KR0178469B1 - 흥분성 아미노산 길항제 - Google Patents

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acid
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KR1019930700112A
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프란세스코 지 살리투로
브루스 엠. 바론
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메이나드 알. 존슨
메렐 다우 파마슈티칼스 인크
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Abstract

흥분성 아미노산 길항제
본 발명은 신규 NMDA 길항제 군의 인돌 유도체에 관한 것이다.

Description

흥분성 아미노산 길항제
본 발명은 신규 흥분성 아미노산 길항제 군에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 일면은 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 뿐만 아니라 많은 질병의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 의하여, 신규 흥분성 아미노산 길항제 군이 발견되었다. 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 4,6-이치환-2,3-디카르복실산 인돌 유도체 및 제약상 허용되는 그의 부가염에 관한 것이다.
상기 식에서, T는 C1-4알킬렌을 나타내고, Z는 H, C1-4알킬, 페닐, 치환 페닐, 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬 페닐 치환체를 나타내고, X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고, R 및 R1은 각각 독립적으로 -OR2, -NR3R4, -OCH2OR2 또는 -O-(CH2)P-NR5R6을 나타내고, R2는 수소, C1-4알킬, 페닐, 치환 페닐 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체를 나타내고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고, P는 1 내지 4의 정수를 나타내고, R5및 R6은 각각 독립적으로 C1-4알킬을 나타내거나 또는 인접 질소 원자와 함게 피페리디노, 모르필리노, 또는 피롤리디닐 기를 형성하고, 단, R1또는 R중의 적어도 하나는 -O-(CH2)P-NR5R6을 나타낸다.
본 명세서 중에 사용된 용어에서,
a) 할로겐이란 용어는 불소, 염소, 또는 브롬 원자를 나타낸다.
b) 저급 알킬기 및 C1-4알킬이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸 등의 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 알킬기를 나타낸다.
c) 저급 알콕시기 및 C1-4알콕시란 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 또는 이소부톡시 등의 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타낸다.
d) 치환 페닐 고리란 용어는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, OCF3, OH, CN 및 NO2로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐 잔기(C6H5)를 나타낸다. 이러한 치환체들은 동일하거나 또는 상이한 것으로, 오르토, 메타, 또는 파라 위치에 위치할 수 있다.
e) 알킬페닐 치환체란 용어는 m이 1-3의 정수를 나타내는 일반식 -(CH2)m-C6H5의 구조를 나타낸다. 이러한 페닐 고리는 상기한 바와 같은 방식으로 치환될 수 있다.
g) C1-4알킬렌이란 용어는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌 또는 이소부틸렌 등의 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 알킬렌기를 나타낸다.
h) 아미노 에스테르란 용어는 일반식 -O-(CH2)P-NR5R6의 치환체를 나타낸다.
i) 관능화 반응이란 용어는 에스테르화 또는 아미드화 등을 나타낸다.
j) 제약상 허용되는 부가염이란 용어는 염기 부가염 또는 산 부가염을 나타낸다.
제약상 허용되는 염기 부가염이란 표현은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 특정 중간체의 비독성 유기 또는 무기 염기 부가염을 나타내는 것이다. 적합한 염을 형성하는 염기에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 수산화물과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 암모니아, 및 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민이 포함된다. 일염기염 또는 이염기염이 이러한 화합물과 함께 형성될 수 있다.
제약성 허용되는 산 부가염이란 표현은 일반식(Ⅰ)의 기재 화합물 또는 그의 특정 중간체의 비독성 유기 또는 무기 산 부가염을 나타낸다. 적합한 염을 형성하는 무기산에는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산이 포함되고, 이 화합물과 함께 오르토인산 일수소 나트륨 및 황산 수소 칼륨 등의 산 금속염이 형성될 수 있다. 적합한 염을 형성하는 유기산에는 모노-, 디-, 및 트리카르복실산이 포함된다. 이러한 산의 예로는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시-벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 20페녹시벤조산, p-톨루엔술폰산, 및 메탄 술폰산 및 2-히드록시에탄 술폰산과 같은 술폰산이 있다. 이러한 염은 수화 또는 실제적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물의 산 부가염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매 중에 용해되고, 그들의 유리 염기 형태와 비교하여, 일반적으로 융점이 더 높은 것으로 입증된다.
일반식(Ⅰ)의 특정 화합물은 광학 이성질체로서 존재한다. 본 명세서에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 특이 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물을 포함하는 것을 의미한다. 특이 광학 이성질체는 키랄 정지상에 대한 크로마토그래피, 키랄염 형성을 통한 분할 및 선택적 결정화에 의한 후속적인 분리, 또는 당업계에 공지된 입체 선택성 에스테라제를 사용하는 효소적 가수 분해와 같은 당업계에 공지된 기술에 의하여 분리 및 회수될 수 있다.
X 및 Y 치환체의 존재에 의하여 나타나는 바와 같이, 인돌 고리의 4- 및 6- 위치는 할로겐 원자로 치환되어야 한다. 4- 및 6- 위치는 동일한 할로겐 원자 또는 상이한 할로겐 원자로 치환될 수 있다(즉, 4,6-디클로로, 또는 4-브로코-6-클로로 유도체 등은 본 발명의 범위 내에 포함된다).
인돌 고리의 2- 및 3- 위치는 카르복실산 또는 카르복실산 유도체로 치환된다. 상기한 바와 같이, 이러한 위치들 중 1개 이상은 아미노 에스테르(즉, -O-(CH2)P-NR5R6)로 치환되어야 한다. 다른 위치는 또한 아미노 에스테르로 치환될 수 있거나 또는 다른 카르보닐 유도체들 중 하나로 치환될 수 있다.
Z는 치환 페닐 고리 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체를 나타낼 수 있다. R 또는 R1중 하나는 또한 치환 페닐 고리 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체를 나타낼 수 있다. 이러한 페닐 고리는 오프토, 메타 또는 파라 모든 위치에도 위치할 수 있는 3개 이하의 치환체를 함유할 수 있다. 각각의 페닐 고리는 동일한 치환체 또는 상이한 치환체로 치환될 수 있다. 특정 치환체는 치환된 페닐 고리의 정의에서 상기한 것들 중의 어떤 것일 수 있다.
T는 C1-4알킬렌을 나타낸다. 이러한 C1-4알킬렌은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. R3및 R4는 동일한 치환체 또는 상이한 치환체를 나타낼 수 있다. 마찬가지로, R5및 R6은 동일한 치환체 또는 상이한 치환체를 나타낼 수 있다.
일반식(Ⅰ)에 포함되는 화합물의 예에는 하기 a)-g)의 화합물이 포함된다.
a) 2-디메틸아미노에틸-3-[2-(2-디메틸아미노에톡시카르보닐)-4,6-디클로로인돌-3-일]프로피오네이트,
b) 2-디에틸아미노에틸-3-[2-(2-디에틸아미노에톡시카르보닐)-4,6-디클로로인돌-3-일]프로피오네이트,
c) 2-(4-모르폴리닐)에틸-3-[2-(2-(4-모르폴리닐)에톡시카르보닐-4,6-디클로로인돌-3-일]프로피오네이트,
d) 2-(4-피프리지닐)에틸-3-[2-(2-(4-피프리지닐)에톡시카르보닐-4,6-디클로로인돌-3-일]프로피오네이트,
e) 2-(1-피폴리디닐)에틸-3-[2-(2-(1-피롤리디닐)에톡시카르보닐)-4,6-디플루오로인돌-3-일]프로피오네이트,
f) 3-[2-(2-디메틸아미노에톡시카르보닐)-4,6-디클로로인돌-3-일]프로피온산, 및
g) 2-디메틸아미노에틸-3-[2-카르복시-4,6-디클로로인돌-3-일]프로피오네이트.
T는, 바람직하게는 에틸렌 기를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 당업계에 공지된 것과 유사한 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물을 제조하는 방법 중 하나를 하기 반응식 Ⅰ에 나타낸다.
반응식 Ⅰ에 나타낸 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 구조(1)을 갖는 4,6-이치환-인돌들 중 하나를 인돌 핵의 2- 및(또는) 3- 위치에서 적합한 관능기를 도입하는 적합한 관능화 반응시켜 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물들 중 하나를 얻음으로써 제조될 수 있다. 구조(1)에서, X, Y, T 및 Z는 일반식(Ⅰ)에서와 같고, Pr 및 Pr'은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 또는 당업계에 공지된 다른 활성 에스테르 이탈기와 같은 기를 나타낸다. 출발 물질로서 사용하기 위한 구조(1)의 적합한 인돌은 X, Y, T 및 Z이 일반식(Ⅰ)의 최종 화합물에서 목적하는 바와 동일한 치환체로 나타나는 것이다. Pr 및 Pr' 이탈기의 정확한 동일성은 그들이 최종 화합물에서 보유되지 않기 때문에 중요하지 않다.
관능화 반응은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 에스테르 관능기는 다양한 에스테르화 기술을 사용하여 구조(1)의 인돌 핵의 2- 및(또는) 3- 위치에 첨가될 수 있다. 적합한 에스테르화 기술 중 하나는 Pr 및 Pr'이 C1-4알킬 관능기인 구조(1)의 적합한 화합물을 R이 일반식(Ⅰ)에서와 동일하고 최종 화합물에서 목적하는 바와 동일한 관능기를 나타내는 과량의 일반식 ROH의 알코올과 접촉시킴으로써 이루어진다(에스테르화 기술 #1). 반응은 통상적으로 탄산칼륨과 같은 과량의 염기의 존재 하에 수행된다. 반응은 통상적으로 1시간 내지 24시간의 기간 동안 실온 내지 환류 온도에서 수행된다. 반응이 완료된 후에, 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 유기 추출에 의하여 회수될 수 있다. 이어서, 이 화합물은 당업계에 공지된 플래쉬 크로마토그래피 및(또는) 재결정화에 의하여 정제될 수 있다. 적합한 크로마토그래피 용매에는 트리클로로메탄 중의 5% 메탄올이 포함된다. 적합한 재결정화 용매에는 에틸 아세테이트/헥산이 포함된다.
또 다른 적합한 에스테르화 기술은 Pr 및 Pr'이 H를 나타내는 구조(1)의 화합물을 R이 일반식(Ⅰ)에서와 동일하고 최종 화합물에서 목적하는 바와 동일한 관능기를 나타내는 과량의 일반식 ROH의 알코올과 접촉시킴으로써 이루어진다(에스테르화 기술 #2). 반응은 통상적으로 과량의 트리페닐포스핀 및 과량의 디에틸디아조디카르복실레이트(DEAD)의 존재 하에 수행된다. 반응은 통상적으로 1 내지 6시간의 기간 동안 25 내지 35℃의 온도에서 수행된다. 일반식(Ⅰ)의 목적하는 생성물은 상기한 바와 같이 회수 및 정제될 수 있다.
아미드는 또한 Pr 및 Pr'이 C1-4알킬인 구조(1)의 화합물을 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 1 내지 48시간의 기간 동안 0 내지 100℃의 온도에서, 목적하는 R 또는 R1치환체에 대응하는 과량의 암모니아 또는 모노- 또는 디알킬아민과 접촉시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 이어서, 생성된 일반식(Ⅰ)의 아미드 유도체는 당업계에 공지된 기술에 의하여 단리 및 정제될 수 있다.
당업자에게 명백하게 공지된 바와 같이, R 및 R1이 모두 최종 화합물에서 동일한 관능기를 나타내지 않는 경우에는, 문헌[그렌(T, Greene), Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재된 것과 같은 적합한 보호기를 사용하는 연속적 방식으로 관능화 반응을 수행하는 것이 필요할 것이다. 이것은 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
적합한 연속적 에스테르화 기술 중 하나를 하기 반응식 Ⅱ로 나타낸다.
단계 A에서, X, Y, Z 및 T가 상기한 바와 같고, 예시한 바와 같이 Pr이 에틸인 반면에 Pr'이 H인 구조(1)의 인돌 유도체를, 목적하는 에스테르 잔기를 인돌 핵의 2- 위치에 도입시키는 트랜스에스테르화 반응을 시켰다. 이러한 트랜스에스테르화는 에스테르화 기술 #1에 대하여 상기한 바와 동일한 방식으로 수행된다. 얻어진 생성물은 반응식 Ⅰ에서 설명한 바와 같이 회수 및 정제될 수 있다. 단계 B에서, 목적하는 에스테르 잔기는 인돌 핵의 3- 위치에 도입된다. 이것은 단계 A의 생성물을 에스테르화 기술 #2에 대하여 상기 설명한 것과 같은 기술을 사용하여 에스테르화 반응시킴으로써 이루어질 수 있다. 얻어진 생성물은 또한 반응식 Ⅰ에서 설명한 바와 같이 회수 및 정제될 수 있다. 당업자에게 공지된 다른 연속적인 반응도 또한 동등하게 적합하다.
구조(1)의 4,6-이치환 인돌 출발 물질은 하기 문헌을 참고하여 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
1) 나가사카(T, Nagasaka) 및 오키(S. Ohki), Chem. Pharm. Bull, 25(11), 제3023-3033 페이지(1977년).
2) 보우만(R. E. Bowman), 굳번(T. G. Goodburn) 및 레이놀즈(A. A. Reynolds), J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 제1121-1123 페이지(1972년).
3) 마이어(M. D. Meyer) 및 크루제(L. I. Kruse), J. Org. Chem. 49, 제3195-3199 페이지(1984년).
4) 영국 특허 제1,004,661호, 1965년 9월 15일.
5) 렌센(M. Rensen), Bull. Soc. Chem., Belges, 68, 제258-269 페이지(1959년).
6) 라이드(W. Reid) 및 클레만(A. Kleemann), Justus Liebigs Ann, Chem. 713, 제127-138 페이지(1968년).
일반식(Ⅰ)의 화합물은 흥분성 아미노산 길항제이다. 이 화합물은 흥분성 아미노산이 NMDA 수용체 복합체에 미치는 효과를 길항한다. 이 화합물은, 바람직하게는 NMDA 수용체 복합체와 관련된 스트리키닌 무감성 글리신 결합 부위와 결합한다. 이 화합물은 많은 질병의 치료에 유용하다.
이 화합물은 항경련성을 나타내고, 간질의 치료에 유용하다. 이 화합물은 대발작, 소발작, 정신운동 발작 및 자율성 발작 등의 치료에 유용하다. 그들의 간질 억제성을 증명하는 하나의 방법은 퀴놀린산의 투여에 의하여 유발되는 발작을 억제하는 이 화합물의 능력에 의한 것이다. 이러한 시험은 다음의 방식으로 수행될 수 있다.
10마리의 생쥐를 포함하는 일군에 식염수 5㎕ 부피 중의 0.01-100㎍의 시험 화합물을 복강내 투여하였다. 동일 수의 생쥐를 포함하는 제2대조군에 대조로서 동일 부피의 식염수를 투여하였다. 대략 5분 후에, 양 군에 식염수 5㎕ 부피 중의 퀴놀린산 7.7㎍을 복강내 투여하였다. 간대성 발작이 나타난 후 15분 동안 동물을 관찰하였다. 대조군은 시험군보다 통계학적으로 더 높은 비율의 간대성 발작을 나타낼 것이다.
이 화합물의 간질 억제성을 증명하는 또 하나의 방법은 DBA/2 생쥐에서 청각 경련을 억제하는 이 화합물의 능력에 의한 것이다. 이러한 시험은 다음의 방식으로 수행될 수 있다. 통상적으로, 6-8 수컷 DBA/2J 청각 민감성 생쥐로 이루어진 일군에 시험 화합물 약 0.01㎍ 내지 약 10㎍을 투여하였다. 이 시험 화합물을 뇌의 측실내로 뇌내 투여하였다. 제2군의 생쥐에게 동일 경로에 의하여 동일 부피의 대조 식염수를 투여하였다. 5분 후, 생쥐를 독립적으로 유리병에 놓고, 30초 동안 110 데시벨(decibel)의 소리 자극에 노출시켰다. 소리에 노출시키는 동안에 각각의 생쥐가 발작 작용의 신호를 나타내는지 관찰한다. 대조군은 시험 화합물의 군보다 통계학적으로 더높은 발작 발생 빈도를 나타낼 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 중추 신경계(CNS) 내에 포함된 신경 조직이 허혈성, 외상성, 저산소성 또는 저혈당성 상태에 노출되어 받는 상해를 예방 또는 최소화하는데 유용하다. 이러한 허혈성, 저산소성, 외상성 또는 저혈당성 질환의 대표적인 예에는, 발작증 또는 뇌혈관성 상해, 뇌진탕, 과인슐린증, 심장마비증, 익수(drowning), 질식증 및 신생아 무산소성 외상이 포함된다. 이 화합물은 환자가 받게될 CNS 상해를 효과적으로 최소화시키기 위하여 저산소성, 허혈성, 외상성 또는 저혈당성 질환의 발생 24시간 내에 환자에게 투여되어야 한다.
이 화합물은 또한 헌팅톤병(Huntington's disease), 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 노인성 치매, 글루타르산혈증 타입 Ⅰ, 다경색 치매, 및 억제되지 않는 발작과 관련된 신경성 상해와 같은 신경 퇴화성 질병의 치료에 유용하다. 이러한 질환에 걸린 환자에게 이러한 화합물을 투여하면 환자가 신경 퇴화를 추가로 받게 되는 것으로부터 예방하도록 하는 역할을 하거나 또는 신경 퇴화 발생률을 감소시킬 것이다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 이 화합물은 질병, 물리적 상해, 또는 산소 또는 당의 결핍의 결과로서 이미 발생한 특정 CNS 상해를 치료하지 않을 것이다. 본 명세서 중에서 사용된 바와 같이, 치료란 용어는 이 화합물이 추가로 발생하는 상해를 예방하거나 또는 특정의 상해가 추가로 발생하는 속도를 지연시키는 것을 나타낸다.
이 화합물은 불안증 억제 효과를 나타내므로 불안증의 치료에 유용하다. 이러한 불안증 억제성은 새끼 쥐에게 발성 장해를 차단하는 능력에 의하여 입증될 수 있다. 이러한 시험은 새끼 쥐가 한배로부터 나온 경우에, 그것이 초음파 발성을 방사하는 현상에 근거한다. 불안 억제게가 이러한 발성을 차단한다는 것을 발견하였다. 시험 방법은 문헌 [가드너(Gardner, C.R.), 새끼 쥐에서의 발성 차단: 불안 억제 의약의 단순한 분별 방법(Distress vocalization in rat pups : a simple screening method for anxiolytic drugs) J. Pharmacol. Methods, 14 : 제181-187페이지(1985년) 및 인셀(Insel) 등, 새끼 쥐의 초음파 분리 소리 : 벤조디아제핀 수용체 복합체에 의한 가능한 조정(Rat pup ultransonic isolation calls : Possible mediation by the benzodiazepin receptor complex) Pharmacol. Biochem. Behav., 24 : 제1263-1267페이지(1986년)]에 기재되어 있다.
이 화합물은 또한 마취 효과를 나타내고, 통증을 억제하는데 유용하다.
이러한 치료적 성질을 나타내기 위하여, 이 화합물들은 흥분성 아미노산이 NMDA 수용체 복합체에 미치는 효과를 억제하기에 충분한 양으로 투여되어야 한다. 이러한 화합물이 길항 효과를 나타내는 투여량 범위는 치료할 특정 질환, 환자의 질환 심도, 환자의 특성, 투여되는 특정 화합물, 투여 경로 및 환자의 다른 질환 상태의 존재 등에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 통상적으로, 이 화합물은 상기한 특정 질병 또는 증상에 대하여 일일 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏의 투여량에서 그들의 치료 효과를 나타낸다. 반복적인 매일의 투여는 바람직할 수 있고, 상기한 증상에 따라 변화할 것이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경로로 투여될 수 있다. 이 화합물은 경구 투여시 효과가 있다. 이 화합물은 또한 비경구, 즉 피하, 정맥내, 근육내, 복강내 또는 포막내로 투여될 수 있다.
제약 조성물은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 통상적으로, 길항량의 화합물은 제약상 허용되는 담체와 혼합될 것이다.
경구 투여를 위하여, 화합물은 캡슐제, 환제, 정제, 로젠지제, 융성물제, 분말제, 현탁액제 또는 에멀젼제와 같은 고상 또는 액상 제제로 제형될 수 있다. 고상 단위 제형은, 예를 들면 계면 활성제, 윤활제 및 락토오스, 슈크로오스 및 옥수수 전분과 같은 불활성 충전제를 함유하는 통상의 젤라틴 유형의 캡슐일 수 있거나 또는 서방형 제제일 수 있다.
또 다른 실시 태양에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 락토오스, 슈크로오스 및 옥수수 전분과 같은 통상적인 정제 기재를 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 및 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제와 혼합시켜 타정될 수 있다. 액상 제제는 또한 당업계에 공지된 것과 같은 현탁제, 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수도 있는 수성 또는 비수성 제약상 허용되는 용매 중에 유효 성분을 용해시킴으로써 제조된다.
비경구 투여를 위해, 화합물을 생리학상 허용되는 제약 담체 중에 용해시킬 수 있고, 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 적합한 제약 담체의 예에는, 물, 식염수, 덱스트로오스 용액, 프럭토오스 용액, 에탄올, 또는 동물성, 식물성 또는 합성 오일이 있다. 제약 담체는 또한 당업계에 공지된 바와 같은 방부제 또는 완충제 등을 함유할 수도 있다. 화합물을 포막 내로 투여하는 경우에, 이 화합물들도 또한 당업계에 공지된 뇌척수액 중에 용해될 수 있다.
본 명세서 중에서 사용된 용어에서,
a) 환자란 용어는, 예를 들면 기니피그, 생쥐, 쥐, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침판치 및 사람과 같은 온혈 동물을 나타낸다.
b) 치료란 용어는 환자 질병의 진전을 경감, 완화, 또는 지연시키는 이 화합물의 능력을 나타낸다.
c) 신경 퇴화란 용어는 특정 질병 상태의 특징적인 방식으로 발생하여 뇌상해를 가져오는 신경 세포 군의 점진적인 치사 및 소멸을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 특정 불활성 담체와 혼합될 수 있고, 당업계에 공지된 환자의 혈청 또는 소변 등에 포함되는 화합물의 농도를 결정하기 위하여 실험실 분석에 사용될 수 있다.
신경 퇴화성 질병은 통상적으로 NMDA 수용체의 손실과 관련되어 있다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 의사가 신경 퇴화성 질환을 진단하는데 도움을 주는 진단 방법에 사용될 수 있다. 화합물은 동위 원소 이온과 같은 당업계에 공지된 영상화제로 표지화되고, 환자가 NMDA 수용체 수의 감소를 나타내는지 여부 및 이 손실이 발생하는 속도를 결정하기 위하여 환자에게 투여될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시하기 위하여 나타낸다. 이 실시예는 본 발명을 어떠한 방식으로 제한하는 것으로 의도되지 않아야 한다.
2-디메틸아미노에틸-3-[2-(2-디메틸아미노에톡시카르보닐)-4,6-디클로로인돌-3-일]프로피오네이트
에틸 3-(2-카르복시에틸-4,6-디클로로인돌-3-일)프로피오네이트 0.4g(1.12밀리몰)을 디메틸아미노에탄올 2ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨 2.31g(2.24밀리몰)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 70℃에서 격렬하게 교반하면서 가열하였다. 24시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 에틸 아세테이트 75ml로 희석하였다. 유기층을 물 및 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼에 넣고, 5% CH3OH/CHCl3를 사용하여 용출시켰다. 단리시킨 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 후속적으로 재결정화시켜서 무색 결정 220㎎(44% 수율)을 얻었다. 융점 95-97℃
C20H27Cl2N3O4에 대한 원소 분석치
[실시예 2]
2-(4-모르폴리닐)에틸-3-[2-(2-(4-모르폴리닐)에톡시-카르보닐)-4,6-디클로로인돌-3-일]프로피오네이트
무수 THF 10ml 중의 2-N-모르폴리노에탄올 0.65g(4.97밀리몰) 및 트리페닐포스핀 0.96g(3.64밀리몰)에 THF 10ml 중의 3-(2-카르복시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로피온산 0.50g(1.66밀리몰) 및 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 0.63g(3.64밀리몰)을 적가하였다. 5시간 후에, THF를 증발시키고, 생성되는 무색 오일을 CH2Cl250ml 중에 용해시켰다. 실리카 겔을 용액에 첨가하고, 용매를 증발시켜서, 조 생성물을 얻고, 이것을 실리카 겔 상에서 흡수시켰다. 이것은 플래쉬 컬럼에 첨가하고, 클로로포름 용액 중의 1% 메탄올을 사용하여 용출시켜서, 트리페닐포스핀 옥사이드 및 디히드로디에틸아조디카르복실레이트로부터 2-(4-모르폴리닐)-에틸-3-[2-(2-(4-모르폴리닐)에톡시카르보닐-4,6-디클로로인돌-3-일]프로피오네이트를분리하였다. 용매를 증발시켜서, 백색 고상물로서 2-(4-모르폴리닐)에틸-3-[2-(2-(4-모르폴리닐)에톡시카르보닐)-4,6-디클로로인돌-3-일]프로피오네이트 0.68 g(78% 수율)을 얻었다. 이 물질을 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜서, 백색 결정 물질로서 2-(4-모르폴리닐)에틸-3-[2-(2-(4-모르폴리닐)에톡시카르보닐)-4,6-디클로로인돌-3-일]프로피오네이트 0.54g(62% 수율)을 얻었다. 융점 110-112℃.
[실시예 3]
2-디에틸아미노에틸-3-[2-(2-디에틸아미노에톡시카르보닐)-4,6-디클로로인돌-3-일]프로피오네이트
제조에서 설명한 방법으로 디에틸아미노에탄올 0.21g(2.40밀리몰), 트리페닐포스핀 0.46g(1.76밀리몰), 3-(2-카르복시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로피온산 0.24g(0.80밀리몰) 및 DEAD 0.31g(1.76밀리몰)을 사용하여, 2-디에틸아미노에틸-3-[2-(2-디에틸아미노에톡시카르보닐)-4,6-디클로로인돌-3-일]프로피오네이트를 합성하였다. 플래쉬 크로마토그래피시킨 후에, 연황색 오일로서 2-디에틸아미노에틸-3-[2-(2-디에틸아미노에톡시카르보닐)-4,6-디클로로인돌-3-일]프로피오네이트 0.25g(61% 수율)을 단리시켰다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 부가염.
    상기 식에서, T는 C1-4알킬렌을 나타내고, Z는 H, C1-4알킬, 페닐, 치환 페닐, 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬 페닐 치환체를 나타내고, X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고, R 및 R1은 각각 독립적으로 -OR2, -NR3R4, -OCH2OR2또는 -O-(CH2)P-NR5R6을 나타내고, R2는 수소, C1-4알킬, 페닐, 치환 페닐 또는 페닐 고리가 치환될 수 있는 알킬페닐 치환체를 나타내고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고, P는 1 내지 4의 정수를 나타내고, R5및 R6은 각각 독립적으로 C1-4알킬을 나타내거나 또는 인접 질소 원자와 함게 피페리디노, 모르필리노, 또는 피롤리디닐 기를 형성하고, 단, R1또는 R중의 적어도 하나는 -O-(CH2)P-NR5R6을 나타내야 한다.
  2. 제1항에 있어서, T가 에틸렌인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R 및 R1이 모두 -O-(CH2)P-NR5R6을 나타내는 화합물.
  4. 제1항에 따른 화합물 길항량 및 제약상 허용되는 담체로 이루어지는 NMDA 수용체 복합체에 대한 흥분성 아미노산 효과를 길항시키기 위한 제약 조성물.
  5. 제1항에 따른 화합물 치료 유효량 및 제약상 허용되는 담체로 이루어지는 간질 또는 신경 퇴화성 질환 치료용 제약 조성물.
  6. 제1항에 따른 화합물 유효량 및 제약상 허용되는 담체로 이루어지는 뇌조직에 대한 허혈/저산소성/저혈당성 상해를 예방하기 위한 제약 조성물.
  7. 제1항에 따른 화합물 유효량 및 제약상 허용되는 담체로 이루어지는 불안증의 치료용 또는 마취용 제약 조성물.
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