DE69015541T2

DE69015541T2 - Chinolinderivate, deren Herstellung und Verwendung.

Info

Publication number: DE69015541T2
Application number: DE69015541T
Authority: DE
Inventors: Hitoshi Ikeda; Kanji Meguro
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-10-06
Filing date: 1990-10-05
Publication date: 1995-06-01
Anticipated expiration: 2010-10-06
Also published as: EP0421456A3; IL95839A; IE903454A1; CA2026890C; NO904300L; HUT55364A; NO904300D0; CN1050715A; EP0421456A2; DE69015541D1; TW205037B; PT95515A; EP0421456B1; CA2026890A1; RU2001910C1; ATE116301T1; HU906360D0; US5223513A; JPH03223254A; FI904915A0

Description

Hintergrund der Erfindung

1. Gebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Chinolin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung. Die Verbindungen der Erfindung besitzen ausgezeichnete hemmende Wirkung gegenüber Acyl-CoA: Cholesterin-Acyltransferase (ACAT). Insbesonders inhibieren die Verbindungen der Erfindung die Absorption von Cholesterin durch den Verdauungstrakt eines Säugetiers und halten auch die Ansammlung von Cholesterinester an den Arterienwänden zurück und sind demgemäß als ein Arzneimittel zur Verhinderung und Behandlung von Hypercholesterinämie, Arteriosklerose und verschiedener dadurch verursachter Krankheiten (z. B. ischämischer Herzkrankheiten wie Herzinfarkt und Gehirngefäßstörungen wie Gehirninfarkt, Gehirnschlag) nützlich,

2. Beschreibung des Standes der Technik

US-A-3 862 152 erwähnt speziell 6-Chlor-4-phenyl-3-(3-phenylureido)chinolin (Verbindung A), 6-Chlor-3-[3-(4-chlorphenyl)ureido]chinolin (Verbindung B) und 3-(3-benzylureido)-6,7- dimethoxy-4-phenylchinolin (Verbindung C), die Antigeschwür- Wirkung haben.
Es ist ebenfalls 6-Chlor-3-phenyl(oder p-chlorphenyl)-acetamido-4-phenylchinolin als ein gegen Trichomonas oder gegen Geschwüre wirkendes Reagenz (siehe US-A-3 789 226) bekannt.
Es gibt bisher keinen Bericht, daß die obigen Verbindungen pharmakologische Aktivität besitzen, die als Arzneimittel wirksam gegen Arteriosklerose wäre, wie eine ACAT hemmende Aktivität und Blutcholesterin erniedrigende Aktivität, und diese Punkte sind bisher nicht untersucht worden.
So war es nicht bekannt, daß die Verbindungen A, B und C, und ihre analogen Verbindungen, als ein Arzneimittel gegen Arteriosklerose nützlich sind.

Kurzbeschreibung der Erfindung

Die Erfinder der Erfindung untersuchten die physiologischen Eigenschaften der oben erwähnten Verbindungen A, B und C und ihrer anologen Verbindungen und fanden, daß neue Verbindungen mit Oxo-, Alkyl- oder Alkoxygruppe in der 2-Stellung, die nicht konkret in den oben erwähnten Veröffentlichungen beschrieben werden, potente ACAT hemmende Aktivität besitzen und als ein Arzneimittel für Arteriosklerose nützlich sind. So bezieht sich die Erfindung auf:
(1) ein Chinolin-Derivat der Formel
worin jeder Phenyl-Ring
A, B und C ein bis vier Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogen-Atom, einer gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-Gruppe, einer Nitro-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe veresterten Carboxy-Gruppe, einer Hydroxyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Acyloxy- Gruppe und einer C&sub1;&submin;&sub3;-Acyl-Gruppe,
(R¹ ist ein Wasserstoff-Atom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppe) oder
(R² ist eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-Gruppe) ist und
n 0 oder 1 ist,
oder ein Salz desselben.
(2) eine ACAT heminende Zusammensetzung, umfassend ein Chinolin-Derivat der Formel (I) oder sein Salz.
(3) ein Verfahren zur Herstellung eines Chinolin-Derivats der Formel (I) und seines Salzes;
(4) eine Verwendung des Chinolin-Derivats der Formel (I) zur Herstellung einer ACAT hemmenden Zusammensetzung.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform

Das Symbol X der Formel (I) stellt
oder
dar.
Vorzugsweise sind die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppen für R¹ und R² geradkettige oder verzweigte Ketten, die 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und Hexyl.
Vorzugsweise sind die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppen für R² geradkettige oder verzweigte Ketten, die 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy und Hexyloxy.
Das Symbol n ist 0 oder 1 und vorzugsweise ist n 0.
Jeder der A-, B- und C-Ringe kann einen bis vier Substituenten aufweisen. Beispiele für die Substituenten sind ein Halogenatom, eine gegebenenfalls halogenierte niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls halogenierte niedere Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls halogenierte niedere Alkylthiogruppe, Nitrogruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe, Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Acyloxygruppe (z. B. Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, 2-Methylpropionyloxy) und eine C&sub1;&submin;&sub3;-Acylgruppe (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl).
Die gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppen umfassen die oben erwähnten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppen und diese C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppen, die mit zwei oder fünf Halogenatomen substituiert sind, wie Methyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Isopropyl, 2-Trifluormethylethyl, Butyl, 4,4,4,-Trifluorbutyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 5,5,5,-Trifluorpentyl, 4-Trifluormethylbutyl, Hexyl, 6,6,6,- Trifluorhexyl oder 5-Trifluormethylpentyl.
Die gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppen und die gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-Gruppen können solche sein, die durch die Kombination der oben erwähnten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppen oder halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppen und einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom gebildet werden.
Die gegebenenfalls veresterten Carboxygruppen können eine Carboxygruppe oder Carboxygruppen sein, die durch ein Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl verestert sind.
Der (die) Substituent(en) an den Ringen A, B und C kann(können) an jeder Position jedes Ringes vorliegen und diese Substituenten können gleich oder verschieden sein, und die Anzahl des (der) Substituenten kann 1 bis 4 sein. Die geeignete(n) Position(en) des (der) Substituenten ist(sind) die 6,7- und/oder 8-Positionen des Chinolin-Rings für den Ring A, 2-Position für den Ring B und 2-, 4- und/oder 6-Positionen für den Ring C.
Die Verbindungen der Formel (I) können ihre Salze mit Säuren bilden (z. B. anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; organischen Säuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure und Weinsäure), insbesondere im Fall, wenn
ist; und können auch ihre Salze mit anorganischen Basen bilden (z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz), in dem Fall, daß sie eine saure Gruppe wie eine Carboxylgruppe enthalten. Vorzugsweise sind diese Salze pharmazeutisch akzeptierbare Salze.
Das Chinolin-Derivat der Formel (I) und sein Salz kann z. B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (III)
oder einem Salz derselben, worin
Q¹ und Q² voneinander verschieden sind und -NH&sub2; oder -NCO sind, und die anderen Symbole die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben, hergestellt werden. Die oben erwähnten Verbindungen (II) und (III), worin
oder Q¹ oder Q² NH&sub2; ist, können ein Salz derselben, wie vorstehend für die Verbindung (I) beschrieben ist, bilden. Die folgende Beschreibung umfaßt die Verbindungen (I), (II) und (III), ebenso wie ihre entsprechenden Salze, selbst wenn die Verbindungen an sich erwähnt werden.
Das oben erwähnte Verfahren umfaßt die Umsetzung eines Amins mit einem Isocyanat. Wenn die Verbindung (II) ein Amin ist, wird die Verbindung (III) in Form von Isocyanat umgesetzt und umgekehrt.
Diese Reaktion wird gebräuchlicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Die zu verwendenden Lösungsmittel können alle inerten Lösungsmittel sein, z. B. Ether wie Ethylether, Diisopropylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, Ester wie Methylacetat und Ethylacetat, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, Pyridin und N,N-Dimethylformamid. Die Reaktion wird üblicherweise bei 0 ºC-150 ºC, vorzugsweise bei 15 ºC-120 ºC durchgeführt. Die Menge der Verbindung (II) oder (III), worin Q¹ oder Q² Isocyanat ist, beträgt üblicherweise 1-5 Äquivalente, vorzugsweise 1-3 Äquivalente, zu der Verbindung (III) oder (II), worin Q² oder Q¹ Amino ist. Die Reaktionsdauer beträgt üblicherweise 5-48 Stunden, vorzugsweise 15 Minuten bis 20 Stunden, obwohl sie gemäß der Art der verwendeten Ausgangsmaterialien und Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur variiert.
Unter den in den obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen (I) kann eine Verbindung mit niederer(n) Alkoxygruppe(n) in dem Ring A, B oder C, falls notwendig, in eine Verbindung mit Hydroxylgruppe(n) durch die Reaktion mit Bortribromid überführt werden. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Toluol) bei -20 ºC - 80 ºC, vorzugsweise bei 0 ºC - 30 ºC, durchgeführt. Die Menge an zu verwendendem Bortribromid beträgt 1-10 Äquivalente, vorzugsweise 1-5 Äquivalente, auf jede C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe.
Wenn die durch das obige Verfahren hergestellte Verbindung (I) eine veresterte Carboxyl- oder Acyloxy-Gruppe in irgendeinem der Ringe A, B und C enthält, kann eine derartige Gruppe, falls notwendig, in eine entsprechende Carboxy- oder Hydroxylgruppe durch Hydrolyse umgewandelt werden. Die Hydrolyse kann üblicherweise unter Verwendung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid in Gegenwart eines Lösungsmittels (z. B. einem Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Propanol) durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt 0 ºC- 100 ºC, vorzugsweise 20 ºC-80 ºC.
Die Verbindung (1), die, falls notwendig, Hydroxylgruppe(n) in dem Ring A, B und C enthält, kann in die entsprechende Verbindung mit Alkoxyl- oder Acyloxy-Gruppe(n) durch Alkylierung oder Acylierung überführt werden. Die Alkylierung kann durch Verwendung eines Alkylierungsmitels wie eines gegebenenfalls substituierten Alkylhalogenids (z. B. Chlorid, Bromid oder Iodid) oder eines gegebenenfalls substituierten Alkylsulfats oder -sulfonats (z. B. Dimethylsulfat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat oder Benzolsulfonat) in einem Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid) in Gegenwart einer Base (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid) durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann üblicherweise -10 ºC- 100 ºC, vorzugsweise 0 ºC-80 ºC sein. Die Menge des Alkylierungsmittels beträgt 1-2 Äquivalente, vorzugsweise 1-1,5 Äquivalente, in bezug auf die phenolische Verbindung (I).
Die Acylierung kann unter Verwendung einer geeigneten Carbonsäure oder ihres reaktiven Derivats durchgeführt werden. Wenn das reaktive Derivat verwendet wird, wird die Reaktion üblicherweise in einem Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Ethylether, Ethylacetat, Chloroform, Dichlormethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Pyridin), gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base zur Beschleunigung der Reaktion (z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Triethylamin oder Pyridin) durchgeführt. Die reaktiven Derivate können das Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid oder Säurehalogenid (z. B. Chlorid oder Bromid) sein. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise 0 ºC- 150 ºC, vorzugsweise 10 ºC-100 ºC.
Die Zielverbindungen (I), die in den obigen Verfahren erhalten werden, können mittels eines bekannten Verfahrens zur Isolierung und Reinigung (z. B. Kondensation, Lösungsmittelextraktion, Säulenchromatographie und Umkristallisation) isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen (I) besitzen ausgezeichnete hemmende Wirkung gegenüber Acyl-CoA: Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) und ihre akute Toxizität und Toxizität bei wiederholter Verabreichung ist gering.
Es ist bekannt, daß ACAT ein Enzym ist, das zu der Veresterung von Cholesterin mit höheren Fettsäuren in Zellen in Beziehung steht und eine wichtige Rolle bei der Absorption von Cholesterin durch den Dünndarm und die Ansammlung von Cholesterinester in den Zellen spielt. Demgemäß können ACAT- Inhibitoren die Absorption von Nahrungsmittel-Cholesterin durch den Verdauungstrakt hemmen, das Erhöhen des Blut-Cholesteringehalts unterdrücken, die Ansammlung von Cholesterinester in den Zellen bei arteriosklerotischen Schäden mindern und so das Fortschreiten der Arteriosklerose verhindern.
Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung sind als ein sicheres Arzneimittel zur Verhinderung und Behandlung von Hypercholesterinämie, Arteriosklerose und verschiedener dadurch verursachter Krankheiten (z. B. ischämischer Herzkrankheiten wie Herzinfarkt und Gehirngefäßstörungen wie Gehirninfarkt, Gehirnschlag) in Säugetieren (z. B. Maus, Ratte, Hamster, Kaninchen, Katze, Hund, Pferd, Rind, Schafe, Affe oder Mensch) nützlich.
Gemäß einem Aspekt stellt die Erfindung eine ACAT hemmende Zusammensetzung bereit, umfassend eine Verbindung (I) oder ihr Salz (vorzugsweise pharmazeutisch annehmbares Salz) als einen aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelhilfsstoff. Alle gebräuchlichen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelhilfsstoffe können verwendet werden. Geeignete Beispiele derselben sind Lactose, Stärke oder Wasser. Die ACAT hemmenden Zusammensetzungen können orale Zubereitungen (z. B. Pulver, Granulate, Tabletten oder Kapseln) oder parenterale Zubereitungen (z. B. Injektion) sein. Diese Zubereitungen können leicht unter Verwendung gebräuchlicher Mittel, die in der Technik bekannt sind, hergestellt werden. Die Verbindung (I) wird vorzugsweise oral verabreicht, wenn sie für den Zweck der Hemmung der Cholesterin-Absorption angewendet wird. Die Dosierung der Verbindung (I) hängt von der Art der Verbindung, des Verabreichungswegs, Zustand und Alter des patienten ab. Z.B. wird, wenn eine Verbindung (I) einem erwachsenem Patienten, der Hypercholesterinämie hat, in einer täglichen Dosis von 0,005-50 mg, vorzugsweise 0,05-10 mg, bevorzugter 0,2-4 mg der Verbindung pro 1 kg Gewicht des Patienten, diese vorzugsweise aufgeteilt in 1-3 Portionen, oral verabreicht.
Die Chinolin-Verbindungen (II) als die Ausgangsmaterialien für die Verbindungen (I) können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, können jedoch industriell auf vorteilhafte Weise durch das folgende Verfahren hergestellt werden. Verbindungen, wie nachstehend beschrieben, können ihre Salze sein, wie jene der Verbindungen (I), (II), und (III). [Verfahren A] Hydrolyse Azidbildung Erhitzen
In der Formel ist R³ ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und die anderen Symbole haben die gleiche Bedeutung wie die oben definierte.
Beispiele für die niederen Alkylgruppen von R³ in der Verbindung (IV) sind solche, die 1-5 Kohlenstoffatome haben, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl.
Bei dem Verfahren wird der Chinolin-3-carbonsäureester (IV) hydrolysiert, um die Carbonsäure (V) zu ergeben, die dann einer Azidbildungsreaktion und Erhitzen unterworfen wird, um in das 3-Isocyant-Derivat (IIa) überführt zu werden. Die Hydrolyse der Verbindung (IV) kann üblicherweise unter Verwendung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid) in einem Lösungsmittel (z. B. Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Propanol oder Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan) durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt 0 ºC - 100 ºC, vorzugsweise 20 ºC - 80 ºC. Das Alkali wird in 1-5 Äquivalenten in bezug aus die Verbindung (IV) verwendet.
Es können alle bekannten Verfahren zur Umwandlung einer Carbonsäure in ein Säureazid für die Verbindung (V) verwendet werden. Z. B. kann die Verbindung (V) in das entsprechende Säureazid durch Verwendung von Diphenylphosphorylazid (DPPA) als einem Azid-bildenden Reagenz überführt werden. Diese Reaktion kann üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Ethern wie Ethylether, Isopropylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol und Xylol, Estern wie Methylacetat und Ethylacetat, Ketonen wie Aceton und Methylethylketon oder Pyridin oder N,N-Dimethylformamid) durchgeführt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base (z.B. Triethylamin, Tributylamin oder N-Methylmorpholin) durchgeführt werden. Die Reaktion wird üblicherweise bei 0 ºC-200 ºC, vorzugsweise bei 10 ºC-100 ºC durchgeführt. Die Menge an zu verwendendem DPPA ist üblicherweise 1-2 Äquivalente, vorzugsweise 1-1,5 Äquivalente bezogen auf Verbindung (V). Das so hergestellte Säureazid wird üblicherweise in das Isocyanatchinolin (IIa) ohne Isolierung durch Erhitzen überführt, obwohl das Säureazid isoliert und durch ein gebräuchliches Verfahren gereinigt werden kann. Diese Umwandlungs-reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das für die Azidbildung verwendet wird. Die Umwandlungsreaktion wird unter Erhitzen üblicherweise bei 60 ºC -200 ºC, vorzugsweise bei 60 ºC-150 ºC durchgeführt. Die so gebildete Verbindung (IIa) kann mittels eines bekannten Verfahrens isoliert werden oder als das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verbindung (I) verwendet werden, oder kann zur Herstellung eines anderen Ausgangsmaterials, der Amino-Verbindung (IIb), verwendet werden.
D.h. die Verbindung (IIa) kann in die Verbindung (IIb) durch Hydrolyse überführt werden. Die Hydrolyse kann üblicherweise unter Verwendung von Alkali (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid) in einem Lösungsmittel (z. B. Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propanol; Ethern wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan) oder anderen bei der Azidbildung erwähnten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt 0 ºC - 150 ºC, vorzugsweise 10 ºC - 100 ºC und die Menge des zu verwendenden Alkalis beträgt 1-5 Äquivalente in bezug auf die Verbindung (IIa).
Zusätzlich kann die Verbindung (IIb) auch durch das Verfahren hergestellt werden, das in US-A-3 202 661 offenbart ist.
Die Verbindung (IV) kann z. B. durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. [Verfahren B] Base
(die Symbole haben die gleichen Bedeutungen wie oben definiert) [Verfahren C]
(R2a ist eine niedere Alkylgruppe und die anderen Symbole haben die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert) [Verfahren D] Chlorierungs-Mittel
(R1a ist eine niedere Alkylgruppe, Y ist eine austretende Gruppe und die anderen Symbole haben die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert). [Verfahren E]
(R1a) ist wie vorstehend definiert).
Die in R¹ und R² erwähnten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen sind anwendbar auf die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen für R1a und R2a der obigen Formeln. Beispiele für die austretenden Gruppen sind ein Halogen (z.B. Chlor, Brom oder Iod), eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxy-Gruppe (z. B. Methansulfonyloxy oder Ethansulfonyloxy), eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyloxy-Gruppe (z. B. Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy) oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxysulfonyloxy-Gruppe (z. B. Methoxysulfonyloxy oder Ethoxysulfonyloxy).

Verfahren B

Das 2-Aminobenzophenon-Derivat (VI) wird zuerst mit dem Malonsäurediester (VII) oder mit der Verbindung (VIII) umgesetzt, danach erfolgt Reaktion mit einer Base, wobei sich Ringschluß-Produkt (IVa) ergibt.
Die Reaktion der Verbindung (VI) mit der Verbindung (VII) - um die Verbindung (IVa) zu ergeben - wird üblicherweise unter Erwärmen ohne irgendein Lösungsmittel, vorzugsweise in Geenwart einer Base wie Piperidin, Pyrrolidin oder Triethylamin durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise bei 100 ºC-200 ºC, vorzugsweise bei 130 ºC-170 ºC. Die Menge der zu verwendenden Verbindung (VII) beträgt 1-5 Äquivalente, vorzugsweise 1-3 Äquivalente, bezogen auf Verbindung (VI). Die Base wird in einer Menge von 0,1-1 Äquivalente bezogen auf die Verbindung (VI) verwendet.
Die Reaktion der Verbindung (VI) mit der Verbindung (VIII) wird üblicherweise in einem Lösungsmittel (z.B. Ether wie Ethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan; Estern wie Methylacetat und Ethylacetat; halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan und Chloroform; aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol und Toluol; Pyridin oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin, Pyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat) und Wasser durchgeführt. Die Menge der zu verwendenden Verbindung (VIII) beträgt 1-5 Äquivalente, vorzugsweise 1-2 Äquivalente, bezogen auf Verbindung (VI); und die Menge der Base beträgt 1-5 Äquivalente, vorzugsweise 1-2 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung (VI). Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise 0 ºC-100 ºC, vorzugsweise 0º C-60 ºC. Die Reaktion ergibt die Verbindung (XIV).
worin die Symbole die gleichen Bedeutungen wie vorstehend aufgeführt haben.
Die Verbindung (XIV) - gegbenenfalls isoliert - wird mit einer Base umgesetzt, um das Ringschlußprodukt (IVa) zu ergeben. Die Ringschlußreaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan) durchgeführt. Beispiele für die Basen sind Kalium-tert.-butoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Piperidin, Pyrrolidin, Triethylamin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU) und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO). Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise 0 ºC-200 ºC, vorzugßweise 20 ºC-150 ºC, obwohl sie in Abhängigkeit von der Art der Base variiert. Die Base wird zu 0,1-2 Äquivalenten, vorzugsweise 0,1-1,5 Äquivalenten, bezogen auf Verbindung (XIV) verwendet. Die Reaktion wird auch durch Entfernen des sich ergebenden Wassers durch Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur zum Zwekke der Beschleunigung durchgeführt.

Verfahren C

Das Verfahren umfaßt die Umsetzung der Verbindung (IX) mit dem Acylessigsäureester (X), um die Verbindung (IVb) zu ergeben. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel (z. B. Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propanol; Ethern wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyethan; organischen Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure; Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid) in Gegenwart eines sauren Katalysators (z. B. Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure) und Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Camphersulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise 10 ºC-200 ºC, vorzugsweise 20 ºC- 150 ºC. Die Menge der zu verwendenden Verbindung (X) beträgt 1-10 Äquivalente, vorzugsweise 1-3 Äquivalente, bezogen auf Verbindung (IX). Der saure Katalysator wird üblicherweise zu 0,001-2 Äquivalenten, vorzugsweise 0,01-1 Äquivalenten in bezug auf Verbindung (IX) verwendet.

Verfahren D

Das Verfahren umfaßt die Alkylierung der Verbindung (IVc) mit der Verbindung (XI), um die N-Alkyl-Verbindung (IVd) und/oder O-Alkyl-Verbindung (IVe) zu ergeben. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel (z. B. Alkohole wie Methanol und Ethanol; Ethern wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyethan; Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid) in Gegenwart einer Base (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumamid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat) durchgeführt. Bei der Verfahrensweise dieser Reaktion wird die Base zu einer Lösung der Verbindung (IVc) gegeben, um das entsprechende Salz zu ergeben, welches dann mit der Verbindung (XI) umgesetzt wird. Alternativ kann die Reaktion auf derartige Weise durchgeführt werden, daß die Base und die Verbindung (XI) gleichzeitig zu der Verbindung (IVc) gegeben werden. Üblicherweise ist das Reaktionsprodukt eine Mischung der Verbindungen (IVd) und (IVe), die durch Umkristallisation oder Chromatographie getrennt werden können. Auch kann überwiegend eine der Verbindungen (IVd) und (IVe) gebildet werden, was von der Art der Verbindung (IVc) und der Reaktionsbedingung abhängt. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise 0 ºC-150 ºC, vorzugsweise 10 ºC-60 ºC. Jede Menge der zu verwendenden Base und der Verbindung (XI) beträgt üblicherweise 1-3 Äquivalente, vorzugsweise 1-1,5 Äquivalente, bezogen auf Verbindung (IVc).
Auch kann die Verbindung (IVe) durch Chlorierung der Verbindung (IVc) mit einem Chlorierungsmittel und Umsetzen des sich ergebenden Produkts mit dem Alkohol (XII) hergestellt werden. Beispiele für die Chlorierungsmittel für (IVc) sind Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid, unter denen Phosphoroxychlorid bevorzugt wird. Die Chlorierung wird üblicherweise unter Erwärmen auf 50 ºC- 150 ºC, vorzugsweise 70 ºC-120 ºC ohne irgendein Lösungsmittel durchgeführt. Jedoch kann sie in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Chloroform, Benzol, Toluol und Xylol) und, falls notwendig, in Gegenwart von Pyridin oder N,N-Dimethylformamid, die die Reaktion beschleunigen können, durchgeführt werden. Die Menge des zu verwendenden Chlorierungsmittels beträgt üblicherweise 1-50 Äquivalente, vorzugsweise 1-20 Äquivalente, bezogen auf Verbindung (IVc). Das sich ergebende Produkt (XI) kann isoliert und gereinigt werden, kann aber direkt verwendet werden, um mit der Verbindung (XII) unter Bildung der Verbindung (IVe) zu reagieren. Die Umsetzung der Verbindung (XI) mit der Verbindung (XII) wird bevorzugt in Gegenwart einer Base (z.B. einem Alkoxid von R1aOH mit einem Metall) durchgeführt. Beispiele für Metalle zur Bildung derartiger Alkoxide sind Natrium und Kalium. Die Menge des zu verwendenden Metallalkoxids beträgt üblicherweise 1-5 Äquivalente, vorzugsweise 1-3 Äquivalente, bezogen auf Verbindung (XI). Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise 20 ºC-120 ºC, vorzugsweise 50 ºC-100 ºC. Auch kann die Verbindung (XII) selbst vorzugsweise als das Lösungsmittel verwendet werden.

Verfahren E

Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (IVe) durch Umsetzen der Verbindung (IVc) mit dem Trialkyloxoniumfluorborat (XIII) hergestellt werden. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan oder Chloroform) bei 0 ºC- 60 ºC, vorzugsweise 15 ºC-40 ºC durchgeführt. Die Verbindung (XIII) wird üblicherweise zu 1-10 Mol, vorzugsweise 1-3 Mol gegenüber Verbindung (IVc) angewendet.

Aktivität

Pharmakologische Testergebnisse der Verbindungen (I) und ihrer Salze der vorliegenden Erfindung werden im folgenden gezeigt.

1.) Acyl-CoA: Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) hemmende Aktivität

[Verfahren]

Das Enzym ACAT wurde gemäß dem Verfahren von Heider et al., beschrieben in Journal of Lipid Research, Band 24, Seite 1127 (1982), aus der Schleimhaut-Mikrosom-Fraktion des Dünndarms von männlichen, 6 Wochen alten Sprague-Dawley-Ratten, die 20 Stunden gefastet hatten, hergestellt.
ACAT-Aktivität wurde gemäß der Methode von Helgerud et al., beschrieben in Journal of Lipid Research, Band 22, Seite 271 (1981), berechnet, nämlich durch Messung der Menge des markierten Cholesterinesters, der aus [1-¹&sup4;C]-Oleoyl-CoA und endogenem Cholesterin gebildet wurde.

[Ergebnisse]

Hemmungsraten (%) der Bildung des markierten Cholesterinesters, wobei 10&supmin;&sup6; M der Test-Verbindungen zugegeben worden waren, werden als ein Index der ACAT hemmenden Aktivität in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 zeigt ebenfalls 50 % hemmende Konzentration (IC&sup5;&sup0;), die durch Auftragen von Hemmungsraten, die bei verschiedenen Konzentrationen erhalten wurden, berechnet wurden. Tabelle 1 Test-Verbindung (Beispiel Nr.) ACAT-Hemmungsrate (%)
Durch die obige Tabelle 1 wird klar bewiesen, daß die Chinolin-Derivate (I) und ihre Salze ausgezeichnete ACAT hemmende Eigenschaften besitzen.

2.) Plasma-Cholesterin erniedrigende Aktivität in mit Cholesterin gefütterten Ratten

[Verfahren]

An 7-Wochen alte männliche Sprague-Dawley-Ratten, die gemäß dem Körpergewicht eingruppiert worden waren, wurde 1 proz. Cholesterin-Nahrung, die 0,5 % Cholsäure, 5 % Olivenöl und 0,0003 % einer Testverbindung enthielt, 7 Tage verfüttert. Es wurde den Ratten Blut um 8³&sup0; - 10&sup0;&sup0; im gefütterten Zustand entnommen und es wurde der Plasma-Cholesterin-Gehalt enzymatisch bestimmt. Die Menge der von den Ratten konsumierten Testverbindung wurde auf der Basis der Menge der durch die Ratten konsumierten Nahrung berechnet.

[Ergebnisse]

Plasma-Cholesterin-Gehalte in mit Cholesterin gefütterten Ratten wuren durch die Testverbindungen bedeutend erniedrigt, wie in Tabelle 2 gezeigt wird. Tabelle 2 Testverbindung (Beispiel Nr.) Dosis (mg/kg pro Tag) Cholesterin im Serum (mg/dl) Kontrolle Die Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichungen. *p < 0,05 (t-Test gegenüber Kontrollgruppe)
Durch die obige Tabelle 2 wird bewiesen, daß die Chinolin- Derivate (I) und ihre Salze ausgezeichnete Aktivität zum Erniedrigen von Plasma-Cholesterin besitzen.

Beispiele

Die Erfindung wird ausführlicher durch die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele erklärt. Es sollte jedoch bemerkt werden, daß die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.
In den Referenzbeispielen und Beispielen wurde die Elution einer Säulenchromatographie durch Beobachten von Dünnschichtchromatographie (TLC) durchgeführt. Das Beobachten der Dünnschichtchromatographie wurde unter Verwendung von Silicagel 60F&sub2;&sub5;&sub4;, hergestellt von Merck Co., Inc., als einer TLC-Platte und des gleichen Lösungsmittels als einem Entwicklungslösungsmittel durchgeführt, wie dem, das als ein Elutionslösungsmittel in der Säulenchromatographie verwendet wurde, und mit einem UV-Detektor als einer Nachweisvorrichtung. Silicagel 60 (70-230 mesh), hergestellt von Merck Co., Inc., wurde als Silicagel für die Säulenchromatographie verwendet.
In den Beispielen und Referenzbeispielen verwendete Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen:
mg : Milligramm
g : Gramm
ml: Milliliter
Schmp.: Schmelzpunkt
Weiterhin bedeutet Raumtemperatur 15-20 ºC.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1- methyl-2-oxochinolin-3-carbonsäure (348 mg) und Diphenylphosphorylazid (330 mg) in Benzol (4 ml) wurde tropfenweise Triethylamin (0,14 ml) unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt und unter Rückfluß 30 Minuten gerührt, um eine Lösung aus 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-3-isocyanato-1-methyl-2-oxochinolin zu ergeben. 2,4-Difluoranilin (0,12 ml) wurde zu der Lösung nach dem Abkühlen gegeben und es wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionslösung wurde gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde kristallisiert, um N-[6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)- 1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-3-chinolyl]-N'-(2, 4-difluorphenyl)harnstoff (367 mg, 77,4 %) zu ergeben.
Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Prismen vom Schmp. 204 - 206 ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;Cl&sub2;F&sub2;N&sub3;O&sub2;
Berechnet : C 58,25; H 3,19; N 8,86
Gefunden: C 58,54; H 3,06; N 8,90
Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurden die Verbindungen der Beispiele 2-13 erhalten.

Beispiel 2

N-[6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1-methyl)-2-oxo-3- chinolyl]-N'-(2-isopropyl-6-methylphenyl)harnstoff: Ausbeute 96,5%, Schmp. 148 - 150 ºC (umkristallisiert aus Ethylether)
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;
Berechnet : C 65,59; H 5,10; N 8,50
Gefunden: C 65,58; H 5,11; N 8,49

Beispiel 3

N-[4-(2-Chlorphenyl)-1,6,7-trimethyl-1,2-dihydro-2-oxo- 3-chinolyl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff. Ausbeute: 50,3%; Schmp. 242 - 244 ºC (aus Ethanol-Chloroform).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;ClF&sub2;N&sub3;O&sub2;
Berechnet : C 64,17; H 4,31; N 8,98
Gefunden : C 64,14; H 4,26; N 8,85

Beispiel 4

N-[4-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-1,6,8-trimethyl-2-oxo-3- chinolyl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff.
Ausbeute: 66,4%; Schmp. 225 - 227 ºC (aus Aceton).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;ClF&sub2;N&sub3;O&sub2;
Berechnet: C 64,17; H 4,31; N 8,98
Gefunden: C 64,22; H 4,32; N 8,99

Beispiel 5

N-[4-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-1,6,8-trimethyl-2-oxo-3- chinolyl]-N'-(2-isopropyl-6-methylphenyl)harnstoff: Ausbeute: 63,9%; Schmp. 203 - 204 ºC (aus Ethylacetat - Hexan).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O&sub2;
Berechnet: C 71,37; H 6,20; N 8,61
Gefunden : C 71,66; H 6,46; N 8,49

Beispiel 6

N-[4-(2-Chlorphenyl)-1-ethyl-1,2-dihydro-6,8-dimethyl-2-oxo- 3-chinolyl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff: Ausbeute 65,4%; Schmp. 186 - 188 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub2;ClF&sub2;N&sub3;O&sub2;
Berechnet: C 64,80; H 4,60; N 8,72
Gefunden: C 65,09; H 4,58; N 8,44

Beispiel 7

N-(6-Chlor-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-3-chinolyl)- N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff: Ausbeute 66,2%; Schmp.: 204-206 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub6;ClF&sub2;N&sub3;O&sub2;
Berechnet: C 62,81; H 3,67; N 9,55
Gefunden: C 62,67; H 3,63; N 9,66

Beispiel 8

N-(6-Chlor-2-ethoxy-4-phenyl-3-chinolyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff: Ausbeute 61,0%; Schmp. 238 - 239 ºC (aus Aceton).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub8;ClF&sub2;N&sub3;O&sub2;
Berechnet: C 63,51; H 4,00; N 9,26
Gefunden: C 63,59; H 3,89; N 9,17

Beispiel 9

N-[6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-methoxy-3-chinolyl]-N'-(2,4- difluorphenyl)harnstoff (1/2 Ethanol-Solvat): Ausbeute 80,1%; Schmp. 217 - 218 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub5;ClF&sub2;N&sub3;O&sub2; 1/2 C&sub2;H&sub6;O
Berechnet: C 57,96; H 3,65; N 8,45
Gefunden: C 57,72; H 3,85; N 8,21

Beispiel 10

N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-(1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-4- (2-methylphenyl)-2-oxo-3-chinolyl]harnstoff: Ausbeute 79,4%; Schmp. 225 - 226 ºC (aus Aceton).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;F&sub2;N&sub3;O&sub2;
Berechnet: C 69,79; H 5,18; N 9,39
Gefunden: C 69,74; H 5,10; N 9,36

Beispiel 11

N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-[1,2-dihydro-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,6-dimethyl-2-oxo-3-chinolyl]harnstoff Ausbeute: 83,3%; Schmp. 231 - 233 ºC (auf Aceton).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;F&sub2;N&sub3;O&sub4;
Berechnet : C 65,13; H 4,83; N 8,76
Gefunden : C 65,22; H 4,80; N 8,77

Beispiel 12

N-[4-(2-Chlorphenyl)-2-methoxy-6,8-dimethyl-3-chinolyl]-N'- (2,4-difluorphenyl)harnstoff Ausbeute 89,5%; Schmp. 231-232 ºC (aus Aceton).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;ClF&sub2;N&sub3;O&sub2;
Berechnet : C 64,17; H 4,31; N 8,98
Gefunden : C 63,98; H 4,31; N 8,88

Beispiel 13

N-[4-(2-Chlorphenyl)-2,6,8-trimethyl-3-chinolyl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff: Ausbeute 86,9%; Schmp. 234 - 235 ºC (aus Aceton).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;ClF&sub2;N&sub3;O
Berechnet : C 66,45; H 4,46; N 9,30
Gefunden : C 66,43; H 4,50; N 9,23

Beispiel 14

Eine Mischung aus 3-Amino-6-chlor-4-phenyl-2(1H)chinolon (160 mg), 2,4-Difluorphenylisocyanat (0,09 ml) und wasserfreiem Tetrahydrofuran(2 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt und aus Dimethylformamid, das Wasser enthält, umkristallisiert, um farblose Nadeln von N-(6-Chlor-1,2-dihydro-2-oxo- 4-phenyl-3-chinolyl)-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff zu ergeben (185 mg, 73,4%); Schmp. 222 - 224 ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;ClF&sub2;N&sub3;O&sub2;
Berechnet : C 62,05; H 3,31; N 9,87
Gefunden : C 62,02; H 3,26; N 9,78

Beispiel 15

Zu einer Mischung aus 4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoesäure (672 mg), Diphenylphosphorylazid (990 mg) und Benzol (15 ml) wurde tropfenweise Triethylamin (0,42 ml) unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur und weitere 30 Minuten unter Rückfluß gerührt, um eine Lösung aus 4-Acetoxy- 3,5-dimethoxyphenylisocyanat in Benzol zu erhalten. 3-Amino- 4-(2-chlorphenyl)-1,6,7-trimethyl-2(1H)-chinolon (624 mg) wurde zu der obigen Lösung gegeben und die Mischung wurde 2,5 Stunden rückflußgekocht. Die Mischung wurde mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser, verdünnter Salzsäure and dann mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt.
Der Rückstand wurde aus Ethanol-Isopropylether umkristallisiert, um Kristalle aus N-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxyphenyl)- N'-[4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-2-oxo- 3-chinolyl]harnstoff (840 mg, 76,4%) zu ergeben. Weiteres Umkristallisieren aus Aceton-Isopropylether ergab farblose Nadeln; Schmp. 233 - 234 ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub6;
Berechnet : C 63,33; H 5,13; N 7,64
Gefunden : C 63,43; H 5,19; N 7,56

Beispiel 16

Zu einer Lösung aus N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-[1,2-dihydro-4- (3,4-dimethoxyphenyl)-1,6-dimethyl-2-oxo-3-chinolyl]harnstoff (0,35 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise eine Bortribromid-Dichlormethan-Lösung (1:2, 1,0 ml) unter Eiskühlung und Rühren gegeben.
Die Mischung wurde weiterhin eine Stunde unter Eiskühlung gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um Kristalle aus N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-[1,2-dihydro-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,6-dimethyl-2-oxo-3-chinolyl]harnstoff zu erhalten. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Nadeln (0,25 g, 75,8%); Schmp. 204 - 205 ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;F&sub2;N&sub3;O&sub4;
Berechnet : C 63,86; H 4,24; N 9,31
Gefunden C 63,59; H 4,19; N 9,24
Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurden die Verbindungen der Beispiele 17-24 erhalten.

Beispiel 17

N-[4-(2-Chlorophenyl)-1,2-dihydro-6-ethyl-1-methyl-2- oxo-3-chinolyl]-N'-(2,4-difluorophenyl)harnstoff: Ausbeute 84,6%; Schmp. 192 - 195 ºC (aus Ethanol - Hexan).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;ClF&sub2;N&sub3;O&sub3;
Berechnet : C 64,17; H 4,31; N 8,98
Gefunden : C 64,40; H 4,29; N 8,70

Beispiel 18

N-[4-(2-Chlorophenyl)-1,2-dihydro-6-ethyl-1-methyl-2- oxo-3-chinolyl]-N'-(2-isopropyl-6-methylphenyl)harnstoff: Ausbeute 88,7%; Schmp. 198 - 199 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O&sub2;
Berechnet : C 71,37; H 6,20; N 8,61
Gefunden : C 71,57; H 6,30; N 8,57

Beispiel 19

N-[4-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-6-isopropyl-1-methyl-2-oxo- 3-chinolyl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff (1/3 Hexan- Solvat). Ausbeute 70,6%; Schmp. 152-156 ºC (aus Ethanol- Hexan).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;ClF&sub2;N&sub3;O&sub2; 1/3 C&sub6;H&sub1;&sub4;
Berechnet : C 65,91; H 5,19; N 8,23
Gefunden : C 66,09; H 5,26; N 8,27

Beispiel 20

N-[6-Chlor-1,2-dihydro-1-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-3- chinolyl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff: Ausbeute 85,0%; Schmp. 163-165 ºC (aus Ethanol-Hexan).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub8;ClF&sub2;N&sub3;O&sub2;
Berechnet : C 63,51; H 4,00; N 9,26
Gefunden : C 63,73; H 4,23; N 8,94

Beispiel 21

N-[6-Chlor-1,2-dihydro-1-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo- 3-chinolyl]-N'-(2-isopropyl-6-methylphenyl)harnstoff: Ausbeute 83,5%; Schmp. 195-196 ºC (aus Ethanol-Hexan).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub2;
Berechnet : C 70,95; H 5,95; N 8,86
Gefunden : C 70,95; H 6,14; N 8,67

Beispiel 22

N-[1,2-Dihydro-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,6-dimethyl-3-chinolyl]-N'-(2-isopropyl-6-methylphenyl)harnstoff. Ausbeute: 90,6%; Schmp. 190-193 ºC (aus Ethanol-Isopropylether).
Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;
Berechnet : C 72,12; H 6,66; N 8,41
Gefunden : C 72,17; H 7,00; N 8,07

Beispiel 23

N-[6-Chlor-1,2-dihydro-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methyl- 3-chinolyl]-N'-(2-isopropyl-6-methylphenyl)harnstoff (1/2 Hydrat): Ausbeute 77,5%; Schmp. 200- 201 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O&sub4; 1/2 H&sub2;O
Berechnet : C 65,84; H 5,91; N 7,94
Gefunden : C 65,99; H 5,86; N 7,91

Beispiel 24

N-[7-Chlor-1,2-dihydro-4-(2-methylphenyl)-1,6-dimethyl-2-oxo- 3-chinolyl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff: Ausbeute 93,1%; Schmp. 227 - 229 ºC (aus Ethanol-Chloroform).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;ClF&sub2;N&sub3;O&sub2;
Berechnet : C 64,17; H 4,31; N 8,98
Gefunden : C 63,91; H 4,54; N 9,16

Beispiel 25

Eine Mischung aus 3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-1,6,7-trimethyl-2(1H)-chinolon (156 mg), 4-Chlorphenylisocyanat (115 mg) und Benzol (4 ml) wurde 1,5 Stunden rückflußgekocht und dann destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die zurückbleibenden Kristalle wurden, wie sie durch Filtration gesammelt worden waren, mit Isopropylether gewaschen, um N-(4-Chlorphenyl)-N'-[4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1,6,7- triinethyl-2-oxo-3-chinolyl]harnstoff (188 mg, 80,7%) zu erhalten. Umkristallisation aus Aceton - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 207 - 209 ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;
Berechnet C 64,39; H 4,54; N 9,01
Gefunden : C 64,11; H 4,54; N 8,86
Mittels des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 25 wurden die Verbindungen der Beispiele 26-29 erhalten.

Beispiel 26

N-[4-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-2-oxo-3- chinolyl]-N'-(3-trifluormethylphenyl)harnstoff: Ausbeute 88,8%; Schmp. 175 - 176ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub1;ClF&sub3;N&sub3;O&sub2;
Berechnet : C 62,47; H 4,23; N 8,41
Gefunden : C 62,36; H 4,28; N 8,37

Beispiel 27

N-[4-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-2-oxo-3-chinolyl)-N'-phenylharnstoff: Ausbeute 41,4%; Schmp. 218 - 219 ºC (aus Aceton).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub2;ClN&sub3;O&sub2;
Berechnet : C 69,52; H 5,13; N 9,73
Gefunden : C 69,50; H 5,20; N 9,72

Beispiel 28

N-[4-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-2-oxo-3- chinolyl]-N'-(3-methylphenyl)harnstoff: Ausbeute 73,0%; Schmp. 210 - 211 ºC (aus Aceton).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O&sub2;
Berechnet : C 70,03; H 5,42; N 9,42
Gefunden : C 69,86; H 5,67; N 9,35

Beispiel 29

N-[4-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-2-oxo-3- chinolyl]-N'-(3-nitrophenyl)harnstoff: Ausbeute 73,5%; Schmp. 190 - 192 ºC (aus Aceton).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;ClN&sub4;O&sub4;
Berechnet : C 62,96; H 4,44; N 11,75
Gefunden : C 62,82; H 4,35; N 11,65
Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurden die Verbindungen der Beispiele 30-33 erhalten.

Beispiel 30

N-(3-Chlorphenyl)-N'-[4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1,6,7- trimethyl-2-oxo-3-chinolyl]harnstoff (1/2 Ethanol-Solvat): Ausbeute 78,7%; Schmp. 208 - 210 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2; 1/2 C&sub2;H&sub6;O
Berechnet : C 63,81; H 4,94; N 8,59
Gefunden : C 63,93; H 4,95; N 8,62

Beispiel 31

N-[4-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-6-isopropyl-1-methyl-2-oxo- 3-chinolyl]-N'-(3-trifluormethylphenyl)harnstoff: Ausbeute 78,1%; Schmp. 209 - 210 ºC (aus Aceton - Hexan).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub3;ClF&sub3;N&sub3;O&sub2;
Berechnet : C 63,10; H 4,51; N 8,81
Gefunden : C 63,40; H 4,55; N 8,12

Beispiel 32

N-[4-(2-Chlorphenyl)-2,6,8-trimethyl-3-chinolyl)-N'- (3-trifluormethylphenyl)harnstoff: Ausbeute 87,6%; Schmp. 146-147 ºC (aus Aceton - Hexan).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub1;ClF&sub3;N&sub3;O
Berechnet C 64,53; H 4,37; N 8,68
Gefunden : C 64,75; H 4,24; N 8,67

Beispiel 33

N-[4-(2-Chlorphenyl)-2-methoxy-6,8-dimethyl-3-chinolyl]-N'- (3-trifluormethylphenyl)harnstoff: Ausbeute 91,4%; Schmp. 151 - 153 ºC (aus Aceton - Hexan).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub1;ClF&sub3;N&sub3;O&sub2;
Berechnet : C 62,47; H 4,23; N 8,41
Gefunden C 62,64; H 4,64; N 8,10

Referenzbeispiel 1

Eine Mischung aus 2-Amino-5,2'-dichlorbenzophenon (3,99 g), Diethylmalonat (3,6 g) und Piperidin (0,3 ml) wurde 15 Stunden bei 170 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Ethanol zu der Reaktionsmischung gegeben, um Kristalle aus Ethyl- 6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-3-chinolincarboxylat (3,60 g, 66,3 %) zu ergeben. Umkristallisation aus Ethanol - Chloroform ergab farblose Prismen; Schmp. 223 - 224 ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;NO&sub3;
Berechnet : C 59,69; H 3,62; N 3,87
Gefunden : C 59,75; H 3,62; N 3,92

Referenzbeispiel 2

Zu einer Mischung aus Ethyl-6-chlor-4-(2-chlorophenyl)-1,2- dihydro-2-oxo-3-chinolincarboxylat (1,81 g), Kaliumcarbonat- Pulver (0,7 g) und N,N-Dimethylformamid (DMF) (20 ml) wurde tropfenweise Methyliodid (0,37 g) unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde 25 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Isopropylether kristallisiert, um Ethyl-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-3-chinolincarboxylat zu erhalten. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Prismen; Schmp. 139 - 140 ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;Cl&sub2;NO&sub3;
Berechnet : C 60,66; H 4,02; N 3,72
Gefunden : C 60,65; H 4,00; N 3,72

Referenzbeispiel 3

Eine Mischung aus Ethyl 6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-1,2- dihydro-1-methyl-2-oxochinolin-3-carboxylat (1,3 g), Ethanol (6,0 ml) und Kaliumhydroxid (0,6 g) wurde 15 Minuten rückflußgekocht. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und durch Zugabe von 2N-Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, um farblose Plättchen aus 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-3-chinolincarbonsäure (1,20 g, 85,0%), Schmp. 197 - 198 ºC, zu erhalten.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;NO&sub3;
Berechnet: C 58,64; H 3,18; N 4,02
Gefunden : C 58,66; H 3,10; N 4,02

Referenbeispiel 4

Zu einer Mischung aus 2-Amino-2'-chlor-4,5-dimethylbenzophenon (4,0 g), Triethylamin (4,3 ml) und Ethylacetat (80 ml) wurde tropfenweise Methylmalonylchlorid (3,77 g) unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Das Rühren wurde eine Stunde unter Eiskühlung fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der ölige Rückstand wurde in Toluol (60 ml) gelöst, anschließend erfolgte die Zugabe von Piperidin (0,4 ml). Die Lösung-wurde eine Stunde unter Entfernen von Wasser erhitzt, wobei eine Dean-Stark's Apparatur verwendet wurde. Dann wurde die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um Kristalle aus Methyl- 4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-6,7-dimethyl-2-oxo-3-chinolincarboxylat (4,40 g, 83,7%) zu erhalten. Umkristallisation aus Ethanol-Chloroform ergab farblose Prismen; Schmp. 288-289 ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClNO&sub3;
Berechnet : C 66,77; H 4,72; N 4,10
Gefunden : C 66,52; H 4,62; N 4,05

Referenzbeispiel 5

Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-6,7-dimethyl-2-oxo-3- chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 methyliert, um Methyl-4-(2-chlorphenyl)- 1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-2-oxo-3-chinolincarboxylat zu erhalten. Ausbeute 80,3%; Schmp. 202 - 203 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClNO&sub3;
Berechnet: C 67,51; H 5,10; N 3,94
Gefunden : C 67,65; H 5,08; N 3,85

Referenzbeispiel 6

Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-2-oxo- 3-chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3 hydrolysiert, um 4-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-2-oxo-3-chinolincarbonsäure zu erhalten. Ausbeute 93,8%; Schmp. 251 - 252 ºC (aus Chloroform-Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClNO&sub3;
Berechnet C 66,77; H 4,72; N 4,10
Gefunden : C 67,00; H 4,68; N 4,10

Referenzbeispiel 7

Zu einer Mischung aus 2'-Chlor-3,5-dimethyl-2-methylaminobenzophenon (5,0 g), Triethylamin (7,8 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurde tropfenweise Methylinalonylchlorid (6,7 g) unter Eiskühlung und Rühren gegeben, anschließend erfolgte Rühren während 1,5 Stunden.
Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der ölige Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst, zu dem Kalium-t-butoxid (2,3 g) in kleinen Portionen unter Eiskühlung und Rühren gegeben wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Es wurde 2N-Salzsäure (10 ml) zugegeben und die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und durch Chromatograpie auf Silicagel (100 g) unter Verwendung von Benzol-Aceton (4:1, v/v) gereinigt, um Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1,6,8-trimethyl-2-oxo-3-quinolincarboxylat zu erhalten (3,85g, 59,2%). Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Prismen; Schmp. 128-129ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClNO&sub3;
Berechnet : C 67,51; H 5,10; N 3,94
Gefunden : C 67,37; H 5,07; N 3,92

Referenbeispiel 8

Auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3 wurde Methyl- 4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1,6,8-trimethyl-2-oxo-3-chinolincarboxylat hydrolysiert, um 4-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-1,6,8-trimethyl-2-oxo-3-chinolincarbonsäure zu erhalten. Ausbeute 76,5 %; Schmp. 162-163 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClNO&sub3;
Berechnet : C 66,77; H 4,72; N 4,10
Gefunden : C 66,72; H 4,71; N 4,11

Referenzbeispiel 9

Zu einer Lösung aus Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-6,7-dimethyl-2-oxochinolin-3-carboxylat in DMF (20 ml) wurde portionsweise 60% Natriumhydrid in Öl (0,21 g) gegeben und dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Es wurde Ethyliodid (0,48 ml) tropfenweise zu der Mischung gegeben. Die sich ergebende Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der ölige Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel (40 g), unter Verwendung von Benzol-Aceton (4:1, v/v) gereinigt, um Methyl- 4-(2-chlorphenyl-1-ethyl-1,2-dihydro-6,7-dimetyl-2-oxo-3- chinolincarboxylat als Kristalle zu erhalten. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Prismen; Schmp. 172 - 173 ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;ClNO&sub3;
Berechnet: C 68,20; H 5,45; N 3,79
Gefunden : C 68,28; H 5,51; N 3,72

Referenzbeispiel 10

Auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3 wurde Methyl- 4-(2-chlorphenyl)-1-ethyl-1,2-dihydro-6,7-dimethyl-2-oxo-3- chinolincarboxylat hydrolysiert, um 4(2-Chlorphenyl)-1-ethyl- 1,2-dihydro-6,7-dimethyl-2-oxo-3-chinolincarbonsäure zu erhalten. Ausbeute 92,5 %; Schmp. 168 - 170 ºC (aus Chloroform -Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClNO&sub3;
Berechnet : C 67,51; H 5,10; N 3,94
Gefunden C 67,48; H 5,09; N 3,97

Referenzbeispiel 11

Eine Mischung aus 2-Amino-5-chlorbenzophenon (6,93 g), Diethylmalonat (7,2 g) und Piperidin (0,3 ml) wurde bei 170 ºC 4 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Isopropylether zu der Mischung gegeben, um Kristalle aus Ethyl-6-chlor-1,2- dihydro-2-oxo-4-phenyl-3-chinolincarboxylat (7,77 g, 79,3%) zu erhalten. Die Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, um schwach-gelbe Nadeln zu erhalten; Schmp. 223-224 ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;ClNO&sub3;
Berechnet : C 65,96; H 4,31; N 4,27
Gefunden : C 66,01; H 4,31; N 4,40

Referenzbeispiel 12

Zu einer Mischung aus Ethyl-6-chlor-1,2-dihydro-2-oxo-4- phenyl-3-chinolincarboxylat (2,62 g) und DMF (24 ml) wurde portionsweise 60% Natriumhydrid in Öl (0,35 g) gegeben, darauf erfolgte Rühren während 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde mit Eis gekühlt und es wurde ihr Methyliodid (0,6 g) tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat extrahiert und verdünnt. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde aus Isopropylether kristallisiert, um Kristalle aus Ethyl- 6-chlor-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-3-chinolincarboxylat (2,35 g, 92,7%) zu ergeben. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Nadeln; Schmp. 124-125 ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClNO&sub3;
Berechnet : C 66,77; H 4,72; N 4,10
Gefunden : C 66,72; H 4,72; N 3,97

Referenzbeispiel 13

Eine Mischung aus 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon (1,23 g), Diethylmalonat (1,6 g) und Piperidin (0,1 ml) wurde 3 Stunden bei 170-180 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Isopropylether behandelt, um Kristalle zu ergeben, die aus Ethanol umkristallisiert wurden, um Ethyl-6-chlor-1,2- dihydro-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-3-chinolincarboxylat (1,25g, 73,1%) zu ergeben; Schmp. 124-125 ºC. Das Produkt war identisch mit der Verbindung, die im Referenzbeispiel 12 erhalten wurde.

Referenzbeispiel 14

Auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3 wurde Ethyl- 6-chlor-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-3-chinolincarboxylat hydrolisiert, um 6-Chlor-1,2-dihydro-1-methyl- 2-oxo-4-phenyl-3-chinolincarbonsäure zu erhalten. Ausbeute 96,7%; Schmp. 242-243 ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;ClNO&sub3;
Berechnet : C 65,08; H 3,86; N 4,46
Gefunden : C 64,90; H 3,78; N 4,48

Referenzbeispiel 15

Zu einer Lösung aus Ethyl-6-chlor-1,2-dihydro-2-oxo-4-phenyl- 3-chinolincarboxylat (3,27 g) in Dichloromethan (30 ml) wurde Triethyloxoniumfluoroborat (5,0 g) gegeben, danach 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrockenet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der ölige Rückstand wurde in Ethanol (30 ml) gelöst, zu dem Kaliumhydroxid (1,68 g) gegeben wurde, und 3 Stunden rückflußgekocht. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und auf einen pH 2 durch Zugabe von 2N Salzsäure eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei sich 6-Chlor-2-ethoxy-4-phenyl-3-chinolincarbonsäure (2,48 g, 75,8%) ergab. Umkristallization aus Ethanol ergab farblose Prismen; Schmp. 191-192 ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;ClNO&sub3;
Berechnet: C 65,96; H 4,31; N 4,27
Gefunden : C 65,92; H 4,31; N 4,21

Referenzbeispiel 16

Eine Mischung aus Ethyl-6-chlor-4-(2-chlorophenyl)-1,2- dihydro-2-oxo-3-chinolincarboxylat (1,0 g), Phosphoroxychlorid (5 ml) und Pyridin (0, ml) wurde 16 Stunden rückflußgekocht. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben, um Ethyl- 2,6-dichlor-4-(2-chlorphenyl)-3-chinolincarboxylat (0,7 g) zu erhalten. Das Produkt wurde in Methanol (20 ml) gelöst, zu dem 28% Natriummethoxid-Methanol Lösung (0,5 ml) gegeben wurde. Die Mischung wurde 3 Stunden rückflußgekocht und dann mit Wasser verdünnt, um Methyl-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-2- methoxy-3-chinolincarboxylat als Kristalle (0,61 g, 61,0%) zu erhalten. Umkristallization aus Methanol ergab farblose Nadeln; Schmp. 151-152 ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;NO&sub3;
Berechnet : C 59,69; H 3,62; N 3,87
Gefunden : C 59,91; H 3,61; N 3,87

Referenzbeispiel 17

Mittels des gleichen Verfahrens wie in Referenzbeispiel 3 wurde Methyl-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-2-methoxy-3-chinolincarboxylat hydrolysiert, um 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)- 2-methoxy-3-chinolincarbonsäure als farblose Prismen zu erhalten. Ausbeute 76,3%; Schmp. 188-190 ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;NO&sub3;
Berechnet : C 58,64; H 3,18; N 4,02
Gefunden : C 58,43; H 3,07; N 4,13

Referenzbeispiel 18

Zu einer Mischung aus 2-Amino-4,5,2'-trimethylbenzophenon (4,8 g), Triethylamin (5,6 ml) und Ethylacetat (80 ml) wurde tropfernweise Methylmalonylchlorid (4,88 g) unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde unter Eiskühlung gerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das ölige Produkt wurde in Toluol (60 ml) gelöst und es wurde DBU (0,3 g) zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten rückflußgekocht, wobei Wasser unter Verwendung der Dean-Stark's Apparatur entfernt wurde. Die sich ergebende Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um Methyl-1,2-dihydro-6,7- dimethyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-3-chinolincarboxylat als Kristalle (5,3 g, 82,6%) zu erhalten. Umkristallisation aus Ethanol-Chloroform ergab farblose Nadeln; Schmp. 288-289 ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;NO&sub3;
Berechnet : C 74,75; H 5,96; N 4,36
Gefunden : C 74,77; H 5,91; N 4,38

Referenzbeispiel 19

Methyl-1,2-dihydro-6,7-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-3- chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 methyliert, um 1,2-dihydro-1,6,7-trimethyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-3-chinolincarboxylat zu erhalten. Ausbeute 91,3%; Schmp. 170-171 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;NO&sub3;
Berechnet: C 75,20; H 6,31; N 4,18
Gefunden: C 75,20; H 6,38; N 4,11

Referenzbeispiel 20

Methyl-1,2-dihydro-6,7-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-3- chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3 hydrolysiert, um 1,2-Dihydro-6,7-dimethyl- 4-(2-methylphenyl)-2-oxo-3-chinolincarbonsäure zu erhalten. Ausbeute 97,4%; Schmp. 236-237 ºC (aus Aceton).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;NO&sub3;
Berechnet : C 74,75; H 5,96; N 4,36
Gefunden : C 74,82; H 6,00; N 4,31

Referenzbeispiel 21

Eine Mischung aus 2-Amino-3',4'-dimethoxybenzophenon (4,07 g), Diethylmalonat (4,8 g) und DBU (0,12 ml) wurde 2 Stunden auf 150-160 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Ethanol behandelt, um Ethyl-1,2-dihydro-4-(3,4- dimethoxy-phenyl)-6-methyl-2-oxo-3-chinolincarboxylat als Kristalle (5,0 g, 90,9%) zu erhalten. Umkristallisation aus Ethanol- Chloroform ergab farblose Prismen; Schmp. 220-221 ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;NO&sub5;
Berechnet : C 68,65; H 5,76; N 3,81
Gefunden : C 68,91; H 5,80; N 3,74

Referenzbeispiel 22

Ethyl-1,2-dihydro-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-3- chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 methyliert, um Ethyl-1,2-dihydro-4-(3,4- dimethoxyphenyl)-1,6-dimethyl-2-oxo-3-chinolincarboxylat zu erhalten. Ausbeute 85,6%; Schmp. 109-110 ºC (aus 2-Propanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;NO&sub5;
Berechnet : C 69,28; H 6,08; N 3,63
Gefunden : C 69,37; H 6,16; N 3,63

Referenzbeispiel 23

Ethyl-1,2-dihydro-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-3- chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3 hydrolysiert, um 1,2-Dihydro-4-(3,4- dimethoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-3-chinolincarbonsäure zu erhalten. Ausbeute 86,9%; Schmp. 240-241 ºC (aus Ethanol- Chloroform).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;NO&sub5;
Berechnet: C 67,98; H 5,42; N 3,96
Gefunden : C 68,03; H 5,45; N 3,97

Referenzbeispiel 24

Ethyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-6,8-dimethyl-2-oxo-3- chinolincarboxylat wurde unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie in Referenzbeispiel 1 erhalten. Ausbeute 77,5%; Schmp. 257-258 ºC (aus Ethanol-Chloroform).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClNO&sub3;
Berechnet : C 67,51; H 5,10; N 3,94
Gefunden : C 67,70; H 5,01; N 4,02

Referenzbeispiel 25

Zu einer Mischung aus Ethyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro- 6,8-dimethyl-2-oxo-3-chinolincarboxylat (0,71 g), Kaliumcarbonat (0,28 g) und DMF (8 ml) wurde tropfenweise Methyliodid (0,15 ml) unter Rühren gegeben, darauf erfolgte Rühren während 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um Ethyl-4-(2-chlorphenyl)-2-methoxy-6,8-dimethyl-3-chinolincarboxylat zu erhalten. Ausbeute 90,3%; Schmp. 135-136 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;ClNO&sub3;
Berechnet : C 68,20; H 5,45; N 3,79
Gefunden C 68,27; H 5,47; N 3,82

Referenzbeispiel 26

Ethyl 4-(2-chlorphenyl)-2-methoxy-6,8-dimethyl-3-chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3 hydrolysiert, um 4-(2-Chlorphenyl)-2-methoxy-6,8- dimethyl-3-chinolincarbonsäure zu erhalten. Ausbeute 78,4%; Schmp. 179-180 ºC (aus Isopropylether-Hexan).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClNO&sub3;
Berechnet : C 66,77; H 4,72; N 4,10
Gefunden : C 66,96; H 4,82; N 4,05

Referenzbeispiel 27

Eine Mischung aus 2-Amino-2'-chlor-3,5-dimethylbenzophenon (2,6g), Methylacetoacetat (2,32 g), konz. Schwefelsäure (0,1 ml) und Essigsäure (30 ml) wurde 3 Stunden rückflußgekocht. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Zugabe von wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen getrocknet (MgSO&sub4;) und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Isopropylether behandelt, um Kristalle von Methyl-4-(2-chlorphenyl)-2,6,8-trimethyl- 3-chinolincarboxylat (2,53 g, 74,4%) zu erhalten. Das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert, um farblose Prismen zu ergeben. Schmp. 119-120 ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClNO&sub2;
Berechnet : C 70,69; H 5,34; N 4,12
Gefunden C 70,67; H 5,37; N 4,08

Referenzbeispiel 28

Methyl-4-(2-chlorphenyl)-2,6,8-trimethyl-3-chinolincarboxylat wurde mittels des gleichen Verfahrens wie in Referenzbeispiel 28 hydrolysiert, um 4-(2-Chlorphenyl)-2,6,8-trimethyl-3-chinolincarbonsäure zu ergeben. Ausbeute 89,1%. Schmp. 278-279 ºC (aus Ethanol-Chloroform).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClNO&sub2;
Berechnet : C 70,05; H 4,95; N 4,30
Gefunden : C 69,88; H 4,94; N 4,25

Referenzbeispiel 29

Triethylamin (0,7 ml) wurde tropfenweise zu einer Mischung aus 4-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-1,6,7-trimethyi-2-oxo-3- chinolincarbonsäure (1,71 g), Diphenylphosphorylazid (1,65 g) und Benzol (25 ml) unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde weiterhin 15 Minuten bei Raumtemperatur und 30 Minuten unter Rückfluß gerührt und dann destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Dioxan (20 ml) und 1N Natriumhydroxid (7,5 ml) gelöst, danach erfolgte 15-minütiges Rückflußkochen. Die sich ergebende Lösung wurde mit 2N Salzsäure angesäuert und dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 2N Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die sich ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-1,6,7-trimethyl-2(1H)-chinolon (1,08 g, 69,2%) zu ergeben, das aus einer Mischung von Chloroform und Ethanol umkristallisiert wurde, um farblose Nadeln zu ergeben; Schmp. 242-243 ºC.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;ClN&sub2;O
Berechnet : C 69,12; H 5,48; N 8,96
Gefunden : C 69,09; H 5,40; N 8,82

Referenzbeispiel 30

Ethyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-6-ethyl-2-oxo-3-chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 21 erhalten. Ausbeute 95,0%; Schmp. 199-200 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClNO&sub3;
Berechnet : C 67,51; H 5,10; N 3,98
Gefunden : C 67,25; H 5,20; N 3,92

Referenzbeispiel 31

Durch das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel 2 wurde Ethyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-6-ethyl-2-oxo-3-chinolincarboxylat methyliert, um Ethyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2- dihydro-6-ethyl-1-methyl-2-oxo-3-chinolincarboxylat zu ergeben. Ausbeute 96,2%.; Schmp. 125-126 ºC (aus Ethanol- Hexan).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;ClNO&sub3;
Berechnet : C 68,20; H 5,45; N 3,79
Gefunden : C 68,20; H 5,42; N 3,78

Referenzbeispiel 32

Ethyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-6-ethyl-1-methyl-2-oxo-3- chinolincarboxylat wurde durch das Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 hydrolysiert, um 4-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro- 6-ethyl-1-methyl-2-oxo-3-chinolincarbonsäure zu erhalten. Ausbeute 94,4%; Schmp. 200-201 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClNO&sub3;
Berechnet : C 66,77; H 4,72; N 4,10
Gefunden : C 66,84; H 4,75; N 4,07

Referenzbeispiel 33

Ethyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-6-isopropyl-2-oxo-3- chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 21 erhalten. Ausbeute 63,0%; Schmp. 173- 174 ºC (aus Ethanol-Hexan).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;ClNO&sub3;
Berechnet C 68,20; H 5,45; N 3,79
Gefunden : C 68,37; H 5,51; N 3,82

Referenzbeispiel 34

Ethyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-6-isopropyl-2-oxo-3- chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 methyliert, um Ethyl-4-(2-chlorphenyl)- 1,2-dihydro-6-isopropyl-1-methyl-2-oxo-3-chinolincarboxylat zu ergeben. Ausbeute 65,7%; Schmp. 140-142 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;ClNO&sub3;
Berechnet : C 68,84; H 5,78; N 3,65
Gefunden : C 68,96; H 5,78; N 3,65

Referenzbeispiel 35

Ethyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-6-isopropyl-1-methyl-2- oxo-3-chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3 hydrolysiert, um 4-(2-Chlorphenyl)-1,2- dihydro-6-isopropyl-1-methyl-2-oxo-3-chinolincarbonsäure zu erhalten. Ausbeute 88,5%; Schmp. 184-185 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClNO&sub3;
Berechnet: C 67,51; H 5,10; N 3,94
Gefunden : C 67,49; H 5,07; N 3,94

Referenzbeispiel 36

Ethyl-6-chlor-1,2-dihydro-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-3-chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 21 erhalten. Ausbeute 84,2%; Schmp. 215-216 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClNO&sub3;
Berechnet C 66,77; H 4,72; N 4,10
Gefunden : C 66,84; H 4,47; N 4,14

Referenzbeispiel 37

Ethyl-6-chlor-1,2-dihydro-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-3-chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 methylert, um Ethyl-6-chlor-1,2-dihydro-1-methyl- 4-(2-methylphenyl)-2-oxo-3-chinolincarboxylat zu ergeben. Ausbeute 88,5%; Schmp. 113-114 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClNO&sub3;
Berechnet : C 67,51; H 5,10; N 3,94
Gefunden : C 67,60; H 5,17; N 3,90

Referenzbeispiel 38

Ethyl-6-chlor-1,2-dihydro-1-methyl-4-(2-methylphenyl)-2- oxo-3-chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3 hydrolysiert, um 6-Chlor-1,2-dihydro- 1-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-3-chinolincarbonsäure zu ergeben. Ausbeute 88,2%; Schmp. 202-203 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;ClNO&sub3;
Berechnet : C 65,96; H 4,31; N 4,27
Gefunden : C 65,91; H 4,38; N 4,24

Referenzbeispiel 39

Ethyl-6-chlor-1,2-dihydro-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo- 3-chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 21 erhalten. Ausbeute 76,8%; Schmp. 209-210 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClNO&sub5;
Berechnet : C 61,94; H 4,68; N 3,61
Gefunden : C 61,77; H 4,65; N 3,58

Referenzbeispiel 40

Ethyl-6-chlor-1,2-dihydro-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-3- chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 methyliert, um 6-Chlor-1,2-dihydro-1- methyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-3-chinolincarboxylat zu ergeben. Ausbeute 99,6%; Schmp. 104-106 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;ClNO&sub5;
Berechnet: C 62,77; H 5,02; N 3,49
Gefunden : C 62,88; H 5,01; N 3,43

Referenzbeispiel 41

Ethyl-6-chlor-1,2-dihydro-1-methyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)- 2-oxo-3-chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3 hydrolysiert, um 6-Chlor-1,2-dihydro-1- methyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-3-chinolincarbonsäure zu ergeben. Ausbeute 93,0%; Schmp. 230-232 ºC (aus Ethanol- Chloroform).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClNO&sub5;
Berechnet : C 61,05; H 4,31; N 3,75
Gefunden : C 61,00; H 4,24; N 3,79

Referenzbeispiel 42

Ethyl-7-chlor-1,2-dihydro-6-methyl-4-(2-methylphenyl)-2- oxo-3-chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 21 erhalten. Ausbeute 93,8%; Schmp. 290-291 ºC (aus Ethanol-Chloroform).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClNO&sub3;
Berechnet : C 67,51; H 5,10; N 3,94
Gefunden : C 67,82; H 5,17; N 3,92

Referenzbeispiel 43

Ethyl-7-chlor-1,2-dihydro-6-methyl-4-(2-methylphenyl)-2- oxo-3-chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 methyliert, um Ethyl-7-chlor-1,2-dihydro- 1,6-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-3-chinolincarboxylat zu ergeben. Ausbeute 89,7%; Schmp. 121-123 ºC (aus Ethanol- Chloroform).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;ClNO&sub3;
Berechnet : C 68,20; H 5,45; N 3,79
Gefunden : C 68,32; H 5,46; N 3,77

Referenzbeispiel 44

Ethyl-7-chlor-1,2-dihydro-1,6-dimethyl-4-(2-methylphenyl)- 2-oxo-3-chinolincarboxylat wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 3 hydrolysiert, um 7-Chlor-1,2-dihydro-1,6- dimethyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-3-chinolincarbonsäure zu ergeben. Ausbeute 97,8%; Schmp. 204-205 ºC (aus Ethanol).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClNO&sub3;
Berechnet: C 66,77; H 4,72; N 4,10
Gefunden: C 66,82; H 4,71; N 4,09

Claims

1. Chinolin-Derivat der Formel

worin jeder Phenyl-Ring

A, B und C ein bis vier Substituenten haben kann, die aus der aus einem Halogen-Atom, einer gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer gegebenenfalls halogenierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-Gruppe, einer Nitro-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe veresterten Carboxyl-Gruppe, einer Hydroxyl-Gruppe, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Acyloxy-Gruppe und einer C&sub1;&submin;&sub3;-Acyl-Gruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind,

(R¹ ist ein Wasserstoff-Atom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-Gruppe) oder

(R² ist eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-Gruppe) ist und

n 0 oder 1 ist,

oder ein Salz desselben.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin

n 0 ist und

ist, worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin

n 0 ist und

ist, worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe ist,

der Ring A einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Halogen- Substituenten besitzt,

der Ring B einen Halogen- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Substituenten oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Substituenten besitzt und

der Ring C zwei Halogen-Substituenten oder die gleichen oder unterschiedliche C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Substituenten besitzt.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin

n 0 ist und

ist, worin R¹ Methyl ist,

der Ring A einen oder zwei Methyl- oder Ethyl-, Isopropyl- oder Chlor-Substituenten besitzt,

der Ring B Chlor- oder Methyl-Substituenten oder zwei Methoxy-Substituenten besitzt, und der Ring C zwei Fluor- Substituenten oder Isopropyl- und Methyl-Substituenten besitzt.

5. Verbindung nach Anspruch 1, die N-[4-(2-Chlorphenyl)- 1,6,7-trimethyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-chinolyl]-N'-(2,4- difluorphenyl)harnstoff, N-[4-(2-Chlorphenyl)-1-ethyl- 1,2-dihydro-6,8-dimethyl-2-oxo-3-chinolyl]-N'-(2,4- difluorphenyl)harnstoff, N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-[1,2- dihydro-1,6,7-trimethyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-3- chinolyl]harnstoff, N-(2,4-Difluorphenyl)-N'-[1,2- dihydro-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,6-dimethyl-2-oxo-3- chinolyl]harnstoff, N-[4-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-6- ethyl-1-methyl-2-oxo-3-chinolyl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff, N-[4-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-6-ethyl-1- methyl-2-oxo-3-chinolyl]-N'-(2-isopropyl-6-methylphenyl)harnstoff, N-[6-Chlor-1,2--dihydro-1-methyl-4-(2- methylphenyl)-2-oxo-3-chinolyl]-N'-(2-isopropyl-6-methylphenyl)harnstoff, N-[7-Chlor-1,2-dihydro-4-(2-methylphenyl)-1,6-dimethyl-2-oxo-3-chinolyl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff oder ein Salz derselben ist.

6. Eine Acyl-CoA: Cholesterin-Acyltransferase hemmende Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Chinolin-Derivats der Formel (I) in Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben und ein pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial, Verdünnungsmittel oder Streckmittel.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Chinolin- Derivat der Formel (I) dasjenige, das in Anspruch 2 definiert ist, oder ein Salz desselben ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Chinolin- Derivat der Formel (I) dasjenige, das in Anspruch 3 definiert ist, oder ein Salz desselben ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Chinolin- Derivat der Formel (I) dasjenige, das in Anspruch 4 definiert ist, oder ein Salz desselben ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Chinolin- Derivat der Formel (I) dasjenige, das in Anspruch 5 definiert ist, oder ein Salz desselben ist.

11. Verfahren zur Herstellung eines Chinolin-Derivats der Formel (I) in Anspruch 1 oder eines Salzes desselben, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)

oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (III)

oder einem Salz derselben, worin

Q¹ und Q² voneinander verschieden sind und -NH&sub2; oder -NCO sind, jeder Phenyl-Ring

(R¹ ist ein Wasserstoff-Atom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl- Gruppe) oder

n 0 oder 1 ist.

12. Verwendung einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, als wirksame Komponente zur Herstellung einer Acyl-CoA: Cholesterin-Acyltransferase hemmenden Zusammensetzung.