellem forbindelsen med formlen II og forbindelsen med formlen III.

Reaktionen mellem forbindelsen med formlen XI og forbindelsen med formlen IX kan udføres enten i 30 fraværelse af opløsningsmidler eller i nærværelse af et passende opløsningsmiddel under anvendelse af en syre.·

Som eksempler på de opløsningsmidler, der kan anvendes, kan der nævnte højtkogende opløsningsmidler, såsom te-tralin, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethyl-35 phosphortriamid osv. Hvad angår syren, kan der anvendes saltsyre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre osv.

Mængdeforholdet mellem forbindelsen med formlen IX og forbindelsen med formlen XI er ikke specielt

DK 155665B

26 begrænset og kan varieres i vid udstrækning. Sædvanligvis anvendes der mindst ca. 1 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, af forbindelsen med formlen IX pr. mol af forbindelsen med formlen XI.

5 Reaktionen kan sædvanligvis forløbe ved ca. 50 til 250°C, fortrinsvis 150 til 200°C, og er almindeligvis afsluttet på ca. 1 til 24 timer.

Endvidere kan forbindelserne med formlen I fremstilles efter nedenstående reaktionsskema 6.

10 Reaktionsskema 6 NH2 4 /CH2CH2X ·?<^> - R^ )k < 'Vv k < 15 -ΪΪΪ- R i1 R R1

XIII

XII

20 /—·\ 3 n; nn - r

Jkk cyclisering 25 R2 11 le

R

de ovenstående formler betegner R^ et halo-12 3 genatom, og R , R , R , X og bindingen mellem 3- og 30 4-stillingen i carbostyrilkernen har de ovennævnte betydninger .

2

Reaktionen mellem forbindelsen med formlen XII og forbindélsen med formlen III kan udføres under lignende betingelser som dem,der anvendtes ved reaktionen mellem 35 forbindelsen med formlen II og forbindelsen med formlen III.

Cycliseringsreaktionen for forbindelsen 17

DK 155665 B

med formlen XIII, hvilken reaktion alment kaldes en Friedel-Crafts-reaktion, kan udføres i et opløsningsmiddel i nærværelse af en Lewis-syre.

Hvad angår opløsningsmidlet, kan der anvendes 5 sådanne, som konventionelt anvendes ved denne type reaktioner, f.eks. carbondisulfid, nitrobenzen, chlor-benzen, diehiormethan, dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan osv.

Ved den ovennævnte reaktion kan der fordelag-10 tigt anvendes enhver konventionelt anvendt Lewis-syre, f.eks. aluminiumchlorid, zinkchlorid, ferrochlorid, tinchlorid, bortribromid, bortrifluorid, koncentreret svovlsyre osv. Den anvendte mængde Lewis-syre er ikke specielt begrænset, men kan varieres på passende måde.

15 Sædvanligvis anvendes der ca. 2 til 6 mol, fortrinsvis 3 til 4 mol Lewis-syre pr. mol af forbindelsen med formlen XIII.

Reaktionstemperaturen kan varieres på passende måde, men er sædvanligvis ca. 20 til 120°C, fortrinsvis 20 40 til 70°C. Reaktionstiden afhænger af udgangsmaterialer, katalysatorer, reaktionstemperatur osv. og kan ikke fastsættes entydigt. Sædvanligvis er reaktionen afsluttet på ca. 0,5 til 6 timer.

Forbindelsen med formlen I kan fremstilles efter 25 nedenstående reaktionsskema 7.

Reaktionsskema 7 iV \-R3 , N'n-R?· 30 Λ-1 tf-TC Λ—t _, · $Υ\ s£AiyA o S «2 L .

R* R Λ1 35 - ''·.· “ Ig 28

DK 155665B

12 3 2 I de ovenstående formler har R , R , R , X og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilker- nen de ovennævnte betydninger, med det forbehold, at 1 3 R og R ikke samtidig kan være et hydrogenatom.

5 Reaktionen mellem forbindelsen med formlen If og forbindelsen med formlen XIV kan fordelagtigt udføres i f.eks. et passende opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse.

Hvad angår den basiske forbindelse, kan der 10 f.eks. anvendes natriumhydrid, kaliummetal, natriummetal, natriumamid, kaliumamid osv. Som eksempler på opløsningsmidler kan der nævnes ethere, såsom dioxan, diethylenglycoldimethylether osv., aromatiske carbon-hydrider, såsom toluen, xylen osv., aprotiske polære 15 opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, dimethylsulf-oxid, hexamethylphosphortriamid osv.

Mængdeforholdet mellem forbindelsen med formlen If og forbindelsen med formlen XIV er ikke specielt begrænset og kan varieres frit. Sædvanligvis anvendes 20 der mindst ca. 1 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, af forbindelsen med formlen XIV pr. mol af forbindelsen med formlen If.

Reaktionen kan sædvanligvis udføres ved ca. 0 til 70°C, fortrinsvis 0°C til stuetemperatur, og er 25 almindeligvis afsluttet på ca. 0,5 til 12 timer.

Af forbindelserne med formlen I kan de, hvori bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilker-nen er en dobbeltbinding (en enkeltbinding), fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser, hvori denne 30 binding er en enkeltbinding (dobbeltbinding) efter nedenstående reaktionsskema 8.

35

DK 155665 B

29

Reaktionsskema 8 / \ f—\ jy N-R5 N . n-r3 5 Dehydrogener ing ^ ' N ''"γ) Reduktion ^2 i1 A2· Å1 10 ;Ih li 12 3 I de ovenstående formler har R / R og R de ovennævnte betydninger.

Reduktionsreaktionen for forbindelserne med 15 formlen li kan forløbe under sædvanlige betingelser for katalytiske reduktioner. Som eksempler på de katalysatorer, der kan anvendes, kan der nævnes sådanne metaller som palladium, palladium-carbon, platin, Raney-nikkel osv. i sædvanligvis anvendte katalytiske 20 mængder.

Hvad går opløsningsmidlet, kan der f.eks. anvendes methanol, ethanol, isopropanol, dioxan, THF, hexan, cyclohexan, ethylacetat osv.

Reduktionsreaktionen kan udføres med hydrogen-25 gas ved atmosfæretryk eller et tryk over atmosfæretryk.

Reaktionen udføres sædvanligvis ved fra atmosfæretryk 2 til 20 kg/cm , fortrinsvis fra atmosfæretryk til 10 kg/cm^.

Reaktionstemperaturen ligger sædvanligvis fra 30 ca. 0 til 150°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til 100°C.

Dehydrogeneringsreaktionen for forbindelsen med formlen Ih kan udføres i et passende opløsningsmiddel under anvendelse af et oxidationsmiddel. Som 35 eksempler på passende oxidationsmidler kan der nævnes benzoquinoner, såsom 2,3-dichlor-5,6-dicyanobenzoquinon, chloranil (2,3,5,6-tetrachlorbenzoquinon) osv., halogener ingsmidler, såsom N-bromsuccinimid, N-chlorsuccin-

DK 155665B

30 imid, brom osv., hydrogeneringskatalysatorer, såsom selendioxid, palladium-carbon, palladiumsort, vanadiumoxid, Raney-nikkel osv.

Den anvendte mængde oxidationsmiddel er ikke 5 specielt begrænset og kan varieres indenfor vide grænser. Sædvanligvis anvendes der 1 til 5 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, af oxidationsmidlet pr. mol af forbindelsen med formlen Ih. Når der anvendes hydrogeneringskatalysatorer , anvendes de i sædvanlige katalytiske mængder.

10 Som eksempler på passende opløsningsmidler kan der nævnes ethere, såsom dioxan, THF, methoxyethanol, dimethoxyethan osv., aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen, cumen osv., halogenerede carbonhydrider, såsom dichlormethan, dichlorethan, chloro- 15 form, carbontetrachlorid osv., alkoholer, såsom butanol, amylalkohol, hexanol osv., protiske polære opløsningsmidler, såsom eddikesyre osv., aprotiske polære opløsningsmidler, såsom DMF/ DMSO, hexamethylphosphor-triamid osv.

20 Reaktionen kan sædvanligvis udføres ved fra stuetemperatur til 300°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til 200°C, og er almindeligvis afsluttet på ca. 1 til 40 timer.

Af forbindelserne med formlen I kan de, hvori 25 R^· betegner et hydrogenatom, og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen er en dobbeltbinding, være i form af lactam-laetim-tautomere som vist nedenfor.

30 S .tiJf-RZ

35 H / R2 · ' R2

Ij. -· - Ik .

i 31

DK 155665 B

2 3 I de ovenstående formler har R og R de ovennævnte betydninger.

Endvidere kan forbindelsen med formlen I også fremstilles efter nedenstående reaktionsskema 9.

DK 155665 B

32 m in in

Di Di t;.- .

^./¾ O’ N

V_/ J* κι tn O

s åh s

Sz^vT. /λν:™ A . / ,££» ·

A

<* ' · : i i *5 x ? m £ w 'p G t>«

O O O K

Η X Z

p u /

X \ / (N

« ) -C -oi LO LO

<D /'ν' Cd Di " O-6 V-f..

\__jy to u z <S&*.

·. g t u \ rs )-V & ~ ^ (¾s . y«

DK 155665 B

33 *"vo pi o. .

u te U , N· ΐί ®' § ΛΛ I M < eg U% -L· " X g . N ' . OS' X .· || r- . .· Ί /S’ Λ . to/- -te m aH f 5 ... V ^*Α_Λ 5 · g / S g ' X / ^ g u. / u ; 0Ϊ tC 1 U (N , ti · II O ™ S Μ K ^ , w ·, ® ctf

<U tf V / W. , V /¾ H

3 i >=< * I )=( Η [αβ^αβ,"· nj ^ · d) « Φ .Hr

• ' _4 -H

Λ ^ O Q).

•Η Æ 4J φ Λ tot . P o

K Cd Π3 H

O ΓΜΟ X tt) t3 O ffi O X Pi >~

CJ-U-U ' tC

DK 155665B

34 2 3 I de ovenstående formler har R og R de oven-5 5' nævnte betydninger, R og R betegner hver en lavere 5 51 alkylgruppe, eller R og R kan sammen med det oxygenatom, hvortil de er knyttet, danne en lavere alkylen-

C

5 dioxygruppe, X betegner et halogenatom, R betegner en 61 hydroxygruppe eller en lavere.alkoxygruppe,R betegner 7 en lavere alkoxygruppe, og R betegner en lavere alka-noylgruppe.

Som eksempler på det af X repræsenterede halogen 10 atom kan der nævnes fluor, chlor, brom og iod.

Som eksempler på den lavere alkylendioxygruppe kan der nævnes en methylendioxygruppe, en ethylendioxy-gruppe, en trimethylendioxygruppe osv.

Af forbindelserne med formlen XV er nogle hid-15 til ukendte forbindelser, og andre er kendte forbindelser og kan f.eks. fremstilles ved nitrering af forbindelserne med formlen XIV.

Nitreringsreaktionen for forbindelsen med formlen XIV kan udføres under lignende betingelser som 20 dem, der anvendes ved konventionelle nitreringsreaktioner for aromatiske forbindelser, f.eks. under anvendelse af et nitreringsmiddel i fraværelse af opløsningsmidler eller i nærværelse af et passende indifferent opløsningsmiddel.

25 Som eksempler på indifferente opløsningsmidler kan der nævnes acetanhydrid, koncentreret svovlsyre osv., og som eksempler på nitreringsmidlet kan der nævnes sådanne syrer som rygende salpetersyre, koncentreret salpetersyre, blandet syre (en blanding af salpetersyre 30 med svovlsyre, rygende svovlsyre, phosphorsyre eller acetanhydrid),en kombination af svovlsyre og alkalime-talnitrater, såsom kaliumnitrat, natriumnitrat osv.

Den anvendte mængde nitreringsmiddel er sædvanligvis mindst den ækvimolære mængde, fortrinsvis en overskuds-35 mængde i forhold til udgangsforbindelsen, og reaktionen kan fordelagtigt udføres ved fra ca. 0°C til stuetemperatur i 1 til 4 timer.

DK 155665 B

35

Acetaliseringsreaktionen for formylgruppen i forbindelse med formlen XV kan udføres i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af et acetaliseringsmid-del og en syre. Ved reaktionen kan der anvendes vil-5 kårlige opløsningsmidler, som ikke påvirker reaktionen i ugunstig retning. Der kan f.eks. anvendes aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen osv., alkoholer, såsom methanol, ethanol osv., dimethylformamid, dimethylsulfoxid osv.

10 Som eksempler på acetaliseringsmidler kan der nævnes alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol, ethylenglycol osv., orthocarboxylsyreestere, såsom ethylorthoformiat, osv. Hvad angår syren, kan der som eksempler nævnes mineralsyrer, såsom saltsyre, svovl-15 syre osv., organiske syrer, såsom p-toluensulfonsyre, osv.

Den mængde acetaliseringsmiddel, der skal anvendes, er mindst 1 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol, af acetaliseringsmidlet pr. mol af forbindelsen med 20 formlen XV, når der anvendes orthocarboxylsyreestere.

Når der på den anden side anvendes alkoholer, anvendes der mindst 2 mol, og sædvanligvis store overskudsmængder, af acetaliseringsmidlet pr. mol af forbindelsen med formlen XV.

25 Reaktionen kan udføres ved en temperatur på sædvanligvis fra 0 til 50°C, fortrinsvis ved ca. stuetemperatur, og er afsluttet på ca. 30 minutter til 5 timer.

Reaktionen mellem forbindelsen med formlen XVI 30 og forbindelsen med formlen XVII kan udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel. Som eksempler på opløsningsmidler kan der nævnes aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen osv., lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol osv., ethere, såsom 35 dioxan, tetrahydrofuran, ethylenglycoldimethylether, diethylether osv., polære opløsningsmidler, såsom N-methylpyrrdLidon, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphortriamid osv.

DK 155665B

36

Mere fordelagtigt kan reaktionen udføres under anvendelse af en basisk forbindelse som syreacceptor.

Som eksempler på basiske forbindelser kan der nævnes kaliumcarbonat, natriumcarbonat, natriumhydroxid, na-5 triumhydrogencarbonat, natriumamid, natriumhydrid, tertiære aminer, såsom triethylamin, tripropylamin osv., pyridin, quinolin og lignende.

Ved den ovennævnte reaktion er en passende mængde af det piperazinderivat med formlen XVII, der 10 skal anvendes, sædvanligvis 1 til 10 mol, fortrinsvis 3 til 7 mol, af forbindelsen med formlen XVII pr. mol af forbindelsen med formlen XVI.

Reaktionen kan sædvanligvis forløbe ved 50 til 150°C, fortrinsvis 50 til 100°C, og er almindeligvis 15 afsluttet på ca. 1,5 til 10 timer.

Hydrolysereaktionen for forbindelsen med formlen XVIII kan udføres i en alkohol, såsom methanol, ethanol, isopropanol osv., under anvendelse af en mineralsyre, såsom saltsyre, svovlsyre osv., ved en reak-20 tionstemperatur på fra stuetemperatur til det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt i 30 minutter til 3 timer.

Reaktionen mellem forbindelsen med formel XIX og malonsyren med formlen XX kan udføres i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse.

25 Som opløsningsmiddel kan der anvendes et vilkårligt opløsningsmiddel, som kan anvendes ved reaktionen mellem forbindelsen med formlen XVI og forbindelsen med formlen XVII. Desuden kan der også anvendes polære opløsningsmidler, såsom pyridin.

30 Som eksempler på passende basiske forbindelser kan der nævnte kaliumcarbonat, natriumcarbonat, natriumhydroxid, natriumhydrogencarbonat, natriumamid, natriumhydr id, tertiære aminer, såsom triethylamin, tripropylamin, piperidin osv., pyridin, quinolin og lignende.

35 Ved den ovennævnte reaktion er en passende mæng de af malonsyre med formlen XX mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis 2 til 7 mol, af forbindelsen med form-

DK 155665 B

37 len XX pr. mol af forbindelsen med formlen XIX.

Reaktionen kan sædvanligvis forløbe ved ca.

0 til 200°C, fortrinsvis 70 til 150°C, og kan almindeligvis afsluttes på ca. 1 til 10 timer.

5 Esterificeringsreaktionen for forbindelsen med formlen XXI kan udføres i en alkohol, såsom methyl-alkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol osv., i nærværelse af en syre, såsom saltsyre, svovlsyre osv., eller et halogeneringsmiddel, såsom thionylchlorid, phosphor-10 oxychlorid, phosphorpentachlorid, phosphortrichlorid osv., ved en reaktionstemperatur på fra ca. 0 til 150°C, fortrinsvis fra 50 til 100°C, i ca. 1 til 10 timer.

Ved den ovennævnte reaktion er en passende mængde af den syre, der skal anvendes, sædvanligvis 15 1 til 1,2 mol i forhold til forbindelsen med formlen XXI, og den mængde af halogeneringsmidlet, der skal anvendes, er mindst den ækvimolære mængde, fortrinsvis 1 til 5 mol, af halogeneringsmidlet pr. mol af forbindelsen med formlen XXI.

20 Reduktionsreaktionen for forbindelserne med formlen XXI og med formlen XXII kan udføres enten (1) ved at gennemføre reduktionen i et passende opløsningsmiddel under anvendelse af en katalysator til katalytisk reduktion, eller (2) ved at gennemføre reduk-25 tionen under anvendelse af et reduktionsmiddel, såsom en blanding af et metal eller metalsalt og en syre, en blanding af en metal eller metalsalt og et alkalime-talhydroxid, sulfat eller ammoniumsalt og lignende.

Når der anvendes katalytisk reduktion (1), kan 30 der som eksempler på det opløsningsmiddel, der kan anvendes, nævnes vandr eddikesyre, alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol osv., carbonhydrider, såsom hexan, cyclohexan osv., ethere, såsom diethylenglycol-dimethylether, dioxan, tetrahydrofuran, diethylether 35 osv., estere, såsom ethylacetat, methylacetat osv., aprotiske polære opløsningsmidler, såsom N,N-dimethyl-formamid, osv. Hvad angår katalysatoren, kan der anvendes palladium, palladiumsort, palladium-carbon, platin,

DK 155665B

38 platinoxid, kobberchromit, Raney-nikkel osv. En passende mængde af den katalysator, der skal anvendes, er 0,02 til 1,00 vægtdel pr. vægtdel af forbindelsen med formlen XXI eller XXII. Reaktionen kan udføres ved fra ca. -20°C 5 til stuetemperatur, fortrinsvis fra 0°C til stuetemperatur, ved et hydrogengastryk på fra 1 til 10 atm. i ca.

0,5 til 10 timer.

Når man på den anden side anvender den ovennævnte reaktion (2), kan der som reduktionsmiddel anvendes 10 en blanding af jern, zink, tin eller stannochlorid og en mineralsyre, såsom saltsyre, svovlsyre osv., eller en blanding af jern, ferrosulfat, zink eller tin og et alkalimetalhydroxid, såsom natriumhydroxid osv., sulfater, såsom ammoniumsulfat osv., ammoniakvand eller et 15 ammoniumsalt, såsom ammoniumchlorid osv.

Som eksempler på passende,indifferente opløsningsmidler, der kan anvendes, kan der nævnes vand, eddikesyre, methanol, ethanol, dioxan osv.

Betingelserne for den ovennævnte reduktions-20 reaktion kan vælges på passende måde afhængigt af det reduktionsmiddel, der skal anvendes. Når der f.eks. anvendes en blanding af stannochlorid og saltsyre som reduktionsmiddel, kan reduktionen forløbe fordelagtigt ved fra. ca. 0°C til stuetemperatur i ca. 0,5 til 25 10 timer. En passende mængde af reduktionsmidlet er mindst den ækvimolære mængde, fortrinsvis 1 til 5 mol, af reduktionsmidlet pr. mol af udgangsforbindelsen.

4 Når den ovennævnte reaktion (1) udføres ved fortrinsvis 50 til 150°C, kan forbindelsen med formlen 30 i desuden opnås ved direkte cyclisering uden isolering af forbindelsen med formlen XXIIIa eller XXIIIb.

Acyleringsreaktionen for forbindelsen med formlen XXIIIa kan udføres under analoge betingelser som dem, hvorunder de forbindelser med formlen I, hvori 35 r betegner en -Cg-alkanoylaminobenzoylgruppe, kan fremstilles som beskrevet nedenfor.

Cycliseringsreaktionen for forbindelsen med formlen XXIIIa eller XXIIIb til dannelse af forbindelsen

DK 155665B

39 med formlen I kan forløbe i et passende opløsningsmiddel i fraværelse eller i nærværelse af en basisk forbindelse eller en syre, fortrinsvis i nærværelse af en syre.

Som eksempler på passende basiske forbindelser 5 kan der nævnes organiske baser, såsom triethylamin, trimethylamin, pyridin, dimethylanilin, N-methylmor-pholin, l,5-diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,5-di-azabicyclo[5,40]undecen-5 (DBU), 1,4-diazabicyclo- [2,2,2]-octan (DABCO) osv., uorganiske baser, såsom 10 kaliumcarbonat, natriumcarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid, kalium-hydrogencarbonat, natriumhydrogencarbonat osv.

Som eksempler på passende syrer kan der nævnes saltsyre, svovlsyre, polyphosphorsyre osv.

15 Hvad angår opløsningsmidlet, kan der anvendes vilkårlige opløsningsmidler, som ikke påvirker reaktionen i ugunstig retning. Som eksempler på passende opløsningsmidler kan der nævnes alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-l-buta-20 nol, ethylcellosolve, methylcellosolve osv., pyridin, acetone, halogenerede carbonhydrider, såsom methylen-chlorid, chloroform, dichlorethan osv., aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen osv., ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dimethoxy-25 ethan osv., estere,såsom methylacetat, ethylacetat osv., og aprotiske polære opløsningsmidler, såsom N,N-di-methylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphor-triamid osv., og en blanding heraf.

Reaktionen kan sædvanligvis forløbe ved fra -20 30 til 150°C, fortrinsvis fra 0 til 150°C, og er almindeligvis afsluttet på 5 minutter til 30 timer.

Af de omhandlede forbindelser med formlen If 3 kan de, hvori R betegner en phenylcarbonylgruppe, en phenyl- C^-Cg-alkylgruppe eller en phenyl-C^-Cg -alka-35 noylgruppe, som hver har 1 til 3 aminogrupper i benzenringen deraf, let fremstilles ved reduktion af en til- 3 svarende forbindelse, hvori R betegner en phenylcarbonylgruppe, en phenyl-. -Cg-alkylgruppe eller en phenyl- 40

DK 155665B

SaK *

Ci-Cg-alkanoylgruppe, som hver har 1 til 3 nitrogrupper i benzenringen deraf. Denne reduktionsreaktion kan udføres på analog måde som ved konventionelle reaktioner, ved hvilke en aromatisk nitroforbindelse reduce-5 res til den tilsvarende aromatiske aminoforbindelse.

Nærmere angivet kan der anvendes en fremgangsmåde, ved hvilken der benyttes en reduktionsmiddel, såsom natriumnitrit, svovlsyrlinggas osv., en katalytisk reduktionsproces, ved hvilken der benyttes en reduktionskataly- 10 sator, såsom palladium-carbon osv., og lignende.

Den i afsnit 1) i kravet angivne fremgangsmåde består i en etherdekomponering. Etherdekomponeringen kan udføres i nærværelse af en Lewis-syre, f.eks. bor-tribromid, bortrifluorid, aluminiumchlorid osv., sædvan- 15 ligvis i en overskudsmængde i forhold til udgangsforbindelsen ved en temperatur på sædvanligvis fra ca.

-30°C til stuetemperatur.

Forbindelserne med formlen I kan også fremstilles efter nedenstående reaktionsskema 10.

20

Reaktionsskema 10 • O« »3 / ^ 3

N_^ - R - R

25 A-COOH

I v I —ί XXV) ^ p I A

NH *'

J . . · ' V I

Ri

30 XXIV XXVI

/ \ 3

• \J- R

35 cycliserin^ | \ ]

>A,A

jl·

Ih t 41

DK 155665B

o 12 3 I de ovenstående formler har R , R og R de ovennævnte betydninger, A betegner en gruppe med form-7' 7' len R CH=CH-, hvori R betegner en lavere alkoxygrup-pe eller et halogenatom, en gruppe med formlen 5 R80«.

q ^>CH-CH0 r9o^ 2 8 9 hvori R og R hver betegner en lavere alkylgruppe, eller en gruppe CH=C-.

10 Forbindelsen med formlen XXIV og forbindelsen med formlen XXV er kendte forbindelser, og reaktionen mellem dem kan udføres på analog måde som ved den ovenfor beskrevne reaktion mellem forbindelserne IV og V.

Cycliseringsreaktionen for anilinderivatet med 15 formlen XXVI kan udføres i nærværelse af en syre uden opløsningsmidler eller i et passende opløsningsmiddel.

Syren er ikke specielt begrænset, og der kan anvendes flere forskellige sædvanligvis anvendte uorganiske og organiske syrer. Nærmere angivet kan der anvendes 20 uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre osv., Lewis-syrer, såsom aluminiumchlorid, bortrifluorid, titantetrachlorid osv., organiske syrer, såsom myresyre, eddikesyre, ethansulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre osv. Af disse syrer foretrækkes saltsyre,hy-25 drogenbromidsyre og svovlsyre.

Den mængde syre, der skal anvendes, er ikke specielt begrænset og kan vælges på passende måde indenfor et bredt område. Sædvanligvis anvendes der mindst den ækvimolære mængde, fortrinsvis 10 til 50 vægtdele, 30 af syren pr. vægtdel af forbindelsen med formlen XXVI.

Hvad angår opløsningsmidlet kan der anvendes vilkårlige indifferente opløsningsmidler, som sædvanligvis benyttes. Som eksempler på passende opløsningsmidler kan der nævnes vand, lavere alkoholer, såsom 35 methanol, ethanol, propanol osv., ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen osv., halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid osv.,

DK 155665 B

42 acetone, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethyl-phosphortriamid osv. Blandt disse foretrækkes vandopløselige opløsningsmidler, såsom de lavere alkoholer, etherne, acetone, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, 5 hexamethylphosphortriamid osv.

Den ovennævnte reaktion kan forløbe fra 0 til 100°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til 60°C, og kan sædvanligvis afsluttes på ca. 5 minutter til 6 timer.

10 Forbindelserne med formlen I kan endvidere fremstilles efter nedenstående reaktionsskema 11.

Reaktionsskema 11 ,-V l/ N "^"r3 15 HN \ — r3 \ i jl J XXVIII_ ^Λ.Λ

20 I - R2 I

Rl , . Rl XXVII x 12 3 2 I de ovenstående formler har R , R , R og X de ovennævnte betydninger.

25 Reaktionen mellem forbindelsen med formlen XXVII og forbindelsen med formlen XXVIII kan udføres i et passende,indifferent opløsningsmiddel med eller uden tilsætning af et basisk kondensationsmiddel. Hvad angår det indifferente opløsningsmiddel, kan der som 30 eksempler nævnes aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen osv., alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-l-butanol, ethyl-cellosolve, methylcellosolve osv., pyridin, acetone, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethylphosphor- 35 triamid osv.

Som eksempler på passende basiske midler kan der nævnes natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natrium- i 43

DK 155665B

hydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid, \ triethylamin osv.

Mængdeforholdet mellem forbindelsen med formlen 5 XXVIII og forbindelsen med formlen XXVII er ikke specielt begrænset og kan varieres i vid udstrækning. Sædvanligvis anvendes der mindst ca. den ækvimolære mængde, fortrinsvis 1 til 5 mol, af forbindelsen med formlen XXVIII pr. mol af forbindelsen med formlen XXVII.

10 Reaktionen kan sædvanligvis udføres ved fra ca.

stuetemperatur til 180°C, fortrinsvis fra 100 til 150°C, og kan almindeligvis afsluttes på ca. 3 til 30 timer. Endvidere kan reaktionen fordelagtigt forløbe i nærværelse af kobberpulver som katalysator.

15 Af forbindelserne med formlen II kan de, hvori der er en aminogruppe til stede i 8-stillingen, også fremstilles efter nedenstående reaktionsskema 12.

Reaktionsskema 12 * » 20 NH2 NHR*° ^γ»°2

..XXVIII' XXIX

30 NHR10

(^J NHZ

35 .XXX

44

DK 155665B

f\m A.

8-' Γ Ο*" /Κ \ .

4J \ «5 \ ω \ S . \ ( ζχ Μ \ \ / ° Η \ / · - \ \ / \ Ρί Μ ίΰ \ / \_X w ! Η 9 \ Λ /“ S *S \ m /· ( ,r^·· w \ (2 / \_X X · \ /-·Η

O

H t

rH ( ZX

11 1

X

.. 45

DK 155665 B

I de ovenstående formler betegner R'*’0 en lavere alkanoylgruppe, R11 betegner en lavere alkylgruppe, 2 og X betegner et halogenatom.

Acyleringsreaktionen for forbindelsen med form-5 len -XXVIII1 kan udføres på analog måde som ved den ovennævnte acyleringsreaktion for forbindelsen med formlen XXIIIa.

Reduktionsreaktionen for nitrogruppen i forbindelsen med formlen XXIX kan udføres på analog måde som 10 ved reduktionsreaktionen for forbindelsen med formlen XXI eller XXII.

Reaktionen mellem forbindelsen med formlen XXX og forbindelsen med formlen XXXI kan udføres under betingelser analoge med dem, hvorunder forbindelsen med 15 formlen IV omsættes med forbindelsen med formlen V, bortset fra at reaktionsbetingelserne med hensyn til at anvende carboxylsyrehalogenid som forbindelse med formlen V og det forhold heraf, der skal anvendes, er anderledes. Selv om denne reaktion kan forløbe i fraværelse 20 af basiske forbindelser, kan den fordelagtigt forløbe med mindst den ækvimolære mængde, fortrinsvis 1 til 5 mol, af forbindelsen med formlen xxx pr.mol af forbindelsen med formlen XXXI.

Cycliseringsreaktionen for forbindelsen med form-25 len XXXII kan udføres under betingelser analoge med dem, hvorunder cycliseringsreaktionen for forbindelsen med formlen XXVI udføres.

Reduktionsreaktionen for carbostyrilderivatet med formlen XXXIII kan udføres på analog måde som ved reduk-30 tionsreaktionen for carbostyrilderivatet med formlen li.

Hydrolysereaktionen for carbostyrilderivatet med formlen XXXIII eller XXXIV kan udføres på analog måde som ved reduktionsreaktionen for den forbindelse med 3 formlen I, hvori R betegner en C^-Cg-alkanoylaminoben-35 zoylgruppe.

De omhandlede forbindelser med formlen I,fremstillet som beskrevet ovenfor, kan danne farmaceutisk acceptable salte med syrer, og den foreliggende opfindelse

DK 155665 B

46 omfatter også inden for dens rarrmer fremstilling af sådanne farmaceutisk acceptable salte. De farmaceutisk acceptable syrer, der kan anvendes til saltdannelsen, kan være forskellige u-organiske syrer, f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsy-5 re og hydrogenbromidsyre, og organiske syrer, såsom oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre og lignende.

Forbindelserne med formlen X kan, når de indeholder en syregruppe, omdannes til et tilsvarende salt ved om-10 sætning af syregruppen med en farmaceutisk acceptabel basisk forbindelse. Som eksempler på basiske forbindelser kan der nævnes uorganiske basiske forbindelser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat og lignende.

15 Forbindelserne med formlen I og saltene deraf, op nået som beskrevet ovenfor, kan efter endt reaktion isoleres fra de respektive reaktionsblandinger og renses ved konventionelle fremgangsmåder, f.eks. opløsningsmiddelekstraktion, fortyndingsmetoden, udfældning, omkrystal·-20 lisation, kolonnechromatografi, præparativ tyndtlags-chromatografi og lignende.

Som det vil være klart for fagmanden, kan forbindelserne med formlen I forekomme i optisk aktive former, og den foreliggende opfindelse indbefatter fremstilling af sådanne 25 optiske isomere inden for dehs rammer.

Ved anvendelse af de omhandlede forbindelser med formlen I og saltene heraf som terapeutiske midler, kan disse forbindelser formuleres til farmaceutiske præparater sammen med sædvanlige farmaceutisk acceptable bærere.

30 Egnede bærere, der kan anvendes, er f.eks. opløsningsmidler eller hjælpestoffer, såsom fyldstoffer, strækmidler, bindemidler, befugtningsmidler, desintegreringsmidler, overfladeaktive midler og smøremidler, der sædvanligvis anvendes til fremstilling af sådanne medikamenter 35 afhængig af doseringsformtypen.

Forskellige doseringsformer for de terapeutiske midler som kardiotonisk middel kan vælges alt efter formålet med terapien. Typiske doseringsformer, der kan anvendes,

DK 155665 B

47 er tabletter, piller, pulvere, flydende præparater, suspensioner, emulsioner, granulater-, kapsler, suppositorier og injektionspræparater (opløsninger, suspensioner osv.).

5 Ved formning af farmaceutiske præparater, der in deholder forbindelser med formlen I eller farmaceutisk acceptable salte heraf som aktiv bestanddel, til tabletform, kan der anvendes en lang række kendte bærere. Som eksempler på passende bærere kan der nævnes hjælpestof-10 fer, såsom lactose, hvidt sukker, natriumchlorid, glu-coseopløsning, urinstof, stivelse, calciumcarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose og kiselsyre, bindemidler, såsom vand, ethanol, propanol, simpel syrup, glucose, stivelsesopløsning, gelatineopløsning, carboxymethyl-15 cellulose, shellak, methylcellulose, kaliumphosphat og polyvinylpyrrolidon, desintegreringsmidler, såsom tørret stivelse, natriumalginat, agarpulver, bladtangpulver, natriumhydrogencarbonat, calciumcarbonat, "Tween"t na-triumiaurylsulfat, stearinsyremonoglycerid, stivelse 20 og lactose, desintegrationsinhibitorer, såsom hvidt sukker, stearinsyreglycerylester, kakaosmør og hydrogenerede olier, absorbtionspromotorer, såsom kvaternære ammoniumbaser og natriumlaurylsulfat, fugtighedsbindende midler, såsom glycerol og stivelse, adsorbenser, såsom 25 stivelse, lactose, kaolin, bentonit og kolloid kiselsyre, og smøremidler, såsom renset talkum, stearinsyresalte, borsyrepulver, "Macrogol" (handelsbetegnelse for en polyethylenglycol fremstillet af Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) og fast polyethylenglycol.

30 Tabletterne kan om ønsket overtrækkes og forfærdi ges til sukkerovertrukne tabletter, gelatineovertrukne tabletter, enterisk overtrukne tabletter, filmovertrukne tabletter eller tabletter omfattende to eller flere lag.

Ved formning af det farmaceutiske præparat til 35 piller kan der anvendes mange forskellige -konventionelle bærere. Eksempler på passende bærere er hjælpestoffer, såsom glucose, lactose, stivelse, kakaosmør, hærdede vegetabilske olier, kaolin og talkum, bindemidler, såsom

DK 155665 B

48 gummi arabicumpulver, tragacanthpulver, gelatine og ethanol, og desintegreringsmidler, såsom bladtang og agar.

Ved formning af det farmaceutiske præparat til sup-positorieform kan der anvendes mange forskellige kendte 5 bærere. Som eksempler på passende bærere kan der nævnes polyethylenglycol, kakaosmør, højere alkoholer, estere af højere alkoholer, gelatine og semisyntetiske glyceri- der.

Når det farmaceutiske præparat formuleres til et 10 injektionspræparat, bliver den opnåede opløsning og suspension fortrinsvis steriliseret, og den er isotonisk med hensyn til blodet. Ved formulering af det farmaceutiske præparat i form af en opløsning eller suspension kan der anvendes alle sædvanligvis på området benyttede fortyn-15 dingsmidler. Eksempler på passende fortyndingsmidler er vand, ethylalkohol, propylenglycol, ethoxyleret isostea-rylalkohol, polyoxyethylensorbitol og sorbitanestere. Natriumchlorid, glucose eller glycerol kan inkorporeres i et terapeutisk middel, f.eks. som et nephritisbehand-20 lingsmiddel, i en tilstrækkelig mængde til fremstilling af isotoniske opløsninger. Det terapeutiske middel kan yderligere indeholde sædvanlige opløsningshjælpemidler, puffere, smertelindrende midler og konserveringsmidler, og eventuelt farvestoffer, parfumer, smagsstoffer, søde-25 stoffer og andre medikamenter.

Mængden af den omhandlede forbindelse med formlen I eller det farmaceutisk acceptable salt heraf, der som aktiv bestanddel skal inkorporeres i et farmaceutisk præparat, der er nyttigt som hjertestimulerende middel, 30 er ikke specielt begrænset og kan variere over et bredt område. En passende terapeutisk effektiv mængde af den omhandlede forbindelse med den almene formel I og farmaceutisk acceptable salte heraf ligger sædvanligvis fra ca. 1 til ca. 70 vægt%, fortrinsvis fra 1 til 30 vægt%, 35 beregnet på hele præparatet. Der er ikke nogen speciel begrænsning med hensyn til måden, hvorpå man anvender det kardiotoniske middel, og det kan administreres ad passende veje for de særlige former deraf. F.eks. admi-

DK 155665 B

49 nistreres tabletter, piller, flydende præparater, suspensioner, emulsioner, granulater og kapsler ad oral vej. Injektionspræparater administreres intravenøst enten alene eller sammen med sædvanlige hjælpemidler, såsom 5 glucose og aminosyrer. Endvidere kan det kardiotoniske middel efter behov administreres enkeltvis ad intramusku-lær, intracutan, subcutan eller intraperitoneal vej. Suppositoriet administreres intrarektalt, og salven påføres på huden.

10 Doseringen af det kardiotoniske middel vælges pas sende alt efter anvendelsesformålet, symptomerne osv.

En foretrukken dosis af den omhandlede forbindelse ligger sædvanligvis fra ca,. 0,1 til 10 mg/kg legemsvægt pr. dag. Det er fordelagtigt, at den aktive bestanddel er 15 indeholdt i en enkelt enhedsdosisform i en mængde på fra 2 til 2Q0 mg.

Opfindelsen beskrives nærmere ved hjælp af de efterfølgende referenceeksempler og.eksempler.

20 Referenceeksempel 1

Koncentreret salpetersyre (29,3 mil sattes dråbevis til 500 ni koncentreret svovlsyre med udvendig iskøling og under omrøring. Desuden sattes der dråbevis. 50 g m-chlorbenzaldehyd til den opnåede blanding ved 5°C el-25 ler mindre. Efter fortsat omrøring ved stuetemperatur i 1 time hældtes reaktionsblandingen ud på is til udfældning af fast stof, som opsamledes ved filtrering. Efter vaskning med vand opløstes det således opnåede faste stof i methylenchlorid, og methylenchloridlaget vaskedes 30 med fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning, vaskedes med vand og tørredes over natriumsulfat. Ved fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation opnåedes 62,3 g 2-nitro-5-chlorbenzaldehyd, smp. 65-69°C.

. 50

DK 155665 B

Referenceeksempel 2 2-Nitro-5-chlorbenzaldehyd (100 g) opløstes i 1000 ml toluen, hvorefter der til den opnåede opløsning sattes 10 g p-toluensulfonsyre og 87,8 g ethylorthoformiat.

5 Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time, og reaktionsblandingen neutraliseredes med en fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning. Efter vaskning med vand tørredes toluenlaget over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes til opnåelse af 138 g af et olieagtigt pro-10 dukt af 2-nitro-5-chlorbenzaldehyd-diethylacetal.

Referenceeksempel 3 2-Nitro-5-chlorbenzaldehyd-diethylacetal (138 gi opløstes i 750 ml dimethylformamid (DMF), og til opløsningen sattes 250 g vandfrit piperazin, og der omrørtes 15 ved 80°C i 4 timer. Efter fjernelse af overskud af pipe* razin og DMF ved afdampning under formindsket tryk sattes der en fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning til remanensen til opløsning af denne. Derefter ekstraheredes opløsningen med methylenchlorid. Methylenchloridlaget 20 vaskedes med vand og tørredes over natriumsulfat, hvorefter man fjernede opløsningsmidlet ved destillation.

Til remanensen sattes 850 ml isopropylalkohol til opløsningen deraf, og til opløsningen sattes 65 ml koncentreret saltsyre, og der opvarmedes under tilbagesvaling i 25 1 time. Efter afkøling opsamledes de udfældede krystaller ved filtrering til opnåelse .af 93 g 2-nitro-5-pipe-razinylbenzaldehyd-hydrochlorid, smp. 195-201°C.

Referenceeksempel 4 2-Nitro-5-piperazinylbenzaldehyd-hydrochlorid (4 7 30 gi opløstes i 500 ml pyridin, og til opløsningen sattes 5 g piperidin og 100 g malonsyre, hvorefter man opvarmede under tilbagesvaling i 5 timer. Efter afkøling opsamledes de dannede krystaller ved filtrering til opnåelse af 42 g 2-nitro-5-piperazinylkanelsyre, smp. 229-237°C.

DK 155665B

51

Referenceeksempel 5 2-Nitro-5-piperazinylkanelsyre. (10. gi suspenderedes i 100 ml ethylalkohol, og til suspensionen sattes dråbevis 3 ml thionylchlorid med udvendig iskøling og 5 under omrøring. Efter endt tilsætning opvarmedes blandingen under tilbagesvaling i 3 timer, og ethylalkohol og thionylchlorid fjernedes ved destillation. Til remanensen sattes isopropylalkohol, og der opvarmedes til opløsning. Efter afkøling opsamledes de udfældede gule kry-10 staller ved filtrering til opnåelse af 4,3 g 2-nitro-5-piperazinylkanelsyreethylester-hydrochlorid, smp. 210-220°C.

Referenceeksempel 6 2"Nitro-5-piperazinylbenzaldehyd (5 g), suspende-15 redes i 50 ml DMF, og til suspensionen sattes 6 ml tri-ethylamin. En opløsning af 4,4 g 3,4-dimethoxybenzoyl-chlorid i 20 ml DMF sattes dråbevis dertil med udvendig iskøling og under omrøring, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer og hældtes ud i mættet saltop-20 løsning og ekstraheredes med methylenchlorid. Efter vaskning med vand tørredes methylenchloridlaget over vandfrit natriumsulfat. Derefter fjernedes opløsningsmidlet ved destillation, og til remanensen sattes meth-ylalkohol, og blandingen opvarmedes og afkøledes, og de 25 dannede krystaller omkrystalliseredes af DMF til opnåelse af 4,5 g 2-nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l~pipe-razinyl]benzaldehyd, smp. 196-198°C, gule krystaller.

Referenceeksempel 7 2-Nitro-5-[4-(3,4-d imethoxybenz oyl1-1-piperaz inyl ]-30 benzaldehyd (4 g) opløstes i 2Q ml pyridin, hvorefter man tilsatte 2,1 g malonsyre og 0,4 ml piperidin, og blandingen omrørtes ved 80°C i 4 timer. Efter afdampning af pyridin og piperidin hældtes reaktionsblandingen ud i en fortyndet vandig saltsyreopløsning og ekstraheredes 35 med methylenchlorid. Efter vaskning af methylenchloridlaget med vand afdestilleredes opløsningsmidlet, og der

DK 155665B

52 sattes methanol til remanensen. Efter afkøling opsamle-des de dannede krystaller ved filtrering til opnåelse af 3,7 g 2-nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-kanelsyre, smp. 197-202°C.

5 Referenceeksempel 8 2- Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl1-1-piperaz iny1 ]-kanelsyre (12 g) opløstes i 60 ml koncentreret saltsyre, og til den opnåede opløsning sattes dråbevis en opløsning af 20 g stannochlorid i 40 ml koncentreret saltsyre 10 ved stuetemperatur. Efter omrøring i 2 timer opsamledes de udfældede krystaller ved filtrering. De således opnåede krystaller opløstes i 240 ml methanol, og opløsningen neutraliseredes med 10% vandig natriumhydroxidopløsning til udfældning af krystaller, som derpå opsamledes 15 ved filtrering. Efter koncentrering af methanolopløsnin-gen omkrystalliseredes remanensen af ethanol til opnåelæ af 6,3 g 2-amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyll-l-piperazi-nyl]kanelsyre. Smp. 168-170,5°C, lysegult pulver.

Referenceeksempel 9 20 2-Amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]- kanelsyre (5 g) opløstes i en opløsningsmiddelblanding bestående af ethanol og vand. Efter tilsætning af 5% palladium-carbon (0,5 g) reduceredes blandingen ved et hydrogengastryk lig med atmosfæretrykket. Efter absorption 25 af den teoretiske mængde hydrogengas fjernedes katalysatoren ved filtrering, og ethanol- vand-fasen koncentreredes til tørhed. Remanensen opløstes i chloroform og adskiltes ved kolonnechromatografi på silicagel til opnåelse af 1,5 g 3-[2-amino-5-{4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-30 piperazinyl}phenyl]propionsyre. Smp. 98-101°C.

Referenceeksempel 10 3- [2-Amino-5-{4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperaz i-nyl}phenyllpropionsyre (4,4 g) opløstes i eddikesyre (40 ml). Til denne opløsning sattes acetanhydrid (1,1 g),·, og 35 blandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Efter

DK 155665 B

53 koncentrering af eddikesyren sattes der vand til reaktionsblandingen. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og omkrystalliseredes af en opløsningsmiddelblanding bestående af acetone og vand 5 til opnåelse af 1,5 g 3-[2-aminoacetyl-5-{4-(3,4-dimeth-oxybenzoyl)-l-piperazinyl}phenyl]propionsyre. Smp. 78,5-80,5°C.

Referenceeksempel 11 o-Nitroanilin (300 g, 2,17 mol) opløstes i acetan-10 hydrid (620 ml) og omrørtes ved 40-50°C i 3 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i isvand. De dannede krystaller opsamledes ved filtrering og tørredes. Det således opnåede o-acetylaminonitrobenzen suspenderedes i methanol (2,4 liter). Efter tilsætning af 20 g 10% palladium-15 carbon underkastedes suspensionen katalytisk reduktion ved stuetemperatur og atmosfæretryk. Efter endt reaktion fjernedes katalysatoren ved filtrering, og opløsningsmidlet afdestilleredes under formindsket tryk til udfældning af krystaller, som derefter vaskedes med ethanol og 20 tørredes over phosphorpentoxid under formindsket tryk til opnåelse af 248 g o-aminoacetanilidi

Referenceeksempel 12 0- Acetylaminoanilin (248 g, 1,65 mol) opløstes i DMF (1 liter), og en opløsning af β-ethoxyacrylchlorid 25 (114 g, 0,87 mol) i 0,4 liter DMF sattes dråbevis til blandingen i løbet af 3,5 timer ved stuetemperatur under omrøring. Derefter omrørtes den opnåede blanding ved samme temperatur som ovenfor i 30 minutter. Reaktionsblandingen hældtes ud i isvand til udfældning af krystaller, 30 som opsamledes ved filtrering til opnåelse af 84,9 g 1-acetylamino-2-(β-ethoxyacryloylamido)benzen.

Referenceeksempel 13 1- Acetylamino-2-(β-ethoxyacryloylamido)benzen (84,9 g, 0,34 mol) sattes portionsvis til koncentreret svovl- 35 syre under omrøring ved stuetemperatur. Efter endt til-

DK 155665B

54 sætning orarørtes blandingen ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde isvand til· udfældning af krystaller, som opsamledes ved filtrering til opnåelse af 49,5 g 8-acetylaminocarbostyril.

5 Referenceeksempel 14 8-Acetylaminocarbostyril (15,0 g, 74,2 mol) suspenderedes i 300 ml dioxan. Efter tilsætning af 2,0 g 10% palladium-carbon underkastedes suspensionen katalytisk reduktion ved 70-80°C under atmosfæretryk. Efter 10 endt reaktion fjernedes katalysatoren ved filtrering, og opløsningsmidlet afdestilleredes under formindsket tryk til opnåelse af 14,3 g 8-acetylamino-3,4-dihydrocarbo-styril.

Referenceeksempel 15 15 8-Acetylamino-3,4-dihydrocarbostyril (11,8 g, 57,8 mol) suspenderedes i 90 ml 20% saltsyre, og suspensionen omrørtes under opvarmning og under tilbagesvaling i 1 time. Reaktionsblandingen hældtes ud i isvand og neutraliseredes med 5 N natriumhydroxid, hvorefter pH-vær-20 dien indstilledes på ca. 8. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering til opnåelse af 7,87 g 8-amino- 3,4-dihydrocarbostyril.

Referenceeksempel 16 8-Acetylaminocarbostyril (21,5 g, 0,106 mol) sus-25 penderedes i 190 ml 20% saltsyre, og suspensionen omrørtes under opvarmning og under tilbagesvaling i 1 time. Reaktionsblandingen hældtes ud i isvand og neutraliseredes med 5 N natriumhydroxid. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering til opnåelse af 15,47 g 8-amino-30 carbostyril.

Eksempel 1

En blanding af 9,36 g 6-amino-3,4-dihydrocarbostyril, 18 g bis (β-bromethyDamin—monohydrobromid og 70 ml methanol tilbagesvaledes i 15 timer under omrøring. Ef- DK 155665B.

55 ter afkøling tilsattes der 3,06 g natriumcarbonat, og den opnåede blanding tilbagesvaledes i 8 timer under omrøring. Reaktionsblandingen afkøledes til udfældning af krystaller, som derefter opsamledes ved filtrering, og 5 krystallerne vaskedes med methanol til opnåelse af 9,1 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid, smp. 289-293°C (dekomp.) (methanol-vand), farveløse nåle.

Elementæranalyse

10 C Η N

Beregnet (%): 50,00 5,77 13,46

Fundet (%) : 49,95 5,82 13,50

Eksempel 2 På analog .måde. som i eksempel 1 opnåedes 5-(l-pipe-15 razinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohy-drat, smp. over 300°C (methanol), farveløse nåle.

Eksempel 3

En blanding af 9,36 g 6-amino-3,4-dihydrocarbostyril, 18,3 g· N, N- (di-$-bromethyl)-3,4-dimethoxybenzamid 20 og 70 ml methanol tilbagesvaledes i 15 timer under omrøring. Efter afkøling tilsattes der 3,06 g kaliumcarbo-nat, og blandingen tilbagesvaledes i 8 timer under omrøring. Reaktionsblandingen afkøledes til udfældning af krystaller, som derefter opsamledes ved filtrering. Ved 25 omkrystallisation af ethanol-chloroform opnåedes 8,5 g 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, smp. 238-239,5°C, farveløse granuler.

Elementæranalyse

C Η N

30 Beregnet (%): 66,84 6,33 10,63

Fundet (%) : 66,71 6,51 10,52

Eksempel 4-48 På analog måde som i eksempel 3 fremstilledes følgende forbindelser under anvendelse af passende udgangs-35 materialer.

DK 155665 B

56

Eksempel 4 6-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 196-198°C (ethanol), farveløse nåle.

Eksempel 5 5 5-[4-(p-Toluensulfonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro- carbostyril, smp. 302-304°C (dimethylformamid), farveløst pulver.

Eksempel 6 6-(4-Butyl-l-piperazinyl)- 3,4-dihydrocarbostyril-10 monohydrochlorid-hemihydrat, smp. 279-281°C (dekomp.) (methanol).

Eksempel 7 5- (4-Benzoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 248-251°C (ethanol), farveløse nåle.

15 Eksempel 8 6- (4-Benzoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbosty-rilf smp. 221-222,5°C (ethanol), lysegule granuler.

Eksempel 9 5-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-20 dihydrocarbostyril, smp. 207-208°C (ethanol), farveløst pulver.

Eksempel 10 5- [4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril , smp. 250l—251,5°C (isopropanol) , far- 25 veløse granuler.

Eksempel 11 6- [4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 180-182°C (isopropanol), farveløse granuler.

DK 155665B

57

Eksempel 12 6-[4-(4-Methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril-hemihydrat, smp. 212-213°C (methanol), farveløse nåle.

5 Eksempel 13 6-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 203-205°C (isopropanol), lysgulligbrune nåle.

Eksempel 14 6-(4-Furoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 10 smp. 206,5-207,5°C (ethanol), lysegule granuler.

Eksempel 15 6-[4-(2-Propyny1)-1-piperaz iny1]-3,4-dihydrocarbo-styril, smp. 174-176°C (isopropanol).

Eksempel 16 15 6-[4-(4-Chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro carbostyril, smp. 233-235°C, lysegule nåle (methanol).

Eksempel 17 5-[4-(3,4-Dichlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihy-drocarbostyril, smp. 250-252°C (methanol), farveløst 20 pulver.

Eksempel 18 5- [4-(3,5-dichlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril , smp. 255-257°C (methanol-chloroform), farveløse nåle.

25 Eksempel 19 6- [4-(4-Brombenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, smp. 233-234,5°C, farveløse granuler (methanol-chloroform) .

Eksempel 20 30 5-[4-(4-Cyanobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-

DK 155665 B

58 carbostyril, smp. 266-269°C, farveløse granuler (methanol-chloroform.

Eksempel 21 6-[4-(4-Nitrobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-5 carbostyril, smp. 235,5-236,5°C (methanol-chloroform) , gule skæl.

Eksempel 22 6-[4-(3,5-Dinitrobenzoyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihy-drocarbostyril, smp. 262-264°C (methanol-chloroform), 10 rødligsorte nåle.

Eksempel 23 6-[4-(4-Aminobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, smp. 244-246°C, lysegule nåle (ethanol).

pel 24 15 5-[4-(4-Hydroxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihy- drocarbostyril, smp. over 300°C (methanol-chloroform), farveløse granuler.

Eksempel 25 6-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1-piperazinyl]-20 3,4-dihydrocarbostyril, smp. 191-192,5°C (methanol), farveløse nåle.

Eksempel 26 5- [4-(4-Methylbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, smp. 239,5-240°C (chloroform-ether), farve- 25 løst pulver.

Eksempel 27 6- [4-(Methansulfonyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, smp. 241,5-243°C, farveløse granular (methanol) .

' 59

DK 155665B

Eksempel 28 5- (4-Ethyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrilmo-nohydrochlorid, smp. 293-296°C (dekomp.) (methanol)/ farveløse granuler.

5 Eksempel 29 6- (4-Allyl-l-piperazinyl)-3,4- dihydrocarbostyril, smp. 175-176°C (chloroform-ether), farveløse skæl.

Eksempel 30 5- [4-(2-propynyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarlbo-10 styril, smp. 225-226°C (chloroform), lysegult pulver.

Eksempel 31 6- [4-(2-Butenyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril, smp. 242-245°C (dekomp.).

Eksempel 32 15 l-Benzyl-6-[4-(3,4-d ime thoxybenzoy1)-1-piperaz i- nyl]-3,4-dihydrocarbostyril-hemihydrat, smp. 131,5-132,5°C (ethanol), gult pulver.

Eksempel 33 l-Allyl-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-20 3,4-dihydrocarbostyril-hemihydrat, smp. 120-122°C (methar nol-ether), farveløse granuler.

Eksempel 34 1-(2-Propynyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-pi-perazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 152-154°C (etha-25 nol), lysegule nåle.

Eksempel 35 l-Methyl-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl] -3, 4-dihydrocarbostyril, smp. 146,5-147,5°C (isopro-panol), lysegule granuler.

DK 155665 B

60

Eksempel 36 8-Methoxy-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazi-nyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 162,5-163,5°C (isopro-panol), farveløse nåle.

5 Eksempel 37 6-[4-(3-Chlorbenzoyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 195-197,5°C/ farveløse skæl (methanol).

Eksempel 38 5-[4-(4-Methoxybenzoyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihy-10 drocarbostyril, smp. 219-220°C (methanol-chloroform), farveløse nåle.

Eksempel 39 5-(4-Ethoxycarbonylmethy1-1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 206-208°C (methanol), farveløse nåle.

15 Eksempel 40 5- [4-(4-Formyl)-1-piperaz iny1)-3,4-dihydrocarbo-styril, smp. 263-265°C, farveløse granuler (methanol).

Eksempel 41 6- (4-Ethoxycarbonyl-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-20 carbostyril, smp. 182,5-184°C, farveløse nåle (isopro- panol).

Eksempel 42 5- [4-(4-Methoxybenzyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihy-drocarbostyril, smp. 194-196°C (methanol), farveløse 25 nåle.

Eksempel 43 6- [4-(2-Phenethy1)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-styril-monohydrochlorid, smp. 274-276°C (dekomp.) (methanol) , farveløst pulver.

' 61

DK 155665B

Eksempel 44 6-[4-(4-Chlorbenzyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, smp. 190-191,5°C (chloroform-methanol), farveløse nåle.

5 Eksempel 45 5-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat, smp. 298,5-300°C (dekomp.) (methanol), farveløse granuler.

Eksempel 46 10 5-[4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro- carbostyril, smp. 268-271°C (dekomp.) (methanol), lysegult pulver.

Eksempel 47 5- [4-(4-Aminobenzyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-

15 carbostyril-dihydrochlorid-monohydrat, smp. 224-227°C

(dekomp.) (methanol-ether), gule granuler.

Eksempel 48 6- [4-(4-Methylbenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril-dihydrochlorid, smp. 272-273°C (dekomp.) 20 (methanol-vand), farveløst pulver.

Eksempel 49 5- [4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril-dihydrochlorid, smp. 270-272,5°C (dekomp .) .

25 Eksempel 50 6- (4-Ethoxycarbony1-1-piperazinyl)carbostyril, smp. 223-224°C (methanol), gule nåle.

Eksempel 51 6-[4-(3-Chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, 30 smp. 250,5-252°C (methanol- chloroform), gult pulver.

DK 155665 B

62

Eksempel 52 6-[4-(4-Chlorbenzoyl)-1- piperazinyl]carbostyril, smp. 265-266°C (methanol-chloroform), gult pulver.

Eksempel 53 5 6-[4-(4-Methoxybenzoyl)- 1-piperazinyl)carbosty ril, smp. 230-233°C (methanol-chloroform), gule nåle.

Eksempel 54 6 - [4 - (3,4-Dimethoxybenzoyl) -1-piperazinyl] car bo sty-' ril, smp. 265-266,5°C (dekomp.) (methanol- chloroform), 10 gule granuler.

Eksempel 55 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 249,5-250°C (methanol-chloroform), gule nåle.

15 Eksempel 56 6-[4-(4-Cyanobenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 300-301°C (dekomp.) (ethanol-chloroform), gult pul ver.

Eksempel 57 20 6-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1-piperazinyl]- carbostyril, smp. 266-267°C (dekomp.) (methanol-chloroform) , gult pulver.

Eksempel 58 6-[4-(4-Nitrobenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, 25 smp. 265-266°C (dekomp.) (metha.no 1-chloroform), gule nåle.

Eksempel 59 6-[4-(4-Aminobenzoy1)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 287-290°C (chloroform-methanol), gult pulver.

DK 155665B

63

Eksempel 60 6-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)carbostyril, smp. 264-265°C (ethanol-chloroform), gule nåle.

Eksempel 61 5 5-[4-(4-Acetylaminobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4- dihydrocarbostyril, smp. over 300°C (chloroform-metha-nol), farveløst pulver.

Eksempel 62 6-[4-(4-Formyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp.

10 286,5-288°C (methanol), gule skæl.

Eksempel 63 6-[4-(4-Methylthiobenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 247,5-249,5°C (chloroform-methanol), gule nåle.

Eksempel 64 15 6-[4-(3-Pyridylcarbonyl)-1-piperazinyl]-3,4-di- hydroc arbo s tyril, smp. 250-r252°C (ethanol) , gule nåle.

Eksempel 65 6- [4- (4-Methoxyphenylaqetyl) -1-,-piperazinyl] -3,4-dihydrocarbostyril, smp. 266-268,5°C (methanol), gult 20 pulver.

Eksempel 66 6-(4-Phenylpropionyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril, smp. 189,5-191°C (chloroform-methanol), gule granuler.

25 Eksempel 67 8-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)carbostyril, smp. 244-245°C (ethanol), farveløst pulver.

Eksempel 68 8-[4-(4-Chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril, 30 smp.255,5-257°C (ethanol-chloroform), farveløst pulver.

DK 155665 B

'64

Eksempel 69 8-[4-(3-Chlorbenzoyl)- l-piperazinyl]carbostyril, smp. 208-209°C (ethanol), farveløse granuler.

Eksempel 70 5 8-[4-(2-Chlorbenzoyl)-l-piperazinyl]carbostyril, smp. 239-240,5°C (ethanol), farveløse nåle.

Eksempel 71 8 - [4^ (4-Me thoxyben z oy 1 ) -l-piperazinyl] carbostyril, smp. 208-2l0°C (ethanol), farveløse skæl.

10 Eksempel 72 8-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]carbostyril, smp. 197-198°C (ethanol-ether1, farveløse skæl.

Eksempel 73 8-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4- 15 dihydrocarbostyril, smp. 195-197°C (ethanol), farveløse skæl.

Eksempel 74 8-[4-(3-Chlorbenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, smp. 152-154°C (ethanol), farveløse skæl.

20 Eksempel 75 8-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 145-148°C, farveløse skæl (ethanol) .

Eksempel 76 25 8-[4-(4-Methylthiobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-di- hydrocarbostyril, smp. 178-179,5°C, farveløse granuler (ethanol).

Eksempel 77 7-[4-(2-Chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro- 30 carbostyril, smp. 194-195,5°C (methanol), farveløse nå- 65

DK 155665 B

le.

Eksempel 78 7-[4-(3-Chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, smp. 136,5-138,5°C (ethanol), farveløst 5 pulver.

Eksempel 79 7-[4-(4-Chlorbenzoyl)-1- piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, smp. 289-291°C, farveløst pulver (chloroform-methanol) .

10 Eksempel 80 7-[4-(4-Methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, smp. 231-233°C, farveløse nåle (ethanol).

Eksempel 81 7-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1-piperæinyl]-3,4- 15 dihydrocarbostyril, smp. 207-208°C (ethanol), farveløst pulver.

Eksempel 82 7-[4-(4-Nitrobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, smp. 240-242°C (chloroform-methanol), gule 20 granuler.

Eksempel 83 7-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 195-196,5°C (methanol), farveløse rhombiske krystaller.

25 Eksempel 84 7-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 264,5-265,5°C (chloroform-methanol), farveløse nåle.

Eksempel 85 30 7-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4- t 66

DK 155665 B

dihydrocarbostyril, smp. 118-120°C (ethanol; tørret under formindsket tryk ved 80°C i 5 timer), farveløse granuler .

Eksempel 86 5 7-[4-(4-Methylthiobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-di- hydrocarbostyril, smp. 258- 260°C (chloroform-methanol), farveløse rhombiske krystaller.

Eksempel 87 7-(4-Phenylpropionyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydro- 10 carbostyril, smp. 183-184°C, farveløse nåle (ethanol).

Eksempel 88 6-[4-(4-Methoxyphenylacetyl)-1-piperazinyl]carbostyril , smp. 224-225°C (ethanol), gule nåle.

Eksempel 89 15 6-[4-(4-Hydroxyphenylacetyl)-1-piperazinyl3 carbo styril, smp. over 300°C (DMF), gult pulver.

Eksempel 90.

5-[4-(4-Nitrobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, smp. 292-294°C (dekomp.) (methanol-chloro- 20 form), gule granuler.

Eksempel 91 5- [4- (4-Aminobenzoyl) -1-piperazinyl] -3,4-dih.ydro-carbostyril, smp. 285-287°C (dekomp.) (ethanol-chloro-form), farveløse granuler.

25 Eksempel 92 6- (1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohy-drobromid (3,5 g) suspenderedes i 40 ml dimethylforma-mid (i det følgende kort betegnet DMF). Efter tilsætning af 960 mg natriumhydrogencarbonat omrørtes suspensionen 30 ved stuetemperatur i 30 minutter til omdannelse af udgangsforbindelsen til 6-(l- piperazinyl)-3,4-dihydro- ' 67

DK 155665B

carbostyril. Til blandingen sattes derpå 2,34 ml trieth-ylamin, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur under langsom dråbevis tilsætning af 10 ml DMF-opløsning indeholdende 2,9 g 3,4-dimethoxybenzoylchlorid. Efter endt 5 tilsætning omrørtes reaktionsblandingen i 30 minutter. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde mættet saltopløsning og ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten vaskedes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med vand og tørredes over vandfrit natriumsul-10 fat. Chlorformet afdestilleredes, og de tilbageblevne krystaller omkrystalliseredes af chloroform-ethanol til opnåelse af 3,8 g 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-pipera-zinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 238-239,5°C, farveløse granuler.

15 Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 66,84 6,33 10,63

Fundet (%): 66,69 6,49 10,51 På analog måde som i eksempel 92 fremstilledes de 20 samme forbindelser som de i eksemplerne 7-14, 32-36, 41, 50-61 og 63-91 opnåede under anvendelse af passende udgangsmaterialer .

Eksempel 93 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohy-25 drobromid (1 g) suspenderedes i 15 ml DMF. Efter tilsætning af 296 mg natriumhydrogencarbonat omrørtes suspensionen ved stuetemperatur i 30 minutter til omdannelse af udgangsforbindelsen til 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril. Til blandingen sattes derefter 0,62 ml tri-30 ethylamin, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur under langsom dråbevis tilsætning af 5 ml DMF-opløsning indeholdende 532 mg m-chlorbenzoylchlorid. Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor 35 mængde vand og ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten vaskedes med mættet natriumhydrogencarbcr.ntopløsning og derpå med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat.

4 68

DK 155665B

Chloroformet afdestilleredes, og de tilbageblevne krystaller omkrystalliseredes af methanol til opnåelse af 0,4 g 6-[4-(3-chlorbenzoyll-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril, smp. 197-197,5°C, farveløse skæl.

5 Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 65,04 5,42 11,38

Fundet (%) : 64,99 5,35 11,45

Eksempel 94 10 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohy- drobromid (3,5 g) suspenderedes i 40 ml DMF. Efter tilsætning af 960 mg natriumhydrogencarbonat omrørtes suspensionen ved stuetemperatur i 30 minutter til omdannelse af udgangsforbindelsen til 6-(l-piperazinyl)-3,4-di-15 hydrocarbostyril. Til blandingen sattes derefter 2,34 ml triethylamin, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur under langsom dråbevis tilsætning af 10 ml DMF-opløsning indeholdende 2,5 g 4-chlorbenzoylchlorid. Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen i 30 minutter. Re-20 aktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde vand og ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten vaskedes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet afdestilleredes, og de tilbageblevne krystaller om-25 krystalliseredes af methanol til opnåelse af 0,7 g 6—[4— (4-chlorbenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 233-235°C, lysegule nåle.

E1ementæranalyse

C Η N

30 Beregnet (%): 65,04 5,42 11,38

Fundet (%) : 64f89 5f30 11/51

Eksempel 95 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohy-drobromid (2,6 g) og 2,34 ml triethylamin opløstes i 40 35 ml DMF. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur under langsom dråbevis tilsætning af 10 ml DMF-opløsning inde-

DK 155665B

69 holdende 2,5 g 4-methoxybenzoylchlorid. Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen i 30 minutter. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde vand og ekstra-heredes med chloroform. Ekstrakten vaskedes med mættet 5 natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet af-destilleredes, og de tilbageblevne krystaller omkrystalliseredes af methanol-chloroform til opnåelse af 1,1 g 5-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-10 styril, smp. 219-220°C, farveløse nåle.

E1ementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 69,04 6,30 13,15

Fundet (%) : 68,95 6,21 13,24 15 Eksempel 96 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydro-bromid (3,5 g) suspenderedes i 40 ml DMF„ Efter tilsætning af 960 mg natriumhydrogencarbonat omrørtes suspensionen ved stuetemperatur i 30 minutter til omdannelse 20 af udgangsforbindelsen til 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril. Blandingen tilsattes derefter 2,34 ml tri-ethylamin og omrørtes ved stuetemperatur under langsom dråbevis tilsætning af 10 ml DMF-opløsning indeholdende 3,0 g 3,5-dichlorbenzoylchlorid. Efter endt tilsætning 25 omrørtes reaktionsblandingen i 40 minutter. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde mættet saltopløsning, og ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten vaskedes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Chlo-30 roformet afdestilleredes, og de tilbageblevne krystaller omkrystalliseredes af methanol- chloroform til opnåelse af 1,8 g 5-[4-(3,5-dichlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 255-257°C, farveløse nåle. Elementæranalyse

35 C Η N

Beregnet (%): 59,55 4,71 10,42

Fundet (%) : 59,43 4,83 10,31

DK 155665B

70

Eksempel 97 6-(l-Piperazinyl) -3,4-dihydrocarbostyril (2,6 g), og 1 g natriumhydrogencarbonat sattes til 50 ml dimethyl-sulfoxid, og blandingen omrørtes med iskøling under lang-5 som dråbevis tilsætning af 20 ml dimethylsulfoxidopløsning indeholdende 3,2 g 4-brombenzoylchlorid. Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 60 minutter. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde vand og ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten 10 vaskedes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet afdestilleredes, og de tilbageblevne krystaller omkrystalliseredes af methanol-chloroform til opnåelse af 0,8 g 6-[4-(4-brombenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-15 dihydrocarbostyril, smp. 233-234,5°C, farveløse granuler.

E1ementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 57,97 4,83 10,14

Fundet (%) : 57,79 4,71 10,23 20 Eksempel 98 5- (l-Piperazinyl) -3,4-dihydrocarbostyril (2,6 g), og 2 ml trimethylamin sattes til 40 ml DMF. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur under langsom dråbevis tilsætning af 10 ml DMF-oplØsning indeholdende 2,4 g 4-cya-25 nobenzoylchlorid. Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen ved 40-50°C i 30 minutter. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde vand og ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten vaskedes med natriumhydrogen-carbonatopløsning og derpå med vand og tørredes over 30 vandfrit natriumsulfat. Chloroformet afdestilleredes, og de tilbageblevne krystaller omkrystalliseredes af methanol-chloroform til opnåelse af 1,9 g 5-[4-(4-cyanobenzo-yl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 266-269^ farveløse granuler.

,71

DK 155665B

Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 70,00 5,56 15,56

Pundet (%) : 70,14 5,71 15,43 5 Eksempel 99 6-(1-Piperazlnyl) -3,4-dihydrocarbostyril (2,6 g), og 2 ml pyridin sattes til 40 ml DMF. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur under langsom dråbevis tilsætning af 10 ml DMF-oplØsning indeholdende 2,7 g 4-nitrobenzoyl-10 chlorid. Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen ved samme temperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde vand og ekstrahered.es med chloroform. Ekstrakten vaskedes med natriumhydrogen-carbonatopløsning og derpå med vand og tørredes over 15 vandfrit natriumsulfat. Chloroformet afdestilleredes, og de tilbageblevne krystaller omkrystalliseredes af methanol-chloroform til opnåelse af 2-4 g 6-[4-(4-nitrobenzo-yl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 235,5-236,5°C.

20 Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 63,15 5,30 14,73

Pundet (%) : 63,09 5,35 14,77

Eksempel 100 25 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril (2,6 g) og 2,34 ml triethylamin sattes til 40 ml dimethylsulf-oxid, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur under langsom dråbevis tilsætning af 10 ml dimethylsulfoxidopløsning indeholdende 3,3 g 3,5-dinitrobenzoylchlorid.

30 Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde vand og ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten vaskedes med mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning og derpå med vand og tørredes over 35 vandfrit natriumsulfat. Chloroformet afdestilleredes, og de tilbageblevne krystaller omkrystalliseredes af metha- •72

DK 155665B

nol-chloroform til opnåelse af 0,3 g 6-[4-(3,5-dinitro-benzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 262-264°C, rødligsorte nåle.

E1ementæranalyse

5 C Η N

Beregnet (%): 56,47 4,47 16,47

Pundet (%) : 56,34 4,61 16,35

Eksempel 101 6-[4-(4-Nitrobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-10 carbostyril (400 mg) sattes til 20 ml methanol og reduceredes ved stuetemperatur ved atmosfæretryk under anvendelse af 50 mg 10% palladium-carbon som katalysator.

Efter afslutning af hydrogengasabsorptionen fjernedes katalysatoren ved filtrering. Filtratet underkastedes 15 destillation under formindsket tryk, og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel. Ved omkrystallisation af ethanol opnåedes 210 mg 6-[4-(4-amino-benzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp.

244-246°C, lysegule nåle.

20 Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 68,57 6,29 16,00

Fundet (%) : 68,70 6,18 16,14 På analog måde som i eksempel 101 fremstilledes 5-25 [4-(4-aminobenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril-dihydrochlorid-monohydrat, smp. 224-227°C (dekomp.) (methanol-ether), gule granuler.

Eksempel 102

En blanding af 300 mg 5-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-30 piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril og 7 ml methylen-chlorid omrørtes ved 0 til 5°C under langsom dråbevis tilsætning af 2 ml methylenchloridopløsning indeholdende 226 mg bortribromid. Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen ved samme temperatur som ovenfor i 30 35 minutter, og temperaturen hævedes til stuetemperatur i løbet af ca. 1 time. Derefter hældtes reaktionsblandin-

DK 155665B

73 gen ud i en stor mængde vand, og de udfældede krystaller opsamledes ved filtrering. Ved omkrystallisation af krystallerne af methanol-chloroform opnåedes 150 mg 5—[4— (4-hydroxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbosty-5 ril, smp. over 300°C, farveløse granuler.

Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%}: 63,38 5,98 11,97

Fundet (%) : 68,21 6,11 11,83 10 Eksempel 103 5- (1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril (2,6 gi og 4 ml DBU sattes til 40 ml DMF. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur under langsom dråbevis tilsætning af 10 ml DMF-opløsning indeholdende 3,0 g 3,4-dichlorbenzo- 15 ylchlorid. Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen i 30 minutter. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde vand og ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten vaskedes med natriumhydrogencarbonatopløsnimg og derpå med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat.

20 Chloroformet afdestilleredes, og de tilbageblevne krystaller omkrystalliseredes af methanol til opnåelse af 1,2 g 5-[4-(3,4-dichlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril , smp. 250-252°C, farveløst pulver.

Elementæranalyse

25 C Η N

Beregnet (%): 59,55 4,71 10,42'

Fundet (%) i 59,38 4,82 10,34

Eksempel 104 6- (1-Piperazinyll-3,4-dihydrocarbostyril (2,6 g) 30 og 2,34 ml triethylamin sattes til 40 ml DMF. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur under langsom dråbevis tilsætning af 10 ml DMF-opløsning indeholdende 2,7 g 3,4-methylendioxybenzoylchlorid. Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 30 minutter.

35 Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde vand og ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten vaskedes med na-

DK 155665 B

74 triumhydrogencarbonatopløsning og derpå med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet af destilleredes, og de tilbageblevne krystaller omkrystalliseredes af methanol til opnåelse af 1,6 g 6-[4-(3,4-methylen-5 dioxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 191-192,5°C, farveløse nåle.

Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 66,49 5,54 11,08 10 Fundet (%) : 66,35 5,67 10,94

Eksempel 105 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril (2,6 g) og 2,34 ml triethylamin sattes til 50 ml chloroform. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur under langsom 15 dråbevis tilsætning af 10 ml chloroformopløsning indeholdende 2,3 g 4-methylbenzylchlorid. Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen i 30 minutter. Efter endt reaktion tilsattes der 100 ml chloroform og derpå en stor mængde vand til fraskillelse af chloroformet, og 20 chloroformlaget vaskedes med natriumhydrogencarbonatop-løsning og derpå med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet afdestilleredes, og de tilbageblevne krystaller omkrystalliseredes af chloroform-ether til opnåelse af 1,8 g 5-[4-(4-methylbenzoyl)-1-25 piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 239,5-240°C, farveløst pulver.

Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 72,21 6,59 12,03 30 Fundet (%) : 72,34 6,44 11,94

Eksempel 106

Til en blanding af 1,2 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g kaliumcarbonat og 20 ml DMF sattes der 720 mg 4-methoxybenzylchlorid, og blandingen 35 omrørtes ved 80°C i 2,5 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde mættet saltopløsning og ekstra-

DK 155665B

75 heredes med chloroform. Efter vaskning med vand tørredes ekstrakten over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet af-destilleredes, og remanensen rensedes ved kolonnechroma-tografi på silicagel. Ved omkrystallisation af ethanol 5 opnåedes 950 mg 6-[4-(4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dih.ydrocarbostyril, smp. 196-198°C, farveløse nåle. Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 70,00 7,22 11,67 10 Fundet (%) : 69,91 7,15 11,71 På analog måde som i eksempel 106 fremstilledes samme forbindelse som den i eksempel 44 opnåede under anvendelse af passende udgangsmaterialer.

Eksempel 107 15 En blanding af 1,0 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihy- drocarbostyril, 1,11 g kaliumcarbonat, 760 mg 4-methoxy-benzylchlorid og 20 ml DMF omrørtes ved 70-80°C i 4 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde vand og ekstraheredes med chloroform. Efter vaskning med vand 20 tørredes ekstrakten over vandfrit natriumsulfat. Chloro-formet afdestilleredes, og remanensen rensedes ved ko-lonnechromatografi på silicagel. Ved omkrystallisation af methanol opnåedes 60 mg 5-^ [4-(4-methoxybenzyl) -1-pi-perazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 194-196°C, far-25 veløse nåle.

Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 71,79 7,12 11,97

Fundet (%) : 71,84 7,05 11,89 30 Eksempel 108

Til en blanding af 1,2 g 6-(l-piperazinyli-3,4-di-hydrocarbostyril, 1/17 g kaliumcarbonat og 2Q ml DMF sattes 646 mg 2-phenethylchlorid, og blandingen omrørtes ved 80-100°C i 2,5 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud 35 i en stor mængde vand og ekstraheredes med chloroform.

Efter vaskning med vand tørredes ekstrakten over vand- 76

DK 155665B

frit natriumsulfat. Chloroformet afdestilleredes, og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel.

Efter omdannelse til det saltsure salt med methanol-salt-syre omkrystalliseredes produktet af methanol til opnå-5 else af 0,6 g 6-[4-(2-phenethyl)-l-piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril-hydrochlorid, smp. 274-276°C (dekomp.), farveløst pulver.

Elementæranalyse

C Η N

10 Beregnet (%): 67,82 7,05 11,30

Fundet (%) : 67,85 6,93 11,39

Eksempel 109

Til en blanding af 1,2 g 5-(l-piperazinyl}-3,4-di-hydrocarbostyril, 1,17 g kaliumcarbonat og 20 ml DMF sat- 15 tes 858 mg 3,4-dimethoxybenzylchlorid, og blandingen om-rørtes ved 70-80°C i 2 timer. Blandingen hældtes ud i en stor mængde vand og ekstraheredes med chloroform. Efter vaskning med vand tørredes ekstrakten over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet afdestilleredes, og remanen- 20 sen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel. Remanensen omdannedes til det saltsure salt til opnåelse af 610 mg 5-[4-(3,4-dimethoxybenzyl)':-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid, smp. 270-272,5°C (dekomp .) .

25 Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 58,15 6,43 9,25

Fundet (%) : 58,08 6,51 9,14

Eksempel 110 30 Til en blanding af 1,0 g 6-(l-piperazinyl).-3,4-di- hydrocarbostyril, 1,11 g kaliumcarbonat og 20 ml DMF sattes 780 mg 4-chlorbenzylchlorid, og blandingen omrørtes ved 70-80°C i 4 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde vand og ekstraheredes med chloroform.

35 Chloroformet afdestilleredes, og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel. Ved omkrystallisation

DK 155665B

77 af chloroform-metanol opnåedes 500 mg 6-[4-(4-chlorben-zyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 190-191,5°C, farveløse nåle.

Elementæranalyse

5 C Η N

Beregnet (%): 67,51 6,23 11,81

Fundet (%) : 67,31 6,17 11,85

Eksempel 111

Til en blanding af 1,2 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-di-10 hydrocarbostyril, 1,17 g kaliumcarbonat og 20 ml DMF sattes 895 mg 3,4-dichlorbenzylchlorid, og blandingen omrør-tes ved 60-70°C i 3 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde vand og ekstraheredes med chloroform.

Efter vaskning med vand tørredes ekstrakten over vand-15 frit natriumsulfat. Chloroformet afdestilleredes, og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel.

Efter omdannelse til det saltsure salt med methanol-sa'ltsyre omkrystalliseredes produktet af methanol til opnåelse af 0,17 g 5-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazi-20 nyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat, smp. 298,5-300°C (dekomp.), farveløse granuler. Elementæranalyse

c H N

Beregnet (%): 54,00 5,44 9,45 25 Fundet (%) : 53,73 5,57 9,29

Eksempel 112

Til en blanding af 1,2 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril , 1,17 g kaliumcarbonat og 50 ml benzen sattes 789 mg 4-nitrobeazylchlorid, og blandingen omrørtes un-30 der tilbagesvaling i 4 timer. Efter endt reaktion afdestilleredes benzenet, og remanensen opløstes i chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet afdestilleredes, og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silica-35 gel. Ved omkrystallisation af chloroform-ether opnåedes 0,26 g 5-[4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro- carbostyril, smp. 268-271°C (dekomp.), lysegult pulver.

Elementæranalyse

DK 155665 B

78

C Η N

Beregnet (%): 65,57 6,01 15,30 5 Fundet (%) : 65,43 5,89 15,42

Eksempel 113

Til en blanding af 1,2 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-di-hydrocarbostyril, 1,17 g kaliumcarbonat og 20 ml dimeth-ylsulfoxid sattes 650 mg 4-aminobenzylchlorid, og blan-10 dingen omrørtes ved 80°C i 2,5 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde vand og ekstraheredes med chloroform. Efter vaskning med vand tørredes ekstrakten over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet afde-stilleredes, og remanensen rensedes ved kolonnechroma-15 tografi på silicagel. Efter omdannelse til det saltsure salt med methanol-saltsyre omkrystalliseredes produktet af methanol-ether til opnåelse af 0,4 g 5-[4-(4-amino-benzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-dihydro-chlorid-monohydrat, smp. 224- 227°C (dekomp.i, gule gra-20 nuler.

Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 56,20 6,60 13,11

Fundet (%) : 56,19 6,57 13,31 25 Eksempel 114

Til en blanding af 1,2 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-di-hydrocarbostyril, 1,17 g kaliumcarbonat og 20 ml hexarae-thylphosphortriamid sattes 651 mg 4-hydroxybenzylchlorid, og blandingen omrørtes ved 90°c i 2,5 timer. Reaktions-30 blandingen hældtes ud i en stor mængde vand og ekstraheredes med chloroform. Efter vaskning med vand tørredes ekstrakten over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet af-destilleredes, og remanensen rensedes ved kolonnechroma-tografi på silicagel til opnåelse af 0,3 g 6-[4-(4-hy-35 droxybenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

C Η N

Beregnet (%): 14,24 6,82 12,46

Fundet (S) : 14,33 6,74 12,37

Elementæranalyse 79

DK 155665B

5 Eksempel 115

Til en blanding af 1,2 g 6-(1-piperazinyl1-3,4-di-hydrocarbostyril, 1,17 g kaliumhydrogencarbonat og 20 ml DMF sattes 646 mg 4-methylbenzylchlorid, og blandingen omrørtes ved 80°C i 2,5 timer. Reaktionsblandingen hæld-10 t& ud i en stor mængde vand og ekstraheredes med chloroform. Efter vaskning med vand tørredes ekstrakten over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet afdestilleredes, og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel. Efter omdannelse til det saltsure salt med raethanol-salt-15 syre omkrystalliseredes produktet af methanol-vand til opnåelse af 0,17 g 6-[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid, smp. 272-273°C (dekomp.), farveløst pulver.

Elementæranalyse

20 C ’ Η N

Beregnet (%).: 61,91 6,63 10,32

Fundet (%) : 61,86 6,59 10,39

Eksempel 116

Til en blanding af 1,2 g 5- (1-piperazinyl).-3,4-di-25 hydrocarbostyril, 1,17 g kaliumcarbonat og 50 ml benzen sattes 688 mg 4-cyanobenzylchlorid, og blandingen omrørtes under tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde mættet saltopløsning og ekstraheredes med chloroform. Efter vaskning med vand 30 tørredes ekstrakten over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet afdestilleredes, og remanensen rensedes ved ko-konnechromatografi på silicagel til opnåelse af 105 mg 5- [4- (4-cyanobenzyl) -1-piperazinyl] -3,4-dihydrocarb,Q§ty-ril.

C Η N

Beregnet (%): 72,83 6,36 16,18

Fundet (%) : 72,92 6,51 16,07

Elementæranalyse 80

DK 155665B

5 Eksempel 117

Til en blanding af 1,2 g 6-(l-piperazinyl3-3,4-di-hydrocarbostyril, 1,17 g kaliumhydrogencarbonat og 20 ml DMF sattes 785 mg 3^-methylendioxybenzylchlorid, og blandingen omrørtes ved 80-90°C i 3,5 timer. Reaktions-10 blandingen hældtes ud i en stor mængde mættet saltopløsning og ekstraheredes med chloroform. Efter vaskning med vand tørredes ekstrakten over vandfrit natriumsulfat.

Chloroformet afdestilleredes, og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel til opnåelse af 0,2 g 15 6-[4-(3,4-methylendioxybenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihy-drocarbostyril.

Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 69,04 6,30 11,51 20 Fundet (%) : 68,89 6,43 11,42

Eksempel 118 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril (1,0 gi sattes til en blanding af 10 ml DMF og 0,85 ml trimethyl-amin, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur under 25 langsom dråbevis tilsætning af 5 ml DMF-opløsning indeholdende 1,07 g p-toluensulfonylchlorid. Efter endt reaktion omrørtes reaktionsblandingen ved samme temperatur som ovenfor i 30 minutter. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde mættet saltopløsning og ekstraheredes 30 med chloroform. Ekstrakten vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet afdestilleredes, og de tilbageblevne krystaller omkrystalliseredes af DMF til opnåelse af 800 mg 5-[4-(p-toluensulfonyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 302-304°C, 35 farveløst pulver.

Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 62,34 5,97 10,91

Fundet (%) : 62,43 5,89 10,79 81

DK 155665B

5 Eksempel 119 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril (1,0 g) sattes til en blanding af 10 ml DMF og 0,85 ml trimeth-ylamin, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur under langsom dråbevis tilsætning af 5 ml DMF- opløsning inde-10 holdende 440 mg methansulfonylchlorid. Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen ved samme temperatur som ovenfor i 30 minutter. Reaktionsblandingen hæld-tes ud i en stor mængde vand og ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten vaskedes med vand og tørredes over 15 vandfrit natriumsulfat. Chloroformet afdestilleredes, og de tilbageblevne krystaller omkrystalliseredes af methanol til opnåelse af 0,17 g 6-(4-methansulfonyl- 1-pipe-razinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 241,5- 243°C, farveløse granuler.

20 Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 54,37 6,15 13,59

Fundet (%) : 54,23 6,24 13,43

Eksempel 120 25 Til en blanding af 1 g 6-(1-piperazinyl).-3,4-di hydrocarbostyril, 30 ml DMF og 900 mg kaliumcarbonat sattes 2 ml butylbromid, og blandingen omrørtes ved 80°C i 2,5 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde mættet saltopløsning og ekstraheredes med chloroform.

30 Efter vaskning med vand tørredes ekstrakten over vandfrit natriumsulfat. Derefter afdestilleredes chloroformet, og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på sili-cagel. Efter omdannelse til det saltsure salt med metha-nol-saltsyre omkrystalliseredes produktet af methanol 35 til opnåelse af 700 mg 6-(4-butyl-l-piperazinyl)-3,4-di-hydrocarbostyril-hydrochlorid-hemihydrat, smp. 279-281°C

C Η N

Beregnet (%): 61,46 7,53 12,65 5 Fundet (%) : 61,34 7,45 12,51 (dekomp.).

Elementæranalyse 82

DK 155665B

På analog måde som i eksempel 120 fremstilledes de samme forbindelser som de i eksempel 15 og 39 opnåede under anvendelse af passende udgangsmaterialer.

Eksempel 121 10 Til en blanding af 1 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-di- hydrocarbostyril, 20 ml DMSO og 1,7 g kaliumcarbonat sattes 450 mg ethylbromid, og blandingen omrørtes ved 70-100°C i 4,5 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde vand og ekstraheredes med chloroform. Ef-15 ter vaskning med vand tørredes ekstrakten over vandfrit natriumsulfat. Derefter afdestilleredes chloroformet, og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silica-gel. Efter omdannelse til det saltsure salt med metha-nol-saltsyre omkrystalliseredes produktet af methanol 20 til opnåelse af 0,14 g 5-(4-ethyl-l-piperazinyl)-3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid, smp. 293-296°C (dekomp.), farveløse granuler.

Elementæranalyse

C Η N

25 Beregnet (%): 61,01 7,46 14,24

Fundet (%) : 61,08 7,41 14,19

Eksempel 122

Til en blanding af 1 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihy-drocarbostyril, 15 ml DMF og 1,82 g kaliumcarbonat sat-30 tes 500 mg allylbromid, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i ai stor mængde vand og ekstraheredes med chloroform. Efter vaskning med vand tørredes ekstrakten over vandfrit natriumsulfat. Derefter afdestilleredes chloroformet, og 35 remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silica-gel cg omkrystalliseredes af chloroform-ether til opnåel-

DK 155665B

83 se af 0,43 g 6-(4-allyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbo-styril, smp. 175-176°C, farveløse skæl.

E1ementæranalyse

C Η N

5 Beregnet (%): 70,84 7,75 15,50

Pundet (%) : 70,73 7,81 15,38

Eksempel 123

Til en blanding af 1 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-di-hydrocarbostyril, 30 ml DMF og 900 mg natriumcarbonat 10 sattes 491 mg propargylbromid, og blandingen omrørtes ved 80°C i 3 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde mættet saltopløsning og ekstraheredes med chloroform. Efter vaskning med vand tørredes ekstrakten over vandfrit natriumsulfat. Derefter afdestilleredes 15 chloroformet, og remanensen rensedes ved kolonnechroma-tografi på silicagel og omkrystalliseredes af chloroform til opnåelse af 0,1 g 5-[4-(2-propynyl)-1- piperazi-nyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 225-226°C, lysegult pulver.

20 Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 71,38 7,06 15,61

Fundet (%) : 71,23 7,14 15,48

Eksempel 124 25 Til en blanding af 1 g 6-(1-piperazinyl3-3,4-dihy- drocarbostyril, 30 ml DMF og 900 mg natriumhydrogencar-bonat sattes 600 mg 3-methylallylbromid, og blandingen omrørtes ved 100°C i 2,5 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde mættet saltopløsning og ekstra-30 heredes med chloroform. Efter vaskning med vand tørredes ekstrakten over vandfrit natriumsulfat. Derefter af-destilleredes chloroformet, og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel. Efter omdannelse til det saltsure salt med methanol-saltsyre omkrystallisere-35 des produktet af methanol til opnåelse af Q,4 g 6—[4— (2-butenyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-dihy- drochlorid, smp. 242-245°C (dekomp.), farveløse skæl.

Elementæranalyse 84

DK 155665B

C Η N

Beregnet (%): 56,98 7,03 11,73 5 Fundet (%) : 56,92 6,72 11,77

Eksempel 125 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril (500 mg) og 70 mg 60% natriumhydrid i olie blandedes med 5 ml DMF og omrørtes ved stuetempera-10 tur i 1 time. Til blandingen sattes derpå dråbevis 3 ml DMF-opløsning indeholdende 0,17 ml benzylchlorid. Efter omrøring i 4 timer ved stuetemperatur hældtes reaktionsblandingen ud i en stor mængde vand, og organiske stoffer ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaske-15 des med vand og dehydratiseredes. Chloroformet afdestilleredes, og remanensen omkrystalliseredes af sthanol til opnåelse af 150 mg l-benzyl-6-[4-(3,4-dimethoxyben-zoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-hemihydrat, smp. 131,5-132,5°C, gult pulver.

20 Elementæranalyse C Η N..

Beregnet (%)s 70,43 6,52 8,50

Fundet (%) : 70,60 6,45 8,46 på analog måde som i eksempel 121 fremstilledes sam-25 me forbindelse som den i eksempel 35 opnåede under anvendelse af passende udgangsmaterialer.

Eksempel 126 5-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril (1,96 g) og 0,20 g natriumamid blande-30 des med 60 ml DMF og omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Til blandingen sattes derefter 0,67 g allylchlorid, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 10 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i 150 ml mættet saltopløsning, og organiske stoffer ekstraheredes med chloro-35 form. Chloroformlaget vaskedes med vand og dehydratiseredes. Chloroformet afdestilleredes, og remanensen ren-

DK 155665B

85 sedes ved kolonnechromatografi på silicagel efterfulgt af omkrystallisation af methanol-ether til opnåelse af 1,76 g l-allyl-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-hemihydrat, smp. 120- 122°C, far-5 veløse granuler.

Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%) : 67,57 6,53 9,46

Fundet (%): 67,49 6,59 9,38 10 Eksempel 127 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyll-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril (1,96 g) og 0,25 g 50% natriumhydrid i olie blandedes med 60 ml DMF og omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Til blandingen sattes derefter 0,66 g 15 propargylchlorid, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 7 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i 150 ml mættet saltopløsning, og organiske stoffer ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand og de-hydratiseredes. Chloroformet afdestilleredes, og rema-20 nensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel efterfulgt af omkrystallisation af ethanol til opnåelse af 0,34 g l-(2-propynyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyll-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 152-154°C, lysegule nåle.

25 Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%1: 69,27 6,28 9,69

Fundet (%} : 69,36 6,39 9,57

Eksempel 128 30 (a) En opløsning af 9,36. g 6-amino-3,4-dihydrocarbo-styril i 70 ml methanol tilsattes 13,5 g di-p-bromethyl-ether og omrørtes under tilbage svaling i 10. timer. Efter afkøling tilsattes reaktionsblandingen 3,06 g kaliumcar-bonat og omrørtes under tilbagesvaling i 1Q timer. Efter 35 afkøling opsamledes de dannede krystaller ved filtrering.

De således opnåede krystaller opløstes i 40 ml vand, og

DK 155665B

ae opløsningen blev gjort svagt basisk med en fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning. Moderluden afdestilleredes , og remanensen tilsattes isopropanol til udfældning af krystaller, som derpå opsamledes ved filtrering 5 til opnåelse af 4,7 g 6- (4-morpholinol-3,4-dihydrocarbo-styril. Fremstillingen af denne forbindelse bekræftedes ved IR- og NMR- spektrer.

Elementæranalyse

C Η N

10 Beregnet (S): 67,24 6,90 12,Q7

Fundet (%) : 67,12 7,02 11,98 (b) En blanding af 2,32 6-morpholino-3,4-dihydrocarbo-styril og 14,7 g 4-methoxybenzylamin anbragtes i et tilsmeltet rør og opvarmedes til 170-200°C i 5 timer. Over-15 skud af 4-methoxybenzylamin afdestilleredes under formindsket tryk, og remanensen isoleredes og rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel efterfulgt af omkrystallisation af ethanol til opnåelse af 0,35 g 6—[4—(4— methoxybenzylj-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 20 smp. 196-198°C, farveløse nåle.

Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 71,79 7,12 11,97

Fundet (S) : 71,65 6,98 12,10 25 På analog måde som i eksempel 128 fremstilledes de samme forbindelser som de i de ovenfor beskrevne eksempler 1, 2, 6, 15, 28-31, 39 og 42-49 opnåede og de i de nedenfor beskrevne eksempler 143, 145, 147 og 148 opnåede under anvendelse af passende udgangsmaterialer.

30 Eksempel 129

En blanding af 14,5 g 6-[bis(2- chlorethyl). amino ] - 3,4-dihydrocarbostyril, 8,0 g 4-methoxybenzylamin og 70 ml methanol omrørtes under tilbagesvaling i 15 timer.

Efter afkøling tilsattes reaktionsblandingen 3,06 g na-35 triumcarbonat og omrørtes under tilbagesvaling i 8 timer. Efter afkøling opsamledes udfældede krystaller ved fil-

DK 155665B

87 trering og omkrystalliseredes af ethanol til opnåelse af 8/1 g 6-[4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dih.y-drocarbostyril/ snip. 196-198°C, farveløse nåle. Elementæranalyse

5 C Η N

Beregnet (S): 71,79 7,12 11,97

Fundet (%) : 71,62 7,21 11,82 På analog måde som i eksempel 129 fremstilledes de samme forbindelser som de i de ovenfor beskrevne eksemp-10 ler.ri, 2,6, 15, 28-31, 39 og 42-49 opnåede og de i de nedenfor beskrevne eksempler 143, 145, 147 og 148 opnåede under anvendelse af passende udgangsmaterialer.

Eksempel 130 15 (a) En blanding af 81 g 6-amino-3„4-dihydrocarbcstyril og 82 g ethylenchlorhydrin omrørtes ved ca. 160°C i 10 timer. Efter at man havde ladet reaktionsblandingen afkøle, tilsattes den 100 ml vandig 10 N NaOH-opløsning til udskillelse af et organisk lag, som derefter tørre-20 des over KOH. Efter fjernelse af KOH ved filtrering af-destilleredes væsken under formindsket tryk til opnåelse af 90 g 6-[bis(2-hydroxyethyllamino]-3,4-dihydrocarbostyr ril. Fremstillingen af forbindelsen bekræftedes ved IR-og NMR-spektrer.

25 Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 62,40 7,20 11,2Q

Fundet (S) : 62,27 7,09 11,34 (b) En blanding af 9 g 6-[bis(2-hydroxyethyl)amino}-30 3,4-dihydrocarbostyril, 4,1 g 4-methoxybenzylamin og 7,6 g polyphosphorsyre fremstillet ud fra 3,8 g phosphorpent-oxid og 3,8 g phosphorsyre omsattes ved 160-170°C i ca.

6 timer. Efter at man havde ladet reaktionsblandingen afkøle, tilsattes den dråbevis ca. 500 ml vand til opløs-35 ning deraf. Opløsningen neutraliseredes med en vandig 48% natriumhydroxidopløsning og ekstraheredes med chloroform. Efter tørring af ekstrakten over kaliumcarbonat afdestilleredes chloroformet. Ved omkrystallisation af « 88

DK 155665B

remanensen af ethanol opnåedes 8 g 6-[4-(4-methoxyben-zyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 196-198°C, farveløse nåle.

E1ementæranalyse

5 C Η N

Beregnet (%): 71,79 7,12 11,97

Fundet (%) : 71,91 7,01 11,86 På analog måde som i eksempel 130 fremstilledes de samme forbindelse som de i de ovenfor beskrevne eksemp-10 ler 1, 2, 6, 15, 28-31, 39 og 42-49 opnåede og de i de nedenstående eksempler 143, 145, 147 og 148 opnåede under anvendelse af passende udgangsmaterialer.

Eksempel 131

En blanding af 2,7 g 6-amino-3,4-dihydrocarbostyriL, 15 5,9 g N,N-bis(2-hydroxyethyli-3,4-dimethoxybenzamid og 8,6 g 85% phosphorsyre omsattes ved 165-175°C i 4,5 timer under omrøring. Efter at man havde ladet reaktionsblandingen afkøle, tilsattes den dråbevis ca. 50 ml vand til opløsning deraf. Opløsningen neutraliseredes med en 20 vandig 48% natriumhydroxidopløsning og ekstraheredes med chloroform. Efter tørring af ekstrakten over kalium-carbonat afdestilleredes chloroformet. Ved omkrystallisation af remanensen af ethanol-chloroform opnåedes 4,7 g 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihy-25 drocarbostyril, smp. 238-239,5°C, farveløse granuler. Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 66,84 6,33 10,63

Fundet (%) : 66,95 6,23 10,51 30 På analog måde som i eksempel 131 fremstilledes de samme forbindelser som de i de ovenfor beskrevne eksempler 1, 2 og 4-91 opnåede og de i de nedenfor beskrevne eksempler 143, 145, 147 og 148 opnåede under anvendelse af passende udgangsmaterialer.

DK 155665B

89

Eksempel 132 (al En opløsning af 7,02 g p-aminoanilin i 150 ml toluen tilsattes 9,12 ml triethylamin og omrørtes ved 80°C under dråbevis tilsætning af en opløsning af 11 g β-5 brompropionylchlorid i 30 ml toluen. Efter omsætning af blandingen i 3Q minutter fjernedes det dannede farvede harpiksagtige stof, og reaktionsblandingen vaskedes med vand og tørredes. Ved fjernelse af omløsningsmidlet ved destillation opnåedes 10,1 g N- (β-brompropionyl)_-p-ami-10 noanilin som et olieagtigt produkt. Fremstillingen af forbindelsen bekræftedes ved IR- og NMR-spektrer. Eleraentæranalyse

CEN

Beregnet (%): 44,44 4,53 11,52 15 Fundet (%) : 44,32 4,61 11,43 (b) En blanding af 14,0 g N-(β-brompropionylI-p-amino-anilin, 18 g bis (β-bromet hyl), amin-monohydrobr omid og 70 ml methanol omrørtes under tilbagesvaling i 15 timer.

Efter afkøling tilsattes reaktionsblandingen 3,06 g ka- 20 liumcarbonat og omrørtes under tilbagesvaling i 8 timer.

Efter afkøling opsamledes de dannede krystaller ved filtrering og vaskedes med methanol til opnåelse af 5,3 g N-(β-brompropionyl)-p-piperazinylanilin. Fremstillingen af forbindelsen bekræftedes ved IR- og NMR-spektrer.

25 Elementæranalyse

CEN

Beregnet (%): 50,00 5,77 13,46

Fundet (%) : 49,91 5,69 13,41 (c) En suspension af 2,2 g N-(β-brompropionyll-p-pipe-30 razinylanilin og 28 g pulveriseret vandfrit aluminium- chlorid i 50 ml carbondisulfid omrørtes under tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i isvand, og det udfældede stof opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og derefter med ether og omdannedes 35 til hydrobromidsaltet, hvorefter man omkrystalliserede af methanol-vand til opnåelse af 0,9 g 6-(l-piperazinyl)-

3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromid, smp. 289- 293°C

DK 155665 B

90 (dekomp.) (methanol-vand), farveløse nåle.

Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 50,00 5,77 13,46 5 Fundet (%) : 49,96 5,81 13,51 På analog måde som i eksempel 132 fremstilledes de samme forbindelser som de i de ovenfor beskrevne eksempler 2-92 opnåede og de i de nedenfor beskrevne eksempler 143, 145, 147 og 148 opnåede under anvendelse af passen-10 de udgangsmaterialer.

Eksempel 133

En blanding af 2,6 g 3,4-dimethoxybenzoesyre, 1,65 g l,8-diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 og 100 ml DMF omrør-tes med udvendig iskøling under dråbevis tilsætning af 15 1,5 ml isobutylchlorformiat. Efter endt tilsætning om-rørtes blandingen i 30 minutter, og der tilsattes en opløsning af 2,3 g 6-(l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbosty-ril i 40 ml DMF. Efter omrøring ved stuetemperatur i 5 timer afdestilleredes opløsningsmidlet, og remanensen 20 ekstraheredes med ca. 300 ml chloroform. Ekstrakten vaskedes efter hinanden med en fortyndet vandig NaHCO^-opløsning, vand, fortyndet saltsyre og vand. Chlorofor-met afdestilleredes, og remanensen omkrystalliseredes af ethanol-chloroform til opnåelse af 1,7 g 6—[4—(3,4— 25 dimethoxybenzoy1-1-piperaz inyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 238-239,5°C, farveløse granuler.

Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 66,84 6,33 10,63 30 Fundet (%) : 66,72 6,45 10,52 På analog måde som i eksempel 133 fremstilledes de samme forbindelser som de i eksemplerne 4, 7-14, 16-26, 32-38, 41, 50-61 og 63-91 opnåede under anvendelse af passende udgangsmaterialer.

DK 155665B

91

Eksempel 134

En blanding af 1,22 ml acetanhydrid og Q,5 ml myresyre omrørtes ved 50-60°C i 2 timer. Efter afkøling til stuetemperatur sattes der portionsvis 1,0 g 5-pipe-5 razinyl-3,4-dihydrocarbostyril til reaktionsblandingen, under hvilken operation produktet størknede. Det faste stof tilsattes 5 ml dichlormethan, og der omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Derefter sattes der en stor mængde vand dertil, og blandingen ekstraheredes med 10 chloroform. Efter vaskning med vand tørredes ekstrakten over vandfrit natriumsulfat, hvorefter man fjernede chlo-roformet ved destillation. Ved omkrystallisation af remanensen af methanol opnåedes 420 mg 5-(4-formyl-l-pipe-razinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 263-265°C, farve-15 løse granuler.

Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (Si: 64,84 6,61 16,21

Fundet (%) : 64,64 6,57 16,22 20 På analog måde som i eksempel 134 fremstilledes den samme forbindelse som den i eksempel 62 opnåede under anvendelse af et passende udgangsmateriale.

Eksempel 135 2-Nitro-5-piperazinylkanelsyreethylester-hydrochlo-25 rid (3,5 g) opløstes i en opløsningsmiddelblanding bestående af 150 ml ethanol og 45 ml vand, og opløsningen indstilledes på en pH-værdi på ca. 7 med en vandig natriumhydroxidopløsning. Opløsningen tilsattes 2 g Ra-ney-nikkel-katalysator og anbragtes i en glasautoklav, 30 hvorefter man omrørte ved 80°C under et hydrogengastryk 2 på 5 kg/cm i 4 timer. Efter fjernelse af hydrogengassen udtømtes reaktionsblandingen, og katalysatoren fjernedes. Opløsningen koncentreredes til tørhed, og der sattes methanol til remanensen til udfældning af krystaller, 35 som derefter opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes af methanol til opnåelse af 1,3 g 6-(1-piperazi-nyl)-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 224-231,5°C.

DK 155665B

92

Eksempel 136 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-kanelsyre (8,8 g) opløstes i 88 ml DMF, og opløsningen tilsattes 1,6 g Raney-nikkel-katalysator og omsattes ved _ Λ 5 80°C i 4 timer under et hydrogengastryk på 3 kg/cm under anvendelse af Parr's apparat. Efter fjernelse af hydrogengassen udtømtes reaktionsblandingen, og katalysatoren fjernedes. Opløsningen koncentreredes til tørhed, og der sattes methanol til remanensen til udfældning af krystal-10 ler, som derefter opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes af DMF og derpå af chloroform-methanol til opnåelse af 5,8 g 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazi-nyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 238-239,5°C.

På analog måde som i eksempel 136 fremstilledes de 15 samme forbindelser som de i de ovenfor beskrevne eksempler 2,4-49, 64-66, 73-87, 90 og 91 opnåede og de i de nedenfor beskrevne eksempler 145 og 147 opnåede under anvendelse af passende udgangsmaterialer.

Eksempel 137 20 En suspension af 1,0 g 6-(1-piperazinyl)- 3,4-di- hydrocarbostyril-monohydrobromid i 10 ml DMF tilsattes 296 mg natriumhydrogencarbonat og omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter til omdannelse af forbindelsen til 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, hvortil der 25 sattes 0,62 ml triethylamin. Derefter sattes der langsomt dråbevis en opløsning af 605 mg 4-acetyloxybenzo-ylchlorid i 5 ml DMF til blandingen. Efter endt tilsætning omrørtes blandingen ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde vand og 30 ekstraheredes med vand. Ekstrakten vaskedes rækkefølgevis med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand og tørredes derefter over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet afdestilleredes til opnåelse af 6—[4—(4— acetyloxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

Elementæranalyse 93

DK 155665B

C Η N

Beregnet (%); 67,16 5,89 10,68

Fundet (%) : 67,04 5,98 10,49 5 Eksempel 138 (a) En opløsning af 11 g p-[4-(3,4-dimeth.oxybenzoyl) - 1-piperazinyl]anilin i 100 ml benzen tilsattes 4,5.6 ml triethylamin og tilbagesvaledes under dråbevis tilsætning af en opløsning af 3,94 g β-methoxyacrylchlorid i 10 20 ml benzen. Efter endt tilsætning tilbagesvaledes blanr dingen i 1 time. Efter endt reaktion vaskedes reaktionsblandingen med vand og tørredes. Opløsningsmidler afde-stilleredes, og remanensen rensedes ved kolonnechroma-tografi på silicagel til opnåelse af 10 g N-(β-methoxy-15 acryloyl)-p-[4-(3,4-dimethoxybenzoyll-l-piperazinyl]anilin.

Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (% 1: 64,92 6,40 9,88 20 Fundet (%). : 64,77 6,51 9,75 (b) N-(β-Methoxyacryloyl)-p-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)- 1-piperazinyl]anilin (5 gi sattes portionsvis til 50 ml 60% H^SO^ under omrøring ved stuetemperatur. Efter fortsættelse af reaktionen i 2 timer neutraliseredes reakti- 25 onsblandingen med 10 N NaOH til udfældning af krystaller, som derefter opsamledes ved filtrering og vaskedes med vand. Ved omkrystallisation af krystallerne af chloroform-methanol opnåedes 230 mg 6-[4-(3,4-dimethoxybenzo-yl)-1-piperazinyl]carbostyril, smp. 265-266,5°C (de-30 komp.), gule granuler.

Elementæranalyse

C Η N

Beregnet (%): 67,16 5,89 10,68

Fundet (%) : 67,03 5,78 10,81 35 På analog måde som i eksempel 138 fremstilledes de samme forbindelser som de i eksemplerne 50-53, 55-63,

DK 155665B

94 67-72, 88 og 89 opnåede under anvendelse af passende udgangsmaterialer .

Eksempel 139

En blanding af 5,6 g 6-brom-3,4-dihydrocarbostyril, 5 2,9 g 4-(3,4-dimethoxybenzoyll-l-piperazin, 1,8 g kali-umcarbonat, 0,2 g kobberpulver og 60 ml 3-methoxybuta-nol tilbagesvaledes i 5 timer. Reaktionsblandingen filtreredes, og filtratet koncentreredes til tørhed under fomindsket tryk. Remanensen ekstraheredes med methanol-10 chloroform, og derefter afdestilleredes chloroformlaget.

Den således opnåede remanens rensedes ved præparativ tyndtlagschromatografi på silicagel og omkrystalliseredes af chloroform-cthanol til opnåelse af 489 mg 6—[4— (3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbo-15 styril, smp. 238-239,5°C, farveløse granuler.

Elementæranalyse for ^22^25^3^4

C Η N

Beregnet (S): 66,84 6,33 10,63

Fundet (%) : 66,70 6,48 10,53 2Q På analog måde som i eksempel 139 fremstilledes de samme forbindelser som de i de ovenfor beskrevne eksempler 1, 2 og 4-91 opnåede og de i de nedenfor beskrevne eksempler 143, 145, 147 og 148 opnåede under anvendelse af passende udgangsmaterialer.

25 Eksempel 140 3-[2-Amino-5-{4-(3,4- dimethoxybenzoyl)-1-piperazi-nyl}-phenyl]propionsyre (1 g) opløstes i en opløsningsmiddelblanding bestående af chloroform og methanol, og til opløsningen sattes 1 ml koncentreret saltsyre. Den 3Q opnåede blanding omrørtes i 1 time ved stuetemperatur.

Efter afdestillation af opløsningsmidlet omkrystalliseredes remanensen af ethanol-chloroform til opnåelse af 500 mg 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 238-239,5°C, farveløse granuler.

35 På analog måde som i eksempel 140 fremstilledes de samme forbindelser som de i de ovenfor beskrevne eksemp-

DK 155665B

95 ler 1, 2, 4-49, 64-66 og 73-87 opnåede og de i de nedenfor beskrevne eksempler 143, 145, 147 og 148 opnåede under anvendelse af passende udgangsmaterialer.

Eksempel 141 5 3-[2-Aminoacetyl-5-{4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-pi- perazinyl}-phenyl]propionsyre (10 g) opløstes i diphenyl-ether (100 ml), og opløsningen omrørtes ved 90-100°C. Efter fortsættelse af reaktionen i 8 timer hældtes reaktionsblandingen ud i vand, og de udfældede krystaller op-10 samledes ved filtrering. De således opnåede krystaller underkastedes kolonnechromatografi på silicagel til adskillelse og omkrystalliseredes derefter af methanol-chloroform til opnåelse af 1,2 g 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl) -1-piperazinyl]carbostyril, smp. 265-266,5°C (de-15 komp.), gule granuler.

På analog måde som i eksempel 141 fremstilledes de samme forbindelser som de i de ovenfor beskrevne eksempler 50-53, 55-63 og 67-72 opnåede og de i eksemplerne 143 og 148 opnåede under anvendelse af passende udgangs-20 materialer.

Eksempel 142 2-Amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-kanelsyre (5 g) opløstes i DMF (50 ml), og der sattes 5% palladium-carbon (0,5 g) til opløsningen. Blandingen om-25 sattes ved 80°C i 4 timer under anvendelse af Parr's ap-parat ved et hydrogengastryk på 3 kg/cm . Efter fjernelse af hydrogengassen blev indholdet udtømt. Efter fjernelse af katalysatoren koncentreredes reaktionsblandingen til det halve af det oprindelige rumfang og hældtes ud 30 i en stor mængde vand. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes af ethanol-chloroform til opnåelse af 2,9 g 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 238-239,5°C, farveløse granuler.

35 På analog måde som i eksempel 142 fremstilledes de samme forbindelser som de i de ovenfor beskrevne eksemp-

DK 155665B

96 ler 1, 2, 4-49, 64-66 og 73-87 opnåede og de i de nedenfor beskrevne eksempler 145 og 147 opnåede under anvendelse af passende udgangsmaterialer.

Eksempel 143 5 En blanding af 25 g 6-aminocarbostyril, 50 g bis(|3- bromethyl)amin-hydrobromid og DMF omrørtes ved 80-90°C i 3 timer. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes blandingen 8,2 g ^200^ og omrørtes ved 80-90°C i 4 timer. Efter afkøling til stuetemperatur opsamledes de ud-10 fældede krystaller ved filtrering, vaskedes med ethanol og tørredes til opnåelse af 22 g 6-(1-piperazinyl)carbo-styril-hydrobromid, smp. over 300°C, lysegule rhombiske krystaller (vand-ethanol).

Eksempel 144 15 6-(l-Piperazinyl)carbostyril-hydrobromid (2,0 g) suspenderedes i 20 ml DMF. Efter tilsætning af 2,34 ml triethylamin sattes der dråbevis en opløsning af 1,43 g 3,4-methylendioxybenzoylchlorid i 2 ml DMF til blandingen. Efter endt tilsætning omrørtes blandingen ved stue-20 temperatur i 30 minutter, og reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde vand. De dannede krystaller opsamledes ved filtrering og tørredes. Krystallerne rensedes derefter ved kolonnechromatografi på silicagel og omkrystalliseredes af chloroform-methanol til opnåelse af 1,9 25 g 6-[4-(3,4-methylendioxybenzoyl)-1-piperazinyl]carbosty-ril, smp. 266-267°C (dekomp.), gult pulver.

Eksempel 145

En blanding af 23 g 7-amino- 3,4-dihydrocarbosty-ril, 48 g bis(β-bromethyllamin-hydrobromid og 200 ml 30 methanol tilbagesvaledes under omrøring i 8 timer. Efter afkøling til stuetemperatur sattes der 7,52 g natriumcar-bonat til blandingen, hvorefter man tilbagesvalede under omrøring i yderligere 8 timer. Efter afdestillation af methanol under formindsket tryk sattes der isopropanol 35 til remanensen. Efter afkøling opsamledes de udfældede 97

DK 155665 B

krystaller ved filtrering og omkrystalliseredes 3 gange af ethanol til opnåelse af 15 g 7-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid, smp. 174-177°C, farveløse granuler.

5 Eksempel 146

Til en opløsning af 800 mg 7-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid i 10 ml DMF sattes 1,2 ml triethylamin, og derefter sattes der dråbevis en opløsning af 730 mg 4-chlorbenzoylchlorid i 2 ml DMF til blån-10 dingen under omrøring. Efter endt tilsætning omrørtes blandingen ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen hældtes ud i en stor mængde vand. De dannede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes. Krystallerne rensedes ved kolonnechromato-15 grafi på silicagel og omkrystalliseredes af chloroform-methanol til opnåelse af 700 mg 7-[4-(4-chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 189-291°C, farveløst pulver.

Eksempel 147 20 8-Amino-3,4-dihydrocarbostyril (7,5 g, 46,2 mmol) og bis(3-dibromethyl)amin-hydrobromid (15,9 g, 50,8 mmol) suspenderedes i methanol, og suspensionen opvarmedes under tilbagesvaling og under omrøring i 9 timer. Efter tilsætning af 2,5 g natriumcarbonat opvarmedes reaktions-25 blandingen videre under tilbagesvaling og under omrøring i 8 timer og omrørtes i et isbåd i 1 time. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering. De således opnåede rå krystaller omkrystalliseredes af methanol-ether til opnåelse af 2,4 g 8-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbosty-30 ril-hydrobromid, smp. over 300°C, farveløse nåle.

Eksempel 148 8-Aminocarbostyril (15,47 g, 96,6 mmol) og bis(3~ dibromethyl)amin-hydrobromid (33 g, 106 mmol) suspenderedes i DMF, og suspensionen omrørtes ved 70-80°C i 10 35 timer. Efter tilsætning af 5,1 g natriumcarbonat omrørtes 98

DK 155665 B

reaktionsblandingen ved samme temperatur som ovenfor i 7 timer. Efter afdestillation af opløsningsmidlet under formindsket tryk sattes der methanol til remanensen til krystallisation. De således opnåede rå krystaller omkry-5 stalliseredes af methanol- ether til opnåelse af 5.1 g 8-(1-piperazinyl)carbostyril-hydrobromid, smp. over 300°C, farveløse skæl.

Eksempel 149 8-(l-Piperazinyl)carbostyril (0,7 g, 2,26 mmol). og 10 natriumhydrogencarbonat (0,2 g) suspenderedes i 5 ml DMF,og suspensionen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. Til den opnåede blanding sattes 0,4 ml triethyl-amin og endvidere dråbevis en opløsning af 0,47 g 2-chlorbenzoylchlorid i 5 ml DMF, hvorefter man omrørte 15 ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen hældtes ud i en mættet vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning og ekstraheredes med chloroform. Det organiske lag vaskedes med vand og derefter med mættet vandig na-triumhydrogencarbonatopløsning og tørredes over natrium-20 sulfat. Efter afdestillation af opløsningsmidlet sattes der ether til remanensen til krystallisation. De således opnåede krystaller omkrystalliseredes af ethanol til opnåelse af 0,24 g 8-[4-(2-chlorbenzoyl).-l- piperazinyl]-carbostyril, smp. 239-240,5°C, farveløse nåle.

25

Eksempel 150 5 g (30 mmol) p-methylthiobenzoesyre sattes til 10 ml thionylchlorid, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time, efterfulgt af destillation 30 under formindsket tryk til opnåelse af krystaller.

8 g (30 mmol) 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid og 12,4 g (90 mmol) I^CO^ °plØstes i en blanding af 70 ml acetone og 70 ml vand, og en opløsning af de ovenfor opnåede krystaller i 40 ml acetone 35 sattes til den ovennævnte opløsning under afkøling med is og under omrøring. Efter omrøring i 30 minutter hældtes reaktionsblandingen ud i isvand, og de opnåede

DK 155665B

99 krystaller fraskiltes ved filtrering og vaskedes med vand. De således opnåede krystaller rensedes ved silica-gel-chromatografi (ethylacetatrmethanol = 100:0 til 100:5 på volumenbasis) og omkrystalliseredes af ethanol-5 dimethylformamid til opnåelse af 4,0 g 6-[4-(4-methyl-thiobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril som et lysebrunt pulverformigt produkt med et smeltepunkt på 211-211,5°C.

10 Eksempel 151 På samme måde som beskrevet i eksempel 3, 92, 131, 132, 133, 136, 139, 140 eller 142 opnåedes 6-[4-(4-methylthiobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril som et lysebrunt pulverformigt produkt med et smel- 15 tepunkt på 211-211,5°C (omkrystalliseret af ethanol-dimethylformamid.

Metode til tabel 1

Isolerede blod-perfuserede sinoatrialknudepræparater.

20 Der udførtes forsøg på fuldt udviklede bastard hunde af begge køn. Sinoatrialknudepræparaterne opnåedes fra hunde af en vægt på 8-13 kg, der var blevet anæste-tiseret med pentobarbitalnatrium, (30 mg/kg i.v.), indgivet heparinnatrium (1000 E/kg i.v.) og tappet for blod.

25 Præparatet bestod i det væsentlige af' det højre atrium og anbragtes i en kold Tyrode's opløsning. Præparatet anbragtes i et glas med vandkappe holdt-på ca. 38°C og kryds-cirkuleredes gennem den kanylerede højre koronararterie med blod fra en donorhund ved et konstant tryk

DK 155665B

100 på 100 mg Hg. De som donorer anvendte hunde havde en legemsvægt på 18-27 kg og anæstetiseredes med pentobarbi-talnatrium (30 mg/kg i.v.). Der blev indgivet heparinna-trium i en dosis på 1000 E/kg i.v. Den ved det højre 5 atrium udviklede tension måltes med en strain-gauge-transducer.Det højre atrium belastedes med en vægt på ca. 1,5 g. Sinusfrekvensen måltes ved hjælp af et kar-diotachometer, som sættes i gang ved udviklet tension i det højre atrium. Blodstrømmen gennem den højre koronar-10 arterie måltes ved hjælp af en elektromagnetisk strømningsmåler. Registreringen af udviklet tension, sinusfrekvensen og blodstrømmen blev foretaget på kort med en blækskrivende rektigraf. Detaljer om præparatet er blevet beskrevet af Chiba et al. (Japan. J. Pharmacol. 25, 15 433-439, 1975; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.

289, 315-325, 1975). Forbindelserne i rumfang på 10-30 yl injiceredes intra-arterielt på 4 sekunder. De inotro-pe virkninger af forbindelserne udtrykkes som en procentdel af den udviklede tension før injektionen af for-20 bindeiserne. Virkningerne af forbindelserne på sinusfrekvensen (slag/min.) eller blodstrømmen (ml/min.) udtrykkes som en forskel mellem værdierne før og efter injektionen af forbindelserne.

De opnåede resultater er anført i tabel 1.

25 Prøveforbindelse.

1. 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril.

2. 6-[4-(4-Methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

30 3. 6-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril.

4. 6-[4-(4-Methoxybenzyl)—1- piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

5. 6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

35 6. 5-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril.

7. 6-[4-(4-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-3,4- dihydrocar- bostyril.

DK 155665B

101 8. 6-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril.

9. 6-[4-(4-Nitrobenzoyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

10. 6-[4-(4-Aminobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocar-5 bostyril.

11. 6-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

12. 6-[4-(4-Brombenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocar-bostyril.

10 13. 6-[4-(4-Cyanobenzoyl)- 1-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

14. 5-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril.

15. 8-Methoxy-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-15 3,4 -dihydrocarbostyril.

16. l-Meth.yl-6- [4- (3,4-dimethoxybenzoyl) -1-piperazinyl] - 3.4- dihydrocarbostyril.

17. 6-(4-Furoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril.

18. 6-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril.

20 19. l-Benzyl-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)- 1-piperazinyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-hemihydrat.

20. 6- [ 4 - (2 —f-phenyléthy 11-piperazinyl ] -3,4-dihydrocar-bostyril-monohydrochlorid.

21. 6-(4-Formyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril.

25 22. 6-(4-Ethoxycarbonylmethyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril .

23. 6-(4-Ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)- 3,4-dihydrocarbostyril .

24. 6-[4-(3-Chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocar-30 bostyril.

25. 6-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril .

26. 6-[4-(4-Methylbenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

35 27. 5-[4-(3,4-Dichlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid-monohydrat.

28. 6-[4-(3,5-Dinitrobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril .

102

DK 155665 B

29. 6-(4-Allyl-l-piperaz±nyll-3,4-dihydrocarbostyril.

30. 5-[4-,(2-Propynyl)-1-piperazinyl] -3,4-dihydrocarbosty-ril.

31. 5-(4-Ethyl-l-piperazinyl)L-3,4-dih.ydrocarbostyril-mo-5 nohydrochlorid.

32. l-Allyl-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-3, 4-dih.ydrocarbostyril-hemihydrat.

33. 1- (2-Propynyl) -6- [4- (3,4-dimethoxybenzoyl). -1-piperazinyl] -3,4-dihydrocarbostyril.

10 34. 5-[4-(p-Toluensulfonyl).-1-piperazinyl] -3,4-dihydro-carbostyril.

35. 6-[4-(4-Methylthiobenzoyl)-l-piperazinyl]carbostyril.

36. 6- [4- (3-Pyridylcarbonyl).-1-piperazinyl] -3,4-dihydrocarbostyril .

15 37. 6-[4-(4-Methoxyphenylacetyl)-1-piperazinyl]-3,4-di-hydrocarbostyril-hemihydrat.

38. 6-(4-Phenylpropionyl-1-piperazinyl). -3,4- dihydrocar-bostyril.

39. 8-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]carbosty-20 ril.

40. 5- [4- (4-Hydroxybenzoyl).-1-piperazinyl] -3,4-dihydrocarbostyril.

41. 6- [4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)_-1-piperazinyl] carbostyril.

25 42. 6-[4-(3-Chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril.

43. 6-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyli-1-piperazinyl]carbostyril.

44. 6-[4-(4-Nitrobenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril.

45. 6-[4- (4-Cyanobenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril.

30 46. 6-(4-Benzoyl-l-piperazinyllcarbostyril.

47. 6-[4-(4-Chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril.

48. 6—[4—(3/4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril .

49. 6-(4-Ethoxycarbonyl-l-piperazinylicarbostyril.

35 50. 6-[4-(4-Aminobenzoyl)-1-piperazinyl]carbostyril.

51. 6-[4-(4-Formyl)-1-piperazinyl]carbostyril.

52. 5-(4-Benzyl-l-piperazin^ll-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlor id .

103

DK 155665 B

53. 7-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)- l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

54. 7-[4- (3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

5 55. 7-[4-(2-Chlorbenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocar-bostyril.

56. 7-(4-Phenylpropionyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocar-bostyril.

57. 7- [4- (3,4-Dimethoxybenzoyl) -l-piperazinyl] -3,4->di-10 hydrocarbostyril.

58. Papaverin (sammenligning).

59. Amrinone (sammenligning).

Tabel 1

Prøve- % Ændring i kon- Ændring i hastig- 15 forbindelse Dosis fraktion af atri- hed af koronar- __- almuskel_ blodstrøm_ (n mol) (ml/min.) 1 100 79,6 1,2 2 100 100 0,8 20 3 300 96 0,8 4 100 25 - 5 300 83 1,6 6 300 35,7 0,8 7 100 8,0 25 8 100 5,7 0,4 9 100 60 1,0 10 300 50,0 1,2 11 100 46,9 1,6 12 300 33 1,6 30 13 300 63,2 0,6 14 300 65,9 1,0 15 1000 25 1,2 16 300 10,7 2,0 17 100 53,8 1,2 35 18 300 40 1,6 19 300 17,9 2,0 20 500 18,5 0,8 21 100 122,2 0,4

DK 155665B

104

Tabel 1 (fortsat1

Prøve- % Ændring i kon- Ændring i hastigforbindelse _ . traktion af atri- hed af koronar- __x almuskel blodstrøm_ 5 (n mol) (ml/min.) 22 1000 15,3 0,4 23 100 25,0 0,4 24 100 57,1 0,2 25 100 24,1 0,3 10 26 100 19,0 0,2 27 · 300 20,0 0,2 28 300 14,3 1,4 29 100 20,3 0,2 30 100 21,4 0,3 15 31 100 20,7 0,2 32 300 13 1,2 33 300 ' 12 0,8 34 300 42 1,1 41 300 145 1,4 20 52 300 37,8 58 100 73,8 2,4

Metode til tabel 2

Isolerede blod-perfuserede papillarmuskelpræparater.

Der udførtes forsøg på fuldt udviklede bastardhun-25 de af begge køn. Papillarmuskelpræparaterne opnåedes fra hunde af en vægt på 8-13 kg, der var blevet anæstetiseret med pentobarbitalnatrium (30 mg/kg i.v.), indgivet heparinnatrium (1000 E/kg i,v») og tappet for blod. Præparatet var i det væsentlige den forreste papillarmuskel 30 udskåret sammen med det ventrikulære septum og anbragtes i kold Tyrode's opløsning. Præparatet anbragtes i et glas med vandkappe holdt på ca. 38°C og kryds-cirkuleredes gennem den kanylerede forreste septalarterie med blod fra en donorhund ved et konstant tryk på 100 mm Hg. De 35 som donorer anvendte hunde havde en legemsvægt på 18-27 kg og anæstetiseredes med pentobarbitalnatrium (30 mg/kg i.v.). Der blev indgivet heparinnatrium i en dosis på 1000 E/kg i.v. Papillarmusklen blev drevet med rektangu-

DK 155665B

105 lær impuls på ca. 1,5 gange tærskelspændingen (0,5— 3 V) og med en varighed på 5 millisekunder ved en fast frekvens på 120 slag/min. gennem bipolare pacingelektro- der. Tension udviklet af papillarmusklen måltes med en 5 strain-gauge-transducer. Musklen belastedes med en vægt på ca. 1,5 g. Blodstrømmen gennem den forreste septal-arterie måltes ved hjælp af en elektromagnetisk strømningsmåler. Registreringen af udviklet tension og blodstrømmen blev foretaget på kort med en blækskrivende 10 rektigraf. Detaljer om præparatet er blevet beskrevet af Endoh og Hashimoto (Am. J. Physiol. 218, 1459-1463, 1970). Forbindelserne i rumfang på 10- 30 yl injiceredes intra-arterielt på 4 sekunder. De inotrope virkninger af forbindelserne udtryktes som en procentdel af den ud-15 viklede tension før injektionen af forbindelserne. Virkningerne af forbindelserne på blodstrømmen udtrykkes som en forskel (ml/min'.) mellem værdierne før og efter injektionen af forbindelserne.

Tabel 2 20 Prøvefor- % Ændring i kontrak- Ændring i ha- bindelse tion af papillar- stighed af ko- _ Dosis muskel_ ronarblodstrøm (n mol) (ml/min.) 29 1000 12,6 1 25 30 1000 11,5 0,5 31 1000 15 2 35 100 17,4 0,5 36 1000 44,4 1,5 37 1000 18,4 30 38 300 60,7 1 39 1000 27,7 2 40 1000 17,6 42 300 56,0 2,5 43 300 75,0 1 35 44 300 32,3 3 45 300 45,5 1 46 200 30,0 1,5 47 1000 28,0 4

DK 155665 B

ιαβ

Tabel 2 (fortsat!

Prøvefor- % Ændring I kon trak- Ændring i. ha- bindelse tion af papillar- stighed af ko- _' Dosis Miskel ronarblodstrøm 5 (n mol). (ml/min.) 48 1000 38,3 49 300 56,7 3,5 50 100 15,8 0,5 51 100 73,3 1 10 53 10QQ 13,2 3,5 54 10Q0 11,5 4 55 1QQQ 17,4 3,5 56 1000 14 3 57 1Q00 14,2 3,5 15 59 1Q00 30,8

Claims

10 R2 Å1 hvori R^ betegner et hydrogenatom, en C-j-Cg-alkylgruppe, en C2-Cg-alkenylgruppe, en C2~Cg-alkynylgruppe eller en phenyl- C^-Cg-alkylgruppe, R2 betegner et hydrogenatom eller en C, -C^-alkoxygruppe, 3 o 15 RJ betegner et hydrogenatom, en C.-C^-alkanoylgruppe, en furoylgruppe, en pyridylcarbonylgruppe, en C^-C^-al- kansulfonylgruppe, en C j-Cg-alkoxycarbonylgruppe, en C^-Cg-alkoxycarbonyl- c^-Cg-alkylgruppe, en phenylsul- fonylgruppe, der kan være substitueret med en c,-C,-al- 20 kylgruppe i benzenringen deraf, en c.-C^-alkylgruppe, I O en c0-C,--alkenylgruppe, en C -Cc-alkynylgruppe, en phenylcarbonylgruppe, en phenyl- -Cg-alkylgruppe eller en Phenyl- Cj-Cg-alkanoylgruppe, hvor hver af nævnte phenylcarbonylgruppe, phenyl- C .j-Cg-alky lgruppe og phe-25 nyl-. C..-C::alkanoylgruppe kan være substitueret med 1-3 I Ό substituenter valgt blandt en C^-Cg-alkoxygruppe, et halogenatom, en C^-Cg-alkylgruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en hydroxygruppe, en C^-e^-alkanoylaminogruppe, en c,-C^-alkylthiogruppe og en 30 c^-Cg-alkanoyloxygruppe, eller med en C-j-K^-alkylen-dioxygruppe i benzenringen deraf, og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, eller farmaceutisk acceptable salte heraf, kende-35tegnet ved, at man DK 155665B a) omsætter en forbindelse med formlen II NH2V\ Γι' 11 R i1 *i 9 hvori R og R har de ovennævnte betydninger, med en forbindelse med formlen III 10 ^£H2CH2X R3N III N'ch2ch2x hvori R3 har den ovennævnte betydning, eller b) til fremstilling af en carbostyrilforbindelse 15 med formlen Xa vf \l - R3’ \\-/ \ la R R . 1 2 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, 3 1 25. betegner en C^-Cg-alkanoylgruppe, en phenylcarbo- nylgruppe eller en phenyl- C^-Cg-alkanoylgruppe, hvor nævnte phenylcarbonylgruppe eller phenyl- C^-Cg-alkano-ylgruppe kan være substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt en c1-C£:-alkoxygruppe, et halogenatom, en 30 C^Gg-alkylgruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en C1-C/:-alkanoylaminogruppe, en CL-C,- I O IO alkylthiogruppe, en cv-C,--alkanoyloxygruppe og en hy-

1 O droxygruppe, eller med en -C^-alkylendioxygruppe i benzenringen deraf, en furoylgruppe, en pyridylcarbonyl-35 gruppe eller en -Cg-alkoxycarbonylgruppe, og DK 155665B ios bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, omsætter en forbindelse med formlen IV 5 ^^ N NH &IV 0 R“ R~ 1 2 hvori R , R og bindingen mellem 3- og 4-stillingen x carbostyrilkernen har de ovennævnte betydninger, med en 15 forbindelse med formlen V 3' 1 R·3 Χχ V 3' 1 hvori R har den ovennævnte betydning, og X betegner en hydroxygruppe, eller c) til fremstilling af en carbostyrilforbindelse 20 med formlen Ib - K- Ib 25 il R 1 2 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, 30. betegner en c^-C^-alkansulfonylgruppe, en c -C - • o 16 alkoxycarbonyl- C^-Cg-alkylgruppe, en phenylsulfony1- gruppe, der kan være substitueret med en Cj-Cg-alkyl- gruppe i benzenringen deraf, en C^-Cg-alkylgruppe, en C2-C6-alkenylgruppe, en C2-Cg-alkynylgruppe, eller en 35 phenyl- C^-Cg-alkylgruppe, der kan være substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt en C.-C^-alkoxygruppe, 1 6 DK 155665 B en C1-Cc-alkylgruppe/ et halogenatom, en nitrogruppe, 1 6 en cyanogruppe, en aminogruppe, en c. -c^-alkanoylamino- 1 o gruppe, en -Cg-alkylthiogruppe, en c^-Cg-alkanoyl-oxygruppe og en hydroxygruppe, eller med en C^-C^-alky-5 1endioxygruppe i benzenringen deraf, og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, eller farmaceutisk acceptable salte heraf, omsætter en forbindelse med formlen IV 10 /—\ N NH 2 * 1 R RX 1 2 hvori R , R og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de ovennævnte betydninger, med en 20 forbindelse med formlen VI 3" 2 R X VI 3" 2 hvori R har den ovennævnte betydning, og X betegner et halogenatom, eller d) til fremstilling af en carbostyrilforbindelse 25 med formlen Ic / \ OH I N - ir 30 >AA 7. h R Rx 1 2 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning,

35 R3"' betegner en C^Cg-alkoxycarbonyl-; C^Cg-al- kylgruppe, en C1-Cg-alkylgruppe, en C2-Cg-alkenylgrup-pe, en C2-Cg-alkynylgruppe, eller en phenyl- Cj-Cg-al- DK 155665 B tu kylgruppe, der kan være substitueret med 1-3 substituen-ter valgt blandt en C^-Cg-alkoxygruppe, en C^-Cg-al-kylgruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogrup-pe, en aminogruppe, en c^-C^-alkanoylaminogruppe, en 5 -Cg-alkylthiogruppe, en c^-Cg-alkanoyloxygruppe og en hydroxygruppe eller med en c,-C -alkylendioxygruppe i benzenringen deraf, og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, 10 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, omsætter en forbindelse med formlen VIII ^CH9CH9X | ' VIII R2 R1 12 . · 2q hvori R , R og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de ovennævnte betydninger, med en forbindelse med formlen IX O Η 1 nh2-rj ix

3 H 1 25 hvori R har den ovennævnte betydning, eller e) til fremstilling af en carbostyrilforbindelse med formlen Id Id

35 R2 R1 1 2 3" 1 hvori R , R og R har den ovenfor angivne betydning, og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, 11 2 DK 155665B eller farmaceutisk acceptable salte heraf, omsætter en forbindelse med formlen χχ

5 V_/ XI 10 R RX 1 2 hvori R , R og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen har de ovennævnte betydninger, med en forbindelse med formlen IX 15 nh2-r3'" IX 3” 1 hvori R har den ovennævnte betydning, eller f) til fremstilling af en carbostyrilforbindelse med formlen le 20 / \ o _ n - RJ I le 1 2 3 hvori R , R og R har den ovenfor angivne betydning, og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen 30 er en enkeltbinding, eller farmaaceutisk acceptable salte heraf, cycliserer en forbindelse med formlen XIII DK 155665 B js/" - R3 Jhj| < R2 i1 12 3 4 hvori R , R og R har de ovennævnte betydninger, og R 1. betegner et halogenatom, eller g) til fremstilling af en carbostyrilforbindelse med formlen Ih - R3 15 \_/ Ih >γΛ 20 R2 R1 1 2 3 hvori R , R og R har den ovenfor angivne betydning, eller farmaceutisk acceptable salte heraf, cycliserer en 25 forbindelse med formlen XXVI / \_R3 \ XXVI £Χλ '2 11 R R1 12 3 hvori R , R og R har de ovennævnte betydninger, og A be- 7 7 35 tegner en gruppe med formlen R CH=CH-, hvori R betegner en lavere alkoxygruppe eller et halogenatom, en gruppe med formlen r8°^^, JZE-CE0 R90^ V DK 155665 B O Q hvori R og R hver betegner en lavere alkylgruppe, eller en gruppe CH=C-, eller h) til fremstilling af en carbostyrilforbindelse med formlen I 5 N N - R3

2 I 1 ΈΓ RX 12 3 hvori R , R og R har den ovenfor angivne betydning, og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen 15 er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, eller farmaceutisk acceptable salte heraf, omsætter en forbindelse med formlen xxvil xkv^ υ N j XXVII '2 11 R R·1· 1 2 hvori R , R og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i 2 carbostyrilkernen har de ovennævnte betydninger, og X 25 betegner et halogenatom, med en forbindelse med formlen XXVIII HN^ - R3 XXVIII 3 30 hvori R har den ovennævnte betydning, eller i.) til fremstilling af en carbostyrilforbindelse med formlen I' 3 .. DK 155665B N_^N-R a/Ni'o J H hvori 2 3 10. og R har den ovenfor angivne betydning, og bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilkernen er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, eller farmaceutisk acceptable salte heraf, cycliserer en forbindelse med formlen 15 6 3 / \ CH112CHC0R . R2 Ί* 20 hvori R betegner en nitrogruppe eller en gruppe -NHR , 7 1 2 3 hvor R betegner et hydrogenatom eller en lavere alka- 2 3 6 noylgruppe, R og R har de ovennævnte betydninger, R betegner en hydroxygruppe eller lavere alkoxygruppe, og ****- betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbin- 30 ding, eller j) til fremstilling af en carbostyrilforbindelse med formlen I, hvori R betegner en C^-Cg-alkylgruppe, en C2-Cg-alkenylgruppe, en C2~Cg-alkynylgruppe eller en phenyl-C^-Cg-alkylgruppe, omsætter en forbindelse 35 med formlen I, hvori R1 betegner et hydrogenatom, med en forbindelse med formlen 1 1 2 R1 hvori R betegner en -Cg-alkylgruppe, en C2-Cg-alke-nylgruppe, en C2~Cg-alkynylgruppe eller en phenyl-C^-Cg-alkylgruppe, og X2 har den ovenfor angivne betydning, eller 2 k) til fremstilling af en carbostyrilforbindelse 3 med formlen I, hvori R betegner en phenylcarbonylgruppe, V DK 155665 B J. ** en phenyl-C^-Cg-alkylgruppe eller en phenyl-C^-Cg-alka-noylgruppe, der hver har 1 til 3 aminogrupper i benzenringen deraf, reducerer den tilsvarende forbindelse 3 med formlen I, hvori R betegner en phenylcarbonylgrup-5 pe, en phenyl-C^-Cg-alkylgruppe eller en phenyl-C^-Cg-alkanoylgruppe, der hver er substitueret med 1 til 3 nitrogrupper i benzenringen deraf, eller 1. til fremstilling af en carbostyrilforbindelse 3 med formlen I, hvori R betegner en phenylcarbonylgrup-10 pe, en phenyl-C^-Cg-alkylgruppe eller en phenyl-C^-Cg-alkanoylgruppe, der hver er substitueret med 1 til 3 hydroxygrupper i benzenringen deraf, underkaster den 3 tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori R betegner en phenylcarbonylgruppe, en phenyl-C^-Cg-alkylgruppe 15 eller en phenvl-C^-Cg-alkanoylgruppe, der hver er substitueret med 1 til

3 -Cg-alkoxygrupper i benzenringen deraf, etherdekomponering, og om ønsket i en opnået forbindelse med formlen I, hvori bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyril-20 kerne er en dobbeltbinding, hydrogenerer denne til en enkeltbinding, og om ønsket i en opnået forbindelse med formlen I, hvori bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyril-kernen er en enkeltbinding, dehydrogenerer denne til en 25 dobbeltbinding, hvorefter man om ønsket omdanner en opnået forbindelse med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.