KR0169107B1 - 흥분성 아미노산 길항제 - Google Patents

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KR0169107B1 KR1019900006897A KR900006897A KR0169107B1 KR 0169107 B1 KR0169107 B1 KR 0169107B1 KR 1019900006897 A KR1019900006897 A KR 1019900006897A KR 900006897 A KR900006897 A KR 900006897A KR 0169107 B1 KR0169107 B1 KR 0169107B1
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게리 디. 스트리트
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Abstract

내용없음.

Description

흥분성 아미노산 길항제
본 발명은 흥분성 아미노산 길항제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 간질, 신경번성 질환(예 : 헝팅톤 질환)을 치료하는 방버 및 중추신경계에 함유된 신경 조직에 대한 허혈성/저산소성 손상을 방지하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 딸, NMDA(N-메틸-D-아스파르테이트) 수용체 복합체에 작용하는 흥분성 아미노산 길항제의 새로운 종류가 발견되었다. 이들 화합물은 하기 일반식 ⑴ 내지 (Ⅳ)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 산 부가염 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염기 부가염으로 나타낼 수 있다 :
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기식에서, X는 O, S 및 NH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체를 나타내고, n은 O 내지 6의 정수르르 나타내며, R1및 R2는 각각 독립적으로 -NR3R4, -OH, -OR5, -OCH2OCOR6및 -O-(CH2)pNR7R8(여기서, p는 1내지 4의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체를 나타내고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내며, R5및 R6은 각각 독립적으로 C1-6알킬, 페닐 환, 치환되니 페닐 환, 또는 페닐환이 비치환되거나 각각의 치환체가 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, CF3, OCF3, OH, CN, NO2, CO0R3및 CONR3R4(여기서, R3및 R4는 수소 또는 C1-6알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환체로 치환된 알킬페닐 치환체를 나타내고, R7및 R8은 독립적으로 C1-6알킬을 나타내거나, 인접한 질소와 함께 피페리디노, 모르폴리노 또는 피롤리디닐 그룹을 나타내며, D는 수소 또는 C1-3알킬을 나타내고, A는
Figure kpo00005
또는
Figure kpo00006
을 나타내며, R은 각각 페닐 환에서의 3개 이하의 치환체 또는 티오펜 환에서의 2개 이하의 치환체를 나타내고, 이는 수소, OH, 할로겐, CN, NO2, C1-6알킬, C1-6알콕시, OCF3, CF3, COOR3및 CONR3R4(여기서, R3및 R4는 각각 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 명에서에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다 :
⒜ 용어 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미한다.
⒣ 용어 저급 알킬 그룹 및 C1-6알킬은 탄소수 1내지 6의 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-핵실 등)을 의미한다.
⒞ 용어 저급 알콕시 그룹 및 C1-6알콕시는 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예 : 메툭시, 에툭시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소톡시, n-펜톡시, n-헥속시 등)을 의미한다.
⒟ 용어 치환된 페닐 환은 할로겐, C1-6알킬, C1-6, CF3, OCF3, OH, CN, NO2, COOR2및 CONT3R4(여기서, R3및 R4는 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다)로 이루어진 그룹 중에서 각각 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 치환된 페닐(C6H5)을 의미한다. 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 오르토, 메타 또는 파라위치 중 어디에도 위치할 수 있다.
⒠ 용어 알킬페닐 치환체는 -(CH2)m-C6H5(여기서, m은 1내지 3의 정수이다)를 의미한다. 이 페닐 환은 위의 단락에서 언급한 방법으로 치환될 수 있다.
⒡ 용어 C1-3알킬은 탄소수 1내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필)을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염이란 표현은 일반식⑴ 내지(Ⅳ)로 나타낸 염기 화합물 또는 이의 중간체의 무독성 유기산 또는 무기산 부가염에 적용시키고자 한다. 적합한 염을 형성하는 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산을 포함하며, 산 금속염(예 : 오르토인산일수소나트륨 및 환산수소칼륨)이 있다. 적합한 염을 형성하는 유기산은 모노-, 디- 및 트리카복실산을 포함한다. 이러한 산의 예에는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론사, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시-벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 설폰산(예 : 메탄 설폰산 및 2-0하이드록시에탄 설폰산)이 있다. 이러한 염은 수화되거나 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물들의 산 부가염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 용해되며, 유리 염기 형태과 비교하여, 일반적으로 높은 융점을 나타낸다.
약제학적으로 허용되는 염기 부가염이란 표현은 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅳ)의 화합물 또는 이의 중간체의 무독성 유기 또는 무기 염기 부가염에 적용시키고자 한다. 적합한 염을 형성하는염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물(예 : 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 바륨 수산화물), 암모니아 및 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민(예 : 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린)을 포함한다. 모노- 또는 디-염기 염을 이들 화합물과 함께 형성할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅳ)의 화합물 중 몇몇은 광학 이성체로서 존재한다. 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅳ)의 화합물 중 하나에 대하여 본 특허원에서의 언급은 특정한 광학이성체 또는 과학 이성체의 혼합물을 포함하는 것을 의미한다. 특정한 광학 이성체는 키랄 고정상에서의 크로마토그래피 또는 키랄 염 형성을 통한 분리 후 선택적 결정화에 의한 분리와 같은 당해 분야에 공지된 통상의 기술로 분리하고 회수할 수 있다.
일반식(Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물은 하기와 같은 호변체 형태로 존재할 수 있다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
일반식(Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물에 대한 언급은 이의 호변체를 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서, A는 치환체 R을 갖는 페닐 환을 나타낼 수 있다. R이 수소원자가 아니니 경우, 지시된 페닐 환에 3개 이하의 치환체가 존재할 수 있다. 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 이들 치환체는 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어떤 위치에도 배치될 수 있다. 마찬가지로 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅳ)의 화합물에서, R5및 R6은 치환된 알킬페닐 치환체를 나타낼 수 있다. 이들 치환된 페닐 환은 또한 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있다. 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 메타, 파라 또는 오르토 위치 중 어떤 위치에도 배치될 수 있다.
일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅳ)의 티오펜 유도체는 티오펜 환에 R로 나타낸 치환체를 함유할 수 있다. 티오펜 환에 2개 이하의 치환체를 가질 수 있으며, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 이들 치환체는 S 원자를 갖는 위치가 아닌 티오펜의 어떠한 유리 위치에서도 존재할 수 있다. 본 특허원에서 사용된 용어 유리 위치란 단지 수소원자만으로 치환된 사이클릭 구조내에 있는 탄소원자를 언급한다.
본 발명에 포함되는 화합물에는 하기와 같은 예가 있다;
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
본 발명의 바람직한 화합물은 X가 O 또는 NH를 나타내고, A가 치환되지 않거나, 7위치에서 염소원자로 일치환되거나, 5 및 7위치에서 염소원자로 이치환된 페닐 환으르 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. R1및 R2가 하이드록실 또는 에스테르작용기를 나타내는 경우가 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, X가 O 또는 S이고 n이 0 또는 2 내지 6의 정수인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅴ)에 의해 기술된 바와 같은 축합된 카보이사클릭 또는 헤테로사이클릭 4-치환된 피리딘 2-카복실레이트 유도체(이하 환을 갖는 피리딘이라고 함)와 일반식(Ⅵ)에 의해 기술된 바와 같은 ω-치환된 알카노사나 유도체(이하 ω-알카노산이라고 함) 사이의 알킬화 반응을 수행하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
일반식(Ⅴ)에서, X는 O 또는 S를 나타내며, A 및 R2은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다. 일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘의 비반응 치환체는 R1을 제외하고는 최종 생성물에서 나타나는 것에 상응하는 것이 바람직하다. R1이 최종 생성물에서 -OH를 나타내는 경우, 알킬화 반응 동안 적합한 보호 그룹(예 : C1-6알킬)으로 보호시켜야 한다. R1이 에스테르 유도체 또는 아미드 유도체인 화합물의 경우, 목적하는 아미드 또는 에스테르를 당해 분야에 널리 공지된 기술을 이용하여 알킬화 반응전에 일반식(Ⅴ)의 코어 구조물에 가하거나, 알킬화 반응이 완결된 후에 일반식(Ⅰ)의 코어 구조물에 가할 수 있다.
일반식(Ⅵ)에서, Z는 이탈 그룹(예 : 할로겐, -O-SO2CH3, 또는 -O-SO2-C6H5-CH3)이고, R2, D, 및 n은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다. R2이외의 아니니 ω-알카노산 유도체의 비반응성 치환체가 최종 생성물에 나타나는 상응하는 것이 바람직하다. R2가 최종 생성물에서 OH를 나타내는 경우, R2는 알킬화 반응 동안 적합한 보호 그룹(예 : C1-6알킬)으로 보호되어야 한다. R2가 에스테르 또는 아미드 유도체를 나타내는 화합물의 경우, R2가 목적하는 에스테르 또는 아미드 유도체를 나타내는 ω-알카노산 유도체를 사용할 수 있거나 목적하는 에스테르 또는 아미드 유도체를 당해 분야에 널리 공지된 기술을 이용하여 알킬화 반응의 완결시 일반식(Ⅰ)의 코어 구조물에 가할 수 있다.
상기한 바와 같이, 에스테르 및 아미드 유도체를 당해 분야에 공지된 방법에 의해 일반식(Ⅰ)의 코어 구조물의 R1및 R2위치에 가할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대한 적합한 에스테르와 방법은 R1및 R2가 OH를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 극성 불활성 용매(예 : 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 테트라하이드로푸란) 중에서 염기(예 : 디에틸이소프로필아민)와 접촉시켜 비스카복실레이트 염을 형성시키는 것이다. 이어서, 비스 카복실레이트 염을 목적하는 에스테르에 상응하는 2내지 5당량, 바람직하게는 약 2.5당량의 알킬할라이드와 접촉시키고, 16내지 24시간 동안 약 25℃의 온도에서 반응시킨다. 이어서 반응 혼합물을 붉은 수성 산으로 급냉시킨 후, 당해 분야에 공지된 추출 후처리 방법으로 일반식(Ⅰ)의 디에스테르 화합물을 수득하고, 이를 표준 방법(예 : 크로마토그래피, 재결정화 또는 증류)으로 정제할 수 있다.
아미드는 또한 R1및 R2가 각각 에스테르 작용기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 취하여 이를 알콜성 용매(예 : 메탄올 또는 메탄올) 중에서 1내지 48시간 동안 0내지 100℃의 온도에서 과량의 암모니아 또는 모노알킬아민 또는 디알킬아민과 접촉시킴으로써 일반식(Ⅰ)의화합물에 용이하게 가할 수 있다. 이어서 생성된 일반식(Ⅰ)의 아미드 유도체를 당해 분야의 공지된 기술을 이용하여 분리하고 정제할 수 있다.
아미드 또는 에스테르를 생성시키는 또 다른 방법은 R1빛 R2가 -OH인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 할로겐화제(예 : 티오닐 크로라이드, 옥살릴 클로라이드, 옥시염화인, 오염화인 등)과 접촉시킴을 특징으로 한다. 이어서, 생성된 이산할라이드를 0내지 25℃의 온도에서 5내지 16시간 동안 불활성 용매(예 : 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등)중에서 임의로 염기(예 : 3급 알킬아민)의 존재하에 과량의 암모니아, 모노알킬아민, 디알킬아민, 지방족 알콜, 방향족 알콜 또는 디알킬아미노 알킬 알콜(예 : 디메틸아미노에탄올 또는 디에틸아미노에탄올)과 반응시킨다. 생성된 아미드 또는 에스테르를 당해 분야의 공지된 방법으로 분리하고 정제할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘과 일반식(Ⅳ)의 ω-알카노산 유도체 사이의 알킬화 반응은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 수행한다. 통상적으로, 일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘을 먼저 약 1내지 약 5당량, 보다 바람직하게는 약 1내지 약 2.5당량의 염기와 접촉시킨다. 염기 및 환을 갖는 피리딘을 용매 중에서 약 5분 내지 약 60분 동안 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 함께 교반한다. 적합한 염기는 알칼리 금속 탄산염 및 중탄산염(예 : 탄산칼륨), 알칼리 금속 수산화물(예 : 수산화나트륨), 알칼리 금속 수소화물(예 : 수소화나트륨) 또는 3급 알킬아민(예 : 3급아민)을 포함한다. 적합한 용매는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 설폴란, N-메틸-2-피롤리돈, 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 부탄온, 메탄올, 에탄올, 물 또는 물과수혼화성 용매의 혼합물을 포함한다. 디메틸포름아미드가 통상적으로 사용된다.
이어서 일반식(Ⅵ)의 ω-알카노산 유도체 약 등몰량을 반응 혼합물에 가하고, 반응물을 약 2내지 약 48시간 동안, 보다 바람직하게 5내지 24시간 동안 함께 교반한다. 알킬화 반응은 약 -40℃ 내지 100℃, 보다 바람직하게는 25℃ 내지 50℃의 온도에서 수행한다.
완결된 반응물을 물, 포화 염화암모늄 또는 묽은 수성 산으로 급냉시킨다. 이어서, 생성물을 당해 분야에 널리 공지된 기술을 이용하여 회수하고 정제한다. 예를 들어, 생성물을 유기 용매로의 추출 또는 생성된 고체의 농축 및 여과에 의해 회수할 수 있다. 이어서, 조 생성물을 크로마토그래피 기술(예 : 실리카 겔 크로마토그래피) 또는 용매 시스템(예 : 에틸 아세테이트/헥산 또는 메탄올/물)으로부터의 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 ω-알카노산 유도체는 이의 제조방법과 마찬가지로 같이 당해 분야에 공지되어 있다. 이들 유도체중 다수가 시판되고 있다.
일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘을 생성하는 방법이 당해 분야에 공지되어 있다. X가 O 또는 S인 일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘에 대한 출발 물질은 일반식(Ⅶ)에 의해 기술된 바와 같은 아세틸린 디카복실산 에스테르와 일반식(Ⅷ)에 의해 기술된 바와 같은 방향족 아미노 화합물이다.
Figure kpo00018
Figure kpo00019
일반식(Ⅶ)에서, B는 알킬 잔기(예 : 메틸 또는 에틸)를 나타낸다. 일반식(Ⅷ)에서, Ar은 하기 방향족 환 중의 하나이다:
Figure kpo00020
당해 분야의 전문가에게 명백한 바와 같이, 사용될 수 있는 방향족 아미노화합물은 일반식(Ⅰ)의 목적하는 화합물에서 A를 나타내는 잔기와 구조적으로 유사해야 한다.
미카엘(Michael) 축합반응은 일반식(Ⅶ)의 아세틸린 디카복실산 에스테르 및 일반식(Ⅷ)의 방향족 아민으로 수행하여 일반식(Ⅸ)(여기서, Ar 및 B는 위에서 정의한 바와 같다)애 의해 나타낸 바와 같은 미카엘 부가물을 생성시킨다.
Figure kpo00021
미카엘 축합반응은 당해 분야에서 공지된 기술에 따라 수행한다. 통상적으로, 일반식(Ⅷ)의 방향족 아민 1당량을 일반식(Ⅶ)의 아세틸린 디카복실산 에스테르 약 1내지 약 2당량, 보다 바람직하게는 약 1.1내지 약 1.5당량과접촉시킨다. 이 반응은 통상적으로 약 2내지 약 48시간, 보다 바람직하게는 약 5내지 약 24시간 동안 약 25℃ 내지 약 200℃, 보다 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 110℃의 온도에서 수행한다. 반응은 순수하게 수행하거나 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름 또는 테트라하이드로푸란) 중에서 수행한다. 메탄올이 바람직하다.
반응이 완결된 후, 용매를 증발시키고, 생성된 오일을 다음 단계의 합성에 직접적으로 사용할 수 있다. 필요한 경우, 조 아미노 부가물을 당해 분야에 공지된 통상의 기술(예 : 실리카 겔 코로마토그래피)로 정제할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘의 합성에서 다음 단계는 일반식(Ⅸ)의 미카엘 부가물으르 폐환시켜 X가 O인 일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘을 생성한다.
환화는 약 0.1내지 약 3시간, 바람직하게는 25분 내지 60분 동안 용매(예 : 디페닐 에테르, 뉴졸, 또는 폴리인산) 중에서 약 151℃ 내지 300℃(바람직하게는 200 내지 270℃)의 온도에서 일반식(Ⅸ)의 부가물을 가열하여 수행한다. 이어서, 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 생성된 침전 생성물속을 여과하여 수집한다. 필요한 경우, 탄화수소 용매(예 : 헥산)를 반응 혼합물에 가하여 고체의 침전을 빠르게 할 수 있다. 이러한 냉각 기간 동안 고체가 형성되지 않는 경우, 대부분의 고비점 용매를 진공하에 제거한 후 생성물을 당해 분야의 통상에 방법으로 분리한다. 생성물을 수집한 후, 탄화수소 용매로 세척하고 공기 건조시킨다. X가 O인 조형 피리딘을 ω-알카노산 유도체와의 알킬화 반응에 사용하거나, X가 S인 일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘을 생성시키는 데 사용할 수 있다.
일반식(Ⅸ)에서 확실한 바와 같이, 특정한 비대칭성 방향족 아민으로부터 형성되는 미카엘 부가물은 일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘을 형성시키는 환화 반응에서 위치 이성체의 혼합물을 생성시킬 수 있다. 이들 혼합물은 당해 분야에 널리 공지된 방법(예 : 분별 결정 또는 컬럼 크로마토그래피)으로 분리할 수 있다. 예를 들어, 3-클로로아닐린과 디메틸 아세틸렌디카복실레이트와의 축합반응 후 수득된 미카엘 부가물의 환화에 의해 메틸 5-클로로-4-하이드록시-2-퀴놀린카복실레이트 및 매틸 7-클로로-4-하이드록시-2-퀴놀린카복실레이트의 혼합물을 수득하고, 이를 문헌[참조 : Heindel, et al., J, Med.Chem,aa, p,1218(1968)]에 개설된 바와 같이 아세트산으로부터 분별 결정하여 분리할 수 있다.
또한, 일반식(Ⅴ) 단계에서 분리되지 않은 이성체 혼합물을 일반식(Ⅰ)의 혼합물로 전환시킨 후, 당해 분야에 공지된 방법(예 : 분별 결정 또는 컬럼 크로마토그래피)으로 분리시킬 수 있다. 예를 들어, 메틸 5-시아노-4-하이드록시-2-퀴놀린카복실레이트와 메틸 7-시아노-4-하이드록시-2-퀴놀린카복실레이트의 혼합물을 메틸 브로모아세테이트로 위에서 기술한 바와 같이 알킬화시키고, 생성된 5- 및 7-시아노 위치에서의 이성체 혼합물을 용출제로서 에딜 아세테이트/헥산을 이용하여 실리카 겔에서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 분리할 수 있다.
환화 반응에 의해 생성된 일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘은 일반식(Ⅰ)의 화합물 중 어느 하나로 전환시키기 전에 당해 분야에 공지된 기술(예 : 실리카 겔 크로마토그래피 또는, 에탄올, 메탄올/물, 또는 DMF/물과 같은 용매로부터 재결정화)로 임의로 정제할 수 있다.
X가 0인 일반식(Ⅴ)의 환을 갖는피리딘을 사용하여 X가 S인 나타내는일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘을 하기 방법으로 생성시킬 수 있다. 통상적으로 X가 0인 일반식(Ⅴ)의 환을 갖느느 피리딘 약 1당량을 티오카보닐화 시약(예 : 리베슨(Lawesson's) 시약, P2S5/피리딘 등) 약 0.5 내지 약 1.0당량과 접촉시킨다. 통상적으로 반응물을 약 0.5시간 내지 약 24시간 동안 약 0℃ 내지 약 110℃, 보다 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃의 온도에서 함께 교반한다. 통상적으로 반응을 무수 용매, 통상적으로 에테르(예 : 디메톡시에탄 또는 THF)중에서 수행한다. 반응이 완결된 후, 이를 빙수 중에서 급냉시키고, 생성물을 여과 또는 유기 용매로의 추출로 직접 회수한다. 이어서, 생성된 유기상을 분리시키고, 건조시킨 후, 감압하에 증발시켜 X가 S인 목적하는 환을 갖는 피리딘을 생성한다. 이 조 생성물을 사용하거나 당해 분야에 공지된 기술(예 : 재경정화 또는 컬럼 크로마토그래피)로 추가로 정제할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘을 합성하기 위한 상기 방법은 R1이 알콕시 잔기(예 : 메톡시 또는 에톡시)를 나타내는 화합물을 생성한다. 이 환을 갖는 피리딘은 ω-알카노산 유도체 와의 알킬화 반응에 직접적으로 사용할 수 있으며, 알킬화 반응이 완결된 후 적합한 카복실산 유도체를 가할 수 있다. 또한, 메틸 또는 에틸 잔기를 염기성 가수분해를 수행하여 제거시킬 수 있으며, 적합한 카복실산 유도체를 알킬화 반응 전에 당해 분야에 공지된 기술로 환을 갖는 피리딘에 가할 수 있다.
일반식(Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)에 의해 기술할 수 있는 본 발명의 화합물은 또한 일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘을 생성시키기 위해 교시된 바와 같은 동일한 방법을 이용하여 생성시킬 수 있다. 용이하게 알 수 있는 바와 같이, X가 0이고 A가 티오펜 작기인 일반식(Ⅴ)의 화합물이 일반식(Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 대상이다. 따라서, 적합한 출발 물질, 반응 조건 및 바로 위에서 언급한 정제 방법이 일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘 또는 일반식(Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물에도 동일하게 적용된다.
X가 0이고 n이 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하기 방법으로 제조할 수 있다. 먼저, X가 0인 일반식(Ⅴ)에 의해 전술한 바와 같은 환을 갖는 피리딘을 일반식(Ⅹ)[여기서, B는 보호 그룹(예 : C1-6알킬 또는 페닐 환)이고, D는 일반식(Ⅰ)에서 정의 한 바와 같다]에 의해 기술된 바와 같은 프로파길산 에스테르와 부가 반응시킨다 :
Figure kpo00022
이 부가 반응은 일반식(XI)에 의해 기술된 바와 같은 중간체를 생성시킨다 :
Figure kpo00023
상기식에서, X는 0이고, R1, D 및 A는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며, B는 위에서 정의한 바와 같다.
이어서, 일반식(XI)의 중간체를 환원성 수소화시켜 일반식(Ⅰ)의 목적하는 화합물을 생성시킨다.
당해 분야의 숙련가에게 확실한 바와 같이, 환을 갖는 피리딘의 비반응성 치환체는 목적하는 생성물에서 나타나는 것에 상응하는 것이 바람직하다. R1이 에스테르, 또는 dkalemm 유도체를 나타내는 경우, 적합한 카복실산 유도체를 환을 갖는 피리딘 출발 물질에 우치시키거나 수소화 반응이 완결된 후 가할 수 있다. 마찬가지로, R1이 최종 생성물에서 -OH인 경우, 이를 프로파길산 에스테르와의 반응 동안 적합한 보호 그룹(예 : C1-6알킬)으로 보호시켜야 한다. 마찬가지로, 프로파길산 에스테르의 보호 그룹이 목적하는 생성물에서 R2치환체와 동일하지 않는 경우, 적합한 R2치환체를 수소화 반응이 완결된 후 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 일반식(Ⅰ)의 코어 구조물에 가할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘과 일반식(Ⅹ)의 프로파길산 에스테르 사이의 부가 반응은 당해 분야에 공지된 기술에 따라 수행할 수 있다. 통상적으로 환을 갖는 피리딘을 1 내지 2당량의 염기 및 약 1내지 약 2당량의 일반식(Ⅹ)의 프로파길산 에스테르와 접촉시킨다. 생성물을 약 1내지 약 48시간 동안 약 60℃ 내지 약 90℃의 온도로 가열한다. 적합한 염기는 트리알킬 아민(예 : 트리에틸 아미), 알칼리 금속 알콜레이트(예 : 나트륨 메톡사이드), 알칼리 금속 탄산염 및 중탄산염(예 : 중탄산나트륨 및 탄산칼륨)을 포함한다. 이 반응은 또한 통상적으로 용매(예 : 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 3급-부탄올, 이소프로판올, t-아밀 알콜, 벤젠 등)중에서 수행한다. 통상적으로 알콜이 바람직하며, t-부탄올이 가장 바람직하다.
부가 반응이 완결되면, 통상적으로 진공하에 용매를 제거하여 생성물을 회수한다. 생성된 오일은 통상적으로 상술된 비수용성 용매, 또는 할로겐화된 용매(예 : CHCl3또는 CH2Cl2)에 용해시킨 후, 묽은 수성 무기산, 묽은 수성 염기, 물 및 염화나트륨의 포화 용액으로 연속하여 세척한다. 이어서, 생성된 유기층을 표준건조제 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 일반식(XI)의 조 중간체를 수득한다. 이 조 중간체를 추가의 정제 없이 수소화시킬 수 있다. 필요한 경우, 재결정화 또는 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
일반식(XI)의 중간체의 환원적 수소화 반응은 하기 방법으로 수행한다. 중간체를 유기 용매(예 : 저급 알킬 알콜, 아세트산, 에틸 아세테이트, 또는 테트라하이드로푸란)에 용해시키고, 전이 금속 촉매(예 : 모간상 팔라듐) 1내지 10중량%와 접촉시킨다. 수소화 반응은 20 내지 30℃의 온도에서 1내지 4기압, 바람직하게는 2내지 3기압의 H2가스하에 수행한다. 1당량의 수소가 소모되면 반응을 정지시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 일반식(Ⅰ)의 목적 화합물을 당해 분야에 공지된 기술(예 : 추출)로 회수한다. 이는 또한 당해 분야에 공지된 기술[예 : 실리카 겔크로마토그래피 또는 용매 시스템(예 : 에틸 아세테이트/헥산)으로부터의 재결정화]로 정제할 수 있다.
X가 S이고 n이 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하기 방법으로 제조할 수 있다. 통상적으로, 이 화합물은 일반식(Ⅴ)(여기서, X는 S이다)에 의해 전술된 바와 같은 환을 갖는 피리딘과 일반식(XII)에 의해 기술된 바와 같이 아크릴산 유도체 사이의 알킬화 반응을 수행하여 생성시킬 수 있다:
Figure kpo00024
상기식에서, R2및 D는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같거나, R2는 적합한 보호 그룹(예 : C1-6알킬)을 나타낸다.
이러한 알킬화 반응은 일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘과 상기 일반식(Ⅵ)의 ω-알카노산 유도체 사이의 알킬화 반응과 유사한 방법으로 수행한다. 알킬화 반응에서와 같이, R1및 R2가 아미드 또는 에스테르 유도체를 나타내는 경우, 이들을 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 일반식(Ⅰ)의 코어 구조물에 가하거나 알킬화 반응을 적합한 R1및 R2치환체를 갖는 반응물로 수행할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 목적하는 화합물을 위에서 교시한 바와 유사한 방법으로 회수하고 정제할 수 있다.
X가 NH이고, n이 0 또는 2 내지 6의 정수인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당해 분양 공지된 기술을 이용하여 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 일반식(Ⅵ)에 의해 전술된 바와 같은 ω-알카노산 유도체와 일반식(XIII)에 의해 기술된 바와 같은 활성화된 환을 갖는 피리딘으 l알킬화 반응을 수행하여 생성시킬 수 있다:
Figure kpo00025
상기식에서, Y는 -SO2-C6H5, -SO2-C6H4-CH3, -SO2-O-C6H4-Cl, -CO-CCl3또는 -CO-CF3를 나타내고, R1및 A는 모두 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
일반식(XIII)의 활성화된 환을 갖는 피리딘과 일반식(Ⅵ)의 ω-알카노산 유도체간의 알킬화 반응은 일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘과 일반식(Ⅴ)의 ω-알카노산 유도체간의 알킬화 반응에 대해 기술된 바와 유사한 방법으로 수행한다. 따라서, 반응물, 적합한 반응 조건 및 생성물의 적합한 분리 및 정제에 대한 적합한 기준에 대한 논의가 이 반응에도 동일하게 적용될 수 있다.
이러한 알킬화 반응으로 일반식(XIV)(여기에서, Y가 위에서 정의한 바와 같고 R1, R2, A, D 및 n는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)에 의해 기술될 수 있는 중간체를 생성시킬 수 있다:
Figure kpo00026
일반식(Ⅰ)의 목적하는 화합물은, 중간체를 가수분해 반응시켜 활성화 그룹 Y를 제거함으로써, 일반식(XIV)의 중간체로부터 제조할 수 있다. 가수분해는 당해 분야에 널리 공지된 기술을 이용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 중간체를 통상적으로 농축하거나 90% 황산과 같은 강한 무기산 약 3 내지 약 10당량과 접촉시킨다. 중간체를 통상적으로 산의 존재하에 0℃ 내지 약 25℃의 온도 범위에서 0.5시간 내지 약 3시간 동안 교반한다. 가수분해는 순수한 산 중에서 수행할 수 있다. 가수분해가 완결된 후, 일반식(Ⅰ)의 목적하는 화합물을 당해 분야에 널 공지된 기술(예 : 물 중에서의 급냉 및 유기 용매로의 추출)에 의해 회수할 수 있다. 이는 또한 용매 시스템(예 : 메탄올/DMF)으로부터의 재결정화 및 실리카 겔에서의 크로마토그래피 또는 이온 교환 크로마토그래피와 같은 당해 분야에 공지된 기술로 정제할 수 있다.
필요한 경우, 그룹 Y 및 R1및 R2를 순차적으로 제거할 수 있다. 즉, 그룹 Y는 기술된 바와 같이 가수분해되지만 R1및 R2는 온전하게 남아 있는 조건을 발견할 수 있다. 이어서, 에스테르 작용기를 전술한 바와 같이 제거할 수 있다(본 분야에 공지된 가수분해 방법), 이와는 반대로 Y 그룹을 온전히 남겨두면서(이는 후에 상기와 같이 제거할 수 있다), 당해 분야의 공지된 방법으로 R1및 R2를 우선적으로 제거할 수도 있다.
당해 분야에 널리 공지된 기술을 이용하여 일반식(XIII)의 활성화된 환을 갖는 피리딘을 제조할 수 있다. 통상적으로 X가 0인 일반식(Ⅴ)에 의해 기술된 바와 같은 환을 갖는 피리딘을 하기 일반식의 활성화된 이소시아네이트와 접촉시킨다:
Y-NCO
상기식에서, Y는 위에서 정의한 바와 같다.
반응물을 50 내지 150℃, 바람직하게는 70 내지 110℃의 온도에서 0.5 내지 24시간, 보다 바람직하게는 1 내지 16시간 동안 불활성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 또는 포로피오니트릴 중에서 접촉시킨다. 생성된 일반식(XIII)의 활성화된 환을 갖는 피리딘을 당해 분야에 공지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
또한, 일반식(XIII)의 활성화된 환을 갖는 피리딘은 X가 NH인 일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘을 알킬화제(예 : 트리플루오로아세트산 무수물 또는 트리클로로아세틸 클로라이드)와 접촉시켜 생성시킬 수 있다. 수득된 생성물은 당해 분야에 공지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
X가 NH인 일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘은 이들의 제조 방법과 같이 당해 분야에 공지되어 있다[참조 : Wright, Synthesis, pg. 1058 (1984)].
X가 NH이고 n이 1인 일반식(I)의 환을 갖는 피리딘은 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 알킬화 반응은 일반식(Ⅴ)(여기에서, X는 NH이다)에 의해 전술된 환을 갖는 피리딘과일반식(XIII)에 의해 전술된 바와 같은 아크릴산 유도체간에 수행한다. 이 알킬화 반응은 X가 NH이고, n이 1이며, D, R1, R2및 A가 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 목적하는 화합물을 생성시킨다. 이 알킬화 반응은 일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘과 앞서 논의한 일반식(Ⅵ)의 ω-알카노산 유도체간의 알킬화 반응과 유사한 방법으로 수행할 수 있다. 마찬가지로 이 화합물은 상기 교시된 것과 같은 방법으로 분리 및 정제할 수 있다. 다른 반응도식에서와 같이, R1또는 R2가 목적하는 에스테르 또는 아미드 유도체가 아닌 경우, 적합한 에스테르 또는 아미드 유도체를 당해 분야에 널리 공지된 기술을 이용하여 이들 분자에 가할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅳ)의 화합물은 흥분성 아미노산 길항제들이다. 이들은 NMDA 수용체 복합체에서 흥분성 아미노산이 갖는 효과를 길항한다. 이들은 NMDA 수용체 복합체상에 위치한 스트리키닌-불감성 글리신 결합 부위와 우선적으로 결합한다. 이들은 여러 가지 질환 상태를 치료하는데 유용하다.
허헐, 저혈당 및 외상은 글루타메이트와 아스파르테이트의 세포외적 농도를 잠재적인 신경독성의 수준까지 증가시키는 것으로 나타났다. 이들 길항제들은 위의 증상 및 증가된 글루타메이트 및 또는 아스라프테이트 농도를 특징으로 하는 잠재적인 다른 증상에서 신경보호성이다.
이 화합물은 항경련 특성을 나타내며 간질의 치료에 유용하다. 이들은 대발작(grand mal seizures), 소발작(petit mal seizures), 정신운동 발작(psychomotor seizure) 및 자율성 발작(autonomic seizures)의 치료에 유용하다. 이들의 항간질 특성을 증명하는 한 가지 방법은, 이 화합물이 DBA/2 마우스에서 창각원성 경련을 억제할 수 있다는 것이다. 이 시험은 하기와 같은 방법으로 수행할 수 있다.
통상적으로 6 내지 8 마리로 구성된 수컷 DBA/2J 청각원 민감성 마우스의 한 그룹에 대해 약 0.01㎍내지 약 100㎍의 시험 화합물을 투여한다. 시험 화합물을 뇌의 측뇌실에 소뇌내 투여한다. 두 번째 그룹의 마우스에 같은 경로를 통해서 생리 식염수를 등용량 투여한다. 5분 후 마우스를 각각 유리병에 넣고 30초 동안 110dB의 음자극에 노출시킨다. 각각의 마우스에 대해 음노출 동안 발작도의 징후를 관찰한다. 대조군은 시험 화합물을 공급한 그룹에 비해서 통계적으로 높은 발작 빈도를 보인다.
일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅳ)의 화합물은 허혈, 저산소증 도는 저혈당증 상태에 노출시 CNS에 함유된 신경조직이 받는 손상을 방지 도는 최소화하는데 유용하다. 이러한 허혈성, 저산소성 또는 저혈당성 상태의 대표적인 예로서는 발작 또는 뇌혈관 상해, 일산화탄소 중독, 과일슐린증, 심박동 정지, 익사, 질식, 뇌 도는 척수에 대한 외상에 따른 신경손상의 복원 및 신생아 산소결핍 외상 등이 있다. 상기 화합물이, 환자들이 겪게 될 CNS 손상을 효과적으로 최소화하기 위해 저산소성, 허혈성 또는 저혈당성 상태가 시작된 지 24시간내에 당해 화합물을 환자에게 투여해야만 한다.
이 화합물은 또한, 헌팅톤 질환, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 제Ⅰ형 글루타르 산혈증, 다발 경색 치매와 같은 신경변성 질환 및 통제되지 않는 발작과 관련된 신경 손상 등의 치료에도 유용하다. 이런 상태를 경험한 환자에게 이들 화합물을 투여하게 되면 환자가 더 이상의 신경변성을 겪게 되는 것을 방지하거나 또는 신경 변성이 발생하는 속도를 감소시키게 된다.
본 분야의 숙련가라면 명백히 알 수 있는 바와 같이, 상기 화합물이 질병 또는 산소 당의 부족으로 이미 발생한 모든 CNS 손상을 치료할 수 있는 것은 아니다. 본 출원에 사용된 것과 같이, 치료란 용어는 더 이상의 손상을 방지하거나 또 다른 더 이상의 손상이 발생될 수도 있는 속도를 지연시키는 화합물의 능력을 의미한다.
이 화합물은 불안해소 효과를 나타내기 때문에 불안증의 치료에 유용하다. 이런 불안해소 특성은 래트 새끼들에 있어서 고통으로 인한 발성을 제거하는 능력으로 입증된다. 이 시험은 래트 새끼가 그들의 보금자리에서 격리되게 되면 이들이 초음파 발성을 발생시킨다는 현상에 근거를 둔 것이다. 불안 해소제가 이런 발성을 억제함이 밝혀졌다. 시험 방법은 문헌[참조 : Gardner, C.R., Distress vocalization in rat pups: a simple screening method for anxiolytic drugs. J. Pharmacol. Methods, 14: 181-187(1985) 및 Insel et al., Rat pup ultrasonic isolation calls; Possible mediation by the benzodiapine receptor complex. Pharmacol. Biochem. Behav., 24: 1263-1267 (1986)]에 의해 기술되어 있다.
이 화합물은 진통 효과를 작기 때문에 통증 억제에 유용하다.
이런 치료제로서의 특성을 나타내기 위해서, NMDA 수용체 복합체에서 흥분성아미노산이 갖는 효과를 억제하기에 충분한 양의 화합물을 투여하는 것이 필요하다. 이들 화합물이 이런 길항제 효과를 나타내는 용량 범위는 치료할 특정의 질병, 환자의 질병 중증도, 환자, 투여될 특정의 화합물, 투여경로 및 환자에게 존재하는 다른 원질환 등의 여러 조건에 따라 광범위하게 변화시킬 수 있다. 통상적으로, 이 화합물은 상기 기술한 질환 또는 상태에 대해 약 0.1㎎/㎏/일 내지 약 50㎎/㎏/일의 투여량 범위내에서 치료 효과를 나타낸다. 반복적인 1일 투여가 바람직할 수 있으며 이는 상기한 상태에 따라 다양하다.
본 발명에 따른 화합물은 다양한 경로로 투여할 수 있다. 이들은 구강투여시 효과적이다. 이들 화합물은 또한 비경구 투여(즉, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내 또는 포막내)도 가능하다.
본 분야에 공지된 기술을 이용하여 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 통상적으로 화합물의 길항량을 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합한다.
경구 투여를 위해, 본 화합물을 캡슐, 환제, 정제, 로젠지, 융제, 산제, 현탁제 또는 유제롸 같은 고형 또는 액상 제제로 제형화할 수 있다. 고형 단위용량 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제(예 : 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분)를 함유하는 일반적인 젤라틴 타입의 캡슐제이거나 서방성제제일 수 있다. 또 다른 양태에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분과 같은 통상적인 정제 기제를 결합제(예 : 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 봉해제(예 : 감가 전분 또는 알긴산) 및 윤활제(예 : 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트)와 혼합하여 정제로 만들 수 있다. 액상 제제는, 당해 분야에 공지된 현탁제, 감미제, 방향제 및 방부제를 함유할 수 있는 수성 또는 비수성의 약제학적으로 허용가능한 용매에 활성 성분을 용해시켜 제조한다.
비경구 투여를 위해 본 화합물은 생리학적으로 허용가능한 약제학적 담체에 용해시키고 용재 또는 현탁제로 투여할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예로는, 물, 생리식염수, 덱스트로스 용액, 프럭토스 용액, 에탄올 또는 동물성, 식물성 또는 합성 오일이 있다. 약제학적 담체는 도한 당해 분야에 공지된 방부제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 이 화합물이 포막내로 투여될 때, 이 화합물은 본 분야에 공지된 바와 같이 뇌척수액에 용해될 수 있다.
본 특허원에서 사용된 바와 같이:
a) 용어 환자는, 예를 들어 기니아 피그, 마우스, 래트, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬지 및 사람과 같은 온혈 동물을 의미하고;
b) 용어 치료는 화합물이 환자의 질환을 경감시키거나, 완화시키거나 질환의 진행을 늦추는 능력을 의미하며;
c) 용어 신경변성은 특정 질환의 특징적인 방식으로 발생하고 뇌 손상을 유발시키는 신경 세포군의 점진적인 사멸 및 소멸을 의미한다.
본 화합물은 불활성 담체와 혼합할 수 있으며, 당해 분야에 공지된 바와 같이 환자의 혈청, 뇨 등에서 화합물의 농도를 측정하기 위한 실험실 부석에 사용할 수 있다.
신경변성 질환은 통상적으로 NMDA 수용체의 손실과 관련이 있다. 그러므로, 일반식(Ⅰ) 내지 (Ⅳ)의 화합물은 의사의 신경변성 질환의 진단을 돕기 위한 목적으로 진단 과정에 이용할 수 있다. 이 화합물을 당해 분야에 공지된 기술에 의해 동위원소 제제로 표지할 수 있으며 조영제(imaging agent)로서 이용할 수 있다. 이어서, 이들을 환자에게 투여하여, NMDA 수용체의 감소된 수 및 손실이 발생할 경우의 속도를 측정할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 설명하기 위한 것이며 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 추정해서는 안된다.
[실시예 1]
본 실시예는 일반식(Ⅴ)의 환을 갖는 피리딘 중간체의 제조 방법을 설명하는 데 목적이 있다. 적절한 출발 물질로 대체시키면서 동일한 방법을 이용하여, 일반식(Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물을 동일한 기술에 의해 제조할 수 있다.
정제된 아닐린(15.0g, 0.16mole)을 하인델(Heindel) 등[참조 : J. Het. Chem. 1966, 3, 222]의 방법에 따라 400ml의 메탄올 중에서 디메틸 아세틸렌디카복실레이트(19.8ml, 0.15mole)와 반응시킨다. 반응물을 18시간 동안 환류시키고 용매를 증발시켜 후처리하고, 잔사를 에테르에 용해시킨 후, 0.5N HCl, H2O 및 포화 NaCl로 연속 세척한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축한다. 조 생성물을 80/20 헥산/EtOAc중의 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 미카엘 부가물인 디메틸 아닐리노푸마레이트 29.14g을 수득한다.
상기와 같이 생성된 특정한 미카엘 부가물인 디메틸 아닐리노-푸마레이트(15.0g, 0.06mole)를 디페닐 에테르(20x중량)에 용해시키고 296℃에서 45분간 환류 가열시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 헥산을 소량씩 가하여 생성된 침전물을 여과로 수집하여, 융점이 226 내지 228℃인 담황색 결정으로서 10.96g(0.054mole)의 메틸 4-하이드록시-2-퀴놀린카복실레이트를 수득한다.
[실시예 2]
본 실시예는 일반식(Ⅰ)의 화합물중의 하나인 메틸 4-메톡시카보닐메틸옥시-2-퀴놀린카복실레이트의 합성을 설명하는 데 목적이 있다.
체-건조된 헥산 20ml로 1회 세척한 NaH(0.35g, 0.0073mole)를 체-건조된 DMF 20ml에 현탁시킨다. 실시예 1에서와 같이 제조된 DMF 중의 메틸 4-하이드록시-2-퀴니딘카복실레이트(1.25g, 0.0061mole) 현탁액을 소량씩 가하고 가스 발생을 주목한다. 20분간 교반한 후, 10ml의 DMF 중의 메틸 브로마아세테이트(0.75ml, 0.0079mole)를 적가하고 반응물을 밤새 교반시킨다. 이를 포화 NH4Cl로 급냉시키고 에테르:에틸 아세테이트의 1:1 혼합물로 3회 추출한다. 유기층을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 헥산/EtOAc로 재결정화된 회백색 고체를 수득한다. 융점이 121 내지 123℃인 백색 결정으로서 1.10g(65%)의 메틸 4-메톡시카보닐메틸옥시-2-퀴놀린카복실레이트를 수득한다.
[실시예 3]
본 실시예는 또다른 일반식(Ⅰ) 화합물의 측쇄, R1및 R2를 변형시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 설명하는데 목적이 있다.
실시예 2에서 제조된 바와 같은 메틸 4-메톡시카보닐메틸옥시-2-퀴놀린카복실레이트(0.20g, 0.00073mole)의 샘플을 H2O/MeOH 중의 1M LiOH(2.2ml, 0.0022mole)을 가하여 가수분해시킨다. 18시간 동안 교반시킨 후, MeOH를 증발시키고, 생성물을 H2O중에 용해시키고 1N HCl로 pH 2.6으로 산성화시켜 백색 고체를 침전시킨다. 여과시키고 진공 건조기에서 건조시킨 후 0.15g(83%)의 4-카복시메틸옥시-2-퀴놀린카복실산을 수득한다. 융점은 240℃(분해)이다.
하기의 실시예들은 또 다른 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법을 설명한다.
[실시예 4]
4-카복시메틸옥시-6-메톡시-2-퀴놀린카복실산
실시예 1 내지 3의 방법론을 이용하되, 출발 물질의 하나로서 p-메톡시아닐린을 사용하여, 융점이 246℃(분해)인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 5]
4-카복시메틸옥시-6-클로로-2-퀴놀린카복실산
실시예 1 내지 3의 방법을 이용하되, 출발 물질로서 4-클로로아닐린을 대용하여, 융점이 260℃인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 6]
4-카복시메틸옥시-5,7-디클로로-2-퀴놀린카복실산
실시예 1 내지 3의 방법을 이용하되, 출발 물질의 하나로서 3,5-디클로로아닐린을 대용하여 융점이 227℃(분해)인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 7]
메틸 7-시아노-4-메톡시카보닐메틸옥시-2-퀴놀린카복실레이트 및 4-카복시메틸옥시-5-시아노-2-퀴놀린카복실산
실시예 1의 방법을 이용하되, 3-아미노벤조니트릴을 대용하여, 메틸 5-시아노-4-하이드록시-2-퀴놀린카복실레이트와 메틸 7-시아노-4-하이드록시-2-퀴놀린카복실레이트의 약 1:1 혼합물을 수득한다. 이들 화합물을 분리시키지는 않으나 실시예 2에서 기술한 바와 같이 메틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜 실리카 겔 상의 섬과 크로마토그래피로 분리되는화합물의 혼합물을 수득한다. 융점이 160 내지 161℃인 메틸 5-시아노-4-메톡시-카보닐메틸옥시-2-퀴놀린카복실레이트 및 메틸 7-시아노-4-메톡시카보닐메틸옥시-2-퀴놀린카복실레이트를 수득한다.
실시예 3에서 기술한 바와 같이 메틸 5-시아노-4-메톡시카보닐메틸옥시-2-퀴놀린카복시레이트를 처리하여 융점이 222 내지 224℃인 4-카복시메틸옥시-5-시아노-2-퀴놀린카복실산을 제공한다.
[실시예 8]
4-(3-카복시프로필옥시)-2-퀴놀린카복실산
실시예 1 내지 3의 방법을 이용하되, 출발 물질의 하나로서 에틸 4-브로모부티레이트를 대용하여, 융점이 259℃(분해)이니 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 9]
4-카복시메틸옥시-7-클로로-2-퀴놀린카복실산 및 4-카복시메틸옥시-5-클로로-2-퀴놀린카복실산
실시예 1의 방법을 따르되, 출발 물질로서 3-클로로아닐린을 대용하여 메틸 7-클로로-4-하이드록시-2-퀴놀린카복실레이트 및 메틸 5-클로로-4-하이드록시-2-퀴놀린카복실레이트의 혼합물을 수득한다. 순수한 화합물은 하인델 등 [참고 : J. Med. Chem. 1968, 11, 1218]에 의해 기술된 바와 같이 아세트산중에서의 차용해도 (differential solubility)에 의해 수득한다.
실시예 2에 기술한 바와 같이 정제된 메틸 7-클로로-4-하이드록시-2-퀴놀린카복실레이트르르 메틸 브로모아세테이트로 알킬화하여, 융점이 153.5 내지 154.5℃인 백색 고체로서 메틸 7-클로로-4-메톡시카보닐메틸옥시-2-퀴놀린카복실레이트를 제조한다.
실시예 3에 기술한 바와 같이, 메틸 7-클로로-4-메톡시카보닐메틸옥시-2-퀴놀린카복실레이트를 LiOH로 처리하여, 융점이 227 내지 228℃(분해)인 백색 고체로서 4-카복시메틸옥시-7-클로로-2-퀴놀린카복실산을 제조한다.
실시예 2에 기술한 바와 같이 정제된 메틸 5-클로로-4-하이드록시-2-퀴놀린카복실레이트를 메틸 브로모아세테이트로 알킬화하여 메틸 5-클로로-4-메톡시카보닐메틸옥시-2-퀴놀린카복실레이트를 제조한다.
실시예 3에 기술한 바와 같이 LiOH로 메틸 5-클로로-4-메톡시카보닐메틸옥시-2-퀴놀린카복실레이트를 처리하여 4-카복시메틸옥시-5-클로로-2-퀴놀린카복실레이트를 제조한다.
[실시예 10]
4-(2-카복시에틸옥시)-2-퀴놀린카복실산
본 실시예는 X가 0이고 n이 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물들의 합성을 설명한다.
50ml t-부탄올에 메틸 4-하이드록시-2-퀴놀린카복실레이트(3,45g, 0,017mole)를 현탁시키고 1.0당량의 트리에틸 아민과 혼합한다. 생성된 용액에 메틸 프로피올레이트(2,40ml, 0.017mole)을 가하고 이 혼합물을 실온에서 교반한다. 1.5시간 후 고체가 침전되기 시작하며 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열한 후 실온으로 냉각시키고 주변온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응물을 물로 급냉시킨다. 수득된 고체를 여과하고, H2O로 세척하며, 메탄올-물로부터 재경정화시키고, 건조시켜 융점이 130.0 내지 138.8℃인 4-(2-메톡시-카보닐에틸렌옥시)-2-퀴놀린카복실레이트(3.31g, 0.012mole, 68%)를 수득한다.
0.1g의 10% Pd/C 촉매를 함유하는 1:1의 에틸 아세테이트/메탄올 100ml에 용해시킨 메틸 4-(2-메톡시카보닐에틸렌옥시)-2-퀴놀린 카복실레이트(1.0g, 0.0035mole)를 45psi에서 2.5시간 동안 일정하게 교반하면서 수소화시킨다. 여과로 촉매를 제거하고 여액을 증발시켜 백색 고체를 수득하고 이를 60/40 헥산/에틸아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상의 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 백색 고체(0.41g, 41%)로서 메틸 4-(4-메톡시카보닐에틸옥시)-2-퀴놀린카복실레이트를 수득한다.
H2O/MeOH 중의 1M LiOH(3.6ml, 0.0036mole)를 가하여 메틸 4-(2-메톡시카보닐에틸옥시)-2-퀴놀린카복실레이트(0.41g, 0.0014mole)를 가수분해시킨다. 18시간 동안 교반시킨 후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 H2O에 용해시키며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 과량의 수성 HCl(최종 pH=1.5)에 가한다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 목적하는 화합물을 함유하는 고체를 수득한다. 고체를 물에 현탁시키고, 0.5N NaOH를 조심스럽게 가하여 용해시킨다. 이 용액을 H2로 용출하는 음이온 교환 수지 컬럼에 가하여 정제하고 묽은 수성 HCl로 희석하여 4-(2-카복시에틸옥시)-2-퀴놀린카복실레이트를 수득한다.
[실시예 11]
4-카복시메틸옥시-7-메톡시-2-퀴놀린카복실산
실시예 1 내지 3의 방법을 이용하되, 출발 물질의 하나로서 3-메톡시아닐린을 사용하여, 융점이 259내지 261℃(분해)인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 12]
4-카복시메틸옥시-8-플루오로-2-퀴놀린카복실산
실시예 1 내지 3의 방법을 이용하되, 출발 물질의 하나로서 2-플루오로아닐린을 사용하여, 융점이 214 내지 216℃(분해)인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 13]
4-카복시메틸옥시-8-클로로-2-퀴놀린카복실산
실시예 1 내지 3의 방법으로 이용하되, 출발 물질의 하나로서 2-클로로아닐린을 사용하여, 융점이 215 내지 216℃(분해)인 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 14]
4-카복스아미도메틸옥시-2-퀴놀린카복스아미드
실시예 3으로부터 수득한 4-카복시메틸옥시-2-퀴놀린카복실산을, 모든 고체가 용해되고 더 이상의 가스 발생이 일어나지 않을 때까지 실온에서 과량의 티오닐클로라이드로 처리한다. 진공하에서 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하고 잔사를 THF에 용해시킨다. THF 용액에 과량의 농축된 수성 암모니아를 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 0.5N HCl(pH 3.0)로 약한 산성으로 만들어, 생성되는 고체를 여과한다. 고체를 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 15]
n-프로필 4-프로필옥시카보닐메틸옥시-2-퀴놀린카복실레이트
본 실시예는 일반식(Ⅰ)의 화합물, n-프로필 4-(1-프로필옥시카보닐)메틸옥시-2-퀴놀린바콕실레이트의 제조 방법을 설명하는 데 목적이 있다. 본 실시예는 또한, R1및 R2가 에스테르 측쇄인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 설명한다.
4-카복시메틸옥시-2-퀴놀린카복실산(0.35g, 0.0014mole)을 디이소프로필에틸아민(5당량, 0.007mole)을 함유하는 아세토니트릴에 용해/현탁시킨다. 실온에서 요오드화프로필(10당량, 1.36ml)를 가하고 이 혼합물을 주변 온도에서 80시간 동안 교반한다. 아세토니트릴을 증발시켜 제거하고 생성된 오일을 디에틸 에테르에 용해시킨다. 에테르성 용액을 0.1N HCl, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고 감압하에 용매를 증발시킨 후 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제한다. n-프로필 4-(n-프로필옥시카보닐)-메틸옥시-2-퀴놀린카복실레이트 0.37g(0.0011mole, 80%)을 수득한다.
[실시예 16]
4-카복시메틸옥시-2-퀴놀린카복실산
본 실시예는 시판되고 있는 키누렌산인 (4-하이드록시-2-퀴놀린카복실산)으로부터 4-카복시메틸옥시-2-퀴놀린카복실산을 제조하는 다른 방법을 설명하는데 목적이 있다.
NaH(오일중 50%, 2.24g, 0.046mole)를 체-건조시킨 헥산의 25ml 분획으로 2회 세척한 후, 35ml의 체-건조시킨 DMF로 덮는다. 45ml DMF중의 키누렌산(4.0g, 0.021m) 현탁액을 소량씩 가한다. 가스 발생을 볼 수 있다. 현탁액을 1시간 동안 60℃로 가열하고 실온까지 냉각시킨 후, 이에 40ml DMF 중의 에틸 브로모아세테이트(7.0g, 0.042mole)를 적가한다. 이 반응물을 밤새 교반시킨 후 빙수로 급냉시키고 Et2O로 3회 추출한다. 유기층을 H2O 및 포화 NaCl로 역세척하고 MgSO4으로 건조시킨다. 건조제를 제거하고 Et2O를 증발시켜 조 오일을 수득하고 65/35의 헥산/EtOAc중에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2.27g(0.0063mole, 30% 수율)의 목적하는 에톡시-카보닐메틸 4-에톡시카보닐메틸옥시-2-퀴놀린카복실레이트를 수득한다. 이 물질(1.57g, 0.0043mole)을 5ml H2O 및 15ml 1M LiOH(0.015mole)를 함유하는 60ml의 EtOH에 용해시킨다. 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨다. 과량의 EtOH를 진공하에서 제거하고, 잔사를 30ml의 H2O로 희석시키고, 혼합물의 pH를 1N HCl로 2.0으로 조정한다. 생성된 침전물을 여과하여, 물로 세척하고 건조시켜, 융점이 239 내지 241℃(분해)인 백색 고체로서 4-카복시메틸옥시-2-퀴놀린카복실산(0.76g, 72%)을 수득한다.
[실시예 17]
7-하이드록시티에노[3,2-b]피리딘-5-카복실산
실시예 1의 방법을 이용하되, 출발 물질의 하나로서 3-아미노티오펜[참조 : Steinkopf, Liebigs, Ann. Chem. 1914, 403, 45]을 사용하여, 생성물로서 메틸 7-하이드록시티에노[3,2-b]피리딘-5-카복실레이트를 수득한다.
메틸 7-하이드록시티에노[3,2-b]피리딘-5-카복실레이트의 샘플을 2.5당량의 수성 1M LiOH를 가하여 가수분해하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 수성 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 1N HCl을 사용하여 pH 2.0으로 산성화시킨다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 7-하이드록시티에노[3,2-b]피리딘-5-카복실산을 수득한다.
[실시예 18]
7-카복시메틸옥시티에노[3,2-b]피리딘-5-카복실산
실시예 2 및 3의 방법을 이용하되, 출발 물질의 하나로서 메틸 7-하이드록시티에노[3,2-b]피리딘-5-카복실레이트를 대용하여, 7-카복시메틸옥시티에노[3,2-b]피리딘-5-카복실산을 제조한다.
[실시예 19]
4-하이드록시티에노[2,3-b]피리딘-6-카복실산
실시예 1의 방법을 이용하되, 출발 물질의 하나로서 2-아미노티오펜[참조 : Klemm 등, J. Org. Chem., 1969, 34, 347]를 사용하여 메틸 4-하이드록시티에노[2,3-b]피리딘-6-카복실레이트를 제조한다.
메틸 4-하이드록시티에노[2,3-b]피리딘-6-카복실레이트의 샘플을 2.5당량의 수성 1M LiOH를 가하여 가수분해하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 수성 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 1N HCl로 pH 2.0으로 산성화시킨다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 4-하이드록시티에노[2,3-b]피리딘-6-카복실산을 수득한다.
[실시예 20]
4-카복시메틸옥시티에노[2,3-b]피리딘-6-카복실산
실시예 2 및 3의 방법을 이용하되, 출발 물질의 하나로서 메틸 4-하이드록시티에노[2,3-b]피리딘-6-카복실레이트를 사용하여, 4-카복시메틸-옥시티에노[2,3-b]피리딘-6-카복실산을 수득한다.
[실시예 21]
디메틸 7-하이드록시티에노[3,4-b]피리딘-3,5-디카복실레이트
실시예 1의 방법을 이용하되, 출발 물질의 하나로서 메틸 3-아미노-2-티오펜카복실레이트를 사용하여, 디메틸 7-하이드록시티에노[3,4-b]피리딘-3,5-디카복실레이트를 수득한다.
[실시예 22]
7-카복시메틸옥시티에노[3,4-b]피리딘-3,5-디카복실산
실시예 21의 생성물을 사용하고, 실시예 2와 3의 방법을 이용하여 7-카복시메틸옥시티에노[3,4-b]피리딘-3,5-디카복실산을 수득한다.
[실시예 23]
4-카복시메틸옥시-5,7-디플루오로-2-2퀴놀린카복실산
실시예 1 내지 3의 방법을 이용하되, 출발 물질의 하나로서 3,5-디플루오로아닐린을 사용하여, 4-카복시메틸옥시-5,7-디플루오로-2-퀴놀린카복실산을 수득한다.
[실시예 24]
4-카복시메틸티오-2-퀴놀린카복실산
1당량의 3-메틸 4-하이드록시-2-퀴놀린카복실레이트를 25배 중량의 THF중에 현탁/용해시키고 냉수(20 내지 25℃)에 넣고 이 혼합물에 0.6당량의 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-비스포스펜탄-2,4-디설파이드(라벤슨 시약)를 수회나누어 가한다. 이 반응 혼합물은 점차 균질화되며 질은 암적색으로 변한다. 잠시 후, 용액으로부터 고체가 침전되기 시작한다. 이 고체는 메틸 4(1H)-티오퀴놀론-2-카복실레이트이다.
실시예 2와 3의 방법을 이용하되, 출발 물질의 하나로서 상기 제조된 4(1H)-티오퀴놀론-2-카복실레이트를 사용하여, 4-카복시메틸티오-2-퀴놀린카복실레이트를 제조한다.
[실시예 25]
4-(2-카복시메틸티오)퀴놀린-2-카복실산
실시예 24로부터 수득한 메틸 4(1H)-티오퀴놀론-2-카복실레이트(1.0당량)를, 촉매량의 에틸디이소프로필아민을 함유하는 MeOH에 현탁/용해시킨다. 이 혼합물에 메틸 아크릴레이트(3당량)를 가하고 전량을 3시간 동안 환류시킨다. 대부분의 용매를 진공하에서 제거시키고 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 메틸 4-(2-메톡시카보닐에틸티오)퀴놀린-2-카복실레이트를 수득한다.
MeOH/H2O중의 3당량의 수성 1M LiOH를 가하여 메틸 4-(2-메톡시카보닐에틸티오)퀴놀린-2-카복실레이트를 가수분해시키고 실온에서 교반시킨다. 16시간 동안 교반한 후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 1N의 수성 HCl을 가하여 수성층을 pH 1.5까지 산성화시키고 수득된 고체를 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 4-(2-카복시에틸티오)퀴놀린-2-카복실산을 수득한다.
[실시예 26]
4-카북시메틸아미노-2-퀴놀린카복실산
본 실시예는 X가 NH인 일반식(Ⅰ)의 화합물들의 제조 방법을 설명한다.
라이트(Wright)의 방법[참조 : Synthesis, 1984, 1058]에 따라, 실온에서 시약급 아세토니트릴 중에서 메틸 4-하이드록시-2-퀴놀린카복실레이트(2.03g, 0.01mole) 및 p-톨루엔설포닐 이소시아네이트(1.97g, 0.01mole)를 혼합한다. CO2 발생이 중단될 때까지 환류에서 불균질 혼합물을 가열한다(약 2 내지 3시간). 이 시간동안 황색 고체가 형성된다. 실온으로 냉각시킨 후, 여과시켜 황색 고체를 수집하고 아세토니트릴로 세척하고 건조시켜, 황색 고체로서 융점이 264 내지 265℃(분해)인 메틸 4-(p-톨루엔설포닐이미노)-1,4-디하이드로퀴놀린-2-카복실레이트(2.93g, 82%)를 수득한다.
실시예 2의 방법을 이용하되, 출발 물지의 하나로서 메틸 4-(p-톨루엔설포닐이미노)-1,4-디하이드로퀴놀린-2-카복실레이트를 대용하여, 융점이 186 내지 189℃인 회백색 고체로서 메틸 4-(N-메톡시카보닐케틸-N-p-톨루엔설포닐)아미노-2-퀴놀린카복실레이트를 수득한다.
온화한 교반하에 0℃에서 메틸 4-(N-메톡시카보닐메틸-N-p-톨루엔설포닐)아미노-2-퀴놀린카복실레이트(1부)를 90% H2SO4(7부)에 가한다. 혼합물이 균질하게 된 후, 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온까지 가온되도록 방치한 후 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 생성된 수성 혼합물을 50% NaOH, 이어서 1N NaOH를 가하여 조심스럽게 pH 3.5로 조정한다. 생성된 침전물을 여과하고 냉수로 세척하고 건조시켜 융저이 260 내지 261℃인 백색 고체로서 4-카복시메틸아미노-2-퀴놀린카복실산을 수득한다.
[실시예 27]
카복시메틸옥시-7-플루오로-2-퀴놀린카복실산
실시예 1의 방법을 이용하되, 출발 물질의 하나로서 3-플루오로아닐린을 사용하여, 생성물로서 메틸 5-플루오로-4-하이드록시-2-퀴놀린카복실레이트와 메틸 7-플루오로-4-하이드록시-2-퀴놀린카복실레이트의 혼합물을 수득한다. 메탄올로부터 2회 재결정화하여 순수한 7-플루오로 이성체를 수득한다.
실시예 2와 3의 방법을 이용하되, 출발 물질의 하나로서 정제된 메틸 7-플루오로-4-하이드록시-2-퀴놀린-카복실레이트를 사용하여, 융점이 251 내지 253℃(분해)인 백색 고체로서 카복시메틸옥시-7-플루오로-2-퀴놀린카복실산을 수득한다.
[실시예 28]
2-(디메틸아미노)에틸 5,7-디클로로-4-[2-(디메틸아미노)에틸옥시카보닐]메틸옥시-2-퀴놀린카복실레이트
실시에 6으로부터의 4-카복시메틸옥시-5,7-디클로로-2-퀴놀린카복실산을, 고체가 전량 용해되고 더 이상의 가스가 발생하지 않을 때까지 실온에서 과량의 티오닐 클로라이드로 처리한다. 전공하에서 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하고 잔사를 시약 THF중에 용해시킨다. 이 현탁액/용액을 0℃까지 냉각시키고 온화하게 교반시키면서 과량의 디메틸아미노에탄올을 적가한다. 반응물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 냉각되 5% 중탄산나트륨으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 유기 추출물을 합하고 물, 포화 NaCl 용액으로 연속하고 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 건조제를 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트를 증발시켜 제거하여, 2-(디메탈아미노)에틸 5,7-디클로로-4-[2-(디메틸아미노)에틸옥시카보닐]메틸옥시-2-퀴놀린카복실레이트를 수득한다.
[실시예 29]
4-카복시메틸아미노-5,7-디클로로-2-퀴놀린카복실산
실시예 26의 방법을 이용하되, 실시예 6으로부터 메틸 5,7-디클로로-4-하이드록시-2-퀴놀린카복실레이트를 대용하여, 융점이 210 내지 212℃인 황색 고체로서 메틸 5,7-디클로로-4-(p-톨루엔설포닐이미노)-1,4-디하이드로퀴놀린-2-카복실레이트를 수득한다.
실시예 2의 방법을 이용하되, 출발 물질의 하나로서 메틸 5,7-디클로로-4-(p-톨루엔설포닐아미노)-4,4-디하이드로퀴놀린-2-카복실레이트를 사용하여, 융점이 159 내지 161℃인 고체로서 메틸 수득한다.
실시예 3의 방법을 이용하되, 메틸 5,7-디클로로-4-(N-메톡시카복시메틸-N-툴루엔설포닐)아미노-2-퀴놀린카복실레이트를 사용하여, 고체로서 5,7-디클로로-4-(N-카복시메틸-N-p-톨루엔설포닐)아미노-2-퀴놀린카복실산을 수득하고, 이를 충분히 교반시키면서 0℃에서 7 내지 10부의 90% H2SO4에 가한다. 이 혼합물의 균질화된 후, 용액을 실온으로 가온시키면서 교반을 계속한다. 다음, 반응 혼합물을 얼음에 붓고 생성된 냉각 수성 혼합물을 1N NaOH의 첨가에 의해 조심스럽게 pH 3.0 내지 3.5로 조정한다. 생성된 회백색 침전물을 여과하고 냉수로 수회 세척하고 건조시켜, 융점이 265내지 270℃(분해)인 4-카복시메틸아미노-5,7-디클로로-2-퀴놀린카복실산을 수득한다.
[실시예 30]
4-카복시메틸옥시-6-트리플루오로메틸-2-퀴놀린카복실산
실시예 1 내지 3의 방법을 이용하되, 출발 물질의 하나로서 4-아미노벤조트 리플루오라이드를 사용하여, 융점이 225 내지 227℃(분해)인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 31]
4-카복시메틸옥시-8-플루오로-퀴놀린카복실산
실시예 1 내지 3의 방법을 이용하되, 출발 물질의 하나로서 2-플루오로아닐린을 사용하여, 융점이 214 내지 216℃(분해)인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 32]
4-카복시메틸옥시-6,7-디클로로-2-퀴놀린카복실산 및 4-카복시메틸옥시-5,6디클로로-2-퀴놀린카복실산
실시예 1의 방법을 이용하되, 3,4,-디클로로아닐린을 대용하여 메틸 6,7-디클로로-4-하이드록시-2-퀴놀린-카복실레이트와 메틸 5,6-디클로로-4-하이드록시-2-퀴놀린-카복실레이트의 1:1 혼합물을 수득한다. 이들 혼합물을 분리시키지는 않으나 실시예 2에 기술한 바와 메틸 브로모아세테이트로 알킬화하여, 용출제로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 분리되는 호합물의 혼합물을 수득한다. 메틸 6,7-디클로로-4-메톡시카보닐메틸옥시-2-퀴놀린카복실레이트(융점 190 내지 192℃)를 수득한다.
실시예 3에 기술한 바와 같이, 정제된 메틸 6,7-디클로로-4-메톡시카보닐메틸옥시-2-퀴놀린카복실레이트를 처리하여 융점이 248 내지 250℃(분해)인 고체로서 4-카복시메틸옥시-6,7-디클로로-2-퀴놀린카복실산을 수득한다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염기 부가염.
    Figure kpo00027
    상기식에서, X는 O, S 및 NH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체를 나타내고, n은 0 내지 6의 정수를 나타내며, R1및 R2는 각각 독립적으로 -NR3R4, -OH, -OR5, -OCH2OCOR6및 -0-(CH2)pNR7R8(여기서, p는 1 내지 4의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체를 나타내고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내며, R5및 R6은 각각 독립적으로 C1-6알킬, 페닐, 치환된 페닐, 또는 페닐 환비치환되거나 각각의 치환체가 할고겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, CF3, OCF3, OH, CN, NO3, COOR3및 CONR3R4(여기서, R3및 R4는 수소 또는 C1-6알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환된 알킬페닐 치환체를 나타내고,
    R7및 R3은 독립적으로는 C1-6알킬으르 나타내거나, 인접한 질소와 함께 피페리디노, 모르폴리노 또는 피롤리디닐 그룹을 나타내며, D는 수소 또는 C1-3알킬을 나타내고, A는
    Figure kpo00028
    또는
    Figure kpo00029
    을 나타내며, R은 각각 페닐 환에서의 3개 이하의 치환체 또는 티오펜 환에서의 2개 이하의 치환체를 나타내고, 이는 수소 OH, 할로겐, CN, NO2, C1-6알킬, C1-6알콕시, CF3, OCF3, COOR3및 CONR3R4(여기서, R3및 R4는 각각 독립적으로 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, A가
    Figure kpo00030
    를 나타내는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가
    Figure kpo00031
    또는
    Figure kpo00032
    를 나타내는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 0를 나타내는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 NH를 나타내는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가 S를 나타내는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R이 7-클로로 치환체, 5,7-디클로로 치환체 또는 수소를 나타내는 화합물.
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