TW492958B - Compounds having NMDA (n-methyl-d-aspartate)-antagonizing activity, preparation process and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

Description

492958 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種新穎性刺激的胺基酸拮抗劑（此處 稱爲化學式（1)的化合物）。這些新穎性拮抗劑係用來當做 NMDA (N-甲基_D-門冬胺酸鹽）拮抗劑並且優先地鍵結到有 關許多疾病狀態治療之NMDA受體複合物上對馬錢子鹼不 敏銳的甘胺酸鍵結位置。本發明另外的觀點係關於化學式 (1)的化合物在許多疾病治療方面的用途，及關於包含這些 刺激的胺基酸拮抗劑的製藥組成物。 發明背景 美國專利第5,5 1 9,048號（1 996年5月21日頒准）揭示下式 之NMDA拮抗劑；

其中Z係爲H，-CH3-，或-C2H5; R爲1至3個各自獨立地選 自Η，Cm烷基，鹵素，-CF3或-〇CF3的取代基；Ri爲1至3 個各自獨立地選自H，胺基，硝基，Cm烷基，Ci.4烷氧基，鹵 素，-CF3或-0CF3的取代基；X和Y爲-0H，生理可接受的酯， 或生理可接受的醯胺；及其製藥可接受的加成鹽。 發明摘要 根據本發明，已經發現一種新等級之NMDA拮抗劑， 如化學式（1)所描述： (請先閱讀背面之注意事項 ---- 本頁) 、\看

線i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

C(0)Y

其中 X係選自一群包括羥基，生理可接受的酯，和生理可接受 的醯胺； Y係選自一群包括羥基’生理可接受的酯，和生理可接受 的醯胺； R係爲丨_3個取代基，其獨立地選自一群包括氫，G-C4院 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-斗 492958 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種新穎性刺激的胺基酸拮抗劑（此處 稱爲化學式（1)的化合物）。這些新穎性拮抗劑係用來當做 NMDA (N-甲基-D-門冬胺酸鹽）拮抗劑並且優先地鍵結到有 關許多疾病狀態治療之NMDA受體複合物上對馬錢子鹼不 敏銳的甘胺酸鍵結位置。本發明另外的觀點係關於化學式 (1)的化合物在許多疾病治療方面的用途，及關於包含這些 刺激的胺基酸拮抗劑的製藥組成物。 發明摘要 根據本發明，已經發現一種新等級之NMDA拮抗劑， 如化學式（1)所描述： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

C(0)Y

其中 X係選自一群包括羥基，生理可接受的酯，和生理可接受 的醯胺； Y係選自一群包括羥基，生理可接受的酯，和生理可接受 的醯胺； R係爲1-3個取代基，其獨立地選自一群包括氫，C — C4院 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚) 一 ' ' -4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

492958 μ ^- 五、發明説明（2 ) 基，OC4烷氧基，鹵素，-CFs和-0CF3; R1係選自一群包括氫和Ci-C4烷_ ; R2係爲選自一群包括下列所示的取代基： π π 〇

f --R4 r /R5

(請先閱讀背面之注意事賓再填容本頁) 0 o

II R II —s——r6 ——s

II ，及 II o o 其中 R3係選自一群包括氫和C!-C4烷基； R4係爲1-2個取代基，其獨立地選自一群包括氫，C!-C4院 基，C — C4烷氧基，鹵素和-CF3; R5是C1-C4院基； R6是Ci-C4烷基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R7係爲1-2個取代基，其獨立地選自一群包括氫，C^C4院 基，烷氧基，鹵素和· CF3; 及其製藥可接受的加成鹽。 本申請專利說明書所用的名稱說明如下： a)所謂” Ci-C4烷基”係指包含1 - 4個碳原子的支鏈或直 鏈烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，二 級丁基，異丁基，三級丁基和相似基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -5- 492958 A7 B7 五、發明説明（3 b) 所謂’’ C1 - C 4院氧基π係指包含1 - 4個碳原子的支鏈或 直鏈烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基 ，正丁氧基，二級丁氧基，異丁氧基，三級丁氧基，和相 似基； c) 所謂π鹵素”係指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子； d) 所謂"生理可接受的酯'’係任何非毒性酯或任何使本申 請專利說明書化合物當做NMDA拮抗劑的pr〇drUg:這些生 理可接受的酯可以選自（但是不限於）下列的化合物，其中 X和Y每個可以獨立地由-〇R8，-〇CH2〇R8或-〇 .(ch2；) p-NR9Ri。所不；其中R8如C1-C4院基，苯基，經取代的苯基， 或苯基環可以視需要地被取代的苯基烷基取代基；p是2 或3 ; R4D Rm每個獨立由烷基表示或和與其連接的氮 原子一起形成環-CH2-CH2-Z1-CH2-CH2-，其中Z是化學鍵， 〇’ S或NRii，其中NRii是氫或C1-C4垸基；如此的環包括（但 是不限於）六氫吡啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪，N_ 甲基哌嗪或吡咯啶基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 e) 所謂”生理可接受的醯胺”係指任何非毒性醯胺：這些 生理可接受的醯胺可以選自（但是不限於）下列的化合物，其 中X和Y每個可以獨AL地由-NRi2Rn; Ri2如氯或Ci-C4院 基所示，而r13如氫，苯基，經取代的苯基，苯基烷基，或 CVC4烷基所示；或R12和R13—起和與其連接的氮原子形 成環-CH2-CH2-Z2-CH2-CH2-，其中Z2是化學鍵，〇，s，或 NRl4(其中R14是氫或Cl-C4烷基）；如此的環包括（但是不限 於）六氫吡啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪，N-甲基哌 -6- (請先閱讀背面之注意事項再填容本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492958 A7 ______B7 五、發明説明（4 ) 嗪或吡咯啶基； 0所謂’’苯基”或”酸鹼値”係指下列化學式的苯基分子 部分（C6H5); g)所謂π經取代的苯基’’係指下列化學式的苯基分子部分

其可以具有1到3個取代基’ Qi， Q2，Q3每個獨立地選 自下列基團·氣’鹵素’ C1-C4院基’ C1-C4院氧基，_ CF3， -〇CF3 ’ -〇H ’ - CN和-N〇2。這些取代基可以是相同或 不同而且可以位於任何的鄰，間，或對位置； h)所謂”苯基烷基取代基”或”苯基烷基"係指下列的結 構’ -m-C6HxZy(CH2)’其中m是整數1 - 3。該苯基環可以 依（g)所述方式被取代； 1)符號“ ”係指立體化學未示出的化學鍵。 j) 製備方法和實施例所用的符號如下：所謂"mg,，丨系丨旨胃 克數；所謂ngn係指克數；所謂nkg’’係指公斤數；所謂 ”mm〇l”係指毫莫耳數；所謂"莫耳”係指莫耳數；所謂，，社 (請先閱讀背面之注意事賓再填¾.本頁)

492958 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) "係指毫升，所謂nLi”係指公升數·，所謂”mp”係指熔點 :所謂"分解”係指分解（以上符號皆在中文申請專利說明 書內已譯出）；所謂n'°C”係指攝氏度數；所謂”Rf”係指滯 留因子；所謂”ΜΠ係指莫耳濃度；所謂”psi”係指每平方 吋磅數；所謂f'鹽水"係指氯化鈉的飽和水溶液； k)所謂π製藥可接受的加成鹽”係指或酸式加成鹽或鹼式 加成鹽； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 所謂”製藥可接受的酸加成鹽”係指化學式（1)鹼化合物 的任何非毒性有機或無機酸加成鹽或其中間產物之中任何 一種。形成適當鹽類的說明性無機酸包括氫氯酸，氫溴酸 ，硫酸及磷酸和酸式金屬鹽，例如單氫正磷酸鈉和氫硫酸 鉀。形成適當鹽類的說明性有機酸包括單-，二.-和三羧 酸。此等酸類的例子，像是醋酸，乙醇酸，乳酸，焦葡萄 酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，反丁烯二酸，蘋果酸，酒 石酸，檸檬酸，敗壞血酸，順丁烯二酸，羥基順丁烯二酸 ，苯甲酸，羥基苯甲酸，苯基醋酸，桂皮酸，水楊酸，2 -苯氧基苯甲酸，和例如對苯磺酸，甲烷磺酸和2-羥基乙院 磺酸等磺酸。如此的鹽類可以以水合或幾乎完全無水的形 式存在。一般而言，這些化合物的酸加成鹽與其無鹼形式 比較之下是可溶解於水和各種不同的親水性有機溶劑，通 常顯示較高的熔點。 所謂”製藥可接受的鹼加成鹽”係指化學式（1)鹼化 合物的任何非毒性有機或無機鹼加成鹽或其中間產物之中 任何一種。形成適當鹽類的說明性鹼包括鹼金屬或鹼土金 -8 - (請先閱讀背面之注意事賓再填容本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 492958 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧 化鎂或氫氧化鋇；氨和脂肪族，環狀或芳香族有機胺，例 如甲胺，二甲胺，三甲胺和甲基吡啶。 化學式（1)的化合物以幾何異構物存在。本申請專利 說明書裡化學式（1)其中一個化合物的係指包含特定幾何 異構物或異構物的混合物。那些特定異構物可以利用此項 技藝所知的技術，例如色層分析分離及回收，並且選擇性 地結晶。 對化學式（1)化合物的最終用途而言，較佳爲具有特別 有利利用性，特定基團及構形之任何有關結構基團的化合 物。 化學式（1)的較佳具體實施例係列舉如下：. 1) 其中X是羥基，c!-c4烷氧基，或NH2的化合物爲較佳； 2) 其中X是羥基，甲氧基，乙氧基，或NH2的化合物爲更佳 3) 其中X是羥基的化合物爲最佳； 4) 其中Y是羥基，C!-C4烷氧基，或NH2的化合物爲較佳； 5) 其中Y是羥基，甲氧基，乙氧基，或NH2的化合物爲更佳 6) 其中Y是羥基的化合物爲最佳； 7) 其中R1是氫的化合物爲較佳； 8) 其中-NRiR2是在3 -位置的化合物爲較佳； 9) 其中R2是一個選自一群包括下列所示基團之取代基 (請先閱讀背面之注意事項再填容本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 492958 A 7 B7 五、發明説明（7 ) 0 〇

(請先閱讀背面之注意事項再填客本頁) ^ 和 其中R3和R5如此處所定義的化合物爲較佳。 了解的是，化學式（1)的另外較佳具體實施例可以因 需要一或多種化學式（1)中較佳具體實施例1到9或參考所 述實施例而選擇。 化學式（1)所包含之化合物的說明性例子包括下列各項 。應了解那些實施例子包含化合物的（E)-異構物和（Z)-異構 物及其混合物。此列出的化合物僅是代表性而不得以任何 方式限制本發明的範圍： 2- (3 -乙醯胺基苯基）-3 - (2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol- 3- 基）-丙酸甲酯； 2-(3 -丙釀胺苯基）-3-(2 ·乙氧擬基- 4,6 -二氯indol-3 -基）_ 丙酸甲酯； 2-(3 - 丁醯胺基苯基）-3_(2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3-基 )-丙酸甲酯； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-(3 -本甲酶胺基苯基）-3 - (2 -乙氧幾基- 4,6 -二氯indol -3-基）-丙酸甲酯； 2-(3-(N-甲氧鑛基胺基）苯基）-3-(2-乙氧幾基- 4,6 -二氯indol-3 -基）·丙酸甲酯； 2-(3-(N-乙氧鑛基胺基）苯基）-3-(2-乙氧鑛基- 4,6 -二氯indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2·(3-(Ν-丙氧滕基胺基）苯基）-3-(2-乙氧鑛基- 4,6·二氯indol-3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -10- 492958 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) -基）-丙酸甲酯； 2-(3-(N-異丙氧羰基胺基）苯基）-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯indol -3-基）-丙酸甲酯； 2-(3-(N-丁氧羰基胺基）苯基）-3-(2-乙氧羰基- 4,6-二氯indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2- (3-甲基磺醯基醯胺基苯基）-3-(2-乙氧幾基- 4,6-二氯indol- 3- 基）-丙酸甲酯； 2- (3 -乙基擴醯基醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧端基_4,6_二氯indol- 3- 基）-丙酸甲酯； 2- (3-丙基磺醯基醯胺基苯基）-3-(2-乙氧羰基_4,6·二氯ind〇l- 3- 基）-丙酸甲酯； 2- (3_丁基磺酿基醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧鐵基- 4,6 -二氯indol- 3- 基）-丙酸甲酯； 2-(3-苯磺醯基醯胺基苯基）-3-(2-乙氧羰基-4,6_二氯ind〇i-3-基）-丙酸甲酯； 2-(3 -乙醯胺基苯基）-3 - (2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol_3-基）-丙酸甲酯； 2-(3 -丙醯胺苯基）-3-(2 乙氧羰基-4,6·二氯indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2- (3 - 丁醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基_4,6 -二氯indol-3_ 基）-丙酸甲酯； 2- (3 -苯甲醯胺基苯基）-3 - (2 -乙氧簾基_4,6 -二氯 indol-3-基）-丙酸甲酯； 2 - (3 - (N-甲氧羰基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基_4,6二氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事有再填羃本頁) ί, 奸 -11 - 492958 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（9 ) indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2 - (3 - (N-乙氧羰基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6二氯 indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2 - (3 - (N-丙氧羰基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2 - (3 - (N-異丙氧羰基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基4,6 - 二氯indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2 - (3 - (N-丁氧羰基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二 氯indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2-(3 -甲基磺醯基醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2-(3 -乙基磺醯基醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2-(3 -丙基磺醯基醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2-(3 - 丁基磺醯基醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2-(3 -苯磺醯基醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2- (4 ·乙醯胺基苯基）-3 · (2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol- 3- 基）-丙酸甲酯； 2-(4 -苯甲醯胺基苯基）-3 - (2 -乙氧羰基·4,6 -二氯 indol-3 -基）-丙酸甲醋； 2 - (4 - (N-甲氧羰基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二 (請先閱讀背面之注意事項再填誇本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -12- 492958 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 氯indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2 - (4 - (N-乙氧羰基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基_4,6-二 氯indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2 - (4 - (N -異丙氧幾基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧鑛基4,6 · 二氯indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2-(4 -甲基擴醯基醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧鑛基_4,6 -二氯 indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2-(4 -苯磺醯基醯胺基苯基）_3-(2 -乙氧羰基_4,6-二氯 indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2- (2 -乙醯胺基苯基）-3 - (2 -乙氧羰基_4,6 -二氯indol- 3- 基）_丙酸甲酯； 2-(2 -苯甲醯胺基苯基）·3 - (2 -乙氧羰基_4,6 二氯 indol-3-基）-丙酸曱酯； 2 - (2 - (N-甲氧羰基胺基）苯基）·3-(2 -乙氧羰基_4,6_二 氯indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2 - (2 - (N-乙氧羰基胺基）苯基）-3-(2 ·乙氧羰基_4,6_二 氯indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2 - (2 · (N-異丙氧羰基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6 二氯indol-3 -基）·丙酸甲酯； 2-(2 -甲基磺醯基醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基_4,6_二氯 indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2-(2 -苯礦釀基釀胺基苯基）-3-(2 -乙氧鑛基_4,6 -二氯 indol-3 -基）-丙酸甲酯； 2·(3 ·乙醯胺基苯基）-3 - (2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事*項再填容本頁)

-13- 492958 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) 3-基）-丙酸乙酯； 2-(3 -丙醯胺苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯indo卜3 -基） -丙酸乙酯； 2-(3 - 丁醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3-基）-丙酸乙酯； 2-(3 -苯甲醯胺基苯基）-3 - (2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol -3-基）-丙酸乙酯； 2 - (3 - (N_甲氧羰基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二 氯indol-3 -基）-丙酸乙酯； 2 - (3 - (N-乙氧羰基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6_二 氯indol-3 -基）-丙酸乙酯； 2 - (3 - (N-丙氧羰基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰碁-4,6-二 氯indol-3 -基）_丙酸乙酯； 2 - (3 - (N-異丙氧羰基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6 - 二氯indol-3 -基）-丙酸乙酯； 2-(3-(屮丁氧羰基胺基）苯基）_3-(2-乙氧羰基-4,6-二 氯indol-3 -基）-丙酸乙酯； 2-(3 -甲基磺醯基醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol_3 -基）-丙酸乙酯； 2-(3 -乙基磺醯基醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol-3 -基）-丙酸乙酯； 2-(3 -丙基磺醯基醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol-3 -基）-丙酸乙酯； 2-(3 - 丁基磺醯基醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -14- 492958 A7 B7 _ t 五、發明説明（12 ) indol-3 -基）-丙酸乙酯； 2-(3 -苯磺醯基醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基_4,6_二氯 indol-3 -基）-丙酸乙酯； 2- (4 -乙醯胺基苯基）-3 - (2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol- 3- 基）-丙酸乙酯； 2-(4 -苯甲醯胺基苯基）-3 - (2 -乙氧羰基-4,6 -二氯 indol-3·基）-丙酸乙酯； 2 - (4 - (N-甲氧羰基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二 氯indol-3 -基）-丙酸乙酯； 2 - (4 - (N-乙氧羰基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二 氯indol-3 -基）·丙酸乙酯； 2 - (4 - (N-異丙氧羰基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6 - 二氯indol-3 -基）-丙酸乙酯； 2-(4 -甲基磺醯基醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol_3 -基）-丙酸乙酯； 2-(4 -苯磺醯基醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol-3 -基）-丙酸乙酯； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填备本頁) 2- (2 -乙醯胺基苯基）-3 - (2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol- 3- 基）-丙酸乙酯； 2-(2 -苯甲醯胺基苯基）-3 - (2 -乙氧羰基-4,6 -二氯 indol-3-基）-丙酸乙酯； 2 - (2 - (N·甲氧羰基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二 氯indol-3 -基）-丙酸乙酯； 2 - (2 - (N-乙氧羰基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -15- 492958 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13 氯indo卜3 -基）-丙酸乙酯； 2 - (2 - (N-異丙氧羰基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3 -基）-丙酸乙酯； 2-(2 -甲基磺醯基醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol-3 -基）-丙酸乙酯； 2-(2 -苯磺醯基醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol-3 -基）-丙酸乙酯； 2-(3 -乙醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 ·基-2羧酸）-丙 酸； 2-(3 -丙醯胺苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2羧酸）-丙酸 2-(3 - 丁醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2羧酸）-丙 酸； 2-(3 -苯甲醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (4 -甲氧基苯甲醯胺基）苯基）-3-(4,6 -二氯indol- 3 -基-2-羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (4 -氯苯甲醯胺基）苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 - 基-2-羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (4 -甲基苯甲醯胺基）苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2-羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (4 -氟苯甲醯胺基）苯基）-3-(4,6 -二氯indo卜3 - 基-2-羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (4 -三氟苯甲醯胺基）苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -16- 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事- 項 再 填 寫- 本 頁 492958 A7 B7 五、發明説明（14 ) -基-2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-甲氧羰基胺基）苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3-基- 2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-乙氧羰基胺基）苯基）-3-(4,6 _二氯indol-3-基- 2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N_丙氧羰基胺基）苯基）-3-(4,6 _二氯indoL·〗-基- 2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N_異丙氧羰基胺基）苯基）-3-(4,6-二氯indol-3 -基-2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-丁氧羰基胺基）苯基）_3-(4,6 -二氯 indo；l-3·基- 2 -羧酸）-丙酸； 2-(3 -甲基磺醯基醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯indo卜3 -基-2-羧酸）-丙酸； 2-(3 -乙基磺醯基醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2羧酸）-丙酸； 2-(3 -丙基磺醯基醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯111(1〇卜3 -基-2-羧酸）-丙酸； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意Ϋ.項再填t本頁) 2-(3 - 丁基磺醯基醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2羧酸）-丙酸； 2-(3 -苯磺醯基醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2-羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (4 -甲氧基苯磺醯基）苯基）-3-(4,6-二氯indol-3 -基-2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (4 -氯苯磺醯基）苯基）-3-(4,6-二氯 indol-3 -基- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 17- 492958 A7 B7 五、發明説明（15 ) 2 -羧酸）-丙酸； 2-(3 乙 醯 胺 基 苯 基 )-3-(4,6 -二 ‘氯 indol-3 - 基-2羧 酸 )-丙 酸醯 胺 2-(3 - 丙 醯 胺 苯 基 )-3-(4,6 -二氯 ,indol-3 -基 -2羧酸 )-丙酸 醯胺 2-(3 麵 丁 醯 胺 基 苯 基 )-3-(4,6 -二 ‘氯 indol-3 - 基-2羧 酸 )-丙 酸醯 胺 2-(3 - 苯 甲 醯 胺 基 苯 基）-3-(4,6 - 二氯 indol-3 -基-2 羧 酸）- 丙酸 醯 胺 9 (請先閱讀背面之注意事•項再填{I本頁) 2 - (3 - (4 -甲氧基苯甲醯胺基）苯基）-3-(4,6 ·二氯 indol-3 -基-2-竣酸）-丙酸醯胺； 2 _ (3 - (4 -氯苯甲醯胺基）苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 · 基-2-羧酸）-丙酸醯胺； 2 - (3 - (4 -甲基苯甲醯胺基）苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2-羧酸）-丙酸醯胺； 2 - (3 - (4 -氟苯甲醯胺基）苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2-羧酸）-丙酸醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 - (3 - (4 -三氟苯甲醯胺基）苯基）-3·(4,6 -二氯indol-3- 基-2 -羧酸）-丙酸醯胺； 2 · (3 _ (N-甲氧羰基胺基）苯基）-3-(4,6 _二氯indol-3-基- 2 -羧酸）-丙酸醯胺； 2 - (3 _ (N-乙氧羰基胺基）苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3-基- 2 -羧酸）-丙酸醯胺； 2 - (3 - (N-丙氧端基胺基）苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3-基- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -18- 492958 A7 _B7 五、發明説明（16 2 -羧酸）-丙酸醯胺； 2 - (3 - (N-異丙氧羰基胺基）苯基）-3-(4,6-二氯inc[〇i-3 _ (請先閱讀背面之注意Ϋ.項再填本頁) 基-2 ·殘酸）-丙酸醯fee; 2 - (3 - (N -丁氧鑛基胺基）苯基 )_3-(4,6 -二氯indol-3-基-2 -羧酸）-丙酸醯胺； 2-(3 -甲基磺醯基醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2-羧酸）-丙酸醯胺； 2-(3 -乙基磺醯基醯胺基苯基）_3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2羧酸）-丙酸醯胺； 2-(3 -丙基磺醯基醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2-羧酸）-丙酸醯胺； 2-(3 - 丁基磺醯基醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯indo卜3 -基· 2羧酸）-丙酸醯胺； 2-(3 -苯磺醯基醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2-羧酸）-丙酸醯胺； 2 - (3 - (4 -甲氧基苯磺醯基）苯基）-3-(4,6-二氯indol-3 -基-2 -羧酸）-丙酸醯胺； 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 2 - (3 - (4 -氯苯磺醯基）苯基）-3-(4,6-二氯 indcn-3 ·基-2 -羧酸）-丙酸醯胺； 2-(4 -乙醯胺基苯基）-3-(4,6 ·二氯indo；l-3 -基-2羧酸）-丙 酸； 2-(4 -丙醯胺苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2羧酸）-丙酸 氯 indol-3 -基-2-羧酸）- 2-(4 - 丁醯胺基苯基）-3-(4,6 丙酸； -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 492958 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（17 ) 2-(4 -苯甲醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2-羧酸） -丙酸； 2 - (4 · (N-甲氧羰基胺基苯基））-3-(4,6 -二氯indo]-3-基-2 -羧酸）-丙酸； 2 - (4 - (N-乙氧羰基胺基苯基））-3-(4,6 -二氯indo]-3-基-2 -羧酸）-丙酸； 2 - (4 - (N-丙氧羰基胺基）苯基）-3-(4,6 -二氯indol_3-基- 2 -羧酸）-丙酸； 2 - (4 · (N-異丙氧羰基胺基）苯基）-3_(4,6-二氯indol-3 - 基-2 -羧酸）-丙酸； 2-(4 -甲基磺醯基醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2-羧酸）-丙酸； 2-(4 -苯磺醯基醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2-羧酸）-丙酸； 2-(2 -乙醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2-羧酸）-丙酸； 2·(2 -苯甲醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2-羧酸） -丙酸； 2 - (2 - (N-甲氧羰基胺基）苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3-基- 2 -羧酸）-丙酸； 2 _ (2 - (N·乙氧羰基胺基）苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3-基- 2 -羧酸）-丙酸； 2 - (2 - (N-丙氧羰基胺基）苯基）-3-(4,6 二氯indo卜3-基- 2 -羧酸）-丙酸； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -20- 492958 A7 B7 五、發明説明（18 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-(2-(屮異丙氧羰基胺基）苯基）-3-(4,6-二氯丨11心1-3-基-2 -羧酸）-丙酸； 2-(2 -甲基磺醯基醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2-羧酸）-丙酸； 2-(2 -苯磺醯基醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3 -基-2-羧酸）-丙酸； 2-(3 -乙醯胺基苯基）-3-(5,6 -二氯indol-3 -基-2羧酸）-丙 酸； 2-(3 -苯甲醯胺基苯基）-3-(5,6 -二氯indol-3 -基-2羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-甲氧羰基胺基）苯基）-3-(5,6 - 2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-乙氧羰基胺基）苯基）-3-(5,6 - 2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-丙氧羰基胺基）苯基）-3-(5,6 - 2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-異丙氧羰基胺基）苯基）-3-(5,6-二氯indol-3 - 基-2 -羧酸）-丙酸； 2-(3 -甲基磺醯基醯胺基苯基）-3-(5,6 -二氯indol-3 -基-2-羧酸）-丙酸； 2-(3 -苯磺醯基醯胺基苯基）-3-(5,6 -二氯indol-3 -基-2-羧酸）-丙酸； 2-(3 -乙醯胺基苯基）-3-(6 ·氯indol-3 -基-2 -羧酸）·丙 酸； 氯 indol-3 -基- indol-3-基- indol-3-基- 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事. 項 再 填 寫- 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -21 - 492958 A7 B7 五、發明説明（19 ) 2-(3 -苯甲醯胺基苯基）-3-(6 -氯indol-3 -基-2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-甲氧羰基胺基）苯基）-3-(6 -氯indol-3 -基-2- 羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N·乙氧羰基胺基）苯基）-3-(6 -氯indol-3 -基-2 羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-丙氧羰基胺基）苯基）-3-(6 -氯indol-3 -基-2- 羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-異丙氧羰基胺基）苯基）-3-(6 -氯indeed-基-2 -羧酸）-丙酸； I 4·—— (請先閱讀背面之注意事項再填{I本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-(3- 甲 基 磺 醯 基 醯 胺基苯 基）_3-(6 -氯 indol-3 · -基-2羧 酸）-丙1 酸; 2-(3- 苯 磺 醯 基 醯 胺 基苯基 )-3-(6- 氯 indol- 3 -基-2羧酸）- 丙酸； 2-(3- 乙 醯 胺 基 苯 基 )-3 - (indol-3 - 基_2 - 羧酸 )丙酸； 2 - (3 - (N I氧羰基胺基） 苯基）-3-(indol-3 -基 -2-羧酸）- 丙酸； 2-(3- 甲 基 磺 醯 基 醯 胺基苯 基）-3_(indol-3 - 基-2 -羧酸）- 丙酸； 2-(3- 苯 磺 醯 基 醯 胺 基苯基 )-3-(indol-3 -基 -2 - 羧酸）-丙 酸； 2-(3- 乙 醯 胺 基 苯 基 )-3-(7 -乙基-5 -溴 i n d ο 1 - 3 -基-2-羧 酸）-丙酸； 2-(3 -苯甲醯胺基苯基）-3-(7 -乙基-5 -溴indol-3 ·基-2- 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -22- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492958 A7 ______B7 _ __ 五、發明説明（2〇 ) 羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-甲氧羰基胺基）苯基）-3-(7 -乙基-5-溴indol-3 -基-2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-乙氧羰基胺基）苯基）-3-(7 -乙基-5 -溴indol- 3-基-羧酸丙酸； 2 - (3 - (Ν-丙氧羰基胺基）苯基）-3-(7 -乙基-5-溴indol-3 •基-2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-異丙氧羰基胺基）苯基）-3-(7 -乙基-5-溴indol- 3 -基-2 -羧酸）-丙酸； 2-(3 -甲基磺醯基醯胺基苯基）-3-(7 -乙基-5 -溴indol-3-基-2 -羧酸）-丙酸； 2-(3 -苯礦釀基酿胺基苯基）-3-(7 -乙基-5 -漠in.d〇l-3 -基_ 2 -羧酸）-丙酸； 2-(3 -乙醯胺基苯基）-3-(5 _乙基-7 -溴indol-3 -基-2羧 酸）-丙酸； 2- (3 -苯甲醯胺基苯基）_3·(5 -乙基-7 -溴indol-3 -基-2 羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N·甲氧羰基胺基）苯基）-3-(5 -乙基-7-溴indol-3 -基-2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-乙氧羰基胺基）苯基）-3-(5 -乙基-7 -溴indol 3- 基-2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-丙氧羰基胺基）苯基）-3-(5 -乙基-7-溴indol-3 -基-2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-異丙氧羰基胺基）苯基）-3-(5 -乙基-7-溴indol- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

IT -23- 492958 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（21 ) 3 -基-2 -羧酸）-丙酸； 2-(3 -甲基磺醯基醯胺基苯基）-3_(5 -乙基-7 -溴indoW-基-2 -羧酸）-丙酸； 2-(3 -苯磺醯基醯胺基苯基）-3-(5 -乙基_7 -溴indo卜3-基· 2 -羧酸）-丙酸； 2-(3 -乙醯胺基苯基）-3-(5 -氟-7 -氯indol-3 -基-2羧酸） -丙酸； 2-(3 -苯甲醯胺基苯基）-3-(5 ·氟-7 ·氯indol-3 -基-2羧 酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-甲氧羰基胺基苯基））-3-(5 ·氟-7-氯indol-3 - 基-2 -羧酸）_丙酸； 2 - (3 - (N-乙氧羰基胺基）苯基）-3-(5 -氟-7·氯indol-3 - 基-2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-丙氧羰基胺基）苯基）-3-(5 -氟-7·氯indol-3 - 基-2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-異丙氧羰基胺基）苯基）-3-(5 氟-7-氯indol-3 -基-2 -羧酸）-丙酸； 2-(3 -甲基磺醯基醯胺基苯基）_3-(5 -氟-7 -氯indol-3-基-2 -羧酸）-丙酸； 2-(3 -苯磺醯基醯胺基苯基）-3-(5 -氟-7 -氯indol-3-基-2 -羧酸）_丙酸； 2-(3 -乙醯胺基苯基）-3-(7 -氟-5 -氯indol-3 -基-2-羧酸 )-丙酸； 2-(3 -苯甲醯胺基苯基）-3-(7 -氟-5 -氯indol-3 -基-2-羧 (請先閱讀背面之注意事賞再填見本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -24- 492958 A7 B7 五、發明説明（22 酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-甲氧羰基胺基）苯基）-3-(7 -氟-5_氯indol-3 - 基-2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-乙氧羰基胺基）苯基）-3-(7 •氟-5-氯indo卜3 - 基-2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-丙氧鑛基胺基）苯基）-3-(7 -氟-5-氯indo卜3 - 基-2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-異丙氧羰基胺基）苯基）-3-(7 -氟-5·氯indol-3 -基-2 -羧酸）-丙酸； 2-(3 -甲基磺醯基醯胺基苯基）-3-(7 -氟-5 -氯indo卜3-基-2 -羧酸）-丙酸； 2-(3-苯礦酿基釀胺基苯基）-3-(7 -銳-5 -氯indol-3 -基-2 -羧酸）_丙酸； 2-(3 -乙醯胺基苯基）-3-(5,7 -二溴indol-3 ·基-2 -羧酸） -丙酸； 2-(3 -苯甲醯胺基苯基）-3-(5,7 -二溴indol-3 -基-2 -羧 酸）-丙酸； 2 - (3 - (N-甲氧羰基胺基）苯基）-3-(5,7 二溴indol-3-基- 2 -羧酸）-丙酸； 2 - (3 _ (N-乙氧羰基胺基）苯基）-3·(5,7 -二溴indo卜3-基· 2 -羧酸）-丙酸； 2 (3 - (N-丙氧羰基胺基）苯基）-3-(5,7 二溴indo卜3-基- 2 -羧酸）_丙酸； 2 - (3 - (N-異丙氧羰基胺基）苯基）-3-(5,7 -二溴indol-3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項·· 再 填 寫_ 本 頁 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -25- 492958 A7 _____B7 五、發明説明（23 ) ' 基-2 -羧酸）-丙酸； 2-(3 -甲基磺醯基醯胺基苯基）-3-(5,7 -二溴ind〇K3 _基_ 2-羧酸）-丙酸； 2-(3 -苯磺醯基醯胺基苯基）-3-(5,7 -二溴indoK3 -基 羧酸）-丙酸。 製備化學式（1)這些化合物的一般合成程序係描述於反 應機構1。在反應機構1裡，那些試劑和起始材料對熟習此 項技藝者而言是容易取得的。在反應機構1裡，所有的取代 基除非另有指示，否則係如先前所定義者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） j -26- 492958 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) 反應機構1 C(0)Pgi

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -27- 492958 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（25 ) 在反應機構1中視需要而採行的步驟1裡’將適當之結 構（2)的2-(胺基苯基）-3-(indol-3 ·基）-丙酸衍生物烷化 成結構（2a)其中R1是Ci-C4院基的2- (N -院基β女基本基）-3 -(indol-3 -基）-丙酸衍生物。適當之結構（2)的2-(胺基苯基 )-3-(indol-3 -基）-丙酸衍生物可以藉由與適當的烷化劑接觸 ，還原性胺基化作用，或使用適當的還原劑將結構（3)之經 醯化的2-(胺基苯基）-3 - (indol-3 -基）丙酸衍生物還原來 進行院化。 適當之結構（2)的2-(胺基苯基）-3_(ind〇l-3 -基）-丙酸衍 生物係爲下述的丙酸衍生物：其中R爲化學式（1)最終產物 所需，Pg^是化學式（1)最終產物所需的X，或者在去保護基 作用及官能基化作用之後獲得如化學式（1)最終產.物所需的 X，Pg2是化學式（1)最終產物所需的Y或在去保護基作用及 官能基化作用之後獲得如化學式（1)最終產物所需的Y，而 Pg3是氫或是去除後以得到化學式（1)最終產物或可以在需 要合倂化學式（1)最終產物所需之X和Y時進行去保護基作 用及官能基化作用的保護基。適當之結構（2)的2-(胺基苯 基）-3-(indol-3 -基）-丙酸衍生物可以依本專利說明書及在 此倂入本案以供參考的美國專利第5,5 19,048號所述製備。 適當的烷化劑係爲使Ci-C4烷基轉移的試劑。適當的 烷化劑包括鹵烷，例如碘化甲烷，碘化乙烷，碘化丙烷， 碘化丁烷，溴化乙烷，溴化丙烷，溴化丁烷，氯化丙烷， 氯化丁烷。適當的醛係爲在還原性烷基化作用時形成C!_C4 烷基胺的醛類，例如甲醛，乙醛，丙醛和丁醛。 (請先閱讀背面之注意事·項再填{I本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28- 492958 A7 B7 五、發明説明（26) 舉例來說，將適當之結構（2)的2-(胺基苯基）-3 -( indol-3-基）-丙酸衍生物與1到2莫耳當量的適當鹵烷接 觸。反應在適當的溶劑，例如氯仿，二甲基甲醯胺或乙腈 。使用適當的鹼，例如三乙基胺，二異丙基乙基胺或碳酸 氫鈉來進行反應。通常反應從周圍溫度到溶劑回流溫度的 溫度下進行。反應通常需要1個小時到1 20個小時。產物 可以利用此項技藝所知的技術，例如萃取和蒸發來單離。 然後可以利用此項技藝所知的技術，例如色層分離法，碾 製或再結晶法純化產物。 二者擇其一地，例如在還原性胺基化作用裡將適當之 結構（2)的2 -(胺基苯基）-3 - (i n d ο 1 - 3 -基）-丙酸衍生物與適 當的醛接觸。使用胺和醛之還原性胺基化作用係爲此項技 藝所知且重視的技術。使用過量莫耳數的硼氫化鈉或氰基 硼氫化鈉，較佳地使用氰基硼氫化鈉進行反應。反應在適 當的溶劑，例如甲醇，二甲基甲醯胺或乙醇裡進行。反應 混合物的酸鹼値可以如R. F. Borch等人在J. Am.Chem· S_〇£. 2897-2904 (1 97 1 )裡所描述地方式調節。反應在〇°c到 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 0°C的溫度下進行。反應通常需要2到24個小時。產 物可以利用此項技藝所知的技術，例如色層分離法，碾製 或再結晶法純化。 二者擇其一地，結構（2a)的2-(N-烷基胺基苯基）-3 -( indol-3 -基）丙酸衍生物（其中以是C — C4烷基）可以藉由 將適當之結構（3)的經醯化2-(胺基苯基）-3-(indol-3 -基） -丙酸衍生物（其中R2是甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） -29- 492958 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7五、發明説明（27 ) 和相似基）還原而得。適當之結構（3)的經醯化2-(胺基苯基） -3-(indol-3 -基）-丙酸衍生物可以依下面所描述的反應機構 1第2步驟製備。舉例來說，結構（3)經醯化的2-(胺基苯 基）-3-(indol-3 -基）-丙酸衍生物（其中R2是甲醯基，乙醯 基，丙醯基和丁醯能）可以分別地還原成N-甲基，N-乙基 ，N-丙基和N-丁基衍生物的2 - (N-烷基胺基苯基）-3-(ind〇l -3 -基）-丙酸衍生物。使用過度莫耳量的適當還原劑，例 如硼烷或硼烷複合物，像是硼烷二甲基磺化物進行反應。 使用適當的溶劑，例如二乙醚或四氫呋喃進行反應。反應 在從周圍溫度到溶劑回流溫度的溫度下進行。反應通常需 要2到48個小時。產物可以利用此項技藝所知的技術， 例如驟冷，萃取，蒸發，色層分離法和再結晶法單離和純 化。 在反應機構1，步驟2裡，將適當之結構（2)的2-(胺 基苯基）-3-(indol-3 -基）-丙酸衍生物或適當之結構（2a)的 2-(N-烷基胺基苯基）-3(indol_3 -基）-丙酸衍生物與適當的 醯化劑，擴化劑或甲基醯化（carbamoylating)劑接觸，得 到結構（3)的2_(醯胺基苯基）_3-(indol-3 -基）-丙酸衍生 物。 將適當之結構（2)的2-(胺基苯基）-3-(indol-3 -基）-丙 酸衍生物或適當之結構（2a)的2-(N-烷基胺基苯基）-3-( indol-3 -基）-丙酸衍生物如上面反應機構1，視需要而採行 的步驟1所描述製備。適當的醯化劑，磺化劑和甲基醯化劑 係爲如化學式（1)最終產物所需轉移基團R2的試劑。 請 先 閲 讀 背 Sj 之 注 意 事 項- 再 填 寫— 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30- 492958 A7 B7 五、發明説明（28 ) 適當的醯化劑包括醯基鹵，酸酐，及C!-C4烷基羧酸， 苯甲酸和經取代苯甲酸的經活化酯甲酸，例如甲酸醋酸酐 ，醋酸酐，乙醯氯，乙醯溴，正丙醯氯，異丙醯氯，正丁 醯氯，順式丁醯氯，三級丁醯，乙醯基-〇-羥基琥珀酸鹽和 相似物，及苯甲醯氯，苯甲醯溴，4_氟苯甲醯氯，4 -氯 苯甲醯氯，4-溴苯甲醯氯，4-三氟甲基苯甲醯氯，4-甲基苯 甲醯氯，4-甲氧基苯甲醯氯，3,4-二甲氧基苯甲醯氯，3,4,5 -三甲氧基苯甲醯氯，2，4 -二氯苯甲醯氯和相似物。 適當的磺化劑包括Ci-C%烷基磺醯基氯化物，苯磺醯氯 化物和經取代的苯磺醯氯化物，例如甲烷磺醯氯，乙烷磺 醯氯，丙烷磺醯氯，丁烷磺醯氯，苯磺醯氯，4-甲氧基苯 磺醯氯，4-氯苯磺醯氯，4-甲基苯磺醯氯，4-三氟甲基苯磺 醯氯和相似物。 適當的甲胺醯化劑包括氯甲酸Ci-C%烷基酯，例如氯甲 酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸正丙酯，氯甲酸異丙酯，氯 甲酸正丁酯，氯甲酸順式丁酯，氯甲酸三級丁酯和相似物 請 ka 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 舉例來說，將適當之結構（2)的2-(胺基苯基）-3 -( indol-3-基）-丙酸衍生物或適當之結構（2a)的2-(N-烷基胺 基苯基）-3-(indol-3 -基）-丙酸衍生物與適當的醯化劑，磺 化劑或甲胺醯化劑接觸。反應在適當的溶劑，例如四氫呋 喃，二氯甲烷，氯仿，二甲基甲醯胺或乙腈裡進行。使用 適當的鹼，例如六氫吡啶，吡啶，N-甲基嗎啉，三乙基胺 ，二異丙基乙基胺，碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉或碳酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 492958 A7 __ _ B7 五、發明説明（29 ) 鈉進行反應。反應通常在從周圍溫度到溶劑回流溫度的溫 度下進行。反應通常需要1個小時到1 20個小時。產物 可以利用此項技藝所知的技術，例如萃取和蒸發，色層分 離法和再結晶法單離。然後產物可以利用此項技藝所知的 技術，例如色層分離法，碾製或再結晶法純化。 在反應機構1，視需要而採行的步驟3裡，結構（3)的 產物可以利用此項技藝所知的技術進行去保護基作用及官 能基化作用，獲得化學式（1)的化合物。這些技術包括酯的 水解，酯的選擇性水解，酯基交換反應，經活化酯離基的 醯胺化反應，和經活化酯離基的酯化反應。 如反應機構1所揭示，化學式（1)的化合物可以藉由將 化合物（3)進行適當的官能基化反應，將適當的官能基置於 indole質核的2 -位置及/或丙酸的1 -位置，藉此產生化 學式（1)的所需化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事命再填寫'本頁) 官能基化反應可以使用此項技藝所知的技術進行。舉 例來說，酯官能性可以利用各種酯化技術加入indole質核的 2 -位置及/或丙酸的1 -位置。適當的酯化技術包括將 其中卩21和卩§2爲（：1<4烷基之結構（3)的適當化合物與過 量之化學式ΧΟΗ或Y0H的醇（其中X和Y定義化學式（1) 的相同）接觸。反應典型地在過量的例如碳酸鉀等鹼存在下 進行。反應典型地在從室溫到回流溫度的溫度範圍内進行1 個小時到24個小時。產物可以利用此項技藝所知的技術 ，例如驟冷，萃取，蒸發，色層分離法和再結晶法單離和 純化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -32- 492958 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 醯胺也可以藉由其中pgl和Pg2爲C — C4烷基之結構（ 3)的化合物與過量的氨或相當於所要之X或Y的單-或二烷基 胺在0-1 〇〇°C下以胺當做溶劑或在惰性溶劑（例如四氫 喃） 裡接觸1 - 48小時而容易地製備。然後可以利用此項技藝 所知的技術，例如萃取，蒸發，色層分離法和再結晶法將 所得之化學式（1)的醯胺衍生物單離和純化。 二者擇其一地，醯胺可以藉由使用活性酯離基而形成 。在官能基化反應裡所用的活性酯離基的構造和用途係爲 此項技藝所知及重視。活性酯離基包括（但不以此爲限制）酐 ，經混合的酐，氯化醯，溴化醯，1-羥基苯駢三唑酯，1-羥基琥珀亞醯胺酯，或那些在偶合劑存在下所形成的經活 化中間產物，例如二環己基碳化二亞胺，1-(3-二甲基胺基 丙基）-3 -乙基碳化二亞胺，和2 -乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2 -二對苯二酚。活性酯離基可以使用前製備和單離或可 以不用單離地製備和使用以形成生理可接受的酯或生理可 接受的醯胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對於熟習此項技藝者而言可以容易了解，如果最終產 物裡X和Y不是兩者皆以相同的官能性質表現，則其將必 需利用如有機合成用的保護基，T. Greene所述的適當保護 基接著進行去保護作用和官能基化反應。這可以利用此項 技藝所知的技術；D. B. Bryan等人，J· Am. Chem.

Soc, 99, 2353 (1977); E. Wuensch, Methoden der

Organischen Chemie (Houben-Weyl), E. Mueller, Edmund. ,George Theime Verlag, Stuttgart, 1974， Vol. 15; -33- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 492958 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（31 ) M. G. Saulnierand 和 G. W. Gribble, J. Org. Chem· ，41， 28 10 (1982); Y. Egawa 等人，Chem. Pharm. Bull·， L 896 (1963); R.亞當和 L· H· Ulich，J·Am· Chem· Soc·， 42, 599 (1920);和 J Szmuszkoviocz， J. Qrg. Chem·， 29_, 834 (1 964)。 舉例來說，其中Y是生理可接受之醯胺而X是生理可接 受之酯或-OH的化學式（1)化合物可以從結構（3)的化合 物（其中Pg2是三級丁基-〇-而Pg!是除三級丁基以外生理可 接受之酯或可水解之酯）製備。將三級丁基選擇性地去除， 得到結構（3)化合物，其中Pg2是-0H而Pgl是除了三級丁 基-0-以外生理可接受之酯或可以藉由加入適當的胺（也是此 項技藝所知）形成經活化酯離基的可水解酯。適當的胺係爲 得到生理可接受之醯胺的胺類，Y係爲化學式（1)最終產物 裡所需。適當的胺包括（但是不限於）氨，甲胺，二甲胺，乙 胺，二乙胺，丙胺，丁胺，苯胺，4 -氯苯胺，N-甲基苯 胺，苯甲胺，苯乙胺，嗎啉，哌嗪，六氫吡啶，N-甲基哌 嗪，硫代嗎啉，吡咯啶，和N-甲基苄基胺。活性酯離基的 形成可能以適當的保護基，例如例如苯磺醯基，對甲苯磺 醯基，三甲基甲矽烷基，三甲基甲矽烷基乙氧基甲基和相 似基，需要indole NH的保護作用。就indole NH需要保護 的情形而言，這最好在從Pg2去除三級丁基之前完成。進一 步的官能基化或水解係得到其中Y是生理可接受之醯胺而X 是生理可接受之酯或-0H的化學式（1)化合物。在官能基 化之後，將indole NH保護基去除以得到化學式（1)的化合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -34- 492958 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（32) 物。 同樣地，X是生理可接受之醯胺的而γ是生理可接受 之酯或-0H的化學式（1)化合物可以從結構（3)的化合物 製備，該結構（3)化合物的Pgi是三級丁基而Pg2是三級丁 基-0 -以外生理可接受之酯或可水解之酯。 X和Y是_〇H的化學式（1)化合物可以從結構（3)之化合 物製備，該結構（3)之化合物裡Pgi和Pg2是Ci-C4烷氧基 ，或使用過量莫耳數之適當試劑，例如氫氧化鋰，氫氧化 鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉或碳酸鉀進行去保護基 作用而得的經活化酯離基，而以氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫 氧化鉀爲較佳，以氫氧化鋰爲最佳。這些去保護基作用係 在適當的溶劑，甲醇，乙醇，甲醇和水性混合物，.乙醇和 水性混合物，四氫呋喃和水性混合物或水裡進行。反應典 型地在從室溫到回流溫度的溫度範圍內進行1個小時到24 個小時。反應完成之後，化學式（1)的所需要產物可以利 用此項技藝所知的技術，例如蒸發，用例如鹽酸，醋酸等 適當的酸性溶液調節酸鹼値而沉澱，萃取，和再結晶而回 收。 下列各項實施例和製備方法顯示化學式（1)化合物的典 型合成方法。這些實施例只是用來說明並且不得以任何方 式限制本發明的範圍。 製備方法1.1 二甲既基-2-乙氧羰某-4.6 -二氯indole (請先閱讀背面之注意事_項再填{I本頁)

本紙張尺度適财關家縣（CNS ) ( 21〇Χ297公釐） -35- 492958 A7 B7 五、發明説明（33 ) 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項- 再 填 寫- 本 頁 將3,5-二氯苯基聯氨（300克）和乙醇（2升）合倂。將 丙酮酸乙酯（153.6毫升）和硫酸（25毫升）加入。在3個小 時之後，真空蒸發而獲得殘餘物。以醋酸乙酯和水覆滿殘 餘物。將固體碳酸氫鈉加入直到水層被中和。將那些層分 離並且用醋酸乙酯萃取水層。合倂那些有機層，經由 MgS04乾燥，過濾並且真空蒸發，得到丙酮酸乙酯-3,5二氯 苯基腺。 合倂丙酮酸乙酯-3,5 -二氯苯基腙（1〇〇克）和多磷酸（2 公斤）。在水流浴上加熱。在5個小時之後，停止加熱而 且慢慢地加入冰（1 00克）以使溶液稀薄。將反應混合物倒 在冰上以得到水性懸浮液。用醋酸乙酯萃取水性懸浮液三 次。合倂那些有機層，經由MgS〇4乾燥，過濾，並且真空蒸 發得到固體。用二乙醚碾製固體，過濾，和乾燥以得到2 _ 乙氧鑛基-4,6 -二氯indole。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在二氯乙烷（100毫升）裡合倂2-乙氧羰基-4,6 -二氯 indole (20.0克，0.077莫耳）和二甲基甲醯胺（9.〇毫升， 0.117莫耳）。加入氧氯化磷（no克，〇·π7毫莫耳）。力口 熱回流。在3 · 5個小時之後，冷卻反應混合物到周圍溫度 以獲得固體。藉由過濾收集固體，用二氯甲烷沖洗。將固 體和1Μ醋酸鈉水溶液合倂並攪拌。在1個小時之後，過濾 ’用水沖洗，及乾燥以得到目標化合物。 製備方法1.2 甲釀基-2-乙氧鑛基- 4,6 -二氯indole 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -36- 492958 A7 B7 五、發明説明（34 在二氯乙烷（20毫升）裡合倂2-乙氧羰基-4,6 -二氯 indole (1〇·〇克，0.039莫耳）和二甲基甲醯胺（4.5毫升， 0.057莫耳）。加入氯化磷（8.9克，0.058毫莫耳加熱 到80°C。在1 8個小時之後，冷卻反應混合物到周圍温度 以得到固體。過濾固體，及將固體和1M醋酸鈉水溶液合倂 並攪拌。在1 8個小時之後，過濾，用水沖洗並乾燥以得 到目標化合物：熔點 216-217°C ; Rf=0.24 (矽膠，1/1醚 / 己烷）；1H NMR (CDCls) δ 10.80 (s， 1H)， 9.40 ( brs, 1H)， 7.39 (s， 1H)， 7.3.5 (s， 1H)， 4.52 (q， 2H，卜7.2 赫茲），1.47 (t， 3H， J = 7.1 赫茲）。 製備方法2 3 -甲氣某2-(3 -硝基苯基）-丙酸甲酯 合併（3 -硝基苯基）醋酸（20.0克’ 110毫莫耳）和無 水甲醇（125毫升）。加入7滴濃縮硫酸。加熱到5(rc 。在14個小時之後，冷卻到周圍溫度。真空蒸發，得到 殘餘物。在水和二乙醚之間區分殘餘物。分離有機層並用 飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取。經由MgS〇4和過濾、器 乾燥有機層 。慢慢地蒸 發，得到（3 -硝基苯基 )醋酸甲酯。 1H NMR (CDCls) δ 8.17 (d， 1Η， J = 1.1 赫 茲），8.14 (dd, 1H， J = 1.0, 7.7 赫茲）， 7. 63 (dd, 1H ，J = 1 · 1， 7.7赫茲）， 7.52 (t， 1H, J = 7.7 赫茲）， 3.75 (s， 2H), 3.73 (s, 3H) 〇 合倂新製備的甲氧基鈉（9.3克，172毫莫耳）和四氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 背 之 注 意 事 項- 再 填 %, 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -37- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492958 A7 _____B7 五、發明説明（35) 呋喃（125毫升）。冷卻到〇°C。加入甲酸甲酯（10.6毫升 ，172毫莫耳）。逐滴地加入四氫呋喃（125毫升）裡（3 -硝 基苯基）醋酸甲酯（15.3克，78.3毫莫耳）的溶液。加入完 全之後，使反應混合物回溫到周圍溫度。在1 6個小時之 後，真空蒸發以得到殘餘物。在二甲基甲醯胺（125毫升） 裡溶解殘餘物。逐滴地加入碘化甲烷（1 9 · 5毫升，3 1 3毫 莫耳）。在4個小時之後，用醋酸乙酯稀釋反應混合物， 並用水，硫代硫酸鈉飽和水溶液和鹽水萃取。經由MgS〇4乾 燥，經過以二氯甲烷沖提的矽膠塞柱過濾，得到目標化合 物··熔點；101 - 103°C。 實施例1 ^)和〇-2-(3-硝基苯基）-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯 indol-3 -基）-丙酸甲酯 C(0)0CH3

合倂3-甲氧基2-(3 -硝基苯基）-丙酸甲酯（丨3.9克， 58.8毫莫耳）和ι，2 -二氯乙烷（1〇〇毫升）。利用注射器逐 滴地加入三氟甲烷磺酸三甲基甲矽烷基酯（11 ·4毫升，58.5 毫旲耳）。在15分鐘之後，分次地加入2·乙氧羰基_4,6 -一氯indole (11.7克，45.2毫莫耳）。加熱到。在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-38 - 492958 A7 __B7 五、發明説明（36) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 個小時之後，冷卻到周圍溫度。加入飽和的碳酸氫鈉水溶 液。用醋酸乙酯萃取。分離有機層並用水和鹽水萃取。在 MgS〇4之上乾燥，過濾有機層，並真空蒸發以殘餘物。在以 1/3醋酸乙酯/己烷沖提的矽膠上色層分析殘餘物，得到目 標化合物：Rf = 0.5(30%醋酸乙酯/環己烷）。 從醋酸乙酯/環己烷藉由微少的再結晶作用分離那些異 構物。最初，Z異構物大部分沈澱成黃色粉末，其然後可 以從醚/環己烷作結晶而獲得Z異構物：熔點 1 78- 1 80: IR (KBr)最大 v 3408， 3316， 1715， 1 530, 1 443， 1 350， 1319， 1 238， 1209， 1182 公分」；4 NMR ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 然後使Ε異構物沉澱，得到Ε異構物：熔點[73-175 °C ; IR (KBr)最大 v 3399， 3304, 1715， 1556， 1532 ,1437, 1350, 1321, 1 300, 1242 公分1 ; 4 NMR ( DMSO-d6) δ 12.35 (bs, 1H)， 8.25 (s， 1H), 7.96 ( dm， 1H， J = 7.6 赫茲）， 7.86 (m， 1H)， 7.39 (t， 1H, 卜7.6 赫茲），7.36 (dm， 1H， ] = Ί·6 赫茲），7.33 (d， DMS〇-cU) δ 12.46 (bs, 1H), 8.27 (t, 1H， J二 1.9 赫 兹），8.22 (dm, 1H， J = 8.2 赫茲）， 7.92 (dm， 1H， J = 8.0 赫茲）， 7.71 (t， 1H， J = 8.0 赫茲）， 7.60 (s， 1H), 7.44 (d, 1H, J = 1.7 赫茲）， 7.17 (d， 1H, J = 1.7赫茲）， 4.26 (q, 2H， J = 7.1赫茲）， 3.41 (s， 3H) ，1.23 (t， 3H， J = 7. 1赫茲）。元素分析c21h16 ChN2〇6的 計算値：C， 54.44 ；H ，3.4 ; N，6.05。實驗値 ：C ， 54.41 ;Η，3.54 ; N，6.03。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 O X 297公釐） -39- 492958 A7 B7 五、發明説明（37) 1H， J = 1.7 赫茲），7.14 (d， 1H， J=1.7 赫茲），4.18 (q， 2H， J = 7.1 赫茲），3·81 (s， 3H)， 1.23 (t， 3H， J - 7.1赫兹）。兀素分析c2iHi6Cl2N2〇6的計算値：C，54.44 ;Η，3.48 ; N，6.05。實驗値：c，54.55 ; Η，3.41 ; N， 5.93。 實施例 2 【Ρ)和-胺基苯某）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol_3 - 基）_丙酸甲酷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C(0)0CH3

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合倂（E)和（Z)-2-(3 -硝基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4, 6 -二氯indol-3-基）-丙酸甲酯（16.2克，35毫莫耳）和醋 酸乙酯（175毫升）。分次地加入氯化錫（11)二水合物（47.2克 ，209毫莫耳）。加熱回流。在4個小時之後，冷卻反應 混合物到周圍溫度。慢慢地加入飽和的碳酸氫鈉水溶液。 加入水和醋酸乙酯。分離水層和用醋酸乙酯萃取三次。合 倂那些有機層而且用飽和的鈉水溶液萃取。在MgSCU之上 乾燥，過濾，並且真空蒸發以得到殘餘物。在以1/2醋酸乙 酯/己烷沖提的矽膠上色層分析殘餘物，得到目標化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -40- 492958 A7 ______B7 五、發明説明（38) 熔點 249 -251〇C ； NMR (DMSO-de) δ i2 .36 (s， 1H)， 7.45 (d, 1H， J=1.7 赫茲），7.32 (S, 1H), 7.22 (d， 1Η， J= 1.7 赫兹），7.05 (t, ih， J = 7.8赫茲 )，6. 67 (d， 1H， J=1.9 赫茲），6.55-6.62 (m， 2H)， 5.16 (s， 1H)， 4.27 U， 2H，J = 7.1 赫茲）， 3.39 (s, 3H)， 1.25 (t, 3H，: r = 7.i赫茲）。元素分析C2lHl6ChN2〇6 的計算値： C， 57.09 ； h，4·22; Ν，6·34。實驗 値：C， 56.94 ;Η， 4.04 ;N ， 6·15 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

實施例3 (E)和 （Z)-2-(3 -乙醯胺基苯基）-3-(2 - Z氧羰某-4 6·二 indol-3 -基）-丙酸甲酯 訂 C(0)0CH3 〇'^Y^CH3

c<o>^ch3 I 黌 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在二氯甲烷（45毫升）裡合倂（E)和（Z)-2-(3 -胺基苯基 )-3-(2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3 -基）-丙酸甲酯（2.0 克，4.6毫莫耳）和三乙基胺（1.9毫升，14毫莫耳）。加 入乙醯氯（0.82毫升，12毫莫耳）。在20個小時之後， 用甲醇驟冷並用二氯甲烷稀釋。用鹽水萃取經稀釋的反應 混合物。分離有機層，經由MgSCU乾燥，過濾，並真空蒸發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -41 - 492958 A7 ------- B7 五、發明説明（39) 以得到目標化合物。 复施例4

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

合併四氯喃（25毫升）裡的（E)和（Z)-2-(3 -乙醯胺 基苯基）-3-(2-乙氧羰基_4,6 _二氯indol_3 _基）_丙酸甲酯（ 2.39克’ 4.62毫莫耳）和水（2〇毫升）。加入氫氧化鋰水和 物（664毫克，27.7毫莫耳）。加熱到7〇它。在16個小 時之後，用水（150毫升）稀釋反應混合物並用鹽酸 酸化。用醋酸乙酯萃取並且用MgS〇4乾燥有機層。真空蒸 發以得到殘餘物。在熱醋酸乙酯裡將殘餘物和泥，過濾和 乾燥，以得到目標化合物··熔點 270-27 1 °C (分解）；IR (KBr)最大 v 3414, 3279， 1688， 1613， 1557， 1242 公分μ ; 4 NMR (DMSO-da) δ 12.14 (s, 1H)， 9.73 (s, 1H), 8.03 (s， 1H)， 7.39 (dd， 1H, J=2.0, 7.7 赫茲），7. 31 (d， 1H， J = 1.5 赫茲）， 7.24 (d， 1H， J: 2·0 赫茲），7.13 (d， 1H， Ι = 1·5 赫茲），6.94 (t, 1H， J 二 7.7 赫茲），6.57 (dd， 1H ，J= 1 ·〇， 7.7 赫茲）， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X 297公釐） -42- 492958 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（40) 1.94 (s， 3H)。元素分析 C2qHi4C12N2〇5· η〇Α(：·〇·5 的計算値 :C，54.45; Η，3.97; Ν，5.52。實驗値：C，54.13; ：Η， 3.81 ;Ν， 5.76。 實施例5 (^)和0-2-(3-苯甲_胺基苯某）_3-(2-乙氧羰基-4.6-二 氯indol-3 -基)二丙酸甲％

在二氯甲烷（20毫升）裡合倂（E)和（Z)-2-(3 -胺基苯 基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3-基）_丙酸甲酯（866 毫克，2.0毫莫耳）和三乙基胺（0.84毫升’ 6·0毫莫耳） 。加入苯甲醯氯（0.5 8毫升，5.0毫莫耳）。在20個小時 之後，用甲醇驟冷並二氯甲烷稀釋。用鹽水萃取經稀釋的 反應混合物。分離有機層，經由MgS〇4乾燥’過濾，並真空 蒸發以得到目標化合物。 實施例6 (E)和(Z)-2-(3 -苯甲醯胺基苯基）-3-(4^^^^ίϋΐ£ΐ^ι 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-43- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492958 A7 __B7 五、發明説明（41) 基-2 -羧酸）-丙酸

合倂四氫喃（12毫升）裡的（E)和（ζ)-2·(3 _苯甲醯 胺基苯基）-3-(2-乙氧羰基-4,6 _二氯lnd〇1_3 -基）_丙酸甲酯（ 920晕克，1.43毫旲耳）和水（8毫升）。加入氫氧化鋰水和 物（205毫克，8.58毫莫耳）。加熱到7〇°c。在μ個小時 之後，用水（150毫升）稀釋反應混合物並用iM鹽酸酸 化。用醋酸乙酯萃取並且用MgS〇4乾燥有機層。真空蒸發 以得到殘餘物。從醋酸乙酯/己烷將殘餘物再結晶，以得到 目標化合物：熔點237-23 8t：(分解）；IR (KB〇最大v 3420， 3275, 1 686， 1611， 1 537, 1 234, 1 225 公分-1; 'H NMR (DMSO-da) δ 12.16 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.60-7.45 ( m, 4H), 7.31 (d， 1H， J = 1.8 赫茲），7.13 (d， 1H， J = 1.8 赫茲），6.94 (t， 1H, J = 7.7), 6.65 (dd， 1H， J=1.0， 7.7 赫茲）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-44 - 492958 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42) 實施例7_ (E)jCl (Z)-2 -苯1(3 - γν-田氬羰基胺基））-3-(2-乙氣锶其 -4,6 -二氯indol-3^基丙酸甲酯

、CH3 在二氯甲烷毫升）裡合倂（E)和（Z)_2_(3 -胺基 苯基）-3-(2 -乙氧羰基_4,6 _二氯indol-3 _基）·丙酸甲酯（ 1.19克，2.74毫莫耳）和吡啶（ο」？毫升，3·3毫莫耳）。 加入氯甲酸甲酯（0.25毫升，3.3毫莫耳）。在20個小時 之後’用水驟冷並二氯甲烷稀釋。用二氯甲烷萃取經稀釋 的反應混合物二次。合倂那些有機層，用水萃取，經由 MgSCU乾燥，過濾，並真空蒸發以得到殘餘物。將殘餘物從 一氯甲院再結晶，過濾，保留母液，並乾燥以得到E _異構 物：熔點 192- 194°C ; IR (KB〇 最大 v 3293， 1742, 1705，1611，1 553，1441，1 32 1, 1 300, 1 285， 1240 公分-1; 4 NMR (DMSO-d6) δ 10.61 (bs， 1H), 8.16

(s， 1H)， 7.25 (d， 1H， J=1.7 赫茲），7.19 (bs, 1H )，7·〇4 (bs， 1H)， 7.01 (d， 1H， J=i.7 赫茲），6.93 (t， 1H， <1=1.7 赫兹），6.64 (d’ 1H， J = 7.6 赫茲）， 4.21 U， 2H， J = 7.1 赫茲），3.79 (s， 3h)， 3.64 (s， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

45- 492958 A7 B7 五、發明説明（43) 3H)， 2.19 (bs， 1H)， 1.28 (t， 3H， J = 7.1 赫茲）。元 素分析 C23H2〇Cl2N2〇6 的計算値：C，56.23 ; Η，4.10 ; N， 5.70。實驗値：C，56.12; Η，4.08; Ν，5.67。 蒸發被保留的母液並在以環己烷/醋酸乙酯沖提的矽膠 上作色層分析以得到目標化合物：熔點 87-92°C ; IR ( KBr)最大 v 3337, 1 705， 1611， 1 555, 1 545， 1443, 1319， 1 300， 1 283， 1 238 公分」；4 NMR (DMS〇-d6 )δ 9.34 (bs， 1H)， 9.15 (bs， 1H), 8.20 (s， 1H)， 7.53 (bt， 1H， J=1.7 赫茲）， 7.44 (m, 1H), 7.43 ( s， 1H), 7.34 (t, 1H, J = 8.0 赫茲）， 7.21 (dt， 1H， J = 7.6, 1.4赫茲）， 7.18 和 7 · 1 6 (2d， 3H， J = 1.7赫兹） ，7.10 (d， 2H, 1=1.1 赫茲）， 7.08 (bt， 1H, J=1.7 赫茲）， 7.00 (t, 1H, J二8.0 赫茲）， 6.76 (bs, 1H)， 6.73 (dt, 1H, J = 7.7, 1.3 赫茲）， 6.50 (bs, 1H), 4.33 (q， 2H， J = 7.1 赫茲），4.28 (Q， 2H, J = 7，l赫茲 )，3.85 (s， 3H)， 3.79 (s， 3 H)， 3.68 (s， 3H)， 3.56 (bs, 3H), 1.34 (t， 3H， J：=7.1 赫茲），1.31 (t， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3H， 1 = 7.1 赫茲）。 實施例8 (E)和（Ζ)·2 - (3 - (N-甲氧羰基胺基）苯基）-3-(4,6-二氯 Lndol-3 -基-2 -羧酸）-丙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46- 492958 A7 B7 五、發明説明（44) η

.0 、η3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合倂四氫呋喃（24毫升）裡的（Ε)和（ζ)_2 (Ν甲氧羰基胺基））-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯ind〇1 3 基） 丙酸甲酯（1.11克，2.26毫莫耳）和水（16臺社、 $斤）。力口入 氣氧化鋰水和物（410毫克’ 17.2毫莫耳）。加熱到7(Γ(： 。在16個小時之後，用水（150毫升）稀釋反應混合物並 用1M鹽酸酸化。用醋酸乙酯萃取，用MgS〇4乾燥有機層 ’真空蒸發以得到殘餘物。在以二氯甲院/醋酸9 /1沖提的石夕 膠上將殘餘物色層分析，以得到第二殘餘物。將第二殘餘 物從醋酸乙酯/環己烷再結晶，以得到目標化合物：熔點 250°C (分解）；IR (KBr)最大 v 3372, 308 1， 1 688， 1609， 1 589， 1 539， 1443, 1294, 1240, 1 175 公分-1; lH NMR (DMSO-d〇 δ 12.86 (bs, 2H), 12.10 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.32 (d， 1H， J = 1.8 赫茲），7.2 (m, 2H), 7.12 (d, 1H， J=!.8 赫 茲），6.96 (t， 1H， J = 7.9 赫茲），6.59 (dt，1H， J = 7.7 ，1.3 赫茲），3.59 (s， 3H)。 苯基（3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47- 492958 A7 B7 五、發明説明（45) 實施例 9 (E)和〇2-(3二甲基磺醯基醯胺基苯基）-3-(2-乙氫锶甚- 4.6 -二氯indol-3-某丙酸甲酯 ch3 C(0)0CH3 o=s=o

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

趨濟啷中决耨準扁J工消費含作社印I 在二氯甲烷（10毫升）裡合倂（E)和（Z)_2-(3 -胺基苯基 )-3-(2 -乙氧幾基_4,6 -二氯indol-3-基）-丙酸甲酯（112克 ，2.58毫莫耳）和吡啶（0·25毫升，3.1毫莫耳）。使用冰 浴冷卻至0°C。加入甲院磺醯氯（0.24毫升，3.1毫莫耳）。 在90分鐘之後，用水和二氯甲烷稀釋。分離有機層，用 水萃取，以MgS〇4乾燥，而且真空蒸發以得到殘餘物。在以 二氯甲烷/醋酸乙酯7/1沖提的矽膠上將殘餘物色層分析： IR (ΚΒι:)最大 v 3410， 3297， 1 703， 1609， 1 437， 1321， 1240， 1 1 52, 980 公分!; 4 NMR (CDCl;) δ Ε 異構物：9·37 (bs， 1H)， 8.24 (s， 1 H)， 7.22 (d， 1H， J=1.7 赫茲），7.07 (d， 1H， J = 1.7 赫茲），7.0-6.9 (m， 4H)， 6.65 (bs, 1H)， 4.31 (q, 2H, J = 7.2 赫 茲），3.87 (s， 3H)， 2.60 (s， 3H)， 1.36 (t， 3H, J = 7.2 赫茲）；Z-異構物：9.32 (bs,l H), 7.48 (s, 1H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -48· 492958 A7 B7 五、發明説明（46) 7.4-7.3 (m， 4H)， 7.25 (d, 1Y， J=1.7 赫茲），7.12 (d， 1H， J=1.7 赫茲），7.10 (m， 1H)， 4.35 (q， 2H， J = 7.2 赫茲），3.53 (s， 3H)， 3.06 (s， 3H), 1.32 (t ，3H, J = 7.2赫茲）。 實施例10 (£)和〇-2-(3-甲基磺醯基醯胺基苯某）-3-(4,6-二氯丨114^111 -基-2 -羧酸）-丙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CH3 I C(0)0H 0=S=0

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 藉由實施例4的方法使用（E)和（Z)-2-(3 -甲基磺醯基醯 胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯indol-3 -基）-丙酸甲酯 (1.17克，2.29毫莫耳）製備，得到目標化合物：熔點 >270〇C ； IR (KBr)最大 v 3418， 3300, 3200, 3094, 1 686, 1 6 1 5, 1 3 1 9， 1 306, 1240， 1140， 980 公分-1; !H NMP ί (DMSO-d6) δ 12.93 (bs ，2H)， 12.18 (s， 1 H)， 9.44 (s， 1H)， 8.07 (s， 1H)， 7.32 (d, 1H, J = 1.7 赫茲），7.13 (d， 1H， J = 1.7赫茲）， 7.08 (dt， 1H，】=7.7， 0.7 赫茲），6.9 (m， 2H)， 6.80 (dm, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -49- 492958 A7 B7 五、發明説明（47)

1H， J = 7.7 赫茲），2.48 (s，3H)。元素分析 Cl9Hl4ChN2〇6S 的計算値：C，48.63; Η，3.01; N，5.97。實驗値：c， 48.67 ; Η，3.18 ; Ν，5.71。 實施例11 (EljDiZ1^2 -苯基（3 - (N-乙氧羰基胺基乙氧羰基_4, 6 -二氯indol-3 -基）-丙酸甲酯

經濟部中央襦準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉由實施例7的方法使用（E)和（Z)-2-(3 -胺基苯基）-3 -(2 ·乙氧羰基_4,6 -二氯indol-3 -基）-丙酸甲酯和氯甲酸乙 酯製備，得到目標化合物。MS (CI/NH3) M + NH4 + /e 522 。元素分析 C24H22Cl2N2〇6 的計算値：C，57.04 ; Η，4.39 ; Ν ，5.54。實驗値：C，56.86 ; Η，4.35 ; Ν，5·25。 實施例12 (Ε)和（Ζ)·2 ·苯基（3 - (Ν·乙氧羰基胺某））-3-(4,6-二氯 indol-3 -基-2 -羧酸丙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -50- 492958 A7 B7 五、發明説明（48)

Η 藉由實施例8的方法使用（Ε)和（Ζ)-2(3 _ (Ν-乙氧羰 基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯indol-3 -基）-丙酸製 備，得到目標化合物。MS (CI/NH3) M + NH4 + /e 480。 實施例1 3 11)和（Z)-2 -(3 - (N-異丙氧羰基胺基）苯基）-3-(2-乙氧羰基-4,6 -二氯Indol-3 -基）-丙酸甲酯 0. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉由實施例7的方法使用（Ε)和（Ζ)-2-(3 -胺基苯基）-3 -丙酸（2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3 -基）丙酸甲酯和氯甲 酸異丙酯製備，得到目標化合物。MS (CI/NHs) M + NH4 + /e 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -51 - 492958 A7 B7 五、發明説明（49) 536。元素分析C25H24Cl2N2〇6的計算値：C，57·81 ; H ’ 4·66 ;N，5.39。實驗値：C，58.14; H，4.76; N，5.33。 實施例1 4 (R)和（Z)-2 -苯基（3 - (N-異丙氧羰基胺基））-3-(4,6二氯一 -某-2 -羧酸）-丙酸

藉由實施例的方法8 (E)和（Z)-2 - (3 - (N異丙氧 羰基胺基）苯基）_3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯indol-3 -基）-丙 酸甲酯製備，得到目標化合物。MS(CI/NH3) M + NH4 + /e 494,496 ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 5 (E)和（Z)-2-(3 -苯磺醯基醯胺基苯基）-3-(2-乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3 -基）-丙酸甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -52- 492958 A7 B7 五、發明説明（50)

C(0)0CH30=S=0

藉由實施例9的方法使用（E)和（Z)-2-(3 -胺基苯基）-3 -(2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3 -基）丙酸甲酯和苯磺醯 氯製備，得到目標化合物。 實施例 16 (E)和（Ζ)-2·(3 _苯磺醯基醯胺基苯基）-3-(4,6-二氯indol-3 -基-2 -羧酸）-丙酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央摞準局員工消費合作社印^

C(0)0H 0=S=0 I NH

藉著實施例4的方法使用（E)和（Z)-2(3 -苯磺醯基醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -53- 492958 A7 B7 五、發明説明（51) 胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯indol-3 -基）-丙酸甲酯 製備，得到目標化合物。 實施例17 (E)和（Ζ)-2· (4 -硝基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4, 6-二氯 indol-3 -基）-丙腈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ

CN

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合倂3-甲醯基-2 -乙氧羰基_4,6 -二氯indole (5:09 ，17.48毫莫耳），4 -硝基苯基乙腈（2.83克，17.48 毫莫耳），六氫吡啶（0.2毫升）和乙醇（50毫升）。加熱回 流。在16個小時之後，冷卻到周圍溫度。冷卻到0°C以得 到固體。過濾和乾燥，得到目標化合物：IR (KBr) 最大v 3402， 3283， 2224, 1709， 1 684， 1609， 1522， 1 344, 1238 公分 1 ； !H NMR (DMS0- d6) δ 12.92 (s， 1Η)， 8.65 (S， 1H)， 8.36 (d， 1Y， J = 8.9 赫茲）， 8.03 (d， 1H， J = 8.9赫茲）， 7.53 (d， 1H, J二 1.6 赫茲） ，7.37 (d， 1H， J = 1.6 赫兹）， 4.34 (q， 2H, J = 7.1 赫茲），1.24 (t， 3H， J = 7.1)。 元素分析 N3〇4的 計算値·· C，55.83; H，3.05; N，9.77。實驗値：C，55.65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 54- 492958 A7 ____ B7 五、發明説明（52) ;Η ’ 2.70 ; N ， 9.67 。 實施例1 8 -胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol-3 :基）·

CN

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合倂（E)和（Ζ)·2-(4 -硝基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3 -基）-丙腈（6.93克，16.1毫莫耳）和乙醇（50 毫升）。分次地加入氯化錫（II)二水合物（18.2克，80.5毫莫 耳）。加熱到70°C。在4個小時之後，冷卻反應混合物到 周圍溫度。真空蒸發。加入水而且慢慢地加入飽和的碳酸 氫鈉水溶液直到酸鹼値是大約7.5。用醋酸乙酯萃取2次。 合倂那些有機層而且用鹽水萃取。以MgS〇4乾燥，過濾，而 且真空蒸發，得到殘餘物。在以2/1己烷/醋酸乙酯沖提的 矽膠上將殘餘物色層分析，得到目標化合物·· IR (KBr)最 大 v 3385, 3302， 2222， 1690， 1622， 1609， 1514， 1 238 公分-1; 4 NMR (DMS〇_d6) δ 10.15 (s， 1H)， 7.85 (s, 1H)， 7.52 (d， 1H， J = 7.4 赫茲），7.31 (s， 1H)， 7.14 (d， 1H， ；I=1.3 赫茲），6.74 (d， 1H， J = 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -55- 492958 A7 B7 五、發明説明（53) 7.4 赫茲），4.36 (q， 2H，J = 7.1 赫茲），1.27 (t, 3H， J = 7.1)。元素分析 C2〇H15Cl2N3〇2 的計算値：c，60.02 ; Η， 3.78’ Ν’ 10.50。貫驗値· C’ 59.65; Η，3.48; Ν，10-07 實施例1 9 (Ε)租（Ζ)-2-(4-胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰某-4,6-二氡 ind〇l- -基）-丙酸醯胺 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 C(0)NH2

h2 Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合倂（Ε)和（Ζ)-2- (4 -胺基苯基）-3-(2 -乙氧擬基· 4,6 -二氯 indol-3 -基）-丙 （6·2〇 克，1 5.5 毫莫耳），硫 酸（20毫升）和醋酸（20毫升）。加熱到大約7(rc。在3 個小時之後，在冰/水浴裡冷卻，以得到固體。藉由過濾 收集，得到目標化合物：4 NMR (DMSO-da) δ 12.24- 12.20 (s， 1Η)， 7.64 (s，lH)， 7.40 (m， 2H), 7.2 ( s， 2Η), 6 • 84 (d， 2H), 6.80 (d, 2H), 4.20 (Q， 2Η), 4.4-3. ,4 (bs， 2H), 1.25 (t， 3H)。 實施例20 (Ε)和（Z)-2 -(4 -(Ν-甲氧羰基胺 基）苯 :基）- 3-(2- 乙氧羰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -56- 492958 A7 _____B7 五、發明説明（54) 基-4,6-二氯indol-3 -基）-丙酸醯胺 C(0)NH2

^ch3 藉由實施例7的方法使用（E)和（Z)-2(4 _胺基苯基）-3-( 2 -乙氧幾基- 4,6·二氯indol-3 -基）·丙腈製備，得到目標化 合物。 實施例21 (E)和（Z)-2 - (4 - (Ν·甲氧羰基胺基）苯某）· 3-((6-二氯i ndold -基-2 -羧酸）-丙酸醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C(0)NH2

/〇h3 藉由實施例8的方法使用（Ε)和（Ζ)-2-(4 - (Ν-甲氧羰 基胺基）苯基）-3-(4,6 -二氯indol-3-基-2 -羧酸）-丙酸醯胺製 備，得到目標化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Α4規格（210x297公釐） -57- I Ψ 492958 A7 __B7 五、發明説明（55) 實施Μ 22 (Ε)和（Ζ) - 2 - (4 二_晚_基一苯基）·3-(4,6 -二氯 indol-3 -某錢酸）-一 丙酸

C(〇)〇H

合倂（E)和（Z)-2-(4 -胺基苯基）·3_(2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3-基）-丙酸醯胺（1.90克，5.38毫莫耳）和6 Μ 氫氧化鈉水溶液（20毫升）。加熱到1〇5°C。在14個小時 之後，冷卻到〇°C而且用6 Μ鹽酸水溶液酸化至酸鹼値3以 形成固體。藉由過濾收集固體，得到目標化合物：IR ( KBr)最大 v 3395， 327 1， 1724, 1612， 1176， 1082 公分-1; 4 NMR (DMSO-da) δ 12.12 (s, 1H)， 7.87

(s, 1H) ， 7.33 (d, 1H， J = 1.8 赫茲），7.10 (d, 1H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，J=1.8 赫茲），6.62 (d， 2H， J = 8.6 赫茲），6.23 (d, 2H， J = 8.6 赫兹）。 實施例23 (E)和（Z)-2- (4 -胺基苯基）-3-(2 -甲氧羰基-4,6-二氯 indol-3 -某丙酸甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -58- 492958 A7 B7 C(0)0CH3

〇)〇α^^Η2 五、發明説明（56)

C 合倂（Ε)和（Ζ)-2- (4 -胺基苯基）-3-(4,6-二氯 indol· 3 -基-2 -羧酸）-丙酸（10毫莫耳）和甲醇（50毫升）。加 入硫酸（1毫升）。在24個小時之後，真空濃縮到大約20 毫升。。用二氯甲烷稀釋反應混合物而且用飽和的碳酸鈉 水溶液萃取。分離有機層，以MgS〇4乾燥，而且真空蒸發， 得到目標化合物。 實施例24 (E)和（Z)-2- (4 -乙醯胺某苯基）-3-(2 -甲氬羰基-4,6-二氯 indol-3 -基）-丙酸甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員X.消費合作社印製 C(0)0CH3

Η 0

IH 、(:H3 藉由實施例3的方法使用（Ε)和（Ζ)-2-(4 '胺$苯基）-3 - (2-甲氧羰基-4,6 -二氯indol-3 -基）丙酸甲酯製備’得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -59- 492958 A7 B7 五、發明説明（57) 到目標化合物。 實施例25 (E)和’(Z)-2-(4 -乙醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯 indeed-基-2一 -羧酸）-丙酸

C(0)0H

0 Η 藉由實施例4的方法使用（Ε)和（Ζ)-2-(4 -乙醯胺基 苯基）-3 - (2 -甲氧羰基-4,6 -二氯indol-3-基）-丙酸甲酯製 備，得到目標化合物。 實施例26 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (E)和（Z)-2 - (4 - (N-甲氧羰基胺基）苯基）-3-(2-甲氧幾 基- 4,6 -二氯indol-3 -基）-丙酉爱甲酯 C(0)0CH3

〇

/CH3 Η Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -60- 492958 A7 ________B7 五、發明説明（58) 藉由實施例7的方法使用（E)和（Z)-2(4 ·胺基苯基）-3 -(2 -甲氧羰基-4,6 -二氯indol-3 -基）丙酸甲酯製備’得 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 到目標化合物。 實施例27 (E)和（Z)-2 - (4 - (N-甲氧羰基胺基）苯基）-3-(4.6-二氯 indol-3 -基-2 -竣酸）-丙酸

C(0)0H

藉由實施例8的方法使用（E)和（Z)-2(4 - (N-甲氧羰 基胺基）苯基）-3-(2 -甲氧羰基-4,6-二氯indol-3 -基）-丙酸甲 酯製備，得到目標化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 8 2 例 施 Z 和 \)/ Ε 基 苯 基 硝 基 羰 氧 乙 集 腈 丙 - Λ7 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -61 - 492958 A7 B7 五、發明説明（59)

CN

合倂3-甲醯基-2 -乙氧羰基_4,6 -二氯indole (13.95克 ，0.49莫耳），4 -硝基苯基乙腈（7.9克’ 10.49莫耳）， 六氫吡啶（1.5毫升）和乙醇（500毫升）°加熱回流。在4 天之後，冷卻到周圍溫度。冷卻到0°C以得到固體。過濾， 用乙醇和甲基三級丁基醚沖洗’並且乾燥’得到目標化合 物：Rf = 0.60 (砂膠’ 50%醋酸乙酯/庾院）。兀素分析 C2〇H13Cl2N3〇4的計算値：C，55.83 ; Η ’ 3.05 ; N，9.77。實 驗値：C，55.69 ; ，3.07 ; Ν，9.66 ° 實施例29 (Ε)和（Ζ)_2·(3 -胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol-3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -基）-丙腈

CN

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62- 492958 A7 B7 五、發明説明（60) 在醋酸乙酯（120毫升）裡合倂（E)和（Z)-2- (3 -硝基 苯基）-3-(2 -乙氧羰基_4,6 -二氯indol-3 -基）-丙腈（2.58克 ’ 0.042毫莫耳），氯化錫（π)二水合物（6.8克，0.21毫莫 耳）°加熱回流。在3個小時之後，冷卻反應混合物到周圍 溫度。慢慢地加入飽和的碳酸氫鈉水溶液（1 50毫升）。加 入水（300毫升）。用醋酸乙酯萃取兩次。合倂那些有機層 ’以MgS〇4乾燥，過濾並真空蒸發，得到目標化合物：Rf = 0.45 (矽膠，50%醋酸乙酯/庾烷）。元素分析C2〇H15Cl2N3〇2 的計算値：C，60·02 ; Η，3.78 ; N，10.50。實驗値：C， 59.70 ； ， 3.78 ; Ν ， 10.20 。 實施例30 (EJ和（Ζ)-2-(3 -胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol-3 -基）-丙酸醯胺 C(0)NH2

經濟部中央標準局員工消費合作社印I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合倂（E)和（Z)-2- (3 -胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4 ，6 -二氯indol-3 -基）-丙腈（7.88克，0.020毫莫耳）’硫酸（ 25毫升）和醋酸（25毫升）。加熱到大約90°C。在2個 小時之後，冷卻反應混合物而且使用6M氫氧化鈉水溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -63 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492958 A7 _____B7_ _ 五、發明説明（61) 慢慢地調節酸鹼値到5。冷卻到0°C以得到固體。在1個 小時之後，藉由過濾收集。合倂固體和醋酸乙酯（1升）並 且加熱回流。在1個小時之後，冷卻’過濾和萃取。以 MgS〇4乾燥有機層，過濾並真空蒸發，得到目標化合物。 實施例31 m和（Z)-2 - (3 - (N-甲氧羰基胺基）苯基）-3-(2-乙氧羰基 -4.6 -二氯indol-3 -基）-丙酸醯胺

藉由實施例7的方法使用（E)和（Z)-2-(3-胺基苯基）-3 •(2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3 -基）丙腈製備，得到目標 化合物。 實施例32 (E)和（Z)-2 - (3 - (N-甲氣羰基胺基）苯基）-3-(4,6-二氯 indol-3 -基-2-羧酸丙酸醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-64 - 492958 A7 B7 五、發明説明（62) ΓΛ

Η 、(:Η3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉由實施例8的方法使用（Ε)和（Z)-2(3 - (Ν·甲氧羰基胺 基）苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯indol-3 _基）-丙酸醯胺製 備，得到目標化合物。 實施例33 (£)和0-2-(3-乙醯胺基苯基）-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯 indol-3 -某丙酸醯胺

Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 藉由實施例3的方法使用（Ε)和（Ζ)-2(3 ·胺基苯基）-3 (2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3 -基）丙 製備，得到目標 化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65- 492958 A7 B7 五、發明説明（63) 實施例34 (E)和（Z)-2- (3 -乙醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯 indol-3-基-2 -羧酸）-丙酸醯胺

藉由實施例4的方法使用（E)和（Z)-2-(3 -乙醯胺基苯 基）-3 · (2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3 -基）-丙酸醢胺製備 ，得到目標化合物。 製備方法3 3-甲氧基-2-(2 -硝基苯基）-丙酸甲酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉由製備方法2的方法使用（2-硝基苯基）醋酸製備，得 到目標化合物。 實施例35 (E)和 （Z)-2- (2 -硝基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol-3 -基）-丙酉変甲醋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -66 - 492958 A7 B7 五、發明説明（64) C(0)0CH3

Η 藉由實施例1的方法使用3 -甲氧基-2-(2 -硝基苯基） _丙酸甲酯製備，得到目標化合物。 實施例36 (Ε)和（Ζ)·2- (2 -胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯 indol-3 -基）-丙酸甲酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C(0)0CH3

Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 藉由實施例2的方法使用（Ε)和（Ζ)-2(2 -硝基苯基）-3 -( 2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3 ·基）丙酸甲酯製備，得到 目標化合物。 實施例 37 (£)和〇-2-(2-乙醯胺基苯基）-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯 本紙張尺度適用中國國家標準（€灿）八4規格（210'乂297公釐）~" -67- 492958 A7 ______B7 五、發明説明（65) indol-3 -基）-丙酸甲酷

藉由實施例3的方法使用（E)和（Z)-2-(2 -胺基苯基）_3 -(2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3 -基）丙酸甲酯製備，得到目 標化合物。 實施例38 (E)和（Z)-2- (2 -乙醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氲甚.2 -羧酸）-丙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0

Η 藉實施例4的方法使用（Ε)和（Ζ)-2·(2 -乙醯胺基 苯基）-3 - (2 -乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3-基）-丙酸甲酯製 備，得到目標化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ¥ -68- 492958 A7 ____ B7 五、發明説明（66) 實施例39 (E)和（Z)-2- (3 -(甲醯胺基苯某）-3·(2 -乙氧羰基-4,6-二 氡indol-3 -基）-丙酸甲酯

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 合倂（E)和（Ζ)-2· (3 -胺基苯基）-3-(2 ·乙氧羰基-4, 6 -二氯indo：l-3 -基）-丙酸甲酯（5.45克，12.6毫莫耳）和 甲酸乙酯（800毫升）。在20個小時之後，真空蒸發以得 到殘餘物。用醋酸乙酯稀釋殘餘物並用鹽水萃取。分離有 機層，以MgS04乾燥，過濾並且真空蒸發，得到目標化合 物0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例40 (E)和（Z)_2- (3 - (N-甲基乙醯胺基苯基）-3-(2-乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3 -基）-丙酸甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -69- 492958 A7 B7 五、發明説明（67)

合倂（E)和（Z)-2- (3 -(甲醯胺基苯基）-3-(2-乙氧羰 基-4,6 -二氯indol-3 ·基）-丙酸甲酯（5.5克，12毫莫耳） 和四氫呋喃（30毫升）。加入四氫呋喃裡硼烷二甲基硫化 物複合物的溶液（15毫升，2 Μ，30毫莫耳）。加熱到60 °C。在15分鐘之後，冷卻到周圍溫度而且用甲醇小心地 驟冷。真空蒸發以得到殘餘物。在以30%醋酸乙酯/環己烷 沖提的矽膠上將殘餘物色層分析，得到（E)和（Z)-2- (3- (N 甲基胺基苯基）-3- (2 ·乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3-基）-丙 酸甲酯。 MS (CI/CH4) M + C2H5 + /e 457,477。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在二氯甲烷 （45毫升）裡合倂（E)和（Z)-2- (3 -(N-甲基胺基苯基）-3- (2-乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3 -基）-丙 酸甲酯（4.6毫莫耳）和三乙基胺（1.9毫升，14毫莫耳） 。加入乙醯氯（0.82毫升，12毫莫耳）。在20個小時之 後，用甲醇驟冷並用二氯甲烷稀釋。用鹽水萃取經稀釋的 反應混合物。分離有機層，以MgS〇4乾燥，過濾並且真空蒸 發，得到目標化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -70- 492958 A7 B7 _ 五、發明説明（68) 實施例41 (E)和（Z)-2- (3 (N-甲基乙醯胺基苯基）-3-(4,6-二氯 indoj二 3 -某-2 -羧酸）-丙酸

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉由實施例4的方法使用（E)和（Z)-2-(3 - (N-甲基 乙醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯indol-3 -基）-丙 酸甲酯製備，得到目標化合物。 實施例42 (E)和（Z)-2-(3 - (N-甲基-N-甲氧羰基胺基苯基）-3-(2 -乙 氧羰基-4,6 -二氯indol-3 -基）-丙酸甲酯

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 藉由實施例7的方法使用（E)和（Ζ)·2(3 - (N-甲基胺基 苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯indol-3 -基）-丙酸甲酯製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -71 - 492958 A7 B7 五、發明説明（69) ，得到目標化合物。 實施例43 (E)和（Z)-2- (3 - (N-甲基乙醯胺基苯基）-3-(4,6-二氯 indol-3 -基-2 -羧酸）-丙酸

藉由實施例8的方法使用（E)和（Z)-2(3 - (N-甲基-N-甲氧羰基胺基苯基）-3-(2 乙氧羰基-4,6 -二氯indol-3 -基 )-丙酸甲酯製備，得到目標化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化學式（1)的化合物是刺激的的胺基酸拮抗劑。其對 NMDA受體複合物發揮刺激的胺基酸所具有的效應。其優 先地鍵結到有關許多疾病狀態治療之NMDA受體複合物上 對馬錢子鹼不敏銳的甘胺酸鍵結位置。請參考Palfreyman， M.G.和B.M. Baron，刺激的胺基酸拮抗劑，B.S. Meldrum ed·， Blackwell Scientific, 101-129 (1991);和 J.A.Kemp & P.D. Leeson,藥理學科學的趨勢,14， 20-25 ( 1 993)， A.J. Carter,藥物的未來，17， 595-61 3 (1992);和 Ρ· D. Leeson & L.L. Iverson, J. Med. Chem., 37， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -72- 492958 A7 B7 五、發明説明（70) 4053-4067 ( 1 994)。NMDA受體複合物上對馬錢子鹼不敏 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 銳的甘胺酸鍵結位置可以依下列方法測定。將大約50到 60年輕雄性Sprague-Dawley鼠（C-D種族）斬首，並將其腦 外皮和海馬去除。將二個腦部分合倂並在15份體積的0.32 Μ冰冷蔗糖裡均質化使用鐵弗龍玻璃均質器（以400轉/ 分鐘通過10個）。將些均等質以1000倍地心引力離心10分 鐘，並將上層淸劑去除及以44,00(Γ倍地心引力再離心20 分鐘。將上層白色部份的圓粒用吸量管在冰冷的水中再懸 浮並以polytron均質化（設定6個爲10秒）及以44,000倍地 心引力離心1 5分鐘。然後將圓粒在6倍體積的水裡再懸浮 ，並且放置在乾冰/甲醇浴中直到冷凍，接著在搖動的37°C 水浴裡融解。重複結冰/融化程序，並以水將懸浮液的最終 體積調到15倍，並以44,000倍地心引力離心15分鐘。將所 得的圓粒在15倍體積酸鹼値7.4包含0.04% Triton X-100 (體積/體積）的10 mM HEPES-KOH (N-2-羥基乙基-六氫 吡啶-N‘-2-乙烷磺酸-氫氧化鉀）裡再懸浮，在37°C培育 15分鐘和以44,000倍地心引力離心15分鐘。然後將圓粒 以polytron(設定6個爲10秒）再懸浮在15倍體積酸鹼値 7.4的10 mM HEPES-K0H裡並以44,000倍地心引力離心15 分鐘。另外重複該再懸浮/離心沉澱程序2次。然後將那些 膜再懸浮在3倍體積的10 mM HEPES裡並在-80°C儲存冷凍 〇 當進行化驗時，將那些膜在周圍溫度下融解而且以9倍 體積酸鹼値7.4的1〇11^1^?£3-：^011稀釋而且在25((：培育 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -73- 492958 A7 ___B7 五、發明説明（71) 15分鐘。接著以44,000倍地心引力離心沉澱15分鐘，然後 使用polyUon以酸鹼値7.4的10mMHEPES-KOH再懸浮。 另外重複培育/再懸浮/離心沉澱程序2次，並將最終圓粒在 懸浮在6倍體積酸鹼値7.4的50mMHEPES-K〇H裡。將三 份的培育瓶裝入50微升200 nM甘胺酸，50微升1000 nM馬 錢子鹼，50微升以酸鹼値7.4 50 mM HEPES-KOH稀釋各種 、不同濃度的化合物，和0.5微升最後體積裡200微升膜懸浮 液（400微克蛋白質/可除盡數）。在40°C培育30分鐘並且 以46,000倍地心引力離心沉澱10分鐘。將上層淸液輕輕倒 出，並用2毫升酸鹼値7.4的5〇11^冰冷1^?£3-：^〇：《快速 地沖洗圓粒，然後溶解在4毫升即溶蛋白質（Beckman Instrument公司製造）並以液態閃爍分光計來計算。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [3H]-甘胺酸的鍵結比係爲鍵結的總放射能減掉在0.1 mM M D-絲胺酸存在下與受體鍵結的總放射能。膜結合的 總放射能比2%加入化驗瓶之總放射能更少。因爲這些情況 限制總結合量比1 0%放射能更小，所以自由態配位基的濃度 在化驗期間沒有略微地改變。該化驗的結果係表示成IC5〇， 也就是造成抑制50%配位基鍵結的的化合物莫耳濃度。 那些化合物顯示抗抽搐性質而且在治療抽搐疾病，例 如大發作癲癇猝發、小發作癲癇猝發、精神運動性猝發、 自主性猝發等方面是有用的。顯示其抗癲癇性質的其中一 種方法係爲藉由其抑制由服用喹啉酸所造成之猝發的能力 的方法。該測試可以依下列方式進行。 將一群十隻老鼠以腦腔內服用方式服用5微升鹽水體積 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -74- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492958 A7 B7 五、發明説明（72) 裡0.0 1-100克的測試化合物。將第二群相等數目的老鼠服用 等體積鹽水當做對照組。大約5分鐘之後，將兩群以腦腔 內服用方式服用5微升鹽水體積裡7.7微克喹啉酸。其後觀察 那些動物的僵硬性猝發徵兆1 5分鐘。對照組將比測試組具 有統計上較高比率的僵硬性猝發。 顯示這些化合物之抗癲癇性質的另一方法係藉由其抑 制DBA/2J老鼠裡由聲音所發生之抽搐的能力。該測試可以 依下列方式進行。典型地，將一群6 - 8隻雄性DBA/2J因 聲音所發生之抽搐的老鼠注射大約0.01微克到大約10微克 的化合物進入腦側腦室之內的測試化合物或腹膜注射大約 0.1毫克到大約300毫克。將第二群老鼠以相同途徑服用等 體積的鹽水當做對照組。五分鐘到4小時之後，將老鼠分 別放入玻璃廣口瓶內並且使其接受110分貝聲音30秒。觀 察每個老鼠在接受聲音期間內猝發活性的徵兆。對照組將 比服用測試化合物的測試組具有統計上較高的猝發發生率 〇 化學式（1)的化合物在避免或將包含在中央神經系統 (CNS)裡神經組織在下列情況下所受到的損害減到最少方 面是有用的：絕血，外傷，或包括腦中風或腦血管意外的 低血糖情況，心藏血管外科，震盪，胰島素過多，心跳停 止，溺斃，窒息，和初生兒缺氧損傷。那些化合物應該在 缺氧，絕血，外傷，或低血糖情況發作的24小時內給病人 服用以使病人將遭受的CNS損害減到最少。

化學式（1)的化合物係避免或將局部缺血之後的CNS 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^1 -75- 492958 A7 B7 五、發明説明（73) 損害減到最少。這些抗局部缺血性質可以由化學式（1)化合 物減少受到中央腦動脈閉合的鼠裡梗塞體積的能力說明如 下。將雄性Sprague-Dawley鼠以H. Memezawa等人鼠體內 可逆中央腦動脈閉合模態的局部缺血疑惑，實驗的腦硏究， 89, 67-78 ( 1 992)。之調適方法進行中央腦動脈閉合。在 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇2和N〇( 1:2比）混合物裡將鼠以氫鹵酸麻醉而且在頸腹側區 域切分中線。將靜脈內導管放入頸內靜脈。在解剖顯微 鏡之下，看到左大頸動脈在其分叉處進入頸外動脈和頸內 動脈。將二個帶放置在頸外動脈上。頸內動脈與其進入顱 內頸內動脈和翼突與上腭動脈的分叉點末端接觸。剪下頸 外動脈末端一小段，並將3-0尼龍單絲置入頸外動脈的管 腔內。將二個早先放置的帶繞著單絲周圍勒緊。切割頸外 動脈並翻轉尾端，使得單絲可以進一步地進入頸內動脈內 ，通過尾端頸內動脈/翼突與上腭動脈分叉點和繼續進入頸 內動脈intranial片段到20毫米距離內，該處係爲閉合中央 腦動脈起源之處。然後勒緊那些帶，而且封閉傷口。化合 物或載體係在後期局部缺血的預定時間以靜脈內注射方式 服用，而劑量可以是單倍或數倍，或利用連續注射。 給予動物食物和並使其存活24小時。在犧牲之前，將 鼠稱重並給予四個神經測試的電池以測量肌肉強度，照顧 技術，姿勢反射和感覺及運動的整合，如C. G. Markgraf等 人，鼠體內中央腦動脈閉合的感覺及運動和認知結果，|1_ 硏究，575, 238-246 (1 992)所述。然後將動物斬首，取 出腦，切成六個區段而且在2% 氯化2,3,5-三苯基四唑培 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -76- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492958 A7 B7 五、發明説明（74) 育30分鐘，如K. Isayama等人，氯化2,3,5-三苯基四唑對 詳細鼠腦梗塞的評估，猝發，22，1 394- 1 398 (199 1 )所述。 淸楚地看得見梗塞的區域。梗塞區域係以電腦輔助影像分 析來測定六個區段每一個，並且整合整個腦前後範圍以得 到梗塞體積。族群平均値± SE係爲梗塞體積和四個行爲測 試的測定値，並以正交對照物與使用ANOVA的族群作比較 〇 顯示化學式（1)化合物避免或將局部缺血後之CNS損 害減到最少的能力的另一方法如下：在〇2和N〇（l:2比）混合 物裡將一 200-300克重的雄性成鼠以氫鹵酸麻醉而且在頸腹 側區域切分中線。將靜脈內導管放入頸內靜脈。大頸動脈 與迷走神經和頸椎交感神經接觸而且沒有解剖。將4-0絲 縫合線緊密接合。將動物不受制地放置，使得頭右邊向上 。用丁二烯擦拭該區域，然後經過皮膚切口並取得顳肌肌 肉以暴露顱骨。要小心勿切割經由肌肉看得見的大靜脈。 一旦暴露顱骨，中央頸動脈可以經由顱骨看得見。使用具 4毫米圓頭銼鑽頭的Foredom微鑽機，就在中央頸動脈上 方的顱骨裡弄出一個小（大約8毫米）？L。在穿過顱骨之後， 顱骨通常是剩餘的薄層，小心地用細鑷子取出。必要時， 就在中央頸動脈上方區域將硬膜取出。然後利用進行電凝 法右邊中央腦動脈閉合而不損壞腦。中央腦動脈直接在次 皮質靜脈炙燒。然後將一小塊發泡凝膠置入該區域，而肌 肉和皮膚以3 - 0絲縫合。化合物或載體係在後期局部缺 血的預定時間以靜脈內注射方式服用，而劑量可以是單倍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-77- 492958 A7 B7 五、發明説明（75) 或數倍，或利用連續注射。 給予動物食物和並使其存活24小時。在犧牲之前，將 鼠稱重並給予四個神經測試的電池以測量肌肉強度，照顧 技術，姿勢反射和感覺及運動的整合，如C. G. Markgraf等 人，鼠體內中央腦動脈閉合的感覺及運動和認知結果，趾_ 硏究,575, 238-246 ( 1 992)所述。然後將動物斬首，取 出腦，切成六個區段而且在2% 氯化2,3,5-三苯基四唑培 育30分鐘，如K. Isayama等人，氯化2,3,5·三苯基四唑對 詳細鼠腦梗塞的評估，猝發，22，1 394- 1 398 ( 1 99 1 )所述。 淸楚地看得見梗塞的區域。梗塞區域係以電腦輔助影像分 析來測定六個區段每一個，並且整合整個腦前後範圍以得 到梗塞體積。族群平均値土 SE係爲梗塞體積和四個行爲測 試的測定値，並以正交對照物與使用ANOVA的族群作比較 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 那些化合物在神經變性疾病的治療方面也是有用的。 一般了解所謂”神經變性”係指以特別疾病特性型態發生 而且導致腦受損的神經細胞群進階性死亡和消失。所謂神 經變性疾病係包括亨丁頓疾病，阿滋海默症，老年痴呆， 戊二酸引發症（glutaric acidaemia)型I，複梗塞痴呆，肌肉 萎縮原發性脊髓側索硬化，和有關未受抑制之猝發的神經 單位損害。遭受這些狀況的病人服用這些化合物之後，將 避免病人受到進一步的神經變性或減少神經變性的發生比 率。 對熟習此項技藝者而言顯然可知，那些化合物將無法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -78- 492958 A7 ____B7___ 五、發明説明（76) 矯正任何由於疾病，生理傷害，或缺氧或糖而已經發生的 CNS損害。本申請專利說明書中所用的”治療”係指化合 物避免進一步損害或延遲任何發生損害比率的能力。 那些化合物展現anxiolytic效應並且因而在治療焦慮症 方面是有用的。這些anxiolytic性質可以由其阻斷小鼠裡痛 苦發聲的能力顯示。該測試係以當從其一群小鼠中取出一 隻小鼠時，其將發出超聲波聲音。發現anxiolytic劑阻斷這 些發聲。那些測試方法已經描述於Gardner，C.R. Distress V ocalization in Rat Pups ： A Simple Screening Method For Anxiolytic Drugs, J. Pharmacol. Method, 14， 181- 87 (1986)和 Insel 等人 Rat Pup Isolation Calls: Possible

Mediation by the Benzodiazepine Receptor complex, Pharmacol. Biochem. Behav.， 24， 1263-67 (19 86) ° 那些化合物也展現止痛的效應而且在控制痛苦方面是 有用的。那些化合物在治療偏頭痛方面也是有效的。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 作爲刺激的胺基酸拮抗劑，化學式（1)化合物在治療與 刺激的胺基酸有關的疾病和狀況，包括：神經變性疾病， 抽搐，對腦組織造成的絕血/缺氧/血糖過低損害，焦慮，痛 苦，偏頭痛方面是有用的而且爲熟習此項技藝者所知。 在進一步的具體實施例裡，本發明提供一種治療病人 與刺激的胺基酸有關之疾病和狀況，包括：神經變性疾病 ，抽搐，對腦組織造成的絕血/缺氧/血糖過低損害，焦慮， 痛苦，偏頭痛的方法，其包括使該病人服用治療有效量之 當做刺激的胺基酸拮抗劑的化學式（1)化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ' •79- 492958 A7 ____B7 五、發明説明（77) 本申請專利說明書中所用的’’病人”係指受特別過敏 性疾病所苦的溫血動物，例如哺乳動物。一般了解天竺鼠 ，狗，貓，鼠，老鼠’馬’牛，羊，猴子 ，黑猩猩和人是在該項意義範圍裡的動物例子。 在此所用，所謂化學式（1)化合物的’，治療性有效量’· 係指在治療在此所述的疾病和狀況時有效的數量。所謂’’ 治療”係指其中可以減慢，中斷，抑制或停止在此所述之疾 病和狀況的所有方法，但是不必然指示所有疾病症狀和症 狀全部消除而且意欲包括疾病和狀況的預防性治療。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 治療性有效的數量可以由參與診斷的醫生決定，對熟 習此項技藝者而言，，藉由使用傳統技術及藉由觀察在類 似環境下獲得的結果來決定。在決定治療性有效的數量， 劑量時，許多的因素是參與診斷的醫生要考慮的，其包括（ 但是不限於）哺乳動物的種類；其大小，年齢，和總體健康 情形；牽涉的特殊疾病或狀況；牽涉的程度或疾病的嚴重 性；個別病人的反應；所服用的特殊化合物；服用的模態 ;所服用之製劑的生物有效性特徵；所選擇的劑量攝生法 ;伴隨之藥療法的使用；和其他相關的環境。 治療性有效量的化學式（1)化合物爲大約從每天每公斤 體重0.1毫克（毫克/公斤/天）到50毫克/公斤/天。較佳的數 量可以由熟習此項技藝者決定。 在有效治療受此此所述之疾病及狀況所苦的病人時， 化學式（1)化合物可以有效數量以任何使化合物的生物有效 形式或模態服用，包括口服和非經腸的途徑。舉例來說， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -80- 492958 A7 ___ B7___ 五、發明説明（78) 化學式（1)化合物可以口服，皮下，肌肉內，靜脈內，皮內 ，直腸內，局部和相似方式服用。熟習製備配方技藝者可 以容易地根據所用化合物的特別特徵或欲治療的狀況，疾 病或狀況的階段，及其它相關環境而選擇適當的服用方式 。（雷明頓製藥科學，第18版，Mack公司出版（1990))。 本發明的化合物可以獨自地以製藥組成物形式服用或 以製藥可接受之載體或賦形劑的組合服用，其比例及其本 質係由所用之化合物的溶解度及化學性質，所選擇的服用 途徑，和標準製藥實務而定。本發明的化合物（然而本身即 爲有效），可以配製且比其製藥可接受之鹽，例如酸加成鹽 或鹼加成鹽的形式服用以達穩定性，結晶作用的方便性， 增加溶解度和相似性質等目的。 在另外的具體實施例裡，本發明係提供一種製藥組成 物，其包括治療性有效量之化學式（1)化合物，該化合物係 與一或多種製藥可接受之載體或賦形劑摻合 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製藥組成物係以製藥技術廣爲人知的方式製備。載體 或賦形劑可以是視爲活性成分之載體或介質的固體，半固 體，或液體材料。適當的載體或賦形劑在此項技者廣爲人 知。製藥組成物可以適用於口服，非經腸式服用，或局部 服用，而且可以以錠劑，膠囊，栓劑，溶液，懸浮液或相 似形式給病人服用。 本發明的化合物可以口服，例如與惰性稀釋劑或可食 用載體一起服用。其可以包在動物膠囊裡或壓成錠劑。爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "' -81 - 492958 A7 _________67 五、發明説明（79) 了口服治療性目的，那些化合物可以與賦形劑一起合倂而 且以錠劑，藥錠，膠囊，藥丹，懸浮液，糖漿，糯米紙， 口香糖和相似形式服用。這些製劑應該包含至少4 %本發明 的化合物（活性成分），但是可以根據特別形式而不同，而且 可以方便地取自單位重量4%到大約70%之間。組成物裡 化合物數量係爲能獲得適當劑量的數量。本發明的較佳組 成物和製劑可以由熟習此項技藝者而定。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 那些錠劑，藥九，膠囊，藥錠和相似形式也可以包含 一或多種下列輔劑：黏合劑，例如微晶性纖維素，黃蓍膠 或動物膠；賦形劑，例如澱粉或乳糖；分解劑，例如藻酸 ，Pdmogel，玉黍蜀澱粉和相似物；潤滑劑，例如硬脂酸鎂 或Sterotex ;增滑劑（giidant)，例如粒狀二氧化砂；和增 甜劑，例如蔗糖或糖精，或調味料，例如薄荷腦，柳酸甲 酯或橘色調味料。當劑量單位形式是膠囊時，其可以包含 除上述類型的材料以外，另包含例如聚乙二醇或脂肪油等 液％載體。其他的劑量單位形狀可以包含修正劑量單位實 際形式的其他各種不同材料，例如當做塗層。因此，錠劑 或藥九可以與糖，蟲漆，或其他腸塗覆劑一起塗覆。糖漿 除包含本發明化合物以外，還可以包含當做增甜劑的蔗糖 和防腐劑，染料和著色劑和調位料。製備這些各種不同組 成物時所用的材料在所用的數量裡應該是製藥上純粹且無 毒性。 爲了非經腸服用治療性，本發明的化合物可以與溶液 或懸浮液合倂。這些製 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（21Gx297公酱） —- — -82- 492958 A7 B7 五、發明説明（80) 劑應該包含至少0.1 %本發明的化合物，但是可以在其重量0 1和大約80%之間改變。如此組成物裡的化學式（1)化合 物數量係爲能獲得適當劑量的數量。本發明的較佳組成物 和製劑可以由熟習此項技藝者而定。 那些溶液或懸浮液也可以包括一或蔘種下列輔劑：消 毒的稀釋劑，例如注射用的水，鹽水溶液，固定的油類， 聚乙烯二醇類，甘油，丙二醇或其他的合成溶劑；殺菌劑 ，例如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞 血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙烯二胺四醋酸；緩衝 劑，例如醋酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽，及調和毒性的試劑 ，例如氯化鈉或解毒劑。非經腸製劑可以封在以玻璃或塑 膠製成的安瓶，用完即可丟棄的注射器或各種的劑量瓶裡 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的化合物也可以局部腋用，而且此時載體可以 合適地包括溶液，軟膏或凝膠鹼。鹼，舉例來說，可以包 括一或多種下列各項··凡士林，羊毛脂，聚乙烯二醇類， 蜜蜂蠟，礦物油，例如水和醇等稀釋劑，和乳化劑和安定 劑。局部配方可以包含化學式（1)的濃度或包含其製藥鹽大 約〇·1到大約20%體積/體積（每單位體積重量）。 本發明的化合物可以藉由簡單地製備欲服用之化合物 的溶液來局部服用，較佳地使用已知促進皮間吸收的溶劑 ，例如乙醇或二甲亞硕（DMSO)，這些溶劑具有或沒有其 他賦形劑。 較佳的局部服用方式以使用貯器和多孔膜類型或固體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -83- 492958 A7 B7 五、發明説明（81) 基質多樣式其中任何一種的小塊體而完成。一些適當的皮 間裝置係敘述在美國專利3,742,95 1 ; 3,797,494 ; 3，996,934 ;和4,031，894。這些裝置通常包含一定義其正表面其中一 個的內隔組件，一可穿透定義另一正表面之黏附層的活性 劑和至少一貯器，該貯器包含插入正表面之間的活性劑。 二者擇一地，活性劑可以包含於數個透過可透式黏附層分 佈的微膠囊內。或者是，活性劑從貯器或微膠囊經由膜不 斷地遞送進入活性劑可穿透的黏附層，與受藥者的皮膚或 黏膜接觸。如果活性劑穿過皮膚被吸收’則經控制且預定 流量的活性劑爲受藥者所服用。就微膠囊的情形而言，包 膠劑也可以當做膜。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在皮內服用本發明化合物的另一裝置裡，製藥活性化 合物係包含於以所需之逐漸，固定及經控制的速率傳遞的 基質內。基質可允許經由擴散或微孔性流動釋出化合物。 釋放係經由控制速率的方式進行。如此的系統，不需要膜 的系統係敘述於美國專利3,92 1,636。至少二種類型的釋放 方式可以用於這些系統。當基質是非孔性時，釋放係藉由 擴散而發生。製藥有效的化合物溶解基質裡並經由基質本 身擴散。當製藥有效的化合物穿過基質毛孔裡液相傳送時 ，釋放係藉由微孔性流動而發生。 上述具體實施例係用來詳細說明本發明之目的，特徵 及功效，對於熟習此項技藝者而言，根據上述說明可能對 該具體實施例作部份變更或修改，而不脫離本發明精神範 疇，所以，本發明之專利範圍僅由附錄之申請專利範圍加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -84- 492958 A7 B7 五、發明説明（82) 以說明。 神經變性疾病典型地與NMDA受體損失有關。因此， 化學式（1)化合物可以用在輔助醫師診斷神經變性疾病的 程序。那些化合物可以標以此項技藝所知的成像劑，例如 同位素離子，並且給病人服用以測定是否病人顯示NMD A 受體數目減少和損失的發生比率。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -85- 492958 H3 附件二（A): 第86 1 1 3932號專利申請案 中文補充實驗資料 民國_月呈 本發明化合物在新生老鼠小腦切片內拮抗經NMDAJA 之環鳥苷酸（NMDACGMP)生成作用的效力測定程序： 試驗程序爲已知且已述於，例如，C. J. Carter等人之 J. Neurochem., 49, 195-200 (1987) ； B· Μ· Baron 等人之 Mol· Pharmacol., 38_, 554-561 (1990); J. Garthwaite # Λ 5： Trends in Neuroscience, l±y 60-67 (1991)。 試驗化合物之需要量爲0,1克。檢定中的化合物濃度爲 1 X 1〇-9至 1 X 1〇-4 Μ。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 由八天大的幼鼠上取得小腦切片（04公厘X 0.4公厘）， 並置於含有10 mM葡萄糖、pH爲7.35之充氧良好的 Krebfs/NaHCCh緩衝液中溫育。在搖晃及37°C下的水浴中 持續溫育2小時，其間每隔30分鐘更換緩衝液以去除內生 的胺基酸。然後藉重力塡充的方式以檢定緩衝液118 NaCl，4·7 KC1，2·5 CaCh，1.18 KthPCh，25 NaHCCh，11·1 葡 萄糖，10HEPES-NaOH，pH7·35)徹底淸洗該等切片。在37。C 下及備有塞子的聚丙烯管中，以含有25微升經重力塡充 之切片（200_400微克蛋白質）的5 00微升終體積進行檢定。 本紙張尺度適用中國國家標苹(CNS)A4規格(210X297公赘) 492958 H3 樣品以一式三份的方式進行檢定。在加入EC5。劑量（50微 升的150 /z Μ儲備溶液）的激動劑（NMDA)之前，先加入試 驗化合物（50微升之經10倍稀釋的儲備溶液）並予溫育1〇 分鐘。在與激動劑一起溫育5分鐘後，將該管置於冰上並 加入50微升的44 mMEDTA。接著將樣品均質化，於沸騰 水浴中加熱4分鐘，並予離心分離。經由商用CGMP RIP A 程序檢定所得上層淸液中的環鳥苷酸含量。將所得九狀物 溶於2毫升0·1Ν NaOH中，並利用Bio Rad染料法測定蛋 白質含量。 數據比較係以每5分鐘每毫克蛋白質中所形成，的環 GMP微微莫耳數（picomoles)顯示。每一樣品組均減去基本 反應値（即未加激動劑及拮抗劑的對照管）。經NMDA-刺激 之CGMP生成作用的減少即顯示NMDA拮抗劑的作用。所 顯示之數値（IC5。）爲對15 // Μ之NMDA激動劑量顯示50% 抑制作用的試驗化合物莫耳濃度。 試驗結果 ： 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 R R R2 ICso Cl，C1 Η -ΝΗ2 3.636 Cl，C1 Η -NH-CO-CHa 2.56 Cl，C1 Η -NH-CO-OCHs 8.39 Cl, C1 Η -NH-CH3 1.15 2 本紙張尺度適用中國國家標爷(CNS)A4規格(210父297公货)

Claims (1)

1. 492958 A8 B8 C8 D8 c(\ .£ 々、申請專利範圍 附件A : 第8 6 1 1 3 9 3 2號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國91年3月修正 1 · 一種下列化學式所述的化合物：

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 X係選自一群包括羥基，生理可接受的酯，和生理可接 受的醯胺； γ係選自一群包括羥基，生理可接受的酯，和生理可接 受的醯胺； R係爲1-3個取代基，其獨立地選自一群包括氫，Ci-C% 烷基，C1-C4院氧基，鹵素，· CF3和-0CF3; R1係選自一群包括氫和 Ci-C4烷基； R2係爲選自一群包括下列所示的取代基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（公釐） 492958 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   其中 _ R3係選自一群包括氫和 Ο-α烷基； R4係爲1-2個取代基，其獨立地選自一群包括氫，Ci-C% 烷基，烷氧基，鹵素和-CF3; R5是 CVC4烷基； R6是 Ci -C4院基； R7係爲1-2個取代基，其獨立地選自一群包括氫，（：!-(> 烷基，CVC4烷氧基，鹵素和-CF3; 及其製藥可接受的加成鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係爲選 自一群包括下列所示的取代基：

   其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   -2- 492958 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 R3係選自一群包括氫和Ci-C4烷基；和 R5是 CVC4烷基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X選自一 群包括羥基，CVC%烷氧基和-NH2。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Y選自一 群包括羥基，CVC4烷氧基和-NH2。 5. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中X選自一 群包括羥基，甲氧基，乙氧基和-nh2。 6. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中Y選自一 群包括羥基，甲氧基，乙氧基和-NH2。 7. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中X是羥基 〇 8. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中Y是羥基 〇 9 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物是 (E)或（Z)-2-(3 -乙醯胺基苯基）-3-(2 -乙氧羰基-4,6-二氯indol-3-基）-丙酸甲酯或其混合物。 10 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 是（E)或（Z)-2-(3 -苯甲醯胺基苯基）-3 - (2 -乙氧羰基-4,6-二氯indol-3-基）-丙酸甲酯或其混合物。 11·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 疋（E)或（Ζ)-2-(3·(Ν -甲氧幾基胺基）苯基）-3-(2 -乙氧鑛 基-4,6 —'氣indol-3 -基）-丙酸甲酯或其混合物。 12.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " - -3- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

   、1T 參 492958 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 々、申請專利範圍 是（E)或（z)-2-(3-(N-乙氧羰基胺基）苯基）-3-(2-乙氧羰 基-4,6二氯indol-3·基）·丙酸甲酯或其混合物。 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 是（E)或（Z)-2-(3-(N-異丙氧羰基胺基）苯基）_3_(2_乙氧羰 基_4,6-二氯indol-3-基）-丙酸甲酯或其混合物。 14 ·根據申g靑專利範圍第1項之化合物，其中化合物 是（E)或（2)-2-(3-甲基磺醯基醯胺基苯基）_3_(八乙氧羰 基_4,6_二氯indol-3-基）-丙酸甲酯或其混合物。 1 5 ·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中化合.物 是（E) -2-(3 -乙醯胺基苯基 >3 - (4,6 ·二氯 indol-3-基-2 - 羧酸）-丙酸。 1 6 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 是（Ε) ·2·(3 -苯甲醯胺基苯基）·3_(4,6 -二氯ίηά〇;μ3 -基-2羧酸）-丙酸。 17·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 是^)-2-(3-(1甲氧羰基胺基）苯基）_3_(4,6-二氯 ind◦卜3 -基-2 - 竣酸）·丙酸。 18·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 是（E) -2 - (3 - (N-乙氧羰基胺基）苯基）-3-(4,6 -二氯 indol-3 -基-2 - 竣酸）·丙酸。 19 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 是（E) -2 - (3 - (N-異丙氧羰基胺基）苯基）-3:(4,6-二氯 indol-3 -基-2 -羧酸）-丙酸。 20.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

   訂 #· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 492958 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 是（E) -2-(3-甲基磺醯基醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯 indol-3 -基-2-羧酸）-丙酸。 21·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 是（2)-2-(3-乙醯胺基苯基）-3-(4,6-二氯丨11(1〇1-3-基-2-羧酸）-丙酸。 22·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 是（Ζ)-2·(3-苯甲醯胺基苯基）-3-(4,6_二氯indol-3-基-2羧酸）-丙酸。 23. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 是（Z) -2-(3 -(N-甲氧羰基胺基）苯基）-3-(4,6-二氯 indol-3-基-2 ·羧酸）-丙酸。 24. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 是（Z) -2-(3 -(N-乙氧羰基胺基）苯基）-3-(4,6-二氯 indol-3-基-2 -竣酸）-丙酸。 25. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 是（Z) -2 - (3 - (N-異丙氧羰基胺基）苯基）-3-(4,6-二氯 indol-3 ·基-2 -羧酸）-丙酸。 26. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 是（Z) -2-(3-甲基磺醯基醯胺基苯基）-3-(4,6 -二氯 indo：l-3 -基-2-羧酸）-丙酸。 27. —種治療與N -甲基一 D -門冬胺酸鹽有關疾病 的製藥組成物，其包括治療性有效數量之根據申請專利範 圍第1項之化合物。 2 8.—種治療與N -甲基- D -門冬胺酸鹽有關疾病 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   492958 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 的製藥組成物，其包括治療性有效數量之根據申請專利範 圍第1項之化合物與製藥可接受之載體一起羶合的摻合物 〇 29.—種治療神經變性疾病的製藥組成物，其包括 治療性有效數量之根據申請專利範圍第1項之化合 物。 3 0.—種避免對腦細胞造成絕血/缺氧/血糖過低損害的 製藥組成物，其包括治療性有效數量之根據申請專利範圍 第1項之化合物。 31. —種治療焦慮的製藥組成物，其包括治療性有效 數量之根據申請專利範圍第1項之化合物。 32. —種產生止痛效果的製藥組成物，其包括治療性 有效數量之根據申請專利範圍第1項之化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 -