NO177141B

NO177141B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyreantagonister

Info

Publication number: NO177141B
Application number: NO902179A
Authority: NO
Inventors: Boyd Lynn Harrison; Bruce Michael Baron
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1989-05-16
Filing date: 1990-05-15
Publication date: 1995-04-18
Also published as: JPH0311067A; PT94042B; EP0398283A1; IL94377A0; DE69013750T2; AU626418B2; NO902179D0; NZ233641A; EP0398283B1; IE64671B1; ATE113597T1; AU5491490A; HUT54657A; KR0169107B1; FI902416A0; FI95795C; IL94377A; HU903031D0; HU214322B; ES2066035T3

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstilling av en ny klasse stimulerende aminosyreantagonister som kan anvendes for behandling av epilepsi, neurodegenerative sykdommer som for eksempel Huntington's sykdom, og for å hindre ischemisk/hypoksisk ødeleggelse av nervevev som inneholdes i sentralnervesystemet.

Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen : hvori X er representert ved en substituent valgt fra 0 eller NH; n er representert ved et helt tall fra 0 til 6; Rx og R2 er hver uavhengig representert ved en substituent valgt fra -0H og C1.4-alkoxy; D er representert ved hydrogen; og A er representert ved:

R er representert ved opptil tre substituenter på fenylringen valgt fra hydrogen, OH, halogen, CN, C1.4-alkoxy eller CF3;

farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og farma-søytisk akseptable, basiske addisjonssalter derav.

Slik de anvendes i foreliggende beskrivelse refererer: a) uttrykket "halogen" til et fluor-, klor- eller brom-atom, b) uttrykkene "lavere alkylgruppe og C1_g-alkyl" til en forgrenet eller lineær alkylgruppe inneholdende fra 1 til 6

carbonatomer, som for eksempel methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl, osv.,

c) uttrykkene "lavere alkoxygruppe og C1_6-alkoxy"

til en lineær eller forgrenet alkoxygruppe inneholdende fra

1 til 6 carbonatomer, som for eksempel methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, osv.

Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" kan gjelde et hvilket som helst ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av basisforbindelsene representert ved formel I eller et hvilket som helst av deres mellomprodukter. Illustrerende, uorganiske syrer som danner egnede salter omfatter salt-, hydrobrom-, svovel- og fosforsyre og sure metallsalter som for eksempel natriummonohydrogenortho-fosfat og kaliumhydrogensulfat. Illustrerende organiske syrer som danner egnede salter omfatter mono-, di- og tricarboxyl-syrene. Illustrerende for disse syrer er for eksempel eddik-, glykol-, melke-, pyrudrue-, malon-, rav-, glutar-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, ascorbin-, malein-, hydroxymalein-, benzoe-, hydroxybenzoe-, fenyleddik-, kanel-, salicyl-, 2-fenoxy-benzoe-, p-toluensulfonsyre, og sulfonsyrer som for eksempel methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. Slike salter kan foreligge enten i hydratisert eller i det vesentlige vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser løselige i vann og forskjellige hydrofile, organiske løsningsmidler, og som i sammenligning med deres frie baseformer generelt oppviser høyere smeltepunkter.

Uttrykket "farmasøytisk akseptable, basiske addisjonssalter" kan gjelde hvilke som helst ikke-toksiske, organiske eller uorganiske, basiske syreaddisjonssalter av forbindelsene som er representert ved formel I eller et hvilket som helst av deres mellomprodukter. Illustrerende baser som danner egnede salter omfatter alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroxyder som for eksempel natrium-, kalium-, calsium-, magnesium- eller bariumhydroxyder, ammoniakk, og alifatiske, alicykliske eller aromatiske, organiske aminer som for eksempel methylamin, dimethylamin, trimethylamin og picolin. Enten mono- eller di-basiske salter kan dannes.med disse forbindelser.

Noen av forbindelsene med formel I foreligger

som optiske isomerer. En hvilken som helst henvisning i denne beskrivelse til én av forbindelsene som er representert ved formel I, menes å omfatte enten en spesiell optisk isomer eller en blanding av optiske isomerer. De spesielle optiske isomerer kan separeres og gjenvinnes ved hjelp av teknikker som er kjent innen fagområdet, som for eksempel kromatografi på chiralt stasjonære faser eller oppløsning via chiral saltdan-nelse og etterfølgende separering ved selektiv krystallisasjon.

I forbindelsene med formel I er A representert

til en fenylring som har substituenten R. Når R er forskjellig fra et hydrogenatom, kan det forekomme opp til tre slike substituenter på den angitte fenylring. Disse substituenter kan være like eller forskjellige. Disse substituenter kan befinne seg i en hvilken som helst av ortho-, meta- eller para-stillingene.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjen-netegnet ved at

a) for fremstilling av forbindelser av formel I hvori X er representert ved 0 og n er representert ved det hele tall

0 eller 2-6, at det utføres en alkyleringsreaksjon mellom et pyridin-2-carboxylatderivat, som beskrevet ved formel V, og et «-substituert alkansyrederivat, som beskrevet ved formel VI nedenfor:

hvori X er representert ved 0, og A og Rj er som definert i formel I, Z er en forlatende gruppe, og R2, D og n er som definert i formel I; b) for fremstilling av forbindelser av formel I hvori X er representert ved 0 og n er representert ved 1, at et ringformet pyridin, som beskrevet ved formel V hvori X er representert ved 0, underkastes en addisjonsreaksjon med en propargylester, som beskrevet ved formel X hvori B er representert ved en beskyttende gruppe, slik som C^-alkyl eller en fenylring, og D er som angitt i formel I:

under dannelse av et mellomprodukt, som beskrevet ved formel

XI:

hvori X er 0, Rlr D og A er som definert i formel I, og B er som ovenfor beskrevet, hvoretter mellomproduktet av formel XI underkastes en reduktiv hydrogenering; c) for fremstilling av forbindelser av formel I hvori X er representert ved NH og n er det hele tall 0 eller 2-6, at det utføres en alkyleringsreaksjon mellom et w-alkansyrederivat, som beskrevet ved formel VI, og et aktivert ringformet pyridin, som beskrevet ved formel XIII: hvori Y er representert ved -S02-C6H6, -S02-C6H5-CH3, -S02-0-C6H5-Cl, -CO-CCI3 eller -CO-CF3, og både Rx og A er som definert i formel I, under dannelse av et mellomprodukt som kan beskrives ved formel XIV hvori Y er som ovenfor definert, og Rlf R2, A, D og n er som definert i formel I: hvoretter mellomproduktet underkastes en hydrolysereaksjon for derved å fjerne den aktiverende gruppe Y; d) for fremstilling av forbindelser av formel I hvori X er representert ved NH og n er representert ved 1, at det utføres en alkyleringsreaksjon mellom et ringformet pyridin, som beskrevet ved formel V, hvori X er representert ved NH, og et akrylsyrederivat som beskrevet ved formel XII: og e) eventuelt omdannelse av forbindelsen av formel I til et syreaddisjonssalt eller et basisk addisjonssalt.

I formel V er X representert ved 0; A og R-^

er som definert i formel I. Det foretrekkes at de ikke-reagerende substituenter i det ringutstyrte pyridin med formel V tilsvarer de som viser seg i sluttproduktet med unntagelse av R . Dersom R^ skal være representert ved -0H i sluttproduktet, så må det beskyttes under alkyleringen med en passende beskyttelsesgruppe som for eksempel en C^_g-alkylgruppe. For de forbindelser i hvilke Rx skal være representert ved et esterderivat, så kan den ønskede ester tilsettes til kjernestrukturen med formel V før alkyleringsreaksjonen eller det kan tilsettes til kjernestrukturen med formel I etter at alkyleringsreaksjonen er fullført ved bruk av teknikker som er velkjente på fagområdet.

I formel VI er Z en avgående gruppe som for eksempel et halogenatom, -OS02CH3 eller -0-S02-C6H5~CH3 og R2, D og n er som definert i formel I. Det foretrekkes også at de ikke-reagerende substituenter i w-alkansyrederivatet som er forskjellig fra R2 tilsvarer de som forekommer i sluttproduktet. Dersom R2 skal representeres ved -0H i sluttproduktet, så må det beskyttes under alkyleringen med en passende beskyttelsesgruppe som for eksempel en C1_g-alkylgruppe. For disse forbindelser i hvilke R2 skal representeres ved et esterderivat, kan et w-alkansyrederivat anvendes i hvilket R2 er representert ved det ønskede esterderivat eller det ønskede esterderivat kan tilsettes kjernestrukturen med formel I etter fullføring av alkyleringsreaksjonen ved hjelp av teknikker som er kjent på fagområdet.

Som bemerket ovenfor kan esterderivater til-

settes til R1~ og R2~stillingene i kjernestrukturen med formel I ved hjelp av metoder som er velkjente på fagområdet. En egnet forestringsmetode for forbindelsene med formel I er å bringe en forbindelse med formel I i hvilken R1 og R2 er representert ved OH i kontakt med en base som for eksempel diethylisopropylamin, i et polart, inert løsningsmiddel som for eksempel dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, acetonitril, aceton eller tetrahydrofuran, og derved danner et bis-carboxylatsalt. Bis-

carboxylatsaltet bringes så i kontakt med to til fem ekvivalenter, fortrinnsvis ca. 2,5-ekvivalenter, av et alkylhalogenid tilsvarende den ønskede ester, og tillates å reagere ved en temperatur på ca. 25° C i en tidsperiode som varierer fra 16 til 24 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes så fortynnet vandig syre, og ekstraherende opparbeidelse slik det er kjent på fag-område^ gir de esterforbindelser med formel I som kan renses ved standardmetoder som for eksempel kromatografi, omkrystallisasjon eller destillasjon.

En annen fremgangsmåte for fremstilling av

estere omfatter å bringe en forbindelse med formel I i hvilke R1 og R2 er representert ved -0H i kontakt med et halogeneringsmiddel som for eksempel thionylklorid, oxalyl-klorid, fosforoxyklorid, fosforpentaklorid, osv. De resulterende disyrehalogenider bringes så i kontakt med et overskudd alifatiske alkoholer, eventuelt i nærvær av en base som for eksempel et tertiært alkylamin, i et inert løsningsmiddel som for eksempel ether, dioxan, tetrahydrofuran osv., ved en temperatur på fra 0 - 25° C i en tidsperiode som varierer fra 5

til 16 timer. De resulterende estere isoleres og renses ved hjelp av metoder som er kjent innen fagområdet.

Alkyleringsreaksjonen mellom det ringutstyrte pyridin med formel V og co-alkansyrederivatet med formel VI gjennomføres ifølge teknikker som er kjent på fagområdet. Typisk bringes det ringutstyrte pyridin med formel V først i kontakt med fra ca. 1 til ca. 5 ekvivalenter av en base og mere foretrukket fra ca. 1 til ca. 2,5 ekvivalenter. Basen og det ringutstyrte pyridin omrøres sammen i et temperaturområde på fra ca. 0 til ca. 25° C i en tidsperiode som varierer fra ca. 5 minutter til ca. 60 minutter i et løsningsmiddel. Egnede baser omfatter alkalimetallcarbonater- og bicarbonater som for eksempel kaliumcarbonat, alkalimetallhydroxyder som for eksempel natriumhydroxyd, alkalimetallhydroxyder som for eksempel natriumhydrid eller tertiære alkylaminer som for eksempel triethylamin. Egnede løsningsmidler omfatter diethylether, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, sulfolan, N-methyl-2-pyrrolidon, benzen, toluen, aceton, butanon, metha-noi, ethanol, vann eller blandinger av vann og vannblandbare løsningsmidler. Dimethylformamid anvendes typisk.

En omtrentlig ekvimolar mengde av w-alkansyrederivatet med formel VI tilsettes så til reaksjonsblandingen og reaktantene omrøres sammen i en tidsperiode som varierer fra ca. 2 til ca. 48 timer og mere foretrukket fra 5 til 24 timer. Alkyleringsreaksjonen gjennomføres i et temperaturområde på fra ca. -40° C til ca. 100° C og mere foretrukket fra 25 til 50° C.

Den ferdige reaksjonsblanding helles i vann, mettet ammoniumklorid eller fortynnet, vandig syre. Produktet kan så gj envinnes og renses ved hj elp av teknikker som er vel kj ent på fagområdet. For eksempel kan produktet gjenvinnes enten ved ekstraksjon med et organisk løsningsmiddel eller konsentrering og filtrering av det resulterende faststoff. Råproduktet kan så renses ved kromatografiske teknikker som f.eks. silicagelkromatografi eller ved omkrystallisasjon fra et løsningsmiddel-system som for eksempel ethylacetat/hexan eller methanol/vann. a)-alkansyrederivatene med formel VI er kjent på fagområdet såvel som fremgangsmåter for fremstilling av dem.

Mange av disse derivater er kommersielt tilgjengelige.

Fremgangsmåter for fremstilling av pyridinene med ringer med formel V er kjent på fagområdet. Utgangsmaterialene for de ringholdige pyridiner med formel V i hvilke X er 0, er en acetylinisk dicarboxylsyreester som

beskrevet med formel VII og en aromatisk aminoforbindelse som beskrevet med formel VIII:

I formel VII er B representert ved en alkylrest som for eksempel methyl eller ethyl. I formel VIII er Ar representert ved én av de følgende aromatiske ringer:

Som det er tydelig for fagmannen skal den spesielle aromatiske aminoforbindelse som anvendes, være strukturelt analog med den rest som er representert ved A i den ønskede forbindelse med formel I.

En Michael-kondensasjon utføres med den acetyliniske dicarboxylsyreester med formel VII og det aromatiske amin med formel VIII for derved å fremstille et Michael-addukt som beskrevet med formel IX i hvilken Ar og B er som definert ovenfor:

Michael-kondensasjonen gjennomføres ifølge teknikker som er kjent innen fagområdet. Typisk bringes én ekvivalent av det aromatiske amin med formel VIII i kontakt med ca. 1 til ca. 2 ekvialenter, og mere foretrukket fra ca. 1,1 til ca. 1,5 ekvivalenter av den acetyliniske dicarboxylsyreester med formel VII. Reaksjonen gjennomføres typisk i et temperaturområde på fra ca. 25 til ca. 200° C, og mere foretrukket fra ca. 40 til ca. 110° C i en tidsperiode som varierer fra ca. 2 til ca. 48 timer og mere foretrukket fra ca. 5 til ca. 24 timer. Reaksjonen kan gjennomføres enten uten løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel som for eksempel methanol, ethanol, benzen, toluen, kloroform og tetrahydrofuran. Methanol foretrekkes.

Etter at reaksjonen er ferdig, inndampes løsningsmidlet, og den resulterende olje kan anvendes direkte i det neste syn-tesetrinn. Om ønsket kan det rå aminoaddukt renses ved hjelp av konvensjonelle teknikker kjent for fagmannen som for eksempel silicagelkromatografi.

Det neste trinn i syntesen av pyridinene

med formel V er ringslutningen av Michael-adduktet med

formel IX for derved å fremstille et pyridin med formel V i hvilket X er representert ved 0.

Ringslutningen gjennomføres ved å oppvarme adduktet med formel IX til et temperaturområde på fra ca. 150 til ca. 300° C (fortrinnsvis fra 200 til 270° C) i et løsningsmiddel som for eksempel difenylether, nujol eller polyfosforsyre i en tidsperiode som varierer fra ca. 0,1 til ca. 3 timer og mere foretrukket fra 25 minutter til 60 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles så til ca. 25° C og det resulterende, utfelte produkt oppsamles ved filtrering. Om ønsket kan et hydrocarbon-løsningsmiddel som for eksempel hexan, tilsettes til reaksjonsblandingen for å akselerere utfeiningen av faststoffet. Dersom det ikke dannes noe faststoff i løpet av denne avkjølings-periode, fjernes hovedmengden av det høytkokende løsningsmiddel i vakuum og produktet isoleres så ved hjelp av teknikker som er kjent på fagområdet. Etter at produktet er oppsamlet, vaskes det i et hydrocarbonløsningsmiddel og lufttørkes. Det rå, ringholdige pyridin i hvilket X er representert ved 0, kan anvendes i alkyleringsreaksjonen med oo-alkansyrederivatet.

Slik det fremgår av struktur IX, inneholder Michael-addukter som ville dannes fra visse usymmetriske, aromatiske aminer, blandinger med posisjonsisomerer ved ringslutnings-reaksjonen som danner de ringholdige pyridiner med formel V. Disse blandinger kan separeres ved hjelp av kjente metoder som f.eks. fraksjonert krystallisasjon eller kolonnekromatografi. Kondensasjon av 3-kloranilin med dimethylacetylendicarboxylat og etterfølgende ringslutning av det oppnådde Michael-addukt gir for eksempel en blanding av methyl-5-klor-4-hydroxy-2-kinolincarboxylat og methyl-7-klor-4-hydroxy-2-kinolin-carboxylat, som kan separeres ved fraksjonert krystallisasjon fra eddiksyre som angitt av Heindel, et al., J. Med. Chem. 11, s. 1218 (1968).

Alternativt kan blandinger av isomerer som ikke er separert ved formel V-trinnet, omdannes til blandinger med formel I og så separeres ved hjelp av metoder som er kjent på fagområdet, som f.eks. fraksjonert krystallisasjon eller kolonnekroaratografi. En blanding av methyl-5-cyano-4-hydroxy-2-kinolincarboxylat og methyl-7-cyano-4-hydroxy-2-kinolincarboxy-lat kan for eksempel alkyleres som beskrevet ovenfor med methyl-bromacetat, og den resulterende blanding av 5- og 7-cyanostil-lingsisomerer av produktet separeres ved hjelp av flashkolonne-kromatografi på silicagel ved bruk av ethylacetat/hexan som elueringsmiddel.

De ringholdige pyridiner med formel V som er fremstilt ved hjelp av cykliseringsreaksjonen, kan eventuelt renses ved hjelp av teknikker som er kjent innen fagområdet, som f.eks. silicagelkromatografi eller omkrystallisasjon fra et løsnings-middel som f.eks. methanol, methanol/vann eller DMF/vann før omdannelse av dem til én av forbindelsene med formel I.

Den metode som er beskrevet ovenfor for syntetisering av de ringholdige pyridiner med formel V, gir en forbindelse i hvilken vil være representert ved en alkoxyrest som f.eks. methoxy eller ethoxy. Dette ringholdige pyridin kan anvendes direkte i alkyleringsreaksjonen med u-alkansyrederivatet, og det passende carboxylsyrederivat kan tilsettes etter fullføring av alkyleringsreaksjonen. Alternativt kan methyl- eller ethylresten fjernes ved å gjennomføre en basisk hydrolyse, og det passende carboxylsyrederivat kan tilsettes til det ringholdige pyridin ved hjelp av teknikker som er kjent på fagområdet før gjennomføringen av alkyleringsreaksjonen.

De forbindelser av formel I i hvilke X er representert ved 0 og n er representert ved 1, kan fremstilles på følgende måte. Først underkastes et ringholdig pyridin som tidligere beskrevet med formel V i hvilket X er representert ved 0, en addisjonsreaksjon med en propargylester som beskrevet med formel X i hvilken B er representert ved en beskyttelsesgruppe som f.eks. en C^_g-alkylgruppe eller en fenylring og D er som i formel I:

Denne addisjonsreaksjon gir et mellomprodukt som beskrevet ved formel XI:

i hvilket X er 0, R^, D og A er som definert i formel I og B

er som beskrevet ovenfor. Mellomproduktet av formel XI underkastes så en reduktiv hydrogenering hvorved den ønskede forbindelse med formel I oppnås.

Slik det er klart for fagmannen, foretrekkes det at de ikke-reagerende substituenter i det ringholdige pyridin tilsvarer de som foreligger i det ønskede produkt. Når R^

skal være representert enten ved et ester- eller amidderivat, kan det passende carboxylsyrederivat plasseres på det ringholdige pyridinutgangsmateriale eller kan tilsettes etter at hydrogeneringsreaksjonen er fullført. Dersom R.^

skal representeres ved -0H i sluttproduktet, skal det på lignende måte være beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe som f.eks. en C^_g-alkylgruppe under reaksjonen med propargylsyreesteren. Dersom beskyttelsesgruppen for propargylsyreesteren ikke er identisk med R2~substituenten i det ønskede produkt, kan på lignende måte den passende R2-substituent tilsettes til kjernestrukturen med formel I ved bruk av metoder

som er kjent innen fagområdet etter at hydrogeneringsreaksjonen er fullført.

Addisjonsreaksjonen mellom det ringholdige pyridin med formel V og propargylsyreesteren med formel X kan gjennomføres ved hjelp av kjente teknikker. Typisk bringes det ringformige pyridin i kontakt med én til to ekvivalenter av en base og fra ca. én til to ekvivalenter av propargylsyreesteren med formel X. Reaktantene oppvarmes så til et temperaturområde på fra ca. 60 til ca. 90° C i en tidsperiode som varierer fra ca. 1 time til ca. 48 timer. Egnede baser omfatter trialkylaminer som f.eks. triethylamin, alkalimetallalkoholater som f.eks. natrium-methoxyd, alkalimetallcarbonater og -bicarbonater som f.eks. natriumbicarbonat og kaliumcarbonat. Reaksjonen gjennomføres også typisk i et løsningsmiddel som f.eks. diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, methanol, ethanpl, tert-butanol, ispropanol, t-amylalkohol, benzen osv. Alkoholer foretrekkes for tiden, t-butanol er mest foretrukket.

Etter at addisjonsreaksjonen er avsluttet gjenvinnes produktet typisk ved fordampning av løsningsmidlet i et vakuum. Den resulterende olje gjenoppløses typisk i et av de ikke-vannn-løselige løsningsmidler som er beskrevet ovenfor, eller i et halogenert løsningsmiddel som f.eks. CHCl^ eller CH^C^, og vaskes så i rekkefølge med en fortynnet, vandig mineralsyre, en fortynnet, vandig base, vann og en mettet løsning av natrium-'klorid. Det resulterende, organiske sjikt tørkes så over standard tørkemidler og inndampes i vakuum for å gi det rå mellomprodukt med formel XI. Dette rå mellomprodukt kan hydro-generes uten ytterligere rensing. Om ønsket kan det renses enten ved omkrystallisasjon eller ved kromatografi på silicagel. Den reduktive hydrogenering av mellomproduktet med formel XI gjennomføres på følgende måte. Mellomproduktet opp-løses i et organisk løsningsmiddel som f.eks. en lavere alkyl-alkohol, eddiksyre, ethylacetat eller tetrahydrofuran og bringes i kontakt med fra 1 til 10 vekt% av en overføringsmetallkataly-'sator som f.eks..palladium på kull. Hydrogeneringen gjennom-føres ved 1-4 atmosfærer, fortrinnsvis 2-3 atmosfærer, av ^-gass i et temperaturområde av 20 - 30° C. Reaksjonen stanses når det er forbrukt én ekvivalent hydrogen. Katalysatoren fjernes ved filtrering og den ønskede forbindelse med formel I gjenvinnes ved hjelp av kjente teknikker som f.eks. ekstraksjon. Den kan også renses ved hjelp av kjente teknikker som f.eks. kromatografi på silicagel eller omkrystallisasjon fra et løs-ningsmiddelsystem som f.eks. ethylacetat/hexan.

De forbindelser med formel I i hvilke X er representert ved NH og n er representert ved 1, kan fremstilles på følgende måte. De fremstilles typisk ved å utføre en alkyleringsreaksjon mellom et ringholdig pyridin som tidligere beskrevet ved formel V i hvilket X er representert ved NH og et acrylsyrederivat som beskrevet ved formel XII:

i hvilket R2 og D er som definert i formel I eller R2 er representert ved en passende beskyttelsesgruppe som f.eks. en C^_g-alkylgruppe.

Denne alkyleringsreaksjon gjennomføres på lignende måte som alkyleringsreaksjonen mellom det ringholdige pyridin med formel V og æ-alkansyrederivatet med formel VI som var diskutert ovenfor. Når R^ og R2 skal representeres ved esterderivater, kan disse som i den ovenstående adderingsreaksjon tilsettes til kjernestrukturen med formel I ved hjelp av teknikker som er vel kjent på fagområdet eller alkyleringen kan gjennomføres med reaktanter med passende R^-og R2~substituenter. Den ønskede forbindelse med formel I kan gjenvinnes og renses ved hjelp av metoder som er lik dem som er beskrevet ovenfor.

Forbindelsene med formel I i hvilke X er representert ved NH og n er det hele tall 0 eller 2-6, kan fremstilles ved å anvende teknikker som er kjent på fagområdet. For eksempel kan de fremstilles ved å gjennomføre en alkyleringsreaksjon mellom et w-alkansyrederivat som beskrevet tidligere med formel VI og et aktivert, ringholdig pyridin som beskrevet med formel XIII:

i hvilken Y er representert ved -SC^-CgHg, -S02-CgH5-CH3, -S02-0-CgH5-Cl, -C0-CC13 eller -CO-CF3 og både R1 og A er som definert i formel I.

Alkyleringsreaksjonen mellom det aktiverte, ringholdige pyridin med formel XIII og w-alkansyrederivatet med formel VI gjennomføres på en måte som er lik den som er beskrevet for alkyleringsreaksjonen mellom det ringholdige pyridin med formel V og æ-alkansyrederivatet . med formel VI. Således kan den diskusjon som gjelder de riktige kriterier for reak-tanténe, de riktige reaksjonsbetingelser såvel som egnede metoder for isolasjon og rensing av det produkt som er oppnådd derved, anvendes like godt på denne reaksjon også.

Alkyleringsreaksjonen gir et mellomprodukt som kan beskrives med formel XIV i hvilket Y er som definert ovenfor og R.^, R2, A, D og n er som definert i formel I:

Den ønskede forbindelse med formel I kan fremstilles fra mellomproduktet med formel XIV ved å usette mellomproduktet for en hydrolysereaksjon for derved å fjerne den aktiverende gruppe Y. Denne hydrolyse kan gjennomføres ved bruk av teknikker som er kjent på fagområdet. Mellomproduktet bringes for eksempel typisk i kontakt med fra ca. 3 til ca. 10 ekvivalenter av sterk mineralsyre som f.eks. konsentrert eller 90 %-ig svovelsyre. Mellomproduktet omrøres typisk i nærvær av syren i en tidsperiode som varierer fra 0,5 time til ca. 3 timer i et temperaturområde på fra 0 til ca. 25° C. Hydrolysen kan gjennomføres i bare syre. Etter at hydrolysen er ferdig kan den ønskede forbindelse med formel I gjenvinnes ved hjelp av teknikker som er vel kjent på fagområdet, som f.eks. helling i vann og ekstraksjon med et organisk løsnings-middel. Den kan også renses ved hjelp av teknikker som er kjent på fagområdet, som f.eks. omkrystallisasjon fra et løs-ningsmiddelsystem som f.eks. methanol/DMF, kromatografi på silicagel eller ionevekslerkromatografi.

Om ønsket kan gruppene Y og R, og R2 fjernes i rekke-følge, dvs. at det kan finnes betingelser som er slik at. gruppen Y kan hydrolyseres som beskrevet, men R^ og R2 forblir intakt. Esterfunksjonen kan så fjernes som beskrevet tidligere (hydro-lysemetoder kjent på fagområdet). I motsetning til dette kan R^ og R2 fortrinnsvis fjernes ved hjelp av metoder som er kjent på fagområdet, og etterlater Y-gruppen intakt, som så kan fjernes som ovenfor.

De aktiverte, ringholdige pyridiner med formel XIII kan fremstilles ved bruk av teknikker som er velkjent innen fagområdet. Typisk bringes et ringholdig pyridin som beskrevet med formel V i hvilket X er representert ved 0, i kontakt med et aktivert isocyanat med formelen:

i hvilken Y er som definert ovenfor. Reaktantene bringes i kontakt i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis acetonitril eller propionitril, ved en temperatur fra 50 til 150° C, fortrinnsvis fra 70 til 110° C i en tidsperiode som varierer fra 0,5 til 24 timer, og mere foretrukket fra 1 til 16 timer. Det resulterende, aktiverte, ringholdige pyridin med formel XIII kan isoleres og renses ved hjelp av teknikker som er kjent på fagområdet.

Alternativt kan de aktiverte, ringholdige pyridiner med formel XIII fremstilles ved å bringe et ringformig pyridin med formel V i hvilket X er representert ved NH i kontakt med et acyleringsmiddel som f.eks. trifluoreddiksyreanhydrid eller trikloracetylklorid. Det resulterende produkt kan isoleres og renses ved hjelp av teknikker som er kjent på fagområdet.

De ringholdige pyridiner med formel V i hvilke X

er representert ved NH er kjent på fagområdet, såvel som metodene for fremstilling av dem. Wright, Synthesis, s. 1058

(1984) .

Forbindelsene med formel I er stimulerende aminosyreantagonister. De motvirker de effekter som stimulerende aminosyrer har på NMDA-reeeptorkomplekset. De bindes fortrinnsvis til de stryknin-ufølsomme glycinbindingssteder som befinner seg på NMDA-receptorkomplekset. De er anvendbare ved behandling av en rekke sykdomstilstander.

Det er vist at ischemi, hypoglycemi og traume øker ekstracellulære konsentrasjoner av glutamat og aspartat til potensielt neurotoksiske nivåer. Disse antagonister vil være neurobeskyttende i disse og potensielle andre syndromer som er karakterisert ved forhøyede glutamat- og/eller aspartatkonsen-trasjoner.

Forbindelsene oppviser anti-krampeegenskaper og er anvendbare ved behandling av epilepsi. De er anvendbare for behandling av grand mal-anfall, petit mal-anfall, psykomotor-anfall og autonomiske anfall. Én fremgangsmåte for påvisning av deres anti-epileptiske egenskaper er forbindelsenes evne til å inhibere audiogene kramper i DBA/2-mus. Denne test kan gjennomføres på følgende måte.

Det administreres typisk fra ca. 0,01 ug til ca.

100 \ iq av testforbindelsen til en gruppe på fra 6 til 8 audio-gent følsomme DBA/2J hannmus. Testforbindelsen administreres intracerebralt i sideventrikkelen i hjernen. En andre gruppe mus administreres et like stort volum av en saltløsningskontroll på samme måte. Fem minutter senere plasseres musene enkeltvis i glasskår og utsettes for en lydpåkjenning på 110 decibel i 30 sekunder. Hver mus observeres under lydeksponeringen for tegn på anfalls-aktivitet. Kontrollgruppen vil ha et statistisk

høyere anfall enn gruppen som mottar testforbindelsen.

Forbindelsene med formel I er anvendbare for

å hindre eller minske ødeleggelsen som nervevev som inneholdes i CNS, lider ved eksponering for enten ischemisk, hypoksisk eller hypoglycemiske tilstander. Representative eksempler på slike ischemiske, hypoksiske eller hypoglycemiske tilstander omfatter slag eller cerebrovaskulære ulykker, carbonmonoxyd-forgiftning, hyperinsulinemi, hjertestans, drukninger, kvelning, reduksjon av neuronal ødeleggelse etter traume i hjernen eller ryggmargen, og anoksisk traume hos nyfødte. Forbindelsene skal administreres til pasienten i løpet av 24 timer etter start på den hypoksiske, ischemiske eller hypoglycemiske tilstand for at forbindelsene effektivt skal minimere den CNS-ødeleggelse som pasienten vil oppleve.

Forbindelsene er også anvendbare ved behandling av neurodegenerative sykdommer som for eksempel Huntington's sykdom, Alzheimer's sykdom, senil demens, glutar acidemi type I, multi-infakt demens og neuronal ødeleggelse forbundet med ukontrollerte anfall. Administrasjonen av disse forbindelser til en pasient som har en slik tilstand, tjener til enten å hindre pasienten fra ytterligere neurodegenerering eller det vil minske hastigheten ved hvilken neurodegenerering inntrer".

Slik det er klart for fagmannen, vil ikke forbindelsene korrigere noen CNS-ødeleggelse som allerede har oppstått som resultatet av hvilken som helst sykdom eller en mangel på oxygen eller sukker. Slik det anvendes i denne søknad, refererer uttrykket "behandle" til evnen hos forbindelsene til å hindre ytterligere ødeleggelse eller å forsinke den hastighet ved hvilken en ytterligere ødeleggelse opptrer.

Forbindelsene oppviser en anxiolyttisk effekt og er således anvendbare ved behandling av angst. Disse anxiolyttiske egenskaper kan påvises ved deres evne til å blokkere nødut-brudd hos rotteunger. Denne test er basert på det fenomen at når en rotteunge fjernes fra sitt kull, vil den avgi et ultra-lydutbrudd. Det ble oppdaget at anxiolyttiske midler blokkerer disse utbrudd. Testmetodene er beskrevet av Gardner, C.R., . Distress vocalization in rat pups: a simple screening method for anxiolytic drugs. j. Pharmacol. Methods, 14:181-187

(1985) og Insel et al. Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiapine receptor complex. Pharmacol. Biochem. Behav., 24; 1263 - 1267 (1986).

Forbindelsene oppviser også en analgesisk effekt og er anvendbare for å kontrollere smerte.

For å oppvise disse terapeutiske egenskaper må forbindelsene administreres i en mengde som er tilstrekkelig til å inhibere den effekt som de stimulerende aminosyrene har på NMDA-receptorkomplekset. Det doseringsområde i hvilket disse forbindelser oppviser denne antagonistiske effekt, kan variere meget avhengig av den spesielle sykdom som behandles, alvoret av pasientens sykdom, pasienten, den spesielle forbindelse som administreres, administrasjonsmåten og nærværet av andre underliggende sykdomstilstander hos pasienten, osv. Typisk oppviser forbindelsene deres terapeutiske effekt ved et doseringsområde på fra ca. 0,1 mg/kg/dag til ca. 50 mg/kg/dag for en hvilken som helst av de sykdommer eller tilstander som er oppført ovenfor. Gjentatt daglig administrasjon kan være ønskelig og vil variere avhengig av de betingelser som er angitt ovenfor.

Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan administreres på mange måter. De er effektive dersom de administreres oralt. Forbindelsene kan også administreres parenteralt (dvs. subcutant, intravenøst, intramus-kulært, intraperitonealt eller intrathekalt).

Farmasøytiske preparater kan fremstilles ved anvendelse av kjente teknikker. Typisk vil en antagonistisk mengde av forbindelsen blandes med en farmasøytisk akseptabel bærer.

For oral administrasjon kan forbindelsene fremstilles i form av faste eller flytende preparater som f.eks. kapsler, piller, tabletter, pastiller, smelter, puddere, suspensjoner eller emulsjoner. Faste enhetsdoseringsformer kan være kapsler av den vanlige gelatintype inneholdende for eksempel overflate-aktive midler, smøremidler og inerte fyllstoffer som for eksempel lactose, sucrose og maisstivelse, eller de kan være preparater med forsinket frigjøring. I en annen utførelsesform kan forbindelsene med formel I tabletteres med konvensjonelle tablettbaser som for eksempel lactose, sucrose og maisstivelse i kombinasjon med bindemidler, som for eksempel acacia, maisstivelse eller gelatin, desintegreringsmidler slik som for eksempel potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel som for eksempel stearinsyre eller magnesiumstearat. Væskeformige preparater fremstilles ved å oppløse den aktive bestanddel i et vandig eller ikke-vandig, farmasøytisk akseptabelt løsnings-middel som også kan inneholde suspenderingsmidler, søtningsmid-ler, smaksstoffer og konserveringsmidler slik det er kjent på fagområdet.

For parenteral administrasjon kan forbindelsene opp-løses i en fysiologisk akseptabel, farmasøytisk bærer og administreres enten som en løsning eller en suspensjon. Illustrerende for egnede farmasøytiske bærere er vann, saltløsning, dextroseløsninger, fructoseløsninger, ethanol eller olje av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse. Den farmasøytiske bærer kan også inneholde konserveringsmidler, buffere, osv., slik det er kjent på fagområdet. Når forbindelsene administreres intrathecalt, kan de også være oppløst i cerebrospinalvæske slik det er kjent på fagområdet.

Slik de anvendes i denne søknad:

a) refererer uttrykket pasient til varmblodige dyr som for eksempel marsvin, mus, rotter, katter, kaniner, hunder,

aper, sjimpanser og mennesker,

b) refererer uttrykket behandle til evnen hos forbindelsene til enten å lindre eller forsinke utviklingen av pasientens sykdom, c) refererer uttrykket neurodegenerasjon til en fremad-skridende død og forsvinning av en populasjon av nerveceller

som forekommer på en måte som er karakteristisk for en spesiell sykdomstilstand og fører til hjerneødeleggelse.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1:

Formålet med dette eksempel er å demonstrere en fremgangsmåte for fremstilling av de ringformige pyridin-mellomprodukter med formel V.

Renset anilin (15,0 g, 0,16 mol) ble omsatt med dimethylacetylendicarboxylat (19,8 ml, 0,15 mol) i 400 ml methanol ifølge fremgangsmåten til Heindel, et al., J. Het. Chem. 1966, 3, 222. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på tilbakeløp i 18 timer, så opparbeidet ved fordampning av løs-ningsmidlet, oppløsning av resten i ether og vasking i rekke-følge med 0,5 N HC1, H20 og mettet NaCl. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04 og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silicagel i 80/20 hexan/EtOAc som ga 29,14 g av Michael-adduktet, dimethylanilinofumarat som en lysegul olje.

Noe av Michael-adduktet, dimethylanilino-fumarat fremstilt som ovenfor (15,0 g, 0,06 mol), ble oppløst i difenylether (20 x vekt%") og oppvarmet til tilbakeløp ved 269° C i 45 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble hexan tilsatt i porsjoner, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering for å gi 10,96 g (0,054 mol) methyl-4-hydroxy-2-kinolincarboxylat som lysegule krystaller med et smeltepunkt på 226 - 228° C.

Eksempel 2:

Formålet med dette eksempel er å demonstrere syntesen av én av forbindelsene med formel I, methyl-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-kinolincarboxylat.

NaH (0,35 g, 0,0073 mol), vasket én gang med 20 ml sikttørket hexan, ble suspendert i 20 ml sikt-tørket DMF. En suspensjon av methyl-4-hydroxy-2-kinolincarboxylat (1,25 g, 0,0061 mol) fremstilt som i eksempel 1, i DMF, ble tilsatt i porsjoner og gassutvikling notert. Etter omrøring i 20 minutter ble methyl-bromacetat (0,75 ml, 0,0079 mol) i 10 ml DMF tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Den ble helt i mettet NH4C1 og ekstrahert tre ganger med en 1:1 blanding av ether:ethylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med H20 og mettet NaCl og tørket over MgSO^. Fordampning av løsningsmidlet ga et hvitaktig faststoff som ble omkrystallisert fra hexan/EtoAC. 1,10 g (65 %) methyl-4-methoxycarbonyl-methyloxy-2-kinolincarboxylat ble oppnådd som hvite krystaller med et smeltepunkt på 121 - 123° C.

Eksempel 3

Formålet med dette eksempel er å vise fremstillingen av en forbindelse med formel I ved manipulering av sidekjedene, R, og R2, i en annen forbindelse med formel I.

En prøve av methyl-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-kinolincarboxylat (0,20 g, 0,00073 mol) fremstilt som i eksempel II, ble hydrolysert ved tilsetning av IM LiOH (2,2 ml, 0,0022 mol) i H20/MeOH. Etter omrøring i 18 timer ble MeO fordampet, produktet oppløst i H20 og surgjort til pH 2,6 med IN HC1 hvorved det falt ut et hvitt fast stoff. Et utbytte på 0,15 g (83 %) av 4-carboxymethyloxy-2-kinolincarboxylsyre ble oppnådd etter filtrering og tørking i en vakuumeksikator. Smeltepunktet var 240° C (spaltning).

De følgende eksempler skal anvendes for å vise fremstillingen av ytterligere forbindelser ifølge formel I.

Eksempel 4 4-carboxymethyloxy-6-methoxy-2-kinolincarboxylsyre

Ved bruk av metoden fra eksemplene 1-3, men ved å anvende p-methoxyanilin som ett av utgangsmaterialene, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt fast stoff med et smeltepunkt på 246° C (spaltning).

Eksempel 5:

4-carboxymethyloxy-6-klor-2-kinolincarboxylsyre

Ved å anvende fremgangsmåten fra eksemplene 1-3, men ved å anvende 4-kloranilin som utgangsmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt fast stoff med et smeltepunkt på 2 60° C.

Eksempel 6;

4-carboxymethyloxy-5,7-diklor-2-kinolincarboxylsyre

Ved å bruke fremgangsmåten som i eksemplene 1-3, men ved å anvende 3,5-dikloranilin som ett av utgangsmaterialene, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt fast stoff med et smeltepunkt på 227° C (spaltning).

Eksempel 7:

Methyl-7-cyano-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-kinolincarboxylat og 4-carboxymethyloxy-5-cyano-2-kinolinearboxylat

Ved å bruke metoden fra eksempel 1, men ved å anvende 3- aminobenzonitril, ble det oppnådd en omtrentlig l:l-blanding av methyl-5-cyano-4-hydroxy-2-kinolincarboxylat og methyl-7-cyano-4-hydroxy-2-kinolincarboxylat. Disse forbindelser ble ikke separert, men alkylert med methylbromacetat som beskrevet i eksempel 2 for å gi en blanding av forbindelser som ble separert ved flash-kromatografi på silicagel. Det ble oppnådd methyl-5-cyano-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-kinolincarboxylat og methyl-7-cyano-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-kinolincarboxylat med et smeltepunkt på 160 - 161° C.

Behandling av methyl-5-cyano-4-methoxycarbonylmethyl-oxy-2-kinolincarboxylat som beskrevet ovenfor i eksempel 3, ga 4- carboxymethyloxy-5-cyano-2-kinolincarboxylsyre med et smeltepunkt på 222 - 224° C.

Eksempel 8:

4-(3-carboxypropyloxy)-2-kinolincarboxylsyre

Ved å anvende metoden fra eksemplene 1 - 3, men ved å anvende ethyl-4-brombutyrat som ett av utgangsmaterialene, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt fast stoff med et smeltepunkt på 259° C (spaltning).

Eksempel 9:

4-carboxymethyloxy-7-klor-2-kinolincarboxylsyre og 4-carboxymethyloxy-5-klor-2-kinolincarboxylsyre

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1, men ved å anvende 3-kloranilin som utgangsmateriale, ble det oppnådd en blanding av methyl-7-klor-4-hydroxy-2-kinolincarboxylat og itiethyl-5-klor-4-hydroxy-2-kinolincarboxylat. De rene forbindelser ble oppnådd ved deres forskjellige løselighet i eddiksyre som beskrevet i Heindel, et al., J. Med. Chem. 1968, 11, 1218.

Det rensede methyl-7-klor-4-hydroxy-2-kinolincarboxy-lat ble alkylert med methylbromacetat som beskrevet i eksempel 2 for å gi methyl-7-klor-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-kinolincarboxylat som et hvitt fast stoff med smeltepunkt på 153,5 - 154,5° C.

Behandling av methyl-7-klor-4-methoxycarbonylmethyl-oxy-2-kinolincarboxylat med LiOH som beskrevet i eksempel 3,

ga 4-carboxymethyloxy-7-klor-2-kinolincarboxylsyre som et hvitt fast stoff med et smeltepunkt på 227 - 228° C (spaltning).

Eksempel 10:

4-(2-carboxyethyloxy)-2-kinolincarboxylsyre

Dette eksempel viser syntesen av de forbindelser med formel I i hvilke X er 0 og n er 1.

Methyl-4-hydroxy-2-kinolincarboxylat (3,45 g, 0,017 mol) ble suspendert i 50 ml t-butanol og så blandet med 1,0 ekvivalent triethylamin. Til den resulterende løsning ble det tilsatt methylpropiolat (2,40 ml, 0,017 mol) og blandingen omrørt ved RT. Etter 1,5 timer begynte et faststoff å falle ut og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50° C i 2 timer og så avkjølt til RT og omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Det oppnådde faststoff ble filtrert, vasket med H20 og omkrystallisert fra methanol-vann for etter tørking å gi methyl-4-(2-methoxy-carbonylethylenoxy)-2-kinolincarboxylat (3,31 g, 0,012 mol, 68 %), med et smeltepunkt på 130,0 - 130,8° C.

Methyl-4-(2-methoxycarbonylethylenoxy)-2-kinolin-carboxylat (1,0 g, 0,0035 mol) oppløst i 100 ml 1:1 ethylacetat/methanol inneholdende 0,1 g av 10 % Pd/C-katalysator,

ble hydrogenert ved 3,2 kg/cm 2 i 2,5 timer med konstant omrø-ring. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet for å gi et hvitt fast stoff som ble renset ved flash-kromatografi på silicagel og eluering med 60/40 hexan/ ethylacetat. Methyl-4-(3-methoxycarbonylethyloxy)-2-kinolin-carboxylat ble oppnådd som et hvitt fast stoff (0,41 g, 41 %).

Methyl-4-(2-methoxycarbonylethyloxy)-2-kinolincar-boxylat (0,41 g, 0,0014 m) ble hydrolysert ved tilsetning av IM LiOH (3,6 ml, 0,0036 m) i H20/MeOH. Etter omrøring i 18 timer ble methanolen fordampet, resten oppløst i H20, ekstrahert med ethylacetat og tilsatt til overskudd, vandig HCl

(slutt-pH = 1,5). Det resulterende bunnfall ble filtrert, vasket med vann og tørket for å gi et hvitt fast stoff inneholdende den ønskede forbindelse. Faststoffet ble suspendert i vann og oppløst ved forsiktig tilsetning av 0,5N NaOH. Denne løsning renses ved påføring av en anionisk ioneveksler-harpikskolonne og etter eluering med H2 og fortynnet, vandig HC1, oppnås 4-(2-carboxyethyloxy)-2-kinolincarboxylat.

Eksempel 11:

4-carboxymethyloxy-7-methoxy-2-kinolincarboxylsyre

Ved å anvende metoden fra eksemplene 1 - 3, men anvende 3-methoxyanilin som ett av utgangsmaterialene, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt fast stoff med et smeltepunkt på 259 - 261° C (spaltning).

Eksempel 12:

4-carboxymethyloxy-8-fluor-2-kinolincarboxylsyre

Ved å anvende metoden fra eksemplene 1 - 3, men ved anvendelse av 2-fluoranilin som ett av utgangsmaterialene, ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt fast stoff med et smeltepunkt på 214 - 216° C (spaltning).

Eksempel 13:

4-carboxymethyloxy-8-klor-2-kinolincarboxylsyre

Ved å anvende metoden fra eksemplene 1 - 3, men ved anvendelse av 2-kloranilin som ett av utgangsmaterialene, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitaktig faststoff med et smeltepunkt på 215 - 216° C (spaltning).

Eksempel 14: n-propyl-4-propyloxycarbonylmethyloxy-2-kinolincarboxylat

Formålet med dette eksempel er å vise fremstillingen av en forbindelse med formel I, n-propyl-4-(1-propyloxy-carbonyl)methyloxy-2-kinolincarboxylat. Dette eksempel viser også en fremgangsmåte ved hjelp av hvilken det kan fremstilles en forbindelse med formel I i hvilken R1 og R2 er representert ved estersidekjeder.

4-carboxymethyloxy-2-kinolincarboxylsyre (0,35 g, 0,0014 m) ble oppløst/suspendert i acetonitril inneholdende diisopropylethylamin (5 ekvivalenter, 0,007 m) . Propyljodid (10 ekvivalenter, 1,36 ml) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 80 timer. Aceto-nitrilet ble fjernet ved fordampning og den resulterende olje ble oppløst i diethylether. Etherløsningen ble vasket med 0,1N HC1, vann, mettet natriumkloridløsning og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering og etter løsningsmiddelfordampning ved redusert trykk ble resten renset ved flashkromatografi på silicagel. Det ble oppnådd 0,37 g (0,0011 m, 80 %) av n-propyl-4-(n-propyloxy-carbonyl) -methyloxy-2-kinolincarboxylat.

Den prosentvise sammensetning beregnet for C18H21N05 er 65,24 % C, 6,39 % H og 4,23 % N. Funne verdier er 65,05 % C, 6,41 % H og 4,13 % N.

Eksempel 15:

4-carboxymethyloxy-2-kinolincarboxylsyre

Formålet med dette eksempel er å vise en annen fremgangsmåte ved hjelp av hvilken 4-carboxymethyloxy-2-kinolin-carboxylsyre kan fremstilles fra kynurensyre, (4-hydroxy-2-kinolincarboxylsyre), som er kommersielt tilgjengelig.

NaH (50 % i olje, 2,24 g, 0,046 m) ble vasket to ganger med 25 ml porsjoner av sikt-tørket hexan, så dekket med 35 ml sikt-tørket DMF. En suspensjon av kynurensyre (4,0 g, 0,021 m) i 45 ml DMF ble tilsatt i porsjoner. Gassutvikling ble notert. Suspensjonen ble oppvarmet til 6 0° C i 1 time og avkjølt til romtemperatur, hvoretter ethylbromacetat (7,0 g, 0,042 mol) i 40 ml DMF ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, så tilsatt til isvann og ekstrahert tre ganger med Et20. Det organiske sjikt ble vasket tilbake med H20 og mettet NaCl og tørket over MgS04- Fjerning av tørkemidlet og fordampning av Et20 ga en rå olje, som ble renset ved flashkromatografi i 65/35 hexan/ EtOAc for å gi 2,27 g (0,0063 m, 30 % utbytte) av det ønskede ethoxycarbonylmethyloxy-2-kinolincarboxylat. Dette materiale (1,57 g, 0,0043 m) ble oppløst i 60 ml EtOH inneholdende 5 ml

H2<D og 15 ml IM LiOH (0,015 m) . Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Hovedmengeen av EtOH ble fjernet

i vakuum, resten fortynnet med 30 ml H20 og blandingen justert til pH 2,0 med IN HC1. Det resulterende bunnfall ble filtrert, vasket med vann og tørket for å 4-carboxymethyloxy-2-kinolin-carboxylsyre (0,76 g, 72 %) som et hvitt fast stoff med et smeltepunkt på 235 - 241° C (spaltning).

Eksempel 16 :

4-carboxymethyloxy-5,7-difluor-2-kinolincarboxylsyre

Ved å anvende metodene- fra eksemplene 1-3, men anvende 3,5-difluoranilin som ett av utgangsmaterialene, oppnås 4-carboxymethyloxy-5,7-difluor-2-kinolincarboxylsyre.

Den prosentvise sammensetning beregnet for C12H7F2N05-0,27 H20 er 50,03 % C, 2,64 % H og 4,86 % N.

Funne verdier er 50,02 % C, 2,39 % H og 4,74 % N.

Eksempel 17;

4-carboxymethylamino-2-kinolincarboxylsyre

Dette eksempel viser en fremgangsmåte ved hjelp av hvilken de forbindelser med formel I i hvilke X er representert ved NH oppnås.

Ifølge fremgangsmåten til Wright, Synthesis, 1984, 1058, ble methyl-4-hydroxy-2-kinolincarboxylat (2,03 g, 0,01 m) og p-toluensulfonylisocyanat (1,97 g, 0,01 m) blandet i reagens-ren acetonitril ved romtemperatur. Den heterogene blanding ble oppvarmet på tilbakeløp inntil utviklingen av C02 hadde stanset (ca. 2 - 3 timer). I løpet av denne tid ble det dannet et gult faststoff. Etter avkjøling til romtemperatur ble det gule faststoff oppsamlet ved filtrering, vasket med acetonitril og tørket for å gi methyl-4-(p-toluensulfonylimino)-1,4-dihydrokinolin-2-carboxylat (2,93 g, 82 %), smeltepunkt på 264 - 265° C (spaltning), som et gult faststoff.

Ved bruk av metoden fra eksempel 2, men ved å anvende methyl-4-(p-toluensulfonylimino)-1,4-dihydrokinolin-2-carboxylat som ett av utgangsmaterialene, ble det oppnådd methyl-4-(N-methoxycarbonylmethyl-N-p-toluensulfonyl)amino-2-kinolincarboxy-lat som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 186 - 189° C.

Methyl-4-(N-methoxycarbonylmethyl-N-p-toluensulfonyl)-amino-2-kinolincarboxylat (1 del) ble tilsatt til 90 % H2S04

(7 deler) ved 0° C med god omrøring. Etter at blandingen ble homogen, ble den omrørt i 1 time ved 0° C og fikk så varme seg opp til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på is og den resulterende, vandige blanding ble forsiktig justert til pH 3,5 ved tilsetning av 50 % NaOH fulgt av IN NaOH. Det bunnfall som dannet seg ble filtrert, vasket med kaldt vann og tørket for å gi 4-carboxymethylamino-2-kinolin-carboxylsyre som et hvitt faststoff med smeltepunkt på 2 60 - 261° C.

Eksempel 18:

Carboxymethyloxy-7-fluor-2-kinolincarboxylsyre

Ved å bruke metoden fra eksempel 1, men anvende 3-fluoranilin som ett av utgangsmaterialene, ble det oppnådd en blanding av methyl-5-fluor-4-hydroxy-2-kinolincarboxylat og methyl-7-fluor-4-hydroxy-2-kinolincarboxylat som produkt. Den rene 7-fluor-isomer ble oppnådd ved to omkrystallisasjoner fra methanol.

Ved å anvende metodene fra eksemplene 2 og 3, men anvende det rensede methyl-7-fluor-4-hydroxy-2-kinolincarboxy-lat som ett av utgangsmaterialene, ble det oppnådd carboxy-methyloxy-7-fluor-2-kinolincarboxylsyre som et hvitt faststoff med et smeltepunkt på 251 - 253° C (spaltning).

Eksempel 19

4-carboxymethylamino-5,7-diklor-2-kinolincarboxylsyre

Ved å anvende metoden fra eksempel 26, men anvende methyl-5,7-diklor-4-hydroxy-2-kinolincarboxylat fra eksempel 6, ble det oppnådd methyl-5,7-diklor-4-(p-toluensulfonylimino)-1,4-dihydrokinolin-2-carboxylat som et gult faststoff med smeltepunkt 210 - 212° C.

Ved å anvende metoden fra eksempel 2, men anvende dette methyl-5,7-diklor-4-(p-toluensulfonylimino)-1,4-dihydro-dihydrokinolin-2-carboxylat som ett av utgangsmaterialene, ble det oppnådd methyl-5., 7-diklor-4-(N-methoxycarbonyImethyl-N-p-toluensulfonyl)amino-2-kinolincarboxylat som et faststoff med

smeltepunkt 159 - 161° C.

Ved å anvende metoden fra eksempel 3, men anvende methyl-5,7-diklor-4-(N-methoxycarbonylmethyl-N-toluensulfonyl)-amino-2-kinolincarboxylat, ble det oppnådd 5,7-diklor-4-(N-carboxymethyl-N-p-toluensulfonyl)amino-2-kinolincarboxylsyre som et faststoff som ble tilsatt til 7-10 deler 90 % H2S04 ved 0° C med effektiv omrøring. Etter at blandingen ble homogen ble omrøring fortsatt mens løsningen varmes opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så helt på is og den resulterende, kalde, vandige blanding ble forsiktig justert til pH 3,0 - 3,5 ved tilsetning av IN NaOH. Det hvitaktige bunnfall som ble dannet ble filtrert, vasket flere ganger med kaldt vann og tørket for å gi 4-carboxymethylamino-5,7-diklor-2-kinolincarboxylsyre med et smeltepunkt på 265 - 270° C (spaltning).

Eksempel 20

4-carboxymethyloxy-6-trifluormethyl-2-kinolincarboxylsyre

Ved å anvende metoden fra eksempel 1-3, men anvende 4-aminobenzotrifluorid som ett av utgangsmaterialene, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff med et smeltepunkt på 225 - 227° C (spaltning).

Eksempel 21

4-carboxymethyloxy-8-fluor-2-kinolincarboxylsyre Ved å anvende metoden fra eksemplene 1 - 3, men anvende 2-fluoranilin som ett av utgangsmaterialene, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff med et smeltepunkt på 214 - 216°C (spaltning).

Eksempel 22: 4-carboxymethyloxy-6,7-diklor-2-kinolincarboxylsyre og 4-carboxymethyloxy-5,6-diklor-2-kinolincarboxylsyre

Ved å anvende metoden fra eksempel 1, men anvende 3,4-dikloranilin ble det oppnådd en omtrentlig l:l-blanding av methyl-6,7-diklor-4-hydroxy-2-kinolincarboxylat og methyl-5,6-diklor-4-hydroxy-2-kinolincarboxylat. Disse forbindelser ble ikke separert, men alkylert med methylbromacetat som beskrevet i eksempel 2 for å gi en blanding av forbindelser som ble separert ved flash-kromatografi på silicagel ved bruk av en blanding av ethylacetat og hexan som elueringsmiddel. Det ble oppnådd methyl-6,7-diklor-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-kinolincarboxylat (sm.p. 190 - 192° C).

Behandling av det rensede methyl-6,7-diklor-4-methoxy-carbonylmethyloxy-2-kinolincarboxylat som beskrevet i eksempel 3, ga 4-carboxymethyloxy-6,7-diklor-2-kinolincarboxylsyre som et faststoff med smeltepunkt 248 - 250° C (spaltning).

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:

hvori X er representert ved en substituent valgt fra 0 eller NH; n er representert ved et helt tall fra 0 til 6; Rx og R2 er hver uavhengig representert ved en substituent valgt fra -OH og C1.4-alkoxy; D er representert ved hydrogen; og A er representert ved: R er representert ved opptil tre substituenter på fenylringen valgt fra hydrogen, OH, halogen, CN, C1.4-alkoxy eller CF3; farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og farma-søytisk akseptable, basiske addisjonssalter derav, karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser av formel I hvori X er representert ved 0 og n er representert ved det hele tall 0 eller 2-6, at det utføres en alkyleringsreaksjon mellom et pyridin-2-carboxylatderivat, som beskrevet ved formel V, og et w-substituert alkansyrederivat, som beskrevet ved formel VI nedenfor: hvori X er representert ved 0, og A og Rj er som definert i formel I, Z er en forlatende gruppe, og R2, D og n er som definert i formel I; b) for fremstilling av forbindelser av formel I hvori X er representert ved 0 og n er representert ved 1, at et ringformet pyridin, som beskrevet ved formel V hvori X er representert ved 0, underkastes en addisjonsreaksjon med en propargylester, som beskrevet ved formel X hvori B er representert ved en beskyttende gruppe, slik som C1.6-alkyl eller en fenylring, og D er som angitt i formel I: under dannelse av et mellomprodukt, som beskrevet ved formel XI: hvori X er 0, Rlr D og A er som definert i formel I, og B er som ovenfor beskrevet, hvoretter mellomproduktet av formel XI underkastes en reduktiv hydrogenering; c) for fremstilling av forbindelser av formel I hvori X er representert ved NH og n er det hele tall 0 eller 2-6, at det utføres en alkyleringsreaksjon mellom et u-alkansyrederivat, som beskrevet ved formel VI, og et aktivert ringformet pyridin, som beskrevet ved formel XIII: hvori Y er representert ved -S02-C6H6, -S02-C6H5-CH3, -S02-0-C6H5-Cl, -CO-CCI3 eller -C0-CF3, og både Rx og A er som definert i formel I, under dannelse av et mellomprodukt som kan beskrives ved formel XIV hvori Y er som ovenfor definert, og Rlr R2, A, D og n er som definert i formel I: hvoretter mellomproduktet underkastes en hydrolysereaksjon for derved å fjerne den aktiverende gruppe Y; d) for fremstilling av forbindelser av formel I hvori X er representert ved NH og n er representert ved 1, at det utføres en alkyleringsreaksjon mellom et ringformet pyridin, som beskrevet ved formel V, hvori X er representert ved NH, og et akrylsyrederivat som beskrevet ved formel XII: og e) eventuelt omdannelse av forbindelsen av formel I til et syreaddisjonssalt eller et basisk addisjonssalt.