KR20000048715A - Ｎｍｄａ (ｎ-메틸-ｄ-아스파르테이트) 길항제 - Google Patents

Ｎｍｄａ (ｎ-메틸-ｄ-아스파르테이트) 길항제 Download PDF

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KR20000048715A
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dichloroindol
acid
propenoic acid
carboxylic acid
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브루스 엠. 배런
레이몬드 에스. 그로스
보이드 엘. 해리슨
Original Assignee
게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트
훽스트 마리온 로우셀, 인크.
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Abstract

본 발명은 신규의 흥분성 아미노산 길항제 (본 명세서에는 화학식 1의 화합물이라 함)에 관한 것이다. 이러한 신규 길항제는 NMDA (N-메틸-D-아스파르테이트) 길항제로서 유용하다.
<화학식 1>

Description

ＮＭＤＡ (Ｎ-메틸-Ｄ-아스파르테이트) 길항제{NMDA (N-Methyl-D-Aspartate) Antagonists}
본 발명은 신규의 흥분성 아미노산 길항제 (본 명세서에는 화학식 1의 화합물이라 함)에 관한 것이다. 이러한 신규 길항제는 NMDA (N-메틸-D-아스파르테이트) 길항제로서 유용하고, 다수의 질환 상태의 치료와 관련있는 NMDA 수용체 복합체 상의 스트리키닌-불감성 글리신 결합 부위에 우선적으로 결합한다. 본 발명의 또 다른 측면은 다수의 질병의 치료에서의 화학식 1의 화합물의 용도 뿐만 아니라 이러한 흥분성 아미노산 길항제를 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
<발명의 요약>
본 발명에 따라, 화학식 1로 표시되어지는 NMDA 길항제의 신규 부류 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염이 발견되었다.
상기 식 중에서,
X는 히드록시, 생리학적으로 허용가능한 에스테르 및 생리학적으로 허용가능한 아미드로 구성된 군으로부터 선택되고,
Y는 히드록시, 생리학적으로 허용가능한 에스테르 및 생리학적으로 허용가능한 아미드로 구성된 군으로부터 선택되고,
R은 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, -CF3및 -OCF3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고,
R1은 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R2은,,,및로 구성된 군으로부터 선택되는 라디칼인데,
여기서,
R3은 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R4은 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐 및 -CF3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체이고,
R5은 C1-C4알킬이고,
R6은 C1-C4알킬이고,
R7은 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐 및 -CF3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이,
a) 용어 "C1-C4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 말하고;
b) 용어 "C1-C4알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 알콕시기, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 말하고;
c) 용어 "할로겐"은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 말하고,
d) 용어 "생리학적으로 허용가능한 에스테르"는 본 발명의 화합물이 NMDA 길항제로서 기능하도록 하는 임의의 무독성 에스테르 또는 임의의 약물전구체를 말하고, 이러한 생리학적으로 허용가능한 에스테르는 X 및 Y가 각각 독립적으로 -OR8, -OCH2OR8또는 -O-(CH2)p-NR9R10(여기서, R8은 C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐, 또는 페닐 고리가 임의로 치환될 수 있는 페닐알킬 치환체이고, p는 2 또는 3이고, R9및 R10은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 자신이 결합된 질소 원자와 함께 고리 -CH2-CH2-Z1-CH2-CH2- [여기서, Z1는 결합, O, S 또는 NR11(여기서, R11은 수소 또는 C1-C4알킬임)임]을 형성하고, 이러한 고리에는 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노, N-메틸피페라지노 또는 피롤리디노가 포함되나 이에 한정되지는 않음)으로 표시되는 화합물로부터 선택되나 이에 한정되지는 않고;
e) 용어 "생리학적으로 허용가능한 아미드"는 본 발명의 화합물이 NMDA 길항제로서 기능하도록 하는 임의의 무독성 아미드 또는 임의의 약물전구체를 말하고, 이러한 생리학적으로 허용가능한 아미드는 X 및 Y가 각각 독립적으로 -NR12R13(여기서, R12은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R13은 수소, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 또는 C1-C4알킬이거나, 또는 R12및 R13은 자신이 결합된 질소 원자와 함께 고리 -CH2-CH2-Z2-CH2-CH2- [여기서, Z2는 결합, O, S 또는 NR14(여기서, R14은 수소 또는 C1-C4알킬임)임]을 형성하고, 이러한 고리에는 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노, N-메틸피페라지노 또는 피롤리디노가 포함되나 이에 한정되지는 않음)으로 표시될 수 있는 화합물로부터 선택될 수 있으나 이에 한정되지는 않고;
f) 용어 "페닐" 또는 "Ph"는 화학식의 페닐 잔기 (C6H5)를 말하고;
g) 용어 "치환된 페닐"은 화학식의, Q1, Q2, Q3이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CF3, -OCF3, -OH, -CN 및 -NO2의 군으로부터 선택되는 치환체 1 내지 3개를 가질 수 있는 페닐 잔기를 말하며, 이러한 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 오르토, 메타 또는 파라 위치에 임의로 위치할 수 있고;
h) 용어 "페닐알킬 치환체" 또는 "페닐알킬"은 -(CH2)m-C6HxZy(여기서, m은 1 내지 3의 정수임)의 구조를 말하며, 상기 페닐 고리는 (g)에 기재된 방법으로 치환될 수 있고;
i) 기호 ""은 입체 화학적으로 지정되지 않은 결합을 말한다.
j) 제조 및 실시예에 사용되는, 용어 "㎎"은 밀리그램을 나타내고, 용어 "g"은 그램을 나타내고, 용어 "㎏"은 킬로그램을 나타내고, 용어 "mmol"은 밀리몰을 나타내고, 용어 "㏖"은 몰을 나타내고, 용어 "㎖"는 밀리리터를 나타내고, 용어 "ℓ"는 리터를 나타내고, 용어 "℃"은 섭씨를 나타내고, 용어 "mp"는 융점을 나타내고, 용어 "dec"는 분해를 나타내고, 용어 "Rf"는 보유율을 나타내고, 용어 "M"은 몰랄 농도를 나타내고, 용어 "psi"는 제곱 인치 당 파운드를 나타내고, 용어 "염수"는 염화 나트륨의 포화 수용액을 나타내고,
k) 용어 "제약학적으로 허용가능한 부가염"은 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 말한다.
용어 "제약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 화학식 1로 표시되는 기초 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기 산 부가 염 또는 그의 임의의 중간체에 해당된다. 적당한 염을 형성하는 예시적인 무기산에는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 오르토인산 일수소 나트륨, 및 황산 수소 칼륨과 같은 산 금속 염이 포함된다. 적당한 염을 형성하는 예시적인 유기산에는 모노-, 디- 및 트리카르복실산이 포함된다. 이러한 산의 예로는, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄 술폰산 및 2-히드록시에탄 술폰산과 같은 술폰산이 있다. 이러한 염은 수화 또는 실질적인 무수물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물의 산 부가 염은 물 및 각종 친수성 유기 용매에 용해성이고, 그의 유리 염기 형태와 비교할 때, 일반적으로 높은 융점을 나타낸다.
용어 "제약학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 화학식 1의 무독성 유기 또는 무기 염기 부가 염 또는 그의 임의의 중간체를 나타낸다. 적당한 염을 형성하는 예시적인 염기에는 알칼리 금속 또는 알칼리-토금속 수산화물, 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘, 또는 수산화 바륨; 암모니아 및 지방족, 시클릭, 또는 방향족 유기 아민, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 및 피콜린이 포함된다.
화학식 1의 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 본 명세서에서 화학식 1의 화합물 중 하나를 언급하는 경우에는 특정 기하 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물을 포괄하는 것이다. 특정 이성질체를 분리하여, 크로마토그래피 및 선택적 결정화와 같은 공지된 기술로 회수할 수 있다.
특정 일반적 유용성을 갖는 구조적으로 연관된 화합물의 임의의 군에 있어, 특정 군 및 배치는 화학식 1의 화합물에서 그의 최종-용도 적용에 적당하다.
화학식 1의 바람직한 실시 형태는 하기에 주어져 있다.
1) X가 히드록시, C1-C4알콕시 또는 NH2인 화합물이 바람직하다;
2) X가 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 NH2인 화합물이 더욱 바람직하다;
3) X가 히드록시인 화합물이 가장 바람직하다;
4) Y가 히드록시, C1-C4알콕시 또는 NH2인 화합물이 바람직하다;
5) Y가 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 NH2인 화합물이 더욱 바람직하다;
6) Y가 히드록시인 화합물이 가장 바람직하다;
7) R1이 수소인 화합물이 바람직하다;
8) -NR1R2가 3-위치에 있는 화합물이 바람직하다;
9) R2가및(여기서, R3및 R5은 상기 기재된 바와 같음)으로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼인 화합물이 바람직하다.
추가로 화학식 1의 바람직한 실시 형태는 화학식 1의 1 내지 9 중 1개 이상의 바람직한 실시 형태를 요구함으로써 또는 본 명세서에 기재된 실시예를 참고로 하여 선택할 수 있음은 물론이다.
화학식 1의 화합물의 예에는 하기 화합물이 포함된다. 이 실례가 상기 화학식의 (E)-이성질체 및 (Z)-이성질체 및 그의 혼합물 모두를 포괄함은 물론이다. 하기 목록은 대표적인 것일 뿐이고 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
2-(3-아세트아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(3-프로피온아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(3-부티로아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(3-벤즈아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(3-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(3-(N-카르보프로필옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(3-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(3-(N-카르보부틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(3-메틸술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(3-에틸술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(3-프로필술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(3-부틸술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(3-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(4-아세트아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(4-벤즈아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(4-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(4-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(4-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(4-메틸술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(4-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(2-아세트아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(2-벤즈아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(2-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(2-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(2-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(2-메틸술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(2-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르;
2-(3-아세트아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(3-프로피온아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(3-부티로아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(3-벤즈아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(3-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(3-(N-카르보프로필옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(3-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(3-(N-카르보부틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(3-메틸술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(3-에틸술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(3-프로필술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(3-부틸술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(3-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(4-아세트아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(4-벤즈아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(4-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(4-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(4-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(4-메틸술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(4-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(2-아세트아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(2-벤즈아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(2-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(2-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(2-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(2-메틸술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(2-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 에틸 에스테르;
2-(3-아세트아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-프로피온아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-부티로아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-벤즈아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(4-메톡시벤즈아미도)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(4-클로로벤즈아미도)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(4-메틸벤즈아미도)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(4-플루오로벤즈아미도)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(4-트리플루오로벤즈아미도)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보프로필옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보부틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-메틸술포닐아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-에틸술포닐아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-프로필술포닐아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-부틸술포닐아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(4-메톡시벤젠술포닐아미도)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(4-클로로벤젠술포닐아미도)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-아세트아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-프로피온아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-부티로아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-벤즈아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-(4-메톡시벤즈아미도)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-(4-클로로벤즈아미도)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-(4-메틸벤즈아미도)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-(4-플루오로벤즈아미도)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-(4-트리플루오로벤즈아미도)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-(N-카르보프로필옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-(N-카르보부틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-메틸술포닐아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-에틸술포닐아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-프로필술포닐아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-부틸술포닐아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-(4-메톡시벤젠술포닐아미도)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(3-(4-클로로벤젠술포닐아미도)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드;
2-(4-아세트아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(4-프로피온아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(4-부티로아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(4-벤즈아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(4-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(4-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(4-(N-카르보프로필옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(4-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(4-메틸술포닐아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(4-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(2-아세트아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(2-벤즈아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(2-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(2-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(2-(N-카르보프로필옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(2-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(2-메틸술포닐아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(2-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-아세트아미도페닐)-3-(5,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-벤즈아미도페닐)-3-(5,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(5,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(5,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보프로필옥시아미노)페닐)-3-(5,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(5,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-메틸술포닐아미도페닐)-3-(5,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(5,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-아세트아미도페닐)-3-(6-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-벤즈아미도페닐)-3-(6-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(6-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(6-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보프로필옥시아미노)페닐)-3-(6-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(6-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-메틸술포닐아미도페닐)-3-(6-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(6-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-아세트아미도페닐)-3-(인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-메틸술포닐아미도페닐)-3-(인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-아세트아미도페닐)-3-(7-에틸-5-브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-벤즈아미도페닐)-3-(7-에틸-5-브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(7-에틸-5-브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(7-에틸-5-브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보프로필옥시아미노)페닐)-3-(7-에틸-5-브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(7-에틸-5-브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-메틸술포닐아미도페닐)-3-(7-에틸-5-브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(7-에틸-5-브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-아세트아미도페닐)-3-(5-에틸-7-브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-벤즈아미도페닐)-3-(5-에틸-7-브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(5-에틸-7-브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(5-에틸-7-브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보프로필옥시아미노)페닐)-3-(5-에틸-7-브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(5-에틸-7-브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-메틸술포닐아미도페닐)-3-(5-에틸-7-브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(5-에틸-7-브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-아세트아미도페닐)-3-(5-플루오로-7-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-벤즈아미도페닐)-3-(5-플루오로-7-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(5-플루오로-7-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(5-플루오로-7-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보프로필옥시아미노)페닐)-3-(5-플루오로-7-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(5-플루오로-7-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-메틸술포닐아미도페닐)-3-(5-플루오로-7-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(5-플루오로-7-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-아세트아미도페닐)-3-(7-플루오로-5-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-벤즈아미도페닐)-3-(7-플루오로-5-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(7-플루오로-5-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(7-플루오로-5-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보프로필옥시아미노)페닐)-3-(7-플루오로-5-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(7-플루오로-5-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-메틸술포닐아미도페닐)-3-(7-플루오로-5-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(7-플루오로-5-클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-아세트아미도페닐)-3-(5,7-디브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-벤즈아미도페닐)-3-(5,7-디브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(5,7-디브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(5,7-디브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보프로필옥시아미노)페닐)-3-(5,7-디브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(5,7-디브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-메틸술포닐아미도페닐)-3-(5,7-디브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산;
2-(3-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(5,7-디브로모인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산.
이러한 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 일반 합성 과정은 반응식 1에 설명되어 있다. 반응식 1에서의 시약 및 출발 물질은 당 업계의 숙련자가 용이하게 입수할 수 있다. 반응식 1에서, 모든 치환체는, 달리 언급하지 않는 한, 상기 정의한 바와 같다.
반응식 1의 임의의 단계 1에서, 화학식 2의 적당한 2-(아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체를 알킬화하여 화학식 2a (여기서, R1은 C1-C4알킬임)의 2-(N-알킬아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체가 얻어진다. 화학식 2의 적당한 2-(아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체는 적당한 알킬화제와 접촉시킴으로써, 또는 환원성 아미노화하여 알킬화시키거나, 화학식 3의 아실화된 2-(아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체를 적당한 환원제를 사용하여 환원시켜 알킬화시킬 수 있다.
화학식 2의 적당한 2-(아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체는, R이 화학식 1의 최종 생성물에서 요구되는 바와 같고, Pg1는 화학식 1의 최종 생성물에서 요구되는 바의 X이거나, 탈보호 및(또는) 관능화 후 화학식 1의 최종 생성물에서 요구되는 바의 X이고, Pg2는 화학식 1의 최종 생성물에서 요구되는 바의 Y이거나, 탈보호 및(또는) 관능화 후 화학식 1의 생성물에서 요구되는 바의 Y이고, Pg3는 수소 또는 제거되어 화학식 1의 최종 생성물을 제공하거나, 화학식 1의 최종 생성물에 요구되는 X 및 Y를 포함시키는데 요구될 수도 있는 선택적 탈보호 또는 관능화를 허용하는 보호기이다. 화학식 2의 적당한 2-(아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체는 본 명세서 및 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,519,048호에 기재된 바와 같이 용이하게 제조할 수 있다.
적당한 알킬화제는 C1-C4알킬기를 전이시키는 것이다. 적당한 알킬화제에는 할로겐화 알킬, 예를 들면, 요오드화 메틸, 요오드화 에틸, 요오드화 프로필, 요오드화 부틸, 브롬화 에틸, 브롬화 프로필, 브롬화 부틸, 염화 프로필, 염화 부틸이 포함된다. 적당한 알데히드는 환원성 알킬화로 C1-C4알킬아민을 형성하는 것, 예를 들면, 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로피온알데히드 및 부티르알데히드이다.
예를 들면, 화학식 2의 적당한 2-(아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체를 적당한 할로겐화 알킬 1 내지 2 몰 당량과 반응시킨다. 이 반응은 적당한 용매, 예를 들면, 클로로포름, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 수행된다. 이 반응은 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 탄산수소 나트륨을 사용하여 수행한다. 이 반응은 일반적으로 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 이 반응은 일반적으로 1 내지 120 시간이 걸린다. 생성물은 당 업계에 공지된 기술, 예를 들면, 추출 및 증발로 단리할 수 있다. 그 다음, 생성물은 당 업계에 공지된 기술, 예를 들면, 크로마토그래피, 분쇄 또는 재결정으로 정제할 수 있다.
별법으로, 예를 들면, 화학식 2의 적당한 2-(아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체는 적당한 알데히드와 반응시켜 환원성 아미노화할 수 있다. 아민 및 알데히드를 사용한 환원성 아미노화는 당 업계에 공지되어 있다. 이 반응은 나트륨 보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 몰 과량으로 사용하여 수행하고, 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응은 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올, 디메틸포름아미드 또는 에탄올 중에서 수행한다. 반응 혼합물의 pH는 문헌 [R. F. Borch et al., J. Am. Chem. Soc. 2897-2904 (1971)]에 기재된 바와 같이 맞춘다. 이 반응은 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 반응 시간은 일반적으로 2 내지 24 시간이다. 생성물은 당 업계에 공지된 기술, 예를 들면, 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정으로 단리할 수 있다.
별법으로, 화학식 2a의 2-(N-알킬아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체 (여기서, R1은 C1-C4알킬임)은 화학식 3의 적당한 아실화된 2-(아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체 (여기서, R2은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등임)을 환원시켜 제조할 수 있다. 화학식 3의 적당한 아실화된 2-(아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체는 하기 반응식 1의 단계 2에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 3의 아실화된 2-(아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체 (여기서, R2은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴임)을 환원시켜 2-(N-알킬아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체의 N-메틸, N-에틸, N-프로필 및 N-부틸 유도체를 각각 얻을 수 있다. 이 반응은 적당한 환원제, 예를 들면, 보란, 또는 보란 디메틸술파이드와 같은 보란 착물을 몰 과량으로 사용하여 수행할 수 있다. 이 반응은 적당한 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란을 사용하여 수행한다. 이 반응은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 이 반응에는 일반적으로 2 내지 48 시간이 걸린다. 이 생성물을 단리하여 당 업계에 공지된 기술, 예를 들면, 켄칭, 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정으로 정제할 수 있다.
반응식 1의 단계 1, 단계 2에서, 화학식 2의 적당한 2-(아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체 또는 화학식 2a의 적당한 2-(N-알킬아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체를 적당한 아실화제, 술폰화제, 또는 카르바모일화제와 반응시켜 화학식 3의 2-(아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체를 얻는다.
화학식 2의 적당한 2-(N-아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체 또는 화학식 2a의 적당한 2-(알킬아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체는 상기 반응식 1의 임의의 단계 1에 기재한 바와 같다. 적당한 아실화제, 술폰화제 및 카르바모일화제는 화학식 1의 최종 생성물에 기재된 바와 같은 R2기를 전이하는 것이다.
적당한 아실화제에는 할로겐화 산, 산 무수물, 및 포름산, C1-C4알킬 카르복실산, 벤조산 및 치환된 벤조산의 활성화된 에스테르, 예를 들면, 포름산 아세트산 무수물, 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, n-프로피온산 클로라이드, 이소프로피온산 클로라이드, n-부티릴 클로라이드, s-부티릴 클로라이드, t-부티릴, 아세틸-O-히드록시숙시네이트 등, 및 벤조일 클로라이드, 벤조일 브로마이드, 4-플루오로벤조일 클로라이드, 4-클로로벤조일 클로라이드, 4-브로모벤조일 클로라이드, 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드, 4-메틸벤조일 클로라이드, 4-메톡시벤조일 클로라이드, 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드, 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드, 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 등이 포함된다.
적당한 술폰화제에는 C1-C4알킬술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드 및 치환된 벤젠술포닐 클로라이드, 예를 들면, 메탄술포닐 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드, 프로판술포닐 클로라이드, 부탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드, 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드, 4-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드 등이 포함된다.
적당한 카르바모일화제에는 C1-C4알킬 클로로포르메이트, 예를 들면, 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, n-프로필 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, n-부틸 클로로포르메이트, s-부틸 클로로포르메이트, t-부틸 클로로포르메이트 등이 포함된다.
예를 들면, 화학식 2의 적당한 2-(아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체 또는 화학식 2a의 적당한 2-(N-알킬아미노페닐)-3-(인돌-3-일)-프로페노산 유도체를 적당한 알킬화제, 술폰화제, 또는 카르바모일화제와 반응시킨다. 이 반응은 적당한 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 수행한다. 이 반응은 적당한 염기, 예를 들면, 피페리딘, 피리미딘, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨, 탄산수소 나트륨 또는 탄산 나트륨을 사용하여 수행한다. 이 반응은 일반적으로 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 이 반응에는 일반적으로 1 내지 120 시간이 걸린다. 생성물은 당 업계에 공지된 기술, 예를 들면, 추출 및 증발에 의해 단리할 수 있다. 그 다음, 생성물을 당 업계에 공지된 기술, 예를 들면, 크로마토그래피, 분쇄 또는 재결정에 의해 정제할 수 있다.
반응식 1의 임의의 단계 3에서, 화학식 3은 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 탈보호하고(하거나) 관능화하여 화학식 1의 화합물을 얻을 수도 있다. 이러한 기술에는 에스테르의 가수분해, 에스테르 교환반응, 에스테르의 선택적 가수분해, 에스테르 교환반응, 활성화된 에스테르 이탈기의 아미노화, 및 활성화된 에스테르 이탈기의 에스테르화가 포함된다.
반응식 1에 기재된 바와 같이, 화학식 1의 화합물은, 화학식 3의 화합물을 인돌 핵의 2-위치 및(또는) 프로페노산의 1-위치를 적당히 관능화하는 적당한 관능화 반응을 하여 원하는 화학식 1의 화합물을 생성함으로써 제조할 수 있다.
관능화 반응은 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면, 에스테르 관능기는 다양한 에스테르화 기술을 사용하여 인돌 핵의 2-위치 및(또는) 프로페노산의 1-위치에 첨가할 수 있다. 적당한 에스테르화 기술은 화학식 3의 적당한 화합물 (여기서, Pg1및 Pg2는 C1-C4알킬 관능기임)을 화학식 XOH 또는 YOH (여기서, X 및 Y는 화학식 1에 기재한 바와 같음)의 과잉의 알콜과 반응시키는 것을 포함한다. 이 반응은 일반적으로 탄산 칼륨과 같은 과잉의 염기의 존재하에서 수행한다. 이 반응은 일반적으로 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24 시간 동안 수행한다. 이 생성물은 단리하여 당 업계에 공지된 기술, 예를 들면, 켄칭, 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정으로 정제할 수 있다.
아미드는 화학식 3의 화합물 (여기서, Pg1및 Pg2는 C1-C4알킬임)을 X 또는 Y 치환체에 상응하는 과잉의 암모니아 또는 모노- 또는 디알킬아민과, 0 내지 100 ℃의 온도에서 1 내지 48 시간 동안, 용매로서 아민을 사용하거나 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 쉽게 제조할 수 있다. 그 다음, 생성된 화학식 1의 아미드 유도체를 단리하고, 당 업계에 공지된 기술, 예를 들면, 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정으로 정제하였다.
별법으로, 아미드는 활성 에스테르 이탈기를 사용하여 형성될 수 있다. 관능화 반응에 사용되는 활성 에스테르 이탈기의 형성 및 사용은 당 업계에 잘 알려져 있다. 활성 에스테르 이탈기에는 무수물, 혼합 무수물, 산 염화물, 산 브롬화물, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르, 1-히드록시숙신이미드 에스테르, 또는 커플링제의 존재하에서 형성된 활성화된 중간체, 예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 및 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀론이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 활성 에스테르 이탈기는 제조하여 그의 사용 전에 분리할 수도 있거나, 제조하여 분리하지 않고 생리학적으로 허용가능한 에스테르 또는 생리학적으로 허용가능한 아미드를 제조하는데 사용할 수도 있다.
당 업계의 숙련자에게 이미 알려진 바와 같이, X 및 Y 모두가 최종 생성물에서 동일한 관능기가 아닐 경우, 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene]에 기재된 적당한 보호기를 순차적으로 사용하여 탈보호 및 관능화 반응을 수행할 필요가 있다. 이는 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 할 수 있다 [D. B. Bryan et al, J. Am. Chem. Soc, 99, 2353 (1977); E. Wuensch. Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), E. Mueller, Ed., George Themie Verlag, Stuttgart, 1974, Vol. 15; M. G. Saulnierand and G. W. Gribble, J. Orq. Chem., 47,2810 (1982); Y. Egawa et al, Chem. Pharm. Bull., 7, 896 (1963); R. Adams and L. H. Ulich, J. Am. Chem. Soc., 42, 599 (1920); J Szmuszkoviocz, J. Org. Chem., 29, 834 (1964)].
예를 들면, 화학식 1의 화합물 (여기서, Y는 생리학적으로 허용가능한 아미드이고, X는 생리학적으로 허용가능한 에스테르 또는 -OH임)은 화학식 3의 화합물 (여기서, Pg2는 t-부틸-O-이고, Pg1는 t-부틸 또는 가수분해가능한 에스테르 이외의 생리학적으로 허용가능한 에스테르임)으로부터 제조할 수 있다. t-부틸기를 선택적으로 제거하여 화학식 3의 화합물 (여기서, Pg2는 -OH이고, Pg1는 t-부틸-O- 또는 가수분해가능한 에스테르 이외의 생리학적으로 허용가능한 에스테르임)을 형성하고, 이는 활성화된 에스테르 이탈기를 형성하고 적당한 아민을 첨가하여 아미노화할 수 있고, 이는 당 업계에 잘 알려져 있다. 적당한 아민은 화학식 1의 최종 생성믈에서 요구되는 생리학적으로 허용가능한 아미드, Y를 제공하는 것이다. 적당한 아민에는 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 아닐린, 4-클로로아닐린, N-메틸아닐린, 벤질아민, 페네틸아민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, N-메틸피페라진, 티오모르폴린, 피롤리딘 및 N-메틸벤질아민이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 활성 에스테르 이탈기의 형성에는 적당한 보호기, 예를 들면, 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐, 트리메틸실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 등을 사용한 인돌 NH의 보호가 요구된다. 인돌 NH의 보호가 요구되는 경우, 이는 Pg2로부터 t-부틸을 제거하기 전이 가장 적당하다. 추가의 관능화 또는 가수분해로 화학식 1의 화합물 (여기서, Y는 생리학적으로 허용가능한 아미드이고, X는 생리학적으로 허용가능한 에스테르 또는 -OH임)을 얻는다. 관능화 후, 인돌 NH 보호기를 제거하여 화학식 1의 화합물을 얻는다.
유사하게, 화학식 1의 화합물 (여기서, X는 생리학적으로 허용가능한 아미드이고, Y는 생리학적으로 허용가능한 에스테르 또는 -OH임)은 화학식 3의 화합물 (여기서, Pg1는 t-부틸-O-이고, Pg2는 t-부틸-O- 또는 가수분해가능한 에스테르보다는 생리학적으로 허용가능한 에스테르임)으로부터 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물 (여기서, X 및 Y는 -OH임)은 화학식 3의 화합물 (여기서, Pg1및 Pg2은 C1-C4알콕시, 또는 활성화된 에스테르 이탈기임)으로부터 적당한 시약, 예를 들면, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산수소 나트륨, 탄산 나트륨, 또는 수산화 리튬과 탄산 칼륨을, 바람직하게는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨을, 더욱 바람직하게는 수산화 리튬을 몰과량으로 사용하여, 탈보호하여 제조할 수 있다. 이러한 탈보호는 적당한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 메탄올과 물의 혼합물, 에탄올과 물의 혼합물, 테트라히드로푸란과 물의 혼합물, 또는 물 중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 일반적으로 실온 내지 환류 온도에서, 1 내지 24 시간 동안 수행한다. 반응이 완결된 후, 화학식 1의 원하는 생성물은 당 업계에 공지된 기술, 예를 들면, 증발, 적당한 산, 예를 들면, 염산, 아세트산, 등으로의 용액 pH 조정에 의한 침전, 추출 및 재결정으로 회수할 수 있다.
하기 실시예 및 제법은 화학식 1의 화합물의 일반적인 합성을 나타낸 것이다. 이러한 실시예는 예시를 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아님을 알 것이다.
<제법 1.1>
3-포르밀-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌
3,5-디클로로페닐히드라진 (300 g)과 에탄올 (2 ℓ)를 혼합하였다. 에틸 피루베이트 (153.6 ㎖) 및 황산 (25 ㎖)를 첨가하였다. 3 시간 후, 감압하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 덮었다. 수성층이 중화될 때까지 고형 탄산수소 나트륨을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아서, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 에틸 피루베이트-3,5-디클로로페닐히드라존을 얻었다.
에틸 피루베이트-3,5-디클로로페닐히드라존 (100 g)과 다인산 (2 ㎏)을 모았다. 증기욕으로 가열하였다. 5 시간 후, 가열을 멈추고, 천천히 얼음 (100 g)을 가하여 용액을 희석하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부어 현탁 수용액을 얻었다. 현탁 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 모아서, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 고체를 얻었다. 고체를 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고, 여과하고, 건조하여, 2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌을 얻었다.
디클로로에탄 (100㎖) 중에서 2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌 (20.0 g, 0.077 ㏖)과 디메틸포름아미드 (9.0 ㎖, 0.177 ㏖)를 혼합하였다. 포스포릴 클로라이드 (18.0 g, 0.177 mmol)을 첨가하였다. 환류 가열하였다. 3.5 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 고체를 얻었다. 고체를 여과하여 모으고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 1M 아세트산 나트륨 수용액과 상기 고체를 혼합하고 교반하였다. 1 시간 후, 여과하고, 물로 세정하고, 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
<제법 1.2>
3-포르밀-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌
디클로로메탄 (20 ㎖) 중에서 2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌 (10.0 g, 0.039 ㏖)과 디메틸포름아미드 (4.5 ㎖, 0.057 ㏖)을 혼합하였다. 포스포릴 클로라이드 (8.9 g, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 80 ℃로 가열하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 여과하고 1M 아세트산 나트륨 수용액과 혼합 교반하였다. 18 시간 후, 여과하고, 물로 세정하고, 건조하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 216 내지 217 ℃; Rf=0.24 (실라카 겔, 1/1 에테르/헥산);1H NMR (CDCl3) δ 10.80 (s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.52 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.47 (t, 3H, J=7.1 Hz).
<제법 2>
3-메톡시-2-(3-니트로페닐)-프로페노산, 메틸 에스테르
(3-니트로페닐)아세트산 (20.0 g, 110 mmol)과 메탄올 무수물 (125 ㎖)를 혼합하였다. 농황산을 7 방울 첨가하였다. 50 ℃로 가열하였다. 14 시간 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 감압하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 탄산수소 나트륨 포화 수용액 및 염수로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 천천히 증발시켜 메틸 (3-니트로페닐)아세테이트를 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (d, 1H, J=1.1 Hz), 8.14 (dd, 1H, J=1.0, 7.7 Hz), 7.63 (dd, 1H, J=1.1, 7.7 Hz), 7.52 (t, 1H, J=7.7 Hz), 3.75 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
방금 제조한 나트륨 메톡사이드 (9.3 g, 172 mmol)과 테트라히드로푸란 (125 ㎖)를 혼합하였다. 0 ℃로 냉각시켰다. 메틸 포르메이트 (10.6 ㎖, 172 mmol)을 첨가하였다. 테트리히드로푸란 (125 ㎖) 중의 메틸 (3-니트로페닐)아세테이트 (15.3 g, 78.3 mmol) 용액을 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가열하였다. 6 시간 후, 감압하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디메틸포름아미드 (125 ㎖) 중에 용해시켰다. 메틸 요오다이드 (19.5 ㎖, 313 mmol)를 적가하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 나트륨 티오술페이트 포화 수용액, 및 염수로 추출하였다. MgSO4로 건조한 후, 디클로로메탄으로 용리하면서 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하여, 표제 화합물을 얻었다. 융점; 101 내지 103 ℃.
<실시예 1>
(E) 및 (Z)-2-(3-니트로페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르
3-메톡시-2-(3-니트로페닐)-프로페노산, 메틸 에스테르 (13.9 g, 58.8 mmol)과 1,2-디클로로에탄 (100 ㎖)를 혼합하였다. 트리메틸실릴 트리플레이트 (11.4 ㎖, 58.5 mmol)을 시린지로 적가하였다. 15 분 후, 2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌 (11.7 g, 45.2 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 70 ℃로 가열하였다. 16 시간 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산 1/3으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다. Rf=0.5 (30 % 에틸 아세테이트/시클로헥산).
에틸 아세테이트/시클로헥산으로부터 분별 재결정으로 이성질체를 분리하였다. 우선, 주로 Z 이성질체를 황색 분말로서 침전시키고, 이를 에테르/시클로헥산으로부터 재결정하여 Z 이성질체를 얻을 수 있었다. 융점 178 내지 180 ℃; IR (KBr) νmax 3408, 3316, 1715, 1530, 1443, 1350, 1319, 1238, 1209, 1182 cm-1;1H NMR (DMSO-d6) δ 12.46 (bs, 1H), 8.27 (t, 1H, J=1.9 Hz), 8.22 (dm, 1H, J=8.2 Hz), 7.92 (dm, 1H, J=8.0 Hz), 7.71 (t, 1H, J=1.7 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.17 (d, 1H, J=1.7 Hz), 4.26 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.41 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J=7.1 Hz). C21H16Cl2N2O6에 대한 원자 분석 계산치: C, 54.44; H, 3.48; N, 6.05. 실측치: C, 54.41; H, 3.54; N, 6.03.
그 다음, E 이성질체를 침전시켜 E 이성질체를 얻었다. 융점 173 내지 175 ℃; IR (KBr) νmax 3399, 3304, 1715, 1556, 1532, 1437, 1350, 1321, 1300, 1242 cm-1;1H NMR (DMSO-d6) δ 12.35 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (dm, 1H, J=7.6 Hz), 7.86 (m, 1H), 7.39 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.36 (dm, 1H, J=7.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.14 (d, 1H, J=1.7 Hz), 4.18 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.81 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J=7.1 Hz). C21H16Cl2N2O6에 대한 원자 분석 계산치: C, 54.44; H, 3.48; N, 6.05. 실측치: C, 54.55; H, 3.41; N, 5.93.
<실시예 2>
(E) 및 (Z)-2-(3-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르
(E) 및 (Z)-2-(3-니트로페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르 (16.2 g, 35 mmol)와 에틸 아세테이트 (175 ㎖)를 혼합하였다. 염화 주석 (II) 이수화물 (47.2 g, 209 mmol)을 적가하였다. 환류 가열하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 천천히 첨가하였다. 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 모아서 나트륨 포화 수용액으로 추출하였다. MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산 1/2로 용리하면서 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 249 내지 251 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.05 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.67 (d, 1H, J=1.9 Hz), 6.55-6.62 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.27 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.39 (s, 3H), 1.25 (t, 3H, J=7.1). C21H18Cl2N2O4·2H2O에 대한 원자 분석 계산치: C, 57.09; H, 4.22; N, 6.34. 실측치: C, 56.94; H, 4.04; N, 6.15.
<실시예 3>
(E) 및 (Z)-2-(3-아세트아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르
디클로로메탄 (45 ㎖) 중에서 (E) 및 (Z)-2-(3-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르 (2.0 g, 4.6 mmol)과 트리에틸아민 (1.9 ㎖, 14 mmol)을 혼합하였다. 아세틸 클로라이드 (0.82 ㎖, 12 mmol)을 첨가하였다. 20 시간 후, 메탄올로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 희석된 반응 혼합물을 염수로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 4>
(E) 및 (Z)-2-(3-아세트아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산
테트라히드로푸란 (25 ㎖) 중의 (E) 및 (Z)-2-(3-아세트아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르 (2.39 g, 4.62 mmol)와 물 (20 ㎖)를 혼합하였다. 수산화 리튬 수화물 (664 ㎎, 27.7 mmol)을 첨가하였다. 70 ℃로 가열하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 물 (150 ㎖)로 희석하고, 1M 염산으로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 감압하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트 중에서 슬러리로 만들고, 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 270 내지 271 ℃ (dec); IR (KBr) νmax 3414, 3279, 1688, 1613, 1557, 1242 cm-1;1H NMR (DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H, J=2.0, 7.7 Hz), 7.31 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.24 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.13 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.94 (t, 1H, J=7.7 Hz), 6.57 (dd, 1H, J=1.0, 7.7 Hz), 1.94 (s, 3H). C20H14Cl2N2O5·0.5 HOAc·0.5 에틸 아세테이트에 대한 원자 분석 계산치: C, 54.45; H, 3.97; N, 5.52. 실측치: C, 54.13; H, 3.81; N, 5.76.
<실시예 5>
(E) 및 (Z)-2-(3-벤즈아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르
디클로로메탄 (20 ㎖) 중에서 (E) 및 (Z)-2-(3-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르 (866 ㎎, 2.0 mmol)과 트리에틸아민 (0.84 ㎖, 6.0 mmol)을 혼합하였다. 벤조일 클로라이드 (0.58 ㎖, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 20 시간 후, 메탄올로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 희석된 반응 혼합물을 염수로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 6>
(E) 및 (Z)-2-(3-벤즈아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산
테트라히드로푸란 (12 ㎖) 중의 (E) 및 (Z)-2-(3-벤즈아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르 (920 ㎎, 1.43 mmol)와 물 (8 ㎖)을 혼합하였다. 수산화 리튬 수화물 (205 ㎎, 8.58 mmol)을 첨가하였다. 70 ℃로 가열하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 물 (150 ㎖)로 희석하고, 1M 염산으로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 237 내지 238 ℃ (dec); IR (KBr) νmax 3420, 3275, 1686, 1611, 1537, 1234, 1225 cm-1;1H NMR (DMSO-d6) 12.16 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.60-7.45 (m, 4H), 7.31 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.13 (d, 1H,J=1.8 Hz), 6.94 (t, 1H, J=7.7), 6.65 (dd, 1H, J=1.0, 7.7 Hz).
<실시예 7>
(E) 및 (Z)-2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르
디클로로메탄 (10 ㎖) 중에서 (E) 및 (Z)-2-(3-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르 (1.19 g, 2.74 mmol)와 피리딘 (0.27 ㎖, 3.3 mmol)을 혼합하였다. 메틸 클로로포르메이트 (0.25 ㎖, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 20 시간 후, 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 희석된 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 희석하였다. 유기층을 모아서 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄으로부터 재결정하고, 여과하고, 모액을 그대로 보유하고, 건조시켜 E-이성질체를 얻었다. 융점 192 내지 194 ℃; IR (KBr) νmax 3293, 1742, 1705, 1611, 1553, 1441, 1321, 1300, 1285, 1240 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 10.61 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.19 (bs, 1H), 7.04 (bs, 1H), 7.01 (d, 1H, J=1.7 Hz), 6.93 (t, 1H, J=1.7 Hz), 6.64 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.21 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.19 (bs, 1H), 1.28 (t, 3H, J=7.1 Hz). C23H20Cl2N2O6에 대한 원자 분석 게산치: C, 56.23; H, 4.10; N, 5.70. 실측치: C, 56.12; H, 4.08; N, 5.67.
보유된 모액을 증발시키고. 시클로헥산/에틸 아세테이트 2/1로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 87 내지 92 ℃; IR (KBr) νmax 3337, 1705, 1611, 1555, 1545, 1443, 1319, 1300, 1283, 1238 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 9.34 (bs, 1H), 9.15 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.53 (bt, 1H, J=1.7 Hz), 7.44 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.21 (dt, 1H, J=7.6, 1.4 Hz), 7.18 및 7.16 (2d, 3H, J=1.7 Hz), 7.10 (d, 2H, J=1.7 Hz), 7.08 (bt, 1H, J=1.7 Hz), 7.00 (t, 1H, J=8.0 Hz), 6.76 (bs, 1H), 6.73 (dt, 1H, J=7.7, 1.3 Hz), 6.50 (bs, 1H), 4.33 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.28 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) 3.68 (s, 3H), 3.56 (bs, 3H), 1.34 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.31 (t, 3H, J=7.1 Hz).
<실시예 8>
(E) 및 (Z)-2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산
테트라히드로푸란 (24 ㎖) 중의 (E) 및 (Z)-2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르 (1.11 g, 2.26 mmol)와 물 (16 ㎖)을 혼합하였다. 수산화 리튬 수화물 (410 ㎎, 17.2 mmol)을 첨가하였다. 70 ℃로 가열하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 물 (150 ㎖)로 희석하고, 1M 염산으로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조하고, 감압하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄/아세트산 9/1로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 두번째 잔류물을 얻었다. 2번째 잔류물을 에틸 아세테이트/시클로헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 250 ℃ (dec); IR (KBr) νmax 3372, 3081, 1688, 1609, 1589, 1539, 1443, 1294, 1240, 1175 cm-1;1H NMR (DMSO-d6) δ 12.86 (bs, 2H), 12.10 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.2 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.96 (t, 1H, J=7.9 Hz), 6.59 (dt, 1H, J=7.7, 1.3 Hz), 3.59 (s, 3H).
<실시예 9>
(E) 및 (Z)-2-(3-메틸술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르
디클로로메탄 (10 ㎖) 중에서 (E) 및 (Z)-2-(3-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르 (1.12 g, 2.58 mmol)와 피리딘 (0.25 ㎖, 3.1 mmol)을 혼합하였다. 빙욕을 사용하여 0 ℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.24 ㎖, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 90 분 후, 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 디클로로메탄/에틸 아세테이트 7/1로 용리하면서 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다. IR (KBr) νmax 3410, 3297, 1703, 1609, 1437, 1321, 1240, 1152, 980 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ E-이성질체: 9.37 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.07 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.0-6.9 (m, 4H), 6.65 (bs, 1H), 4.31 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.87 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J=7.2 Hz); Z-이성질체: 9.32 (bs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.4-7.3 (m, 4H), 7.25 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.12 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.10 (m, 1H), 4.35 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.53 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J=7.2 Hz).
<실시예 10>
(E) 및 (Z)-2-(3-메틸술포닐아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산
(E) 및 (Z)-2-(3-메틸술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르 (1.17 g, 2.29 mmol)을 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다. 융점 270 ℃ 이상; IR (KBr) νmax 3418, 3300, 3200, 3094, 1686, 1615, 1319, 1306, 1240, 1140, 980 cm-1;1H NMR (DMSO-d6) δ 12.93 (bs, 2H), 12.18 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.13 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.08 (dt, 1H, J=7.7, 0.7 Hz), 6.9 (m, 2H), 6.80 (dm, 1H, J=7.7 Hz), 2.48 (s, 3H). C19H14Cl2N2O6S에 대한 원자 분석 계산치: C, 48.63; H, 3.01; N, 5.97. 실측치: C, 48.67; H, 3.18; N, 5.71.
<실시예 11>
(E) 및 (Z)-2-(3-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르
(E) 및 (Z)-2-(3-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르와 에틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 7의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (CI/NH3) M+NH4 +/e 522.
C24H22Cl2N2O6에 대한 원소 분석 계산치: C, 57.04; H, 4.39; N, 5.54. 실측치: C, 56.86; H, 4.35; N, 5.25.
<실시예 12>
(E) 및 (Z)-2-(3-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산
(E) 및 (Z)-2-(3-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산을 사용하여 실시예 8의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (CI/NH3) M+NH4 +/e 480.
<실시예 13>
(E) 및 (Z)-2-(3-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르
(E) 및 (Z)-2-(3-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르와 이소프로필 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 7의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (CI/NH3) M+NH4 +/e 536.
C25H24Cl2N2O6에 대한 원소 분석: C, 57.81; H, 4.66; N, 5.39. 실측치: C, 58.14; H, 4.76; N, 5.33.
<실시예 14>
(E) 및 (Z)-2-(3-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산
(E) 및 (Z)-2-(3-(N-카르보이소프로필아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 8의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (CI/NH3) M+NH4 +/e 494,496.
<실시예 15>
(E) 및 (Z)-2-(3-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르
(E) 및 (Z)-2-(3-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르와 벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 9의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 16>
(E) 및 (Z)-2-(3-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산
(E) 및 (Z)-2-(3-벤젠술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 17>
(E) 및 (Z)-2-(4-니트로페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노니트릴
3-포르밀-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌 (5.0 g, 17.48 mmol), 4-니트로페닐아세토니트릴 (2.83 g, 17.48 mmol), 피페리딘 (0.2 ㎖) 및 에탄올 (50 ㎖)를 혼합하였다. 환류 가열하였다. 16 시간 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 0 ℃로 냉각시켜 고체를 얻었다. 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. IR (KBr) νmax 3402, 3283, 2224, 1709, 1684, 1609, 1522, 1344, 1238 cm-1;1H NMR (DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J=8.9 Hz), 8.03 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.53 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J=1.6 Hz), 4.34 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.24 (t, 3H, J=7.1). C20H13Cl2N3O4에 대한 원자 분석 계산치: C, 55.83; H, 3.05; N, 9.77. 실측치: C, 55.65; H, 2.70; N, 9.67.
<실시예 18>
(E) 및 (Z)-2-(4-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노니트릴
(E) 및 (Z)-2-(4-니트로페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노니트릴 (6.93 g, 16.1 mmol)과 에탄올 (50 ㎖)을 혼합하였다. 염화 주석 (II) 이수화물 (18.2 g, 80.5 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 70 ℃로 가열하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 감압하에 증발시켰다. 물을 첨가하고, pH가 약 7.5가 될 때까지 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 천천히 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 추출하였다. MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 헥산/에틸 아세테이트 2/1로 용리하면서 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다. IR (KBr) νmax 3385, 3302, 2222, 1690, 1622, 1609, 1514, 1238 cm-1;1H NMR (DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J=1.3 Hz), 6.74 (d, 1H, J=7.4 Hz), 4.36 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.27 (t, 3H, J=7.1). C20H15Cl2N3O2에 대한 원소 분석: C, 60.02; H, 3.78; N, 10.50. 실측치: C, 59.65; H, 3.48; N, 10.07.
<실시예 19>
(E) 및 (Z)-2-(4-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산 아미드
(E) 및 (Z)-2-(4-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노니트릴 (6.20 g, 15.5 mmol), 황산 (20 ㎖) 및 아세트산 (20 ㎖)을 혼합하였다. 70 ℃로 가열하였다. 3 시간 후, 빙수욕 중에서 냉각시켜 고체를 얻었다. 여과액을 모아서 표제 화합물을 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) δ 12.24-12.20 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.2 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.4-3.4 (bs, 2H), 1.25 (t, 3H).
<실시예 20>
(E) 및 (Z)-2-(4-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산 아미드
(E) 및 (Z)-2-(4-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노니트릴을 사용하여 실시예 7의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 21>
(E) 및 (Z)-2-(4-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드
(E) 및 (Z)-2-(4-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드를 사용하여 실시예 8의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 22>
(E) 및 (Z)-2-(4-아미노페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산
(E) 및 (Z)-2-(4-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산 아미드 (1.90 g, 5.38 mmol)와 6M 수산화 나트륨 수용액 (20 ㎖)을 혼합하였다. 105 ℃로 가열하였다. 14 시간 후, 0 ℃로 냉각시키고, 6M 염산 수용액을 사용하여 pH 3으로 맞추어 고체를 제조하였다. 여과하여 고체를 모아서 표제 화합물을 얻었다. IR (KBr) νmax 3395, 3271, 1724, 1612, 1176, 1082 cm-1;1H NMR (DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.62 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.23 (d, 2H, J=8.6 Hz).
<실시예 23>
(E) 및 (Z)-2-(4-아미노페닐)-3-(2-카르보메톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르
(E) 및 (Z)-2-(4-아미노페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 (10 mmol)과 메탄올 (50 ㎖)을 혼합하였다. 황산 (1 ㎖)를 첨가하였다. 24 시간 후, 감압하에 약 20 ㎖로 증발시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 24>
(E) 및 (Z)-2-(4-아세트아미도페닐)-3-(2-카르보메톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르
(E) 및 (Z)-2-(4-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 25>
(E) 및 (Z)-2-(4-아세트아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산
(E) 및 (Z)-2-(4-아세트아미도페닐)-3-(2-카르보메톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 26>
(E) 및 (Z)-2-(4-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보메톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르
(E) 및 (Z)-2-(4-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 7의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 27>
(E) 및 (Z)-2-(4-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산
(E) 및 (Z)-2-(4-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보메톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 8의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 28>
(E) 및 (Z)-2-(3-니트로페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노니트릴
3-포르밀-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌 (13.95 g, 0.49 ㏖), 4-니트로페닐아세토니트릴 (7.9 g, 10.49 ㏖), 피페리딘 (1.5 ㎖) 및 에탄올 (500 ㎖)을 혼합하였다. 환류 가열하였다. 4 일 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 0 ℃로 냉각시켜 고체를 얻었다. 여과하고, 에탄올 및 메틸 t-부틸 에테르로 세정하고, 건조하여 표제 화합물을 얻었다. Rf=0.60 (실리카 겔, 50 % 에틸 아세테이트/헵탄).
C20H13Cl2N3O4에 대한 원소 분석 계산치: C, 55.83; H, 3.05; N, 9.77. 실측치: C, 55.69; H, 3.07; N, 9.66.
<실시예 29>
(E) 및 (Z)-2-(3-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노니트릴
에틸 아세테이트 (120 ㎖) 중에서 (E) 및 (Z)-2-(3-니트로페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노니트릴 (2.58 g, 0.042 ㏖), 염화 주석 일수화물 (6.8 g, 0.042 mmol)을 혼합하였다. 환류 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 탄산수소 나트륨 포화 수용액 (150 ㎖)을 천천히 첨가하였다. 물 (300 ㎖)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 모으고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. Rf=0.45 (실리카 겔, 50 % 에틸 아세테이트/헵탄). C20H15Cl2N3O2에 대한 원소 분석 계산치: C, 60.02; H, 3.78; N, 10.50. 실측치: C, 59.70; H, 3.78; N, 10.20.
<실시예 30>
(E) 및 (Z)-2-(3-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산 아미드
(E) 및 (Z)-2-(3-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노니트릴 (7.88 g, 0.020 mmol), 황산 (25 ㎖)및 아세트산 (25 ㎖)을 혼합하였다. 약 90 ℃로 가열하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 6M 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 천천히 pH 5로 맞추었다. 0 ℃로 냉각시켜 고체를 얻었다. 1 시간 후, 여과액을 모았다. 고체 및 에틸 아세테이트 (1 ℓ)를 모으고, 환류 가열하였다. 1 시간 후, 냉각시키고, 여과하고, 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 31>
(E) 및 (Z)-2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산 아미드
(E) 및 (Z)-2-(3-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노니트릴을 사용하여 실시예 7의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 32>
(E) 및 (Z)-2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드
(E) 및 (Z)-2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산 아미드를 사용하여 실시예 8의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 33>
(E) 및 (Z)-2-(3-아세트아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산 아미드
(E) 및 (Z)-2-(3-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노니트릴을 사용하여 실시예 3의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 34>
(E) 및 (Z)-2-(3-아세트아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산 아미드
(E) 및 (Z)-2-(3-아세트아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산 아미드를 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<제법 3>
3-메톡시-2-(2-니트로페닐)-프로페노산, 메틸 에스테르
(2-니트로페닐)아세트산을 사용하여 제법 2의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 35>
(E) 및 (Z)-2-(2-니트로페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르
3-메톡시-2-(2-니트로페닐)-프로페노산, 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 36>
(E) 및 (Z)-2-(2-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르
(E) 및 (Z)-2-(2-니트로페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 37>
(E) 및 (Z)-2-(2-아세트아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르
(E) 및 (Z)-2-(2-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 38>
(E) 및 (Z)-2-(2-아세트아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산
(E) 및 (Z)-2-(2-아세트아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 39>
(E) 및 (Z)-2-(3-(포름아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르
(E) 및 (Z)-2-(3-아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르 (5.45 g, 12.6 mmol)와 에틸 포르메이트 (800 ㎖)를 혼합하였다. 20 시간 후, 감압하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 40>
(E) 및 (Z)-2-(3-(N-메틸아세트아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르
(E) 및 (Z)-2-(3-(포름아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르 (5.5 g, 12 mmol)와 테트라히드로푸란 (30 ㎖)를 혼합하였다. 테트라히드로푸란 중의 보란 디메틸술파이드 착물 용액 (15 ㎖, 2M, 30 mmol)을 첨가하였다. 60 ℃로 가열하였다. 15 분 후, 주위 온도로 냉각시키고, 메탄올로 신중히 켄칭하였다. 감압하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 30 % 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용리하면서 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 (E) 및 (Z)-2-(3-(N-메틸아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르를 얻었다. MS (CI/CH4) M+C2H5 +/e 457, 477.
디클로로메탄 (45 ㎖) 중에서 (E) 및 (Z)-2-(3-(N-메틸아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르 (4.6 mmol)와 트리에틸아민 (1.9 ㎖, 14 mmol)을 혼합하였다. 아세틸 클로라이드 (0.82 ㎖, 12 mmol)을 첨가하였다. 20 시간 후, 메탄올로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 희석된 반응 혼합물을 염수로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 41>
(E) 및 (Z)-2-(3-(N-메틸아세트아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산
(E) 및 (Z)-2-(3-(N-메틸아세트아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 42>
(E) 및 (Z)-2-(3-(N-메틸-N-카르보메틸옥시아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르
(E) 및 (Z)-2-(3-(N-메틸아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 7의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 43>
(E) 및 (Z)-2-(3-(N-메틸아세트아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산
(E) 및 (Z)-2-(3-(N-메틸-N-카르보메틸옥시아미노페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 8의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 얻었다.
화학식 1의 화합물은 흥분성 아미노산 길항제이다. 이들은 NMDA 수용체 복합체에 대한 흥분성 아미노산의 작용을 길항한다. 이들이 우선적으로 다수의 질환 상태의 치료와 관련된 NMDA 수용체 복합체 상의 스트리키닌-불감성 글리신 결합 부위에 결합한다. 문헌 [Palfreyman, M. G. and B. M. Baron, Excitatory Amino Acid Antagonists, B. S. Meldrum ed., Blackwell Scientific, 101-129 (1991); J. A. Kemp and P. D. Leeson, Trends in Pharmacological Science, 14, 20-25 (1993), A. J. Carter, Drugs of the Future, 17, 595-613 (1992); P. D. Leeson and L. L. Iverson, J. Mes. Chem., 37, 4053-4067 (1994)]을 참조하라.
NMDA 수용체 복합체 상의 뇌 스트리키닌-불감성 글리신 결합 부위에 대한 친화력은 다음과 같은 방법으로 결정할 수 있다. 약 50 내지 60 마리의 어린 수컷 스프라그-다울리 랫트 (C-D 긴장)을 단두하여 대뇌 피질 및 해마체를 꺼내었다. 이 두 부분의 뇌를 합하고, 15 배 용적의 빙냉된 0.32M 수크로스 중에서 테플론 (teflon) 유리 균질화기 (400 rpm에서 10회 통과)를 사용하여 균질화하였다. 균질물을 1000×중력에서 10 분 동안 원심분리하고, 상청액을 옮기고, 44,000×중력으로 20 분 동안 다시 원심분리하였다. 펠렛의 위쪽 흰 부분을 빙수 중에 피펫으로 재현탁시키고, 폴리트론 (10 초 동안 6회 설정)으로 균질화하고, 44,000×중력으로 15 분 동안 원심분리하였다. 그 다음, 펠렛을 6 배 용적의 물에 재현탁시키고, 얼 때까지 드라이 아이스/메탄올욕 중에 둔 다음, 진탕 수욕 중 37 ℃에서 해동시켰다. 동결/해동 과정을 반복하고, 현탁액의 최종 부피를 물로 15 배 용적으로 맞추고, 44,000×중력에서 15 분 동안 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 pH 7.4에서 0.04 % 트리톤 (Triton) X-100 (v/v)를 함유하는 15 배 용적의 10 mM HEPES-KOH (N-2-히드록시에틸-피페라진-N'-2-에탄술폰산-수산화 칼륨) 중에 재현탁시키고, 37 ℃에서 15 분 동안 인큐베이션하고, 44,000×중력에서 15 분 동안 원심분리하였다. 그 다음, 펠렛을 폴리트론 (10 초 동안 6회 설정)으로 pH 7.4 에서 15 배 용적의 10 mM HEPES-KOH에 재현탁시키고, 44,000×중력에서 15 분 동안 원심분리하였다. 재현탁/원심분리 과정을 추가로 2회로 반복하였다. 그 다음, 3 배 용적의 10 mM HEPES에 막을 재현탁하고, -80 ℃에서 냉동 저장하였다.
분석을 수행할 때, 상기 막을 주위 온도에서 해동시키고, pH 7.4에서 9 배 용적의 10 mM HEPES-KOH에 희석하고, 25 ℃에서 15 분 동안 인큐베이션하였다. 44,000×중력에서 15 분 동안 원심분리한 다음, pH 7.4에서 폴리트론을 사용하여 10 mM HEPES-KOH에 재현탁하였다. 인큐베이션/재현탁/원심분리 과정을 추가 2회 반복하고, 최종 펠렛을 pH 7.4에서 6 배 용적의 50 mM HEPES-KOH 중에 재현탁하였다. 3 개의 인큐베이션 용기에, 최종 부피 0.5 ㎖로, 200 nM [3H]-글리신 50 ㎕, 1000 nM 스트리키닌 50 ㎕, pH 7.4의 50 mM HEPES-KOH로 희석된 각종 농도의 시험 화합물 50 ㎕, 및 막 현탁액 200 ㎕ (1개의 시료 당 400 ㎍ 단백질)을 넣었다. 4 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하고, 46,000×중력에서 10 분 동안 원심분리하여 종결하였다. 상청액을 제거하고, pH 7.4의 빙냉 50 mM HEPES-KOH 2 ㎖로 펠렛을 신속하게 세정한 다음, 레디 프로테인 (Ready Protein) [베크만 인스트루먼트 (Beckmann Instruments)사 제품] 4 ㎖ 중에 용해시키고, 액체 신틸레이션 분광법으로 계수하였다.
[3H]-글리신의 특이적 결합은 0.1 mM M D-세린의 존재하에서 수용체에 결합된 총 방사능 결합 손실로서 측정한다. 총 막-결합 방사능은 분석 용기에 첨가된 양의 2 % 미만이다. 이러한 조건 때문에 총 결합이 방사능의 10 % 미만으로 한정되므로, 유리 리간드의 농도는 분석하는 동안에 조금도 변하지 않는다. 상기 분석의 결과는 IC50, 즉, 리간드 결합을 50 % 억제하는 화합물의 몰 농도로 나타내었다.
화합물은 진경성을 나타내고, 경련성 질병, 예를 들면, 심인성 대발작, 심인성 소발작, 정신운동발작, 자율신경발작 등의 치료에 유용하다. 그의 항간질성을 증명하는 한 방법은 퀴놀린산의 투여로 야기되는 급발작을 억제하는 그의 성능에 의한 것이다. 이 시험은 다음과 같이 수행할 수 있다.
10 마리의 마우스를 포함하는 한 군에게 염수 5 ㎕ 부피 중의 시험물질 0.01 내지 100 ㎍을 뇌실내로 투여하였다. 같은 수의 마우스를 포함하는 두번째 대조군에게는 대조용으로 부피의 염수를 투여하였다. 약 5 분 후, 두 군에게 염수 5 ㎕ 부피 중의 퀴놀린산 7.7 ㎍을 뇌실내로 투여하였다. 그 후, 이 동물들이 15 분 동안 긴장성 급발작의 징후를 나타나는지 관찰하였다. 대조군은 시험군보다 통계학적으로 더 높은 긴장성 급발작율을 나타낼 것이다.
이러한 화합물의 항간질성을 증명하는 또 다른 방법은 DBA/2J 마우스에서의 청원성 경련의 억제능에 의한 것이다. 이 시험은 다음과 같은 방법으로 수행할 수 있다. 일반적으로, 6 내지 8 마리의 수컷 DBA/2J 청원성 마우스의 한 군에게 뇌실내로 시험 물질을 약 0.01 내지 10 ㎍, 또는 복강내로 약 0.1 내지 300 ㎎ 투여하였다. 두번째 군의 마우스에게는 대조용으로 동일한 경로로 염수를 동일 부피로 투여하였다. 5 분 내지 4 시간 후, 마우스를 각각 유리 용기에 배치하고, 110 ㏈의 소리에 30 초 동안 노출시켰다. 소리에 노출시킨 동안 급발작 활동 징후가 있는지 각 마우스를 관찰하였다. 대조군은 시험 화합물을 투여한 군보다 통계학적으로 더 높은 급발작 빈도를 나타낼 것이다.
화학식 1의 화합물은 허혈, 외상, 또는 발작 또는 뇌혈관성 우발증상을 포함하는 저혈당 상태, 심장맥관술, 진탕증, 과인슐린증, 심박동 정지, 익사, 질식, 및 신생아 무산소증을 겪은 후 중추 신경계 (CNS) 내의 신경 조직이 입는 손상의 예방 또는 최소화에 유용하다. 이 화합물은 환자가 겪는 CNS 손상을 최소화하기 위해 저산소증, 허혈, 외상, 또는 저혈당 상태의 개시 24 시간 내에 환자에게 투여해야 한다.
화학식 1의 화합물은 허혈 후 CNS 손상을 최소화하거나 예방한다. 이러한 항-허혈 특성은 중뇌 동맥 폐색증을 앓는 랫트에서의 경색 용적을 감소시키는 화학식 1의 화합물의 성능으로 하기와 같이 증명할 수 있다. 수컷 스프라그-다울리 랫트의 중뇌 동맥을 문헌 [H. Memezawa et al., Ischemia Penumbra in a Model of Reversible Middle Cerebral Artery Occlusion in the Rat, Experimental Brain Research, 89, 67-78 (1992)]의 방법으로 폐색시켰다. 이 랫트를 O2와 NO (1:2 비율) 혼합물 중의 할로탄으로 마취시키고, 복측 목 부분의 중앙선을 절개하였다. 내재형 정맥 카테터를 경정맥 중에 넣었다. 해부용 현미경으로, 외측 경동맥과 내측 경동맥으로의 분지부에서 좌측 총경동맥을 확인하였다. 외측 경동맥에 두개의 매듭을 지었다. 두개내측 경동맥과 익돌구개 동맥으로의 분지점으로 내측 경동맥의 말단을 노출시켰다. 외측 경동맥의 말단 체절을 조금 절단하여, 3-0 나일론 모노필라멘트를 외측 경동맥의 내강에 도입하였다. 모노필라멘트 주위에 미리 만든 2개의 매듭으로 조였다. 외측 경동맥을 절단하고, 모노필라멘트가 내측 경동맥으로 들어가서 말단 내측 경동맥/익돌구개 동맥 분지를 지나 내측 경동맥의 비공 체절로 20㎜ 정도 들어가도록 하고, 여기서 중뇌 동맥 영역을 폐색시켰다. 그 다음, 매듭을 단단히 하고, 상처를 닫았다. 허혈 후에 소정 시간 경과 후 화합물 또는 부형제만을 정맥 내로 투여하고, 투여량은 1회, 다회, 또는 연속 투입할 수 있다.
동물들에게 먹이와 물을 주어 24 시간 동안 살도록 하였다. 문헌[C. G. Markgraf et al., Sensorimotor and Cognitive Consequences of Middle Cerebral Artery Occlusion in rats, Brain Research, 575, 238-246 (1992)]에 기재된 바와 같이, 희생시키기 전에, 랫트의 체중을 재고, 4개의 신경계 시험 시리즈를 지정하여 근육 강도, 단련 기술, 체위 반사 및 감각운동 동화를 측정하였다. 그 다음, 문헌[K. Isayama et al., Evaluation of 2,3,5-Triphenyltetrazolium Chliride Stains Delineate Rat Brain Infarcts, Stroke 22, 1394-1398 (1991)]에 기재된 바와 같이, 동물들을 단두하고, 뇌를 꺼내어, 6개의 절편으로 분할하고, 2 %의 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드 중에 30 분 동안 인큐베이션하였다. 경색 영역을 명료하게 볼 수 있었다. 6개의 절편 각각에 대한 컴퓨터를 이용한 영상 분석으로 경색 영역을 결정하고, 뇌의 전방-후방 영역을 합하여 경색 용적을 얻었다. 군 평균치 ±SE를 경색 용적 및 4개의 거동 시험으로 결정하고, 직교 대조하여 ANOVA를 사용한 군과 비교하였다.
허혈 후 CNS 손상을 최소화 또는 예방하는 화학식 1의 화합물의 성능을 증명하는 다른 방법은 다음과 같다: 200 내지 300 g의 수컷 성체 랫트를 O2와 NO (1:2 비율) 혼합물 중의 할로탄으로 마취시키고, 복측 목 부분의 중앙선을 절개하였다. 내재형 정맥 카테터를 경정맥 중에 넣었다. 총경동맥을 노출시키고, 미주 신경과 경관 교감 신경을 건드리지 않고 해부하였다. 임의의 4-0 실크 봉합 결찰사를 단단히 죄었다. 이 동물을 우측 두부가 위를 향하도록 고정시켰다. 이 영역을 베타디엔으로 문지른 다음, 피부를 통하여 절개하고, 두개골이 노출되도록 측두 근육을 손질하였다. 근육을 통해 보이는 대정맥을 자르지 않도록 무척 조심하여야 한다. 두개골이 일단 노출되면, 두개골을 통해 중간 경동맥이 보인다. 천공기 끝이 4 ㎜인 포레돔 (Foredom) 마이크로 드릴을 사용하여, 중간 경동맥 바로 위의 두개골에 작은 (약 8 ㎜) 구멍을 만들었다. 두개골에 구멍을 뚫은 다음, 통상적으로, 두개골의 얇은 층이 남고, 조심해서, 미세한 핀셋으로 제거하였다. 임의로는 중간 경동맥 바로 위 영역으로부터 경막을 제거하였다. 그 다음, 우측 중간 경동맥 폐색을 전기응고법을 사용하여 뇌를 손상시키지 않으면서 수행하였다. 중간 경동맥을 말단에서 하방 피질 정맥으로 즉시 소작시켰다. 그 다음, 발포체 겔의 소 절편을 이 영역에 두고, 근육 및 피부를 3-0 실크로 봉합하였다. 허혈 후 일정 시간 경과 후, 화합물 또는 부형제만을 정맥 내로 투여하고, 투여량은 1회, 다회, 또는 연속 투입할 수 있다.
동물들에게 먹이와 물을 주어 24 시간 동안 살도록 하였다. 문헌 [K. Isayama et al., Evaluation of 2,3,5-Triphenyltetrazolium Chliride Stains to Delineate Rat Brain Infarcts, Stroke 22, 1394-1398 (1991)]에 기재된 바와 같이, 동물들을 단두하고, 뇌를 꺼내어, 6개의 절편으로 분할하고, 2 %의 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드 중에 30 분 동안 인큐베이션하였다. 경색 영역을 명료하게 볼 수 있었다. 6개의 절편 각각에 대한 컴퓨터를 이용한 영상 분석으로 경색 영역을 결정하고, 뇌의 전방-후방 영역을 합하여 경색 용적을 얻었다. 군 평균치 ±SE를 경색 용적 및 4개의 거동 시험으로 결정하고, 직교 대조하여 ANOVA를 사용한 군과 비교하였다.
상기 화합물은 신경변성 질환의 치료에도 유용하다. 용어 "신경변성"은 특정 질병 상태를 특징으로 하여 뇌 손실을 야기하는 방법으로 일어나는 신경 세포 집단의 점진적인 사망 및 손실을 의미한다. 신경변성 질환이란 용어는, 헌팅톤 질병 (Huntington's disease), 알츠하이머 질병 (Alzheimer's disease), 노인성 치매, 글루타린산혈증 I형, 다경색 치매, 근위축성측삭경화증, 및 비조절된 급발작과 연관되는 신경 손상을 포함한다. 이러한 질병을 앓는 환자에게 상기 화합물을 투여하면, 환자가 더 이상의 신경변성을 앓는 것이 방지되거나, 신경 변성이 일어나는 속도가 감소될 것이다.
당 업계의 숙련자가 알 수 있듯이, 이 화합물은 다른 질병, 물리적인 부상, 또는 산소 또는 당류의 결핍의 결과로서 이미 발생한 CNS 손상을 고치지는 않는다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 더 이상의 손상을 예방하거나 임의의 추가 손상이 발생하는 속도를 늦추는 화합물의 성능을 말한다.
이 화합물은 불안제거 효과를 나타내므로, 불안증 치료에 유용하다. 이러한 불안증 특성은 새끼 랫트의 발성 곤란 장애 성능으로 증명할 수 있다. 이 시험은 새끼 랫트가 그의 한배의 새끼들로부터 분리될 때의 현상을 기본으로 하고, 이는 초음파 발성을 발할 것이다. 불안제거제는 이러한 발성을 차폐한다는 것이 발견되었다. 이 시험 방법은 문헌 [Gardner, C. R., Distress Volcalization in Rat Pups: A Simple Screening Method For Anxiolytic Drugs, J. Pharmacol. Methods, 14, 181-87 (1986); Insel et al., Rat Pup Isolation Calls: Possible Mediation by the Benzodiazepine Receptor Complex, Pharmacol. Biochem. Behav., 24, 1363-67 (1986)]에 기재되어 있다.
이 화합물은 마취 효과도 나타내고, 통증을 조절하는데 유용하다. 또한, 이 화합물은 편두통의 치료에 효과적이다.
흥분성 아미노산 길항제인, 화학식 1의 화합물은, 신경변성 질환, 경련성 질환, 뇌 조직에서의 허혈/저산소/저혈당 손상, 불안증, 통증, 편두통, 및 당 업계의 숙련자에게 공지된 다른 질환을 포함하는, 흥분성 아미노산이 매개된 질환 및 상태의 치료에 유용하다.
추가 실시 형태에 있어서, 흥분성 아미노산 길항제로서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환, 경련성 질환, 뇌 조직에서의 허혈/저산소/저혈당 손상, 불안증, 통증, 편두통, 및 당 업계의 숙련자에게 공지된 다른 질환을 포함하는 흥분성 아미노산이 매개된 질환 및 상태의 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 특정 알레르기성 질환을 앓는 포유류와 같은 온혈 동물을 말한다. 기니아 피그, 개, 고양이, 랫트, 마우스, 말, 소, 양, 원숭이, 침팬지, 및 인간이 상기 용어의 범위에 속하는 동물의 예이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 화학식 1의 화합물의 "제약학적으로 유효량"은 본 명세서에 기재된 질환 및 상태의 치료에 효과적인 양을 말한다. 용어 "치료"는 본 명세서에 기재된 질환 및 상태의 진전을 서행, 방해, 저지, 또는 정지할 수도 있는 모든 과정을 말하나, 전체적인 질병 증상의 제거를 뜻하지는 않고, 질환 및 상태의 예방 치료법을 포함한다.
치료학적 유효량은 당 업계의 숙련자로서의 담당 진단 의사가 종래의 기술을 사용하여 유가한 환경에서 얻은 결과를 관찰함으로써 쉽게 결정할 수 있다. 치료학적 유효량을 결정하는데 있어서, 투여량의 결정에는, 담당 진단 의사가, 표유류의 종,; 그의 크기, 나이 및 일반적인 건강; 연관된 특별한 질환 및 상태; 질병의 연관도 또는 심각한 정도; 각 환자의 반응; 투여하는 특정 화합물; 투여 방식; 투여한 제제의 생체 이용능 특성; 선택된 투여 계획; 수반된 약물의 사용; 및 다른 관련된 환경을 비롯한 (이에 한정되지는 않음) 여러 요소들을 고려한다.
화학식 1의 화합물의 치료학적 유효량은 매일 체중 1 ㎏당 약 0.1 ㎎ (㎎/㎏/일) 내지 약 50 ㎎/㎏/일로 변할 수 있을 것이다. 바람직한 양은 당 업계의 숙련자가 결정할 수 있을 것이다.
질환을 앓는 환자의 효과적인 치료는 본 명세서에 기재되어 있고, 화학식 1의 화합물은 유효량으로 임의의 형태 또는 화합물을 생체 이용가능하게 하는, 경구 및 비경구 경로를 포함하는 방식으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 화학식 1의 화합물은 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 직장내, 국소적, 등으로 투여할 수 있다. 제형을 제조하는 당 업계의 숙련자는 선택한 화합물의 특성, 치료할 질환 또는 상태, 질환 또는 상태의 단계, 또는 다른 관련된 환경에 따라 적당한 형태 및 투여 방식을 쉽게 선택할 수 있다 [Remington's Pharmaceutical Science, 18th Editin, Mack Publishing CO. (1990)].
본 발명의 화합물은 단독 투여하거나, 제약적 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 제약적 조성물의 형태로 투여할 수 있고, 그의 비율 및 특성은 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 투여 선택 경로, 및 표준 제약학적 관례에 의해 결정된다. 본 발명의 화합물은, 그 자체로 효과적이지만, 안정성, 결정 형태의 편리함, 용해도 증가 등을 위해, 산 부가 염 또는 염기 부가 염과 같은 그의 제약적 허용가능한 염의 형태로 제제하고 투여할 수도 있다.
또 다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 혼합물 중에, 또는 1종 이상의 제약적 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께, 화학식 1의 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 제약적 조성물을 제공한다.
제약적 조성물은 제약 기술 분야에 공지된 방법으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있고, 이는 활성 성분에 대해 부형제 또는 매질로서 기능한다. 적당한 담체 또는 부형제는 당 업계에 공지되어 있다. 제약적 조성물은 경구, 비경구, 또는 국소적 용도로 사용할 수도 있고, 정제, 캡슐제, 좌약, 용액제, 현탁제, 등의 형태로 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구로, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐 중에 봉해지거나, 정제 중에 압축될 수도 있다. 경구 치료 투여를 위해, 이 화합물은 부형제와 조합할 수 있고 정제, 구내정, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁제, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 형태로 사용한다. 이러한 제형은 활성 성분인 본 발명의 화합물을 4 % 이상 함유하여야 하나, 특정 형태에 따라 변할 수 있고, 편리하게는 단위 제형 중량의 4 % 내지 약 70 %일 수도 있다. 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 적당한 투여량이 얻어지도록 한다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제형은 당 업계의 숙련자가 결정할 수 있다.
정제, 환제, 캡슐제, 구내정 등에는 1종 이상의 보강제, 예를 들면, 미세결정질 셀룰로스, 검 타르가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔 (Primogel), 옥수수 전분 등과 같은 붕괴제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스 (Srerotex)와 같은 윤활제; 콜로이드질 이산화규소와 같은 활택제; 당류 또는 사카린과 같은 감미료도 첨가할 수 있고, 박하유, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향과 같은 조미료도 또한 함유될 수 있다. 단위 제형이 캡슐인 경우, 상기 형태의 물질 이외에도, 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일과 같은 액체 담체도 함유될 수도 있다. 또 다른 투여 제형은 단위 제형의 물리적 형태를 개질하는 다른 각종 물질, 예를 들면, 코팅을 함유한다. 따라서, 정제 및 환제는 당류, 쉘렉, 또는 다른 외피 코팅제로 코팅할 수 있다. 시럽은 본 화합물 이외에도, 감미료로서의 당류 및 특정 방부제, 염료 및 안료 및 향미료를 함유할 수도 있다. 이러한 다양한 조성물을 제제하는데 사용되는 물질은 제약적으로 순수해야 하고, 사용량이 무독성이어야 한다.
비경구 치료 투여를 위해서, 본 발명의 화합물은 용액 또는 현탁제 중에 혼합될 수도 있다. 이러한 제형은 본 발명의 화합물을 0.1 % 이상 함유하나, 그의 중량의 0.1 내지 약 80 %로 변할 수도 있다. 이러한 조성물 중의 본 발명의 화학식 1의 화합물의 양은 적당한 투여량이 얻어지도록 한다. 바람직한 조성물 및 제형은 당 업계의 숙련자가 결정할 수 있다.
또한, 용액 또는 현탁액에는 1종 이상의 보강제, 예를 들면, 주입용수, 염수, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 무균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 탄산수소 나트륨과 같은 산화방지제; 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액, 염화 나트륨 또는 덱스트로스와 같은 긴장도 조절제도 또한 포함될 수 있다. 비경구 제형은 앰풀, 폐기가능한 시린지 또는 유리 또는 플라스틱으로 된 다회 투여용 용기 중에 봉할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 국소적으로 투여할 수도 있고, 이 경우 담체는 적당하게는 용액, 연고 또는 겔 기재를 포함한다. 기재는, 예를 들면, 광유, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 미네랄 오일, 물 및 알콜과 같은 희석제, 및 유화제 및 안정화제 중 1종 이상을 포함할 수도 있다. 국소 제형은 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 염을 약 0.1 내지 약 20 % w/v (부피당 중량) 농도로 함유할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 투여할 화합물의 용액을 단순히 제조하여, 바람직하게는 에탄올 또는 디메틸 술폭사이드 (DMSO)와 같은 경피성 흡수를 촉진하는 공지된 용매를 사용하여, 임의로는 다른 부형제와 함께 국소적으로 투여할 수도 있다.
바람직하게는, 국소 투여는 다공성 막 형태인 저장소의 또는 다양한 고체 매트릭스의 패취를 사용하여 수행될 것이다. 몇몇 적당한 경피성 기구는 미국 특허 제3,742,951호, 제3,797,494호, 제3,996,934호, 및 4,301,894호에 기재되어 있다. 이러한 기구는 통상적으로 그의 표면 중 하나를 이루는 지지 부재, 나머지 한 표면을 이루는 활성제 투과성 접착층 및 상기 표면 사이에 낀, 활성제를 함유하는 1종 이상의 저장소를 함유한다. 별법으로, 활성제는 투과성 접착층 전체에 분배된 다수의 미세캡슐 중에 함유될 수 있다. 다른 경우에서, 활성제는 저장소 또는 미세 캡슐로부터 막을 통해 수용주의 피부 또는 점막과 접촉된 활성제 투과 접착층으로 연속적으로 전달된다. 활성제가 피부를 통해 흡수될 경우, 활성제의 조절되고 미리 결정된 흐름을 통해 수용주에게 투여된다. 미세 캡슐의 경우, 피막형성제도 또한 막으로서 기능한다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 경피성 투여 기구에서, 제약학적으로 활성 화합물은 원하는 점진적인, 연속적이고 조절된 속도로 배출되는 매트릭스에 함유된다. 이러한 매트릭스는 투과성이어서 확산 및 미공성 흐름을 통해 화합물을 방출시킨다. 방출 속도는 조절된다. 멤브레인이 필요없는 이러한 계는 미국 특허 제3,921,636호에 기재되어 있다. 이 계에서는 2 가지 형태 이상의 방출이 가능하다. 확산에 의한 방출은 매트릭스가 무공형일 경우 일어난다. 제약학적으로 유효한 화합물은 매트릭스 중에 용해되고 그를 통해 확산된다. 미공성 흐름에 의한 방출은 제약학적으로 유효한 화합물이 매트릭스의 공극 내 액체상을 통해 이송됨으로써 이루어진다.
본 발명을 그의 특정 실시 형태로 설명하였지만, 추가의 변형이 가능하고, 본 출원은 일반적으로 당 업계의 공지된 통상적인 수행에 포함되는, 본 명세서로부터의 본 발명의 원칙 및 이러한 신규의 방법을 포함하는 하기 본 발명의 임의의 변형, 용도, 또는 순응을 포함한다는 것을 알 것이다.
신경변성 질환은 일반적으로 NMDA 수용체의 손실과 연관되어 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 신경변성 질환을 진단하는 진단 과정에서 담당 진단 의사에게 도움되게 이용될 수 있을 것이다. 이 화합물은, 환자에게서 NMDA 수용체의 수 및 손실이 일어나는 속도 증가가 나타나는지의 여부를 결정하기 위해 동위 원소와 같은 당 업계에 공지된 영상제로 표지하여 환자에게 투여할 수도 있다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 부가 염.
    <화학식 1>
    상기 식 중에서,
    X는 히드록시이거나, 인접한 C(O)와 함께 생리학적으로 허용가능한 에스테르를 형성하거나, 인접한 C(O)와 함께 생리학적으로 허용가능한 아미드를 형성하고,
    Y는 히드록시이거나, 인접한 C(O)와 함께 생리학적으로 허용가능한 에스테르를 형성하거나, 인접한 C(O)와 함께 생리학적으로 허용가능한 아미드를 형성하고,
    R은 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, -CF3및 -OCF3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고,
    R1은 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R2은,,,및로 구성된 군으로부터 선택되는 라디칼인데, 여기서, R3은 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R4은 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐 및 -CF3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체이고, R5은 C1-C4알킬이고, R6은 C1-C4알킬이고, R7은 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐 및 -CF3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가및(여기서, R3은 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R5은 C1-C4알킬임)으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 히드록시, C1-C4알콕시, 및 -NH2로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y가 히드록시, C1-C4알콕시, 및 -NH2로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제3항에 있어서, X가 히드록시, 메톡시, 에톡시, 및 -NH2로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제4항에 있어서, Y가 히드록시, 메톡시, 에톡시, 및 -NH2로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제3항에 있어서, X가 히드록시인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, Y가 히드록시인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, (E) 또는 (Z)-2-(3-아세트아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르 또는 그의 혼합물인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, (E) 또는 (Z)-2-(3-벤즈아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르 또는 그의 혼합물인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, (E) 또는 (Z)-2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르 또는 그의 혼합물인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, (E) 또는 (Z)-2-(3-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르 또는 그의 혼합물인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, (E) 또는 (Z)-2-(3-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르 또는 그의 혼합물인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, (E) 또는 (Z)-2-(3-(메틸술포닐아미도페닐)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)-프로페노산, 메틸 에스테르 또는 그의 혼합물인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, (E)-2-(3-아세트아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, (E)-2-(3-벤즈아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, (E)-2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, (E)-2-(3-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, (E)-2-(3-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, (E)-2-(3-메틸술포닐아미도페닐)-3-(4,6-디클로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, (Z)-2-(3-아세트아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, (Z)-2-(3-벤즈아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, (Z)-2-(3-(N-카르보메틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, (Z)-2-(3-(N-카르보에틸옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, (Z)-2-(3-(N-카르보이소프로필옥시아미노)페닐)-3-(4,6-디(Ｚ)-2-(3-메틸술포닐아미도페닐)-3-(4,6,-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, (Ｚ)-2-(3-메틸술포닐아미도페닐)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)-프로페노산인 화합물.
  27. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 제약학적 조성물.
  28. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  29. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을, 처치를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 신경변성 질환의 치료 방법.
  30. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을, 처치를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌 조직의 허혈/저산소/저혈당에 의한 손상을 예방하는 방법.
  31. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 불안증 치료 방법.
  32. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 처치를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 진통 효과를 내는 방법.
  33. 신경변성 질환을 치료하는 제약학적 조성물의 제조를 위한, 임의로는 제약학상 허용가능한 담체가 혼합된 제1항의 화합물의 용도.
  34. 뇌 조직의 허혈/저산소/저혈당에 의한 손상을 예방하는 제약학적 조성물의 제조를 위한, 임의로는 제약학상 허용가능한 담체가 혼합된 제1항의 화합물의 용도.
  35. 불안증을 치료하는 제약학적 조성물의 제조를 위한, 임의로는 제약학상 허용가능한 담체가 혼합된 제1항의 화합물의 용도.
  36. 진통 효과를 내는 제약학적 조성물의 제조를 위한, 임의로는 제약학상 허용가능한 담체가 혼합된 제1항의 화합물의 용도.
  37. 제약학적 활성 화합물로서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
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