SE448877B - Karbostyrilforeningar, farmaceutiska kompositioner innehallande dessa och forfaranden for framstellning derav - Google Patents

Karbostyrilforeningar, farmaceutiska kompositioner innehallande dessa och forfaranden for framstellning derav

Info

Publication number
SE448877B
SE448877B SE8106430A SE8106430A SE448877B SE 448877 B SE448877 B SE 448877B SE 8106430 A SE8106430 A SE 8106430A SE 8106430 A SE8106430 A SE 8106430A SE 448877 B SE448877 B SE 448877B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
formula
piperazinyl
compound
dihydrocarbostyril
Prior art date
Application number
SE8106430A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8106430L (sv
Inventor
M Tominaga
Y Yang
H Ogawa
K Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of SE8106430L publication Critical patent/SE8106430L/sv
Publication of SE448877B publication Critical patent/SE448877B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

448 877 ett förfarande för framställning av en karbostyrilförening samt dess farmaceutiskt godtagbara salter.
Föreliggande uppfinning utgör resultatet av omfattande forsk- ning och enligt en aspekt åstadkommes en karbostyrilförening, som har formeln (I) (I) vari Rl betecknar en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp eller en fenyl-lägre alkyl- QIUPP; . _ R2 betecknar en väteatom eller en lägre alkoxigrupp; R3 betecvknar en väteatom, en lägre alkanoylgrupp, en furoyl- grupp, en pyridylkarbonylgrupp, en lägre alkansulfonylgrupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp, en lägre alkoxikarbonyl-lägre alkylgrupp, en fenylsulfonylgrupp, som kan vara substituerad med en lägre alkylgrupp i dess bensenring, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp, en fenylkarbonyl- grupp, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkanoyl- grupp, vari var och en av nämnda fenylkarbonylgrupper, fenyl- lägre alkylgrupper och fenyl-lägre alkanoylgrupper kan vara substituerade med l-3 substituenter i form av en lägre alkoxi- grupp, en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en cyanogrupp, en nitrogrupp, en aminogrupp, en hydroxigrupp, en lägre alka- noylaminogrupp, en lägre alkyltiogrupp och en lägre alkanoyloxi- grupp, eller med en lägre alkylendioxigrupp i bensenringen därav; samt vari bindningen mellan positionerna 3 och 4 i karbostyrilkärnan utgör en enkelbindning eller en dubbelbind- ning, samt de farmaceutiskt godtagbara salterna därav, E» få 448 877 Enligt en annan aspekt åstadkommas enligt uppfinningen en karbiotonisk komposition innehållande en förening med formeln (I) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav i en kardio- toniskt effektiv mängd.
Enligt en ytterligare aspekt åstadkommes enligt uppfinningen förfaranden för framställning av föreningarna med formeln (I) samt farmaceutiskt godtagbara salter därav.
Föreningarna med formeln (I) ovan och de farmaceutiskt god- tagbara salterna därav uppvisar en hjärtmuskelkontraktions- stimulerande effekt eller en positiv inotropisk effekt och en aktivitet som ökar det koronära blodflödet; samt är använd- bara såsom kardiotoniska medel för behandling av hjärtsjuk- domar såsom kongestiv hjärtsvikt och liknande. De är fördel- aktiga emedan de inte alls eller endast i ringa grad ökar hjärtpulsen.
Uttrycket “lägre alkyl" avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkylgrupp med l-6 kolatomer såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, pentyl, hexyl och liknande.
Uttrycket "lägre alkenyl“ avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkenylgrupp med 2-6 kolatomer, såsom vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, l-metylallyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl och liknande.
Uttrycket "lägre alkynyl“ avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkynylgrupp med 2-6 kolatomer såsom etynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-metyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 2-hexynyl och liknande.
Uttrycket "fenyl-lägre alkyl“ avser i föreliggande sammanhang en fenyl-lägre alkylgrupp med en rak eller grenad alkylkedja innehållande 1-6 kolatomer i alkyldelen såsom bensyl, 2-fenyl- etyl, l-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, l,1-dimetyl- -2-fenyletyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylhexyl, 2-metyl-3-fenylpro- 448 877 pyl och liknande.
Uttrycket "lägre alkoxi" avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkoxigrupp med 1-6 kolatomer såsom etoxi, metoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tert.-butoxi, pentyloxi, hexyloxi och liknande.
Uttrycket "lägre alkanoyl" avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkanoylgrupp med l-6 kolatomer, såsom formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, tert.-butylkarbonyl, hexanoyl och liknande.
Uttrycket "halogen" avser i föreliggande sammanhang fluor, klor, brom och jod.
Uttrycket "lägre alkylendioxi" avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkylendioxigrupp innehållande 1-4 kol- atomer, såsom metylendioxi, etylendioxi, trimetylendioxi och liknanaé.
Uttrycket "lägre alkansulfonyl" avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkansulfonylgrupp innehållande l-6 kol- atomer såsom metansulfonyl, etansulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl, butansulfonyl, tert.-butansulfonyl, pentan- sulfonyl, hexansulfonyl och liknande.
Uttrycket "lägre alkoxikarbonyl" avser i föreliggande samman- hang en rak eller grenad alkoxikarbonylgrupp innehållande l- 6 kolatomer i alkoxidelen såsom metoxikarbonyl, etoxikarbonyl, propoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, butoxikarbonyl, tert.- butoxikarbonyl, pentyloxikarbonyl, hexyloxikarbonyl och liknande.
Uttrycket "lägre alkoxikarbonyl-lägre alkyl" avser i föreliggan- de sammanhang en rak eller grenad lägre alkoxikarbonyl-lägre alkylgrupp innehållande l-6 kolatomer i alkoxidelen och 1- 6 kolatomer i alkyldelen därav såsom metoxikarbonylmetyl, 3-metoxikarbonylpropyl, 4-etoxikarbonylbutyl, 6-propoxikarbonyl- hexyl, 5-isopropoxikarbonylpentyl, l,l-dimetyl-2-butoxikarbonyl- -nf/ 448 877 etyl, 2-metyl-3-tert.-butoxikarbonylpropyl, 2-pentyloxikarbo- nyletyl, hexyloxikarbonylmetyl och liknande.
Uttrycket "fenylsulfonylgrupp, som kan vara substituerad med en lägre alkylgrupp i bensenringen" avser i föreliggande samman- hang en fenylsulfonylgrupp, som kan vara substituerad med en rak eller grenad alkylgrupp innehållande l-6 kolatomer i bensen- ringen såsom fenylsulfonyl, p-toluensulfonyl, 2-metylfenylsulfo- nyl, 3-etylfenylsulfonyl, 4-propylfenylsulfonyl, 2-butylfenyl- sulfonyl, 3-tert.-butylfenylsulfonyl, 4-pentylfenylsulfonyl, 2-hexylfenylsulfonyl och liknande.
Uttrycket "fenylkarbonylgrupp substituerad med 1-3 substituenter i form av en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en lägre alkyl- grupp, en cyanogrupp, en nitrogrupp, en aminogrupp, en hydroxi- grupp, en lägre alkanoylaminogrupp, en lägre alkyltiogrupp och en lägre alkanoyloxigrupp eller med en lägre alkylendioxi- grupp" avser en fenylkarbonylgrupp substituerad med l-3 sub- stituenter i form av en rak eller grenad alkoxigrupp innehållan- de l-6 kolatomer, en halogenatom, en rak eller grenad alkyl- grupp med l-6 kolatomer, en cyanogrupp, en nitrogrupp, en amino- grupp, en hydroxigrupp, en rak eller grenad alkanoylaminogrupp med l-6 kolatomer, en rak eller grenad alkyltiogrupp med l- 6 kolatomer, och en rak eller grenad alkanoyloxigrupp med l- 6 kolatomer, eller med en alkylendioxigrupp innehållande l- 4 kolatomer såsom 2-klorobensoyl, 3-klorobensoyl, 4-kloro- bensoyl, 2-fluorobensoyl, 3-fluorobensoyl, 4-fluorobensoyl, 2-bromobensoyl, 3-bromobensoyl, 4-bromobensoyl, 2-jodobensoyl, 4-jodobensoyl, 3,5-diklorobensoyl, 2,6-diklorobensoyl, 3,4- diklorobensoyl, 3,4-difluorobensoyl, 3,5-dibromobensoyl, 3,4,5- triklorobensoyl, 2-metylbensoyl, 3-metylbensoyl, 4-metylbensoyl, 2-etylbensoyl, 3-etylbensoyl, 4-etylbensoyl, 3-isopropylben- soyl, 4-hexylbensoyl, 3,4-dimetylbensoyl, 2,5-dimetylbensoyl, 3,4,5-trimetylbensoyl, 2-metoxibensoyl, 3-metoxibensoyl, 4-metoxibensoyl, 2-etoxibensoyl, 3-etoxibensoyl, 4-etoxiben- soyl, 4-isopropoxibensoyl, 4-hexyloxibensoyl, 3,4-dimetoxiben- soyl, 3,4-dietoxibensoyl, 3,4,5-trimetoxibensoyl, 2,5-dimetoxi- bensoyl, 2-nitrobensoyl, 3-nitrobensoyl, 4-nitrobensoyl, 2,4- 448 877 dinitrobensoyl, 2-aminobensoyl, 3-aminobensoyl, 4-aminobensoyl, 2,4-diaminobensoyl, 2-cyanobensoyl, 3-cyanobensoyl, 4-cyano- bensoyl, 2,4-dicyanobensoyl, 3,4-metylendioxibensoyl, 3,4- etylendioxibensoyl, 2,3-metylendioxibensoyl, 3-metyl-4-kloro- bensoyl, 2-kloro-6-metylbensoyl, 2-metoxi-3-klorobensoyl, 2-hydroxibensoyl, 3-hydroxibensoyl, 4-hydroxibensoyl, 3,4- dihydroxibensoyl, 3,4,5-trihydroxibensoyl, 2-formylaminobensoyl, 3-acetylaminobensoyl, 4-acetylaminobensoyl, 2-acetylaminoben- soyl, 3-propionylaminobensoyl, 4-butyrylaminobensoyl, 2-iso- butyrylaminobensoyl, 3-pentanoylaminobensoyl, 3-tert.-butyl- karbonylamino, 4-hexanoylaminobensoyl, 2,6-diacetylaminobensoyl, 2-metyltiobensoyl, 3-metyltiobensoyl, 4-metyltiobensoyl, 2- etyltiobensoyl, 3-etyltiobensoyl, 3-isopropyltiobensoyl, 4- hexyltiobensoyl, 3,4-dimetyltiobensoyl, 2,5-dimetyltiobensoyl, 3,4,5-trimetyltiobensoyl, 2-formyloxibensoyl, 3-acetyloxiben~ soyl, 4-acetyloxibensoyl, 2-acetyloxibensoyl, 3-propionyloxi- bensoyl, 4-butyryloxibensoyl, 2-isobutyryloxibensoyl, 3- pentandyloxibensoyl, 3-tert.-butyryloxibensoyl, 4-hexanoyloxi- bensoyl, 3,4-diacetyloxibensoyl, 3,4,5-triacetyloxibensoyl och liknande.
Uttrycket "fenyl-lägre alkylgrupp substituerad med 1-3 sub- stituenter i form av en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en cyanogrupp, en nitrogrupp, en amino- grupp, en hydroxigrupp, en lägre alkanoylaminogrupp, en lägre alkyltiogrupp och en lägre alkanoyloxigrupp eller med en lägre alkylendioxigrupp“ avser i föreliggande sammanhang en fenyl- lägre alkylgrupp substituerad med l-3 substituenter i form av en rak eller grenad alkoxigrupp med l-6 kolatomer, en halogenatom, en rak eller grenad alkylgrupp med l-6 kolatomer, cyano, nitro, amino, hydroxi, en rak eller grenad alkanoylamino- grupp med 1-6 kolatomer, en rak eller grenad alkyltiogrupp med 1-6 kolatomer och en rak eller grenad alkanoyloxigrupp med l-6 kolatomer eller med en alkylendioxigrupp med l-4 kolatomer såsom 2-klorobensoyl, 2-(3-klerofenyl)etyl, l-(4- klorofenyl)etyl, 3-(2-fluorfenyl)propyl, 4-(3-fluorofenyl)butyl, l,l-dimetyl-2-(4-fluorofenyl)etyl, 5-(2-bromofenyl)pentyl, 6-(3-bromofenyl)hexyl, 2-metyl-3-(4-bromofenyl)-propyl, 3- vv, 31, 448 877 7 jodobensyl, 2-(4-jodofenyl)etyl, l-(3,5-diklorofenyl)etyl, 2-(3,4-diklorofenyl)etyl, 3-(2,6-diklorofenyl)-propyl, 4-(3,4- diklorofenyl)butyl, l,lfdimetyl-2-(3,4-difluorofenyl)etyl, 5-(3,5-dibromofenyl)pentyl, 6-(3,4,5-triklorofenyl)hexyl, 4-metylbensyl, 2-(2-metylfenyl)etyl, 1-(3-metylfenyl)etyl, 3-(3-etylfenyl)propy1, 4-(2-etylfeny1)butyl, 5-(4-etylfenyl) pentyl, 6-(3-isopropy1fenyl)hexyl, 2-metyl-3-(4-hexylfenyl)- propyl, 2-(3,4-dimetylfenyl)etyl, 2-(2,5-dimetylfenyl)etyl, 2-(3,4,5-trimetylfenyl)etyl, 4-metoxibensyl, 3,4-dimetoxibensyl, 3,4,5-trimetoxibensyl, 1-(3-metoxifenyl)etyl, 2-(2-metoxifenyl)- etyl, 3-(2-etoxifenyl)propyl, 4-(4-etoxifenyl)butyl, 5-(3- etoxifenyl)pentyl, 6-(4-isopropoxifenyl)hexyl, l,l-dimetyl- 2-(4-hexyloxifenyl)etyl, 2-metyl-3-(3,4-dimetoxifenyl)propyl, 2-(3,4-dimetcxifenyl)etyl, 2-(3,4-dietoxifeny1)etyl, 2-(3,4,5- trimetoxifenyl)etyl, 1-(2,5-dimetoxifenyl)etyl, 3-nitrobensyl, 1-(2-nitrofenyl)etyl, 2-(4-nitrofenyl)etyl, 3-(2,4-dinitrofenyl)- propyl, 4-(2-aminofenyl)butyl, 5-(3-aminofenyl)pentyl, 6-(4- aminofenyl)hexyl, 2,4-diaminobensyl, 2-cyanobensyl, l,l-dimetyl- 2-(3-cyanofenyl)etyl, 2-metyl-3-(4-cyanofenyl)propyl, 2,4- dicyanobensyl, 3,4-metylendioxibensyl, 3,4-etylendioxibensyl, 2,3-metylendioxibensyl, 2-(3,4-metylendioxifenyl)etyl, l-(3,4- etylendioxifenyl)etyl, 3-metyl-4-klcrobensyl, 2-kloro-6-metyl- bensyl, 2-metoxi-3-klorobensyl, 2-hydroxibensyl, 2-(3,4-dihyd- roxifenyl)etyl, 1-(3,4-dihydroxifenyl)etyl, 2-(3-hydroxifenyl)- etyl, 3-(4-hydroxifenyl)propyl, 6-(3,4-dihydroxifenyl)- hexyl, 3,4-dihydrøxibènsyl, 3,4,5-trihydroxibensyl, 2-formyl~ aminobensyl, 3-acetylaminobensyl, 3-(2-acetylaminofenyl)-propyl, 4-(4-acetylaminofenyl)butyl, 2-propionylaminobensyl, 3-(3- butyrylaminofenyl)propyl, 4-(4-iscbutyrylaminofenyl)butyl, 5-(2-tert-butylkarbonylaminofenyl)pentyl, 6-(3-pentanoylamino- fenyl)hexyl, (2,4-diacetylamino)bensyl, 4-metyltiobensyl, 2-(2-metyltiofenyl)ety1, 1-(3-metyltiofenyl)-etyl, 3-(3-etyl- tiofenyl)propyl, 4-(2-etyltiofenyl)butyl, 5-(4-etyltiofenyl)- pentyl, 6-(3-isopropyltiofenhl)hexyl, 2-metyl-3-(4-hexyltio- fenyl)propyl, 2-(3,4-dimetyltiofenyl)etyl, 2-(2,5-dimetyltio- fenyl)etyl, 2-(3,4,5-trimetyltiofenyl)etyl, 4-acetyloxibensyl, 3,4-acetyloxibensyl, 3,4,5-triacetyloxibensyl, l-(3-acetyloxi- feny1)etyl, 2-(2-acetyloxifenyl)etyl, 3-(2-propionyloxifenyl)- 448 877 propyl, 4-(4-pentanoyloxifenyl)butyl, 5-(3-propionyloxifenyl)- pentyl, 6-(4-isobutyryloxifenyl)hexyl, l,1-dimetyl-2-(4-hexanoyl- oxifenyl)etyl, 4-butyryloxibensyl och liknande.
Uttrycket "lägre alkanoylamino" avser i föreliggande samman- hang en rak eller grenad alkanoylaminogrupp med l-6 kolatomer såsom formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, pentanoylamino, tert-butylkarbonylamino, hexanoylamino och liknande, Uttrycket "lägre alkyltio" avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkyltiogrupp med l-6 kolatomer, såsom metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, tert- butyltio, pentyltio, hexyltio och liknande.
Uttrycket "lägre alkanoyloxi“ avser i föreliggande sammanhang en rak eller grenad alkanoyloxigrupp med l-6 kolatomer såsom formyloxi, acetyloxi, propionyloxi, butyryloxi, isobutyryloxi, 'pentanoyloxi, tert-butylkarbonyloxi, hexanoyloxi och liknande.
Uttrycket "fenyl-lägre alkanoyl" avser i föreliggande samman- hang en fenylalkanoylgrupp med rak eller grenad alkanoylgrupp innehållande 1-6 kolatomer i alkanoyldelen såsom 2-fenylacetyl, 3-fenylpropionyl, 4-fenylbutyryl, 2-fenylbutyryl, 6-fenyl- hexanoyl, 2-fenylpropionyl, 3-fenylbutyryl, 4-fenyl-3-metyl- butyryl, 5-fenylpentanoyl, 2-metyl-3-fenylpropionyl och lik- nande.
Uttrycket “fenyl-lägre alkanoylgrupp substituerad med l-3 sub- stituenter i form av en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en cyanogrupp, en nitrogrupp, en aminogrupp, en hydroxigrupp, en lägre alkanoylaminogrupp, en lägre alkyl- tiogrupp eller en lägre alkanoyloxigrupp eller med en lägre alkylendioxigrupp" avser en fenyl-lägre alkylgrupp substituerad med l-3 substituenter i form av en rak eller grenad alkoxigrupp med l-6 kolatomer, halogen, rak eller grenad alkyl med l-6 kolatomer, cyano, nitro, amino, hydroxi, rak eller grenad alkanoylamino med l-6 kolatomer, rak eller grenad alkyltio wa n! vd 448 877 med 1-6 kolatomer och en rak eller grenad alkanoyloxigrupp med 1-6 kolatomer, eller med en rak eller grenad alkylendioxi- grupp med 1-4 kolatomer såsom 2-(2-klorofenyl)acetyl, 2-(3- ' klorofenyl)acetyl, 2-(4-klorofenyl)acetyl, 3-(2-fluorofenyl)- propiønyl, 4-(3-fluorofenyl)butyryl, 2-(4-fluorofenyl)acetyl, 5-(2-bromofenyl)pentanoyl, 6-(3-bromofeny1)hexanoyl, 2-metyl- 3-(4-bromofenyl)propionyl, 2-(3-jodofenyl)acetyl, 2-(4-jodo- fenyl)acetyl, 2-(3,5-diklorofenyl)acetyl, 2-(3,4-diklorofenyl)- acetyl, 3-(2,6-dik1orofeny1)propionyl, 4-(3,4-diklorofenyl)- butyryl, 2-(3,4-difluorofenyl)acetyl, 5-(3,5-dibromofenyl)- pentanoyl, 6-(3,4,5-triklorofenyl)hexanoyl, 2-(4-metylfenyl)- acetyl, 2-(2-metylfenyl)acetyl, 2-(3-metylfenyl)acetyl, 3- (3-etylfenyl)propionyl, 4-(2-etylfenyl)-butyryl, 5-(4-etylfenyl)- pentanoyl, 6-(3-isopropylfenyl)hexanoyl, 2-metyl-3-(4-hexyl- fenyl)propionyl, 2-(3,4-dimetylfenyl)-acetyl, 2-(2,5-dimetyl- fenyl)acetyl, 2-(3,4,5-trimetylfenyl)acetyl, 2-(4-metoxifenyl)- acetyl, 2-(3,4-dimetoxifenyl)acetyl, 2-(3,4,5-trimetoxifenyl)- acetyl, 2-(3-metoxifenyl)-acetyl, 2-(2-metoxifenyl)acetyl, 3-(2-etoxifenyl)propionyl, 4-(4-etoxifenyl)butyryl, 5-(3- etoxifenyl)pentanoyl, 6-(4-isopropoxifenyl)hexanoyl, 2-(4- hexyloxifenyl)acetyl, 2-metyl-3-(3,4-dimetoxifenyl)propionyl, 2-(3,4-dimetoxifenyl)acetyl, 2-(3,4-dietoxifenyl)acetyl, 2- (3,4,5-trimetoxifenyl)acetyl, 2-(2,5-dimetoxifenyl)acetyl, 2-(3-nitrofenyl)acetyl, 2-(2-nitrofenyl)acetyl, 2-(4-nitro- fenyl)acety1, 3-(2,4-dinitrofenyl)propionyl, 4-(2-aminofenyl)- butyryl, 5-(3-aminofenyl)pentanoyl, 6-(4-aminofenyl)hexanoy1, 2-(2,4-diaminofenyl)acetyl, 2-(2-cyanofenyl)acetyl, 2-(3-cyano- fenyl)acetyl, 2-metyl-3-(4-cyanofenyl)propionyl, 2-(2,4-dicyano- fenyl)acetyl, 2-(3,4-metylendioxifenyl)acetyl, 2-(3,4-etylen- dioxifenyl)acetyl, 2-(2,3-metylendioxifenyl)acetyl, 2-(3,4- metylendioxifenyl)acetyl, 2-(3,4-etylendioxifenyl)acetyl, 2- (3-metyl-4-klorofenyl)acetyl, 2-(2-kloro-6-metylfenyl)-acetyl, 2-(2-metoxi-3-klorofenyl)acetyl, 2-(2-hydroxifenyl)acetyl, 2-(2,4-dihydroxifenyl)acetyl, 2-(3-hydfoxifenyl)acetyl, 3- (4-hydroxifenyl)propionyl, 6-(3,4-dihydroxifenyl)hexanoyl, 2-(3,4-dihydroxifenyl)acetyl, 2-(3,4,5-trihydroxifenyl)acetyl, 2-(2-formylaminofenyl)acetyl, 2-(3-acetylaminofenyl)acetyl, 3-(2-acetylaminofenyl)propionyl, 4-(4-acetylaminofenyl)butyryl, 448 877 lO 2-(2-propionylaminofenyl)acetyl, 3-(3-butyrlaminofenyl)propio- nyl, 4-(4-isobutyrylaminofenyl)butyryl, 5-(2-tert-butylkarbonyl- aminofenyl)pentanoyl, 6-(3-pentanoylaminofenyl)hexanoyl, 2- (2,4-diacetylaminofenyl)acetyl, 2-(4-metyltiofenyl)acetyl, 2-(2-metyltiofenyl)acetyl, 2-(3-metyltiofenyl)acetyl, 3-(3- ety1tiofenyl)propionyl, 4-(2-etyltiofenyl)butyryl, 5-(4-etyl- tiofenyl)pentanoyl, 6-(3-isopropyltiofenylYhexanoyl, 2-metyl- 3-(4-hexyltiofenyl)propionyl, 2-(3,4-dimetyltiofenyl)acetyl, 2-(2,5-dimetyltiofenyl)acetyl, 2-(3,4,5-trimetoxifenyl)acetyl, 2-(4-acetyloxifenyl)acetyl, 2-(3,4-acetyloxifenyl)acetyl, 2-(3,4,5-triacetyloxifenyl)acetyl, 2-(3-acetyloxifenyl)acetyl, 2-(2-acetyloxifenyl)acetyl, 3-(2-propionyloxifenyl)propionyl, 4-(4-pentanoyloxifenyl)butyryl, 5-(3-propionyloxifenyl)pentanoyl, 6-(4-isobutyryloxifenyl)hexanoyl, 2-(4-hexanoyloxifenyl)acetyl, 2-(4-butyryloxifenyl)acetyl och liknande.
Föreningarna enligt uppfinningen med formeln (I) kan framställas enligt olika alternativa förfaranden. Ett föredraget exempel därpå är ett förfarande enligt reaktionsschema l nedan: Reaktionsschema 1 R3N,,CH2CHzX \ CHZCHZX (III) (II) (I) I formlerna ovan betecknar X en halogenatom, en lägre alkan- sulfonyloxigrupp, en arylsulfonyloxigrupp, eb aralkylsulfonyl- oxigrupp eller en hydroxigrupp, och Rl, R2, R3 och bindningen mellan positionerna 3 och 4 i karbostyrilkärnan har samma betydelse som angetts ovan.
Ls: fif-'f 'n fll 448 877 ll I formeln (III) innefattar exempel på den halogenatom som representeras av X klor, fluor, brom och jod; exempel på den lägre alkansulfonyloxigruppen som representeras av X inne- fattar metansulfonyloxi, etansulfonyloxi, isopropansulfonyloxi, propansulfonyloxi, butansulfonyloxi, tert-butansulfonyloxi, pentansulfonyloxi, hexansulfonyloxi och liknande; exempel på den arylsulfonyloxigrupp som representeras av X innefattar substituerad eller osubstituerad arylsulfonyloxi såsom fenyl- sulfonyloxi, 4-metylfenylsulfonyl, 2-metylfenylsulfonyloxi, 4-nitrofenylsulfonyloxi, 4-metoxifenylsulfonyloxi, 3-kloro- fenylsulfonyloxi, x-naftylsulfonyloxi och liknande; exempel på den aralkylsulfonyloxigrupp som representeras av X inne- fattar substituerad eller osubstituerad aralkylsulfonyloxi såsom bensylsulfonyloxi, 2-fenyletylsulfonyloxi, 4-fenyl- butylsulfonyloxi, 4-metylbensylsulfonyloxi, 2-metylbensyl- sulfonyloxi, 2-nitrobensylsulfonyloxi, 4-metoxibensylsulfonyl- oxi, 3-klorobensylsulfonyloxi,;&-naftylmetylsulfonyloxi och liknande.
I det fall när, om föreningarna med formeln (III) de, vari X betecknar halogen, lägre alkansulfonyloxi, arylsulfonyloxi eller aralkylsulfonyloxi, användes såsom utgångsmaterial kan reaktionen mellan föreningen med formeln (II) och föreningen med formeln (III) i allmänhet utföras i ett lämpligt inert lösningsmedel i närvaro eller frånvaro av ett basiskt konden- sationsmedel.
Exempel p, det lämpliga inerta lösningsmedlet, som kan användas, innefattar aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande, lägre alkoholer, såsom metanol, etanol, iso- propanol, butanol och liknande, ättiksya, etylacetat, dimetyl- sulfoxid, dimetylformamid, hexametylenfosforsyratriamid och liknande.
Exempel på det basiska kondensationsmedlet innefattar karbonat, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat, kaliumvätekarbonat och liknande, metallhydroxider, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid och liknande, metallalkoholater, 448 877 12 såsom natriummetylat, natriumetylat och liknande, tertiära aminer, såsom pyridin, trietylamin och liknande.
I reaktionen ovan är proportionen mellan föreningen med formeln (III) och föreningen med formeln (II) inte speciellt begränsad utan kan varieras i hög grad. Vanligen utföres reaktionen med användning av minst en ekvimolär mängd och företrädesvis l-5 mol av föreningen med formeln (III) per mol förening med formeln (II). Reaktionen kan vanligen utföras vid ungefär 40-l20°C, företrädesvis 50-200°C, och är i allmänhet fullbordad inom ungefär 5-30 timmar.
När å andra sidan en förening med formeln (III), vari X be- tecknar en hydroxigrupp, användes såsom ett utgångsmaterial kan reaktionen mellan föreningen med formeln (II) och föreningen med formeln (III) utföras i närvaro av ett dehydrokondenserande medel utan lösningsmedel eller i ett lämpligt lösningsmedel.
Exempel på det dehydrokondenserande medlet innefattar polyfos- forsyror, fosforsyror såsom ortofosforsyra, pyrofosforsyra, metafosforsyra och liknande, fosforsyror såsom ortofosforsyra och liknande, fosforsyraanhydrider såsom fosforpentoxid och liknande, oorganiska syror, såsom klorvätesyra, svavelsyra, borsyra och liknande, metallfosfat, såsom natriumfosfat, borfosfat, ferrifosfat, aluminiumfosfat och liknande, aktiverad aluminiumoxid, natriumvätesulfat, Raney-nickel och liknande.
Såsom lösningsmedel kan man använda högkokande lösningsmedel såsom dimetylformamid, tetralin och liknande.
Vid reaktionen ovan är proportionen mellan föreningen med formeln (III) och föreningen med formeln (II) inte speciellt begränsad utan kan varieras i hög grad. Vanligen utföres reak- tionen med användning av minst en ekvimolär mängd och före- trädesvis 1-2 mol av föreningen med formeln (III) per mol förening med formeln (II). vid n 448 877 13 Den använda mängden dehydrokondenserande medel är inte speciellt begränsad utan kan varieras i hög grad. Vanligen användes minst en katalytisk mängd, företrädesvis 0,5-5 mol av det dehydro- kondenserande medlet per mol förening med formeln (II).
Företrädesvis utföres reaktionen ovan i ett flöde av en inert gas såsom koldioxid, kväve, för att förhindra oxidationsreaktion, som är icke önskvärt.
Reaktionen kan utföras antingen vid atmosfärstryck eller under detta. Företrädesvis utföres reaktionen vid atmosfärstryck.
Reaktionen kan med fördel utföras vanligen vid 100-l50°C, före- trädesvis 125-255°C och är i allmänhet fullbordad efter ungefär 3-10 timmar.
Det bör observeras att föreningen med formeln (III) kan an- vändas i form av dess farmaceutiskt godtagbara salt. _Av föreningarna med formeln (Il kan de vari R3 betecknar lägre alkanoyl, fenylkarbonyl eller fenyl-lägre alkanoyl som kan vara substituerade med l-3 substituenter i form av lägre alkoxi, halogen, lägre alkyl, cyano, nitro, amino, lägre alka- noylamino, lägre alkyltio, lägre alkanoyloxi eller hydroxi, eller med en lägre alkylendioxigrupp eller bensenringen därav; furoyl, pyridylkarbonyl eller lägre alkoxikarbonyl; X1 betecknar hydroxi, Rl, R och bindningen mellan positionerna 3 och 4 i karbostyrilkärnan har samma betydelse som angetts ovan, framställas enligt reaktionsschema 2 nedan.
Reaktionsschema 2 (lv) (Ia) 448 877 14 I formlerna ovan betecknar Rs' lägre alkanoyl, fenylkarbonyl eller fenyl-lägre alkanoyl, som kan vara substituerad med 3 1-3 substituenter i form av lägre alkoxi, halogen, lägre alkyl, cyano, nitro, amino, lägre alkanoylamino, lägre alkyltio, lägre alkanoyloxi och hydroxi, eller med lägre alkylendioxi, furoyl, pyridylkarbonyl eller lägre alkoxikarbonyl; X1 betecknar hyd- roxi; Rl, R2 och bindningen mellan positionerna 3 och 4 i karbostyrilkärnan har ovan angiven betydelse.
Det förfarande som visas i reaktionsschema 2 ovan är en reak- tion mellan ett karbostyrilderivat med formeln (IV) och en karboxylsyra med formeln (V) med användning av en konventionell amidobildningsreaktion. Förfarandet kan lätt utföras genom tillämpning av de betingelser som är kända för amidobildning.
Representativa exempel på sådana förfaranden innefattar de följande: (a) Blandad syraanhydridförfarande 'Föreningen med formeln (V) bringas att reagera med ett alkyl- haloformiat till bildning av en blandad syraanhydrid därav, som därefter bringas att reagera med en amin med formeln (IV). (b) Aktiverad esterförfarande Karboxylsyraföreningen med formeln (V) omvandlas till en reak- tiv ester såsom en p-nitrofenylester, en N-hydroxisuccinimid- ester, en l-hydroxibensotriazolester, etc., som därefter bringas att reagera med en amin med formeln (IV). (c) Karbodiimidförfarande Karboxylsyraföreningen med formeln (V) och en amin med formeln (IV) kondenseras i närvaro med ett aktiverande medel såsom dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol, etc. (d) Andra förfaranden * Karboxylsyraföreningen med formeln (V) omvandlas till en syra- anhydid med användning av ett dehydratiserande medel såsom ättiksyraanhydrid, etc. âtföljt av reaktion av produkten med en amin, som har formeln (IV); Ü 448 877 15 det förfarande varvid den lägre alkoholestern av karboxylsyra- föreningen som har formeln (V) bringas att reagera med en amin, som har formeln (IV) vid hög temperatur och under tryck- ' betingelser; eller det förfarande varvid karboxylsyraföreningen med formeln (V) omvandlas till en syrahalogenid med användning av ett halogeneringsmedel âtföljt av reaktion av produkten med en amin, som har formeln (IV).
Vid det blandade syraanhydridförfarandet kan de blandade syra- anhydriderna framställas enligt den konventionella reaktionen enligt Schötten-Baumann och underkastas ytterligare reaktion med aminen med formeln (VI) utan isolation för erhâllning av föreningen med formeln (Ia).
Reaktionen enligt Schötten-Baumann kan utföras i närvaro av en basisk förening. Såsom basisk förening kan man använda varje konventionell basisk förening, som konventionellt an- vändes vid reaktionen enligt Schötten-Baumann. Exempel på lämpliga basiska föreningar innefattar organiska baser, såsom trietylamin, trimetylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, N- metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo/4,3,0/nonen-5 (DBN), 1,5- diazabicyklo/5,4,0/undecen-5 (DBU), l,4-diazabicyklo/2,2,2/- oktan (DABCO), etc., oorganiska baser såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumvätekarbonat, natriumvätekarbonat, etc.
Reaktionen kan fortskrida vid ungefär -20 till 10000, före- trädesvis O-50°C och fortsättes under ungefär 5 minuter till 10 timmar, företrädesvis 5 minuter till 2 timmar.
Reaktionen mellan den blandade syraanhydriden och aminen med formeln (IV) kan utföras vid ungefär -20 till l50°C, före- trädesvis 10-SOOC, i ungefär 5 minuter till 10 timmar, före- trädesvis 5 minuter till 5 timmar.
Det blandade syraanhydridförfarandet kan i allmänhet utföras i ett lösningsmedel. Såsom lösningsmedel kan man använda varje lösningsmedel som konventionellt användes vid detta förfarande.
Exempel på lämpliga lösningsmedel innefattar halogenerade kol- 448 877 16 väten såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan, etc., aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen, etc., etrar såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoxietan, etc., estrar såsom metylacetat, etylacetat, etc., och aprotiska polära lös- ningsmedel, såsom N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexa- metylfosforsyratriamid, etc.
Exempel på lämpliga alkylhaloformiat, som kan användas vid det blandade syraanhydridförfarandet, innefattar metylkloro- formiat, metylbromoformiat, etylkloroformiat, etylbromoformiat, isobutylkloroformiat, etc, Vid reaktionen ovan kan alkylhaloformiatet och karboxylsyra- föreningen med formeln (V) användas i ekvimolära mängder i förhållande till aminen med formeln (IV). Emellertid kan man även använda l-1,5 mol av alkylhaloformiatet eller karboxylsyra- föreningen med formeln (V) per mol amin med formeln (IV).
A andra sidan kan reaktionen mellan karboxylsyrahalogeniden och aminen med formeln (IV) utföras i ett lämpligt lösnings- medel i närvaro av en basisk förening. Såsom basisk förening kan man använda olikartade kända föreningar. Exempelvis kan man använda natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid, etc. utöver de basiska föreningar som användes vid den ovannämnda reaktionen enligt Schötten-Baumann. Exempel på lämpliga lösningsmedel innefattar utöver de som användes vid reaktionen enligt Schötten-Baumann alkoholer, såsom meta- nol, etanol, propanol, butanol, 3-metoxi-l-butanol, etylcello- solv, metylcellosolv, etc., pyridin, aceton och liknande.
Proportionen mellan karboxylsyrahalogeniden och aminen med formeln (IV) är inte begränsad utan kan varieras i hög grad.
Vanligen användes minst l mol, företrädesvis l-5 mol, av karboxylsyrahalogeniden per mol amin med formeln (IV).
Reaktionen kan vanligen utföras vid -20 till l80°C, före- trädesvis 0 - l50°C och är i allmänhet fullbordad efter 5 minu- ter till 30 timmar. 448 877 17 Av de föreningar med formeln (I), vari R3 betecknar lägre alkansulfonyl, lägre alkoxikarbonyl-lägre alkyl, fenylsulfo- nyl som kan vara substituerad med lägre alkyl i bensenringen, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, eller fenyl-lägre alkyl, som kan vara substituerad med 1-3 substituenter valda bland lägre alkoxi, lägre alkyl, halogen, nitro, cyano, amino, lägre alkanoylamino, lägre alkyltio, lägre alkanoyloxi och hydroxi eller med lägre alkylendioxi i bensenringen därav, framställes enligt reaktionsschema 3 nedan: Reaktionsschema 3 I formeln ovan betecknar R3" lägre alkansulfonyl, lägre alkoxi- karbonyl-lägre alkyl, fenylsulfonyl som kan vara substituerad med en lägre alkyl i bensenringen därav, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl eller fenyl-lägre alkyl som kan vara substituerad med 1-3 substituenter valda bland lägre alkoxi, lägre alkyl, halogen, nitro, cyano, amino, lägre alka- noylamino, lägre alkyltio, lägre alkanoyloxi och hydroxi eller med en lägre alkylendioxi i bensenringen därav, X betecknar halogen och Rl, R2 och bindningen mellan positionerna 3 och 4 i karbostyrilkärnan har ovan angiven betydelse.
Reaktionen mellan föreningen med formeln (IV) och föreningen med formeln (VI) kan utföras under betingelser som liknar de som användas vid reaktionen mellan föreningen med formeln (IV) och karboxylsyrahalogeniden ovan. 448 877 18 Av de föreningar med formeln (I) vari R3 betecknar lägre alkoxikarbonyl-lägre alkyl, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl eller fenyl-lägre alkyl som kan vara substituerad med l-3 substituenter valda bland lägre alkoxi, lägre alkyl, halo- gen, nitro, cyano, amino, lägre alkanoylamino, lägre alkyltio, lägre alkanoyloxi och hydroxi eller med lägre alkylendioxi, framställes enligt reaktionsschema 4 nedan: Reaktionsschema 4 2 X CHZCHZX (V11) -----<> (II) 3 I" NH2-R.
(IX) (IC) 448 877 19 I formlerna ovan betecknar R3"' lägre alkoxikarbonyl-lägre alkyl, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl eller fenyl- lägre alkyl som kan vara substituerad med 1-3 substituenter valda bland lägre alkoxi, lägre alkyl, halogen, nitro, cyano, amino, lägre alkanoylamino, lägre alkyltio, lägre alkanoyloxi och hydroxi eller med en lägre alkylendioxigrupp i bensenringen därav, och Rl, R2, X, X2 och bindningen mellan positionerna 3 och 4 i karbostyrilkärnan har ovan angiven betydelse.
Reaktionen mellan föreningen med formeln (II) och föreningen med formeln (VII) kan utföras i närvaro av en basisk förening.
Såsom basisk färening kan man använda olika kända föreningar, exempelvis oorganiska salter såsom natriumhydroxid, kalium- hydroxid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat, kaliumvätekarbonat, silverkarbonat, etc., alkoholat, såsom natriummetylat, natriumetylat, etc., organiska baser såsom trietylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, etc.
Reaktionen kan utföras antingen i frånvaro av lösningsmedel eller i närvaro av ett sådant. Såsom lösningsmedel kan man exempelvis använda varje inert lösningsmedel som inte påverkar reaktionen ogynnsamt.
Exempel p, lämpliga inerta lösningsmedel innefattar alkoholer såsom metanol, etanol, propanol, etylenglykol, etc., etrar såsom dimetyleter, tetrahydrofuran, dioxan, monoglym, diglym, etc., ketoner såsom aceton, metyletylketon, etc., aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen, etc., estrar, såsom metylacetat, etylacetat, etc., aprotiska polära lösningsmedel såsom N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosfor- syratriamid, etc.
Reaktionen kan med fördel utföras i närvaro av en metalljodid såsom kaliumjodid.
Proportionen mellan föreningen med formeln (VII) och föreningen med formeln (II) är inte speciellt begränsad utan kan varieras i hög grad. Det föredrages att föreningen med formeln (VII) 448 877 20 användes vanligen i stort överskott när reaktionen utföres utan lösningsmedel och i en mängd av 2-lO mol, företrädesvis 2-4 mol, per mol förening med formeln (II) när reaktionen ut- föres i närvaro av ett lösningsmedel.
Reaktionstemperaturen är inte speciellt begränsad utan reak- tionen utföres vanligen vid ungefär rumstemperatur till 200°C, företrädesvis 50-l60oC. Vanligen varar reaktionen l-30 timmar.
Reaktionen mellan föreningen med formeln (VIII) och föreningen med formeln (IX) kan utföras under betingelser som är analoga med de varunder reaktionen mellan föreningen med formeln (II) och föreningen med formeln (III) utföres.
Av de föreningar med formeln (I), vari R3 betecknar lägre alkoxikarbonyl-lägre alkyl, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl eller fenyl-lägre alkyl som kan vara substituerad med l-3 substituenter i form av lägre alkoxi, lägre alkyl, halogen, nitro, cyano, amino, lägre alkanoylamino, lägre alkyltio, lägre alkanoyloxi och hydroxi eller med lägre alkylendioxi i bensenringen därav, kan även framställas enligt reaktions- schema 5 nedan: Reaktionsschema 5 /,CH2CH2X \ CHZCHZX (X) ----> vv (I 448 877 21 l 2 3"' . _ I formlerna ovan betecknar R , R , R , X och bindningen mellan positionerna 3 och 4 i karbostyrilkärnan samma betydelse som ovan angivits.
Reaktionen mellan föreningen med formeln (II) och föreningen med formeln (X) kan utföras under betingelser som liknar de som användas vid reaktionen mellan föreningen med formeln (II) och föreningen med formeln (III).
Reaktionen mellan föreningen med formeln (XI) och föreningen med formeln (IX) kan utföras antingen i frånvaro av lösnings- medel eller i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel med an- vändning av en syra. Exempel pà lösningar som kan användas innefattar högkokande lösningsmedel såsom tetralin, dimetyl- formamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforsyratriamid, etc.
Såsom syra kan man använda klorvätesyra, svavelsyra, bromväte- syra, etc.
Proportionen mellan föreningen med formeln (IX) och föreningen med formeln (XI) är inte speciellt begränsad utan kan varieras i hög grad. Vanligen användes minst ungefär l mol, företrädes- vis 1-2 mol av föreningen med formeln (IX) per mol av före- ningen med formeln (XI).
Reaktionen kan vanligen genomföras vid ungefär 50-250°C, före- trädesvis 150-200°C och är i allmänhet fullbordad efter unge- fär l-24 timmar.
Vidare kan föreningarna med formeln (I) framställas enligt reaktionsschema 6 nedan: 448 877 22 Reaktionsschema 6 RSN/cflzcnzx N (N14 4 \*cH cs x R (III) \ N so ___-___» 2 ä, ~0 R2 ål R Rl (XII) (XIII) ' * 3 N N-R \__/ Cyklisering ------fi> 1 N šo z - I R Rl ' (le) I formlerna ovan betecknar R4 en halogenatom och Rl, R2, R3, X och bindningen mellan positionerna 3 och 4 i karbostyril- kärnan har samma betydelse som angetts ovan.
Reaktionen mellan föreningen med formeln (XII) och föreningen med formeln (III) kan utföras under betingelser som liknar de som användas vid reaktionen mellan föreningen med formeln (II) och föreningen med formeln (III). n' ll 448 877 23 Cykliseringsreaktionen för föreningen med formeln (XIII), som vanligen betecknas Friedel Crafts-reaktion, kan utföras i ett lösningsmedel i närvaro av en Lewis-syra.
Såsom lösningsmedel kan man använda de som konventionellt användes vid denna typ av reaktioner, exempelvis koldisulfid, nitrobensen, klorobensen, diklormetan, dikloretan, trikloretan, tetrakloretan, etc.
Vid reaktionen ovan kan varje konventionellt använd Lewis- syra användas med fördel, exempelvis aluminiumklorid, zinkklorid, ferroklorid, tennklorid, bortribromid, bortrifluorid, koncen- trerad svavelsyra, etc. Den använda mängden Lewis-syra är inte speciellt begränsad utan kan varieras på lämpligt sätt. Van- ligen användes ungefär 2-6 mol, företrädesvis 3-4 mol, av en Lewis-syra per mol förening med formeln (XIII).
Reaktionstemperaturen kan varieras på lämpligt sätt men är vanligen ungefär 20-l20°C, företrädesvis 40-7OOC. Reaktions- tiden beror på utgångsmaterialen, katalysatorerna, reaktions- temperatur, etc. och kan inte anges enhetligt. Vanligen är reaktionen fullbordad efter ungefär 0,5-6 timmar.
Föreningen med formen (I) kan framställas enligt reaktions- schema 7 nedan: Reaktionsschema 7 N N-R \__/ (If) (13) 448 877 24 I formlerna ovan har Rl, R2, R3, X2 och bindningen mellan posi- tionerna 3 och 4 i karbostyrilkärnan samma betydelse som ovan 1 3 angetts under den förutsättningen att R och R inte skall vara väte samtidigt.
Reaktionen mellan föreningen med formeln (If) och föreningen med formeln (XIV) kan med fördel utföras exempelvis i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av en basisk förening.
Såsom basisk förening kan man exempelvis använda natriumhyd- rid, kaliummetall, natriummetall, natriumamid, kaliumamid, etc. Exempel på lösningsmedel innefattar etrar, såsom dioxan, dietylenglykoldimetyleter, etc., aromatiska kolväten, såsom toluen, xylen, etc., aprotiska polära lösningsmedel, såsom dimetylformamid , dimetylsulfoxid , hexametylfosforsyratriamid , etc.
Proportionen mellan föreningarna med formeln (If) och föreningen med formeln (XIV) är inte speciellt begränsad utan kan varieras i hög grad. Vanligen användes minst ungefär 1 mol, företrädes- vis 1-2 mol, av föreningen med formeln (XIV) per mol förening med formeln (If).
Reaktionen kan vanligen utföras vid ungefär O-70°C, företrädes- vis OOC till rumstemperatur, och är i allmänhet fullbordad efter ungefär 0,5-12 timmar.
Av de föreningar med formeln (I) vari bindningen mellan posi- tionerna 3 och 4 i karbostyrilkärnan är dubbelbindning (en enkelbindning) kan framställas av motsvarande föreningar vari en sådan bindning är en enkelbindning (en dubbelbindning) enligt reakionsschema 8 nedan: gr N 448 877 25 Reaktionsschema 8 / \ 3 N-R F'\ N\ , 3 N N-R \__/ Dehydrogenering \\ N do § Rz ll *__-Ä N o R z ll “Reauktion "" R R (Ih) _ (Il) I formlerna ovan har Rl, R2 och R3 den ovan angivna betydel- SEII .
Reduktionsreaktionen av föreningarna med formeln (Ii) kan utföras under konventionella betingelser för katalytiska reduktioner. Exempel på den katalysator som kan användas innefattar metaller såsom palladium, palladium-kol, platina, Raney-nickel, etc. i katalytiskt vanligen förekommande mängder.
Såsom lösningsmedel kan man exempelvis använda metanol, etanol, isopropanol, dioxan, THF, hexan, cyklohexan, etcylacetat, etc.
Reduktionsreaktionen kan utföras atingen vid atmosfärstryck eller vid superatmosfäriskt tryck av vätgas. Vanligen utföres reaktionen vid atmosfärstryck upp till 20 kp/cmz, företrädes- vis vid atmosfärstryck upp till 10 kp/cmz.
Reaktionstemperaturen är vanligen ungefär O till l50°C, före- o trädesvis vid rumstemperatur till lOO C.
Dehydrogeneringsreaktionen av föreningen med formeln (Ih) kan utföras i ett lämpligt lösningsmedel med användning av ett oxidationsmedel. Exempel på lämpliga oxidationsmedel inne- fattar bensokinoner såsom 2,3-dikloro-5,6-dicyanobensokinon, kloranil (2,3,5,6-tetraklorobensokinon), etc., halogenerings- medel såsom N-bromsuccinimid, C-klorosuccinimid, brom, etc., hydrogeneringskatalysatorer såsom selendioxid, palladium/kol, palladiumsvart, vanadinoxid, Raney-nickel, etc_ 448 877 26 Den använda mängden oxidationsmedel är inte speciellt begränsad utan kan varieras i hög grad. Vanligen användes l-5 mol, före- trädesvis 1-2 mol oxidationsmedel per mol förening med formeln (Ih). När hydrogeneringskatalysatorer användes användes de i vanligt förekommande katalytiska mängder.
Exempel på lämpliga lösningsmedel innefattar etrar såsom dioxan, THF, metoxietanol, dimetoxietan, etc., aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen, kumen, etc., halogenerade kolväten såsom diklorometan, dikloroetan, kloroform, koltetraklorid, etc., alkoholer såsom butanol, amylalkohol, hexanol, etc., protiska polära lösningsmedel såsom ättiksyra, etc., aprotiska polära lösningsmedel såsom DMF, DMSO, hexametylfosforsyratri- amid, etc.
Reaktionen kan vanligen utföras vid rumstemperatur till 300°C, företrädesvis vid rumstemperatur till ZOOOC och är vanligen fullbordad efter ungefär 1-40 timmar.
Av de föreningar med formeln (I), vari Rl betecknar en väteatom och bindningen mellan positionerna 3 och 4 i karbostyrilkärnan är en dubbelbindning, kan föreligga i form av laktam-laktim- tautomerer såsom anges nedan. /__\ ^ _3 N N_Rs N N R \__/ \-/ \ i X 9/ H N ön 2 N O Rz H R . Ik (IJ) ( ) I formlerna ovan har R2 och R3 ovan angiven betydelse. n' 448 877 27 Vidare kan föreningen med formeln (I) famställas enligt reak- tionsschema 9 nedan: Reaktionsschema 9 5 '"*'““““"“""“_" oR CH /CHO CHO \ 0R51 I * * R2 R2 (XIV') (xv) (XVI) N N-R3 N N-R3 ________q> \__/ OR5 \-/ /"\ f” ¿ 1 cHo HN N-R3 CH-OR5' Hy r° Y' > O N02 (xvïl) R2 2 R2 (xv1II) (NIX) N N-R3 N N-R3 61 CH cH=cHcooH C')_ O O O O N O CI: III 2 O N 4- Z O O III N Il Ö CE O O 73 (xx) R2 R (xxx) (XXIIJ \ N -R3 ---------e> U) Reauxtiøn \__/ hydrlägenê' CHlCHCORÖ ring ----+> NH . N-R3 2 2 .x N R “““ çH;:;cHcoR° (xxïlla) NHR7 R2 (xx11Ib) 448 877 28 I formlerna ovan har R2 och R3 den ovan angivna betydelsen, I' RS och R5 betecknar vardera en lägre aD«mimxpp eller också 5 och Rs' tillsammans med de syreatomer, vartill betecknar R de är bundna, en lägre alkylendioxigrupp, X betecknar en halogen- atom, R6 betecknar en hydroxigrupp eller en lägre alkoxigrupp, R6' betecknar en lägre aflmmhçmpp och R7 betecknar en lägre alkanoylgrupp.
Exempel på den halogenatom som representeras av X innefattar fluor, klor, brom och jod, Exempel på den lägre alkylendioxigruppen innefattar metylendioxi, etylendioxi, trimetylendioxi, etc.
Av föreningarna med formeln (XV) ovan är vissa nya föreningar och andra utgör kända föreningar och kan exempelvis fram- ställas genom nitrering av föreningarna med formeln (XIV').
Nitreringen av föreningen med formeln (XIV') kan utföras under betingelser som liknar de som användes vid konventionella nitreringsreaktioner för aromatiska föreningar, exempelvis med användning av ett nitreringsmedel i frånvaro av lösnings- medel eller i närvaro av ett lämpligt inert lösningsmedel.
Såsom exempel på inert lösningsmedel kan exempelvis nämnas ättiksyraanhydrid, koncentrerad svavelsyra, etc., och såsom exempel på nitreringsmedel kan exempelvis nämnas syror såsom rykande salpetersyra, koncentrerad salpetersyra, blandad syra (en blandning av salpetersyra och svavelsyra, rykande svavel- syra, fosforsyra eller ättiksyraanhydrid), en kombination av svavelsyra och alkalimetallnitrat såsom kaliumnitrat, natrium- nitrat etc. Den mängd nitreringsmedel som skall användas är vanligen minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en Överskotts- mängd i förhållande till utgângsföreningen och reaktionen kan lämpligen utföras vid ungefär OOC till rumstemperatur i l- 4 timmar.
Acetaliseringsreaktionen för formylgruppen i föreningen med (f, 448 877 29 formeln (XV) kan utföras i ett lämpligt lösningsmedel i från- varo av ett acetaliseringsmedel och en syra. Vid reaktionen kan man använda varje lösningsmedel som inte påverkar reak- tionen ogynnsamt. Exempelvis kan man använda aromatiska kol- väten såsom bensen, toluen, xylen, etc., alkoholer såsom metanol, etanol, etc., dimetylformamid, dimetylsulfoxid, etc.
Exempel på acetaliseringsmedel innefattar alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol, etylenglykol, etc., ortokarboxyl- syraestrar såsom etylortoformiat, etc. Såsom exempel på syra kan nämnas mineralsyror såsom klorvätesyra, svavelsyra, etc., organiska syror såsom p-toluensulfonsyra, etc.
Den mängd acetaliseringsmedel, som skall användas, är minst l mol, företrädesvis 1-1,5 mol av acetaliseringsmedlet per mol förening med formeln (XV) när man använder ortokarboxyl- syraestrar. När å andra sidan alkoholer användes använder man minst 2 mol, vanligen en större överskottsmängd av acetalise- ringsmedlet per mol förening med formeln (XV).
Reaktionen kan utföras vid en temperatur som vanligen är O- 50°C, företrädesvis vid ungefär rumstemperatur, och densamma fullbordas på ungefär 30 minuter till 5 timmar.
Reaktionen mellan föreningarna med formeln (XVI) och före- ningen med formeln (XVII) kan utföras i närvaro av ett lös- ningsmedel. Såsom lösningsmedel kan exempelvis användas aro- matiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen, etc., lägre alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol, etc., etrar, såsom dioxan, tetrahydrofuran, etylenglykoldimetyleter, di- etyleter, etc., polära lösningsmedel såsom N-metylpyrrolidon, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hekametylfosforsyratri- amid, etc.
Mest fördelaktigt kan reaktionen utföras med användning av en basiska förening såsom syraacceptor. Exempel på den basiska föreningen innefattar kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natrium- 448 877 30 hydroxid, natriumvätekarbonat, natriumamid, natriumhydrid, tertiära aminer såsom trietylamin, tripropylamin, etc., pyri- din, kinolin och liknande.
Vid reaktionen ovan är den lämpliga mängden piperazinderivat med formeln (XVII), som skall användas, vanligen 1-10 mol, företrädesvis 3-7 mol, av föreningen med formeln (XVII) per mol av föreningen med formeln (XVI).
Reaktionen kan vanligen utföras vid 50-l50°C, företrädesvis 50-lOO°C och är vanligen fullbordad efter ungefär l,5-lO timmar.
Hydrolysreaktionen av föreningen med formeln (XVIII) kan ut- föras i en alkohol såsom metanol, etanol, isopropanol, etc., med användning av en mineralsyra såsom klorvätesyra, svavel- syra, etc., vid en reaktionstemperatur från rumstemperatur till det använda lösningsmedlets kokpunkt i 30 minuter till 3 timmar.
Reaktionen mellan föreningen med formeln (XIX) och malonsyra med formeln (XX) kan utföras i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av en basisk förening. Såsom lösningsmedel kan man använda varje lösningsmedel som kan användas vid reaktionen mellan föreningen med formeln (XVI) och föreningen med formeln (XVII). Dessutom kan man använda polära lösningsmedel såsom pyridin.
Exempel på en lämplig basisk förening innefattar kaliumkarbo- nat, natriumkarbonat, natriumhydroxid, natriumvätekarbonat, natriumamid, natriumhydrid, tertiära aminer såsom trietylamin, tripropylamin, piperidin, etc., pyridin, kinolin och liknande.
Vid reaktionen ovan är en lämplig mängd av malonsyran med formeln (XX) minst en ekvimolär mängd, företrädesvis 2-7 mol, av föreningen med formeln (XX) per mol förening med formeln (XIX). 448 877 31 Reaktionen kan vanligen utföras vid ungefär O till 200°C, företrädesvis 70-l50°C, och är i allmänhet fullbordad efter ungefär 1-10 timmar.
Förestringen av föreningen med formeln (XXI) kan utföras i en alkohol såsom metylalkohol, etylalkohol, isopropylalkohol, etc., i närvaro av en syra såsom klorvätesyra, svavelsyra, etc., eller ett halogeneringsmedel såsom tionylklorid, fosfor- syraoxiklorid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, etc., vid en reaktionstempratur av ungefär 0 till l50°C, företrädesvis 50-l0O°C, i ungefär l-10 timmar.
Vid reaktionen ovan är en lämplig mängd av den syra, som skall användas, vanligen l-1,2 mol per mol förening med formeln (XXI) och den mängd halogeneringsmedel, som skall användas, är minst en ekvimolär mängd, företrädesvis l-5 mol, av halo- generingsmedlet per mol förening med formeln (XXI).
Reduktionen av föreningarna med formeln (XXI) och med formeln (XXII) kan utföras antingen (l) genom att man utför reduk- tionen i ett lämpligt lösningsmedel med användning av en kata- lysator för katalytisk reduktion, eller (2) genom att utföra reduktionen med användning av ett reduktionsmedel såsom en blandning av en metall eller ett metallsalt och en syra, en blandning av en metall eller ett metallsalt och en alkali- metallhydroxid, -sulfat eller -ammoniumsalt och liknande.
När katalytisk reduktion (1) tillämpas utgör exempel på det lösningsmedel, som kan användas, vatten, ättiksyra, alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol, etc., kolväten såsom hexan, cyklohexan, etc., etrar såsom dietylenglykoldimetyleter, dioxan, tetrahydrofuran, dietyleter, etc., estrar såsom etyl- acetat, metylacetat, etc., aprotiska polära lösningsmedel såsom N,N-dimetylformamid, etc. Såsom katalysator kan man använda palladium, palladiumsvart, palladium/kol, platina, platinaoxid, kopparkromit, Raney-nickel, etc. En lämplig mängd av den kata- lysator, som skall användas, är 0,02-1,00 viktdelar per viktdel förening med formeln (XXI) eller (XXII). Reaktionen kan ut- 448 877 32 föras vid ungefär -20°C till rumstemperatur, företrädesvis OOC till rumstemperatur, vid ett vätgastryck av l-lO atmos färer under ungefär 0,5-10 timmar.
När å andra sidan reaktionen (2) ovan tillämpas kan man använda en blandning av järn, zink, tenn eller stannoklorid och en mineralsyra såsom klorvätesyra; svavelsyra, etc. eller en blandning av järn, ferrosulfat, zink eller tenn och en alkali- metallhydroxid såsom natriumhydroxid etc., sulfat såsom ammo- niumsulfat, etc., ammoniakvatten eller ett ammoniumsalt såsom ammoniumklorid, etc., såsom reduktionsmedel.
Exempel på lämpliga inerta lösningsmedel, som kan användas, innefattar vatten, ättiksyra, metanol, etanol, dioxan, etc.
Betingelser för den ovan beskrivna reduktionsreaktionen kan väljas på rätt sätt i beroende av det använda reduktionsmedlet.
När exempelvis en blandning av stannoklorid och klorvätesyra användes såsom reduktionsmedel kan reaktionen lämpligen utföras vid ungefär OOC till rumstemperatur under ungefär 0,5-10 timmar.
En lämplig mängd av reduktionsmedlet är minst en ekvimolär mängd, företrädesvis l-5 mol, av reduktionsmedlet per mol ut- gângsförening.
När reaktionen (1) ovan utföres, företrädesvis vid 50-l50°C, kan föreningen med formeln (I) erhållas genom direkt cyklise- ring utan isolation av föreningen med formeln (XXIIIa) eller (XXIIIb).
Acyleringen av föreningen med formeln (XXIIIa) kan utföras under betingelser, som är analoga med de enligt vilka de föreningar med formeln (I), vari R3 betecknar en lägre alkanoyl- aminobensoylgrupp, kan framställas såsom beskrivas nedan.
Cykliseringen av föreningen med formeln (XXIII) till bildning av föreningen med formeln (I) kan utföras i ett lämpligt lös- ningsmedel i frånvaro eller i närvaro av en basisk förening eller en syra, företrädesvis i närvaro av en syra, \v 448 877 33 Exempel på lämpliga basiska föreningar innefattar organiska baser såsom trietylamin, trimetylamin, pyridin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo/4,3,0/nonen-5 (DEN), 1,5- diazabicyklo/5,4,0/undecen-5 (DBU), l,4-diazabicyklo/2,2,2/- oktan (DABCO), etc., oorganiska baser såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid, kaliumvätekarbonat, natriumvätekarbonat, etc.
Exempel på lämpliga syror innefattar klorvätesyra, svavelsyra, polyfosforsyra, etc.
När det gäller lösningsmedlet kan nämnas att man kan använda varje lösningsmedel som inte påverkar reaktionen ogynnsamt.
Exempel på lämpliga lösningsmedel innefattar alkoholer såsom metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoxi-l-butanol, etyl- cellosolv, metylcellosolv, etc., pyridin, aceton, halogenera- de kolväten såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan, etc., aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen, etc., etrar såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoxietan, etc., estrar såsom metylacetat, etylacetat, etc., samt aprotiska polära lösningsmedel såsom N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexa- metylfosforsyratriamid, etc., samt blandningar därav.
Reaktionen kan vanligen utföras vid en temperatur av -20°C till l50°C, företrädesvis vid 0-l50°C, och den är i allmänhet fullbordad efter 5 minuter till 30 timmar.
Av de föreningar med formeln (If) enligt uppfinningen, kan de vari R3 betecknar en fenylkarbonylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkanoylgrupp, av vilka var- dera uppvisar l-3 aminogrupper i bensenringen därav, lätt framställas genom reduktion av en motsvarande förening vari R3 betecknar en fenylkarbonylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkanoylgrupp av vilka var och en upp- visar 1-3 nitrogrupper i bensenringen därav. Denna reduktion kan utföras analogt med konventionella reaktioner varvid en aromatisk nitroförening reduceras till motsvarande aromatiska aminoförening. Närmare bestämt kan man tillämpa ett förfarande 448 877 34 varvid man använder ett reduktionsmedel såsom natriumnitrit, svavelsyrlighetsgas, etc., katalytisk reduktion, ett förfarande med användning av en reducerande katalysator såsom palladium/ kol, etc., samt liknande förfaranden.
Av de föreningar med formeln (I) kan de vari R2 betecknar en väteatom, även framställas på så sätt att man underkastar en motsvarande förening enligt formeln (I) vari R2 betecknar en lägre alkoxigrupp, etersönderdelning. Etersönderdelningen kan utföras i närvaro av en Lewis-syra, exempelvis bortribro- mid, bortrifluorid, aluminiumklorid, etc., vanligen i ett överskott i förhållande till utgångsföreningens mängd, vid en temperatur som vanligen är vid ungefär -30°C till rums- temperatur.
Av de föreningar med formeln (I), vari R3 betecknar en fenyl- karbonylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkanoylgrupp, av vilka var och en är substituerad med l-3 grupper i form av lägre alkanoylamino eller lägre alkanoyloxi i bensenringen därav, framställes genom acylering varvid motsvarande förening med formeln (I), vari R3 betecknar en fenylkarbonylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en fenyl- lägre alkanoylgrupp, av vilka var och en är substituerad med l-3 grupper utvalda bland aminogrupper och hydroxigrupper i bensenringen därav.
Såsom exempel på acyleringsmedel kan nämnas lägre alkansyror såsom ättiksyra, etc., lägre alkansyraanhydrider såsom ättik- syraanhydrid, etc., lägre alkansyraklorider såsom acetylklorid, etc.
När en lägre alkansyraanhydrid eller en lägre alkansyrahaloge- nid användes såsom acyleringsmedel kan acyleringsreaktionen genomföras i närvaro av en basisk förening. Såsom basisk före- ning kan man exempelvis använda alkalimetaller såsom natrium- metall, kaliummetall, etc., hydroxider, karbonat och vätekarbo- nat därav, aromatiska aminer såsom pyridin, piperidin, etc. w 448 877 35 Reaktionen kan genomföras antingen i frånvaro av lösnings- medel eller i närvaro av ett lösningsmedel. Vanligen utföres den i ett lämpligt lösningsmedel. Såsom lösningsmedel kan användas exempelvis ketoner såsom aceton, metyletylketon, etc., etrar såsom dietyleter, dioxan, etc., aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen, etc., vatten och liknande.
En lämplig mängd acyleringsmedel är en ekvimolär mängd till ett stort överskott därav, företrädesvis 5-lO mol av acyleringsmedlet per mol utgångsförening.
Reaktionen kan genomföras vid O-l50°C, företrädesvis O-80°C.
När en lägre alkansyra användes såsom acyleringsmedel kan reaktionen med fördel genomföras i närvaro av ett dehydrati- seringsmedel såsom mineralsyror, t.ex. svavelsyra, klorväte- syra. etc., sulfonsyror såsom p-toluensulfonsyra, bensensulfon- syra, etansulfojnsyra, etc., varvid man håller reaktions- temperaturen företrädesvis vid 50-l20°C.
Av de föreningar med formeln (I), vari R3 betecknar en fenyl- karbonylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkanoylgrupp, av vilka var och en är substituerad med l-3 substituenter i form av hydroxi eller en aminogrupp i bensen- ringen därav, framställes genom hydrolys av en motsvarande förening med formeln (I), vari R3 betecknar en fenylkarbonyl- grupp, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkanoyl- grupp, av vilka var och en är substituerad med 1-3 substituen- ter i form av en lägre alkanoylaminogrupp eller en lägre alka- noyloxigrupp i bensenringen därav.
Hydrolysen kan genomföras i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av en syra eller en basisk förening. Såsom lösnings- medel kan man exempelvis använda vatten, lägre alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol, etc., etrar såsom dioxan, tetra- hydrofuran, etc., samt blandningar därav. Exempel på lämpliga syror innefattar mineralsyror såsom klorvätesyra, svavelsyra, bromvätesyra, etc., och exempel på lämpliga basiska föreningar 448 877 36 innefattar metallhydroxider såsom natriumhydroxid, kalium- 10 hydroxid, kalciumhydroxid, etc.
Reaktionen kan lämpligen genomföras vid rumstemperatur upp 5 till l5o°c, företrädesvis so-l2o°c och är 1 allmänhet full- bordad efter ungefär 1-15 timmar.
Föreningarna med formeln (I) kan även framställas enligt reaktionsschema lO nedan: Reaktionsschema 10 f * 5 N N-R3 N N-R \ , \-/ A-coon A 1 (XXV) _----+> § NHR1 2 T O R2 R RI (xxlv) (xxvl) ' * 3 N N-R \__/ Cyklisering \\ N *O 2 I R Rl _- z n 448 877 37 I formlerna ovan har Rl, R2 och R3 ovan angivna betydelser, 7 7' A betecknar en grupp med formeln R 'CH=CH-, vari R betecknar lägre alkoxi eller halogen, en grupp, som har formeln R8o.\ 9 cn-cfl R o/' 2 vari R8 och R9 vardera betecknar en lägre alkylgrupp eller en grupp CH§C-.
Föreningen med formeln (XXIV) och föreningen med formeln (XXV) är kända föreningar och reaktionen mellan dem kan utföras på ett sätt som är analogt med reaktionen mellan föreningarna (IV) och (V), som beskrivits ovan.
Cykliseringen av anilinderivatet med formeln (XXVI) kan utföras i närvaro av en syra utan lösningsmedel eller i ett lämpligt lösningsmedel. Syran är inte speciellt begränsad och en mångfald olikartade ooorganiska och organiska syror, som vanligen användes, är användbara. Närmare bestämt kan man använda oorganiska syror, såsom klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra, etc., Lewis-syror såsom aluminiumklorid, bortri- fluorid, titantetraklorid, etc., organiska syror såsom myr- syra, ättiksyra, etansulfonsyra, p-toluensulfonsyra etc.
Av dessa syror föredrages klorvätesyra, bromvätesyra och svavelsyra.
Den använda syramängden är inte speciellt begränsad och kan utväljas på lämpligt sätt inom ett brett intervall. Vanligen användes minst en ekvimolär mängd, företrädesvis 10-50 vikt- delar syra per viktdel förening med formeln (XXVI).
Såsom lösningsmedel kan man använda varje inert lösningsmedel som konventionellt användes. Exempel på lämpliga lösnings- medel innefattar vatten, lägre alkoholer såsom metanol, etanol, propanol, etc., etrar såsom dioxan, tetrahydrofuran, aromatiska kolväten såsom bensen, tolen, etc_, halogenerade kolväten såsom 448 877 38 metylenklorid, kloroform, koltetraklorid, etc., aceton, di- metylsulfoxid, dimetylformamid, h3xametylfosforsyratriamid, etc. Av dessa föredragas vattenlösliga lösningsmedel såsom de lägre alkoholerna, etrarna, aceton, dimetylsulfoxid, di- metylformamid, hexametylfosforsyratriamid, etc.
Reaktionen ovan kan utföras vid O-lOO°C, företrädesvis vid rumstemperatur till 60°C, och den är vanligen fullbordad inom 5 minuter till 6 timmar.
Vidare kan föreningarna med formeln (I) framställas enligt reaktionsschema ll nedan; Reaktionsschema ll /“'\ _ HN N_R3 N N R \__/ (XXVIII) (xxvïl) I formlerna ovan har Rl, R2, R3 och X2 den ovan angivna be- tydelsen.
Reaktionen mellan föreningarna med formeln (XXVII) och före- ningen med formeln (XXVIII) kan utföras i ett lämpligt inert lösningsmedel med eller utan tillsats av ett basiskt kondensa- tionsmedel. Såsom inert lösningsmedel kan man exempelvis an- vända aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen, etc., alkoholer såsom metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoxi- l-butanol, etylcellosolv, metylcellosolv, etc., pyridin, aceton, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, hexametylfosforsyratriamid, etc. r||~ ru m 448 877 39 Exempel på lämpliga basiska medel innefattar natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat, kaliumvätekarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid, trietylamin, etc.
Proportionen mellan föreningarna med formeln (XXVIII) och (XXVII) är inte speciellt begränsad utan kan varieras inom vida gränser. Vanligen användes minst ungefär ekvimolär mängd, företrädesvis l-5 mol, av föreningen med formeln (XXVIII) per mol förening med formeln (XXVII).
Reaktionen kan vanligen utföras vid ungefär rumstemperatur till lao°c, företrädesvis loo-l5o°c, een är 1 allmänhet full- bordad efter ungefär 3-30 timmar, Vidare kan reaktionen med fördel genomföras i närvaro av kopparpulver såsom katalysator.
Av de föreningar med formeln (II), kan de vari en aminogrupp är närvarande i 8-ställning även framställas enligt reaktions- schema 12 nedan: Reaktionsschema l2 lo NHR NH2 NHR1° NH No (xxv111') ¿XXIX) (XXX) (forts.) 448 877 40 OR11 x2co/\/o1z11 \ \ , N §o -r N \\O (xxxI) Mmm H _ mm H (xxxn) (XXXIII) \ I II: \\0 + \ N w N \O 10 H H m: NHZ :m2 (XXXIV) (ma) (IIb) I formlerna ovan betecknar Rlo en lägre alkanoylgrupp, Rll betecknar en lägre alkylgrupp och X¿ betecknar en halogenatom.
Acylering av föreningen med formeln (XXVIII') kan utföras på ett sätt som är analogt med acyleringsreaktionen för före- ningen med formeln (XXIIIa) ovan.
Reduktionen av nitrogruppen i föreningen med formeln (XXIX) kan utföras p, ett sätt som är analogt med reduktionen av föreningen med formeln (XXI) eller formeln (XXII).
Reaktion mellan föreningen med formeln (XXX) och föreningen med formeln (XXXI) kan utföras undrer betingelser, som är analoga med de under vilka föreningen med formeln (IV) bringas att reagera med föreningen med formeln (V) bortsett från att reaktionsbetingelserna innefattande användning av en karboxyl- syrahalogenid såsom förening med formeln (V) och dess förhållan- nu 448 877 41 de vid användningen är olika. Även om denna reaktion kan utföras i frånvaro av basiska föreningar kan den med fördel genomföras med minst en ekvimolär mängd, företrädesvis l-5 mol, av förenicen med formeln (XXX) per mol förening med formeln (XXXI).
Cykliseringen av föreningen med formeln (XXXII) kan utföras undrer betingelser, som är analoga med de under vilka cykli- seringen av föreningen med formeln (XXVI) utföres.
Reduktion av karbostyrilderivatet enligt formeln (XXXIII) kan utföras på ett sätt som är analogt med reduktionen av karbo- styrilderivatet med formeln (Ii).
Hydrolys av karbostyrilderivatet med formeln (XXXIII) eller formeln (XXXIV) kan utföras på ett sätt som är analogt med reduktionen av den förening med formeln (I) vari R3 betecknar lägre alkanoylaminobensoyl.
Föreningarna enligt uppfinningen enligt formeln (I), vilka framställts såsom beskrivits ovan, kan bilda farmaceutiskt godtagbara salter med syror och uppfinningen innefattar även sådana farmaceutiskt godtagbara salter. De farmaceutiskt god- tagbara syror, som kan användas för saltbildningen, kan vara olikartade oorganiska syror, exempelvis klorvätesyra, svavel- syra, fosforsyra, bromvätesyra, organiska syror såsom oxalsyra, maleinsyra, fumarsyra, äpplesyra, vinsyra, citronsyra, bensoe- syra och liknande.
Föreningarna med formeln (I) kan omvandlas till ett motsvarande salt när de uppvisar en syragrupp genom reaktion av syragruppen med en farmaceutiskt godtagbar basisk förening. Exempel på basiska föreningar är oorganiska basiska föreningar såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kalciumhydroxid, natriumkarbo- nat, kaliumvätekarbonat och liknande.
Föreningarna med formeln (I) och deras salter, vilka erhållits såsom beskrivits ovan, kan isoleras ur de respektive reaktions- 448 877 42 blandningarna efter reaktionens fullbordan och renas enligt konventionella förfaranden, exempelvis genom lösningsmedels- extraktion, utspädningsmetoden, fällning, omkristallisation, kolonnkromatografi, preparativ tunnskiktskromatografi och liknande.
Såsom är uppenbart för fackmannen kan föreningarna med formeln (I) existera i optiskt aktiva former och uppfinningen inne- fattar sådana optiska isomerer.
Vid användning av föreningarna enligt uppfinningen med formeln (I) samt deras salter såsom terapeutiska medel kan dessa formu- leras till farmaceutiska kompositioner tillsammans med vanligt förekommande farmaceutiskt godtagbara bärare. Lämpliga använd- bara bärare är exempelvis lösningsmedel eller excipienter såsom fyllmedel, utspädningsmedel, bindemedel, vätemedel, sönderdelande medel, ytaktiva medel och smörjmedel, som van- ligtvis användes för framställning av sådana läkemedel beroende på doseringsformens typ.
Olika doseringsformer för de terapeutiska medlen såsom ett kardiotoniskt medel kan utväljas alltefter terapin ändamål.
Typiska användbara doseringsformer är tabletter, piller, pulver, flytande preparat, suspensioner, emulsioner,.granulèr,, kapslar, suppositorier och injicerbara preparat (lösningar, suspensioner, etc.).
Vid formning av en farmaceutisk komposition innehållande föreningarna med formeln (I) eller de farmaceutiskt godtag- bara salterna därav såsom aktiv komponent till tablettform kan man använda ett brett intervall av bärare som är kända inom tekniken. Exempel på lämpliga bärare innefattar excipien- ter såsom laktos, vitt socker, natriumklorid, glykoslösning, urea, stärkelse, kalciumkarbonat, kaolin, kristallin cellulosa, och kiselsyra, bindemedel såsom vatten, etanol, propanol, enkel sirap, glukos, stärkelselösning, gelatinlösning, karboxi- metylcellulosa, shellack, metylcellulosa, kaliumfosfat och polyvinylpyrrolidon, sönderdelande medel såsom torkad stärkelse, M 448 877 43 natriumalginat, agarpulver, laminariapulver, natriumvätekarbo- nat, kalciumkarbonat, Tween , natriumlaurylsulfat, stearinsyra- monoglycerid, stärkelse samt laktos, sönderdelningsinhibitorer såsom vitt socker, stearinsyraglycerylester, kakaosmör och hydrogenerade oljor, absorptionsbefrämjande medel såsom kvater- nära ammoniumbaser och natriumlaurylsulfat, humektanter, såsom glycerol och stärkelse, adsorbenter såsom stärkelse, laktos, kaolin, bentonit och kolloidal kiselsyra, samt smörjmedel såsom renad talg, stearinsyrasalter, borsyrapulver, Macrogol (varu- märke för polyetylenglykol framställd av Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) samt fast polyetylenglykol.
Tabletterna kan om så önskas beläggas och utbildas såsom sockerbelagda tabletter, gelatinbelagda tabletter, enteriskt belagda tabletter, filmbelagda tabletter eller tabletter inne- hållande två eller flera skikt.
Vid formning av den farmaceutiska kompositionen till piller kan en mångfald olikartade konventionella bärare användas.
Exempel på lämpliga bärare är excipienter såsom glukos, lak- tos, stärkelse, kakaosmör, härdade vegetabiliska oljor, kaolin och talk, bindemedel såsom gummi arabikumpulver, tragakantpulver, gelatin och etanol, samt sönderdelande medel såsom laminaria och agar.
Vid formning av den farmaceutiska kompositionen till supposi- torieform kan man använda en mångfald olikartade bärare som är kända inom tekniken. Exempel på lämpliga bärare innefattar polyetylenglykol, kakaosmör, högre alkoholer, estrar av högre alkoholer, gelatin samt semisyntetiska glycerider.
När den farmaceutiska kompositionen formuleras till en inji- cerbar beredning steriliseras företrädesvis den erhållna lösningen eller suspensionen och göres isotonisk med avseende på blod. Vid formulering av den farmaceutiska kompositionen till en lösning eller suspension kan man använda samtliga utspädningsmedel som vanligen användes inom tekniken. Exempel på lämpliga utspädningsmedel är vatten, etylalkohol, propylen~ 448 877 44 glykol, etoxylerad isostearylalkohol, polyoxietylensorbitol och sorbitanestrarl Natriumklorid, glukos eller glycerol kan införlivas med ett terapeutiskt medel, t.ex. såsom ett nefrit- behandlingsmedel i en mängd, som är tillräcklig för erhållning Q av isotoniska lösningar. Det terapeutiska medlet kan vidare innehålla vanliga upplösningshjälpmedel, buffertar, smärt- stillande medel samt konserveringsmedel och eventuellt även färgämnen, parfymer, aromämnen, sötningsmedel och andra läke- medel.
Den mängd av föreningen med formeln (I) eller de farmaceutiskt godtagbara salterna därav enligt uppfinningen som skall inför- livas med en farmaceutisk komposition såsom en aktiv komponent för kompositioner som är användbara såsom ett kardiskt stimule- ringsmedel är inte speciellt begränsad utan kan varieras inom ett brett intervall. En lämplig terapeutisk effektiv mängd av föreningen med den allmänna formeln (I) samt de farmaceu- tiskt godtagbara salterna därav enligt uppfinningen, är vanligen ungefär l till ungefär 70 viktprocent, företrädesvis l-30 vikt- procent, baserat på hela kompositionen.
Det förefinnes ingen speciellt begränsning med avseende på sättet att använda det kardiotoniska medlet och detta kan tillföras på sätt som är lämpliga för de speciella formerna därav. Exempelvis kan tabletter, piller, flytande preparat, suspensioner, emulsioner, granuler och kapslar tillföras oralt.
De injicerbara preparaten tillföres intravenöst antingen enbart eller tillsammans med vanligt förekommande hjälpmedel såsom glukos och aminosyror. Vidare kan alltefter behov det kardio- toniska medlet tillföras enbart intramuskulärt, intrakutant, subkutant eller intraperitonealt. Suppositoriet tillföres w intrarektalt och linementet påföres huden.
Doseringen av det kardiotoniska medlet utväljes lämpligen enligt användningsändamålet, symtomen etc. En föredragen dosering av föreningarna enligt uppfinningen är vanligen ungefär 0,1- 10 mg/kg kroppsvikt per dag, Det är fördelaktigt att den aktiva komponenten förefinnes i en enda enhetsdoseringsform i en mängd 448 877 45 av 2-200 mg.
Uppfinningen beskrives närmare medelst följande referensexempel, exempel samt preparationsexempel.
Referensexempel l Koncentrerad salpetersyra (29,3 ml) sattes droppvis till 500 ml koncentrerad svavelsyra under iskylning externt under omröring. Dessutom tillsattes droppvis 50 g m-klorobensaldehyd till den erhållna blandningen vid 5°C eller därunderu Omröringen fortsattes vid rumstemperatur i en timme varefter reaktions- blandningen uthälldes på is för fällning av fasta substanser, som tillvaratogs genom filtrering. Efter tvättning med vatten löstes de så erhållna fasta substanserna i metylenklorid och metylenkloridskiktet tvättades med utspädd vattenlösning av natriumhydroxid, tvättades med vatten och torkades över natrium- sulfat. Avlägsning av lösningsmedlet genom destillation gav 62,3 g 2-nitro-5-klorobensaldehyd, smältpunkt 65-69°C.
Referensexempel 2 2-nitro-5-klorobensaldehyd (100 g) löstes i 1000 ml toluen och därefter sattes 10 g p-toluensulfonsyra och 87,8 g etyl- Ortoformiat till den erhållna lösningen. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i en timme och reaktionsblandningen neutra- liserades med utspädd vattenlösning av natriumhydroxid. Efter tvättning med vatten torkades toluenskiktet över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades för erhållning av l38 g av en oljeartad produkt bestående av 2-nitro-5-klorobensaldehyd- dietylacetal.
Referensexempel 3 2-nitro-5-klorobensaldehyddietylacetal (138 g) löstes i 750 ml dimetylformamid (DMF) och till lösningen sattes 250 g vattenfri piperazin och omrördes vid 80°C i 4 timmar. Efter avlägsning av överskott av piperazin och DMF genom indunstning under förminskat tryck sattes en utspädd vattenlösning av natriumhydroxid till återstoden för upplösning. Därefter extraherades lösningen med metylenklorid. Metylenkloridskiktet tvättades med vatten och torkades över natriumsulfat, varefter 448 877 46 lösningsmedlet avlägsnades genom destillation. Till återstoden sattes 850 ml isopropylalkohol för upplösning och till lösningen sattes 65 ml koncentrerad klorvätesyra och blandningen upp- hettades under återflöde i en timme; Efter kylning tillvara- togs de fällda kristallerna genom filtrering för erhållning av 93 g 2-nitro-5-piperazinylbensaldehydhydroklorid, smält- punkt 195-2o1°c. - Referensexempel 4 2-nitro-5-piperazinylbensaldehydhydroklorid (47 g) löstes i 500 ml pyridin och 5 g piperidin och lOO g malonsyra sattes till lösningen, varefter upphettades under âterflöde i 5 timmar. Efter kylning tillvaratogs de bildade kristallerna genom filtrering för erhållning av 42 g 2-nitro-5-piperazinyl- kanelsyra, smältpunkt 229-237°C.
Referensexempel 5 2-nitro-5-piperazinylkanelsyra (10 g) suspenderades i lOO ml etylalkohol och till suspensionen sattes droppvis 3 ml tionyl- klorid under iskylning externt och med omröring. Efter full- bordad tillsats upphettades blandningen under âterflöde i 3 timmar och etylalkohol och tionylklorid avlägsnades genom destillation. Aterstoden sattes till isopropylalkohol och upp- hettades för upplösning. Efter kylning tillvaratogs de fällda gula kristallerna genom filtrering för erhållning av 4,3 g 2-nitro-5-piperazinylkanelsyraetylesterhydroklorid, smältpunkt 210-22o°c.
Referensexempel 6 2-nitro-5-piperazinylbensaldehyd (5 g) suspenderades i 50 ml DMF och 6 ml trietylamin sattes till suspensionen. En lösning av 4,4 g 3,4-dimetoxibensoylklorid i 20 ml DMF sattes dropp- vis därtill under kylning externt och under omröring och bland- ningen omrördes vidare vid rumstemperatur i 2 timmar och ut- hälldes i mättad saltlösning och extraherades med metylenklorid.
Efter tvättning med vatten torkades metylenkloridskiktet över vattenfritt natriumsulfat. Därefter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation och till återstoden sattes metylalkohol F! 448 877 47 och blandningen upphettades och kyldes och de bildade kri- stallerna omkristalliserades ur DMF för erhållning av 4,5 g 2-nitro-5-/4-(3,5-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/bensaldehyd, smältpunkt 196-l98°C, gula kristaller.
Referensexemgel 7 2-nitro-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/bensaldehyd (4 g) löstes i 20 ml pyridin åtföljt av tillsats av 2,1 g malon- syra och 0,4 ml piperidin och blandningen omrördes vid BOOC i 4 timmar. Efter avdunstning av pyridin och piperidin uthälldes reaktionsblandningen i en utspädd vattenlösning av klorväte och extraherades med metylenklorid. Efter tvättning av metylen- kloridskiktet med vatten avdestillerades lösningsmedlet och metanol sattes till återstoden. Efter kylning tillvaratogs de bildade kristallerna genom filtrering för erhållning av 3,7 g 2-nitro-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-kanel- syra, smältpunkt 197-zo2°c.
Referensexemgel 8 _ 2-nitro-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/kanelsyra (12 g) löstes i 60 ml koncentrerad klorvätesyra och till den erhållna lösningen sattes droppvis en lösning av 20 g stanno- klorid i 40 ml koncentrerad klorvätesyra vid rumstemperatur.
Efter omröring i 2 timmar tillvaratogs de fällda kristallerna genom filtrering. De så erhållna kristallerna löstes i 240 ml metanol och lösningen neutraliserades med 10%-ig vattenlös- ning av natriumhydroxid för fällning av kristaller, som till- varatogs genom filtrering. Efter koncentrering av metanollös- ningen omkristalliserades återstoden ur etanol för erhållning av 6,3 g 2-amino-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/- kanelsyra, smältpunkt 168-l70,5°C, blekgult pulver.
Referensexemgel 9 2-amino-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/kanelsyra (5 g) löstes i ett blandat lösningsmedel bestående av etanol och vattne. Efter tillsats av 5 % palladium/kol (0,5 g) redu- cerades blandningen vid atmosfärstryck med vätgas. Efter absorption av den teoretiska mängden vätgas avlägsnades kata- 448 877 48 lysatorn genom filtrering och etanol/vatten-fasen koncentrera- des till torrhet. Återstoden löstes i kloroform och separerades genom kiselgelkolonnkromatografi för erhållning av l,5 g 3- /2-amino-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/fenyl/-pro- pionsyra, smältpunkt 98-lOl°C.
Referensexemgel 10 3-/2-amino-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/fenyl/- propionsyra (4,4 g) löstes i ättiksra (40 ml). Till denna lös- ning sattes ättiksyraanhydrid (1,1 g) och blandningen omrördes i en timme vid rumstemperatur. Efter koncentrering av ättiksyra sattes vatten till reaktionsblandningen. De fällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering, tvättades md vatten och om- kristalliserades ur ett blandat lösningsmedel bestående av aceton och vatten för erhållning av 1,5 g 3-/2-aminoacetyl- 5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-fenyl/-propionsyra, smäitpunkt 78,5-ao,s°c.
Referensexemgel ll 0-nitroanilin (300 g, 2,17 mol) löstes i ättiksyraanhydrid (szo mi) och omrördes via 4o-so°c 1 3 timmar. Reaktionsbiana- ningen uthälldes i isvatten. De bildade kristallerna tillvara- togs genom filtrering och torkades. Den så erhållna o-acetyl- aminonitrobensenen suspenderades i metanol (2,4 1). Efter till- sats av 20 g 10% palladium/kol underkastades suspensionen kata- lytisk reduktion vid rumtemperatur och atmosfärstryck. Efter fullbordad reaktion avlägsnades katalysatorn genom filtrering och lösningsmedlet avdestillerades under förminskat tryck för fällning av kristaller, som därefter tvättades med etanol och torkades över fosforpentoxid under förminskat tryck för erhållning av 248 g o-aminoacetanilid.
Referensexemgel 12 o-acetylaminoanilin (248 g, 1,65 mol) löstes i DMF (l liter) och en 1-sning av ö-etoxiakrylklorid (ll4 g, 0,87 mol) i 0,4 liter DMF sattes droppvis till blandningen under 3,5 timmar vid rumstemperatur och under omröring. Därefter omrördes den erhållna blandningen vid samma temperatur som ovan i 30 minu- 448 877 49 ter. Reaktionsblandningen uthälldes i isvatten för fällning av kristaller, som tillvaratogs genom filtrering för erhâllning av 84,9 g l-acetylamino-2-(/5-etoxiakryloylamido)bensen.
Referensexemgel 13 l-acetylamino-2-(ß-etoxiakryloylamido)bensen (84,9 g, 0,34 mol) sattes portionsvis till koncentrerad svavelsyra under omröring vid rumstemperatur. Efter fullbordad tillsats omrör- des blandningen vid rumstemperatur i 2 timmar. Reaktionsbland- ningen uthälldes i en stor mängd isvatten för fällning av kri- staller, som tillvaratogs genom filtrering för erhâllning av 49,5 g 8-acetylaminokarbostyril.
Referensexemgel 14 8-acetylaminokarbostyril (l5,0 g, 74,2 mol) suspenderades i 300 ml dioxan. Efter tillsats av 2,0 g 10 % palladium/kol underkastades suspensionen katalytisk reduktion vid 70-BOOC under atmosfärstryck. Efter fullbordad reaktion avlägsnades katalysatorn genom filtrering och lösningsmedlet avdestillera- des under förminskat tryck för erhâllning av 14,3 g 8-acetyl- amino-3,4-dihydrokarbostyril, Referensexemgel 15 8-acetylamino-3,4-dihydrokarbostyril (ll,8 g, 57,8 mol) sus- penderades i 90 ml 20%-ig klorvätesyra och suspensionen om- rördes under upphettning och under återflöde i en timme. Reak- tionsblandningen uthälldes i isvatten och neutraliserades med SN natriumhydroxid åtföljt av inställning av pH på ungefär 8. De fällda kristallerna tillvaratogs genom filtrering för erhâllning av 7,87 g 8-amino-3,4-dihydrokarbostyril.
Referensexemgel 16 8-acetylaminokarbostyril (2l,5 g, 0,106 mol) suspenderades i 190 ml 20%-ig klorvätesyra och suspensionen omrördes under upphettning och under återflöde i en timme. Reaktionsblandningen uthälldes i isvatten och neutraliserades med SN natriumhydroxid.
De bildade kristallerna tillvaratogs genom filtrering för erhâllning av 15,47 g 8-aminokarbostyril. 448 877 50 Exemgel l En blandning av 9,36 g 6-amino-3,4-dihydrokarbostyril, 18 g bistå-bromoetyl)aminmonohydrobromid och 70 ml metanol åter- flödeskokades i 15 timmar under omröring. Efter kylning till- sattes 3,06 g natriumkarbonat och den erhållna blandningen âterflödeskokades i 8 timmar under omröring. Reaktionsbland- ningen kyldes för fällning av kristaller, som därefter till- varatogs genom filtrering, varefter kristallerna tvättades med metanol för erhâllning av 9,1 g 6-(l-piperazinyl)-3,4- dihydrokarbostyrilhyarobromia, smältpunkt 289-293°c (sönder- delning)_(metanol/vatten), färglösa nålar.
Elementaranalysz Beräknat (%) C 50,00 H 5,77 N 13,46 Funnet (%) C 49,95 H 5,82 N 13,50 Exemgel 2 På ett sätt som var analogt med det i exempel 1 erhölls 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydrokloridmono- hydrat, smältpunkt-över 300°C (metanol), färglösa nålar.
Exemgel 3 En blandning av 9,36 g 6-amino-3,4-dihydrokarbostyril, 18,3 g N,N-di-6-bromoetyl)-3,4-dimetoxibensamid och 70 ml metanol âterflödeskokades 15 timmar under omröring. Efter kylning till- sattes 3,06 g kaliukarbonat och blandningen âterflödeskokades i 8 tinmar under omröring. Reaktionsblandningen kyldes för fäülning av kristaller, som därefter tillvaratogs genom filt- rering. Omkristallisation ur etanol/kloroform gav 8,5 g 6-/4-(3,4-dinetoxibemsoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 238-239,5°c, färglösa granuler.
Elementaranalys: Beräknat (%) C 66,84 H 6,33 N 10,63 Funnet (%) C 66,71 H 6,51 N 10,52 Exemgel 4-48 På ett sätt som var analogt med det i exempel 3 framställes följande föreningar med användning av motsvarande utgångs- material. 448 877 51 'Exemgel 4 6-/4-(4-metoxibensyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 196-l98°C (etanol), färglösa nålar. .
Exemgel 5 5-/4-(p-toluensulfonyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 302-304°C (dinetylformamid), färglöst pulver.
Exemgel 6 6-(4-butyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydroklo- ridhemihydrat, smältpunkt 279-28l°C (sönderdelning) (metanol).
Exemgel 7 5.(4-bensoyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 248-25l°c (etanol), färglösa nålar.
Exemgel 8 6-(4-bensoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt z2l-222,s°c (etanol), blekgula granuler.
Exemgel 9 5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril, snältpunkt 207-208°C (etanol), färglöst pulver.
Exemgel 10 5-/4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril, smältpunkt 250-25l,5°C (isoproapnol), färglösa granuler.
Exemgel ll 6-/4-(3,4,5-trinetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril, smältpunkt 180-18200 (isopropanol), färglösa granuler.
Exemgel 12 6-/4-(4-metoxibensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril- hemihydrat, smältpunkt 212-2l3°C (metanol), färglösa nålar.
Exemgel 13 6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 448 877 52 203-205°C (isopropanol), blekt gulbruna nålar.
Exemgel 14 6-(4-furoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 206,5-207,5°C (etanol), blekgula granuler.
Exemgel 15 6-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smält- punkt 174-176°c (isoprøpanol).
Exemgel 16 6-/4-(4-klorobensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 233-235°C, blekgula nålar (metanol).
Exemgel 17 5-/4-(3,4-diklorobensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbosty- fil, smältpunkt zso-2s2°c (metanol), färglast pulver.
Exemgel 18 5-/4-(3,5-diklorobensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril, smältpunkt 255-257°C (metanol-kloroform), färglösa nålar.
Exemgel 19 6-/4-(4-bromobensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 233-234,5°C, färglösa granuler (metanol-kloroform).
Exemgel 20 5-/4-(4-cyanobensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smält unkt 266-269°C, färglösa granuler (metanol-kloroform).
P Exemgel 21 6-/4-(4-nitrobensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 235,5-236,5°C (metanol-kloroform), Qula skal.
Exemgel 22 6-/4-(3,5-dinitrobensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril, smältpunkt 262-264°C (metanol-kloroform), rödsvarta nålar. 448 877 53 Exemgel 23 6-/4-(4-aminobensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 244-246°C, blekgula nålar (etanol).
Exemgel 24 5-/4-(4-hydroxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt över 300°C (metanol-kloroform), färglösa granuler.
Exemgel 25 6-/4-(3,4-metylendioxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril, smältpunkt l9l-l92,5°C (metanol), färglösa nålar, Exemgel 26 5-/4-(4-metylbensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 239,5-240°C (kloroform-eter), färglösa pulver.
Exemgel 27 6-/4-(metansulfonyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 241,5-243°C, färglösa granuler (metanol).
Exemgel 28 5-(4-etyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydroklorid, smältpunkt 293-2960C (sönderdelning) (metanol), färglösa gra- nuler.
Exemgel 29 6-(4-allyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 175-l76°C (kloroform-eter), färglösa skal.
Exemgel 30 5-/4-(2-propynyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 225-226°C (kloroform), blekgula pulüer.
Exemgel 31 6-/4-(2-butenyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smält- punkt 242-245°C (sönderdelning). 448 877 54 Exemgel 32 l-bensyl-6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydro- karbostyrilhemihydrat, smältpunkt l3l,5-l32,5°C (etanoll, gula pulver.
Exemgel 33 l-allyl-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydro- karbostyrilhemihydrat, smältpunkt 120-l22°C (metanol-eter), färglösa granuler.
Exemgel 34 l-(2-propynyl)-6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4- dihydrokarbostyril, smältpunkt 152-l54°C (etanol), blekgula nålar.
Exemgel 35 l-metyl-6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydro- karbostyril, smältpunkt 146,5-l47,5OC (isopropanol), blekgula granuler.
Exemgel 36 8-metoxi-6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydro- karbostyril, smältpunkt 162,5-l63,5°C (isopropanol), färglösa nålar.
Exemgel 37 6-/4-(3-klorobensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, amaltpunkt 195-197,s°c, färglösa skal (matanøl).
Exemgel 38 5ä/4-(4-metoxibensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 219-220°C (metanol-kloroform), färglösa nålar.
Exemgel 39 5-(4-etoxikarbonylmetyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 206-2os°c (metanol), färglösa nålar.
Exemgel 40 5-/4-(4-formyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smält- punkt 263-265°C, färglösa granuler (metanol). 448 877 55 Exemgel 41 6-(4-etoxikarbonyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 182,5-l84°C, färglösa nålar (isoproapnol).
Exemgel 42 5-/4-(4-metoxibensyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 194-l96°C (metanol), färglösa nålar.
Exemgel 43 6-/4-(2-fenetyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyrilmono- hydroklorid, smältpunkt 274-276°C (sönderdelning) (metanol), färglösa pulver.
Exemgel 44. 4-/4-(4-klorobensyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 190-l9l,5°C (kloroform-metanol), färglösa nålar.
Exemgel 45 5-/4-(3,4-diklorobensyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril- monohydroklorid-monohydrat, smältpunkt 298,5-300°C (sönder- delning) (metanol), färglösa granuler.
Exemgel 46 5-/4-(4-nitrobensyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 268-27l°C (sönderdelning) (metanol), blekgula pul- ver.
Exemgel 47 5-/4-(4-aminobensyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril- dihydrokloridmonohydrat, smältpunkt 224-22700 (sönderdelning) (metanol-eter), gula granuler.
Exemgel 48 6-/4-(4-metylbensyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril- dihydroklorid, smältpunkt 272-273°C (sönderdelning) (metanol- vatten), färglösa pulver.
Exemgel 49 5-/4-(3,4-dimetoxibensyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril- 448 877 56 -dihydroklorid, smältpunkt 270-272,5°C (sönderdelning).
Exempel 50 6-(4-etgxikarbonyl-l-piperazinyl)-karbostyril, smältpunkt 223-224 C (metanol), gula nålar.
Exemgel 51 6-/4-(3-klorobensoyl)-l-piperazinyl/-karbostyril, smältpunkt 250,5-252°C (metanol-kloroform), Qula pulver.
Exemgel 52 6-/4;(4-klorobensoyl)-l-piperazinyl/-karbostyril, smältpunkt 265-266°C (metanol-kloroform), gula pulver.
Exemgel 53 6-/4-(4-metoxibensoyl)-1-piperazinyl/karbostyril, smältpunkt 230-233°C (metanol-klorcform), gula nålar.
Exemgel 54 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-karbostyril, smältpunkt 265-266,5°C (sönderdelning) (metanol-kloroform), gula granuler_ Exemgel 55 6-/4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-karbostyril, smältpunkt 249,5-250°C (metanol-kloroform), gula nålar_ Exemgel 56 6-/4-(4-cyanobensoyl)-l-piperazinyl/karbostyril, smältpunkt 300-30l°C (sönderdelning) (etanol-kloroform), gula pulver.
Exemgel 57 6-/4-(3,4-metylendiøxibensoyl)-l-piperazinyl/-karbostyril, smältpunkt 266-267OC (sönderdelning) (metanol-kloroform), gula pulver.
Exemgel 58 6-/4-(4-nitrobensoyl)-l-piperazinyl/karbostyril, smältpunkt 448 877 57 265-266°C (sönderdelning) (metanol-kloroform), gula nålar.
ExemEel'59 6-/4-(4-aminobensoyl)-1-piperazinyl/karbostyri1, smältpunkt 287-290°C (kloroform-metanol), gula pulver.
Exemgel 60 6-(4-bensoyl-l-piperazinyl)karbostyril, smältpunkt 264-265°C (etanol-kloroform), gula nålar.
Exemgel 61 5-/4-(4_acetylaminobensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril, smältpunkt över 300°C (kloroform-metanol), färglösa pulver.
Exemgel 62 6-/4-(4-formyl)-l-piperazinyl/karbostyril, smältpunkt 286,5- 288°C (metanøl). gula skal.
Exemgel 63 6-/4-(4-metyltiobensoyl)-1-piperazinyl/-karbostyril, smält- punkt 247,5-249,5°C (kloroform-metanol), gula nålar.
Exemgel 64 6-/4-(3-pyrídylkarbonyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 250-25200 (etanol), gula nålar.
Exemgel 65 6-/4-(4-metoxifenylacetyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril, smältpunkt 266-'26s,5°c (metanol), gula pulver.
Exemgel 66 6-(4-fenylpropionyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 189,5-l9l°C (kloroform-metanol), gula granuler.
Exemgel 67 8-(4-bensoyl-1-piperazinyl)-karbostyril, smältpunkt 244-245oC, (etanol), färglösa pulver. 448 877 58 Exempel 68 8-/4-(4-klorobensoyl)-l-piperazinyl/-karbostyril, smältpunkt 255,5-257°C (etanol-kloroform), färglösa pulver.
Exemgel 69 8-/4-(3-klorobensoyl)-1-piperazinyl/-karbostyril, smältpunkt 208-209°C (etanol), färglösa granuler.
Exemgel 70 8-/4-(2-kåorobensoyl)-l-piperazinyl/-karbostyril, smältpunkt 239-240,5 C (etanol), färglösa nålar.
Exemgel 71 8-/4-(4-metoxibensoyl)-l-piperazinyl/-karbostyril, smältpunkt 208-2l0°C (etanol), färglösa skal.
Exemgel 72 8-/4-(3,4-dímetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-karbostyril, smält- punkt 197-l9a°c (etanol-ever), färglösa skal.
Exemgel 73 8-/4-(3,4-metylendioxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril, smältpunkt les-197°c (etanol), färglösa skal.
Exemgel 74 8-/4-(3-klorobensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 152-ls4°c (etanol), färglösa skal.
Exemgel 75 8-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril, smältpunkt 145-l48°C, färglösa skal (etanol).
Exemgel 76 8-/4-(4-metyltiobensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 178-l79,5°C, färglösa granuler (etanol).
Exemgel 77 7~/4-(2-klorobensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, 448 877 59 smältpunkt 194-l95,5°C (metanol), färglösa nålar.
Exemgel 78 7-/4-(3-klorobensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 136,5-l38,5°C (etanol), färglösa pulver.
Exemgel 79 7-/4-(4-klorobensoyl)-I-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 289-29l°C, färglösa pulver (kloroform-metanol).
Exemgel 80 7-/4-(4-metoxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 231-zs3°c, färglösa nålar (etanol).
Exemgel 81 7-/4-(3,4-metylendioxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril, smältpunkt 207-208°C (etanol), färglösa pulver.
Exemgel 82 7-/4-(4-nitrobensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 240-242°C (kloroform-metanol), gula granuler.
Exemgel 83 7-/4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril, smältpunkt 195-l96,5°C (metanol), färglösa rombiska kristaller.
Exemgel 84 7-(4-bensoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smält- punkt 264,5-265,5°C (kloroform-metanol), färglösa nålar.
Exemgel 85 7-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril, smältpunkt 118-l20°C (etanol; torkad under reducerat tryck vid 80°C i 5 timmar), färglösa granuler.
Exemgel 86 7-/4-(4-metyltiobensyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, 448 877 60 smältpunkt 258-260°C (kloroform-metanol), färglösa rombiska kristaller.
Exemgel 87 7-(4-fenylpropionyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 183-l84°C, färglösa nålar (etanol).
Exemgel 88 6-/4-(4-metoxifenylacetyl)-l-piperazinyl/-karbostyril, smältpunkt 224-225°C (etanol), gula nålar.
Exemgel 89 6-/4-(4-hydroxifenylacetyl)-l-piperazinyl/-karbostyril, smältpunkt över 300°C (DMF), Qula pulver.
Exemgel 90 5-/4-(4-nitrobensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 292-294°C (sönderdelning) (metanol-kloroform), gula granuler.
Exemgel 91 5-/4-(4-aminobensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 285-287°C (sönderdelning) (metanol-kloroform), färglösa granuler.
Exemgel 92 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydrobromid (3,5 g) suspenderades i 40 ml dimetylformamid (nedan benämnt DMF för korthetens skull). Efter tillsats av 960 mg natrium- vätekarbonat omrördes suspensionen vid rumstemperatur i 30 minuter för att omvandla utgångsföreningen till 6-(l-piperazi- nyl)-3,4-dihydrokarbostyril. Därefter sattes till blandningen 2,34 ml trietylamin och densamma omrördes vid rumstemperatur under långsam droppvis tillsats av 10 ml DMF-lösning inne- hållande 2,9 g 3,4-dimetoxibensoylklorid. Efter fullbordad tillsats omrördes reaktionsblandningen i 30 minuter. Reaktions- blandningen uthälldes i en stor mängd mättad saltlösning och extraherades med kloroform. Extraktet tvättades med mättad m 448 877 61 lösning av natriumvätekarbonat och därefter med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Kloroform avdestille- rades och återstående kristaller omkristalliserades ur kloro- form/etanol för erhâllning av 3,8 g 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)- 1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 238-239,5°C, färglösa granuler.
Elementaranalysz Beräknat (%): C 66,84 H 6,33 N 10,63 Funnet (%): C 66,69 H 6,49 N 10,51 På ett sätt som var analogt med det i exempel 92 framställdes samma föreningar som de som erhållits i exemplen 7-14, 32-36, 41, SO-61 och 63-91 med användning av motsvarande utgångs- material.
Exemgel 93 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydrobromid (1 g) suspenderades i 15 ml DMF. Efter tillsats av 296 mg natriumväte- karbonat omrördes suspensionen vid rumstemperatur i 30 minuter för omvandling av utgångsföreningen till 6-(l-piperaziny1)- 3,4-dihydrokarbostyril. Därefter försattes blandningen med 0,62 ml trietylamin och blandningen omrördes vid rumstempera- tur under lângsam droppvis tillsats av 5 ml DMF-lösning inne- hållande 532 mg m-klorobensoylklorid. Efter fullbordad till- sats omrördes reaktionsblandningen vid rumstemperatur i en timme. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd vatten och extraherades med klofoform. Extraktet tvättades med mättad lösning av natriumvätekarbonat och därefter med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Kloroform avdestille- rades och kvarvarande kristaller omkristalliserades ur meta- nol för erhâllning av 0,4 g 6-/4-(3-klorobensoyl)-l-piperazi- nyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 197-l97,5°C, färglösa skal.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 65,04 H 5,42 N 11,38 Funnet (%): C 64,99 H 5,35 N 11,45 448 877 62 Exemgel 94 6-(l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydrobromid (3,5 g) suspenderades i 40 ml DMF. Efter tillsats av 960 mg natriumvätekarbonat omrördes suspensionen vid rumstemperatur i 30 minuter för omvandling av utgångsföreningen till 6-(l- piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril. Därefter försattes bland- ningen med 2,34 ml trietylamin och blandningen omrördes vid rumstemperatur under långsam droppvis tillsats av lO ml DMF- lösning innehållande 2,5 g 4-klorobensoylklorid. Efter full- bordad tillsats omrördes reaktionsblandningen i 30 minuter.
Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloroform. Extraktet tvättades med mättad lösning av natriumvätekarbonat och därefter med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulat. Kloroform avdestille- rades och kvarvarande kristaller omkristalliserades ur metanol för erhâllning av 0,7 g 6-/4-(4-klorobensoyl)-l-piperazinyl/- 3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 233-235°C, blekgula nålar.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 65,04 H 5,42 N 11,38 Funnet (%): C 64,89 H 5,30 N ll,5l Exemgel 95 5-(l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydrobromid (2,6 g) och 2,34 ml trietylamin löstes i 40 ml DMF. Bland- ningen omrördes vid rumstemperatur under långsam droppvis tillsats av 10 ml DMF-lösning innehållande 2,5 g 4-metoxi- bensoylklorid. Efter fullbordad tillsats omrördes reaktions- blandningen i 30 minuter. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloroform. Extraktet tvättades med mättad lösning av natriumvätekarbonat och därefter med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Kloroform avdestillerades och kvarvarande kristaller omkristallierades ur metanol/kloroform för erhâllning av l,l g 5-/4-(4-metoxibensoyl)- piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 219-220°C, färglösa nålar, Elementaranalys: Beräknat (%): C 69,04 H 6,30 N 13,15 Funnet (%): C 68,95 H 6,21 N 13,24 448 877 63 Exemgel 96 5-(l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydrobromid (3,5 g) suspenderades i 40 ml DMF. Efter tillsats av 960 mg natriumfl vätekarbonat omrördes suspensionen vid rumstemperatur i 30 minuter för omvandling av utgångsföreningen till 5-(l-pipera- zinyl)-3,4-dihydrokarbostyril. Därefter försattes blandningen med 2,34 ml trietylamin och blandningen omrördes vid rums- temperatur under långsam droppvis tillsats av 10 ml DMF-lös- ning innehållande 3,0 g 3,5-diklorobensoylklorid. Efter full- bordad tillsats omrördes reaktionsblandningen i 40 minuter.
Blandningen uthälldes i en stor mängd mättad saltlösning och extraherades med kloroform. Extraktet tvättades med mättad lösning av natriumvätekarbonat och därefter med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Kloroform avdestille- rades och kvarvarande kristaller omkristalliserades ur meta- nol/kloroform för erhållning av 1,8 g 5-/4-(3,5-diklorobensoyl)- 1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 255-257°C färglösa nålar.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 59,55 H 4,7, N 10,42 Funnet (%): C 59,43 H 4,83 N 10,31 Exemgel 97 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril (2,6 g) och l g natriumvätekarbonat sattes till 50 ml dimetylsulfoxid och blandningen omrördes under iskylning och långsam droppvis tillsats av 20 ml dimetylsulfoxidlösning innehållande 3,2 g 4-bromobensoylklorid. Efter fullbordad tillsats omrördes reaktionsblandningen vid rumstemperatur i 60 minuter. Reaktions- blandningen uthälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloroform. Extraktet tvättades med en mättad natriumväte- karbonatlösning och därefter med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Kloroform avdestillerades och kvar- varande kristaller omkristalliserades ur metanol/kloroform för erhållning av 0,8 g 6-/4-(4-bromobensoyl)-l-piperazinyl/- 3,4-ainydrokarbastyril, smältpunkt 233-234,s°c, färglösa gra- nuler. 448 877 64 Elementaranalys: Beräknat (%): C 57,97 H 4,83 N 10,14 Funnet (%): C 57,79 H 4,71 N 10,23 Exemgel 98 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril (2,6 9) och 2 ml trimetylamin sattes till 40 ml DMF. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under långsam droppvis tillsats av 10 ml av en DMF-lösning innehållande 2,4 g 4-cyanobensoylklorid. Efter fullbordad tillsats omrördes reaktionsblandningen vid 40-50°C i 30 minuter. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloroform. Extraktet tvättades med natriumvätekarbonatlösning och därefter med vatten och torkdes över vattenfritt natriumsulfat. Kloroform avdestille- rades och kvarvarande kristaller omkristalliserades ur metanol/ kloroform för erhållning av 1,9 g 5-/4-(4-cyanobensoyl)-l- piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 266-26900, färglösa granuler.
Elementaranalys: 3 Beräknat (%): C 70,00 H 5,56 N 15,56 Funnet (%): C 70,14 H 5,71 N 15,43 Exemgel 99 6-(l-piperazinyl)-3,4-díhydrokarbostyril (2,6 9) och 2 ml pyridin sattes till 40 ml DMF. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under långsam droppvis tillsats av 10 ml DMF- lösning innehållande 2,7 g 4-nitrobensoylklorid. Efter full- bordad tillsats omrördes reaktionsblandningen vid samma temperatur i 30 minuter, Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloroform. Extraktet tvättades med natriumvätekarbonatlösning och därefter med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Kloroform avdestillerades och kvarvarande kristaller omkristalliserades ur metanol/kloroform för erhâllning av 2,4 g 6-/4-(4-nitro- bensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 235,5- 23s,5°c.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 63,15 H 5,30 N 14,73 Funnet (%): C 63,09 H 5,35 N 14,77 448 877 65 Exempel 100 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostryk (2,6 g) och 2,34 ml trietylamin sattes till 40 ml dimetylsulfoxid och blandningen omrördes vid rumstemperatur under långsam droppvis tillsats av 10 ml dimetylsulfoxidlösning innehållande 3,3 g 3,5-dinitro- bensoylklorid. Efter fullbordad tillsats omrördes reaktions- blandningen vid rumstemperatur i 30 minuter. Reaktionsbland- ningen uthälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloroform. Extraktet tvättades med mättad natriumvätekarbonat- lösning och därefter med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat, kloroform avdestillerades och de kvarvarande kristallerna omkristalliserades ur metanol/kloroform för erhâllning av 0,3 g 6-/4-(3,4-dinitrobensoyl)-l-piperazinyl/- -3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 262-264°C, rödsvarta nålar.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 56,47 H 4,47 N 16,47 Funnet (%): C 56,34 H 4,61 N 16,35 Exempel l0l 6-/4-(4-nitrobensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril (400 mg) sattes till 20 ml metanol och reducerades vid rums- temperatur vid atmosfärstryck med användning av 50 mg l0% palladium/kol såsom katalysator. Efter fullbordad absorption av vätgas avlägsnades katalysatorn genom filtrering. Filtratet undekastades destillation under förminskat tryck och återstoden renades genom kiselgelkolonnkromatografi. Omkristallisation ur etanol gav 210 mg 6-/4-(4-aminobensoyl)-l-piperazinyl/- -3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 244-24600, blekgula nålar.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 68,57 H 6,29 N 16,00 Funnet (%): C 68,70 H 6,18 N 16,14 På ett sätt som var analogt med det i exempel 101 framställes 5-/4-(4-aminobensyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril- dihydrokloridmonohydrat, smältpunkt 224-227°C (sönderdelning), (metanol-eter), gula granuler. 448 877 66 Exemgel 102 En blandning av 300 mg 5-/4-(4-metoxibensoyl)-l-piperaziny1/- -3,4-dihydrokarbostyril och 7 ml metylenklorid omrördes vid 0-5°C under långsam droppvis tillsats av 2 ml metylenkloridlös- ning innehållande 226 mg bortribromid. Efter fullbordad till- sats omrördes reaktionsblandningen vid samma temperatur som ovan i 30 minuter och temperaturen stegrades till rumstempera- tur under ungefär 1 timme. Därefter uthälldes reaktionsbland- ningen i en stor mängd vatten och de fällda kristallerna till- varatogs genom filtrering. Omkristallisation av kristallerna ur metanol/kloroform gav 150 mg 5-/4-(4-hydroxibensoyl)-l- piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt över 300°C, färglösa granuler.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 63,38 H 5,98 N 11,97 Funnet (%): C 68,21 H 6,11 N 11,83 Exemgel 103 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril (2,6 g) och 4 ml DEU sattes till 40 ml DMF. Blandningen omrördes vid rums- temperatur under långsam droppvis tillsats av 10 ml DMF-lös- ning innehållande 3,0 g 3,4-diklorobensoylklorid. Efter full- bordad tillsats omrördes reaktionsblandningen i 30 minuter.
Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd vatten och extra- herades med kloroform. Extraktet tvättades med natriumväte- karbonatlösning och därefter med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Kloroform avdestillerades och kvar- varande kristaller omkristalliserades ur metanol för erhållning av 1,2 g 5-/4-(3,4-diklorobensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril, smältpunkt 2so-2s2°c, färgiöst pulver.
Elementaranalysz Beräknat (%): C 59,55 H 4,7, N 10,42 Funnet (%): ,C 59,38 H 4,82 N 10,34 Exemgel 104 6-(l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril (2,6 g) och 2,34 ml trietylamin sattes till 40 ml DMF. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under långsam droppvis tillsats av 10 ml DMF- 448 877 67 lösning innehållande 2,7 g 3,4-metylendioxibensoylklorid.
Efter fullbordad tillsats omrördes reaktionsblandningen vid rumstemperatur i 30 minuter. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloroform. Extrak- tet tvättades med natriumvätekarbonatlösning och därefter med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat, Kloroform avdestillerades och kvarvarande kristaller omkristalliserades ur metanol för erhållning av 1,6 g 6-/4-(3,4-metylendioxiben- soyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 191- 192,s°c, färglösa nålar.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 66,49 H 5,54 N 11,08 Funnet (%); C 66,35 H 5,67 N 10,94 Exemgel 105 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril (2,6 g) och 2,34 ml trietylamin sattes till 50 ml klofoform. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under långsam droppvis tillsats av 10 ml kloroformlösning innehållande 2,3 g 4-metylbensoylklorid. Efter fullbordad tillsats omrördes reaktionsblandningen i 30 minuter.
Efter avslutad reaktion tillsattes 100 ml kloroform och där- efter en stor mängd vatten för separation av kloroform och kloroformskiktet tvättades med natriumvätekarbonatlösning och därefter med vatten och torkades över vattenfritt natrium- sulfat. Kloroform avdestillerades och kvarvarande kristaller omkristalliserades ur kloroform/eter för erhållning av 1,8 g 5-/4-(4-metylbensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 239,5-240°C, färglöst pulver.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 72,21 H 6,59 N 12,03 Funnet (%): C 72,34 H 6,44 N 11,94 Exemgel 106 Till en blandning av 1,2 g 6-(l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbo- styril, 1,17 g kaliumkarbonat och 20 ml DMF sattes 720 mg 4-metoxibensylklorid och blandningen omrördes vid 80°C i 2,5 timmar. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd mättad 448 877 68 saltlösning och extraherades med kloroform. Efter tvättning med vatten torkades extraktet över vattenfritt natriumsulfat.
Kloroform avdestillerades och återstoden renades genom kisel- gelkolonnkromatografi. Omkristallisation ur etanol gav 950 mg 6-/4-(4-metoxibensyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 196-19a°c, färglösa nålar.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 70,00 H 7,22 N ll,67 Funnet (%): C 69,91 H 7,15 N ll,7l Pâ ett sätt som var analogt med det i exempel 106 framställdes samma förening som erhölls enligt exempel 44 med användning av lämpligt utgângsmaterial.
Exemgel 107 En blandning av 1,0 g 5-(l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, l,ll g kaliumkarbonat, 760 mg 4-metoxibensylklorid och 20 ml DMF omrördes vid 70-80°C i 4 timmar. Reaktionsblandningen ut- hälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloroform.
Efter tvättning med vatten torkades extraktet över vattenfritt natriumsulfat. Kloroform avdestillerades och återstoden renades genom kiselgelkolonnkromatografi. Omkristallisation ur metanol gav 60 mg 5-/4-(4-metoxibensyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydro- karbostyril, smältpunkt 194-l96°C, färglösa nålar.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 71,79 H 7,12 N ll,97 Funnet (%): C 71,84 H 7,05 N ll,89 Exemgel 108 Till en blandning av 1,2 g 6-(l-piperazinyl)-3,4-dihydro- karbostyril, l,l7 g kaliumkarbonat och 20 ml DMF sattes 646 mg 2-fenetylklorid och blandningen omrördes vid 80-l00°C i 2,5 timmar. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloroform. Efter tvättning med vatten torkades extraktet över vattenfritt natriumsulfat.
Kloroform avdestillerades och återstoden renades genom kisel- gelkolonnkromatografi. Efter omvandling till klorvätesaltet med metanol/klorvätesyra omkristalliserades produkten ur meta- 448 877 69 nol för erhållning av 0,6 g 6-/4-(2-fenetyl)-1-piperaziny1/- 3,4-dihydrokarbostyrilhydroklorid, smältpunkt 274-276°C (sönder- delning), färglöst pulver. - Elementaranalys: Beräknat (%): C 67,82 H 7,05 N 11,30 Funnet (%): C 67,85 H 6,93 N 11,39 Exemgel 109 Till en blandning av 1,2 g 5-(1-piperazinyl)f3,4-dihydrokarbo- styril, 1,17 g kaliumkarbonat och 20 m1 DMF sattes 858 mg 3,4- dimetoxibensylklorid och blandningen omrördes vid 70-80°C i 2 timmar. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloroform. Efter tvättning med vatten torkades extraktet över vattenfritt natriumsulfat. Kloroform avdestillerades och återstoden renades genom kiselgelkolonn- kromatografi. Aterstoden omvandlades till klorvätesaltet för erhâllning av 610 mg 5-/4-(3,4-dimetoxibensyl)-1-piperaziny1/- 3,4-dihydrokarbostyrildihydroklorid, smältpunkt 270-272,5°C (sönderdelning).
Elementaranalysz Beräknat (%): C 58,15 H 6,43 N 9,25 Funnet (%): C 58,08 H 6,51 N 9,14 Exemgel 110 Till en blandning av 1,0 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbo- styril, 1,11 g kaliumkarbonat och 20 m1 DMF sattes 780 mg 4-klorobensylklorid och blandningen omrördes vid 70-80°C i 4 timmar. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloroform. Kloroform avdestillera- des och återstoden renades genom kiselgelkolonnkromatografi.
Omkristallisation ur kloroform/metanol gav 500 mg 6-/4-(4-k1oro- bensyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 190-191,s°c, färglösa nålar.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 67,51 H 6,23 N 11,81 Funnet (%): C 67,31 H 6,17 N 11,85 448 877 70 Exemgel lll Till en blandning av 1,2 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbo- styril, 1,17 g kaliumkarbonat och 20 ml DMF sattes 895 mg 3,4-diklorobensylklorid och blandningen omrördes vid 60-7000 i 3 timmar. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloroform. Efter tvättning med vatten torkades extraktet över vattenfritt natriumsulfat.
Kloroform avdestillerades och återstoden renades genom kisel- gelkolonnkromatografi. Efter omvandling till hydrokloridsaltet med metanol/klorvätesyra omkristalliserades produkten ur metanol för erhållning av 0,17 g S-/4-(3,4-diklorobensyl)-l-piperazinyl/- -3,4-dihydrokarbostyrilmonohydrokloridmonohydrat, smältpunkt 298,5-300°C (sönderdelning), färglösa granuler.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 54,00 H 5,44 N 9,45 Funnet (%): C 53,73 H 5,57 N 9,29 Exemgel 112 Till en blandning av 1,2 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbo- styril, 1,17 g kaliumkarbonat och 50 ml bensen sattes 789 mg 4-nitrobensylklorid och blandningen omrördes under âterflöde i 4 timmar, Efter fullbordad reaktion avdestillerades bensen och återstoden löstes i kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat.
Kloroform avdestillerades och återstoden renades genom kisel- gelkolonnkromatografi. Omkristallisation ur kloroform/eter gav 0,26 g 5-/4-(4-nitrobensyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydro- karbostyril, smältpunkt 268-27l°C (sönderdelning), blekgula pulver.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 65,57 H 6,01 N 15,30 Funnet (%): C 65,43 H 5,89 N 15,42 Exemgel ll3 Till en blandning av 1,2 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbo- styril, 1,17 g kaliumkarbonat och 20 ml dimetylsulfoxid sattes 650 mg 4-aminobensylklorid och blandningen omrördes vid 80°C i 2,5 timmar. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd 448 877 71 och extraherades med kloroform. Efter tvättning med vatten torkades extraktet över vattenfritt natriumsulfat. Kloroform avdestillerades och återstoden renades genom kiselgelkolonn- kromatografi. Efter omvandling till hydrokloridsaltet med metanol/klorvätesyra omkristalliserades produkten ur metanol/ eter för erhållning av 0,4 g 5-/4-(4-aminobensyl)-1-piperaziny1/- 3,4-dihydrokarbostyrildihydrokloridmonohydrat, smältpunkt 224-227°C (sönderdelning), gula granuler.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 56,20 H 6,60 N 13,11 Funnet (%): C 56,19 H 6,57 N 13,31 Exemgel 114 Till en blandning av 1,2 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbo-_ styril, 1,17 g kaliumkarbonat och 20 ml hexametylfosforsyra- triamid sattes 651 mg 4-hydroxibensylklorid och blandningen om- rördes vid 90°C i 2,5 timmar. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloroform. Efter tvättning med vatten torkades extratet över vattenfritt natriumsulfat. Kloroform avdestillerades och återstoden renades genom kiselgelkolonnkromatografi för erhållning av 0,3 g 6-/4-(4-hydroxibensyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 14,24 H 6,82 N 12,46 Funnet (%): C 14,33 H 6,74 N 12,37 Exemgel 115 Till en blandning av 1,2 g 6-(l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbo- styril, 1,17 g kaliumbikarbonat och 20 ml DMF sattes 646 mg 4-metylbensylklorid och blandningen omrördes vid 80°C i 2,5 timmar. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloroform. Efter tvättning med vatten torkades extraktet över vattenfritt natriumsulfat. Kloroform avdestillerades och återstoden renades genom kiselgelkolonn- kromatografi. Efter omvandling till hydrokloridsaltet med metanol/klorvätesyra omkristalliserades produkten ur metanol/ vatten för erhållning av 0,17 g 6-/4-(4-metylbensyl)-1-pipera- zinyl/-3,4-dihydrokarbostyrildihydroklorid, smältpunkt 272- 273°c (sönaeraelning), färglös: pulver. 448 877 72 Elementaranalysz Beräknat (%): C 61,91 H 6,63 N 10,32 Funnet (%): C 61,86 H 6,59 N 10,39 Exemgel 116 Till en blandning av 1,2 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbo- styril, 1,17 g kaliumkarbonat och 50 ml bensen sattes 688 mg 4-cyanobensylklorid och blandningen omrördes under âterflöde i 3 timmar. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd mättad saltlösning och extraherades med kloroform_ Efter tvättning med vatten torkades extraktet över vattenfritt natriumsulfat. Kloroform avdestillerades och återstoden rena- des genom kiselgelkolonnkromatografi för erhâllning av 105 mg 5-/4-(4-cyanobensyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 72,83 H 6,36 N 16,18 Funnet (%): C 72,92 H 6,51 N 16,07 Exemgel 117 Till en blandning av 1,2 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbo- styril, 1,17 g kaliumbikarbonat och 20 ml DMF sattes 785 mg 3,4-metylendioxibensylklorid och blandningen omrördes vid 80- 90°C i 3,5 timmar. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd mättad saltlösning och extraherades med kloroform. Efter tvättning med vatten torkades extraktet över vattenfritt natriumsulfat. Kloroform avdestillerades och återstoden renades genom kiselgelkolonnkromatografi för erhållning av 0,2 g 6-/4-(3,4-metylendioxibensyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo_ styril.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 69,04 H 6,30 N 11,51 Funnet (%): C 68,89 H 6,43 N 11,42 Exemgel ll8 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril (1,0 g) sattes till en blandning av 10 ml DMF och 0,85 ml trimetylamin och bland- ningen omrördes vid rumstemperatur under långsam droppvis tillsats av 5 ml DMF-lösning innehållande 1,07 g p-toluensu1fo- 448 877 73 nylklorid. Efter avslutad tillsats omrördes reaktionsblandningen vid samma temperatur som ovan i 30 minuter. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd mättad saltlösning och extraherades med kloroform. Extraktet tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Kloroform avdestillerades och kvarvarande kristaller omkristalliserades ur DMF för erhållning av 800 mg 5-/4-(p-toluensulfonyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydro- karbostyril, smältpunkt 302-30400, färglöst pulver.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 62,34 H 5,97 N 10,91 Funnet (%): C 62,43 H 5,89 N 10,79 Exemgel ll9 6-(l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril (1,0 g) sattes till en blandning av 10 ml DMF och 0,85 ml trimetylamin och bland- ningen omrördes vid rumstemperatur under långsamt droppvis till- sats av 5 ml DMF-lösning innehållande 440 mg metansulfonyl- klorid. Efter avslutad tillsats omrördes reaktionsblandningen vid samma tempratur som ovan i 30 minuter. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloro- form. Extraktet tvättades med vatten och torkades över vatten- fritt natriumsulfat. Kloroform avdestillerades och kvarvarande kristaller omkristalliserades ur metanol för erhållning av 0,17 g 6-(4-metansulfonyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 241,5-243°c. färglösa granuler.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 54,37 H 6,15 N 13,59 Funnet (%): C 54,23 H 6,24 N 13,43 Exemgel 120 Till en blandning av l g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbo- styril, 30 ml DMF och 900 mg kaliumkarbonat sattes 2 ml butyl- bromid och blandningen omrördes vid 80°C i 2,5 timmar. Reaktions- blandningen uthälldes i en stor mängd mättad saltlösning och extraherades med kloroform. Efter tvättning med vatten torkades extraktet över vattenfritt natriumsulfat. Därefter avdestille- rades kloroform och återstoden renades genom kiselgelkolonn- kromatografi. Efter omvandling till hydrokloridsaltet med 448 877 74 metanol/klorvätesyra omkristalliserades produkten ur metanol för erhâllning av 700 mg 6-(4-butyl-1-piperazinyl),3,4-dihydro- karbostyrilhydrokloridhemihydrat, smältpunkt 279-281°C (sönder- delning).
Elementaranalys: Beräknat (%); C 61,46 H 7,53 N 12,65 Funnet (%): C 61,34 H 7,45 N 12,51 På ett sätt som var analogt med det i exempel 116 framställdes samma förening som de som erhållits i exemplen 15 och 39 med användning av motsvarande utgångsmateeal.
Exempel 121 Till en blandning av l g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbo- styril, 20 ml DMSO och 1,7 g kaliumkarbonat sattes 450 mg etylbromid och blandningen omrördes vid 70-100°C i 4,5 timmar.
Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloroform. Efter tvättning med vatten torkades extraktet över vattenfritt natriumsulfat. Därefter avdestille- rades kloroform och återstoden renades genom kiselgelkolonn- kromatografi. Efter omvandling till hydrokloridsaltet med metanol/klorvätesyra omkristalliserades produkten ur metanol för erhâllning av 0,14 g 5-(4-etyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydro- karbostyrilmonohydroklorid, smältpunkt 293-29600 (sönderdel- ning), färglösa granuler.
Elementaranalys: Beräknat (%), C 61,01 H 7,46 N 14,24 Funnet (%): C 61,08 H 7,41 N 14,19 Exempel 122 Till en blandning av 1 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbo- styril, 15 ml DMF och 1,82 g kaliumkarbonat sattes 500 mg allylbromid och blandningen omrördes vid rumstemperatur i två timmar. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloroform. Efter tvättning med vatten torkades extraktet över vattenfritt natriumsulfat. Därefter avdestillerades kloroform och återstoden renades genom kisel- gelkolonnkromatografi och omkristalliserades ur kloroform/eter 448 877 75 för erhållning av 0,43 g 6-(4-allyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydro- karbostyril, smältpunkt 175-17600, färglösa skal.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 70,84 H 7,75 N 15,50 Funnet (%): C 70,73 H 7,81 N 15,38 Exemgel 123 Till en blandning av l g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbo- styril, 30 ml DMF och 900 mg natriumkarbonat sattes 491 mg propargylbromid och blandningen omrördes vid 8000 i 3 timmar.
Reaktionsblandníngen uthälldes i en stor mängd mättad salt- lösning och extraherades med kloroform. Efter tvättning med vatten torkades extraktet över vattenfritt natriumsulfat.
Därefter avdestillerades kloroform och återstoden renades genom kiselgelkolonnkromatografi och omkristalliserades ur kloroform för erhållning av 0,1 g 5-/4-(2-propynyl)-l-piperazi- nyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 225-226°C, blekgult pulver.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 71,38 H 7,06 N 15,61 Funnet (%): C 71,23 H 7,14 N 15,48 Exemgel 124 Till en blandning av l g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbo_ styril, 30 ml DMF och 900 mg natriumvätekarbonat sattes 600 mg 3-metylallylbromid och blandningen omrördes vid l00°C i 2,5 timmar. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd mättad saltlösning och extraherades med kloroform. Efter tvätt- ning med vatten torkades extraktet över vattenfritt natrium- sulfat. Därefter avdestillerades kloroform och återstoden renades genom kiselgelkolonnkromatografi. Efter omvandling till hydrokloridsaltet med metanol/klorvätesyra omkristalli- serades produkten ur metanol för erhållning av 0,4 g 6-/4-(2- butenyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyrildihydroklorid, smältpunkt 242-245°C (sönderdelning), färglösa skal.
Elementaranalys: ' Beräknat (%): C 56,98 H 7,03 N 11,73 Funnet (%): C 56,92 H 6,72 N 11,77 4¿s 877 76 Exempel 125 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril (500 mg) och 70 mg 60%-ig oljehaltig natriumhydrid blandades med 5 ml DMF och omrördes vid rumstemperatur i en timme. Till blandningen sattes därefter droppvis 3 ml DMF- lösning innehållande 0,17 ml bensylklorid. Efter omröring i 4 timmar vid rumstemperatur uthälldes reaktionsblandningen i en stor mängd vatten och organiska substanser extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten och dehydra- tiserades. Kloroform avdestillerades och återstoden omkristalli- serades ur etanol för erhâllning av 150 mg l-bensyl-6-/4-(3,4- dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyrilhemi- hydrat, smältpunkt 131,5-l32,5°C, gult pulver.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 70,43 H 6,52 N 8,50 Funnet (%): C 70,60 H 6,45 N 8,46 På ett sätt analogt med det i exempel l2l framställdes samma förening som den som erhålles i exempel 35 med användning av motsvarande utgångsmaterial.
Exempel 126 5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4_dihydrokarbo- styril (l,96 g) och 0,20 g natriumamid blandades med 60 ml DMF och omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar. Till bland- ningen sattes därefter 0,67 g allylklorid och blandningen omrördes vid rumstemperatur i l0 timmar. Reaktionsblandningen uthälldes i 150 ml mättad saltlösning och de orgniska substanser- na extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten och dehydratiserades. Kloroform avdestillerades och återstoden renades genom kiselgelkolonnkromatografi åtföljt av omkristallisation ur metanol/eter för erhâllning av 1,76 g l-allyl-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydro- karbostyrilhemihydrat, smältpunkt 120-l22°C, färglösa granuler.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 67,57 H 6,53 - N 9,46 Funnet (%): C 67,49 H 6,59 N 9,38 448 877 77 Exemgel 127 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril (l,96 g) och 0,25 g 50%-ig oljehaltig natriumhydrid blandades med 60 ml DMF och omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar. Till blandningen sattes därefter 0,66 g propargyl- klorid och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 7 timmar.
Reaktionsblandningen uthälldes i 150 ml mättad saltlösning och organiska substanser extraherades med kloroform. Kloro- formskiktet tvättades med vatten och dehydratiserades. Kloro- form avdestillerades och återstoden renades genom kiselgel- kolonnkromatografi âtföljt av omkristallisation ur etanol för erhållning av 0,34 g 1-(2-propynyl)-6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)- l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 152-l54°C, blekgula nålar.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 69,27 H 6,28 N 9,69 Funnet (%): C 69,36 H 6,39 N 9,57 Exemgel 128 (a) Till en lösning av 9,36 g 6-amino-3,4-dihydrokarbostyril i 70 ml metanol sattes 13,5 g diwß-bromoetyleter och omrördes under återflöde i 10 timmar. Efter kylning försattes reaktions- blandningen med 3,06 g kaliumkarbonat och omrördes under åter- flöde i 10 timmar. Efter kylning tillvaratogs bildade kri- staller genom filtrering. De så erhållna kristallerna löstes i 40 ml vatten och lösningen gjordes svagt alkalisk med en utspädd vattenlösning av natriumhydroxid. Moderluten avdestille- rades och till återstoden sattes isopropanol för fällning av kristaller, som därefter tillvaratogs genom filtrering för erhållning av 4,7 g 6-(4-morfolino)-3,4-dihydrokarbostyril.
Bildningen av denna förening bekräftades medelst IR- och NMR- spektra.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 67,24 H 6,90 N 12,07 Funnet (%): C 67,12 H 7,02 N 11,98 (b) En blandning av 2,32 g 6-morfolino-3,4-dihydrokarbostyril och 14,7 g 4-metoxibensylamin infördes i ett förseglat rör och 448 877 78 upphettades till 170-200°C i 5 timmar. överskott av 4-metoxi- bensylamin avdestillerades under förminskat tryck och återstoden isolerades och renades genom kiselgelkolonnkromatografi åt- följt av omkristallisation ur etanol för erhållning av 0,35 g 6-/4-(4-metoxibensyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smalrpunkr 196-19s°c, färglösa nålar.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 71,79 H 7,12 N 11,97 Funnet (%): C 71,65 H 6,98 N 12,10 På ett sätt som var analogt med det i exempel 128 framställes samma föreningar som de som erhålles enligt exemplen l, 2, 6, 15, 28-21, 39 och 42-49 och de som erhålles enligt exemplen 143, 145, 147 och 148 nedan med användning av motsvarande utgângsmaterial.
Exempel 129 En blandning av 14,5 g 6/bis-(2-kloroetyl)-amino/-3,4-dihydro- karbostyril, 8,0 g 4-metoxibensylamin och 70 ml metanol omrör- des under âterflöde i 15 timmar. Efter kylning försattes reaktionsblandningen med 3,06 g natriumkarbonat och reaktions- blandningen omrördes under âterflöde i 8 timmar. Efter kylning tillvaratogs utfällda kristaller genom filtrering och dessa omkristalliserades ur etanol för erhållning av 8,1 g 6-/4- (4-metoxibensyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smält- punkt 196-19s°c, färglösa nålar.
Elementaranays: Beräknat (%): C 71,79 H 7,12 N 11,97 Funnet (%): C 71,62 H 7,21 N 11,82 På ett sätt som var analogt med det i exempel 129 framställ- des samma föreningar som de som erhållits enligt exemplen l, 2, 6, 15, 28-31, 39 och 42-49 och de som erhålles enligt exemplen 143, 145, 147 och 148 nedan med användning av mot- svarande utgångsmaterial.
Exempel 130 (a) En blandning av 81 g 6-amino-3,4-dihydrokarbostyril och 448 877 79 82 g etylenklorohydrin omrördes vid ungefär l60°C i 10 timmar. Efter avsvalning försattes reaktionsblandningen med 100 ml 10N vattenlösning av Na0H för separation av ett orga- niskt skikt, som därefter torkades över KOH. Efter avlägsning av KOH genom filtrering avdestillerades vätskan under för- minskat tryck för erhâllning av 90 g 6-/bis(2-hydroxietyl)- amino/-3,4-dihydrokarbostyril. Bildning av föreningen be- kräftades medelst IR- och NMR-spektra.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 62,40 H 7,20 N 11,20 Funnet (%): C 62,27 H 7,09 N 11,34 (b) En blandning av 9 g 6-/bis(2-hydroxietyl)amino/-3,4-di- hydrokarbostyril, 4,1 g 4-metoxibensylamin och 7,6 g polyfos- forsyra framställd av 3,8 g fosforpentoxid och 3,8 g fosfor- syra bringades att reagera vid 160-l70°C i ungefär 6 timmar.
Efter avsvalning försattes reaktionsblandningen droppvis med ungefär 500 ml vatten för upplösning. Lösningen neutralisera- des med en 48%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och extra- herades med kloroform. Efter torkning av extraktet över kalium- karbonat avdestillerades kloroform. Omkristallisation av återstoden ur etanol gav 8 g 6-/4-(4-metoxibensyl)-l-pipera- zinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 196-198°C, färglösa nålar.
Elementaranalys: Beräknat m: c 71,79 u 7,12 N 11,97 Funnet (%): C 71,91 H 7,01 N 11,86 På ett sätt som var analogt med det i exempel 130 framställdes samma föreningar som erhållits enligt exemplen l, 2, 6, 15, 28-31, 39 och 42-49 ovan och de som erhålles enligt exemplen 143, 145, 147 och 148 nedan med användning av motsvarande utgângsmaterial.
Exempel 131 En blandning av 2,7 g 6-amino-3,4-dihydrokarbostyril, 5,9 g N,N-bis(2-hydroxietyl)-3,4-dimetoxibensamid och 8,6 g 85%-ig fosforsyra bringades att reagera vid 165-l75°C i 4,5 timmar 448 877 80 under omröring. Efter avsvalning försattes reaktinsblandningen droppvis med ungefär 50 ml vatten för upplösning. Lösningen neutraliserades med en 48%-ig natriumhydroxidlösning och extra- herades med kloroform. Efter torkning av extraktet över kalium- karbonat avdestillerades kloroform. Omkristallisation av åter- stoden ur etanol/kloroform gav 4,7 g 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)- 1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 238-239,5°C, färglösa granuler.
Elementaranalysz Beräknat (%): C 66,84 H 6,33 N 10,63 Funnet (%): C 66,95 H 6,23 N 10,51 På ett sätt som var analogt med det i exempel 131 framställdes samma föreningar som erhållits enligt exemplen 1, 2 och 4-91 ovan och de som erhålles enligt exemplen 143, 145, 147 och 148 nedan med användning av motsvarande utgângsmateeal.
Exempel 132 (a) En lösning av 7,02 g p-aminoanilin i 150 ml toluen för- sattes med 9,12 ml trietylamin och omrördes vid 80°C under droppvis tillsats av en lösning av 11 g/4-bromopropionylklorid i 30 ml toluen. När blandningen bringas att reagera i 30 minu- ter avlägsnades bildad färgad hartsartad substans och reak- tionsblandningen tvättades med vatten och torkades. Avlägsning av lösningsmedel genom destillation gav 10,1 g N-(3-bromopro- pionyl)-p-aminoanilin såsom en oljeartad produkt. Bildning av föreningen bekräftades medelst IR- och NMR-spektra.
Elementaranalysz Beräknat (%): C 44,44 H 4,53 N 11,52 Funnet (%): C 44,32 H 4,61 N 11,43 (b) En blandning av 14,0 g N-QJ-bromopropionyl)-p-aminoanilin, 18 g bis(3-bromoetyl)aminmonohydrobromid och 70 ml metanol omrördes under återflöde i 15 timmar. Efter avsvalning för- sattes reaktionsblandningen med 3,06 g kaliumkarbonat och omrördes under återflöde i 8 timmar. Efter kylning tillvara- togs bildade kristaller genom filtrering och tvättades med metanol för erhållning av 5,3 g N-(=-bromopropionyl)-p-pipera- 448 877 81 zinylanilin. Bildning av föreningen bekräftades medelst IR- och NMR-spektra.
Elementaranalys: _ Beräknat (%): C 50,00 H 5,77 N 13,46 Funnet (%): C 49,91 H 5,69 N 13,41 (c) En suspension av 2,2 g N-(ß-bromopropionyl)-p-piperazinyl- anilin och 28 g pulveriserad vattenfri aluminiumklorid i 50 ml koldisulfid omrördes under återflöde i 4 timmar. Reaktions- blandningen uthälldes i isvatten och fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och därefter med eter och omvandlades till bromvätesaltet åtföljt av omkristallisa- tion ur metanol/vatten för erhållning av 0,9 g 6-(l-piperaziny1)- 3,4-dihydrokarbostyrilmonohydrobromid, smältpunkt 289-293°C (sönderdelning) (metanol-vatten), färglösa nålar.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 50,00 H 5,77 N 13,46 Funnet (%): C 49,96 H 5,81 N 13,51 På ett sätt som var analogt med det i exempel 132 framställdes samma föreningar som de som erhållits i exemplen 2-92 ovan och de som erhålles enligt exemplen 143, 145, 147 och 148 nedan med användning av motsvarande utgângsmaterial.
Exemgel 133 En blandning av 2,6 g 3,4-dimetoxibensoesyra, 1,65 g l,8-di- azabicyklo/5,4,0/undecen-7 och 100 ml DMF omrördes under iskylning externt och droppvis tillsats av 1,5 ml isobutyl- kloroformiat. Efter fullbordad tillsats omrördes blandningen 30 minuter och en lösning av 2,3 g 6-(l-piperazinyl)-3,4-di- hydrokarbostyril i 40 ml DMF sattes därtill. Efter omröring vid rumstemperatur i 5 timmar avdestillerades lösningsmedlet och återstoden extraherades med ungefär 300 ml kloroform.
Extraktet tvättades i följd med en utspädd vattenlösning av NaHC03, vatten, utspädd klorvätesyra och vatten. Kloroform avdestillerades och återstoden omkristalliserades ur etanol/ kloroform för erhållning av 1,7 g 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl- l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 238-239,5°C, färglösa granuler. 448 877 82 Elementaranalysz Beräknat (%): C 66,84 H 6,33 N 10,63 Funnet (%): C 66,72 H 6,45 N 10,52 På ett sätt som var analogt med det i exempel 133 framställdes samma föreningar som erhållits i exemplen 4, 7-14, 16-26, 32- 38, 41, 50-61 och 63-91 med användning av motsvarande utgångs- material.
Exempel 134 En blandning av 1,22 ml ättiksyraanhydrid och 0,5 ml myrsyra omrördes vid 50-60°C i 2 timmar. Efter kylning till rums- temperatur tillsattes portionsvis 1,0 g 5-piperazinyl-3,4- dihydrokarbostyril, varvid produkten stelnade. Till de fasta substanserna sattes 5 ml diklorometan och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar. Därefter tillsattes en stor mängd vatten och blandningen extraherades med kloroform. Efter tvättning.med vatten torkades extraktet över vattenfritt natriumsulfat åtföljt av avläsning av kloroform genom destilla- tion. Omkristallisation av återstoden ur metanol gav 420 mg 5-(4-formyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 2s3-26s°c, färglösa granuier.
Elementaranalysz Beräknat (%): C 64,84 H 6,61 N 16,21 Funnet (%); C 64,64 H 6,57 N 16,22 På ett sätt som var analogt med det i exempel 134 framställdes samma förening som erhållits enligt exempel 62 med användning av motsvarande utgångsmaterial.
Exempel 135 Etyl-2-nitro-5-piperazinylcinnamathydroklorid (3,5 g) löstes i ett blandat lösningsmedel bestående av 150 ml etanol och 45 ml vatten och lösningen inställdes på pH ungefär 7 med en vattenlösning av natriumhydroxid. Till lösningen sattes 2 g Raney-nickelkatalysator och densamma infördes i en glas- autoklav, varefter omrördes vid 80°C under ett vätgastryck av 5 kp/cmz i 4 timmar. Efter avlämïfing av vätgasen uttogs 448 877 83 reaktionsblandningen och katalysatorn avlägsnades. Lösningen koncentrerades till torrhet och metanol sattes till återstoden för fällning av kristaller, som därefter tillvaratogs genom filtrering och omkristalliserades ur metanol för erhållning av 1,3 g 6-(l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 224-231,5°c.
Exempel 136 2-nitro-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-kanelsyra (8,8 g) löstes i 88 ml DMF och lösningen försattes med 1,6 g Raney-nickelkatalysator och blandningen bringades att rea- gera vid BOOC i 4 timmar under ett vätgastryck av 3 kp/cmz med användning av en Parr-apparat. Efter avlägsning av vät- gas uttogs reaktionsblandningen och katalysatorn avlägsnades._ Lösningen koncentrerades till torrhet och metanol sattes till återstoden för fällning av kristaller som därefter till- varatogs genom filtrering och omkristalliserades ur DMF och därefter ur kloroform/metanol för erhållning av 5,8 g 6-/4- (3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smäitpunkt 238-239,s°c. ' På ett sätt som var analogt med det i exempel l36 framställdes samma föreningar som erhållits enligt exemplen 2, 4-49, 64-66, 73-87, 90 och 91 med användning av motsvarande utgângsmate- rial.
Exempel 137 En suspension av 1,0 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril- monohydrobromid i 10 ml DMF försattes med 296 mg natriumväte- karbonat och omrördes vid rumstemperatur i 30 minuter för om- vandling av föreningen till 6-piperazinyl-3,4-dihydrokarbo- styril, vartill sattes 0,62 ml trietylamin. Därefter tillsattes långsamt en lösning av 605 mg 4-acetyloxibensoylklorid i 5 ml DMF. Efter avslutad tillsats omrördes blandningen vid rums- temperatur i en timme. Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd vatten och extraherades med kloroform. Extratet tvättades i följd med mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och med vatten och torkades därefter över vattenfritt natrium- 448 877 84 sulfat. Kloroform avdestillerades för erhållning av 6-/4-(4- acetyloxibensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril.
Elementaranalys: Beräknat (%): C 67,16 H 5,89 N 10,68 Funnet (%): C 67,04 H 5,98 N 10,49 Exemgel 138 (a) En lösning av 11 g p-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazi- nyl/-anilin i 100 ml bensen försattes med 4,56 ml trietylamin och âterflödeskokades under droppvis tillsats av en lösning av 3,94 g,ß-metoxiakryloylklorid i 20 ml bensen. Efter full- bordad tillsats återflödeskokades blandningen i en timme.
Efter fullbordad reaktion tvättades reaktionsblandningen med vatten och torkades. Lösningsmedlet avdestillerades och åter- stoden renades genom kiselgelkolonnkromatografi för erhållning av 10 g N-(/3-metoxiakryloyl)-p-/4-(3,4-dimetoxibensoy1)-l- piperazinyl/-anilin.
Elementaranalysz Beräknat (%): C 64,92 H 6,40 N 9,88 Funnet (%): C 64,77 H 6,51 N 9,75 (b) N-(ß-metoxiakry1oyl)-p-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-1-pipera- zinyl/-anilin (5 g) sattes portionsvis till 50 ml 60% HZSO4 under omröring vid rumstemperatur. Efter det att reaktionen fortsatt i två timmar neutraliserades reaktionsblandningen med 10 N NaOH för fällning av kristaller, som därefter till- varatogs genom filtrering och tvättades med vatten. Omkri- stallisation av kristallerna ur kloroform/metanol gav 230 mg 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-karbostyril, smält- punkt 265-266,5°C (sönderdelning), gula granuler.
Elementaranalysz Beräknat (%): C 67,16 H 5,89 N 10,68 Funnet (%); C 67,03 H 5,78 N 10,81 På ett sätt som var analogt med det i exempel 138 framställdes samma föreningar som erhållits enligt exemplen 50-53, 55-63, 67-72, 88 och 89 med användning av motsvarande utgångsmaterial. 448 877 85 Exempel 139 En blandning av 5,6 g 6-bromo-3,4-dihydrokarbostyril, 2,9 g 4-(3,4-dimetoxibensoyl)-1-piperazin, 1,8 g kaliumkarbonat, 0,2 g kopparpulver och 60 ml 3-metoxibutanol återflödeskoka- des i 5 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades och filtratet koncentrerades till torrhet under förminskat tryck. Återstoden extraherades med metanol/kloroform och därefter avdestillera- des kloroformskiktet. Den så erhållna återstoden renades genom preparativ kise1geltunnskiktskromatografi och omkristallisera- des ur kloroform/etanol för erhâllning av 489 mg 6-/4-(3,4-dime- toxibensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 238-239,5°C, färglösa granuler.
Elementaranalys för C22H2 N3O4 Beräknat: C 66,84 H 6,33 N 10,63 % Funnet; C 66,70 H 6,48 N 10,53 % På ett sätt som var analogt med det i exempel 139 erhölls samma föreningar som framställts enligt exemplen 1, 2 och 4- 91 ovan och de som framställes enligt exemplen 143, 145, 147 och 148 nedan med användning av motsvarande utgângsmaterial.
Exempel 140 3-/2-amino-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-1-piperaziny1/fenyl/- propionsyra (1 g) löstes i ett blandat lösningsmedel bestående av kloroform och metanol och 1 ml koncentrerad klorvätesyra sattes till lösningen. Den erhållna blandningen omrördes i en timme vid rumstemperatur. Efter avdestillation av lösnings- medlet omkristalliserades återstoden ur etanol/kloroform för erhållning av 500 mg 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperaziny1/- 3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 238-239,5°C, färglösa gra- nuler.
På ett sätt som var analogt med det i exempel 140 erhölls de föreningar som framställts enligt exemplen 1, 2, 4-49, 66-64 och 73-87 ovan och de som framställes enligt exemplen 143, 145, 147 och 148 nedan med användning av motsvarande ut- gångsmateeal. 448 877 86 Exemgel 141 3-/2-aminoacetyl-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-1-piperazinyl/- fenyl/-propionsyra (10 g) löstes i difenyleter (100 ml) och lösningen omrördes vid 90-l00°C. Efter det att reaktionen fortsatt under 8 timmar uthälldes reaktionsblandningen i vatten och utfällda kristaller tillvaratogs genom filtrering. De så erhållna kristallerna underkastades kiselgelkolonnkromatografi för separation och därefter omkristalliserades ur metanol/kloro- form för erhållning av 1,2 g 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-1- piperazinyl/-karbostyril, smältpunkt 265-266,5°C (sönderde1- ning), gula granuler.
På ett sätt som var analogt med det i exempel 141 framställes föreningarna enligt exemplen 50-53, 55-63 och 67-72 ovan och enligt exemplen 143 och 148 nedan med användning av motsvarande utgångsmaterial.
Exemgel 142 2-amino-5-/4-(3,4¿dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-kanelsyra (5 g) löstes i DMF (50 ml) och 5% palladium/kol (0,5 g) sattes till lösningen. Blandningen bringades att reagera vid 80°C under 4 timmar med användning av en Parr-anordning vid ett vätgastryck av 3 kp/cmz. Efter avlägsning av vätgas uttogs innehållet. Katalysatorn avlägsnades och reaktionsblandningen koncentrerades till hälften av den ursprunglia volymen och uthälldes i en stor volym vatten. Utfällda kristaller till- varatogs genom filtrering och omkristalliserades ur etanol/ kloroform för erhållning av 2,9 g 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)- 1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril, smältpunkt 238-239,5°C, färglösa granuler.
På ett sätt som var analogt med det i exempel 142 framställdes de föreningar som erhållits enligt exemplen 1, 2, 4-49, 64-66, 73-87 ovan och de som framställes enligt exemplen 145 och 147 nedan med användning av motsvarande utgångsmaterial.
Exemgel 143 En blandning av 25 g 6-aminokarbostyril, 50 g bis(»-bromoetyl)- 448 877 87 aminhydrobromid och DMF omrördes vid 80-90°C i 3 timmar.
Efter kylning till rumstemperatur tillsattes 8,2 g Na2CO3 och reaktionsblandningen omrördes vid 80-90°C i 4 timmar.
Efter kylning till rumstemperatur tillvaratogs utfällda kri- staller genom filtrering, tvättades med etanol och torkades för erhâllning av 22 g 6-(1-piperazinyl)karbostyrilhydrobromid, smältpunkt över 300°C, blekgula rombiska kristaller (vatten- etanol).
Exempel 144 6-(l-piperazinyl)karbostyrilhydrobromid (2,0 g) suspenderades i 20 ml DMF. Efter tillsats av 2,34 ml trietylamin sattes en lösning av 1,43 g 3,4-metylendioxibensoylklorid i 2 ml DMF droppvis till blandningen. Efter fullbordad tillsats omrördes blandningen vid rumstemperatur i 30 minuter och reaktionsbland- ningen uthälldes i en stor mängd vatten. Bildade kristaller tillvaratogs genom filtrering och torkades. Därefter renades kristallerna genom kiselgelkolonnkromatografi och omkristalli- serades ur kloroform/metanol för erhàllning av 1,9 g 6-/4- -(3,4-metylendioxibensoyl)-1-piperazinyl/-karbostyril, smält- punkt 266-267°C (sönderdelning), gult pulver.
Exempel 145 En blandning av 23 g 7-amino-3,4-dihydrokarbostyril, 48 g bisQ6-bromoetyl)aminhydrobromid och 200 ml metanol återflödes- kokades under omröring i 8 timmar. Efter kylning till rums- temperatur försattes blandningen med 7,52 g natriumkarbonat och återflödeskokades under omröring ytterligare 8 timmar.
Efter avdestillation av metanol under förminskat tryck sattes isopropanol till återstoden. Efter kylning tillvaratogs fällda kristaller genom filtrering och omkristalliserades ur etanol tre gånger för erhållning av 15 g 7-(l-piperazinyl)-3,4-dihydro- karbostyrilhydrobromid, smältpunkt 174-l77°C, färglösa granuler.
Exempel 146 Till en lösning av 800 mg 7-(l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbo- styrilhydrobromid i 10 ml DMF sattes 1,2 ml trietylamin och därefter tillsattes droppvis en lösning av 730 mg 4-kloro_ 448 877 as bensoylklorid i 2 ml DMF under omröring. Efter avslutad till- sates omrördes blandningen vid rumstempratur i 30 minuter.
Reaktionsblandningen uthälldes i en stor mängd vatten. Bildade kristaller tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. Kristallerna renades genom kiselgelkolonnkromato- grafi och omkristalliserades ur kloroform/metanol för erhåll- ning av 700 mg 7-/4-(4-klorobensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydro- karbostyril, smältpunkt 289-29l°C, färglöst pulver.
Exemgel 147 8-amino-3,4-dihydrokarbostyril (7,5 g, 46,2 mmol) och bis(J- bromoetyl)aminhydrobromid (l5,9 g, 50,8 mmol) suspenderades i metanol och suspensionen upphettades under återflöde och under omröring i 9 timmar. Efter tillsats av 2,5 g natrium- karbonat upphettades reaktionsblandningen vidare under åter- flöde i 8 timmar och under omröring och omrördes på ett isbad i en timme. Fällda kristaller tillvaratogs genom filtrering.
De så erhållna råa kristallerna omkristalliserades ur metanol/ eter för erhållning av 2,4 g 8-(l_piperazinyl)-3,4-dihydrokarbo- styrilhydrobromid, smältpunkt över 300°C, färglösa nålar.
Exemgel 148 8-aminokarbostyril (l5,47 g, 96,6 mmol) och bis(3-bromoetyl)- aminhydrobromid (33 g, 106 mmol) suspenderades i DMF och sus- pensionen omrördes vid 7O 80°C i 10 timmar. Efter tillsats av 5,1 g natriumkarbonat omrördes reaktionsblandningen vid samma temperatur som ovan i 7 timmar. Efter avdestillation av lösningsmedlet under förminskat tryck sattes metanol till åter- stoden för kristallisation. De så erhållna råa kristallerna omkristalliserades ur metanol/eter för erhållning av 5,1 g 8-(1-piperazinyl)karbostyrilhydrobromid, smältpunkt över 30OOC, färglösa skal.
Exemgel 149 8-(l-piperazinyl)karbostyril (0,7 g, 2,26 mmol) och natriumväte- karbonat (0,2 g) suspenderades i 5 ml DMF och suspensionen om- rördes vid rumstemperatur i 30 minuter. Till den erhållna blandningen sattes 0,4 ml trietylamin och ytterligare en lös- p 448 877 89 ning av 0,47 g 2-klorobensoylklorid i 5 ml DMF droppvis, var- efter omrördes vid rumstemperatur i 30 minuter. Reaktionsbland- ningen uthälldes i mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och extraherades med kloroform. Det organiska skiktet tvättades med vatten och därefter med mättad vattenlösning av natrium- vätekarbonat och torkades över natriumsulfat. Efter avdestilla- tion av lösningsmedlet tillsattes eter till återstoden för kristallisation. De så erhållna kristallerna omkristallisera- des ur etanol för erhållning av 0,24 g 8-/4-(2-klorobensoyl)- -l-piperazinyl/-karbostyril, smältpunkt 239-240,5°C, färglösa nålar.
Exempel 150 5 g (30 mmol) p-metyltiobensoesyra sattes till 10 ml tionyl- klorid och blandningen uppvärmdes en timme under återflöde och destillerades sedan under sänkt tryck för erhållande av kris- taller. 8 g (30 mmol) 6-(l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbo- styril-hydrobromid och 12,4 g (90 mmol) K2CO3 löstes i en blandning av 70 ml aceton och 70 ml vatten och en lösning av de ovan erhållna kristallerna lösta i 40 ml aceton sattes till den ovannämnda lösningen under kylning med is och omröring.
Efter omröring 30 minuter hälldes reaktionsblandningen i is- vatten och de erhållna kristallerna separerades genom filt- rering och tvättades med vatten. De sålunda erhållna kristal- lerna renades genom kiselgelkromatografi (etylacetat : metanol = 100 : 0 till 100 : 5, räknat på volymen) och omkristalli- serades ur etanol/dimetylformamid för erhållande av 4,0 g 6-/4-(4-metyltiobensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril i form av en ljusbrun pulveraktig produkt, smältpunkt 2ll-2ll,5°C.
Exempel l5l På samma sätt som beskrivits i exemplen 3, 92, 131, 132, 133, 136, 139, 140 eller 142 erhölls 6-/4-(4-metyltiobensoyl)-l- piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril i form av en ljusbrun pulveraktig produkt, smältpunkt 2ll-2ll,5°C (omkristalliserad ur etanol/dimetylformamid). 448 877 90 Anmärkning Det ovan angivna exemplet 150 innefattar reaktion mellan p-metyltiobensoesyra och tionylklorid under bildning av en syraklorid därav och efterföljande reaktion mellan syraklo- riden och 6-(l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril-hydro- bromid, såsom åskådliggöres medelst följande reaktionsschema: f-'x u MH ça35-\/:__\ man 1- soot, -f- _” /X/L -HBw \~ O H N/'ëïvøfø/æ SCH \__/ \-'-'- 3 k\\ u/*D H v 448 877 91 Metod för tabell I De isolerade blodfyllda.sinoatrilnodpreparaten Försök utfördes på vuxna blandrashundar av båda könen. Sino- atrialnodpreparaten erhölls från hundar vägande 8-13 kg, som bedövats med pentobarbitalnatrium (30 mg/kg intravenöst) och tillförts heparinnatrium (1000 enheter/kg i.v.) och tappats på blod. Preparatet bestod väsentligen av höger atrium och infördes i kall Tyrodes lösning. Preparaten placerades i en glasvattenmantel som hölls vid ungefär 38°C och tvär- genomflödades genom den kanylerade högra kransartären med blod från en givarhund vid ett konstant tryck av 100 mmHg. De hundar som användes såsom givare vägde 18-27 kg och dessa bedövades med pentobarbitalnatríum (30 mg/kg, i.v.). Heparinnatrium gavs vid en dos av 1000 enheter/kg i.v. Den spänning som utvecklades av höger atrium mättes med en spänningsmätare. Höger atrium beskickades med en vikt av ungefär 1,5 g. Sinushastigheten be- stämdes medelst en kardiotachometer som påverkades av uppkommen spänning i höger atrium. Blodflödet genom höger kransartär bestämdes medelst en elektromagnetisk flödesmätare. Upptagning av uppkommen spänning, sinushastighet och blodflöde gjordes på pappersband med en skrivande rektigraf. Detaljer avseende preparatet har beskrivits av Chiba et al (Japan. J. Pharmacol. gå, 433-439, 1975; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. ååg, 315-325, 1975). Föreningarna i 10-30/ll injicerades intra- artäriellt under 4 sekunder. De inotropiska effekterna för föreningarna uttryckes såsom procenttal av den uppkomna spän- ningen före injektion av föreningarna. Föreningarnas effekt på sinushastigheten (slag/minut) eller blodflöde (ml/minut) uttryckes såsom en skillnad mellan värdena före och efter injektion av föreningarna.
De erhållna resultaten visas i tabell I. 448 877 92 Testförening ° 1. 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril 2. 6-/4-(4-metoxibensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril _ 3. 6-(4-acetyl-1-piperazinyl/-3,4-dihydrøkarbostyril 4. 6-/4-(4-metoxibensyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril 5. 6-/4¿(3,4,5-trimetoxibensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydro- karbostyril 6. 5-/4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydro- karbostyril 7. 6-/4-(4-klorobensyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril 8. 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril 9. 6-/4-(4-nitrobensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril 10. 6-/4-(4-aminobensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril ll. 6-/4-(3,4-metylendioxibensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydro- karbostyril _ 12. 6-/4-(4-bromobensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril 13. 6-/4-(4-cyanobensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril 14. 5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril 15. 8-metoxi-6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperaziny1/-3,4- dihydrokarbostyril 16. l-metyl-6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperaziny1/-3,4- dihydrokarbostyril 17. 6-(4-furoyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril 18. 6-(4-bensoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril 19. l-bensy1-6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4- dihydrokarbostyrilhemihydrat 'O 20. 6-/4-(2-fenetyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril- monohydroklorid 21. 6-(4-formyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril 22. 6-(4-etoxikarbonylmetyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbo- styril 23. 6-(4-etoxikarbonyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril 24. 6-/4-(3-klorobensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril 448 877 93 25. 6-(4-metansulfonyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril 26. 6-/4-(4-metylbensyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril' 27. 5-/4-(3,4-diklorobensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styrilmonohydrokloridmonohydrat 28. 6-/4-(3,5-dinitrobensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril 29. 6-(4-allyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril 30. 5-/4-(2-propynyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril 31. 5-(4-etyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydro- klorid 32. l-allyl-5-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4- dihydrokarbostyrilhemihydrat 33. 1-(2-propynyl)-6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-1-piperazinyl/~ 3,4-dihydrokarbostyril 34. 5-/4-(p-toluensulfonyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril 35. 6-/4-(4-metyltiobensoyl)-l-piperazinyl/-karbostyril 36. 6-/4-(3-pyridylkarbonyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril 37. 6-/4-(4-metoxifenylacetyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styrilhemihydrat 38. 6-(4-fenylpropionyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril 39. 8-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-1-piperazinyl/karbostyri1 I 40. 5-/4-(4-hydroxibensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril 41. 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-1-piperazinyl/-karbostyril 42. 6-/4-(3-klorobensoyl)-l-piperazinyl/-karbostyri1 43. 6-/4-(3,4-metylendioxibensoyl-l-piperazinyl/-karbostyril 44. 6-/4-(4-nitrobensoyl)-1-piperazinyl/~karbostyril 45. 6-/4-(4-cyanobensoyl)-1-piperazinyl/-karbostyril 46. 6-(4-bensoyl-l-piperazinyl)karbostyril 47. 6-/4-(4-klorobensoyl)-l-piperazinyl/karbostyril 48. 6-/4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-1-piperazinyl/karbostyril 49. 6-(4-etoxikarbonyl-l-piperazinyl)-karbostyril 50. 6-/4-(4-aminobensoyl)-1-piperazinyl/-karbostyri1 51. 6-/4-(4-førmyl)-l-piperazinyl/-karbostyril 448 877 94 52. 5-(4-bensyl-l-piperazinyl )-3,4-dihydrokarbostyrílmono- hydroklorid 53. 7-/4-(3,4-metylendioxibensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydro- karbostyril 54. 7-/4-(3,4,5-trimetoxibensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydro_ karbostyril . 55. 7-/4-(2-klorobensoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril 56. 7-(4-fenylpropionyl-l.piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril 57. 7-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-1-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo- styril 58. Papaverin (jämförelse) 59. Amrinone (5-amino-(3,4'-bipyridin)-6(lH)-on) (jämförelse). f» 1,, 448 877 95 Tabell I Test- Dos % förändring i kontrak- Förändring av hastig- förening (nmol) tion av atrialmuskel heten för koronar- blodflödet (ml/min.) 1 100 79,6 1,2 2 100 100 0,8 3 300 96 0,8 4 100 25 -- 5 300 83 1,6 6 300 35,7 0,8 7 loo 8,0 -- 8 100 5,7 0,4 9 100 60 1,0 10 300 50,0 1,2 ll 100 46,9 1,6 12 300 33 1,6 13 300 63,2 0,6 14 300 65,9 1,0 15 1000 25 - 1,2 16 300 10,7 2,0 17 100 53,8 1,2 18 300 40 1,6 19 300 17,9 2,0 20 500 18,5 0,8 21 100 122,2 0,4 22 1000 15,3 0,4 23 100 25,0 0,4 24 100 57,1 0,2 25 100 24,1 0,3 26 100 19,0 0,2 27 300 20,0 0,2 28 300 14,3 1,4 29 100 20,3 0,2 30 100 21,4 0,3 31 100 20,7 0,2 32 300 13 1,2 33 300 12 0,8 448 877 96 34 300 42 1,1 41 300 145 1,4 52 300 37,8 - 58 100 73,8 2,4 Metod för tabell II De isolerade blodfyllda papillärmuskelpreparaten Försök utfördes på vuxna hundar av blandras av båda könen.
Papillärmuskelpreparaten erhölls från hundar vägande 8-13 kg, bedövade med pentobarbitalnatrium (30 mg/kg i.v.), behandlade med heparinnatrium (1000 enheter/kg i.v.) och tappade på blod.
Preparaten utgjordes väsentligen av den främre papillärmuskeln som utskars tillsammans med den ventrikulära septum och upp- sattes i kall Tyrodes lösning. Preparatet placerades i en glasvattenmantel som hölls vid ungefär 38°C och genom den kanylerade främre septalartären flödades blod från en givare- hund vid ett konstant tryck av 100 mmflg. Hundar som användes såsom givare vägde 18-27 kg och var bedövade med pentobarbital- natrium (30 mg/kg i.v.). Heparinnatrium gavs vid en dos av 1000 enheter/kg i.v. Papillärmuskeln drevs med en raktangulär puls ungefär 1,5 gånger tröskelvoltspänningen (0,5-3 volt) och med 5 msek. varaktighet vid en fixerad hastighet av 120 slag/minut genom bipolära pacingelektroder. Den spänning som uppkom vid papillärmuskeln mättes med en spänningsmätnings- anordning. Muskeln belastades med en vikt av ungefär 1,5 g.
Blodflödet genom den främre septala artären mättes med en elektromagnetisk flödesmätare. Registrering av uppkommen spänning och blodflöde gjordes på pappersband med en skrivande rektigraf. Detaljer avseende prepatet har beskrivits av Endoh och Hashimoto (Am. J. Physiol. ålâ, 1459-1463, 1970). Före- ningarna i volymer om 10-30,ul injicerades intraartäriellt under 4 sekunder. Föreningarnas inotropiska verkningar ut- tryckes såsom ett procenttal av den uppkomna spänningen före injicering av föreningarna. Effekten av föreningarna p, blod- flödet uttryckes såsom en skillnad (ml/min.) mellan värdena före och efter injektion av föreningarna. 448 877 97 Tabell II Test- Dos % förändring av kontrak- Förändring av förening (nmol) tionen av papillärmuskeln koronarblodflödets hastighet (ml/min) 29 1000 12,6 1 30 1000 11,5 0,5 31 1000 15 2 35 100 17,4 0,5 36 1000 44,4 1,5 37 1000 18,4 - 38 300 60,7 1 39 1000 27,7 2 40 1000 17,6 - 42 300 56,0 2,5 43 300 75,0 1 44 300 32,3 3 45 300 45,5 1 46 200 30,0 1,5 47 1000 28,0 4 48 1000 38,3 - 49 300 56,7 3,5 50 100 15,8 0,5 51 100 73,3 l 53 1000 13,2 3,5 54 1000 - 11,5 4 55 1000 17,4 3,5 56 1000 14 3 57 1000 14,2 3,5 59 1000 30,8 448 877 98 Preparationsexempel 1 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/- 3,4-dihydrokarbostyril 5 mg Stärkelse 132 mg Magnesiumstearat 18 mg 2 Laktos 45 mg Tabletter uppvisande den ovan angivna sammansättningen fram- ställdes på konventionellt sätt.
Preparationsexempel 2 6-/4-/4-metoxibensoyl)-l-piperazinyl/- 3,4-dihydrokarbostyril 10 mg Stärkelse 127 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos 45 mg Tabletter som vardera hade den ovan angivna sammansättningen framställdes på konventionellt sätt.
Preparationsexempel 3 6-/4-(4-nitrobensoyl)-l-piperazinyl/- 3,4-dihydrokarbostyril 500 mg Polyetylenglykol (molvikt 4000) 0,3 g Natriumklorid 0,9 g Polyoxietylensorbitanmonooleat 0,4 g Natriummetabisulfit 0,1 g Metylparaben 0,18 g Propylparaben 0,02 g Destillerat vatten för injektion 100 ml Parabenerna ovan, natriummetabisulfit och natriumklorid löstes i destillerat vatten vid 80°C under omröring. Den erhållna lösningen kyldes till 40°C och polyetylenglykol och polyoxi- etylensorbitanmonooleat löstes däri. Därefter tillsattes vatten för injektion för inställning av volymen på den slut- liga. Blandningen filtrerades med användning av ett lämpligt filtrerpapper för sterilering och därefter fylldes den i ampuller rymmande l ml, som utgjorde preparatet för injektion. 448 877 99 Pregarationsexemgel 4 6-/4-(3,4-dimetoxibensoyl)-l-piperazinyl/- karbostyril 5 mg Stärkelse _ 132 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos 45 mg Tabletter som vardera uppvisade den ovan angivna sammansätt- ningen framställdes på konventionellt sätt.
Uppfinningen har beskrivits i detalj under hänvisning till specifika utföringsformer därav, men det är uppenbart för fackmannen att olika förändringar och modifikationer kan göras därav utan att uppfinningstanken frångås.

Claims (3)

1. 448 877 100 PATENTKRAV l. Karbostyrilförening, k ä n n e t e c k n a d därav, att den har den allmänna formeln (I) (I) vari Rl betecknar en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; R2 betecknar en väteatom eller en lägre alkoxigrupp; R betecknar en väteatom, en lägre alkanoylgrupp, en furoyl- grupp, en pyridylkarbonylgrupp, en lägre alkansulfonylgrupp, en lägre alkoxikarbonylgrupp, en lägre alkoxikarbonyl~lägre alkylgrupp, en fenylsulfonylgrupp som kan vara substituerad med en lägre alkylgrupp i bensenringen däri, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp, en fenylkarbonyl- grupp, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkanoyl- grupp vari var och en av grupperna fenylkarbonyl, fenyl-lägre alkyl och fenyl-lägre alkanoyl kan vara substituerad med l-3 substituenter valda bland lägre alkoxi, halogen, lägre alkyl, cyano, nitro, amino, hydroxi, lägre alkanoylamino, lägre alkyl- tio och lägre alkanoyloxi eller med en lägre alkylendioxigrupp i bensenringen därav; och bindningen mellan positionerna 3 och 4 i karbostyrilkärnan utgör en enkelbindning eller en dubbel- bindning; eller farmaceutiskt godtagbara salter därav.
2. Förfarande för framställning av en karbostyrilförening med den allmänna formeln (I) 448 877 101 (I) vari Rl betecknar en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; R2 betecknar en väteatom eller en lägre alkoxi- grupp; R3 betecknar en väteatom, en lägre alkanoylgrupp, en furoylgrupp, en pyridylkarbonylgrupp, en lägre alkansulfo- nylgrupp, en lägre alkoxikarbonylgrüpp, en lägre alkoxikarbo- nyl-lägre alkylgrupp, en fenylsulfonylgrupp som kan vara sub- stituerad med en lägre alkylgrupp i bensenringen däri, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynyl- grupp, en fenylkarbonylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp, eller en fenyl-lägre alkanoylgrupp vari var och en av grupperna fenylkarbonyl, fenyl-lägre alkyl och fenyl-lägre alkanoyl kan vara substituerad med l-3 substituenter valda bland lägre alkoxi, halogen, lägre alkyl, cyano, nitro, amino, hydroxi, lägre alkanoylamino, lägre alkyltio och lägre alkanoyloxi, eller med en lägre alkylendioxigrupp i bensenringen därav; samt bindningen mellan positionerna 3 och 4 i karbostyril- kärnan utgöres av en enkelbindning eller av en dubbelbindning; eller dess farmaceutiskt godtagbara salt, k ä n n e t e c k - n a t därav, att man a) bringar en förening, som har formeln (II) 448 877 102 (II) vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse, att reagera med en förening, som har formeln (III) R N\\ CHZCHZX vari R3 har den ovan angivna betydelsen och X betecknar en halogenatom, en lägre alkansulfonyloxigrupp, en arylsulfonyl- oxigrupp, en aralkylsulfonyloxigrupp eller en hydroxigrupp; eller att man b) bringar en förening, som har formeln (IV) (IV) . l 2 _ . _ . varl R , R och blndnlngen mellan posltlonerna 3 och 4 i karbostyrilkärnan har ovan angiven betydelse, att reagera med en förening, som har formeln (V) Rzrxl (V) 448 877 103 vari R3' har ovan angiven betydelse och X1 betecknar en hydroxigrupp; eller att man c) bringar en förening, som har formeln (IV) (IV) vari Rl, R2 och bindningen mellan positionerna 3 och 4 i karbostyrilkärnan har ovan angiven betydelse, att reagera med en förening, som har formeln (VI) R3"X2 (VI) vari R3 har ovan angiven betydelse, och X2 betecknar en halogenatom; eller att man d) bringar en förening, som har formeln (VIII) N, cnzcnzx \cH2cH2x (VIII) vari Rl, R2 och bindningen mellan positionerna 3 och 4 i karbo~ styrilkärnan har ovan angiven betydelse och X betecknar en halogenatom, en lägre alkansulfonyloxigrupp, en arylsulfonyloxi- grupp, en aralkylsulfonyloxigrupp eller en hydroxigrupp, att reagera med en förening som har den allmänna formeln (IX) 448 877 104 3III NH2-R (IX) vari R "' har ovan angiven betydelse; eller att man e) bringar en förening, som har formeln (XI) (XI) vari Rl, R2 och bindningen mellan positionerna 3 och 4 i karbostyrilkärnan har ovan angiven betydelse, att reagera med en förening, som har formeln (IX) 3! II NHz-R (IX) I I vari R3 ' har ovan angiven betydelse; eller att man f) cykliserar en förening, som har formeln (XIII) ' s \__/ R4 (XIII) Nšo 7 . l 2 3 . Varl R 1 R och R har ovan angiven betydelse och R4 betecknar en halogenatom; eller att man 448 877 105 g) cykliserar en förening, som har formeln (XXVI) ' ' 3 N N -R A (XXVI) N/Lo 2 I R1 vari Rl, R2 och R3 har ovan angiven betydelse, A betecknar en grupp med formeln R7CH=CH-, vari R7 betecknar en lägre alkoxigrupp eller en halogenatom, en grupp med formeln 1180 \ CH-CH R9O,/ 2 vari R8 och R9 vardera betecknar lägre alkyl, eller en CHECH- -grupp; eller att man h) bringar en förening, som har formeln (XXVII) (XXVII) vari Rl, R2 och bindningen mellan positionerna 3 och 4 i karbo~ styrilkärnan har den ovan angivna betydelsen, och X2 betecknar en halogenatom, att reagera med en förening med formeln (XXVIII) 448 877 106 HN' N RS ' (xxvIn LJ > vari R3 har ovan angiven betydelse; eller att man i) cykliserar en förening, som har formeln 3 CH'“'CH 6 R _ L __ coR \_J \ HR7' Rz N (xxzn) vari R2 och R3 har ovan angiven betydelse, R6 betecknar en hydroxigrupp eller en lägre alkoxigrupp, R7' betecknar en väteatom eller en lägre alkanoylgrupp, . . . . .. betecknar en enkelbindning eller en dubbelbindning.
3. Kardiotonisk komposition, innehållande en kardiotoniskt effektiv mängd av en förening, som har den allmänna formeln (I) (I) vari R betecknar en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp eller en fenyl-lägre alkyl- grupp; R betecknar en väteatom eller en lägre alkoxigrupp; R betecknar en väteatom, en lägre alkanoylgrupp, en furoyl- grupp, en pyridylkarbonylgrupp, en lägre alkansulfonylgrupp, (J. .Ill 448 877 107 en lägre alkoxikarbonylgrupp, en lägre alkoxikarbonyl-lägre alkylgrupp, en fenylsulfonylgrupp som kan vara substituerad med en lägre alkylgrupp i bensenringen därav, en lägre alkyl- grupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp, en fenyl- karbonylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkanoylgrupp vari var och en av nämnda grupper fenylkarbonyl, fenyl-lägre alkyl och fenyl-lägre alkanoyl kan vara substitue- rad med 1-3 substituenter valda bland en lägre alkoxigrupp, en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en cyanogrupp, en nitrogrupp, en aminogrupp, en hydroxigrupp, en lägre alkanoylaminogrupp, en lägre alkyltiogrupp och en lägre alkanoyloxigrupp, eller med en lägre alkylendioxigrupp i bensenringen därav: och bindningen mellan positionerna 3 och 4 i karbostyrilkärnan är en enkel- bindning eller en dubbelbindning; eller dess farmaceutiskt godtagbara salt, och en farmaceutiskt godtagbar bärare.
SE8106430A 1980-10-31 1981-10-30 Karbostyrilforeningar, farmaceutiska kompositioner innehallande dessa och forfaranden for framstellning derav SE448877B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55154071A JPS5777676A (en) 1980-10-31 1980-10-31 Carbostyril derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8106430L SE8106430L (sv) 1982-05-01
SE448877B true SE448877B (sv) 1987-03-23

Family

ID=15576252

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8106430A SE448877B (sv) 1980-10-31 1981-10-30 Karbostyrilforeningar, farmaceutiska kompositioner innehallande dessa och forfaranden for framstellning derav
SE8406209A SE466655B (sv) 1980-10-31 1984-12-06 Karboxylsyrafoereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8406209A SE466655B (sv) 1980-10-31 1984-12-06 Karboxylsyrafoereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4415572A (sv)
JP (1) JPS5777676A (sv)
KR (1) KR860001944B1 (sv)
AR (2) AR242563A1 (sv)
AT (1) AT381701B (sv)
AU (1) AU524419B2 (sv)
BE (1) BE890942A (sv)
CA (1) CA1209575A (sv)
CH (2) CH650782A5 (sv)
DE (2) DE3153260C2 (sv)
DK (1) DK155665C (sv)
ES (3) ES8306743A1 (sv)
FI (1) FI77450C (sv)
FR (2) FR2493320B1 (sv)
GB (1) GB2086896B (sv)
IT (2) IT1210585B (sv)
MX (1) MX8481A (sv)
NL (2) NL194205C (sv)
NO (1) NO158099C (sv)
PH (1) PH17962A (sv)
PT (1) PT73910B (sv)
SE (2) SE448877B (sv)
SU (1) SU1426452A3 (sv)
ZA (1) ZA817515B (sv)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5883677A (ja) * 1981-11-11 1983-05-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
JPS5929667A (ja) * 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体および強心剤
CH655110A5 (de) * 1982-09-03 1986-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
DK169601B1 (da) * 1983-10-17 1994-12-19 Duphar Int Res Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse
JPS60126270A (ja) * 1983-12-14 1985-07-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
US4710507A (en) * 1983-12-22 1987-12-01 Pfizer Inc. Quinolone inotropic agents
US4774246A (en) * 1984-01-26 1988-09-27 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
ES8608874A1 (es) * 1984-05-29 1986-09-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de una 2-(1h)-quinolona
JPS60256133A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Fuji Photo Film Co Ltd 放射線画像情報記録読取装置
DE3582371D1 (de) * 1984-07-06 1991-05-08 Otsuka Pharma Co Ltd Oxindolverbindungen, diese enthaltende zusammensetzungen sowie verfahren zur herstellung derselben.
US4760064A (en) * 1984-12-18 1988-07-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same
JPH07100696B2 (ja) * 1984-12-18 1995-11-01 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPS61145162A (ja) * 1984-12-19 1986-07-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
ATE81975T1 (de) * 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
US4845100A (en) * 1985-04-12 1989-07-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same
DE3524067A1 (de) * 1985-07-05 1987-01-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
US4666913A (en) * 1985-11-22 1987-05-19 William H. Rorer, Inc. Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
GB8529362D0 (en) * 1985-11-28 1986-01-02 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
JPH0625123B2 (ja) * 1985-12-12 1994-04-06 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体−シクロデキストリン包接化合物
US4689325A (en) * 1985-12-23 1987-08-25 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
US5358949A (en) * 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
GB8630702D0 (en) * 1986-12-23 1987-02-04 Wellcome Found Quinoline compound
US5166160A (en) * 1986-12-23 1992-11-24 Burroughs Wellcome Co. Quinoline compound
JPS63225357A (ja) * 1987-03-12 1988-09-20 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
GB8827189D0 (en) * 1988-11-21 1988-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co 2(1h)-quinolinone compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
US5658912A (en) * 1991-07-03 1997-08-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Apoptosis regulating composition
CA2090876A1 (en) * 1991-07-03 1993-01-04 Satoru Nakai Apoptosis regulating composition
WO1993011769A1 (en) * 1991-12-10 1993-06-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd Carcinostatic
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
AU666577B2 (en) * 1992-08-19 1996-02-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Apoptosis regulator
JP2826790B2 (ja) * 1992-12-26 1998-11-18 キッセイ薬品工業株式会社 ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
JP3054743B2 (ja) * 1993-03-02 2000-06-19 大塚製薬株式会社 移植組織の拒絶反応抑制剤
JPH0733664A (ja) * 1993-07-26 1995-02-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 平滑筋細胞増殖抑制剤
GB9326232D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9326373D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5504093A (en) * 1994-08-01 1996-04-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for inhibiting nucleoside and nucleobase transport in mammalian cells, and method for inhibition of DNA virus replication
CA2250347C (en) 1996-03-29 2006-02-21 Duphar International Research B.V. Piperazine and piperidine compounds with high affinity for dopamine-d2 and serotonin-5ht1a receptors
GB2312843A (en) * 1996-05-07 1997-11-12 Merck & Co Inc Method of treating rheumatoid arthritis
US5684007A (en) * 1996-09-05 1997-11-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Methods for inhibiting cardiac fibroblast growth and cardiac fibrosis
BR0013597A (pt) 1999-08-27 2002-07-16 Ligand Pharm Inc Compostos e métodos moduladores de receptor de androgênio
AU6941200A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
PE20010647A1 (es) 1999-09-14 2001-06-23 Lilly Co Eli Moduladores de receptores de retinoide x (rxr) con perfil farmacologico mejorado
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2536349A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
US20080171746A1 (en) * 2005-03-14 2008-07-17 Thomas Klein Method for Preventing Cardiovascular Diseases
KR101289995B1 (ko) 2005-09-27 2013-07-26 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 Ｐｇｄ2 수용체 길항제 활성을 갖는 설폰아마이드 유도체
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9580471B2 (en) 2011-03-01 2017-02-28 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Process of preparing guanylate cyclase C agonists
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1278385B (de) * 1965-03-30 1968-09-26 Bayer Ag Aufhellungsmittel
GB1299172A (en) * 1968-10-15 1972-12-06 Lilly Industries Ltd Heterocyclic anti-inflammatory agents
DE2719562C2 (de) * 1976-05-08 1986-05-07 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokio/Tokyo 3, 4-Dihydrocarbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
JPS54130589A (en) * 1978-03-31 1979-10-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazine derivative and its preparation
JPS54135785A (en) * 1978-04-12 1979-10-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative and its preparation
JPS54138585A (en) * 1978-04-18 1979-10-27 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazine derivative and its preparation
JPS54141785A (en) * 1978-04-26 1979-11-05 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Preparation of carboxylic acid derivative
JPS6017072B2 (ja) * 1978-09-05 1985-04-30 三菱電機株式会社 赤熱金属検出器
JPS5549319A (en) * 1978-10-06 1980-04-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Remedy for suppression of blood platelet-agglutination
JPS5553283A (en) * 1978-10-12 1980-04-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative
JPS5576872A (en) * 1978-12-06 1980-06-10 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Imidazolidinone derivative
JPS5583781A (en) * 1978-12-19 1980-06-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative

Also Published As

Publication number Publication date
SU1426452A3 (ru) 1988-09-23
SE8406209D0 (sv) 1984-12-06
FI813408L (fi) 1982-05-01
FR2552760B1 (fr) 1988-08-05
FR2493320B1 (fr) 1985-08-23
MX8481A (es) 1994-02-28
AU524419B2 (en) 1982-09-16
BE890942A (fr) 1982-02-15
CH650782A5 (de) 1985-08-15
DE3142982C2 (de) 1985-12-19
FI77450B (fi) 1988-11-30
FI77450C (sv) 1989-03-10
KR860001944B1 (ko) 1986-11-01
DK155665B (da) 1989-05-01
PT73910A (en) 1981-11-01
ZA817515B (en) 1982-10-27
ES507198A0 (es) 1983-06-16
NO158099C (no) 1988-07-13
JPH0143747B2 (sv) 1989-09-22
ES520637A0 (es) 1984-04-16
NL194205B (nl) 2001-05-01
DE3153260A1 (sv) 1985-05-15
NL194205C (nl) 2001-09-04
SE8406209L (sv) 1984-12-06
IT1210585B (it) 1989-09-14
IT1226479B (it) 1991-01-16
FR2493320A1 (fr) 1982-05-07
JPS5777676A (en) 1982-05-15
DE3142982A1 (de) 1982-06-24
IT8149588A0 (it) 1981-10-29
PH17962A (en) 1985-02-20
CA1209575A (en) 1986-08-12
KR830007607A (ko) 1983-11-04
ATA460281A (de) 1986-04-15
NL8403096A (nl) 1985-02-01
ES8403886A1 (es) 1984-04-16
GB2086896A (en) 1982-05-19
NL8104923A (nl) 1982-05-17
DK155665C (da) 1989-09-04
ES520638A0 (es) 1984-04-16
DK480381A (da) 1982-05-01
DE3153260C2 (sv) 1989-05-24
NO158099B (no) 1988-04-05
AR242563A1 (es) 1993-04-30
ES8403885A1 (es) 1984-04-16
PT73910B (en) 1983-04-18
FR2552760A1 (fr) 1985-04-05
GB2086896B (en) 1984-10-10
US4415572A (en) 1983-11-15
NO813678L (no) 1982-05-03
ES8306743A1 (es) 1983-06-16
IT8547867A0 (it) 1985-03-26
SE466655B (sv) 1992-03-16
SE8106430L (sv) 1982-05-01
AR242375A1 (es) 1993-03-31
CH656616A5 (de) 1986-07-15
AT381701B (de) 1986-11-25
AU7699681A (en) 1982-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE448877B (sv) Karbostyrilforeningar, farmaceutiska kompositioner innehallande dessa och forfaranden for framstellning derav
DE3486043T2 (de) Chinolinzwischenprodukte fuer die synthese von 1h-imidazo(4,5-c)chinolinen und 1h-imidazo(4,5-c)chinolin-4-aminen.
Wentland et al. Novel amino-substituted 3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents: synthesis and structure-activity relationships
DE3782687T2 (de) Aminoimidazochinolin-derivate.
DE3152512C2 (sv)
NO159446B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyril-derivater.
US5019587A (en) Bicyclic carboxamides, compositions containing same and use thereof
JPS5883677A (ja) カルボスチリル誘導体
DE69015541T2 (de) Chinolinderivate, deren Herstellung und Verwendung.
US4118561A (en) 7-(Substituted)-7H-pyrrolo[3,2-f]quinazoline-1,3-diamines
EP0584487A2 (de) Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo (1,2-a) chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung
NZ264133A (en) 2-[pyrrolidino, piperidino and hexamethyleneimino] substituted pyrimido pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH0141128B2 (sv)
DE60014712T2 (de) Pyrazolo[4,3-e]Diazepine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, ihre Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
FI69307B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazolo(1,2,4)(5,1-b)kinazolin-5(1h)-oner
US20040063739A1 (en) N8, n13 -disubstituted quino[4,3,2-kl]acridinium salts as therapeutic agents
JPH0314024B2 (sv)
KR860001945B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
CA2202135A1 (en) Pyridazinoquinoline compounds
KR860001959B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
KR860001958B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
KR860001960B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
JPS6325585B2 (sv)
JPH0120155B2 (sv)
JPH01117865A (ja) カルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8106430-5

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8106430-5

Format of ref document f/p: F