JP2001513560A - ４−アリール−３−アミノキノリン−２−オン誘導体カリウムチャンネル調節剤 - Google Patents

４−アリール−３−アミノキノリン−２−オン誘導体カリウムチャンネル調節剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、高コンダクタンスカルシウム活性化K+チャンネルのオープナーである、以下の式(I)(式中、R、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は本明細書中に定義する通りである。)を有する、カリウムチャンネル開口応答性疾患の治療に有用な新規な4-アリール-3-アミノキノリン-2-オン誘導体又はその非毒性の薬学的に許容される塩を提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、高コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(BK)チャンネルのモジ
ュレーターであり、従ってニューロン細胞の保護及び細胞性膜分極化及びコンダ
クタンスの機能不全により生じる疾病に有効である新規な４−アリール−３−ア
ミノキノリン−２−オン誘導体に関する。本発明はまた新規な置換されたキノリ
ン−２−オン誘導体による治療方法及びその医薬組成物に関する。
【０００２】発明の背景 カリウムチャンネルは細胞膜電位の制御及び細胞興奮性の調節において重要な
役割を果たしている。カリウムチャンネルは電圧、細胞代謝、カルシウム及び受
容体媒介プロセスにより主として制御される(Cook, N.S., Trends in Pharmacol . Sciences (1988) 9, p21; 及びQuast, U., Trends in Pharmacol. Sciences(19
89), 10, p.431)。カルシウム活性化カリウム(KCa)チャンネルは活性に関して細
胞内カルシウムイオン依存性を共有する別種のグループのイオンチャンネルであ
る。KCaチャンネルの活性は細胞内[Ca2+]、膜電位及びリン酸化により調節され る。対称K+溶液(symmetrical K+ solutions)におけるこれらの単一チャンネルコ
ンダクタンスに基づいて、KCaチャンネルは三つのサブクラスに分けられる:高コ
ンダクタンス(BK)>150pS; 中間コンダクタンス50-150pS; 低コンダクタンス<50p
S。高コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(Maxi-K又はBK)チャンネルは、 ニューロン、心細胞及び様々な型の平滑筋細胞を含む多数の興奮性細胞内に存在
する[Singer, J. et al., Pflugers Archiv.(1987) 408, p.98; Baro, et al., Pflugers Archiv .(1989)414(Suppl.1),S168;及びAhmed,F.etal.,Br.J.Pharmacol .(1984)83,p.227]。
【０００３】 カリウムイオンは、最も興奮性の細胞における静止膜電位の調節及び約-90mV のK+平衡電位(Ek)付近の膜貫通電位の保持において主要な役割を果たす。カリウ
ムチャンネルの開口により、細胞膜電位が平衡カリウム膜電位(Ek)へシフトし、
細胞の過分極を起こすことが明らかになっている[Cook, N. S., Trends in Phar macol. Sciences (1988), 9, p21]。過分極した細胞は、有害である可能性のある
脱分極刺激に対して減少した応答を示す。電位及び細胞内Ca2+により調節された
BKチャンネルは脱分極及びカルシウムの流入を制限するように作用し、有害な刺
激を遮断するのに特に有効であるかもしれない。そのため、BKチャンネルの開口
を介した細胞過分極は虚血状態において神経細胞を保護すると考えられる。
【０００４】 一連のBK開口活性を有する合成及び天然産生化合物が報告されている。カラス
ムギ-通常のオート麦から抽出されたアビナピロン(avena pyrone)が、脂質二層 法を用いてBKチャンネルオープナーとして同定された[International Patent ap
plication WO93/08800, 公開日1993年5月13日]。6-ブロモ-8-(メチルアミノ)イ ミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニトリル(SCA-40)は、特定の電気生理学的実験
に基づいてBKチャンネルオープナーとして記載されている[Laurent, F. et al.,
Br. J. Pharmacol.(1993)108, p.622-626]。フラボノイドであるフロレチン（P
hloretin）は、アウトサイド-アウト(outside-out)パッチを使用して、Xenopus laevis (ツメガエルの一種)の髄鞘を有する神経繊維におけるCa2+-活性化カリウ ムチャンネルの開確率に影響を与えることが見いだされた[Koh, D-S., et al., Neuroscience Lett .(1994) 165, p.167-170]。
【０００５】 1992年1月4日に公開された欧州特許出願EP-477819及び1993年4月6日に発行さ れた対応米国特許第5,200,422号(Olesen et al)には、多数のベンズイミダゾー ル誘導体が単一チャンネル及び大動脈平滑筋細胞における全細胞パッチクランプ
実験を用いたBKチャンネルのオープナーとして開示されている。Olesenらにより European J. Pharmacol ., 251, 53-59(1994)にさらなる研究が報告されている。
【０００６】 1996年10月15日に発行された米国特許第5,565,483号(P.Hewawasam et al)には
BKチャンネルのオープナーである多数の置換オキシインドール類が記載されてい
る。
【０００７】 1996年10月15日に発行された米国特許第5,565,472（E.S. Hamanaka）は、アシ
ルコエンザイムＡ、コレステロールアシルトランスフェラーゼの抑制剤であり、
低脂血症及び抗アテローム硬化症の薬剤として有用である、４−アリール−３−
（ヘテロアリールウレイド）−１,２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリン誘導体 を開示する。
【０００８】 A.Walserらは、J.Org. Chem., 38, 449-456(1973)にエポキサイド中間体の開 環の際に形成された複生成物である限定された数の3-ヒドロキシキノリノン類を
開示している。
【０００９】 Y.S.MohammedらはPharmazie, 40, 312-314(1985)に一連の4-置換-3-ヒドロキ シ-2-キノロン類を天然物ビリジカチン(viridicatin)の類似体として記載してい
る。メルクインデックス(11th Edition), 1575(1989)にはこの抗生物質であるビ
リジカチンについて簡単な要約が記載されている。
【００１０】 M.S.MasoudらはSpectroscoppy Letters, 21(6), 369-383(1988)に、いくつか の液体の2-キノロン類のスペクトルについて記載しており、またSynth. React. Inorg. Met.-Org.Chem. , 17,(8&9), 881-899(1987)には、この2-キノロン類の金
属複合体の平衡及び安定性について述べている。
【００１１】 本発明の目的は、カリウムチャンネル、特に神経細胞の障害を減少させるのに
有効な高コンダクタンスカルシウム活性化カリウム(BK)チャンネルを調節する新
規な化合物を提供することである。
【００１２】本発明の要約 本発明は、Maxi-K又はBKチャンネルとしても既知である高コンダクタンスカル
シウム活性化K+チャンネルのオープナーである、以下の一般式を有する新規な4-
アリール-3-アミノキノリン-2-オン誘導体又はその非毒性の薬学的に許容される
塩を提供する。
【００１３】
【化４】
【００１４】 (式中、R、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は本明細書中に定義する通りである。) 本発明はまた上記キノリン-2-オン誘導体を含む医薬組成物、及び虚血、卒中 、痙攣、喘息、癲癇、刺激性腸症候群、偏頭痛、外傷性脳障害、脊髄障害、男性
機能不全及び失禁のようなカリウムチャンネル開口活性感受性疾患の治療方法を
提供する。
【００１５】本発明の詳細な説明 本発明は、高コンダクタンス、カルシウム活性化K+チャンネル(BKチャンネル)
の強力なオープナーであり、かつ以下の式で表わされる、新規な4-アリール-3- アミノキノリン-2-オン誘導体又はその非毒性で薬学的に許容される塩を提供す る。
【００１６】
【化５】
【００１７】 式中、 R及びR1は各々独立に水素またはメチル; R2、R3及びR4は各々独立に水素、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチル; R5は水素、C1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホ
ニル、ナフチルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、ジフェニルホスフィニル
、シクロヘキシルメチル、ピリジルメチル、フラニルメチル、フラニル-2-プロ ペニル、イミダゾリルメチル、チエニルメチル、1-メチルピロリルメチル、非置
換または置換フェニル、フェニルメチル、フェニルスルホニル、フェニルカルボ
ニル、フェニルアルキルカルボニルまたはフェニルグリオキシロイル（前記フェ
ニル置換基は一または二のフルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ
、メトキシ、メチルチオ及びニトロからなる群から選択される基である）;及び R6は水素、ブロモ、クロロまたはニトロである。
【００１８】 本発明はまたBKチャンネルに関連する疾患、特に虚血、卒中、痙攣、癲癇、喘
息、刺激性腸症候群、偏頭痛、外傷性脳障害、脊髄障害、雄勃起機能障害及び失
禁の治療又は軽減方法を提供し、この方法は、治療学的に有効量の式Ｉの化合物
又はその非毒性で薬学的に許容される塩を慣用される補助剤、担体又は希釈剤と
共に投与することを含む。
【００１９】 用語“非毒性で薬学的に許容される塩"は詳細な説明及び請求の範囲において 、非毒性な、無機塩基を含む塩基付加塩を含むことを意味する。アルカリ及びア
ルカリ土類金属塩基のような適する無機塩基としては、ナトリウム、カリウム、
マグネシウム、カルシウム等の金属性カチオンが挙げられる。 本発明の特定の化合物は非溶媒和形態であってもよく、また一水和物、二水和
物、半水和物、三水和物、四水和物等のような水和物形態を含む溶媒和形態とし
ても存在することができる。生成物は真正な溶媒和物であってもよく、他のケー
スにおいて、生成物は単に付随的に溶媒を含むものであってもよく、又は溶媒和
と溶媒の付随物との混合物であってもよい。溶媒和形態は非溶媒和形態と等価で
あり、両者とも本発明の観点に包含されるものであることは当業者らにより理解
されるべきである。
【００２０】 本発明の方法において、用語“治療学的有効量”とは、有効に患者の益となる
のに十分な、すなわち、高コンダクタンスカルシウム活性化Ｋ+チャンネルのオ ープナーにより特徴付けられる急性症状の治療又はそのような症状の治癒率の上
昇に十分な、組成物の各活性成分の合計量を意味する。単独投与された個々の活
性な成分について言う場合には、用語は成分単独の量を意味する。コンビネーシ
ョンについて言う場合には、コンビネーション、連続又は同時投与に関わらず、
治療効果を得ることができる活性成分を組み合わせた量を意味する。用語“治療
（する）、処置（する）”は詳細な説明及び請求の範囲において、細胞性膜分極
化及びコンダクタンスの機能障害に伴う疾病、組織障害及び／又は症状を防ぐこ
と又は改善することを意味する。
【００２１】 本発明の方法における使用において好ましい化合物としては以下に列挙する式
Iの化合物が挙げられる。 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)キノリ ン-2(1H)-オン; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-7-(トリフルオロメチル)キノリ ン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(メチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル
)キノリン-2(1H)-オン;
【００２２】 N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
キノリン-3-イル]トリフルオロメタンスルホンアミド; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-1H-
キノリン-3-イル]トリフルオロメタンスルホンアミド; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
キノリン-3-イル]メタンスルホンアミド; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
キノリン-3-イル]フェニルスルホンアミド; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5,7-ジクロロキノリン-2(1H)-オ
ン;
【００２３】 N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
キノリン-3-イル]アミノカルボン酸、フェニルメチルエステル; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-7-ニトロキノリン-2(1H)-オン; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
キノリン-3-イル]ジフェニルホスフィンアミド; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジクロロキノリン-2(1H)-オ
ン; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
キノリン-3-イル]-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
【００２４】 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-(トリフルオロメチル)キノリ ン-2(1H)-オン; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5,7-ビス(トリフルオロメチル) キノリン-2(1H)-オン; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロキノリン-2(1H)-オン; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロ-7-(トリフルオロメチ ル)キノリン-2(1H)-オン; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロ-5-(トリフルオロメチ ル)キノリン-2(1H)-オン; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-ヨードキノリン-2(1H)-オン;
【００２５】 4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-6-(ト
リフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(3,5-ジヒドロキシフェニル)-アミノ]-
6-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(3,5-ジヒドロキシフェニル)-アミノ]-6-
(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-6-(トリ
フルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン;
【００２６】 N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
キノリン-3-イル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-2-オキソ-6-(トリフルオロ- メチル)-1H-キノリン-3-イル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミド; 3-アミノ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)- オン; 3-アミノ-4-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)-6-(トリフルオロメチル)キノリ
ン-2(1H)-オン; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
キノリン-3-イル]-4-ニトロベンゼン-スルホンアミド; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
キノリン-3イル]-(4-フルオロベンゼン)スルホンアミド; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチル-6-(トリフルオロ-メ チル)キノリン-2(1H)-オン;
【００２７】 3-アミノ-4-(2-ヒドロキシ-5-ニトロ-フェニル)-6-(トリフルオロメチル)キノリ
ン-2(1H)-オン; 3-アミノ-4-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-6-(トリフルオロメチル)キノリ
ン-2(1H)-オン 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(メチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル) キノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(4-ピリジルメチル)アミノ]-6-(トリフル
オロメチル)キノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(フェニルメチル)アミノ]-6-トリフルオ ロメチル)キノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(2-フラニルメチル)アミノ]-6-(トリフル
オロメチル)キノリン-2(1H)-オン; (5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(2-イミダゾリルメチル)アミノ]-6-(トリフ
ルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン;
【００２８】 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(3-チエニルメチル)アミノ]-6-(トリフル
オロメチル)キノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(1-メチルピロリルメチル)アミノ]-6-(ト
リフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[[(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ]-6
-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(3-ピリジルメチル)アミノ]-6- (トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン;
【００２９】 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(2-フラニルメチル)アミノ]-6-(トリフル
オロメチル)キノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[[(2-フラニル)-2-プロペニル]アミノ]-6-
(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[[[4-(チオメチル)フェニル]-メチル]アミ
ノ]-6-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-6-(トリ
フルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン;及び 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[[[4-(メトキシ)フェニル]-メチル]アミノ
]-6-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン.
【００３０】 式Iの化合物は実施例、反応スキームに示される方法及び当業者に明らかなこ れらのバリエーション等の様々な方法により製造されてもよい。
【００３１】3-アミノキノリン-2(1H)-オン 3-アミノキノリン-2(1H)-オン誘導体は反応スキーム１及び２にその概略が記 載されているとおりに製造された。出発物質の2-アミノベンゾフェノン前駆体は
反応スキーム１に示される様々な方法で製造された。反応スキーム２は2-アミノ
ベンゾフェノン類を3-アミノキノリン-2(1H)-オンに変換する一般的ルートを示 している。さらに3-アミノキノリン-2(1H)-オンの３−アミノ部位の官能基化を 反応スキーム３、４及び５に概略を示すとおりに行った。３−アミノ部位のN-ベ
ンジル化をスキーム6に示すように行い、一方、３−アミノ部位のN-アルキル化 はスキーム９に示される一般的反応により行った。N-アリール-3-アミノキノリ ノンは反応スキーム６、７及び８に従い製造した。
【００３２】反応スキーム1 スキーム1.1 方法A:保護アニリンの直接リチウム化（lithiation）
【００３３】
【化６】
【００３４】 様々な保護アニリンの直接リチウム化を２−アミノベンゾフェノン前駆体（４
）の製造において用いた。この方法はオルト−リチウム化保護アニリン誘導体（
１）とアリールエステル（２）との反応を行いベンゾフェノン誘導体（３）を得
る反応を用いる。アニリンのアミノ基が適切に保護されている場合にはオルト位
の直接メタレーション（金属化）を行うことができることがよく知られている。
従って、N-Boc-及びN-ピバロイルアニリンを、相当するジアニオン種を介してオ
ルト置換アニリンを製造するために広く使用された。この方法により製造された
２−アミノベンゾフェノンの置換パターンは直接メタレーションの位置特異性に
依存する。
【００３５】スキーム1.2 方法B:ベンズオキサジノンへのアリールグリニヤール試薬の添加
【００３６】
【化７】
【００３７】 ベンズオキサジノン(6)を、還流下、アントラニル酸(5)と過剰の酢酸無水物と
の反応により得た。(5-クロロ-2-メトキシフェニル)マグネシウムブロミドR6=Cl
のベンズオキサジノン６のTHF溶液への添加により目的のN-アセチル-2-アミノベ
ンゾフェノン誘導体を得た。一般に、ベンズオキサジノン核上の置換基がアリー
ルグリニヤール試薬に対して非反応性である場合にはN-アセチル-2-アミノベン ゾフェノンを非常に好収率で製造できる。3NHClを用いて還流エタノール中での 脱アセチル化により目的の２-アミノベンゾフェノン(4a)を得た。
【００３８】スキーム1.3 方法C:3-アリール-3-ヒドロキシインドロンの酸化的開環反応
【００３９】
【化８】
【００４０】 3-アリール-3-ヒドロキシインドロン(9)を、イサチン(8)にアリールグリニヤ ール試薬(7)を添加することにより得た。3-アリール-3-ヒドロキシインドロン核
を過酸化水素または塩基性フェリシアン化カリのいずれかにより酸化的開環を行
うと、2-アミノベンゾフェノンが得られることが報告されている。3-アリール-3
-ヒドロキシインドロン核を過酸化水素またはtert-ブチルヒドロパーオキサイド
を用いて塩基性条件下に酸化的開環を試みたが不成功であった。3-アリール-3- ヒドロキシインドロン(9)をK3Fe(CN)6の30%aqKOH溶液中で処理し、その後蒸気浴
上で約２０−３０分加熱すると、容易にインドロン核が開環して目的の２−アミ
ノベンゾフェノン4aを与えた。
【００４１】スキーム1.4 方法D:ベンゾフェノン-2-カルボン酸のクルチウス転移
【００４２】
【化９】
【００４３】 ベンゾフェノン-2-カルボン酸(11)のクルチウス転移、続いて中間体イソシア ネートの加水分解を、2-アミノベンゾフェノン(4b)の製造に用いた。使用するベ
ンゾフェノン-2-カルボン酸(11)を、アリールグリニヤール試薬(7)を対称的に置
換したフタル酸無水物誘導体(10)に添加することにより製造した。アリールグリ
ニヤール試薬のモノ付加(monoaddition)は低温下、またはCul.SMe2複合体と複合
化することにより行うことができる。DPPA/Et3Nを用いてトルエン還流下に11の クルチウス転移を行い、その後中間体のイソシアネートを加水分解することによ
り目的の2-アミノベンゾフェノン4bを得た。
【００４４】3-アミノキノロン-2(1H)-オンの一般的製造方法 反応スキーム2に示されるように、無水ピリジン存在下2-アミノベンゾフェノ ン(4)をハロアセチルハライドを用いてアシル化することにより、相当するN-(ハ
ロアセチル)アミノベンゾフェノン12が得られた。N-(ハロアセチル)アミノベン ゾフェノンの無水ピリジン溶液を１５−３０分加熱還流すると初めに形成された
α-ピリジニウムアセトアニリド塩が環化を受け、次に脱水して3-ピリジニウム ハライド塩(13)を与えた。反応混合物を無水ベンゼンで希釈すると、ピリジニウ
ム塩が沈殿し、濾過により単離された。ピリジニウム塩１３を85％ヒドラジンハ
イドレート−エタノール(6:1)を用いて還流下１−２時間ヒドラジン分解(hydraz
inolysis)を行うと、相当する3-アミノキノロンが得られた。3-アミノキノロン1
4は反応混合物を冷水中に注ぐことにより単離し、次にエーテルで抽出した。粗 製3-アミノキノロンの大部分は本質的に純粋でありさらに精製せずに用いた。最
後に、メチレンクロライド中BBr3を用いてメチルエーテル部位のデメチル化を行
い、目的のフェノール１５を得た。反応スキーム2
【００４５】
【化１０】
【００４６】3-アミノキノリン-2(1H)-オンの３−アミノ基の官能基化 16のアミノ基の選択的モノスルホニル化またはアシル化は、相当する試薬の限
定量を用いても不可能であった。しかし、反応スキーム３に示されるように３−
アミノキノロン16の過スルホニル化または過アシル化のいずれかを行い、THF中N
aOHで処理を行うと、目的のモノスルホニル化またはモノアシル化された生成物 １７a-dが得られた。最後に１７a-dのメチル部位をメチレンクロライド中でBBr3 によりデメチル化を行い、目的のフェノール１８a-dを得た。反応スキーム3
【００４７】
【化１１】
【００４８】 フェニルアセチルクロリドを用いて１９の過アセチル化を行い、次にMeOH−TH
F中の３NNaOHを用いて選択的に脱アセチル化を行うことによってベンジルアミド
類似体２０を得た。またフェニルグリオキシアミド類似体２２を反応スキーム４
と同様の方法によって製造した。１９と過剰のCBz-Cl及びトリエチルアミンとを
ジクロロエタン還流下に反応を行い、次にメタノール中３NNaOHにより処理を行 い、ベンジルカーバメート２１を得た。反応スキーム4
【００４９】
【化１２】
【００５０】 反応スキーム5において、１６と過剰のジフェニルホスフィニルクロライド及 びトリエチルアミンを還流ＤＣＥ中で反応させ、続いてMeOH-THF中で３NNaOHに より粗製生成物を処理することにより相当するホスフィンアミドが得られた。メ
チルエーテル中間体をBBr3によりデメチル化することにより目的のホスフィンア
ミド23を得た。反応スキーム5
【００５１】
【化１３】
【００５２】3-アミノキノリン-2(1H)-オンの３-アミノ基のN-ベンジル化 反応スキーム6に示されるように、19を芳香族アルデヒドと還流トルエン中で 水を除きながら反応させると、環状アセトアミン(acetaminal)中間体24を形成し
た。トルエンを除去後、粗生成物24をメチレンクロライド中のNaBH4により直接 還元して目的のベンジルアミン25を得た。反応スキーム6
【００５３】
【化１４】
【００５４】N-アリール-3-アミノキノリン-2(1H)-オンの製造 4cをブロモアセチルブロマイドでアセチル化することによりブロモアセトアニ
リド26を、反応スキーム7に示すように得た。THF中のN-Bocアニリンナトリウム 塩との反応により27を与えた。さらに当量のNaHを添加した後、反応混合物を室 温に暖め、一晩維持した。これらの条件下において中間体27は環化し、脱水して
目的のキノロンを与えた。１NHClにより反応混合物を処理することによりBoc基 を脱保護し、キノロン28（R8=ヒドロキシル、メトキシまたはアミノ）を得た。反応スキーム7
【００５５】 N−アリール化３−アミノキノロンの他の合成方法は、スキーム８に示すよう に3-アミノ基のトリアリールビスマスによる直接N-アリール化を含む。反応スキーム8
【００５６】
【化１５】
【００５７】3-アミノキノリン-2(1H)-オンのN-アルキル化 反応スキーム9に示されるように、16の3-アミノ基と目的のアルデヒド及びチ タニウムイソプロポキサイドのTHF溶液との反応により得られた中間体を過剰の 水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、相当するアルキル化アミン30（R9は任
意に置換されたフェニル、ピリジル、フラニル、イミダゾリル、ピロリル、チエ
ニルまたはシクロヘキルである）を与えた。反応スキーム9
【００５８】
【化１６】
【００５９】 本発明の好ましい態様において式IIの化合物は下記式またはその非毒性の薬学
的に許容される塩である； 式中R及びR1はそれぞれ独立に水素またはメチル; R2、R3及びR4はそれぞれ独立 に水素、クロロ、ニトロまたはトリフルオロメチル; R5は水素、C1-4アルキル、
C1-4アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、シクロヘキシルメチ
ル、ピリジルメチル、フラニルメチル、フラニル-2-プロペニル、イミダゾリル メチル、チエニルメチル、1-メチルピロリルメチル、非置換または置換フェニル
、フェニルメチル、フェニルカルボニルまたはフェニルスルホニル(前記フェニ ル置換基は一または二のフルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ
、メチルチオ及びニトロからなる群から選択される基である); 及びR6はクロロ を表す。
【００６０】 本発明の他の好ましい態様において、式IIの化合物として、式中Rが水素; R1 が水素またはメチル;R2、R3及びR4はそれぞれ独立にクロロ、ニトロまたはトリ フルオロメチル; R5が水素、メチル、C1-4アルキルスルホニル、トリフルオロメ
チルスルホニル、非置換または置換フェニル、フェニルメチル、フェニルメチル
、フェニルカルボニルまたはフェニルスルホニル(前記フェニル置換基は一また は二のフルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルチオ及び
ニトロから選択される基である); 及びR6はクロロである化合物、またはその非 毒性の薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００６１】 他の態様において、本発明は高コンダクタンスカルシウム活性化K+チャンネル
(BKチャンネル)の開口により仲介される疾患のその治療が必要な哺乳類における
治療方法又は予防方法を提供し、前記方法は式Ｉの化合物又はその非毒性な薬学
的に許容される塩の治療学的に有効量を前記哺乳類に投与することを含む。好ま
しくは式Ｉの化合物は、虚血、痙攣、喘息、刺激性腸症候群、偏頭痛、外傷性脳
障害、雄勃起機能障害及び失禁並びに他のBKチャンネル活性化活性に感受性の疾
患の治療に有用である。 さらに他の態様において、本発明は少なくとも一つの式Ｉの化合物を、医薬的
な補助剤、担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００６２】生物学的活性 カリウム(K+)チャンネルは構造的及び機能的に、細胞に偏在するK+-選択的チ ャンネルタンパク質の異なるファミリーであり、多数の鍵細胞機能の制御におけ
る重要性を示している[Rudy,B.,Neuroscience,25:729-749(1988)]。一つのクラ スとして広範囲に分布しているが、K+チャンネルはこのクラスの個々のメンバー
として又はファミリーとして差動的に(differentially)分布している[Gehlert,D
.R.,et al.,Neuroscience,52:191-205(1993)]。一般に、細胞内、特にニューロ ンや筋細胞のような興奮性細胞のK+チャンネルの活性化は、細胞膜の過分極を導
くか、又は脱分極した細胞の場合には再分極を起こす。内在性膜電位固定として
作用する他に、K+チャンネルはATPの細胞内濃度又はカルシウム(Ca2+)濃度の変 化のような重要な細胞性現象に対して応答することができる。多数の細胞機能調
節におけるK+チャンネルの主要な役割は、これらを特に治療学的開発において重
要なものに位置づけている(Cook, N.S., Potassium Channels: Structure, clas
sification, function and therapeutic potential, Ellis Horwood, Chinchest
er(1990))。K+チャンネルの一クラスである、高コンダクタンスCa2+-活性化K+チ
ャンネル(Maxi-K又はBKチャンネル)は膜貫通電位、細胞内Ca2+及びチャンネルタ
ンパク質のホスホリル化状態のような様々な他の因子により調節されている。(L
atorre, R., et al., Ann. Rev. Physiol., 51:385-399(1989))。大きく、単一 なチャンネルコンダクタンス(一般に>150pS)及びBKチャンネルのK+に対する高い
特異性は、少数のチャンネルが膜コンダクタンス及び細胞興奮性に深く影響し得
ることを示している。さらに、細胞内Ca2+の増加に伴う開確率の増加は分泌及び
筋肉収縮のようなCa2+依存性の現象の調節におけるBKチャンネルの関係を示して
いる [Asano, M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267:1277-1285(1993)] 。
【００６３】 BKチャンネルのオープナーはこれらのチャンネルの開確率を増加させることに
より細胞性効果を発揮する[Mckay, M.C., et al., J.Neurophysiol., 71: 1873-
1882(1994);及びOlesen, S.-P., Exp.Opin.Invest.Drugs, 3: 1181-1188(1994)]
。この個々のBKチャンネルの開口における増加は集約的に全細胞BK仲介コンダク
タンスにおける顕著な増加により起こる細胞膜(特に脱分極化細胞において)の過
分極という結果を生じる。
【００６４】 本発明において記載される化合物の、BKチャンネルを開口し、かつ全細胞外部
(K+)BK-仲介電流を増加させる能力は、電位固定条件下に、ツメガエルの卵母細 胞において非相同的に発現されたクローン化哺乳類(mSlo又はhSlo)BK-仲介外部 電流を増加させる能力を測定することにより評価した[Butler, A., et al., Sci ence , 261:221-224(1993); 及びDworetzky, S.I., et al., Mol. Brain Res., 2
7: 189-193(1994)]。使用した二種のBK構築物は、構造的にほぼ同じ相同性タン パク質に相当し、かつ我々の試験において薬理学的に同等であることが判明した
。天然の電流(バックグラウンド、非-BK)からBK電流を単離するには、特異的か つ強力なBKチャンネル-遮断毒素イベリオトキシン(IBTX)[Galvez, A., et al., J.Biol.Chem , 265:11083-11090(1990)]を過最大濃度(50nM)において用いた。全 外部電流に対するBKチャンネル電流の相対的寄与は、IBTX(非-BK電流)の存在下 において残留する電流を他の全ての実験条件(コントロール、ドラッグ及びウォ ッシュ(wash))において得られる電流特性から減ずることにより決定された。試 験濃度において、特性決定された(profiled)化合物は、卵母細胞における非-BK 天然電流に影響を与えないことが測定された。全ての化合物を少なくとも5卵母 細胞において試験を行い、かつ20μMの単一濃度について報告されている;選択さ
れた式Iの化合物のBK電流に対する効果をコントロールIBTX-感受性電流のパーセ
ントとして表現し、表1に示した。記録は、標準二電極電位固定技術[Stuhmer, W
., et al., Methods in Enzymology, Vol. 207:319-339(1992)]; 20mVステップ における-60mV〜+140mVの保持電位からの500-750ms持続期間ステップ脱分極から
なる電位固定プロトコールを用いて行った。実験媒体(改良Barth溶液)は(mM)、N
aCl(88)、NaHCO3(2.4)、KCl(1.0)、HEPES(10)、MgS04(0.82)、Ca(NO3)2(0.33)、
CaCl2(0.41); PH7.5から構成されるものであった。
【００６５】
【表１】BKチャンネルに対する選択化合物の効果 *コントロールのＢＫ電圧を超過したパーセントとして表わされている、20μMに
おける値 + = 100-150% ++ = >150%
【００６６】 これらの化合物のニューロン性虚血から生じる細胞損失の低減能を測定するた
めに、自然発症高血圧ラットにおける中大脳動脈の閉塞を伴う（MCAOモデル）永
久焦点虚血の標準げっ歯類モデルを用いた（Tamura, A., et al., Journal of C
erebral Blood Flow and Metabolism, Volume 1, 53-60,(1981)）。. 選択された化合物を自然発症高血圧ラットにおける永久中大脳動脈閉塞（MCAO
）を伴う焦点脳卒中モデルについて評価した。この方法は確実な大量の新皮質梗
塞を生じ、これはMCAOから24時間後の脳の連続スライスにおける生体染色排除法
により測定される。本試験において、化合物は閉塞３０分後に静脈経路により投
与を行った。例えば、このモデルにおいて、実施例２の化合物を中大脳動脈閉塞
３０分後に単一ボーラスとして（0.001 mg/kg)投与した場合には、ビヒクル処理
（2% DMSO、98% プロピレングリコール）コントロールと比較して約14％新皮質 梗塞容量を低下させた。
【００６７】 上記生物学的試験の結果は、本発明の化合物は高コンダクタンスカルシウム活
性化K+チャンネル(Maxi-K又はBKチャンネル)の活性なオープナーであることを示
している。従って、本発明の化合物は細胞膜分極及びコンダクタンスの機能障害
から生じるヒトの疾患の治療に有効であり、好ましくは虚血、卒中、痙攣、癲癇
、喘息、刺激性腸症候群、偏頭痛、外傷性脳障害、脊髄障害、雄勃起機能障害及
び失禁並びに他のBKチャンネル活性化活性に感受性の疾患の治療に有効である。
【００６８】 他の態様において、本発明は少なくとも一つの式Ｉの化合物を、薬学的な補助
剤、担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物が挙げられる。 さらに他の態様として、本発明は治療が必要な哺乳類におけるカリウムチャン
ネルの開口応答性疾患の治療及び予防方法に関し、この方法は前記哺乳類に治療
学的に有効量の式Ｉの化合物又はその非毒性な薬学的に許容される塩を投与する
ことを含む。
【００６９】 治療的使用では、薬学的に活性な式Ｉの化合物は通常、必須活性成分として少
なくとも一種のそのような化合物を、固体又は液体の薬学的に許容される担体と
共に含み、及び任意に標準的でありかつ従来の技術を用いた薬学的に許容される
補助剤及び賦形剤を含む。
【００７０】 医薬組成物としては、経口、非経口(皮下、筋内、皮内、及び静脈内を含む)、
気管支又は鼻腔投与に適する投与形態を含む。従って、もし固形キャリアーを使
用した場合には、製剤はタブレット、粉末又はペレット形態の硬カプセル、又は
トローチ又はロゼンジ(トローチ剤)の形態であってもよい。固形キャリアーは結
合剤、充填剤、タブレット滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤等を含んでもよい。タブレッ
トは、必要な場合には、従来の方法によりフィルムコーティングを行ってもよい
。もし、液体キャリアーを使用する場合には、製剤はシロップ、懸濁剤、軟カプ
セル、注射用滅菌ビヒクル、水性又は非水性液体懸濁剤、又は使用前に水又は他
の適するビヒクルにより再構築する乾燥生成物が挙げられる。液体製剤は、懸濁
剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル(食用油を含む)、保存剤及びフレーバー及
び／又は着色剤のような従来の添加剤を含んでもよい。非経口投与では、ビヒク
ルは食塩水、グルコース溶液等を用いてもよいが、通常少なくとも大部分は滅菌
水を含む。また注射可能な懸濁液を用いてもよく、その場合には従来の懸濁剤を
用いてもよい。従来の保存剤、バッファー剤等を非経口投与形態に添加してもよ
い。特に有用なのは、非経口投与形態の式Iの化合物の直接投与である。活性成 分(すなわち本発明の式Iの化合物)の適量を含む目的の製剤に適する従来の技術 により、医薬組成物が調製される。例えば、Remington's Pharmaceutical Scien ces , Mark Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985.
【００７１】 治療効果を達成するための式Iの化合物の投与量は、患者の年齢、体重及び性 別及び投与形式のような因子のみではなく、目的のカリウムチャンネル活性化活
性度及び関連する疾病の特定の障害に使用される個々の化合物の効力に依存する
。また、個々の化合物の治療及び投与は、単位投与形態で投与されてもよく、及
びこの単位投与形態は活性の相対レベルを反映して当業者により調節される。使
用する個々の投与量の決定(及び一日の投与回数)は、医者の判断において行われ
、目的の治療効果を得るために本発明の個々の条件での投与量の滴定により変化
してもよい。
【００７２】 本明細書に述べた疾病に罹患した、又は罹患可能性のあるヒトを含む哺乳類に
対する式Iの化合物又はその医薬組成物の適する投与量は、活性成分の量として 体重当り約0.01μg/kg〜10mg/kgである。非経口投与の場合、静脈注射投与にお いて投与量は体重当り0.1μg/kg〜1mg/kgの範囲内であってもよい。好ましくは 、活性成分を等量づつ1日に1〜4回投与する。しかし、通常は少量を投与し、治 療を受ける患者の最適投与量が決定されるまで投与量を徐々に増加させる。
【００７３】 しかし、実際に投与される化合物量は、治療を受ける状態、投与される化合物
の選択、投与ルートの選択、個々の患者の年齢、体重及び応答及び患者の症状の
重度を含む関連した状況に基づいて医者により決定されることを理解すべきであ
る。
【００７４】 以下の実施例は、例示のために挙げられているものであって、本発明を制限す
るものとして用いられるものではなく、本発明の精神の範囲内において多数の本
発明のバリエーションが可能である。
【００７５】実施態様の記載 以下の実施例において、全ての温度はセ氏で表わされている。融点はGallenka
mpキャピラリー融点装置で測定した(温度は補正していない)。プロトン磁気共鳴
(1H NMR)及びカーボン磁気共鳴(13C NMR)をブルーカーAC300にて測定した。全て
のスペクトルを示した溶媒中で測定し、ケミカルシフトを内部標準テトラメチル
シラン(TMS)からのダウンフィールドをδ単位で表わし、プロトン間のカップリ ングコンスタントをヘルツ(Hz)で示した。開裂パターンは以下のように表わされ
ている; 一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、多重線(m)、ブロード(
br)、ダブルダブレット(dd)、ブロード二重線(bd)、ダブルトリプレット(dt)、 ブロード一重線(bs)、ダブルカルテット(dq)。臭化カリウム(KBr)を用いた赤外(
IR)スペクトルはPerkin Elmer 781スペクトルメーターにより、4000cm-1〜400cm -1 について測定し、ポリスチレンフィルムの1601cm-1の吸収に較正を行った(cm- 1 )。低分解能マススペクトル(MS)及び見かけの分子(MH+)をFinnegan TSQ7000に より測定した。元素分析は重量％で報告されている。 以下の実施例1〜６は中間体の製造方法及び本発明の生成物の製造方法を示す 。物質及び方法の変形を行うことにより、ここに記載される他の化合物の製造を
行えることは当業者に明らかであり、これらは本発明の範囲内である。
【００７６】方法1 （トリフルオロメチル）アニリンのメタレーションの一般的方法 tert-ブチルリチウム(2.2-2.4 eqt.)を、窒素雰囲気下、冷却した(-78℃)N-Bo
c または N-ピバロイル保護アニリン(1.0 eqt.)の無水THF(~1 molar)攪拌溶液に
添加した。得られた混合物を-45℃-40℃に暖め、及び2-3時間維持した。得られ たジアニオンの懸濁液または溶液を78℃に冷却し、及びニートの乾燥メチル5-ク
ロロ-2-メトキシベンゾエート(1.1 eqt.)をすばやく加えた。得られた溶液の温 度を-40℃に上昇させ、及び1時間維持した。反応物をエーテルで希釈して1N HCl
で中和し、次に室温に上昇させた。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、次
に乾燥した(Na2SO4)。粗製単離物を再結晶または沈殿化によりまたはシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００７７】方法2 3-アミノキノリノン類のN-アシル化及びN-アルコキシカルボニル化の一般的方法 ニートのアシルクロライドまたは酢酸無水物またはアルキルクロロホルメート
(3-4 eqt.)を冷却した(0-5℃)3-アミノキノリン-2(1H)-オン(1 eqt.)及び無水ピ
リジン(5 eqt.)の無水CH2Cl2溶液に添加した。反応混合物を周囲温度に上昇させ
、次に数時間反応が終了するまで加熱還流した。反応物を氷浴中で冷却し、0.5 時間かけて1N NaOH溶液により中和し、次に1N HClで酸性化した。生成物をCH2Cl 2 で抽出し、ブラインで洗浄して次に乾燥した(MgSO4)。粗製生成物を再結晶また
は沈殿化またはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００７８】方法3 3-アミノキノリノン類のN-スルホニル化の一般的方法 ニートのアルキルまたはアリールスルホニルクロライド(3-4 eqt.)を冷却した
(0.5℃)3-アミノキノリン-2(1H)-オン(1 eqt.)及び無水ピリジン(5 eqt.)の無水
THF溶液に添加した。反応混合物を室温に暖め、反応の進行をTLCにより追跡した
。反応液を氷浴中で冷却し、3N NaOH溶液で0.5-1時間かけて中和し、次に1NHCl で酸性化した。生成物のスルホンアミドをエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し
、次に乾燥した(Na2SO4)。粗製のスルホンアミドは再結晶または沈殿化またはフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００７９】方法4 N-アリール化3-アミノキノリノン類の一般的合成方法 水素化ナトリウム(2.2 eqt.)を冷却した(0℃)N-boc-アニリン(2 eqt.)の無水T
HF溶液に添加した。混合物を30分間攪拌し、次にN-[2-[(5-クロロ-2-メトキシフ
ェニル)カルボニル]-4-トリフルオロメチル)フェニル]ブロモアセトアミド(1 eq
t.)のTHF溶液を添加した。混合物を室温に暖め、24-48時間攪拌した。反応物を1
N HClで酸性化し、次に30分間攪拌した。飽和NaHCO3で中和した後、生成物をエ ーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、次に乾燥(Na2SO4)した。粗製生成物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【００８０】方法5 3-アミノキノリノン類のＮ-ベンジル化の一般的方法 無水トルエン中の3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-(トリフル
オロメチル)-1H-キノリン-2-オン及び過剰のベンズアルデヒドの攪拌混合物を3-
4時間加熱還流した。次にトルエンをロータリーエバポレータで蒸発させ、得ら れた残渣を無水CH2Cl2に溶解し、次に過剰のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウムで処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、注意して1NHClで反応を停止し、 次に飽和NaHCO3で中和した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥した
(MgSO4)。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【００８１】方法6 3-アミノキノリノン類のN-置換メチル化の一般的方法 アルデヒド(2 eq.、2.72 mmol)及びチタニウムイソプロポキサイド(0.81 mL、
2.72 mmol)の溶液を窒素雰囲気下、1時間攪拌した。3-アミノ-4-(5-クロロ-2-メ
トキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン(500 mg. 1.36 m
mol)及び乾燥THF(4 mL)の溶液を次に添加し、薄層クロマトグラフィーによりモ ニターした。もし薄層クロマトグラフィーにより出発原料が50％より少なくなっ
た場合には、還元工程を行った。そうでない場合には65℃で24時間加熱してから
、次の工程を行った。
【００８２】 反応混合物を無水エタノールで希釈し、加熱還流した。過剰の水素化ホウ素ナ
トリウム(6 eq.)を添加し、3時間加熱還流した。冷却後、反応物を１N塩酸で反 応を停止させ、得られた固体を濾過により集めた。固体を数回メチレンクロライ
ドで洗浄し、濾液を混合した。濾液を濃縮し、得られた物質をシリカゲル上でク
ロマトグラフを行い、目的の生成物を得た。
【００８３】実施例1 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)キノリン- 2(1H)-オン 工程A N-[2-[(5-クロロ-2-メトキシフェニル)カルボニル]-4-(トリフルオロメ チル)フェニル]アミノカルボン酸、1,1-ジメチルエチルエステル ニートの4-アミノベンゾトリフルオライド(35 g, 0.218 mol)及び(Boc)2O (52
.4g, 0.24 mol)の攪拌混合物を80℃で2-3時間CO2の発生が終止するまで加熱した
。混合物を冷却し、tBuOHをロータリーエバポレーターで蒸発させた。得られた 白色固体をヘキサン/エーテルから再結晶を行い、N-(tert-ブトキシカルボニル)
-4-アミノベンゾトリフルオライドの白色針状物(50.6 g, 89%)を得た。
【００８４】 Tert-BuLi(130mL, 0.22mol，1.7Mシクロヘキサン溶液)を20分かけて、アルゴ ン雰囲気下、冷却した(-78℃) N-Boc-4-アミノベンゾトリフルオライド(26.2 g 、0.1 mol)の乾燥THF(130 mL)溶液に攪拌下添加した。得られた黄色の部分的溶 液を45℃-40℃の温度にし、2時間維持した。得られたジアニオンの濃厚な黄色ス
ラリーを-78℃に冷却し、ニートの乾燥メチル 5-クロロ-2-メトキシベンゾエー ト(22.1 g, 0.11 mol)をすばやく添加した。得られた黄色-茶色溶液を-40℃に暖
め、1時間維持した。反応物をエーテル(200 mL)で希釈し、1N HCl(250 mL)で反 応を中止し、次に室温に上昇させた。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、
次に乾燥(Na2SO4)した。溶媒の蒸発により明黄色（light-yellow）の固体(49.9
g)を得て、これをエーテルにより沈殿化し、31.9 gの純粋な目的の標題化合物を
得た: mp 148-150℃; IR(KBr，cm-1) 3280, 1725, 1640, 1530, 1320, 1250, 11
50; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ1.41(9H, s), 3.58(3H, s), 7.19(1H, d, J =
8.9 Hz), 7.49(1H, d, J = 2.7Hz), 7.58(1H, d, J = 2.6 Hz), 7.60(1H, dd,
J = 8.9 及び 2.7 Hz), 7.93(1H, dd, J = 8.7 及び 1.9 Hz), 8.12(1H, s), 8.
15(1H, m), 10.36(1H, s); MS m/e 430(MH+). Anal. calcd. for C20H19ClF3NO4:C, 55.88; H, 4.45; N, 3.25. Found:C, 55.51; H, 4.38: N, 3.26.
【００８５】 工程 B 1-[2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1'-(5-クロロ-2-メト キシフェニル)メタノン N-[2-[(5-クロロ-2-メトキシフェニル) カルボニル]-4-(トリフルオロメチル)
フェニル]アミノカルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル(19g, 0.044 mol)のエ
タノール(300 mL)溶液に、攪拌下、3N HClを添加した。得られた懸濁液を3時間 加熱還流した。加水分解の進行をTLCによりモニターした。反応混合物を冷却し 、冷却水(500 mL)にあけた。生成物をエーテル(2×200 mL)で抽出し、混合した エーテル抽出物を水、ブラインで洗浄し、次に乾燥(Na2SO4)した。エーテルの蒸
発により金黄色の粘性オイルが得られ、これは一晩放置すると固化してベージュ
色の固体を与えた(14.6 g, 100%): mp 90-92℃; IR(KBr, cm-1) 3340, 3470, 16
40, 1320, 1240, 1150, 1025; 1H NMR(300 MHz. DMSO-d6) δ3.68(3H, s), 6.97
(1H, d, J=8.8Hz), 7.19(1H, d, J=8.9Hz), 7.26(1H, d, J=1.1Hz), 7.36(1H, d
. J= 2.7Hz), 7.53(2H, m), 7.92(2H, brd s); MS m/e 330(MH+). Anal. calcd. For C15H11ClF3NO2:C,54.64 H, 3.36; N, 4.25. Found:C, 54.65; H, 3.37; N, 4.16.
【００８６】 工程C N-[2-[(5-クロロ-2-メトキシフェニル)カルボニル]-4-(トリフルオロメ チル)フェニル]クロロアセトアミド クロロアセチルクロライド(5.1 mL. 0.053 mol)の無水CH2Cl2(20 mL)溶液を15
-20分かけて、冷却した(0℃) 1-[2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1
'-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)メタノン(14.6 g. 0.044 mol)及び無水ピリジ
ン(4.3 mL, 0.053 mol) のCH2Cl2(80 mL)溶液に攪拌下滴下した。得られた混合 物を室温に上昇させ、1時間維持した。反応物を1N HCl(50 mL)で酸性化した。有
機相を分離し飽和 NaHCO3、水、ブラインで順に洗浄し、次に乾燥(MgSO4)した。
CH2Cl2を蒸発させることによりベージュの固体(18.7 g)を得た。粗生成物をエー
テルから沈殿させ、オフホワイトの固体(16.23 g, 91%)を得た: mp 136-137℃;
IR(KBr, cm-1) 1694, 1644, 1522, 1314, 1124; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ3.6
7(3H, s), 4.23(2H, s), 6.93(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38(1H, d, J = 2.6 Hz),
7.48(1H, dd, J = 8.8 及び 2.6 Hz), 7.69(1H, s), 7.79(1H, d, J = 8.8 Hz)
, 8.87(1H, d, J= 8.8 Hz), 12.30(1H, s); MS m/e 404(M-H)-
【００８７】 工程D 1-[4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル )-1H-キノリン-3-イル]ピリジニウム,クロライド 機械的に攪拌しているN-[2-[(5-クロロ-2-メトキシフェニル)カルボニル]-4-(
トリフルオロメチル) フェニル]クロロアセトアミド(12.2g, 0.03mol)の無水ピ リジン(150 mL)溶液を20-25分間加熱還流した。得られたピリジニウム塩懸濁液 を冷却し、ベンゼン(100 mL)で希釈した。ピリジニウム塩を濾過し、ベンゼンで
洗浄し、次に減圧下乾燥して標題化合物(13.75 g, 98%)を得た: mp 325-330℃(d
ec.); IR(KBr, cm-1) 1678, 1322, 1270, 1118; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ3
.59(3H, s), 7.09(1H, d, J=9.0 Hz), 7.38(1H, s), 7.44(1H, d, J=2.6 Hz), 7
.52(1H, dd. J = 8.9 及び 2.6 Hz), 7.83(1H, d, J=8.7 Hz), 8.11(1H, dd, J=
8.7 及び 1.8 Hz), 8.19-8.27(2H, m), 8.70-8.75(1H, m), 9.05-9.07(2H, m),
13.54(1H, brd s); MS m/e 431(MH)+. Anal. calcd. for C22H15Cl2F3N2O2・0.33H2O: C, 55.84; H, 3.34; N, 5.92. Found: C, 55.83; H, 3.33; N, 5.84.
【００８８】 工程 E. 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル) キノリン-2(1H)-オン ヒドラジン(25 mL, 85%w/w)を1-[4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-オキソ
-6-(トリフルオロメチル)-1H-キノリン-3-イル]ピリジニウム,クロライド(13.5
g, 0.029 mol)のエタノール(150 ml)懸濁液に攪拌下加えた。得られた赤-茶色溶
液を1.5時間加熱還流した。反応混合物を室温に放置し、次に冷却水(300 mL)中 にあけた。沈殿生成物をエーテルで抽出した(2×200 mL)。混合したエーテル抽 出液を水(200 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、次に乾燥(Na2SO4)した。エーテ
ルを蒸発させることによりオフホワイトの固体(10.80 g)を得て、これをエーテ ル／ヘキサンから沈殿化させて目的の標題化合物を得た(10.6 g, 99%): mp 246-
248℃(dec.); IR(KBr, cm-1) 3400, 1668, 1332, 1284, 1118; 1H NMR(300 MHz,
DMSO-d6) δ3.66(3H,s), 5.24(2H, brd s), 6.87(1H, s), 7.22(1H, d, J=2.6
Hz), 7.24(1H, d, J=8.8 Hz), 7.40(1H, d, J=8.5Hz),7.45(1H, d, J=8.5 Hz),
7.51(1H, dd, J=8.8 及び 2.6 Hz), 12.31(1H, brd s); MS m/e 369(MH)+. Anal calcd for C17H12ClF3N2O2: C, 55.37; H, 3.28; N, 7.60. Found: C, 55.26; H, 3.46; N, 7.53.
【００８９】実施例2 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)キノリ ン-2(1H)-オン 三臭素化ホウ素のCH2Cl2溶液(1M, 12 mL 12 mmol) を、冷却した(-20℃) 3-ア
ミノ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-2-(1H)-キノ ロン(1.47 g, 3 mmol) の無水CH2Cl2(20 mL)攪拌溶液に、窒素雰囲気下添加した
。反応フラスコをガラス栓により密閉し、混合物を室温で6-8時間攪拌した。デ メチル化の進行はＴＬＣによりモニターした。反応を1N NaOH(36 mL)で中止させ
、次に水相のpHを飽和NaHCO3または１N HClのいずれかで７に調整した。生成物 は完全にCH2Cl2に溶解性ではなかったので、CH2Cl2層を分離し室温でロータリー
エバポレーターで蒸発させた。有機残渣をEtOAc(50 mL) に溶解し、分液ロート 中で水相と混合した。生成物を完全にEtOAc中に抽出し、水、ブラインで洗浄し 、乾燥した(Na2SO4)。EtOAcの蒸発によりライトブラウンの半固体(1.53 g)を得 て、これをCH2Cl2を用いて沈殿化を行い、標題化合物をベージュ色の固体として
得た(1.38 g, 97%): mp 233-235℃; IR(KBr, cm-1) 3300, 1670, 1330, 1280, 1
122; 1H NMR(300 MHz. DMSO-d6) δ5.15(2 H, brd s), 6.96(1H, s), 7.03(1H,
d, J = 8.7 Hz), 7.14(1H, d, J=2.6 Hz), 7.33(1H, dd, J= 8.7 及び 2.6 Hz),
7.40(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46(1H, d, J = 8.6 Hz), 9.69(1H, s), 12.28(1H
, s); MS m/e 355(MH)+.
【００９０】実施例3 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-7-(トリフルオロメチル)キノリン- 2(1H)-オン mp 245-248℃(dec.); IR(KBr, cm-1) 3368, 1664, 1316, 1234, 1120; 1H NMR(3
00 MHz, CDCl3) δ3.56(3H, s), 4.39(2H, brd s), 6.89(2H, m), 7.07-7.09(2H
, m), 7.26-7.29(1H, m), 7.43(1H, s), 12.04(1H, brd s); MS m/e 367(M-H)- Anal. calcd. for C17H12ClF3N2O2: C, 55.37; H, 3.28; N, 7.60. Found: C, 55.32; H, 3.13; N, 7.77.
【００９１】実施例4 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-7-(トリフルオロメチル)キノリ ン-2(1H)-オン mp 225-227℃; IR(KBr, cm-1)3350, 1666, 1318, 1254, 1126; 1H NMR(300 MHz,
DMSO-d6) δ5.27(2H, brd s), 6.90(1H, d, J=8.4 Hz), 7.02(1H, d, J=8.7 Hz
), 7.11(1H, d, J=2.6 Hz), 7.27-7.34(2H, m), 7.54(1H, s), 9.64(1H, s), 12
.20(1H, s); MS m/e 355(MH)+.
【００９２】実施例5 N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H- キノリン-3-イル]トリフルオロメタンスルホンアミド mp 268-270 ℃; IR(KBr, cm-1) 1118, 1206, 1280, 1322, 1650, 3180; 1H NMR(
300 MHz. DMSO-d6) δ7.00(1H, d, J= 8.7Hz), 7.18(1H, d, J=2.5 Hz), 7.31(1
H, s), 7.38(1H, dd. J=8.7 及び 2.5 Hz), 7.55(1H, d, J=8.6 Hz), 7.88(1H,
d, J=8.6 Hz), 10.09(1H, brd s), 12.63(1H, s); MS m/e 487(MH)+. Anal. calcd. for C17H9ClF6N2O4S: C, 41 .95; H, 1.86; N, 5.75. Found C, 41.46 H, 1.95; N, 5.57.
【００９３】実施例6 N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-1H- キノリン-3-イル]トリフルオロメタンスルホンアミド mp 267-270 ℃; IR(KBr, cm-1) 1134, 1220, 1328, 1644, 2500-3600; 1H NMR(3
00 MHz, DMSO-d6) δ6.98(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.15(1 H, d, J = 2.6 Hz), 7
.27(1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.36(1 H, dd, J = 8.7 及び 2.6 Hz), 7.45(1 H, d
, J = 8.6 Hz), 7.67(1 H, s), 10.0(1 H, brd s), 12.50(1 H, s); MS 20 m/e
487(MH)+. Anal calcd for C17H9ClF6N2O4S0.5H20: C, 41.16; H, 2.04; N, 5.65. Found: C, 41.15; H, 1.98; N, 5.61 .
【００９４】実施例7 N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-1 H-キノリン-3-イル]アセトアミド mp 222-224℃; IR(KBr, cm-1) 1128, 1172, 1324, 1672, 2100-3600; 1H NMR(30
0 MHz, DMSO-d6) δ6.98(1H, d. J = 8.7 Hz), 7.07(1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.2
4(1 H, s), 7.34(1 H, dd, J = 8.6 及び 2.6 Hz), 7.51(1 H, d, J = 8.6 Hz),
7.80(1 H, d, J = 8.8 Hz), 9.10(1 H, brd s), 10.0(1 H, brd s), 12.4 5(1H
, brd s); MS m/e 397(MH)+.
【００９５】実施例8 N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-（トリフルオロメチル）-1 H-キノリン-3-イル]メタンスルホンアミド mp 263-265℃; IR(KBr, cm-1) 1140, 1322, 1662, 3400; 1H NMR(300 MHz, DMSO
-d6) δ7.00(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17(1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.21 15(1 H, s
), 7.37(1 H, dd, J = 8.7 及び 2.6 Hz), 7.53(1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.82(1
H, d, J = 8.7 Hz), 8.78(1 H, s), 9.99(1 H, s), 12.51(1 H, s); MS m/e 431
(M-H)-.
【００９６】実施例9 N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H- キノリン-3-イル]フェニルスルホンアミド mp 262-265℃; IR(KBr, cm-1) 1116, 1170, 1280, 1322, 1340, .1660, 3474; 1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ6.85(1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.08(1 H, d, J = 2.6
Hz), 7.22(2 H, m), 7.39(2 H, m), 7.51(2 H, m), 7.58(2 H, m), 7.80(1 H,
d, J = 6.8 Hz), 9.2(1 H, brd s), 9.9(1 H, brd s), 12.38(1 H, s); MS m/e
495(MH)+.
【００９７】実施例10 N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H- キノリン-3-イル]ベンズアミド mp 309-311℃(dec.); IR(KBr, cm-1) 1122, 1270, 1322, 1504, 1654, 3192; 1H
NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ6.96(1 H, d. J = 8.7 Hz), 7.19(1 H, d, J = 2.6
Hz), 7.27(1 H, dd, J =8.7 及び 2.6 Hz), 7.32(1 H, s), 7.43(2 H, t, J = 7
.7 Hz), 7.51(1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.56(1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.74(2 H, d,
J = 7.1 Hz), 7.85(1 H, d, J = 8.7 Hz), 9.62(1 H, s) 10.05(1 H, s), 12.5
1(1H, s); MS m/e 459(MH)+.
【００９８】実施例 11 4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(フェニルメチル)アミノ-6-(トリフルオ ロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 215-217℃; IR(KBr, cm-1) 1118, 1330, 1646, 3300; 1H NMR(300 MHz, CDCl 3 -CD3OD δ3.80(1 H, d, J = 14.3 Hz), 3.93(1 H, d, J = 14.3 Hz), 6.86(1 H
, d, J = 8.7 Hz), 6.92(1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.99(1 H, s), 7.01(1 H, d, J
= 2.0 Hz), 7.11-7.28(6 H, m), 7.36(1 H, dd, J = 8.5 及び1.7 Hz); MS m/e
445(MH)+.
【００９９】実施例 12 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5, 7-ジクロロキノリン-2(1H)- オン mp 275-277℃; IR(KBr, cm-1) 1668, 3400; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ5.00(
2 H, s), 6.87(1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.03(1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.12(1 H, d
. J = 2.0 Hz), 7.24(1 H,dd, J = 8.6 及び 2.5 Hz), 7.29(1 H, d, J = 1.7 H
z), 9.55(1 H, s), 12.28(1 H, s); MS m/e 353(M-H)-
【０１００】実施例 13 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)キノリン-2(1H)-オン mp 248-250℃; IR(KBr, cm-1) 750, 1250, 1658, 3000; 1H NMR(300 MHz, CDCl3 )δ3.72(3 H, s), 6.94(1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.02(1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.0
6(1 H, t, J = 6.9 Hz), 7.23-7.27(2 H, m), 7.30(1 H, t, J = 7.4 20 Hz), 7
.40(1 H, dd, J = 8.8 及び 2.6 Hz), 11.2(1H, brd s); MS m/e 301(MH+) .
【０１０１】実施例 14 3-アミノ-4-(5-クロロ-2- ヒドロキシフェニル)キノリン-2(1H)-オン mp 265-268℃; IR(KBr, cm-1) 748, 1656, 3300; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ
4.82(2H, s), 6.75(1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.97(1 H, t, J = 7.7 30 Hz), 7.0
1(1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.08(1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.15(1 H, t, J = 7.1 Hz
), 7.23(1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.30(1H, dd, J = 8.7 及び 2.6 Hz), 9.62(1 H
, s), 11.93(1 H, s); MS m/e 287(MH+).
【０１０２】実施例 15 3-アミノ-4-(2-ヒドロキシフェニル)キノリン-2 (1H)-オン mp 235-237℃; IR(KBr, cm-1) 748, 1218, 1658, 3300; 1H NMR(300 MHz, DMSO-
d6) δ4.62(2 H, s), 6.79(1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.91-6.98(2 H, m), 7.01(1
H, d, J = 8.2 Hz), 7.07(1 H, d. J = 7.5 Hz), 7.15(1 H, t, J = 7.0 Hz), 7
.23-7.30(2 H, m), 9.36(1H, s), 11.91(1 H, s); MS m/e 253(MH+). Anal. calcd. for C15H12N2O20.22 H20 : C, 70.31; H, 4.89; N, 10.93 Found: C, 70.30; H, 4.75; N, 10.88
【０１０３】実施例 16 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-5,7-ジクロロキノリン-2(1H)-オン mp 284-287℃; IR(KBr, cm-1) 1244, 1666, 2100-3600; MS m/e 369(MH+).
【０１０４】実施例 17 N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H- キノリン-3-イル]アミノカルボン酸, フェニルメチル エステル mp 234-236℃(dec.); IR(KBr, cm-1) 698, 1130, 1324, 1498, 1652, 1690; 1H
NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 4.96(1H, d, J = 13.0 Hz), 5.00(1 H, d, J = 13.0
Hz), 6.99(1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.12(1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.52(1 H, d, J
= 8.6 Hz), 7.81(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.67(1 H, s), 9.97(1 H, s), 12.45(1
H, s); MS m/e 489(MH+).
【０１０５】実施例 18 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン mp 332-335℃(dec.); IR(KBr, cm-1) 1338, 1588, 1664; 1H NMR(300 MHz, DMSO
-d6) δ3.69(3H, s), 5.41(2 H, s), 7.27(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30(1 H, s),
7.41(1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.50(1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.56(1 H, dd, J = 8
.9 及び 2.6 Hz), 8.02(1 H, dd, J = 8.9 及び 2.4 Hz), 12.56(1 H, s); MS m
/e 344(M-H)-
【０１０６】実施例 19 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン mp 344-347℃; IR(KBr, cm-1) 1340, 1670, 3370; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 5.33(2 H, s), 7.07(1 H, d, J = 8.7 Hz). 7.19(1 H, d, J = 2.6 25 Hz),
7.38(1 H, dd, J = 8.8 及び 2.7 Hz), 7.43(1 H, s), 7.58(1 H, d, J = 2.4 H
z), 8.03(1 H, dd, J = 8.9 及び 2.5 Hz), 9.76(1 H, s), 12.54(1 H, s); MS
m/e 330(M-H)-
【０１０７】実施例 20 N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H- キノリン-3-イル]フェニルアセトアミド mp 278-281℃(dec.); IR(KBr, cm-1) 1122, 1322, 1656; 1H NMR(300 MHz, DMSO
-d6) δ3.46(2 H, m), 6.95-7.00(3 H, m), 7.05(1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.18-7
.25(4 H, m), 7.35(1 H, dd, J = 8.7 及び 2.7 Hz), 7.54(1 H, d, J = 8.6 Hz
), 7.82(1 H, d, J = 8.8 Hz), 9.39(1 H, s), 9.93(1H, s), 12.46(1 H, s); M
S m/e 471(M-H)-
【０１０８】実施例 21 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(フェニルアミノ)-6-(トリフルオロメチル )キノリン-2(1H) -オン それぞれ１当量の実施例1、トリフェニルビスマス、酢酸銅及び2当量のトリエ
チルアミンのジクロロエタン攪拌懸濁液を1時間超音波処理を行い、次に室温で 一晩攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過を行った。濾液を濃縮
し、フラッシュカラムにかけ(シリカゲル／3%MeOH／メチレンクロライド)、4-(5
-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(フェニルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)キ ノリン-2(1H)-オンを得た: mp 235-240℃(dec.); IR(KBr, cm-1) 1124,1274, 13
28, 1658; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ3.67(3 H, s), 6.62(1 H, d, J = 8.8 Hz
), 6.75(1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.85(2 H, m), 6.98(2 H, m), 7.08(1 H, m), 7
.27(3 H, m), 7.50(1 H, d, J = 6.9 Hz), 11.31(1 H, s); MS m/e 443(M-H)-
【０１０９】実施例 22 N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H- キノリン-3-イル]フェニルグリオキシアミド mp 255-260℃(dec.); IR(KBr, cm-1) 1132, 1322, 1670; 1H NMR(300 MHz. DMSO
-d6) δ7.06(1 H, d. J = 8.5 Hz), 7.22(1 H, s), 7.30(1 H, m), 7.44-7.60(5
H, m), 7.69-7.76(2 H, m), 7.87(1H, d, J = 8.8 Hz); MS m/e 485(M-H)-
【０１１０】実施例 23 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-7-ニトロキノリン-2(1H)-オン mp 198-201℃(dec.); IR(KBr, cm-1) 1332, 1516, 1664, 3368; 1H NMR(300 MHz
, DMSO-d6) δ5.73(2 H, s), 6.88(1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.03(1 H, d, J = 8.
7 Hz), 7.14(1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.35(1 H, dd, J = 8.7 及び 2.7 Hz), 7.8
4(1 H, dd, J = 8.9 及び 2.4 Hz), 8.13(1 H, d, J = 2.4 Hz), 9.69 20(1 H,
s), 12.39(1 H, s); MS m/e 330(M-H)-
【０１１１】実施例 24 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-7-ニトロキノリン-2(1H)-オン mp 293-295℃; IR(KBr, cm-1) 1332, 1520, 1670; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ3.68(3 H, s), 5.81(2 H, s), 6.81(1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.22(1 H, d, J =
2.7 Hz), 7.24(1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.53(1 H, dd, J = 8.8 及び 2.7 Hz),
7.82(1 H, dd, J = 8.9 及び 2.4 Hz), 8.13(1 H, d, J = 2.4 Hz), 12.41(1 H,
brd s); MS m/e 344(M-H)-
【０１１２】実施例 25 N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H- キノリン-3-イル]ジフェニルホスフィンアミド 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-キ ノリン-2-オン(184 mg, 0.5 mmol)、トリエチルアミン(0.21 mL, 1.5 mmol)及び
ジフェニルホスフィニルクロライド(355 mg, 1.5 mmol) のジクロロエタン(2 mL
)攪拌懸濁液を4-5時間加熱還流した。反応液を1N HClで反応停止を行い、CH2Cl2 で抽出した。CH2Cl2の蒸発後、得られた残渣をTHF中に溶解し、3N NaOHで1-2時 間処理した。混合物を1N HClで酸性化し、次にエーテルで抽出し、ブラインで洗
浄し、次に乾燥(Na2SO4)した。粗生成物をCH2Cl2から沈殿化し、純粋な目的のホ
スフィンアミド体を得た。メチルエーテル部位のBBr3によるデメチル化により目
的のフェノール性ホスフィンアミドを得た: mp 257-260℃; IR(KBr, cm-1) 692,
728, 1126, 1190, 1274, 1664; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ6.82(1 H, d, J
= 7.6 Hz), 6.87(1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.08(1 H, s), 7.14(1 H, d, J = 2.6
Hz), 7.20(1 H, dd, J = 8.7 及び 2.6 Hz), 7.37-7.50(7 H,m), 7.60-7.72(4 H
, m), 9.95(1 H, s), 12.42(1 H, s); MS m/e 553(M-H)-
【０１１３】実施例 26 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジクロロキノリン-2(1H)-オ ン mp 263-265℃; IR(KBr, cm-1) 1266, 1662, 3382; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ5.06(2H, s), 6.90(1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.06(1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.25-
7.29(2 H, m), 7.39(1 H, d, J = 8.7 Hz), 9.57(1 H, s), 12.31(1 H, s); MS
m/e 353(M-H)-
【０１１４】実施例 27 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-5,6-ジクロロキノリン-2(1H)-オン mp 275-278℃(dec.); IR(KBr, cm-1) 1240, 1660, 3392; 1H NMR(300 MHz, DMSO
-d6) δ3.69(3 H, s), 5.12(2 H, s), 7.11(1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.14(1H, d,
J = 2.7 Hz), 7.28(1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.39(1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.45(1
H, dd, J = 8.8 及び 2.7 Hz), 12.34(1 H, s); MS m/e 367(M-H)-
【０１１５】実施例 28 N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H- キノリン-3-イル]-4-メトキシベンズアミド Mp 286-289℃(dec.); IR(KBr, cm-1) 1076, 1120, 1173, 1259, 1323, 1656, 28
00-3400; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ3.79(3 H, s), 6.95-6.98(3 H, m), 7.1
9(1 H, m), 7.28(1H, dd, J = 8.7 及び 2.7 Hz), 7.32(1 H, s), 7.56(1 H, d.
J = 8.6 Hz), 7.76(2 H, d, J = 7.4 Hz), 7.84(1 H, d, J = 8.7 Hz), 9.45(1
H, s), 10.03(1 H, s), 12.49(1 H, s); MS m/e 489(MH)+.
【０１１６】実施例 29 N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H- キノリン-3-イル]-4-ヒドロキシベンズアミド mp 286-289℃(dec.); IR(KBr, cm-1) 1119, 1323, 1654, 3194; 1H NMR(300 MHz
. DMSO-d6) δ6.76(2 H, d, J = 8.7 Hz), 6.96(1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.18(1
H, d, J = 2.6 Hz), 7.27(1 H, dd, J = 8.7 及び 2.7 Hz), 7.31(1 H, s), 7.5
5(1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.65(2 H, d. J = 8.7 Hz), 7.84(1 H, d. J = 8.7 Hz
), 9.31(1 H, s), 10.04(1 H, s), 12.48(1 H, s); MS m/e 473(M-H)-
【０１１７】実施例 30 4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ] -6-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 103-106 ℃; IR(KBr, cm-1) 1118, 1329, 1657, 3200; MS m/e 473(M-H)-
【０１１８】実施例 31 N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H- キノリン-3-イル]-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド mp 180-185℃(dec.); IR(KBr, cm-1) 1147, 1322, 1662, 3233; 1H NMR(300 MHz
, DMSO-d6) δ6.71(2 H, d, J = 8.8 Hz), 6.91(1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.10(1
H, d. J = 2.6 Hz), 7.24(1 H, s), 7.27(1 H, dd, J = 8.7 及び 2.6 Hz), 7.4
2(2 H, d. J = 8.8 Hz), 7.47(1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.80(1 H, d, J = 8.6 Hz
), 8.80(1 H, brd s), 9.92(1 H, brd s), 10.25(1 H, brd s), 12.38(1 H, s);
MS m/e 51 1(MH+).
【０１１９】実施例 32 N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H- キノリン-3-イル]-(4-メトキシフェニル) アセトアミド mp 172-175℃; IR(KBr, cm-1) 1076, 1120, 1169, 1249, 1322, 1659, 2100-320
0; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ3.42(2 H, m), 3.72(3 H, s), 6.75(2 H, d, J
= 8.7 Hz), 6.91(2 H, d, J = 8.6 Hz), 6.96(1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.02(1 H
, d, J = 2,6 Hz), 7.24(1 H, s), 7.34(1 H, dd, J = 8.7 及び 2.6 Hz), 7.54
(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82(1 H, dd, J = 8.7 及び 1.7 Hz), 9.30(1 H, brd s
), 9.91(1 H, brd s), 12.44(1 H, brd s); MS m/e 503(MH+).
【０１２０】実施例 33 N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H- キノリン-3-イル]-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド mp 218-221℃; IR(KBr, cm-1) 1120, 1170, 1323, 1661 , 2800-3300; 1H NMR(3
00 MHz, DMSO-d6) δ3.4(2 H, m), 6.58(2 H, d, J = 8.4 Hz), 6.77(2 H, d, J
= 8.4 Hz), 6.97(1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.06(1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.25(1H,
s), 7.34(1 H, dd, J = 8.7 及び 2.6 Hz), 7.54(1 H, d. J = 8.6 Hz), 7.82(
1 H, d, J = 8.7 Hz), 9.17(1 H, s), 9.25(1 H, s), 9.92(1 H, s), 12.44(1 H
, s); MS m/e 487(M-H)-
【０１２１】実施例 34 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-8-(トリフルオロメチル)キノリン- 2(1H)-オン mp 265-266℃; IR(KBr, cm-1 ) 1670, 1300, 1126; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ
7.57(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49(1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.39-7.35(dd, 1 H, J
= 2.7 Hz 及び J = 9.0 Hz), 7.27(1 H, t, J = 7.2 Hz), 7.1 1(s, 1 H), 6.94
(d, 1 H, J = 8.7 Hz); MS m/e 368(MH+). Anal, calcd. For C17H12ClF3N2O2: C, 55.37; H, 3.28; N, 7.60 Found: C, 55.40; H, 3.43; N, 7.50.
【０１２２】実施例 35 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-(トリフルオロメチル)キノリ ン-2(1H)-オン mp 267-268℃ IR(KBr, cm-1 ) 1666, 1338, 1136; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.59(1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.50(1 H, d, J = 6.8 Hz), 7.35-7.30(m, 1 H)
, 7.25(1 H, dd, J = 2.6 及び 8.7 Hz), 6.97(s, 1 H), 6.92(d, 1 H, J = 8.7
Hz); MS m/e 354(MH+). Anal. calcd. for C16H10ClF3N2O2: C, 51 .51 ; H; 3.21 ; N, 7.51 Found: C, 51 .88; H, 2.72; N, 7.48.
【０１２３】実施例 36 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5,7-ビス(トリフルオロメチル) キノリン-2(1H)-オン mp 230-233℃; IR(KBr, cm-1 ) 1674, 1278, 1134; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)
δ 7.88(1 H, s), 7.67(1 H, s), 7.29-7.25(m, 1H), 7.03(1 H, s), 6.97(s, 1
H), 6.92(d, 1H. J = 8.7 Hz); MS m/e 422(MH+). Anal. calcd. for C17H9ClF6N2O2: C, 48.30; H, 2.15; N, 6.63. Found: C, 48.54; H, 2.57; N, 6.11.
【０１２４】実施例 37 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-5,7-ビス-(トリフルオロメチル)キ ノリン-2(1H)-オン mp 265-267℃; IR(KBr, cm-1 ) 1670, 1278, 1130; MS m/e 436(MH+).
【０１２５】実施例 38 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-6-クロロ-(トリフルオロメチル)キ ノリン-2(1H)-オン mp >300℃; IR(KBr, cm-1 ) 3368, 1658, 1246; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.
47-7.43(1 H, dd, J = 2.7 及び 9.0 Hz), 7.23-7.19(2 H, dd, J = 2.7 及び 9
.0 Hz), 7.13(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.04(1 H, d. J = 8.7 Hz), 6.89(d, 1H, J
= 2.1 Hz); MS m/e 334(MH+). Anal. calcd. For C16H12Cl2N2IO2: C, 57.33; H, 3.61 N 8 36 Found: C 57.22 H, 3.79; N, 8.22.
【０１２６】実施例 39 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロキノリン-2(1H)-オン mp 184-185℃ IR(KBr, cm-1 ) 3500-2700, 1652, 1250; 1H NMR(300 MHz, DMSO-
d6) δ7.34(1 H, dd, J = 8.7 及び 2.7 Hz), 7.26(1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.19
(1 H, dd, J = 8.7 及び 2.4 Hz), 7.13(1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.04(1 H, d, J
= 8.7 Hz), 6.65(1H, d, J = 2.4 Hz); MS m/e 320(MH+). Anal. calcd. for C15H10Cl2N2O2・0.5H20: C, 54.52; H, 3.33; N, 8.48. Found: C, 54.92; H, 3.44; N, 8.29,
【０１２７】実施例 40 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-6,7-ジクロロキノリン-2(1H)-オン mp >300℃; IR(KBr, cm-1) 1672, 1248; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.55-7.51(
1 H, dd, J = 2.7 及び 9.0 Hz), 7.43(1 H, s), 7.25(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.
22(1 H, d, J = 2.7 Hz), 6.71(1H, s); MS m/e 368(MH+). Anal. calcd. for C16H11Cl3N2O2:C, 51 .99; H, 3.00; N, 7.58. Found: C, 52.15; H, 3.20; N, 7.59.
【０１２８】実施例 41 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6,7-ジクロロキノリン-2(1H)-オ ン mp 305-307℃; IR(KBr, cm-1 ) 3300, 1668, 1264; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)
δ 7.35(1 H, s), 7.22(1 H, s), 7.12(1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.06(1 H, t, J
= 2.7 Hz), 6.97(1 H, s); MS m/e 354(MH+). Anal. calcd. for C15H9Cl3N2O2: C, 50.66; H, 2.55; N, 7.88. Found: C, 50.82; H, 2.51 ; N, 7.63.
【０１２９】実施例 42 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-6-クロロ-7-(トリフルオロメチル) キノリン-2(1H) -オン mp 252-253℃; IR(KBr, cm-1 ) 1672, 1278, 1314, 1130; 1H NMR(300 MHz. CDC
l3) δ7.68(1 H, s), 7.56-7.52(1 H, dd, J = 2.7 及び 8.7 Hz), 7.26(d, 1H,
J = 6.9 Hz), 7.24(1H, s), 6.74(1 H, s), 3.70(3 H, s); MS m/e 402(MH+). Anal, calcd. for C17H9ClF6N2O2: C, 50.64; H, 2.75; N, 6.95. Found: C, 50.59; H, 3.02; N, 6.77.
【０１３０】実施例 43 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロ-7-(トリフルオロメチ ル)キノリン-2(1H)-オン mp 245-246℃; IR(KBr, cm-1 ) 1314, 1232, 1138; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)
δ 7.68(1 H, s), 7.35(1 H, dd, J = 8.7 及び 2.7 Hz), 7.24(1 H, d, J = 2.
7 Hz), 7.16(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.04(1H, d, J = 8.7 Hz), 6.81(s, 1 H); M
S m/e 388(MH+). Anal. calcd. for C16H9Cl2F3N2O2: C, 49.38; H, 2.33; N, 7.20. Found: C, 49.49; H, 2.54; N, 6.91 .
【０１３１】実施例 44 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロ-5-(トリフルオロメチ ル)キノリン-2(1H)-オン mp 139-140℃; IR(KBr, cm-1 ) 1668, 1334, 1138, 1134; 1H NMR(300 MHz, DMS
O-d6) δ7.47-7.40(2 H, dd, J= 12.0 Hz), 7.23(1 H, d, J = 6.6 Hz), 6.95(1
H, d, J = 8.7 Hz), 6.85(1 H, s): MS m/e 388(MH+). Anal. calcd, for C16H9Cl2F3N2O2: C, 49.38; H, 2.33; N, 7.20. Found: C, 49.65; H, 2.76; N, 6.58.
【０１３２】実施例 45 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-6-クロロ5-(トリフルオロメチル) キノリン-2(1H)-オン mp 228℃; 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ7.44-7.39(3 H, m), 7.14(1 H, d, J = 8.
7 Hz), 6.91(d, 1H, J = 2.7 Hz), 3.77(3 H, s); MS m/e 402(MH+). Anal. calcd. for C17H11Cl2F3N2O2: C, 50.64; H, 2.75; N, 6.95. Found: C, 51 .00; H, 2.92; N, 6.82.
【０１３３】実施例 46 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-ヨードキノリン-2(1H)-オン mp 160-162℃; IR(KBr, cm-1 ) 1656, 1276; 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ7.46-7.
43(1 H, dd. J = 1.8 及び 8.4 Hz), 7.36-7.32(1 H, dd, J = 2.7 及び 8.7 Hz
), 7.12(d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.08-7.02(3 H, m), 6.98(d, 1H. J = 1.8 20 Hz
): MS m/e 412(MH+). Anal. calcd. for C15H10ClN2O2: C, 43.66; H, 244; N, 6.79. Found: C, 43.93; H, 2.55; N, 6.54.
【０１３４】実施例 47 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(4-メトキシフェニル)アミノ]-6-トリフ ルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 245-246℃; 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ7.59-7.46(3 H, m), 7.21-7.18(1 H,
dd, J = 2.7 及び 8.7 Hz), 7.02(s, 1H), 6.95(d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.86(1
H, d, J = 8.7 Hz), 6.53-6.49(4 H, m), 3.64(3 H, s), 3.62(s, 3 H); MS m/e
474(MH+ ).
【０１３５】実施例 48 4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-6-(ト リフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 145-165℃; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ7.51-7.42(2 H, m ), 7.28(1 H, s),
6.99-6.95(dd, １H, J = 2.4 及び 8.7 Hz), 6.82(d, １H. J = 2.4 Hz), 6.68
-6.59(3 H, m), 6.42-6.25(2 H, m) ; MS m/e 446(MH+). Anal. calcd. for C22H14ClF3N2O3・0.5H20 : C, 57.92; H, 3.29; N, 6.14. Found: C, 57.56; H, 3.39; N, 6.06.
【０１３６】実施例 49 4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(3,5-ジヒドロキシフェニル)-アミノ]- 6-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 148-160℃; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ7.58-7.48(2 H, dd, J = 8.4 及び 2
.7 Hz ), 7.41(1 H, s), 7.08-7.04(dd, 1H, J= 2.7 及び 8.7 Hz),(d, 1H,J =
2.7 Hz), 6.80(1 H d. J = 8.7 Hz), 5.77(2 H, s), 5.73(s, 1H) ; MS m/e 462
(MH+).
【０１３７】実施例 50 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(3,5-ジメトキシフェニル)-アミノ]-6-( トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 253-254℃; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ7.84(1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.60(1
H, d J = 2.4 Hz), 7.44-7.40(m, 2H), 7.00(1 H, d. J = 8.4 Hz), 7.02(d, 1H
, J = 8.7 Hz), 6.54(2 H, s), 6.41(t, 1H. J = 2.4 Hz), 3.74(s, 6 H), 3.64
(s, 3 H) ; MS m/e 548(MH+).
【０１３８】実施例 51 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(3,5-ジヒドロキシフェニル)-アミノ]-6- (トリフルオロメチル)キノリン-2-(1H)-オン mp 155-165℃; 1H NMR(300 MHz. CD3OD) δ7.58-7.45(2 H, dd, J = 8.4 及び 3
.0 Hz ), 7.27(1 H, s), 7.21(d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.0(1 H, s), 6.94(d, 1 H
, J = 9.0 Hz), 5.73(2 H, s), 3.76(s, 6 H) ; MS m/e 476(MH+). Anal. calcd, for C23H16ClFN2O4 ;C, 56.81 ; H, 3.50; N, 5.76. Found: C, 56.49; H, 3.58; N, 5.36.
【０１３９】実施例 52 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-6-(トリ フルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 165-175℃; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ7.51-7.42(2 H, dd, J = 2.1 及び 7
.6 Hz), 7.14(2 H, m), 6.94(s, 1H), 6.75(d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.62(d, 2 H,
J = 8.1 Hz), 6.39(2 H, d, J = 8.4 Hz), 3.75(3 H, s); MS m/e 460(M H+) . Anal. calcd. for C23H16ClF3N2O3: C, 58.74; H, 3.62; N, 5.96. Found: C, 58.09; H, 3.68; N, 5.61.
【０１４０】
【表２】
【０１４１】
【表３】
【０１４２】
【表４】
【０１４３】実施例 72 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(メチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル) キノリン-2(1H)-オン 工程 A. 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-6-[[1H-ベンゾトリアゾール-1-イ ル]メチル]アミノ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)キノリ ン-2(1H)-オン(500 mg, 1.36 mmol), ベンゾトリアゾールメタノール(202.9 mg,
1.36 mmol)及び無水エタノール(5 mL)の溶液を60℃ にて一晩(18時間)加熱した
。得られた懸濁液を次に冷却し、固体をエタノールで洗浄し、空気中で乾燥して
4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[[(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)メチル
]アミノ]-6-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン(487 mg, 71.6%)を得た 。 mp 217-219℃ 1H NMR(DMSO-d6) δ12.45(bs, 1H), 7.96(d,1 H, J=8.28 Hz), 7.
78(d, 1H, J=8.32 Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.68, 1.71 Hz), 7.51(m, 2H), 6.51(m
, 1H), 6.06(dd, 1H, J= 14.02, 8.63 Hz), 5.93(dd, 1H, J= 14.04, 8.63 Hz),
3.26(s,3H). MS m/e: 499(M-H)-
【０１４４】 工程 B. 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-(メチルアミノ)-6-(トリフルオ ロメチル)キノリン-2(1H)-オン 水素化ホウ素ナトリウム(151.2 mg, 4.0 mmol)を4-(5-クロロ-2-メトキシフェ
ニル)-3-[[(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)メチル]アミノ]-6-(トリフルオロメ
チル)キノリン-2(1H)-オン(1.0 g, 2.0 mmol)の無水エタノール溶液に添加し、3
0分間加熱還流した。反応物を冷却し、10% クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで 抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体をシリカゲル
上でクロマトグラフィーを行い、4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(メチ ルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン(200 mg, 26.1 %)を得 た。 mp 238-240℃ 1H NMR(DMSO-d6) δ12.36(bs, 1H), 7.54(dd, 1H, J=8.85, 2.79
Hz), 7.44(m, 2H), 7.31(d, 1H, J=2.80 Hz), 7.22(d, 1H, J=8.96 Hz), 6.86(m
, 1H), 6.06(m, 1H), 3.72(s, 3H), 2.27(d, 3H, J=5.51 Hz). MS m/e: 382(MH+ ). Anal. calcd.for C18H14N2O2F3Cl: C,56.48; H,3.69 N, 7.21 Found: C,56.46; H,3.77; N,7.21.
【０１４５】実施例 73 4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(メチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル )キノリン-2(1H)-オン 水素化ナトリウム(1.3 g, 27.9 mmol)を3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシ フェニル)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン(4.7g, 13.3 mmol)及び
乾燥DMF溶液に周囲温度にて窒素雰囲気下添加した。ニートのクロロメチル メチ
ルエーテルを反応液に添加し一晩攪拌した。反応物を次に飽和アンモニウムクロ
ライドで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを行い、O,N-及びO,O- ビスメトキ シメチル キノロン(3.24g)混合物を残存する出発物質から単離した。このビスメ
トキシメチル混合物を乾燥DMFに溶解し、水素化ナトリウムを(375.4 mg, 8 mmol
) 周囲温度にて窒素雰囲気下添加した。ジメチル硫酸(0.76 ml, 8.0 mmol)を添 加し、反応液を1時間攪拌した。反応混合物を次に飽和アンモニウムクロライド で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
した。粗製物を乾燥メチレンクロライド中に溶解し、三臭素化ホウ素( 1Mメチレ
ンクロライド溶液, 2.1 eq)を周囲温度において窒素雰囲気下添加した。6時間後
、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止を行い、メチレンクロライド
で抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。シリ
カゲルクロマトグラフィーを行い、4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(メ チルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン(1.03 g, 21%)を得た
。 mp 260-262℃ 1H NMR(DMSO-d6) δ12.33(bs, 1H), 9.77(bs, 1H), 7.40(m, 3H),
7.20(m, 1H), 6.98(m, 2H), 6.03(m, 1H), 2.32(m, 3H). MS m/e: 368(M-H)- Anal. calcd. for C17H12ClF3N2O2・O・2H20: C, 54.84; H, 3.35; N, 7.52. Found: C, 54.84; H, 3.42; N, 7.24.
【０１４６】実施例 74 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(4-ピリジルメチル)アミノ]-6-(トリフル オロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 205-208℃ 1H NMR(DMSO-d6) δ12.47(bs, 1H), 8.35(d, 2H, J=5.51 Hz), 7.
44(m, 3H), 7.03(d, 1H, J=8.95 Hz), 6.95(d, 1H, J=2.70 Hz), 6.81(d, 2H, J
=5.75 Hz), 6.75(bs, 1H), 6.62(t, 1H. J=7.48 Hz), 4.01(d, 2H, J=7.43 Hz),
3.46(s, 3H). MS: 459(M-H)-
【０１４７】実施例 75 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(フェニルメチル)アミノ]-6-(トリフルオ ロメチル)キノリン-2(1H) -オン mp 218-220℃ 1H NMR(DMSO-d6) δ12.45(bs, 1H), 7.47(m, 3H), 7.23(m, 3H),
7.1 1(d, 1H, J=8.93 Hz), 7.03(d, 1H, J=2.68 Hz), 6.89(d, 2H, J=6.88 Hz),
6.81(bs, 1H), 6.26(t, 1H, J=7.01 Hz), 3.90(d, 2H. J=7.00 Hz), 3.53(s, 3
H). MS m/e: 458(MH+).
【０１４８】実施例 76 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(2-フラニルメチル)アミノ]-6-(トリフル オロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 198-200℃ 1H NMR(DMSO-d6) δ12.45(bs, 1H), 7.52(m, 4H), 7.25(m, 2H),
7.22(m, 2H), 6.88(m, 1H), 6.22(m, 1H), 5.77(t, 2H, J=6.35 Hz), 3.66(m, 5
H). MS m/e: 448(MH+).
【０１４９】実施例 77 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(2-イミダゾリルメチル)アミノ]-6-(トリ フルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 155-159℃ 1H. NMR(DMSO-d6) δ12.49(bs, 1H), 7.54(m, 3H), 7.25(m, 2H),
6.89(m, 3H). 6.23(m, 1H), 3.78(t, 2H, J=4.83 Hz), 3.70(s, 3H). MS m/e:
448(MH+).
【０１５０】実施例 78 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(3-チエニルメチル)アミノ]-6-(トリフル オロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 188-190℃ 1H NMR(DMSO-d6) δ12.45(bs, 1H), 7.50(m, 4H), 7.18(d, １H,
J=8.95 Hz), 7.12(d, 1H, J=2.70 Hz), 6.97(m, １ H), 6.85(bs, 1H), 6.72(dd
, １H, J=4.96, 1.27 Hz), 6.05(t, 1H, J=6.69 Hz), 3.84(d, 2H, J=6.55 Hz),
3.62(s, 3H). MS m/e: 464(M+).
【０１５１】実施例 79 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(1-メチルピロリルメチル)アミノ]-6-(ト リフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 121-124℃ 1H NMR(DMSO-d6) δ12.50(bs, 1H), 7.71(m, 1H), 7.56(m, 3H),
7.25(m, 2H), 6.92(bs, 1H), 6.63(m, 1H), 5.84(m, 1H), 5.76(m, 1H), 5.37(t
, 1H, J=5.72 Hz), 4.14(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.30(s, 3H). MS 20 m/e: 461(
M-H)-
【０１５２】実施例 80 , 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[[(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ]-6 -トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 232-234 ℃ 1H NMR(DMSO-d6) δ12.45(bs, 1H), 7.47(m, 3H), 7.10(d, 1H,
J=8.95 Hz), 7.02(m, 3H), 6.88(m, 2H), 6.78(m, 1H), 6.38(t, 1H, J=7.07 Hz
), 3.91(d, 2h, J=6.93 Hz), 3.54(s, 3H). MS m/e: 476(MH+).
【０１５３】実施例 81 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(3-ピリジルメチル)アミノ]-6-(トリフル オロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 160-163℃ 1H NMR(DMSO-d6) δ12.48(bs, 1H), 8.34(dd, 1H, J=4.56, 1.78
Hz), 8.00(d, 1H, J=1 .53 Hz), 7.46(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.03(m, 2H), 6.6
6(bs, 1H), 6.51(t, 1H, J=7.25 Hz), 4.0(m, 2H), 3.50(s, 3H). MS m/e: 459(
MH+).
【０１５４】実施例 82 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル-3-[(2-フラニルメチル)アミノ]-6-(トリフル オロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 193-196℃ 1H NMR(DMSO-d6) δ12.47(bs, 1H), 7.54(m, 2H), 7.47(m,2H), 7
.21(d, 1H, J=8.97 Hz), 7.14(d, 1H, J=2.68 Hz), 6.31(m, 1H), 5.98(d, 1H,
J=3.17 Hz), 5.91(t, 1H, J=6.68 Hz), 3.84(m, 2H), 3.65(s, 3H). MS m/e: 44
8(MH+).
【０１５５】実施例 83 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[[(2-フラニル)-2-プロペニル]アミノ]-6- (トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 191-193℃ 1H NMR(DMSO-d6) δ12.45(bs,1H), 7.54(m, 5H), 7.27(d, 1H, J=
2.69 Hz), 7.21(d, 1H, J=8.95 Hz), 6.86(bs, 1H), 6.42(dd, 1H, J=3.28, 1.8
4 Hz), 6.31(d, 1H, J= 3.31 Hz), 6.03(m, 2H), 5.74(m, 1H), 3.62(s, 3H). M
S m/e: 474(M-H)-
【０１５６】実施例 84 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[[[4-(チオメチル)フェニル]-メチル]アミ ノ]-6-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 95-97℃ 1H NMR(DMSO-d6) δ12.45(bs, 1H), 7.47(m, 3H), 7.10(m,3H), 7.0
2(d, 1H, J=2.68 Hz), 6.81(m, 3H), 6.30(t, 1H, J=7.04 Hz), 3.87(m, 2H), 3
.53(s, 3H), 2.41(s, 3H). MS m/e: 504(M-H)-
【０１５７】実施例 85 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[[[4-(チオメチル)フェニル]-メチル]アミ ノ-6-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 208-210℃ 1H NMR(DMSO-d6) δ12.43(bs, 1H), 7.56(dd, 1H, J=8.84, 2.72
Hz), 7.48(m, 2H), 7.30(d, 1H, J=2.69 Hz), 7.25(d, 1H, J=8.97 Hz), 5.85(t
, 1H. J=7.09 Hz), 3.71(s, 3H), 2.38(m, 1H), 1.59(m, 4H), 1.12(m, 6H). MS
m/e: 464(MH+).
【０１５８】実施例 86 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[[[4-(メトキシ)フェニル]-メチル]アミノ ]-6-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン mp 175-178℃ 1H NMR(DMSO-d6) δ12.45(bs, 1H), 7.51(m, 2H), 7.42(d, 1H. J
=8.39 Hz), 7.15(d, 1H. J=8.96 Hz), 7.07(d, 1H, J=2.69 Hz), 6.82(m, 5H),
6.09(t, 1H, J=6.70 Hz), 3.80(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.58(s, 3H). MS m/e: 4
88(MH+). Anal. calcd. for C25H20N2O2F2Cl: C,61.42; H, 4.14; N, 5.39. Found: C, 61.21 ; H, 4.14; N, 5.39.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 スターレット ジョン イー ジュニア アメリカ合衆国 コネチカット州 06457 ミドルタウン ホークス ネスト サー クル 23 (72)発明者 スウォーツ スティーヴン ジー アメリカ合衆国 ペンシルヴァニア州 18976 ウォーリングトン ウィロー レ ーン 162 Ｆターム(参考） 4C031 JA11 4C086 AA01 AA03 BC28 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA29 ZA36 ZA59 ZA66 ZA81 ZB21

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式で表される化合物または非毒性の薬学的に許容され
    るその塩； 【化１】 式中 R及びR1はそれぞれ独立に水素またはメチル; R2、R3及びR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ または トリフルオロメ
    チル; R5は水素、C1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホ
    ニル、ナフチルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、ジフェニルホスフィニル
    、シクロヘキシルメチル、ピリジルメチル、フラニルメチル、フラニル-2-プロ ペニル、イミダゾリルメチル、チエニルメチル、1-メチルピロリルメチル、非置
    換または置換フェニル、フェニルメチル、フェニルスルホニル、フェニルカルボ
    ニル、フェニルアルキルカルボニルまたはフェニルグリオキシロイル(前記フェ ニル置換基は一または二のフルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ
    、メトキシ、メチルチオ及びニトロからなる群から選択される基である);及び R6は水素、ブロモ、クロロまたはニトロである。
  2. 【請求項２】 下記式で表される請求項１に記載の化合物または非毒性の
    薬学的に許容されるその塩； 【化２】 式中 R及びR1は各々独立に水素またはメチル; R2、R3及びR4は各々独立に水素、クロロ、ニトロまたはトリフルオロメチル; R5は水素.C1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホ ニル、シクロヘキシルメチル、ピリジルメチル、フラニルメチル、フラニル-2- プロペニル、イミダゾリルメチル、チエニルメチル、1-メチルピリジルメチル、
    非置換または置換フェニル、フェニルメチル、フェニルカルボニルまたはフェニ
    ルスルホニル（前記フェニル置換基は一または二のフルオロ、ヒドロキシ、トリ
    フルオロメチル、メトキシ、メチルチオ及びニトロからなる群から選択される基
    である）;及び R6はクロロである。
  3. 【請求項３】 下記式で表される請求項２に記載の化合物または非毒性の
    薬学的に許容されるその塩； 【化３】 式中 Rは水素; R1は水素またはメチル; R2、R3及びR4はそれぞれ独立にクロロ、ニトロまたはトリフルオロメチル; R5は水素、メチル、C1-4アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、
    非置換または置換フェニル、フェニルメチル、フェニルメチル、フェニルカルボ
    ニルまたはフェニルスルホニル（前記フェニル置換基は一または二のフルオロ、
    ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルチオ及びニトロからなる群
    から選択される基である）;及び R6はクロロである。
  4. 【請求項４】 以下の群から選択される請求項1に記載の化合物: 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)キノリ ン-2(1H)-オン; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-7-(トリフルオロメチル)キノリ ン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(メチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル
    )キノリン-2(1H)-オン; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
    キノリン-3-イル]トリフルオロメタンスルホンアミド; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-1H-
    キノリン-3-イル]トリフルオロメタンスルホンアミド; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
    キノリン-3-イル]メタンスルホンアミド; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
    キノリン-3-イル]フェニルスルホンアミド; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5,7-ジクロロキノリン-2(1H)-オ
    ン; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
    キノリン-3-イル]アミノカルボン酸、フェニルメチルエステル; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-7-ニトロキノリン-2(1H)-オン; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
    キノリン-3-イル]ジフェニルホスフィンアミド; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジクロロキノリン-2(1H)-オ
    ン; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
    キノリン-3-イル]-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-(トリフルオロメチル)キノリ ン-2(1H)-オン; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5,7-ビス(トリフルオロメチル) キノリン-2(1H)-オン; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロキノリン-2(1H)-オン; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロ-7-(トリフルオロメチ ル)キノリン-2(1H)-オン; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロ-5-(トリフルオロメチ ル)キノリン-2(1H)-オン; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-ヨードキノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-6-(ト
    リフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(3,5-ジヒドロキシフェニル)-アミノ]-
    6-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(3,5-ジヒドロキシフェニル)-アミノ]-6-
    (トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-6-(トリ
    フルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン; N-[4-(6-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
    キノリン-3-イル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-2-オキソ-6-(トリフルオロ- メチル)-1H-キノリン-3-イル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミド; 3-アミノ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)- オン; 3-アミノ-4-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)-6-(トリフルオロメチル)キノリ
    ン-2(1H)-オン; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
    キノリン-3-イル]-4-ニトロベンゼン-スルホンアミド; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
    キノリン-3-イル]-(4-フルオロベンゼン)スルホンアミド; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチル-6-(トリフルオロ-メ チル)キノリン-2(1H)-オン; 3-アミノ-4-(2-ヒドロキシ-5-ニトロ-フェニル)-6-(トリフルオロメチル)キノリ
    ン-2(1H)-オン;及び 3-アミノ-4-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-6-(トリフルオロメチル)キノリ
    ン-2(1H)-オン。
  5. 【請求項５】 以下の群から選択される請求項4に記載の化合物: 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-(トリフルオロメチル)キノリ ン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(メチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル
    )キノリン-2(1H)-オン; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
    キノリン-3-イル]トリフルオロメタンスルホンアミド; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-1H-
    キノリン-3-イル]トリフルオロメタンスルホンアミド; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
    キノリン-3-イル]フェニルスルホンアミド; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジクロロキノリン-2(1H)-オ
    ン; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-(トリフルオロメチル)キノリ ン-2(1H)-オン; 3-アミノ-4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5,7-ビス(トリフルオロメチル) キノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-6-(ト
    リフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(3,5-ジヒドロキシフェニル)-アミノ]-
    6-(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン; 4-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[(3,5-ジヒドロキシフェニル)-アミノ]-6-
    (トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
    キノリン-3-イル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-2-オキソ-6-(トリフルオロ- メチル)-1H-キノリン-3-イル]-4-ニトロベンゼンスルホンアミド; N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
    キノリン-3-イル]-4-ニトロベンゼン-スルホンアミド;及び N-[4-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1H-
    キノリン-3-イル]-(4-フルオロベンゼン)スルホンアミド.
  6. 【請求項６】 治療学的に有効量の請求項1に記載の化合物と薬学的に許 容される担体又は希釈剤を含む、高コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチ
    ャンネルのオープナーに応答性の疾患を治療するための医薬組成物。
  7. 【請求項７】 治療が必要な哺乳類の高コンダクタンスカルシウム活性化
    カリウムチャンネルの開口に応答性の疾患を治療する方法であって、治療学的に
    有効量の請求項1に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む、上記治療 方法。
  8. 【請求項８】 該疾患が虚血、卒中、痙攣、喘息、癲癇、刺激性腸症候群
    、偏頭痛、外傷性脳障害、脊髄障害、雄勃起機能障害及び失禁である請求項７に
    記載の方法。
  9. 【請求項９】 該疾患が卒中である請求項８に記載の方法。
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