CZ416199A3 - Chinolin-4-karboxamidové deriváty jako antagonisté receptoru pro NK-2 a NK-3 - Google Patents

Chinolin-4-karboxamidové deriváty jako antagonisté receptoru pro NK-2 a NK-3 Download PDF

Info

Publication number
CZ416199A3
CZ416199A3 CZ19994161A CZ416199A CZ416199A3 CZ 416199 A3 CZ416199 A3 CZ 416199A3 CZ 19994161 A CZ19994161 A CZ 19994161A CZ 416199 A CZ416199 A CZ 416199A CZ 416199 A3 CZ416199 A3 CZ 416199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
group
groups
Prior art date
Application number
CZ19994161A
Other languages
English (en)
Inventor
Guiseppe Arnaldo Maria Giardina
Mario Grugni
Davide Graziani
Luca Francesco Raveglia
Original Assignee
Smithkline Beecham S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham S. P. A. filed Critical Smithkline Beecham S. P. A.
Priority to CZ19994161A priority Critical patent/CZ416199A3/cs
Publication of CZ416199A3 publication Critical patent/CZ416199A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Tento vynález se týká sloučeniny obecného vzorce (I), kde jednotlivé symboly mají specifický význam farmaceutického prostředku, který tuto sloučeninu obsahuje, způsobu přípravy této sloučeniny a použití této sloučeniny v medicíně při léčbě astma, psoriásy, fifrisitidy, osteoartritidy, revmaticé artritidy, poruch CNS, deryelizačních, Varodilaxačních a varospastických chorob.

Description

Chinolin-4-karboxamidové deriváty jako antagonisté receptoru pro NK-2 a NK-3
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových sloučenin, obzvláště nových chinolinových derivátů, způsobů přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků, které je obsahují a použití těchto sloučenin v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Savčí peptid neurokinin B (NKB) patří do skupiny peptidu tachykininu (TK), která také zahrnuje substanci P (SP) a neurokinin A (NKA).
Farmakologické a molekulárně biologické poznatky prokazují existenci tří subptypů TK receptoru (ΝΚχ, NK2 a NK3) a NKB se váže přednostně na NK3 receptor, ačkoliv rozpoznává i další dva 'receptory, ale s nižší afinitou (Maggi a kol., J. Auton. Pharmacol., 13, 23 až 93 (1993)).
Jsou známy selektivní peptidoví antagonisté receptoru pro NK3 (Drapeau, Regul. Pept., 31, 125 až 135 (1990)) a poznatky o peptidovém agonistovi NK3 receptoru naznačují, že NKB má prostřednictvím aktivace NK3 receptoru klíčovou roli v modulaci neurálního vstupu v dýchacích cestách, kůži, míše a nigrostriálních dráhách (Myers a LJndem, J. Physiol., 470, 665 až 679 (1993); Counture a kol., Regul. Peptides, 4 6, 426 až 429 (1993); Mccarson a Krause, J. Neurosci., 14(2), 712 až 720 (1994); Arenas a kol., J. Neurosci., 11, 2332 až 2338 (1991)). Nicméně peptidu podobná povaha známých antagonistů způsobuje, že je pravděpodobné, že budou příliš labilní z metabolického • · · · a » hlediska, aby mohly působit jako praktické terapeutické prostředky.
Nyní jsme nalezli novou třídu nepeptidových antagonistů NK3, které jsou mnohem stabilnější z metabolického hlediska než známí peptidová antagonisté NK3 receptoru a jsou potenciálně terapeuticky použitelné. Tyto sloučeniny mají antagonistický účinek na receptor NK2, a proto se předpokládá, že je bude možné potenciálně použít pro prevenci a léčbu mnoha klinických stavů, které jsou charakterizovány nadměrnou stimulací tachykininových receptorů, obzvláště NK3 a NK2.
Tyto stavy zahrnují respirační onemocnění, jako jsou chronická obstruktivní plicní nemoc (COPD), astma, hyperreaktivita dýchacích cest, kašel; zánětlivá onemocnění jako jsou zánětlivé onemocnění střeva, psoriáza, fibrositida, osteoartritida, revmatoidní artritida a zánětlivá bolest; neurogenní zánět nebo periferní neuropatie, alergie jako jsou ekzém a rýma; oční choroby jako je oční zánět, konjunktivitida, vernální konjunktivitida a jim podobné; kožní choroby, poruchy kůže a svědění, jako je kožní pupen (pomphus) a erythem, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, kopřivka a jiné ekzematoidní dermatitidy; nežádoucí imunologické reakce jako je rejekce transplantovaných tkání a poruch se vztahem k imunitní hyperstimulaci nebo supresi, jako je systémový lupus erythematodes; gastrointestinální (GI) poruchy a poruchy GI traktu, jako jsou choroby spojené s neuronální kontrolou orgánů, jako je ulcerosní kolitida, Crohnova nemoc a inkontinence moči; poruchy ledvin a poruchy funkce močového měchýře (zde dále zmiňovány jako „primární poruchy)
Určité z těchto sloučenin jsou také účinné na centrální nervový systém a proto se domnívá, že jsou obzvláště užitečné pro léčbu poruch centrálního nervového systému jako anxiózních stavů, deprese, psychózy a schizofrenie; neurodegenerativních poruch jako demence spojené s AIDS, senilní demence Alzheimerova typu, Alzheimerovy nemoci, Downova syndromu, Huntingtonovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, poruch hybnosti a konvulzivních poruch (například epilepsie);
demyelinizačních chorob jako roztroušené sklerosy a amyotrofní laterální sklerosy a jiných neuro-patologických poruch jako diabetické neuropatie, neuropatie v souvislosti s AIDS, chemoterapií indukované neuropatie a neuralgie; návykových poruch jako alkoholismu; se stresem souvisejících somatických poruch; reflexní sympatické dystrofie jako je syndrom rameno/ruka, dystymických poruch; poruch příjmu potravy; fibrozujících a kolagenových onemocnění jako sklerodermie a eozinofilní fascioliazy; poruch krevního toku způsobených vazodilatačními a vazospastickými chorobami jako angína, migréna a Reynaudova nemoc a bolesti nebo nócicepce, například té, která je ve vztahu nebo je spojena s jakýmkoliv z dříve uvedených stavů, obzvláště přenosu bolesti u migrény (zde dále zmiňovány jako „sekundární stavy).
Předpokládá se, že sloučeniny obecného vzorce (I) jsou účinné jako diagnostické prostředky pro stanovování do jaké míry se uplatňuje aktivita receptoru pro neurokinin-3 a neurokinin-2 (normální, nadměrná, nedostatečná aktivita) na pacientových symptomech.
Podle přítomného vynálezu je poskytnuta sloučenina nebo její sůl nebo solvát obecného vzorce (I)
kde
Ar je popřípadě substituovaná arylová nebo cykloalkydienylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovaná jednoduchá nebo kondenzovaná aromatická kruhová heterocyklická skupina;
R je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cylkoalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná fenylovou skupinou nebo r
fenylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný pětičlený heteroaromatický kruh zahrnující do čtyř heteroatomů vybraných z atomu kyslíku a atomu dusíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové i v alky-lové části, aminokarbonylová skupina, alkylamino-karbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo R je skupina —(CH2)p—, kde p je 2 nebo 3, která vytváří kruh s atomem uhlíku skupiny Ar;
Ri znamená atom vodíku nebo do čtyř případných substituentů vybraných z následujícího výčtu: alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, karboxamidová skupina, sulfonamidová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, trifluormethylová skupina, acyloxylová skupina, ftalimidová skupina, aminot skupina nebo mono- a dialkylamino skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech;
R2 znamená skupinu - (CH2) n~NYiY2, kde n je celé číslo od 1 do 9,
Yi a Y2 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované hydroxyskupinou, alkylaminoskupiny skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo bis(alkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v obou akylových částech, alkenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo ι :
t ·
Yi a Y2 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, znamenají popřípadě substituovanou Nvázanou jednoduchou nebo kondenzovanou heterocyklickou skupinu;
R3 je rozvětvená nebo přímá alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina s 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituova-ná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná jednoduchá nebo kondenzovaná kruhová aromatická heterocyklická skupina; a
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Ar vhodně znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo s výhodou nesubstituovanou fenylovou skupinu.
Ar je s výhodou fenylová skupina.
R je vhodně alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například ethylová nebo isopropylová skupina.
V jednom výhodném aspektu je R ethylová skupina. V dalším výhodném aspektu je R isopropylová skupina.
Ri je vhodně atom vodíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například methoxyskupina, nebo hydroxyskupina.
Ri je s výhodou atom vodíku.
NY1Y2 vhodně znamená popřípadě substituovanou N• « · · • · » · * · « · · · « • · e· vázanou jednoduchou nebo kondenzovanou heterocyklickou kruhovou skupinu.
Vhodné N-vázané jednoduché nebo kondenzované heterocyklické skupiny zahrnují skupiny, ve kterých je jakýkoliv jednotlivý nebo kondenzovaný kruh nasycený nebo nenasycený a sestává z 5 nebo 6 atomů v kruhu a tyto atomy v kruhu popřípadě zahrnují 1 nebo 2 přídatné heteroatomy vybrané z atomu kyslíku nebo atomu dusíku, a kde jeden nebo dva atomy v kruhu jeou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma oxoskupinami, nebo jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, karboxyskupinami, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovými skupinami, aralkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 7 atomy uhlíku nebo jednoduchou nebo kondenzovanou kruhovou aromatickou heterocyklickou skupinou, nebo substituenty na přilehlých sousedících atomech kruhu tvoří karbocyklický kruh; přičemž zmíněné arylové nebo aromatické heterocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami, hydroxyskupinami, atomy halogenu nebo halogenalkylovými skupinami.
Přídatný atom je s výhodou atom dusíku.
Vhodné případné substituenty N-vázaných jednoduchých nebo kondenzovaných heterocyklických skupin jsou vybrány z oxoskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny a aralkylové skupiny.
Pokud jsou přítomny oxosubstituenty, jsou s výhodou v poloze alfa vzhledem k místu navázání N-vázané jednoduché • · • · « · • · • · » · · * · · • · ♦ * • · « · • · · « • · · · nebo kondenzované heterocyklické skupiny.
Pokud je heteroatom N-vázané jednoduché nebo kondenzované heterocyklické skupiny substituován, jsou výhodné substituenty vybrány z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové a aralkylové skupiny, například methylové skupiny, ethylové skupiny, isopropylové skupiny, fenylové skupiny, chlorfenylové skupiny, trifluormethylfenylové skupiny, benzylové skupiny a fenylethylenové skupiny.
Kondenzované heterocyklické skupiny zahrnují skupiny mající jeden nebo více kruhů, které sdílejí jeden nebo více atomů, jako jsou například spiro-kondenzované kruhy, nebo jednu nebo více vazeb.
Vhodná N-vázaná jednoduchá kruhová heterocyklická skupina obsahující pětičlenný nasycený heterocyklický kruh je 1-pyrrolidinylová skupina.
r
Vhodná N-vázaná jednoduchá kruhová heterocyklická skupina obsahující šestičlenný nasycený heterocyklický kruh je 1-piperidinylová skupina.
Vhodná N-vázaná jednoduchá kruhová šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující přídatný heteroatom je piperazinylová skupina, například popřípadě substituovaná 4-fenylpiperazinylová skupina.
Vhodná N-vázaná kondenzovaná kruhová heterocyklická skupina obsahuje pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh kondenzovaný k benzenovému kruhu.
Vhodná N-vázaná kondenzovaná kruhová heterocyklická skupina obsahující šestičlenný nasycený heterocyklický kruh kondenzovaný k benzenovému kruhu je 2-(1,2,3,4-tetrahydro)isochinolylová skupina.
Vhodné N-vázané kondenzované heterocyklické skupiny zahrnují spiro-kondenzované skupiny, například l,4-dioxa-8azaspiro[4,5]-8-děkanylovou skupinu.
Příklad spiro-kondenzované heterocyklické skupiny je 8-azaspiro[4,5]-8-dekanylová skupina.
Jedna výhodná podoba -ΝΥχΥ2 skupiny je piperazinylová skupina, obzvláště 4-fenylpiperazinylová skupina, kde piperazinylová část může být substituovaná nebo nesubstituovaná .
Obzvláště výhodná podoba -ΝΥχΥ2 skupiny je skupina obecného vzorce (a) , (b) nebo (c) :
kde
Ti znamená hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové • · části, alkylovou hydroxyalkýlovou arylovou skupinu, alkylovou skupinu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu nebo cyklos 3 až 7 atomy uhlíku.
Ti vhodně znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, fenylovou skupinu, chlorfenylovou skupinu, trifluormethylfenylovou skupinu, benzylovou skupinu a fenylethylenovou skupinu.
V obecného j ednom vzorce konkrétním (a) . aspektu je -NY!Y2 skupina
V j ednom konkrétním aspektu je -NY]Y2 skupina
obecného vzorce (b) .
V jednom konkrétním aspektu je -NYxY2 skupina
obecného vzorce (c) .
R3 je vhodně popřípadě substituovaná arylová skupina, s výhodou nesubstituovaná arylová skupina, jako je například fenylová skupina.
R4 je s výhodou atom vodíku.
Vhodně je n celé číslo od 1 do 6, nejvýhodněji 1, 2 nebo 3.
vhodněji 1 až 4 a
Vhodně n' znamená 1.
Vhodně n' znamená 2.
» « * · « · · · · ♦ » · · · · * · · · · * • ·· «· ·»····· « · · • · » ·· · · · · ♦ «· · ·» · ·· · ·
Vhodně n' znamená 3.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou takové, ve kterých:
Ar je fenylová skupina,
R je ethylová skupina,
Ri je atom vodíku,
R2 je skupina - (CH2) n -NYiY2, kde n je 1, 2, 3 nebo 4,
R3 je fenylová skupina a
R4 je atom vodíku a
NYiY2 je:
(i) popřípadě substituovaná piperazinylová skupina, zejména skupina výše popsaná v obecném vzorci (a);
(ii) skupina výše popsaná v obecném vzorci (b); nebo (iii) skupina výše popsaná v obecném vzorci (c).
Obzvláště by měly být zmíněny sloučeniny z příkladů 12, 13 a 14.
Obzvláště by měly být zmíněny sloučeniny z příkladů 20, 21, 23, 24, 25, 26, 36, 37, 40, 42 a 43.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou mít alespoň jedno asymetrické centrum - například atom uhlíku označený hvězdičkou (*) ve sloučenině obecného vzorce (I) - a proto mohou existovat ve více než jedné stereoizomerní formě. Vynález se dále týká všech těchto stereoizomerních forem a jejich směsí, včetně racemátů. Obzvláště se tento vynález týká sloučenin, ve kterých má hvězdičkou označený atom uhlíku v obecném vzorci (I) stereochemickou strukturu znázorněnou v obecném vzorci (Ia):
kde
Ar, R, Ri, R2, R3 a R4 jsou, jak je popsáno ve vztahu k obecnému vzorci (I) .
Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich soli nebo solváty jsou s výhodou ve farmaceuticky přijatelné nebo v podstatě čisté formě. Farmaceuticky přijatelnou formou se myslí, že mimo jiné má farmaceuticky přijatelnou úroveň čistoty, včetbě farmaceuticky přijatelných přídatných látek, jako jsou ředidla a nosiče, a že neobsahuje látky, které se považují za toxické při běžných dávkovačích hladinách.
V podstatě čistá forma bude obecně obsahovat nejméně 50 % (mimo běžné farmaceuticky přijatelné přídatné látky), s výhodou 75 %, nejvýhodněji 90 % a ještě výhodněji 95 % sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její soli nebo solvátu.
Jedna výhodná farmaceuticky přijatelná forma je krystalická forma včetně takové, která je ve farmaceutickém prostředku. V případě solí a solvátů musí také přídatné ionické složky a složky ředidla být netoxické.
Vhodné soli jsou farmaceuticky přijatelné soli.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adiční « · • · · · » · · 4 • · · « » · · 1 » · · 4 • I ♦ · soli s kyselinou s běžnými farmaceutickými kyselinami, například kyselinou maleinovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou-bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou octovou, kyselinou fumarovou, kyselinou salicylovou, kyselinou citrónovou, kyselinou mléčnou, kyselinou mandlovou, kyselinou vinnou, kyselinou jantarovou, kyselinou benzoovou, kyselinou askorbovou a kyselinou methansulfonovou.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli kyselých skupin sloučenin obecného vzorce (I), pokud jsou tyto přítomny, například soli karboxylových skupin nebo fenolických hydroxylových skupin.
Vhodné soli kyselých skupin zahrnují soli kovů, například hliníku, soli alkalických kovů jako lithia, sodíku nebo draslíku, soli kovů alkalických zemin jako vápníku nebo hořčíku a soli amonné nebo substituované amonné soli, například ty s nižšími alkylaminy, jako je triethylamin, hydroxyalkylaminy jako 2-hydroxyethylamin, bis(2-hydroxyethyl)amin nebo tri-(2-hydroxyethyl)amin, cykloalkylaminy jako bicyklohexylamin, nebo soli s prokainem, dibenzylpiperidinem, N-benzyl-p-fenethylaminem, dehydroabiethylaminem, Ν,N'-bisdehydroabiethylaminem, glukaminem, N-methylglukaminem nebo s bázemi typu pyridinu, jako je pyridin, kollidin, chinin nebo chinolin.
Vhodné solváty jsou farmaceuticky přijatelné solváty.
Vhodné farmaceuticky přijatelné solváty zahrnují hydráty.
Název „alkylová skupina (pokud není specifikováno .
• · • · jinak), pokud je požíván sám o sobě nebo pokud tvoří součást jiné skupiny (jako například „alkoxyskupina) zahrnuje alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, vhodně 1 až 6 atomů uhlíku, příklady zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo terč.-butylovou skupinu.
Název „karbocyklická skupina znamená cykloalkylové a arylové kruhy.
Název „cykloalkylová skupina znamená skupiny mající 3 až 12, vhodně 4 až 6 atomů uhlíku v kruhu.
Název „arylová skupina zahrnuje fenylovou a naftylovou skupinu, s výhodou fenylovou skupinu, která, pokud není specifikováno jinak, obsahuje do pěti, s výhodou do tří substituentů vybraných z atomu halogenu, alkylové skupiny, fenylové skupiny, alkoxyskupiny, haloalkylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, alkylkarbonyloxyskupiny nebo alkylkarbonylové skupiny.
Název „aromatická heterocyklická skupina zahrnuje skupiny obsahující aromatické heterocyklické kruhy, které obsahují 5 až 12 atomů uhlíku v kruhu, vhodně 5 nebo 6, a které obsahují do čtyř heteroatomů v každém kruhu nebo vybrané z atomu síry, kyslíku nebo dusíku.
Pokud není specifikováno jinak, vhodné substituenty jakékoliv heterocyklické skupiny zahrnují do čtyř substituentů vybraných ze skupiny: alkylová skupina, « · • · · • · · · « • · alkoxyskupina, arylová skupina a atom halogenu, nebo jakékoliv dva substituenty na sousedních atomech uhlíku, společně s atomy uhlíku, na které jsou navázány, mohou vytvářet arylovou skupinu, s výhodou benzenový kruh, a kde atomy uhlíku arylové skupiny reprezentované zmíněnými dvěma substituenty, mohou být samy o sobě substituované nebo nesubstituované.
Pokud je zde používán název „atom halogenu, vztahuje se na atom fluoru, chloru, bromu a jodu, s výhodou atom fluoru nebo chloru.
Pokud je zde používán název „acylová skupina, zahrnuje zbytky kyselin, obyvláště zbytek karboxylové kyseliny, jako je alkylkarbonylová skupina nebo arylkarbonylová skupina.
Přítomný vynález také poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její soli a/nebo jejího solvátu, který zahrnuje reakci sloučeniny, nebo jejího aktivního derivátu, obecného vzorce (II)
(II) kde
R', R2 a R'3 jsou v podstatě R3, R2 a R3 jak je popsáno ve vztahu k obecnému vzorci (I), nebo skupina, kterou lze konvertovat na Rlř R2 a R3;
• · • · • · se sloučeninou obecného vzorce (III)
R · (III) kde
R', R4' a Ar'jsou R, R4 a Ar, jak je definováno v popisu obecného vzorce (I), nebo skupina nebo atom, které lze konvertovat na R, R4 a Ar; aby se dostala sloučenina obecného vzorce (lb)
R1 (lb) kde
Ar', R' , Ri', R2', R3'a R4' jsou, jak je popsáno výše, a potom provedení jednoho nebo více z následujících možných kroků:
(i) konverze jakékoliv ze skupin Ar', R', Ri', R2', R3'a R4' na Ar, R, R4, R2, R3 nebo R4, tak, aby se dostala sloučenina obecného vzorce (I);
(ii) konverze sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I); a (iii) příprava soli sloučeniny obecného vzorce (I) a/nebo jejího solvátu.
• · • · · · · · · • · · · · · ·· ··
Vhodné skupiny, které lze konvertovat na jiné skupiny, -zahrnují chráněné formy zmíněných skupin.
Ar', R', Rx', R2', R3'a R4' vhodně každá znamená Ar,
R, Ri, R2, R3 nebo R4 nebo jejich chráněnou formu.
Je výhodné, pokud sloučenina obecného vzorce (II) je přítomna jako aktivní derivát.
Vhodný aktivní derivát sloučeniny obecného vzorce (II) je přechodná aktivní forma sloučeniny obecného vzorce (II) , nebo takový derivát, ve kterém je karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce (II) nahrazena jinou skupinou nebo atomem, například acylhalogenidem, s výhodou acylchloridem, nebo acylazidem nebo anhydridem karboxylové kyseliny.
Další vhodné aktivní deriváty zahrnují: směsný anhydrid vzniklý mezi karboxylovou částí sloučeniny obecného vzorce (II) a alkylchlorformiatem; aktivovaný ester, jako například kyanmethylester, thiofenylester, para-nitrofenylester, para-nitrothiofenylester, 2,4,6trichlorfenylester, pentachlorfenylester, pentafluorfenylester, N-hydroxyftalimidoester, N-hydroxypiperidinester, N-hydroxysukcinmidester, N-hydroxybenzotriazolester; alternativně může být karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce (II) aktivována použitím karboiimidu nebo N,N'-karbonyl-diilimidazolu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce (II) nebo jejího aktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce (III) se provede za příslušných běžných podmínek pro konkrétní zvolené sloučeniny. Obecně platí, že pokud je sloučenina • · • · · · • · • · « · A ··· · · · · • · · · · · · ···« • · · ·· ······· · · · ··· ·· · ···· • · · · · · ·· · · obecného vzorce (II) přítomna jako aktivní derivát, provede se reakce za použití stejného rozpouštědla a podmínek, které se používají pro přípravu aktivního derivátu, s výhodou se aktivní derivát připraví in sítu, před vznikem sloučeniny obecného vzorce (Ib) a potom se připraví sloučenina obecného vzorce (I) nebo její sůl a/nebo solvát.
Například reakce aktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce (II) se sloučeninou obecného vzorce (III) se může provést následujícími způsoby:
(a) nejdříve se připraví chlorid kyseliny a potom se zmíněný chlorid kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce (III) za přítomnosti anorganické nebo organické báze vé vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid (DMF), při teplotě v rozmezí -70 °C až 50 °C (s výhodou v rozmezí -10 až 20 °C); nebo (b) zpracování sloučeniny obecného vzorce (II) se sloučeninou obecného vzorce (III) za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je například N,N'-karbonyldiimidazol (CDI) nebo karbodiimid, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo N-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimid, s výhodou za přítomnosti N-hydroxybenzotriazolu (HOBT) , za účelem maximalizace výtěžků a zabránění racemizačním procesům (viz Synthesis, 453 (1972)), v aprotickém rozpouštědle, jako například ve směsi acetonitrilu (MeCN) a tetrahydrofuranu (THF), například směsi s objemovým poměrem 1:9 až 7:3 (MeCN : THF), při jakékoliv teplotě, která vede k vhodné rychlosti vzniku požadovaného produktu, například teploty -70 °C až 50 °C, s výhodou v rozmezí -10 až 25 °C, například při teplotě 0 °C.
Výhodná reakce je znázorněna ve schématu 1 uvedenému
9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 · · · · ···· • · · · · ······« ·· · • · · 9· · 99 99 níže :
Schéma 1
+ H'N_ÓR· R’, (II)
Ar*
THF/CH CN 80/20 db) (lil) kde
Ar', R', Ri', R2', R3'a R4' jsou, jak je popsáno výše.
Bude oceněno, že sloučeninu obecného vzorce (Ib) lze konvertovat na sloučeninu obecného vzorce (I), nebo jedna sloučenina obecného vzorce (I) může být konvertována na jinou sloučeninu obecného vzorce (I) vnitřní konverzí příslušných substituentů. Proto jsou určité sloučeniny obecného vzorce (I) a (Ib) vhodné intermediární sloučeniny pro přípravu jiných sloučenin podle přítomného vynálezu.
Následně, z dalšího aspektu, poskytuje přítomný vynález způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její soli a/nebo solvátu, který zahrnuje konverzi sloučeniny výše popsaného obecného vzorce (Ib), kde alespoň jedna ze skupin Ar', R', Ri', R2', R3'a R4' není Ar, R, Ri, R2, R3 a R4, aby se tímto dostala sloučenina obecného vzorce (I); a potom podle potřeby provedení jednoho nebo více z následujících případných možných kroků:
(i) konverze sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou • · · · · · • « • · · ··· · · · · • · · · · e · ·»·· • ·· · · ······« * » « ··· ·· » ···· • · · ·· 9 ·· »· sloučeninu obecného vzorce (I); a (ii)' příprava soli sloučeniny obecného vzorce (I) a/nebo jejího solvátu.
Ve sloučenině obecného vzorce (Ib) proměnné Ar, R, Ri, R2 t R3a R4 vhodně znamenají Ar, R, Ri, R2, R3 a R4, nebo to jsou jejich chráněné formy.
Výše zmíněné konverze, ochrany a sejmutí ochran se provedou za použití vhodných běžných činidel a podmínek, a jsou dále probrány níže.
Sloučenina obecného vzorce (II), kde n je celé číslo 1, se připraví reakcí se sloučeninou obecného vzorce (IV)
(IV) kde
Ri'a R3' jsou takové, jak je popsáno výše, a
Li je atom halogenu, například atom bromu, se sloučeninou obecného vzorce (V)
HNYiY2 (V) kde
Yfa Y2'jsou vlastně Yi a Y2, které byly popsány v ·» «44« * v · « 4 4 • 4 » 4 * · * · · ·
4 4 4 * * · 4*44 • 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4
444 «4« 4444
4 44 « 4· 44 nebo jejich chráněné souvislosti s obecným vzorcem (I), formy.
Yi'a Y2'jsou vhodně Υχ a Y2.
Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců (IV) a (V) se provede za běžných podmínek aminace, například pokud je Li atom bromu, pak se reakce pohodlně provede v aprotickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, za jakékoliv teploty, která poskytuje vhodnou rychlost vzniku požadovaného produktu, většinou při teplotě místnosti; s výhodou se reakce provede za přítomnosti triethylaminu (TEA).
Sloučenina obecného vzorce (IV) se připraví příslušnou halogenací sloučeniny obecného vzorce (VI):
(VI) kde
Ri'a R3' mají význam, jak je popsáno výše v souvislosti s obecným vzorcem (II).
Vhodná halogenační činidla jsou běžná činidla v závislosti na druhu požadovaného halogenového atomu, například pokud je Li brom, výhodné halogenační činidlo je N-bromsukcinimid (NBS).
Halogenace sloučeniny obecného vzorce (VI) se prove• · · * » · · · * · t c • · · · · ···· • · ř *······ · · 9 t · ♦ * · · * v · · · * · · · de za běžných podmínek, například bromace se provede zpracováním s NBS v inertním rozpouštědle, jako je 1,2-dichlórethan, za jakékoliv teploty, která poskytuje vhodnou rychlost vzniku požadovaného produktu, vhodně za zvýšené teploty, jako je teplota v rozmezí 60 až 100 °C, například 80 °C; s výhodou se reakce provede za přítomnosti katalytického množství benzoylperoxidu.
Sloučenina obecného vzorce (II), kde R2 znamená - (CH2) 2-9_NYiY2 se pohodlně připraví reakcí se sloučeninou obecného vzorce
kde
Ri' je stejné, jak je popsáno v souvislosti s obecným vzorcem (II), se sloučeninou obecného vzorce (VIII)
R3'-CO-CH2- (CH2)p-NY1Y2 (VIII) kde
R3' je takové, jak je popsáno v souvislosti,s obecným vzorcem (II), Υχ a Y2 mají význam popsaný v souvislosti s obecným vzorcem (I) a p je celé číslo od 2 do 9.
« · • · « ·
Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce (VII) a (VIII) se pohodlně provede za použití podmínek pro reakci podle Pfi-tzingera (viz například J. Prakt. Chem., 33, 100 (1886), J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888), J. Chem. Soc., 106 (1948) a Chem. Rev., 35, 152 (1944)), například v alkanolovém rozpouštědle, jako je ethanol, za jakékoliv teploty, která poskytuje vhodnou rychlost vzniku požadovaného produktu, obecně za zvýšené teploty, jako je teplota zpětného toku rozpouštědla, a s výhodou za přítomnosti báze, jako je hydroxid draselný nebo terc.butoxid draselný.
Sloučenina obecného vzorce (VIII) se připraví ze sloučeniny obecného vzorce (IX)
R3' -CO-CH2- (CH2) p-OH (IX) kde
R3' má význam, jak je popsáno v souvislosti s obecným vzorcem (II) a p je, jak je definováno v obecném vzorci (VIII), nejdříve halogenací, s výhodou bromací nebo mesylací sloučeniny obecného vzorce (IX), a potom reakcí halogenovaného nebo mesylačního produktu takto vzniklého, se sloučeninou výše uvedeného obecného vzorce (V).
Halogenace sloučeniny obecného vzorce (IX) se vhodně provede za použití běžného halogenačního činidla. Mesylace se pohodlně provede za použití mesylchloridu v inertním rozpouštědle, jako je methylendichlorid, při teplotě nižší, než je teplota místnosti, například 0 °C, s výhodou za přítomnosti triethylaminu.
• · · · . J » ϊ 4 · : :: i • · 4 4 • · · « · * ·
Reakce mezi halogenačním nebo mesylačním produktem sloučeniny obecného vzorce (IX) a sloučeniny obecného vzorce (V) se provede za podmínek analogickým těm, které byly popsány pro reakci mezi sloučeninami obecných vzorců (IV) a (V) .
Sloučenina obecného vzorce (IX) může být připravena reakcí se sloučeninou obecného vzorce (X)
kde p má význam, jak je popsáno v souvislosti s obecným vzorcem (VIII), s lithnou solí obecného vzorce (XI)
R3'Li (XI) l
kde
R3' má význam, jak je popsáno v souvislosti s obecným vzorcem (II).
Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců (X) a (XI) může být provedena v aprotickém rozpouštědle, jako je diethylether, při jakékoliv teplotě, která poskytuje vhodnou rychlost tvorby požadovaného produktu, obvykle při nízké teplotě, jako je v rozmezí -10 až -30 °C, například -20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (III) jsou známé komerčně dostupné sloučeniny, nebo mohou být připraveny ze známých sloučenin známými způsoby nebo způsoby analogickým těm, • · v · · · · « · « · · • · * « · · ·
O C «0« · <»φ·00·«·
Z»-/ · « · ·· · ··« ·· t *V * *· ♦· které se 'používají pro přípravu známých sloučenin, například způsoby popsanými v publikaci Liebigs Ann. der Chemie, 523, 199 (1936).
Sloučeniny obecného vzorce (V) jsou známé komerčně dostupné sloučeniny nebo mohou být připraveny způsoby analogickým těm, které se používají pro přípravu známých sloučenin, například způsoby popsanými v publikaci Chemistry of Amino Group, vyd. Patais, Interscience, New York (1968) nebo J. March, Advanced Organic Chemistry, vyd. John Wiley & Sons, New York (1992).
Sloučeniny obecného vzorce (VII) jsou známé sloučeniny nebo mohou být připraveny způsoby, které se používají pro přípravu známých sloučenin, například způsoby popsanými v publikaci J. Org. Chem., 21, 171 (1955); J.
Org. Chem., 21, 169 (1955).
Sloučeniny obecného vzorce (X) a (XI) jsou známé r
sloučeniny nebo mohou být připraveny způsoby analogickým těm, které se používají pro přípravu známých sloučenin, například způsoby popsanými G. R. Krow, Organic Reactions, 43, 251, vyd. John Wiley & Sons lne. (1994) (pro sloučeniny obecného vzorce (X)) a a M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, vyd. John Wiley & Sons (1994) (pro sloučeniny obecného vzorce (XI).
Jak zde již bylo dříve zmíněno, sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat ve více než jedné stereoizomerní formě - a způsob podle přítomného vynálezu může vést ke vzniku racemátů stejně jako enantiomericky čistých forem. Proto, čistý enantiomer sloučeniny obecného vzorce (I) se získá reakcí sloučeniny výše popsaného obecného vzorce (II) s příslušným enantiomerně čistým primárním aminem obecného * H κι /Af hnY-r'4
R’ ‘ (Hic) ·«·· · « · *· • · · ··· ««·· » · » · * · · · « • 9 99 ·····<· w · I ·«· · · · · « · · • · fl · ·. r ·- · · vzorce (lila) nebo (IIIc)
Η AP
H'N~ý'R'
R'.
(IHa) kde
R', R4' a Ar' mají význam, jak je popsáno výše, aby se dostala sloučenina obecného vzorce (Ia') nebo (Ic')
(Ic') kde
Ar', R', Ri', R2', R3'a R4' mají význam, jak je popsáno výše.
Sloučeniny obecného vzorce (Ia') nebo (Ic') mohou být následně konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (Ia) nebo (Ic) způsoby konverze popsanými výše:
Vhodně ve výše uvedených sloučeninách obecných vzorců (Ia), (Ic), (Ia'), (Ic'), (lila') a (IIIc') skupina
R4 znamená atom vodíku.
Alternativní způsob oddělení optických izomerů, například pro ty sloučeniny obecného vzorce (I), kde R4 je jiný než atom vodíku, je použití běžných způsobů frakční separace, obzvláště způsobů frakční krystalizace. Proto se čistý enantiomer sloučeniny obecného vzorce (I) získá f
frakční krystalizací diastereomerní soli vzniklé reakcí racemické sloučeniny obecného vzorce (I) s opticky aktivním silně kyselým štěpícím činidlem, jako je kyselina kamfrsulfonová, v příslušném alkoholovém rozpouštědle, jako je ethanol nebo methanol, nebo v ketonovém rozpouštědle, jako je aceton. Proces vzniku soli by měl být udržován při teplotě mezi 20 °C a 80 °C, s výhodou při teplotě 50 °C.
V případě, kdy jsou v molekule přítomny další bázické funkční skupiny, jako například primární, sekundární a terciární amin, je k dispozici širší výběr opticky aktivních kyselých štěpících činidlel včetně kyseliny vinné, kyseliny O,O'-di-para-toluoylvinné a kyseliny mandlové.
• · · · · • « 9 · • · · · · · 4 * · · « · * · · ······» ·· * · · ·· 4 4 · ·
Vhodná konverze jedné sloučeniny obecného vzorce (I) na další sloučeninu obecného vzorce (I) zahrnuje konverzi jedné skupiny R2 na jinou skupinu R2, například:
(i) konverzi ketalu na keton způsobem, jako je třeba mírně kyselá hydrolýza, za použití například zředěné kyseliny chlorovodíkové;
(ii) redukci ketonové na hydroxylovou skupinu použitím tetrahydroboritanového redukčního činidla;
(iii) konverzi esterové karboxylové skupiny na karboxylovou skupinu za použití bázické hydrolýzy; a/nebo (iv) redukci methylesterované karboxylové skupiny na hydroxymethylovou skupinu za použití tetrahydroboritanového redukčního činidla.
Jak je vyznačeno výše, pokud je to nutné, konverze jakékoliv skupiny Ar', Ř', Rx', R2', R3' a R4' na skupinu Ar, R, Ri, R2, R3 nebo R4, které, jak je uvedeno výše, jsou obvykle chráněné formy Ar, R, R3, R2, R3 nebo R4, se může provést za použití vhodných běžných podmínek, jako je použití vhodného postupu sejmutí ochranné skupiny.
Bude oceněno, že v jakékoliv z výše uvedených reakcí může být jakákoliv reaktivní skupina v molekule substrátu chráněna a ochrana může být sejmuta podle běžné chemické praxe, například tak, jak je popsáno v publikaci T. W.
Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., vyd. John Wiley & Sons lne., New York (1991) nebo P. J. Kocienski, Protecting Groups, vyd. George Thieme Verlag, New York (1994).
• « •
Vhodné ochranné skupiny v jakékoliv z výše popsaných reakcí jsou ty, které se v oboru běžně používají. Proto napřiklad-vhodné hydroxylové ochranné skupiny zahrnují benzylovou skupinu nebo trialkylsilylovou skupinu.
Způsoby utváření a sejmutí těchto ochranných skupin jsou takové běžné způsoby, které jsou vhodné pro molekulu, která je chráněna. Proto například benzyloxylová skupina může být připravena zpracováním příslušné sloučeniny s benzylhalogenidem, například benzylbromidem, a poté, pokud je to nutné, může být benzylová skupina pohodlně sejmuta za použití katalytické hydrogenace nebo slabšího ethery štěpícího činidla, jako je trimethylsilyljodid nebo bromid boritý.
Jak je uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce (I) mají vhodné farmaceutické vlastnosti.
Podle toho přítomný vynález také poskytuje sloučer ninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát pro použití jako účinná terapeutická látka.
Konkrétně přítomný vynález také poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát pro léčbu nebo profylaxi primárních a sekundárních stavů.
Přítomný vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a farmaceuticky přijatelný nosič.
Přítomný vynález také poskytuje použití sloučeniny 30 • · · · · · • · · · · < · · « ·· · · · · · » · · · • ·« r · ······« ·« · • · · * · · · · · · ·· · » · · «· obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu léčiva pro léčbu primárních a sekundárních stavů.
Jak je zmíněno výše, primární stavy zahrnují respirační onemocnění, jako chronickou obstruktivní plicní nemoc (COPD), astma, hyperreaktivitu dýchacích cest, kašel; zánětlivá onemocnění jako zánětlivé onemocnění střeva, psoriázu, fibrositidu, osteoartritidu, revmatoidní artritidu a zánětlivou bolest; neurogenní zánět nebo periferní neuropatii, alergie jako je ekzém a rýma; oční choroby jako je oční zánět, konjunktivitida, vernální konjunktivitida a jim podobné; kožní choroby, poruchy kůže a pruritus, jako je kutánní pomphus (pupen) a erythem, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, kopřivka a jiné ekzematoidní dermatitidy; nežádoucí imunologické reakce jako rejekce transplantovaných tkání a poruch se vztahem k zesílené imunitní odpovědi nebo imunosupresi, jako je systémový lupus erythematodes; gastrointestinální r
(GI) poruchy a poruchy GI traktu jako jsou choroby spojené s neuronální kontrolou orgánů jako ulcerosní kolitida, Crohnova nemoc a inkontinence moči; poruchy ledvin a poruchy funkce močového měchýře; obzvláště zahrnují chronickou obstruktivní plicní nemoc (COPD), inkontinenci moči; poruchy ledvin a poruchy funkce močového měchýře.
Jak je zmíněno výše, sekundární stavy zahrnují poruchy centrálního nervového systému jako anxietu, depresi, psychózu a schizofrenii; neurodegenerativní poruchy jako demenci spojenou s AIDS, senilní demenci Alzheimerova typu, Alzheimerovu nemoc, Downův syndromu, Huntingtonovu nemoc, Parkinsonovu nemoc, poruchy hybnosti a konvulzivní poruchy (například epilepsii); demyelinizační choroby jako roztroušenou sklerosu a amyotrofní laterální .
• · φ • · · • · · * • · · · · · ·
sklerosu a jiné neuropatologické poruchy jako diabetickou neuropatii, neuropatii v souvislosti s AIDS, chemoterapií indukovanou neuropatii a neuralgii; návykové poruchy jako alkoholismus; se stresem související somatické poruchy; reflexní sympatickou dystrofii jako je syndrom rameno/ruka, dysthymické poruchy; poruchy příjmu potravy; fibrotizující a kolagenová onemocnění jako sklerodermii a eozinofilní fascioliazu; poruchy krevního toku způsobené vazodilatačními a vazospastickými chorobami, jako jsou angína pectoris, migréna a Reynaudova nemoc, a bolest nebo nocicepci, například tu, která je ve vztahu nebo je spojena s jakýmkoliv z dříve uvedených stavů, obzvláště se týká přenosu bolesti u migrény.
Tato léčiva a prostředky podle přítomného vynálezu mohou být připravena smísením sloučeniny podle přítomného vynálezu s příslušným nosičem. Může obsahovat ředidlo, pojidlo, plnidlo, přípravek podporující rozpadání, ochucovadlo, barvidlo, lubrikační přípravek nebo
J konzervační přípravek v běžném provedení.
Tyto běžné excipienty mohou být použity například způsobem, jako při přípravě prostředků z léčiv známých pro léčení uvedených stavů.
S výhodou je farmaceutický prostředek podle přítomného vynálezu ve formě jednotkové dávky a ve formě adaptované pro použití v medicínském nebo veterinářském oboru. Tyto prostředky mohou například být v balení s přiloženým psaným nebo tištěným návodem k použití jako přípravku pro léčbu určitých stavů.
Vhodné dávkové rozmezí sloučenin podle přítomného vynálezu závisí na používané sloučenině a na stavu • ♦ · · ·
pacienta. Mimo jiné bude dále záviset na vztahu účinnosti a vstřebatelnosti a na frekvenci a cestě podávání.
Sloučenina nebo prostředek podle přítomného vynálezu může být formulována pro podávání jakoukoliv cestou a je s výhodou ve formě jednotkové dávky, nebo ve formě, kterou si může pacient - člověk podat sám jako jednotkovou dávku. Výhodně je prostředek vhodný pro perorální, rektální, topické, parenterální, intravenózní nebo intramuskulární podání. Přípravky mohou být provedeny jako prostředky s pomalým uvolňováním účinné složky.
Prostředky mohou například být ve formě tablet, kapslí, sáčků, lékovek, prášků, granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků nebo kapalných prostředků, například roztoků nebo suspenzí, nebo čípků.
Prostředky, například ty, které jsou vhodné pro perorální podání, mohou obsahovat běžné excipienty jako jsou pojidla, například sirup, arabskou gumu, želatinu, sorbitol, traganthovou gumu nebo polyvinylpyrrolidon; plnidla, například laktózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; tabletující lubrikační přípravky, například stearat hořečnatý; přípravky podporující rozpadání, například škrob, polyvinylpyrrolidon, natrium-škrobglykolat nebo mikrokrystalickou celulózu; nebo farmaceuticky přijatelné stabilizující prostředky jako natriumlaurylsulfát.
Pevné prostředky mohou být získány běžnými způsoby míchání, plnění, tabletování a jim podobnými. Opakované postupy míchání mohou být použity pro distribuci aktivní látky v těch prostředcích, které zahrnují velká množství plnidel. Pokud je prostředek ve formě tablety, prášku nebo···· · · · ·· · · • · · · · · · 9 · pastilky, může být použit jakýkoliv nosič vhodný pro formulaci pevných farmaceutických prostředků, příkladem je steárat hořečnatý, škrob, glukóza, laktóza, sacharóza, rýžová mouka a křída. Tablety mohou být povlečeny podle způsobů dobře známých v běžné farmaceutické praxi, obzvláště enterickým povlakem. Prostředek může také být ve formě stravitelné kapsle, například ze želatiny obsahující sloučeninu, pokud je požadováno, s nosičem nebo jinými excipienty.
Prostředky pro perorální podání, jako jsou kapaliny, mohou být například ve formě emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být předloženy jako suchý produkt pro rekostituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takovéto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přídatné látky jako suspendující přípravky, například sorbitol, sirup, methylcelulózu, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearatu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulgační přípravky, například lecithin, monooleatsorbitan nebo arabskou gumu; vodná nebo nevodná vehikula, která zahrnují jedlé oleje, například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, například estery glycerinu nebo propylenglykol nebo ethylalkohol, glycerin, vodu nebo běžný fyziologický roztok; konzervační přípravky, například methyl- nebo propyl-para-hydroxybenzoat nebo kyselinu sorbovou; a pokud je požadováno, také běžné ochucovací a barvicí přípravky.
Prostředky podle přítomného vynálezu mohou být také podány nonorální cestou. V souladu s běžným farmaceutickým postupem mohou být prostředky formulovány například pro rektální podání jako čípek. Mohou být také formulovány pro předložení v injektabilní formě ve vodném nebo nevodném roztoku, suspenzi nebo emulzi ve farmaceuticky přijatelné • · • · · · • · • · kapalině, například sterilní apyrogenní vodě nebo parenterálně přijatelném oleji nebo směsi kapalin. Kapalina může' obsahovat bakteriostatické prostředky, antioxidanty nebo jiné konzervační přípravky, pufry nebo soluty, za účelem zachování roztoku izotonickým s krví, zahušťovací přípravky, suspendující přípravky nebo další farmaceuticky přijatelné přídatné přídatné látky. Takovéto formy mohou být předkládány ve formě jednotkové dávky, jako jsou ampule nebo injekční sety pro jedno použití, nebo ve vícedávkových formách, jako například v láhvi, ze které lze oddělit příslušnou dávku, nebo v pevné formě nebo koncentrátu, který může být použit k přípravě injektabilního prostředku.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být také podány inhalací cestou nazální nebo orální. Toto podání může být provedeno prostřednictvím prostředku ve spreji, který obsahuje sloučeninu podle přítomného vynálezu a vhodný nosič, popřípadě suspendovaný v například uhlovodíkové vyháněcí látce.
t
Výhodné prostředky ve formě spreje obsahují mikronizované částice sloučeniny v kombinaci se surfaktantem, rozpouštědlem nebo dispergačním přípravkem, pro zabránění sedimentace suspendovaných částic. S výhodou je velikost částice sloučeniny asi 2 až 10 pm.
Další způsob podání sloučenin podle přítomného vynálezu zahrnuje transdermální dodání využívající prostředky ve formě kožních náplastí. Výhodný prostředek obsahuje sloučeninu podle přítomného vynálezu dispergovanou v na tlak citlivém adhesivu, které adheruje ke kůži a tak umožňuje, aby sloučenina difundovala z adhesiva skrze kůži a tím byla dodána pacientovi. Pro konstantní rychlost perkutánní absorpce mohou být použity na tlak citlivá φ · adhesiva v oboru známá, jako je přírodní guma nebo silikon.
Jak bylo zmíněno výše, účinná dávka sloučeniny závisí na konkrétní používané sloučenině, na stavu pacienta, na frekvenci a cestě podání. Jednotková dávka bude obecně obsahovat 20 až 1000 mg a s výhodou bude obsahovat 30 až 500 mg, obzvláště 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 nebo 500 mg. Prostředek může být podán jednou nebo vícekrát za den, například dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát za den a celková denní dávka pro dospělého o hmotnosti 70 kg bude obvykle v rozmezí 100 až 3000 mg. Alternativně bude jednotková dávka obsahovat 2 až 20 mg aktivní složky a bude podávána v násobcích, pokud je požadováno poskytnout předcházející denní dávku.
Neočekávají se žádné nepřijatelné toxikologické účinky sloučenin podle přítomného vynálezu, pokud jsou tyto podávány v souladu s přítomným vynálezem.
Přítomný vynález také poskytuje způsob léčby a/nebo profylaxe primárních a sekundárních stavů u savců, obzvláště u lidí, který zahrnuje podání savci, který tuto léčbu a/nebo profylaxi potřebuje, účinného, netoxického, farmaceuticky přijatelného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
Účinnost sloučenin podle přítomného vynálezu jako NK3 ligandů se určí prostřednictvím jejich schopnosti inhibovat vazbu radioaktivně značených NK3 ligandů, [125I]-[Me-Phe7]-NKB nebo [3H]-Senktidu, na morčecí a lidské receptory pro NK3 (Renzetti a kol., Neuropeptide, 18, 104 až 114 (1991); Buell a kol., FEBS, 299(1) , 90 až 95 (1992) ;
Chung a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967 » 4 • · 4 · · · ···· • · · · · · · ···» · · 44 ···»··» « * * ··· ·· · ···» ·· · · · · · až 972 (1994)) .
Stanovení vazby nyní používaná umožňují stanovit koncentrace jednotlivé sloučeniny, která je nutná pro snížení specifické vazby [125I]-[Me-Phe7]-NKB a [3H]-Senktidu na NK3 receptor o 50 % v rovnovážných podmínkách (IC50) .
Stanovení vazby poskytnou pro každou testovanou sloučeninu průměrnou hodnotu IC50 ze 2 až 5 samostatných experimentů provedených v duplikátu nebo triplikátu. Nejúčinnější sloučeniny podle přítomného vynálezu vykazují hodnoty IC50 v rozmezí 0,1 až 1000 nM. NK3 antagonistická aktivita sloučenin podle přítomného vynálezu se stanoví prostřednictvím jejich schopnosti inhibovat senktidem indukovanou kontrakci morčecího ilea (Maggi a kol., Br. J. Pharmacol., 101, 996 až 1000 (1990)) a z králičího izolovaného svalu kontrahujícího zornici (m. sphincter pupillae) (Halí a kol., Eur. J. Pharmacol., 199, 9 až 14 (1991)) a humánním NK3 receptorem zprostředkovanou •f mobilizaci vápenatých iontů (Mochizuki a kol., J. Biol.
Chem., 269, 9651 až 9658 (1994)). Morčecí a králičí funkční stanovení in vitro poskytnou pro každou testovanou sloučeninu průměrnou hodnotu KB ze 3 až 8 separátních experimentů, kde KB je koncentrace konkrétní sloučeniny nutná pro dvojnásobné posunutí křivky koncentrace - odpověď senktidu doprava. Funkční stanovení lidského receptorů umožňuje stanovení koncentrace konkrétní sloučeniny nutné pro snížení mobilizace vápenatých iontů indukované agonistou NKB o 50 %. V tomto stanovení se sloučeniny podle přítomného vynálezu chovají jako antagonisté.
Aktivita sloučenin podle přítomného vynálezu jako Nk-2 ligandů se stanoví prostřednictvím jejich schopnosti inhibovat vazbu radioaktivně značených Nk-2 ligandů, • · • · · · • · « · • · · [125I]-NKA nebo [3H]-NKA na lidské NK-2 receptory (Aharony a kol., Neuropeptide, 23, 121 až 130 (1992)).
Používaná stanovení vazby umožní určení koncentrace konkrétní sloučeniny, která je nutná pro snížení specifické vazby [125I]-NKA a [3H]-NKA na NK-2 receptor o 50 % za rovnovážných podmínek (IC50) ·
Stanovení vazby poskytnou pro každou testovanou sloučeninu hodnotu IC50 ze 2 až 5 nezávislých experimentů provedených v duplikátu nebo triplikátu. Nejúčinnější sloučeniny podle přítomného vynálezu vykazují hodnoty IC50 v rozmezí 0,5 až 1000 nM, jako v koncentraci 1 až 1000 nM. NK-2 antagonistická aktivita sloučenin podle přítomného vynálezu se stanoví z jejich schopnosti inhibovat lidským NK-2 receptorem zprostředkované uvolňování vápenatých iontů (Mochizuki a kol., J.Biol. Chem., 269, 9651 až 9658 (1994)). Funkční stanovení lidského receptorů umožní určení koncentrace konkrétní sloučeniny nutné pro snížení uvolt ňování vápenatých iontů indukovaného agonistou NKA o 50 % (IC50 hodnoty). V tomto stanovení se sloučeniny podle přítomného vynálezu chovají jako antagonisté.
Terapeutický potenciál sloučenin podle přítomného vynálezu pro léčení určitých stavů může být stanoven za použití hlodavčích modelů onemocnění.
Jak je uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce (I) jsou považovány za použitelné jako diagnostický prostředek. Podle toho přítomný vynález zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) pro použití jako diagnostického prostředku pro stanovení míry, do jaké se aktivita receptorů pro neurokinin-3 a neurokinin-2 (běžná, nadměrná, nedostatečná) podílí na pacientových symptomech. Toto použití zahrnuje ' •9 9999
9 ζ : : · : : ··:· · : ::
• 999999· použití sloučeniny obecného vzorce (I) jako antagonisty se zmíněnou aktivitou, pro určení, například spotřeby inožitolfosfátu indukované agonistou tachykininu nebo elektrofyziologickou aktivaci buněčného vzorku získaného od pacienta, na které však výběr není omezen. Porovnání této aktivity za přítomnosti nebo v nepřítomnosti sloučeniny obecného vzorce (I) odhalí míru zahrnutí NK-3 a NK-2 receptoru při zprostředkování agonistických efektů v této tkáni.
Následující popisy ilustrují přípravu intermediárních produktů, zatímco následující příklady ilustrují přípravu sloučenin podle přítomného vynálezu.
• · • · · · • · • ·
Příklady provedení vynálezu
Popis 1
Hydrochlorid kyseliny 3-[(S)-2-methoxykarbonyl)-lpyrrolidinyl]-2-fenylchinolin-4-karboxylové g (37,98 mmol) kyseliny 3-methyl-2-fenylchinolin-4-karboxylové (CAS [43071-45-0]) se suspenduje v 1000 ml 1,2-dichlorethanu, přidá se 13,67 g (76,8 mmol) Nbromsukcinimidu a 1,0 g (4,13 mmol) dibenzoylperoxidu a suspenze se vaří při zpětném toku po dobu 24 hodin.
Po ochlazení se reakční směs odpaří ve vakuu a rozpustí se ve 150 ml bezvodého THF. Pak se přidá 19,63 g (193,99 mmol) TEA a 19,68 g (118,89 mmol) hydrochloridu Lprolinmethylesteru, směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin a odpaří se ve vakuu do sucha. Surový olej se rozpustí v nasyceném roztoku K2CO3 a odpaří se ve vakuu do sucha. Vzniklá pevná směs se promyje Et2O, okyselí se 6N HCI a odpaří se ve vakuu dosucha. Surová pevná látka se rozetře v MeOH, roztok se odfiltruje, odpaří ve vakuu a vzniklý olej se čistí gradientovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s velikostí zrn 0,068 až 0,20 mm, za použití směsi CH2Cl2/MeOH v poměru 90:10 obsahující 1 % NH4OH (28%) jako počátečního elučního činidla a směsi CH2Cl2/MeOH v poměru 70:30 obsahujícího 1 % NH4OH (28%) jako konečného elučního činidla. Získaný produkt se rozpustí v Et2<9 a okyselí se směsí HCI a Et2O a takto vytvořená sraženina se dostane sáním. To poskytne 0,56 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako hnědavé pevné látky.
• » 9 9 9· ·· 9 ··· · · 9 9 • · · · · · 9 9·*· * · · · · · · · · · 9 · ·· ·
C23H22N2O4 . HCI
Molekulová hmotnost 426,90
Teplota tání >90 °C (rozklad).
Infračervené (čisté) 3424, 2968, 1712, 1632 cm1.
Příklad 1
Hydrochlorid (S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-[(S) -2methoxykarbonyl) -l-pyrrolidinyl]-2-fenylchinolin-4karboxamidu
1,0 g (2,56 mmol) kyseliny 3-[ (S)-2-methoxykarbonyl)-l-pyrrolidinyl]-2-fenylchinolin-4-karboxylové se rozpustí pod dusíkovou atmosférou ve 30 ml směsi THF/CH3CN v poměru 80:20. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 0,38 g (2,81'mmol) HOBT, 0,36 g (3,58 mmol) TEA a 0,42 g (3,06 mmol) (S)-α-ethylbenzamidu. Roztok se míchá po dobu 5 minut a po kapkách se přidá 0,58 g (2,81 mmol) DCC rozpuštěného v 18 ml CH2C12. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C, potom se teplota ponechá vzrůst na teplotu místnosti a reakční směs se udržuje za míchání po dobu 3 hodin. Vysrážená dicyklohexylmočovina se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se rozpustí v CH2C12 a promyje se IN NaOH. Organická vrstva se vysuší Na2SO4 a odpaří se ve vakuu do sucha. Surový produkt se čistí gradientovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s velikostí zrn 0,068 až 0,20, za použití směsi hexanu/EtOAc v poměru 90:10 jako počátečního elučního činidla a směsi hexanu/EtOAc v poměru 70:30 obsahujícího 1 % NH4OH (28%) jako konečného elučního činidla. Získaný ·· A
A · • · AAAA
A A *
A AAAA produkt se rozpustí v Et2O a okyselí se směsí HCI a Et2O a takto vytvořená sraženina se získá filtrací při odsávání, čímž se dostane 0,29 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
C32H33N3O3 . HCI
Molekulová hmotnost = 544,10
Teplota tání >127 °C (rozklad).
Infračervené: (KBr) 3434, 2932, 1746, 1664, 1552, 764, 704 cm'1.
MS: A) ESI POS; TSQ 700; rozpouštědlo: methanol/sprej 4,5 kV/odpěňovač: 60 V/kapilára 220 C;
B) ESI DAU + 508 (kolizní plyn: argon) m/z: A) 508 (MH+) ;
B) 508; 373; 261; 244; 220; 119.
I
300 MHz, 1HNMR (DMSO-d6) (353 K): δ 8,75 (široký d, IH);
8,00 (d, IH); 7,74 (m, 2H); 7,58 až 7,42 (m, 8H); 7,38 (dd, 2H); 7,29 (dd, IH); 5,11 (dt, IH); 3,89 (s, 2H); 3,29 (s, 3H); 2,99 (dd, IH); 2,46 (m, IH); 2,26 (m, IH); 2,04 až 1,80 (m, 2H); 1,78 až 1,40 (m, 4H); 0,97 (t, 3H).
Příklad 2 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)—3—[ (S)-2-hydroxymethyl)-1pyrrolidinyl]-2-fenylchinolin-4-karboxamid
1,6 g (3,2 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)—3—[(S)-2methoxykarbonyl) -l-pyrrolidinyl]-2-fenylchinolin-4· ···« ··· · · 5. ···« ·· · ·· · ·· ·· karboxamidu (sloučenina z příkladu 1) se rozpustí pod dusíkovou atmosférou ve 40 ml t-BuOH, přidá se 0,6 g (15,86 mmol) NaBHí a roztok se zahřeje na teplotu 80 °C. Potom se přidá 5 ml MeOH a roztok se vaří při zpětném toku po dobu 6 hodin. Po ochlazení se reakce přeruší 10 ml vody a 10 ml 6N NaOH. Roztok se odpaří ve vakuu dosucha a odparek se rozpustí v EtOAc. Přidá se 1,5 g silikagelu, suspenze se míchá po dobu 1 hodiny, přefiltruje a odpaří ve vakuu do sucha, aby se dostalo 0,4 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
C31H33N3O2
Molekulová hmotnost = 479,63
Teplota tání = 85 až 89 °C.
[a]D 20 = - 83,5 (c = 0,12; MeOH)
Infračervené: (KBr) 3420, 3251, 1638 cm-1.
MS: A) ESI POS; TSQ 700; rozpouštědlo: methanol/sprej 4,5 kV/odpěňovač: 60 V/kapilára 220 C;
B) ESI DAU + 480 (kolizní plyn: argon) m/z: A) 480 (MH+) ;
B) 4 80; 345; 273; 261; 218; 119.
300 MHz, 1HNMR (DMSO-de) (353 K) : δ 8,89 (d, 1H); 7,99 (d,
1H) ; 7,72 (ddd, 1H); 7,66 (d, 1H ) ; 7,55 až 7 ,42 (m, 8H);
7,39 (dd, 2H); 7,30 (dd, 1H); 5, 09 (dt, 1H)'; 4,02 (d, 1H);
3, 62 (d, 1H); 3,38 (m, 1H); 2,91 (m , 1H) ; 2, 79 (m, 1H);
2,28 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,00 až 1,81 (m, 2H); 1,68 (m,
1H) ; 1,45 až 1,30 (m, 3H); 1,00 (t, 3H) .
• · · · • fa
Příklad 3(S) -N-(a-Ethylbenzyl)-3-[(S) -2-karboxy-l-pyrrolidinyl]-2fenylchinolin-4-karboxamid
Silikagel filtrovaný v minulém kroku z příkladu 2 se suspenduje v MeOH a míchá se po dobu 2 hodin. Směs se odfiltruje a odpaří ve vakuu do sucha, aby se dostalo 0,24 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
C31H31N3O3
Molekulová hmotnost = 493,61
Teplota tání = 188 až 192 °C.
[cc]D 20 = -29,7 (o = 0,5; MeOH)
Infračervené (mull olej) 3600 až 3200, 1640, 1600 až 1500, 764, 702 cm'1.
MS:
A) ESI POS; TSQ 700; rozpouštědlo: methanol/sprej 4,5 kV/odpěňovač: 60 V/kapilára 220 C;
B) ESI DAU + 494, 308 (kolizní plyn: argon)
C) ESI NEG; TSQ 700; rozpouštědlo: methanol/sprej -4,5 kV/odpěňovač: 60 V/kapilára 220 C;
D) ESI DAU - 492, 308 (kolizní plyn: argon) m/z:
A) 494 (MH+); 516 (MNa+)
B) 516, 470, 444, 403, 353 • · · · • a
V»
C) 492 (M-H) ,’
D) 492, 448, 287, 218, 204.
300 MHz, 1HNMR (DMSO-ds) (333 K) : δ 11,85 (široký s, 1H) ;
7,93 (d, 1H); 7,75 až 7,51 (m, 6H ) ; 7,42 až 7,35 (m, 7H) ;
5,10 (dt, 1H); 3,85 (m, 1H); 3 ,75 (d, 1H); : 5, 60 (d, 1H) ;
2,80 (dd, 1H); 2,41 (ddd, 1H); 2, 09 až 1,96 (m, 2H) ; 1,90
až 1, 80 ( m, 1H); 1,70 až 1,60 (m, 2H); 1,45 až 1 ,32 (m,
1H) ; 0, 95 (t, 3H).
Postupuje se stejným způsobem, jako v příkladu 1 a začíná se s příslušnými aminokyselinami obecného vzorce (II) (připraví se podle popisu v postupu 1) a sekundárními aminy obecného vzorce PhCH(NH2)R, připraví se sloučeniny z příkladů 4, 6 až 11, 15, 16, 19, 20, 26, 31 až 33, 36 až 38, 41 a 43.
Sloučenina z příkladu 5 se připraví jak je popsáno v postupu z příkladu 2.
Popis 2
4-Fenyl-4-oxobutanol
11,2 g (130,01 mmol) γ-butyrolaktonu se rozpustí pod dusíkovou atmosférou v 50 ml suchého THF. Roztok se ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách se přidá 21,7 ml (43,4 mmol) 2M fenyllithia v diethyletheru, zatímco teplota se udržuje mezi -60 °C a - 70 °C. Teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a roztok se míchá po dobu 1 hodiny.
Reakce se přeruší 30 ml 10% NH4C1 ředěného vódou, extrahuje se Et2O a odpaří se ve vakuu do sucha. Surový produkt se rozpustí 100 ml EtOH, přidá se 10 g KOH v peletách a směs se udržuje při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se
A · A » ·»···· P · « |
A ! · « · » ♦ · i odpaří ve vakuu do sucha a odparek rozpuštěný ve vodě se extrahuje Et2O. Organická vrstva se vysuší Na2SO4, odpaří ve vakuu do sucha a čistí se mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s velikostí zrn 0,038 až 0,068 mm, za použití směsi hexanu a EtOAc v poměru 7:3 jako elučního činidla, aby se dostalo 8 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
CioHi202
Molekulová hmotnost = 164,20
Infračervené: (čistý) 3375, 3060, 2952, 1674, 1598 cm’1.
Popis 3
4-(4-Fenyl-4-oxo)butyl-l-fenylpiperazin g (30,40 mmol) 4-fenyl-4-oxobutanolu a 4 g (39,51 f
mmol) TEA se rozpustí pod dusíkovou atmosférou v 80 ml suchého CH2C12. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá 4,12 g (35,93 mmol) methansulfonylchloridu, přičemž teplota se udržuje mezi 0 °C a 5 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny. Roztok se potom promyje 40 ml chladné vody a organická vrstva se vysuší Na2SO4. Surový olej se rozpustí ve 25 ml DMF, přidá se 9,82 g (60,80 mmol) fenylpiperazinu a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, odparek se zpracuje s EtOAc a odfiltruje. Organická vrstva se promyje H2O, odpaří ve vakuu do sucha a čistí se mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s velikostí zrn 0,038 až 0,068 mm, za eluování směsí (i-Pr)2O a Et2O v poměru 1:1, aby se dostalo 2,1 g sloučeniny pojmenované v • · · · nadpisu.
C20H24N2O
Molekulová hmotnost = 308,43
Infračervené: (KBr) 3456, 3062, 3020, 2880, 1684, 1600, 1502, 754, 736, 688 cm'1.
Popis 4
Kyselina 2-fenyl-3-[2- (4-fenyl-l-piperazinyl) ethyl]-4chinolinkarboxylová
1,15 g (7,80 mmol) isatinu se suspenduje ve 20 ml absolutního EtOH a přidá se 1,4 g (21,45 mmol) 85% KOH. Po míchání po dobu 30 minut při teplotě místnosti se přidají 2 g (6,50 mmol) 4-(4-fenyl-4-oxo)butyl-l-fenylpiperazinu a směs se udržuje při zpětném toku po dobu 2 dnů. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok okyselí 6N HCI na pH 7 a extrahuje se EtOAc. Organická vrstva se vysuší Na2SO4 a odpaří se ve vakuu do sucha. Odparek se čistí se mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s velikostí zrn 0,038 až 0,068 mm, za eluování směsí AcOEt a MeOH v poměru 80:20 obsahující 2 % NH4OH (28%) . Surová pevná látka žluté barvy se rozetře s teplým EtOAc, aby se dostalo 1,24 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bílého prášku.
C28H27N3O2
Molekulová hmotnost = 437,55
Infračervené: (KBr) 3432, 3060, 2600 až 2200, 1736, 1604, * · • · · · • · • · · · « t r » * · · e · ···* λ Φ · ·«···»» »4 · • ··» 4·»· • · · 4 · <
1498, 760, 700 cm-1.
Postupuje se podle stejného postupu, který je popsán v příkladu 1 a začíná se s příslušnými aminokyselinami obecného vzorce (II) popsanými v popisu 4, připraví se sloučeniny z příkladů 12 až 14, 21 až 25, 27, 29, 30, 35,
39, 40 a 42.
Příklad 17 (S) -N- (α-Ethylbenzyl) -3-[ (4-oxo-l-piperidyl) methyl]-2fenylchinolin-4-karboxamid
0,1 g (0,192 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-[ (1,4dioxa-8-azaspiro[4,5]-8-dekanyl) methyl]-2-f enylchinolin-4karboxamidu (sloučenina z příkladu 9) se rozpustí 20 ml 6N HCI a míchá se při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se alkalizuje 6N NaOH a extrahuje se EtOAc. Organická vrstva se vys.uší Na2SO4 a odpaří se ve vakuu do sucha, aby se dostalo 0,040 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
C31H31N3O2
Molekulová hmotnost = 477,61
Teplota tání >95 °C.
[a]D 20 = - 44,0 (c = 0,36; MeOH)
Infračervené: (KBr) 3299, 3059, 2964, 2933/ 1714, 1634, 1533, 1492, 763, 701 cm-1.
MS:
<* ·
A) ESI POS; TSQ 700; rozpouštědlo: methanol/sprej 4,5 kV/odpěňovač: 60 V/kapilára 220 C;
B) ESI DAU + 478 (kolizní plyn: argon);
m/ z:
A) 478 (MH+) ; 510 (MNa+) ;
B) 343, 314, 273, 261, 244, 220.
300 MHz, ^NMR (DMSO-d6) : δ 8,87 (široký d, 1H) ; 8,02 (d, 1H); 7,79 až 7,72 (m, 2H); 7,59 (dd, 2H); 7,52 až 7,42 (m, 5H); 7,36 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,11 (dt, 1H); 3,65 (s, 2H); 2,39 až 2,22 (m, 4H); 1,99 až 1,92 (m, 4H); 1,89 (dq, 2H); 0,98 (t, 3H).
Příklad 18 (S) -N- (α-Ethylbenzyl) -3-[ (4-hydroxy-l-piperidyl)methyl]-2fenylehinolin-4-karboxamid
0,38 g (0,79 mmol) (S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-[(4-oxo1-piperidyl) methyl]-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z příkladu 17) se rozpustí 15 ml MeOH. Roztok se ochladí na teplotu 5 °C a po částech se přidá 0,095 g (2,5 mmol) NaBH4. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 5 °C a pak se reakce přeruší 6N HCl. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a surový olej se suspenduje v 6N NaOH a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se vysuší Na2SO4 a odpaří se ve vakuu do sucha. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s velikostí zrna 0,068 až 0,197 mm za eluování směsí EtOAc a hexanu v poměru 60:40 obsahujícím 1 % NH4OH (28%), aby se dostalo 0,32 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
• * • » « · · · « • · · · · · • · · · · · · «·····* ·· · • · f · · · ·
C31H33N3O2
Molekulová hmotnost = 479,63
Teplota tání = 203 až 207 °C.
[a]D 20 = -48,7 (c = 0,4; MeOH)
Infračervené; (KBr) 3400, 3294, 1640, 1536, 1492, 1132,
1062, 764, 700 cm'1.
MS:
A) ESI POS; TSQ 700; rozpouštědlo: methanol/sprej 4,5 kV/odpěňovač: 60 V/kapilára 220 C;
B) CID OFFset = -49 V;
m/z:
A) 480 (MH+) ;
B) 480, 345, 261, 244, ,216.
300 MHz, 1HNMR (DMSO-dg) : (3 73 K): 8,69 (široký d, 1H) ;
8,00 (d, 1H) ; 7,71 (m, 2H); 7,58 - 7,27 (m, 11H); 5,11 (dq,
1H) ; 3,79 (d, 1H); 3,50 (s, 2H) ; 3,32 a; ž 3,22 (m, 1H) ; 2,47
(m, 2H) ; 2,30 (m, 2H) ; 2,01 až 1,82 (m, 2H); 1,80 až 1, 70
(m, 2H) ; 1,43 (m, 2H) ; 0,99 (t, 3H).
Příklad 28 (S) -N- (α-Ethylbenzyl·) -3-[ (l-piperazinyl)methyl]-2fenylchinolin-4-karboxamid
1,75 g (3,2 mmol) (S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-[ (4benzyl-1-piperazinyl)methyl]-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z příkladu 26) se rozpustí 50 ml EtOH. Potom se « · ···· ·· * « · · # « · · * · t ' 4 9 · · • · · ·· · «·<
• · t »· · «· přidá 0,5 g Pd(OH)2 a 0,8 g (12,6 mmol) mravenčanu amonného. Směs se zahřeje na teplotu 80 °C a přidá se 0,12 ml (3,2 mmol) kyseliny mravenčí. Roztok se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny a po ochlazení se katalyzátor odfiltruje. Roztok se odpaří ve vakuu do sucha, rozpustí ve vodě a extrahuje se EtOAc. Organická vrstva se vysuší Na2SO4 a odpaří se ve vakuu do sucha. Surový olej se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s velikostí zrna 0,038 až 0,068 mm za eluování směsí EtOAc a MeOH v poměru 90:10 obsahujícím 1 % NH4OH (28%) jako počátečním eiuentem a směsí EtOAc a MeOH v poměru 80:20 obsahujícím 1 % NH4OH (28%) jako konečným eiuentem. Získaný olej se rozetře v Et2O, aby se dostalo 1,1 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
C3oH32N40
Molekulová hmotnost = 464,62 r
Teplota tání = 94 až 98 °C.
[a]D 20 = -43,7 (c = 1; MeOH)
Infračervené: (KBr) 3400 až 2700, 3285, 1636, 1535, 1490, 1350, 1292, 1028, 763, 701 cm1.
MS:
A) ESI POS; TSQ 700; rozpouštědlo: methanol/sprej 4,5 kV/odpěňovač: 60 V/kapilára 220 C;
B) ESI DAU + 465 (kolizní plyn: argon);
m/z:
A) 4 65 (MH+) ;
B) 330, 287, 261, 246, 216;
• · • · · · • *
300 MHz, XHNMR (DMSO-d6) : (373
8,00 (d, ΊΗ) ; 7,78 - 7,69 (m,
7,39 (dd, 2H) ; 7,29 (dd, IH);
2,39 (m, 4H) ; 2,00 až 1,80 (ra.
K): 8,81 (široký d, IH);
2H); 7,59 až 7,41 (m, 8H); 5,10 (dt, IH); 3,50 (s, 2H);
6H); 0,98 (t, 3H).
Příklad 34 (S) -N- (α-Ethylbenzyl) -3-[(3-oxo) -l-pyrrolidinylmethyl]-2fenylchinolin-4-karboxamid
0,075 ml (0,86 mmol) oxalylchloridu se rozpustí pod dusíkovou atmosférou ve 2 ml suchého CH2CI2. Roztok se ochladí na teplotu -55 °C a po kapkách se přidá 0,135 ml (1,9 mmol) DMSO rozpuštěného v 1 ml suchého CH2C12, přičemž se teplota udržuje na -55 °C. Roztok se míchá po dobu 2 minut a potom se po kapkách přidá 0,4 g (0,86 mmol) (S)-N(α-ethylbenzyl) -3-[(3-(S)-hydroxy)-l-pyrrolidinylmethyl]-2fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina z příkladu 32) rozpuštěného v 2 ml suchého CH2CI2, přičemž se teplota udržuje na -55 až -50 °C. Po 15 minutách se po kapkách přidá 0,56 ml (4,0 mmol) TEA a teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti. Přidá se 5 ml vody, organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným roztokem NaCl, vysuší Na2SC>4, přefiltruje a odpaří se ve vakuu do sucha. Odparek se čistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s velikostí zrna 0,038 až 0,068 mm za eluování směsí hexanu a EtOAc v poměru 70:30 jako počátečním eluentem a směsí hexanu a EtOAc v poměru 50:50 jako konečným eluentem. Surový produkt se rozetře ve směsi pentanu a i-Pr2O, aby se dostalo 0,25 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
C30H29N3O2 • · · ·
Teplota tání = 142 až 145 °C.
Molekulová hmotnost = 463,58 [a]D 20 = - 50, 4 (c = 0,5; MeOH)
Sloučeniny z příkladů jsou shrnuty v tabulkách 1 a 1A, zatímco v tabulce 2 jsou uvedeny spektroskopické údaje
sloučenin Tabulka 1 z příkladů 4 až 16, 19 R< Ar O^NhÁ; až 27 a 29 až 43.
Rrí rí R
Př. Ar R Ri R2 r3 R4 * Molekulární Tep. Md2°
vzorec tání °C MeOH
1 Ph Et H COOMe — CH.-N0 Ph H (S) Cj2HjjN30j HCi 127 -38,'
/ (roz-
OH { -CHj-rQ klad)
2 Ph Et H Ph H (S) Cj|HjjNjO2 85 až -83,1
89
3 Ph Et H COOH —CH.-N^J Ph H (S) Ο,,Η,,Ν,Ο, 188 až -29,'
192
4 Ph Et H COOMe —οη,-Λ} Ph H (S) Ο,,Η,,Ν,Ο, HCI 154 - 157 (rozklad) + 16,1
5 Ph Et H OH L Ph H (S) ÚjiHjjNjOj 83 0
— CHj-N^J (roz-
klad)
• ·
Ph Et H CH2N(Me)CH2CH2OH Ph H (S) CjoHj.NjO 167 170 až -40, 9
Ph Eť H — CH.-N0 Ph H (S) C29HJ1NJO2 103 106 až -41,0
Ph Et H -ch.-O Ph H (S) CjjIIjjNjO HCI 140 +22,5
(rozklad)
Ph Et H -“-O? Ph H (S) CjjHjjNjOj 170 až -51,3
173
Ph Et H Ph H (S) cJ5h„n,o 93 až 96 -25,8
—CH,-/ \)-M«
Ph Et H
Ph H (S) c„h„n4o •2HCI 195 až 198 -35,2
Ph H (S) C„H„N«O HCI 206 (rozklad) + 16,0
Ph H (S) C„H4()N4O HCI 180 (rozklad) -6, 6
Ph Et H
Ph Et H
Ph i — Pr H Ph H (S) C29II42N4O 151 153 až -18,9
Ph i — Pr H CH2NMe2 Ph H (R, S) GjHjjNjO 168 171 až
Ph Et H —ch,-»Q Ph H (R, S) CjJGjNjO 130 135 až
Ph Et H —CH,-/ ýp Ph H (S) Cj|Hj|NjO2 > 95 -44,0
Ph Et H —οη,-Ζ^-οη Ph H (S) <-’3|H3jNjO2 203 207 až -48,7
Ph Et H CH2N(Me)(CH2)j-N(Me)2 Ph H (S) Cj2Hj,N4O2HCI 184 až +2,6
186 • · · · » · • « • · • · w · · · « • · · · · · · * • ····»*· ·· · • · » « * · · • * · «· »·
20 Ph Et H r~ \ / — CH.-N N-< 1 \__/ \ Ph H (S) C33H3iN4O 178 až -51,6
2HCI
182
21 Ph Et H 0 Ph H (S) CjíHjiNjOj 182 až -23,4
-w>y0 Q 183
22 Ph Et H Ph H (S) C3,H37F3N4O 115 až -16,3
177
23 Ph Et H CD Ph H (S) CJ9II39F3N4O 102 105 až
24 Ph Et H ^CKz' Ph H (S) c„h39cin4o 100 až -29,1
105
25 Ph Et H Ph H (S) c„h41n3o 75 , až -16,5
80
r~\
26 Ph Et H —CH, Ν N \ Ph H (S) c„h3,n4o 85 -51,8
Ph Et H ^0-0“
Ph H (S)
C„H„CIN<0
Ph Et H —CllfN NH
Ph H (S)
C30H33N4O (rozkl ad) 100110 (rozkl ad) 94,5 až 98
-47,3
9 Ph Et H K_n0n_0_CHj Ph H (S) až -16,7 96
Ph Et H
Ph H (S)
Cj7HJ7FN4o až
Tabulka
IA
R Ri
Et H
Et H
Et H
Et H
Et H
Et H
Et H
Et H
-CH-.00 —CH,—N \ 1 OH — CH —
V~\ r~\
N N-Me
55 • · · · · * · · ♦ · · · R · 1 R Ri4- Τ ιΓ R3 • · « · • · · • · · • · · • · · ·
r3 r4 * Molek. vzorec Tep. tání °C [a]D 20 MeOH
Ph H (S) C35II39N3O 156 až 160 -44,9
Ph H (S) C30H3IN3O2 90 až 95 -49, 1
Ph H (S) c30h31n3o2 100 až 105 -45,4
Ph H (S) C30H29N3O2 142 až 145 -50,4
Ph H (S) c32h36n4o 224 až 225 -12,2
-CH,-CH —Ν N
Ph h (S) C32H36N4O
Ph H (S) C38H40N4O
Ph H (S) C33H37N3O až
-48,7
158 -49,1 až
160 až
-49,2
-CH96 • · · · • ·
Et Η /-Λ CH,
Η N—<
\_/ CH,
Ph H (S) C34H40N4O
Et OM e
Ph H (S) C39H42N4O2 i- H
Pr —CHf-N
CH,
CH,
Et OH
Ph H (S) C29Hj,N3O
Ph h (S) C38IWUO2 i- H
Pr / \ / -CH-N^y-ý
CH,
CH,
Ph H (S)
C34H40N4O
187 až
189
117 až
120
198 až
200
125 až
-1,6
-63, 0
-27,9
-69,2
130 • · «··««· ·» *
Spektroskopické údaje pro sloučeniny z příkladů 4 až 16, 19 až 27 a 29 a 30.
k. • • k k
Ό cn σ> ---- ε n co X Xk ε
•k —” X X — *—· • fc. oo X
k i—1 x—k fc. rd
σ> • k 2 ο X X o • s X 00 CN o
σ> k X σ> k •^r o X-k. CN ση 00
k X *. • k ε k fc. X *. •k ε fck
Γ- rd k. χ z-k — I—1 oo í-H fc. co X-k rd
Ό X Ό X
•k k Ό k ί—ί Lf) >N • fc. κ Ό • fc. rd o >N
.k Ό —- ζ—. CO fB z—. Ό —' z—k. X fB
2 X k k X '— X k fc.
γ—1 0Ú rd ε CM O r-1 V0 rd ε X O
Γ— χ —' co CN co O
k co fc. k >N k fc. Γ- fc. *. >N k
Ό fc. θ' 4-> ΐ—1 fB i—1 TJ fc. Γ P L40 fB X
—' Γ- η σ> '—' r- Ό X
• k — k • k • k k CT» • k
<Γ» •k z—k CM z-k fc. ___ X X z—k
Γ- ---k X ο *. X CO x-k X i—1 fck X
k 2 00 ι—1 k CM CM • κ X 00 t—H • k X i—1
CO 4—1 k z-k Z-k CO i—i fc. Z-k
k χ X • k k X fc. m X • k. fc.
·· fc. ε ω ε co ·· fc. ε X ____ ε
ζ—. Ό — • k X — ____ Ό • fc. X
2 Τ3 z-k k rd fc. X T3 x-k fc. rd
Ό η X to o 4-) Ό CN X TJ X
χ — rd '—' k 00 — co '—' r”1 '— fc. X
sr ε k 140 ε fck
z~k ω r- fc. o —' 1-1 Γ- co fc. o X
ε Γ- Ό co Oů Γ- T3 co
o, κ >Ν Ό k 10 >N k fc. >N fc. X >N
ch .—k Γ- β — on fB o k Γ- fB — X co fB
—' ο •k o fc.
ω • k 00 σ> • k CN O • fc. ω • fc. 00 CTi • k X O
os 2 J—k X X .____ O z-k 2 >—. m CN x-k ΚΓ
2 ω χ k fc» X >N k X Q X fck fc. X >N fc.
2 rd Γ- Γ- CM fB CM — t“l Γ' Γ- X fB X
•k β • fc. β
ο 0 o o
ο X Cn o in Cn
k •k β Γ- fck • k β
xr σ o 00 rú o o O fO
σ <0 o OÍ k0 oo
X •γί o x ·· 00 •m o ·.
Ε-Ι ·· Φ ·· CN β E-< ·· Φ ·· X β
ο β >ο CM + £>ί o β >υ X + >,
CO • k •—1 Οι (Β i—1 • fc. f“l Ch φ i—1
ε C0 Ό to > fB D Οι co Ό co > fB Ch
Ο >Φ Ο β < o >Φ \ o β <
>1 til +J <—ι >β 'fú Q Ή X 4-) i—I >β 'fB Q Ή
Aá >co ο >Φ i—1 β >cn o >φ i—1 β
c Η β β a •H M Ν H β β Ch •H M Ν
Ή CO Ο (Β Ό Ol OT •Η CO O β Ό Ch ω •Η
ε ω Οι X Ο Π3 ω ί—1 ω Ch X 0 fO M rd
Ό Ν 4-> \ AC ο N 4-) \ AC ο
0 z—k. 0 Φ > z-k α; ^-k. 0 φ > \ , a;
Oj < β ε Αί > oa --- < β ε Ai > OQ
• k fck k
Γ-i 10 140 xd cn
• k 10 rd fc. XT <0 rd
00 , co X CM o ο co X i—1
ο ο 00 00
140 + X • k • k sT fc. fc. fc.
Ν X 00 X σ> on OO
z—k 2 z->k XT ,—k 2 z—k. r^- r- rd
ε < — CQ 00 CM '— X on CN CN
%. X fc. fc.
*. o- on
00 10 10 CN <o
0Á ϊ—1 r~ on r-
Ό) 'Φ CN
c β χ k v v k.
ω Ο X CN o i—1
> > 'β ζ-k χ σ\ o uo
β ε β > φ Γ- sr U0
ο β Φ ο Ν ί—1 1—1 1 co 4—1 V
>υ β >υ rd β ε » ε
fB +j ίϋ 0 φ *. o Z—k fc. υ
β α: β ·γ~ι Ch ο o β in
Μ-ί ω m β C0 CO X CN cn co ί—1
β ο, β β β Ο x O X co ο
Μ CO Η — cn χ r—1 Γ' — <—1 r-
)β -
Oj •^τ uo
• ···· ··«· • ·· ·····«· »· · « ··· ···* t · t> · ···«
MO
X oo LQ ta t· σ OJ • ta X r~H • ta X 4-1 *» X X X 00 r4 ta CN 2H) ; ta X ta £ • ·» ta 3
>N o ta X o >N .—. l—1 • ta X o
Π3 l—I , • ta o- ta o o fÚ X • ta ta X rH X —ta Ch
ta .—. 4-1 r—1 ta 00 ta X —ta ε X ta X X ta
o 00 X ta --1 ta ε Ch 00 O ta X 00 ta rH t—1
t—1 —ta OJ ta LO r- X ta r- ε
o· •ta X o o • ta ta X 4-1 • ta ta >N
t—1 —o ta rd r- • ta 1—t —S. X ta ta oo >N X to
X X ta —ta CO • ta X —ta to ta X Π3 X o
• ta — 1—1 — ta CO X ta rH • ta X —' i—1 co 1—1 — X X
X x Ol τ—1 X X X ta r-4
x x ta Ch x • κ X ta X o >N ta ta co X ST ta
r~i X lo — —ta ta >N X X ta X <0 o X ta cn X
ta —' ta X X Π3 ta X ta • X ta >N
ta 4J cn t—1 X to ta X Γ- X • ta Γ- (Ú • ta
ε —' 00 x —· 1—( —' o ε o —ta o • ta __
—' ch ta ta ta o r- • ta ta X cn —ta • ta o X
00 ta -ta r- X OJ ta t—1 ta X —ta X ta X —ta X X
CTi (X 00 X X i—1 X 00 co o X X cn ϊ—1 X ta
ta τ—1 • ta '— ta ta Γ ta rH • ta ta X ta
ta o ·· —- X • ta i—1 ·· ta X —ta. ε ·· ta ε
rH — ta X cn —ta X ta X —ta X ta .κ
•ta X X 00 o •ta X • v X • ta 4-J X X X X _____
>N —ta X ta —ta X —s. >N ^-ta. X o X X X O
Π3 X x ta X X X CO (0 X ·—- ta XT co t~H
x X ε t—1 ta X X 00 ε ta X ta
ch x X — • ta 4-J CO cn o i—I co o cn ta X
x ta r- —ta ta ta —- r~ ta rH Ch X
ta ε ta Ol X w ε ta ε ta O >N ta ta X >N
i—1 *—' θ' sr rH — X X X »—1 —V X Γ*
o ta o o ta o
•k X ω • ta o- ta o Cl *—1 • X • ta o •ta X [- cn • ta • ta X o
— X 2 -ta X LO •H 00 .___ 2 -ta ____ 2 —ta ___ta · TO
X ta Q X >N X ta >to ta X Q X ta X >N ta Q X X ta ta
X i—1 r-H (0 —' X — r—1 X —' 1—1 X rH to i—I 1—I ch X X
• ta 3 • ta 3 ta
o o o 0 o
o X Xi o X cn o X
r- ta • ta Cl r- ta • ta Cl X ta • K
o o fÚ o u o -ςρ o u
σ tO X Oi LO X O to
ω •ro o ·· X ♦ΓΊ o ·· cn -ΓΊ o
Ε-ι • · Φ • · X c Η ·· Φ •» X c E-1 ·· Φ • · X
o 3 >o X + >, 0 Cl >u CN + Ξ>ί o Cl >υ X
•s CL rO 1—1 • ta r-H CL (0 r—J ta l—l CL ta
ω x to > Φ CL X X to > Φ D CL cn X to > (0
o >φ \ o Cl < T O >φ o Cl < O >φ \ 0 3
X 4-1 i-H 'Π3 Q Ή X 4-> 1—1 >c X Q Ή X r-H >3 X
>to 0 >φ rH 3 >w 0 >φ •—1 c >to 0 >Φ t—1
H c CL •H H N M 3 c CL •H M N H 3 3 CL •H
ω O Φ X CL ω •H X 0 <0 X CL co •H ω 0 Φ X CL
ω a X O Π3 ω i—1 X CL X O rú ω i—1 ω CL X O (0
N X X o N 4-1 X 0 N 4-1 \ X
—ta 0 φ > Λ4 0 Φ > —ta λ: —ta 0 Φ > \
< 4-1 ε X > X —' < Cl ε X > X < Cl ε X >
LO X
Γ ta ta ta ta ta
X XT Ch 00 xr X to
ta r- τ—1 ta ta Γ- t—1
’χΓ ,s _ 'šT CN X ϊ—1 o X X X X
LO + X X tH to LO
sr + (0 ta ta ta + 00 ta 'ŠT + sr ta ta
X X Ch r—| LO X oo LO X ch rH
2 2 .—. r~1 tO i—1 r~) -ta 2 —ta X r—1 —ta 2 —ta X LO
< -—' X CO X X σι < « X X X cn X
i—1 r—1
ta ta ε ta ta. ε ta ta
Γ- ch u o i—1 u o Γ
šr o LO Ch LO co
Ol X o o i-H O X
co i—1 o X r—1 O cn i—1
r- X 1
ta ta ta ta ta ta ε
o «ςρ ta X L£> ta X X υ
Ol x 00 LO X X r- cn
x tO to X X to X to Ch
x ι—1 r~ X I—i cn i—1 <h
LO
—ta ta ta ta ta .—. ta
C| o 00 Cl X Cl o ta
X LO x m X X X X
^čj o OJ X co sT X o X
x <—1 1— I—1 t—I — co Γ
co
• A • · A A
-- • • · • · » • · · • · • · · · 4 • A • A ·· ·
k k k
T co TJ kw o T k
— • K —- — >N X o >N X
kw .„ kw k • kw tO T kw X kw fd —'
4-) o • k. X CD ε 4-) 4-1 >N '— X r- o ε •k
— o ___w CN r- ·-—' 00 to X 140 kw o oo CD
k X k m o kO • k (—1 k X o CD
X co t—( k ro o Γ- CD kw o —w 00 X rH k k
O TJ o ro LfO *w Γ kw X >N X o
% • s k T • k k k • k •k ε X CN 10 • k kw k
i—1 TJ x-x CN i—I ^-w. r* '— • kw X—k r- T • k • k
X X X X-X •kw kw X X T x-k —kw
• kw rH co rH >N • k <H ·«. o X w CD t“l >N — X X
-kw i—1 ro (0 >k rH X k. to X X
X % r- k k X k X •w rH tH kw CD
X T k r- X 00 CN Ό CN r- kw CN T o X kw k
r^- T i—1 T kw CN • k • — CD k (0 tn
k k '—’ k k kw >N '— ε kw ^-w ^-w k X k—>
ε co w^k CN ε t—1 ε to X X X <D Γ-
r* X ϊ—1 CD L40 CN X CD • k rH X
k x co t—1 • k • k LfO CN i—1 • k kw • k —k. X o
o co 1—1 «w ^-w. <70 w oo o kw CO kw k CO .w X k k
k 140 X X r- kw Γ kw X ε X X X co X
k ·· k ε CN kw ro ·· •k r- LD CN — '— ·· X
t—1 +—. T -•kw i—1 Γ- • kw kw • k • k
bd T ,. kw kw X • »w • k. kw X o X kw T
>N T CN X cn >N 4-) >N X cn co CD ε T X X
fO x -— I—1 — to —- ro cd X CN X '— k kw X —' — rH o
Lf) k 'ňT co ro X o X T~í
o x CN r~~ k CD CD x ro co kw o X X 00 kw
<d '— r- TJ 140 CD CD -— r- *w T kw • k • k —· Γ* X X k
k >N T k k k kw ε T ε k. k kw T ε
rH —- (0 ro i—1 o —k. —- —' —' X X X z—k X X -—
o o CM X o
•k • co •k Γ- CD • k • kw • kw co •kw i—1 ro X • k. co • k • k X o
—k —k S —k 140 CN ____ X-W w. 2 LíO ro oo k k 2 ^-k. H. 00
X X ω X k k X X X a X kw kw kw X ε ε a X X kw k
CN X rd Γ r- •^r i—1 r-~ r- CD »—1 — — rH 00 X rH
3 • k 3 •kw c • k
O o 0 o 0 o
CP o 140 Cn o 140 CD o X
í-l r- k ·< 3 x kw •kw S-J r- k • k
Π3 O o CN to 'šT o o CN to o o
CD a kd CN a kO τ—1 a X
sr ·· CO -ΓΊ o 140 ·· CO •ΓΊ o X ·· X •m o
3 H • <1> • · CN c ·· Φ • · CN c H • · Φ ·· X
+ >1 o 3 >υ CN + o >u C\] + >. o í-l >o X
i—1 •k i—1 SX fd i—l •kw CX to (—J • k •—1 Si (0
D Ch co T cn > CO D SX co T3 cn > fO D (X X T to > to
< o >Φ \ 0 í-l < o >(D 0 í-l < o >φ o 3
O Ή X X i—1 >3 '10 Q Ή X 4-) P-H >3 'to Q Ή X X i—1 >3 'fd
c >C0 o >φ <—1 3 >tn 0 >Φ r—| c >co o >Φ r—{
Hl N H 0 c SX •H H N H 3 c cx •H H N H 3 3 a •H
X •H co O co TS SX 00 •H CO O fO T (X X •H X O (d T a
ω •—1 ω (X X o (0 ω •—| ω SX X o tO X i—l X (X X 0 tO
o N 4-1 X 0 N X X 0 N X kww. X
—. Λί —k 0 <u > _____ X X-W 0 Φ > _____ X 0 Φ > \
X < 3 ε X > X ’—’ < ε X > X — < í-l ε λ: >
xr
’νΤ k *w kw
140 co ro CO X
w „ k r- kw i—1 i—1 kw
CN __ CN CN CN r- CN CN <D CD CD
CM ___ + CM rH Γ r- r*
LT) + to X k. X + ro k. kw kw sr + •ςΤ
X 2 Γ i—1 X CD 5—1 CD X
—k s 2 -—. oo kD ^-w 2 ^-w kO rH ^-w 2 ^-ww
< '— x ro CN < X ro CN r—1 < X X
k kw kw k
o ro 00 *w o
<d r- co ro 00 r- CD
o 140 o ΙΟ L40 CM X
co rH r—1 i—) ϊ—1 X i—1 «Η
kw k k ε »w kw k. kw 1 ε
CN ro ro u to CN co CD o
CN ro CO Γ CT> CD X
x kD !—1 1—1 CN X X rH
ro τ—1 ϊ—1 o ro rH 1 co rH O
ε X
-+-' k k *w υ k. kw
3 CN i—1 k í-l 00 S-l Γ- kw
X co CN CD X CO o X X
bd o 140 CD X L40 o X CD X
ro r-1 r- •— »—1 r- '— t—1 r-
o 1—1
cd rH i—i
• 0 • · · · • · · · • · · · 0 0 0 0 9 ·
• 09 9 0 0 0 9 0 0
χ χ £ 4-1 X Ό X Τ3
ο 33 >Ν ·—' • χ Ό — Τ5
44 -— >Ν ίϋ • χ χ--- '— >Ν X •χ
Ή ΓΟ ο X (0 • ο £ —
>03 ο ο 00 X X 04 ο — X X
•—' γΗ Ο Γ- X ι—I f-1 χ-Α ο X X 1-1 Γ-
χ ο X rH ο X 00 ο X
ο 00 X η χ ιΩ *. sr X X
ι—1 Γ >Ν 33 Ε X ·» ·*> *» Ό
χ • X • χ (0 '— • κ 4-3 Γ- Ό • χ
ι—1 • χ • κ X *—' ^-χ
γ—1 X X Ο X X X γΗ >Ν X
ι—1 X γΗ Ο • X ΓΜ ϊ—1 X λ: Φ σ X
>Ν X X X X 0 X X
(0 χ χ X X CD Γ- ι—1 44 TJ X X X
03 4-> σι XS •Η X Γ- 33
ο x 33 • χ ·· >Ν Ό >03 X —
ο '> £ >-χ. X ίϋ — £ — Γ- • X
X λ; X 4-> X —' ο ο
X ο ο X ιΩ ο σ X •X X CD
1—1 44 ο x—1 ι—1 X σ σ ο σ σ χ-χ X χ
Ή X X σ κ «t X <Ο
> >03 X χ 0 σ Γ- ο ·· »—1 X
γ- £ 44 '— X Ό • χ
• χ •Η • κ • κ • κ X X Ό
C\] >Ν . >ω ,—. >Ν X X
ΓΩ Φ X λ; ·—- < X X ίϋ X ΡΩ — CN
η χ η ο X γΗ X X <τ>
ΓΩ cd ο 44 CD Η X X 1—1 X X
— ο X •Η CD *. Γ- Γ- X 33
• χ X £ >0) χ + TJ Τ3 £ X X Ό
00 — — ο —' —' X '— X —
ο X Ο ο • X
• 03 5—1 • χ η ο • χ 03 X ο • *» ο ω • X χ—. ο
►-X 2 ^χ. 00 2 ο ο X 2 χ-χ X . X
X α X X X X X α X X X ο X
η —' 03 τ—1 40 X Cx] — 00 Γ- τ-1 ΐ—1 τ—1 τ—1
3 3 3
Ο ο 0 ο Ο ο
σι ο ιΩ σ ο X σ ο X
44 Γ- χ • χ 44 • ·» 44 X X
cd ίϋ Ο ο ιΩ (0 ο ο <Τι φ ο
Γ- ο ιΩ α kO 40 οι
·· 03 ·γ~» ο ίΩ 03 ·γ~» ο X ·· ω *ΓΊ
3 Η ·· φ ·· C\] 3 £ι ·· φ ·· X 3 Η .. φ ··
+ Ξ5*“» ο 44 >υ X + £*1 ο 44 >υ X + >. ο 44 >φ
Γ—1 • χ r—1 a <ϋ r—1 • χ ι~Η Ch φ 1—1 • X ι—1 a φ
D a 03 33 0) > (0 D a 03 Τ3 03 > Φ X (X ω Ό 03 >
< Ο >φ \ 0 44 < Ο >Φ \ ο 44 < Ο >Φ \ ο
Q Ή CU 4-3 ι—1 >3 'Φ α ή CU 4-1 1—1 >3 'Φ Q Ή X 4-3 ι—1 >3
3 >03 ο >Φ ί—I 3 >03 ο >Φ ř“H 3 >03 0 >Φ
Η Ν Η 3 3 a Η Η Ν 1—1 3 3 (X Ή 3—1 Ν 3—3 3 3 a
ω •Η 03 Ο ίϋ 33 a 03 -Η 03 Ο Φ Ό (X X ♦Η X 0 Φ 33
ω «—1 ω α X Ο ίϋ W ι—1 ω σ χ: Ο φ X ι-l X Λ X 0
ο Ν 4-> Λί ο Ν 4-3 ο Ν 4-3
— 0 ω > \ — Λί ο φ > χ; .—. 0 φ >
03 —' < 44 £ Μ > CQ — < 44 £ λ: > X < 44 £ λ:
X *» ·» κ X
00 ιΩ CD ο X ťD
X 00 ΧΓ 00 X Γ X ι—1
LD ίΩ CM X CD CD CN X γΉ X ΡΩ ΡΩ
m ιΩ 40 40 00 00
ίΩ + ΙΩ χ X ΙΩ + 4Ω x κ *. • X X + X X
X C\] LD CD X t—1 ΓΩ ι—1 <3Ί X Ο
2 --Χ. CD Γ- ι—1 .—. 2 00 40 ο ϊ—1 2 —Η X
< *·— CQ σι X ΐ—( < X ΓΩ (Ν X ι—1 < * CQ
ι-1 1 £ X
CO ο ο k£> 00 X X
OJ ο ΟΊ X C\]
ο ιΩ X 00 ο LO <£>
η X τ—1 Ο X 40 4-1 X 1-1 Γ-
ο Γ- X Τ
X ο Ο· κ. νο £ X X X £
<ο ο ο χ 00 τ—1 ο X X U
C1 04 ο σ *ζΤ ^τ ο X
kD ťO X X X <Ώ X 00
ΓΟ >Ν ,—I Γ- σ ο τ—1 ο X 1—1 ί—1 CD
ίϋ ο <Ο
χ X 04 X X
44 ο ο ^γ 44 04 04 κ 44 X χ
03 ο ιΩ CD X Ο X X σι X
X 00 40 X >Ν 40 40 X 40 X
-—' CM ι—1 γ-1 — ίϋ ϊ—1 Γ' '—' τ—1 t—1 Γ-
X X xr
ι—1 rH ι—1
• ·
, 50 *» Ό tn Ό ίθ - £ >Ν φ *. _£ (Τι Ο
CM γ- <Τι κ. X rú
Γ- ΟΊ Ο >Ν X φ Ο ·< X X Γ“Ι Γ· X X X X
κ ο Φ -- ο CN ΚΩ ΟΩ t—< X ^τ Γ~
t—1 ο • X κ. *. Γ- ·*.
00 Ο οο ΟΝ 00 t-1 £ γΗ • κ. X —.
>Ν • *. ΚΩ Γ- X Ό —' Ό r- X
(ϋ • κ κ • *» ·» 00 ·«. < Ό •S >Ν X • *. • κ X
X Γ- ,~„ τ—I Ό ,X X Φ X '>, • κ .—.
£ ο ’ζΓ X X *. X X ο X X X *»
ί—I ί—1 • κ γΗ ·*» XS γΗ co rd X *» 0 X τΗ X φ
κ 04 οο CN Ό μ ι—1
Γ X £ X *. X ΟΟ κ — •Η κ ·»
ο Ό ΟΝ Ό ί—1 ΟΝ Τ3 S. Γ- Ό >Ν ι—1 >φ *. X £ ΟΛ
Ό 00 Γ' Ό (0 —' Ό Ό X
χ ΟΝ Κ. *. κ. • < • S C0 Ό κ
X γ-1 ΟΛ £ £ ο ο • *. _____ Ο ο —' I-1 X
• κ X *. γ- ο 00 X ΟΝ 0Ν X ο Γ* 00
1—1 *» σ> ·» X 00 σ) »» ο ί—1 •S
X *» co ΟΝ CO 00 Γ~1 CN ·». 04 04 •w X
τ—1 £ >Ν κω Ο X κ V X X
(0 ·· *» »» οο ·· ε ··» £ X ·· Γ- •ν ΚΩ
*. Γ • κ ΟΝ .S. TS -— • s — ΓΩ Η • κ
4-> Ο ο X *. X Ό .X X X X
Τ5 00 >Μ X >Ν Ό TJ ο X CM ο κ, X X φ
— «. οο Π5 γΗ ίθ οο —- τ—1 ο Ό ΓΩ X X —
X ί—1 LO ι—1 140 —' X τ-1 γΗ
1-1 οο ΟΝ ο ο 00 CN Γ- κ σ X σ\ X σ ΚΩ
γ—1 • κ • κ • Γ- •k CM γΗ ·-—· Γ— η 0Q ο — V X ΚΩ
κ .—. κ. £ *» < Κ. >Ν Ό < >Ν Τ3 £ <
X X X X Γ- ΟΝ 1-1 . Γ~- ΓΟ —' — Φ ι—1 > — — — X
sr «ςτ οο ο ο ο
• κ OT • κ X • S. οο κ ο 00 ο CTi •S C0 X ο 00 • <
V 2 Ol ,—. 2 —, CO CN ΚΩ ο S γΗ X X
X £ £ 4-1 α X •s X X Q X *» *, X α «ι κ ·» X
γΗ — γ-Η Γ~- ΟΝ κω -— ι—1 Γ- Γ- X X co Γ- ^τ X
Ή β
ο ο ο ο
tri 140 ο 140 Χη ο X
• ·» μ • ο Γ- .< μ Γ- .<
υ X Φ ο «φ Ο υ ο υ ro ο υ
00 ο ΚΩ σ CO ΚΩ σ ΚΩ
ο X ·· 0 ΓΊ ο X •ΓΩ ο ·· X •ΓΊ ο
X β ·· φ ·· X Η .. φ .· CM β Η .. Φ X
X 4- σ ο μ >φ ΟΝ ο μ >ο X + ✓Ί 0 μ >υ X
ι—1 χ r-Η α fú • S »—| (X ίϋ >—1 • κ ι—1 Οι φ
(0 D Ch Ε-ι Ό Φ > Φ co Ό φ > φ ο Ο. X Ό φ > φ
S-I >φ \ 0 S-I rr Ο >Φ \ ο μ < ο >Φ \ ο μ
'Γϋ Q Ή • »w 4-1 ι—1 >β 'Φ CM r—i >β 'Φ α Ή X X 1—1 >β 'Φ
«—1 β χ >cn ο >φ ι—1 >φ 0 >φ 1—1 β >φ 0 >φ Γ—|
•Η Η Ν Ο 0 β ch Η Η Φ c £Χ •Η Η Ν Η β β Ch Η
Ch X •Η X 0 φ Ό Οι CO 0 rd TS Ch ω •Η X Ο φ Ό Ch
ro ω ι—1 Ch X 0 <ϋ ω Ch X Ο φ ω t—1 ω Ch X 0 φ
χ 0 Η Ν X X Ν X X ο Ν X X
χ χ 0 φ > 0 φ > X ο φ >
> m ω S-I £ X > < μ £ X > CQ — < μ ε X >
<D
κ κ κ _ 00 κ
00 τ-1 ΟΟ + 1—I i—I
ΙΓ) ο 1—I X κ 00 ΚΩ
CM CM γΗ 2 tr β X X X X X
—' οο + Τ—I 04 04
•w *. + ίϋ X + κ
οω U0 Ο οο cn X β X X ο ΓΩ
ο rH ΚΩ ί—1 00 00 ___. S S τ-1 2 X ΚΩ
X X ί—1 σ> CM < -— ΟΩ ω < —’ X X
*. *» 1 £
CM 00 Γ- kO ΚΩ υ
ΚΩ ΓΩ 140 ΓΩ X
ο 140 ο 140 X ΚΩ
00 1-J ΓΩ ι—1 >Ν ι—1 Ο
I 1 Φ r-
V. £ *» £
Γ ΚΩ υ 140 ο υ ο X
οο ΟΝ ΟΟ 00 ο X X
ΟΝ κω σ> X kD ο CO ΚΩ ΚΩ
ΟΟ τ*Η σι 00 ι—1 ο X ι—1 Γ-
κω Γ
** »κ κ. κ
μ γΗ μ ο *» μ Ο X
03 ΟΝ ο CQ CN 00 m Ο
X Ο Γ- X Ο ίο X X
-—’ 00 Γ* '—' 00 Γ— X Τ—i
X ίο 04 -
I-1 1-1 ι—1
9 ··♦· ·· · • * · · · ·
- • · • · • · • • • • · • • · · · · • · • • · • · • 9 ·
9 • · • •
X 0
• χ >Ν • x T3 cn
X π) Π3 • X ^-x. X — X
X X • χ • X • x X >CM 4-> g '— X
• s τΗ 00 ο ____ ^-χ X-X X H <0 —' 1—1 —' •x
X ϊ-Η kD γ~1 X X X t—1 O CD • X
g X χ X kD kD i—1 X o 00 X 0 X O —
Η χ X X X 4-) o X 00 X X X X
g X X X T3 Ό X X X r- ^r
χ χ • χ • χ g Ό T3 Ό ·—' X o • X X X
Γ Ό ^-χ ,__' —- Ό Ό • x X
X ο X X — X •X •X X >N Ό g
τ—1 ’χΓ τ—1 ί—1 ο o o o x-x H (0 — X —'
χ X CM r~- r- X X X r—1
>Ν ο r~ X» X X X cn X X X X X 00 co X
(0 X 4-> g X i—1 X Γ' Ό X X X 0
00 >Ν Ό Γ- •X X X — *> Ό X
’ίΤ (0 >Ν • X • x ^-X. £ g X X —' X
00 • χ •^r (0 ___. •x ^-x. X — — 00 r-
X ο Ό X X X X cn •x 0 • x
ι—1 X LO ι—1 X ο CM X ’κΓ H o X X •x H
r*“1 X X X Lf) t—1 r~ X co 2 -—, X X
• χ Γ-* Lf) X x X X X X 1—1 X Γ 1—1
χ •X CM g X g g X I-1 ·· X
X Ό •χ *χ ,____ Ό '— ,— X • x X
X • —' ^-χ X • χ • • X •X X TS X 4-1
X X X ^-χ o X-X o X Ό τ! X T5
X X X Η Η X 00 X Lf) co H X X X —' H
g η cn X CM X co cn X X X X X
— χ χ X σ v—1 X Γ' X C\J 00 X ^r
X 00 Ό τ) CQ χ X 00 X X r- Ό 0
r- 4-) Ό Ό < g >N 4J >N >N g g X X T3 X
00 - —' '— -— --- to — ^-X (0 (0 — '— X Γ- —' X
χ ο o 0
ι—1 <η ω σ\ ο X co o <n X 00 o cn o • X X • x co • x
<η S Γ* χ kD cn o cn ít 00 X X 00 ^-x. ?; X.
>Ν χ ϋ χ X X χ X X Q X X X X Q X X X X
Π3 ο Γ- Γ- CD CM CM o — r- r- X (—1 X — i—1 r* r- H
>
C • X • x c • X
ο ο cd o o 0
cn ο Lf) •^r o X tn 0 X
Li Γ' X • χ 1 r- X • x Li r- X • X
X <ϋ ο o o o ’ίΤ’ (0 sr 0 0
Ο> σ kD II o LO X 01 LO
·· ca •ΓΊ o X •ro o X ·· X •ΓΊ 0
C Η ·· ο • · CM 4J e< .. ω ·· X Η ·· Φ ·· X
+ ο Μ >υ CM (1) o S-l >u X + 0 Ll >u X
r—I • χ Η (X (0 cn • x Γ—| a Íú 1— • X 1—1 2 fÚ
D (X ω Ό cn > (0 tu X T5 cn > (0 D a X Ό cn > (Ú
< Ο >0) \ ο Ll u, r o >ω \ 0 li < 0 ><D \ 0 Ll
α Ή X 4-1 Γ—| >£ '(0 o X 4-) H >c MTJ Q X 4-) 1—1 >c 'fÚ
£ >ϋ) 0 >φ <—1 >cn o ><D «—l c >cn 0 ><1) 1—|
Η Ν Η σ £ ÍX Ή Q H σ c Cb •H H N H σ c IL •H
ω •Η χ ο fO Ό !X HI X o fO Ό Λ OT •H X o <0 Ό dl
ω •—1 ω Λ X Ο fO o X Cb X 0 Íú ω 1—1 X Cb X 0 co
ο * Ν X aí N 4-) Λί 0 CM 4-) \ Ai
X—> Μ ο φ > ^X. o 0) > \ Ai 0 ω >
CQ — < Ll g X > X < M g Λί > X v— < M g AÍ >
• X kD
κ
Cn + r~ kD Lf) + sr Lí) X
Η Γ X X Lf) 00 CM X X r- X cn X
i—1 00 ο S Γ- X CM t—1 s X X X X X X
X < Lf) ο X + —' X X X
χ» Lf) X X X X + fÚ X X X kD + LO x X
ο χ CM kD r—1 X 2 CM cn CM 0 kD
X kD ^-Χ r- ’χΤ kD τ—1 ____ s S cn ^-x τ—1 Γ- s ---- kD X
X ΟΟ X co co CM Cn < — X X ST X < -— X sr CD
χ X X X X
ο o ’τΓ 0 *^r X X
X kD r- co X X kD X cn cn
Lf) O r- X X X O kD X
>Ν τ—1 kD X i—1 i—1 i—1 kD X 1—1 1—1 r~
(ΰ Γ- r- V
χ X X X X X X X X X g
ο X X 00 co kD vr X X co 0 X u
ο Lf) ΐΓ) CM X X cn 00 kD Γ- X X
kD LD X cn kD X co X co X 0 cn
CD Η Η 1 X CM 1—1 H co 1 X X H ϊ—1 cn
g g LD
-—- χ X υ ^-x. X X X X υ X X X X
Ll ο S-l o •^r kD co Li r- cn 0 X
X ο σ) CQ X i—1 X H CQ kD 0 X cn
& ο o r- X o o É£l X IX) X X
' ' X ι—1 Γ- — X i—1 H i—1 r-~ X 1—1 H X
ο ϊ—1 X -
CM CM X
9 · · · ♦ ·
CQ
Ό
• χ X σ • χ X rH X r~H χ Ρ σ CN CN >N Φ ΓΩ O e H) ; ě X T3 TS C0 00 X L0 H) ; >N ίϋ
X X E; >N
X σ χ »χ X X rH CO •x Φ c4 lO
σ X ε χ CN CN CN NO ---- X cn LO
X 00 Ρ ο X X X r- X ε <n X X
ε X Ρ χ • X Ό Γ σ CN — X LO P o-
4-> • X cn —' Γ- ___„ ε X r4 X
— χ—S. <0 X X '>1 • X r- X cn ϊ—1 '>ϊ • x
ι—1 X X CO X ε X —. Ό cn •x • Λί X-X
1“1 ο γ“4 γ- CN to O X •X X x-x. • x X— 0 X
χ ο X X x ST £ i—1 x-x CN X x-X X C4 i—1
CN X X • χ ο «—i 00 ε •w •H X σ sr X σ •H
ι—1 Ρ ο ,—1 >cn X co 1—1 • X CN >cn X
• X — X • χ χ X -— Ό X x-x. X X — P
•χ ι—1 cn ΓΩ CN >N Ό X o- X ε X 4-> P
X CN X CN íO cn ε i—1 '— ε —' i—1
CN X ΟΊ χ γ-4 «X r- -— •X 00
CN χ Ρ γ—1 co ^-χ CN iO X Ci x-x. X o o X r*4
χ CO Ρ ο X LO co O- lO X 4-4 CN o o 00
ε X -— χ χ t~4 K. X 5—1 P X co X X
—' ε ·· ε Γ- t—I ·· l> X CN X i—1 '· r-
— χ-χ <—1 — χ X X-X r- X ϊ—1 X-X
σι a Γ~ • χ X CN • < • • X Ρ ’ζΤ • X • x a • X
γω cn χ LO ___ Ρ _____ X-X ---- >N P r—1 x-x. >N ____ X-X
χ Γ- CQ r- ΓΩ X «X X X ΓΩ X Φ '— X X Φ X co X
CN χ LO X r*4 ε CO r- r—1 σ CN CN r~- t—i
,—ι CQ • χ Γ- σ —' ΓΩ LO co co ΓΩ
• X — .— χ ι-4 K —' X LO CN • χ X σ X — X
>Ν X >Ν ρ χ o ε X Ό X X X-X. ε X ε P
X ίϋ X—. τ—i <0 — LO o — X-X —' Γ r- X — r-4 X-X '—'
CN ο «X O CN o
(Μ ω X ΓΩ X CN o o cn cn • x •x • X O o
X Ο S Ρ ο Ο ^-χ. co o ?: cn X-X X-X, X r- X-X. s· o
ε X Ω Ρ X χ X >N X» X Ω X X X P X X X Ω X
CN Γ- Γ- γ-4 ίϋ 1-1 (—1 —' Γ i—1 CN — CN CN x—1 —' co
>
C •χ c • X •x
ο ο o o <0 o
σ ο ο tP o to o
Μ Γ- X •χ S-l X • X 1 r-
ΓΩ Φ ο ο Γ Φ 'šr C o
CN ο Ν0 o Ol CO II σ
<0 • · ω *γο ο co ·· cn •ΓΊ o cn
£ Η • · φ ·· CN c E-i •. Φ ·· CN 4-4 Η • ·
+ £*ί ο £ >υ CN + o £ >o CN Φ o
•—1 • χ »—1 a ίϋ «—1 • X l—1 a Φ cn • X «—1
η a V! Ρ σι > Φ Ω a cn Ό cn > Φ a cn P
< Ο >Φ 0 £ < r o >Φ \ 0 S-l a o >φ
Ω Ή Ω 4-1 1~-1 >£ 'Φ Ω Ω 4-> i—1 >£ 'Φ o a 4->
£ >cn ο >φ ι—1 £ >in o >φ r—1 >cn
Η Ν H 3 £ a •Η H N M 3 c a •H Ω H 3
ω •Η ω Ο φ Ρ a ω •H cn O ίϋ P a H4 cn 0
ω γ-4 ω a X ο φ ω i—1 ω a X o φ o w a
ο Ν X X o N 4-1 λ; N
λ: 0 φ > 0 Φ > X-X. ,-X. 0
« < Μ ε X > CQ —' < u ε SC > ffl < £
χ X X X
CN <η !—1 ΓΩ o
X Ιθ co X co CO CN
Γ CN CN ΓΩ e _ LO CQ CN CN co
CQ ΝΟ + ΓΩ LO X X 60 + CN CO X X X 56 +
σ X γ-4 cn O X CQ CQ LO cn X
rH — S χ·—. 00 co CN X—, s X-X. c LO ΓΩ o X-X. S
ι—1 < (0 ΓΩ CN CN < — co co σ CN CN <
co
X X X X cn X X X X
ΙΟ γ—1 ιθ <0 C0 i—1 Γ- X o CN
<0 i—1 lO CN k0 CN LO NO cn
ο <0 ΓΩ r—1 x o LO i—1 o
σ <—1 í—I τ—1 o co rH co CQ r~4
ΓΩ V
X X X X Γ- X X ε X X
cn ΐ-Ο ^r LO o r- o υ CN o
LO ΟΩ σ CO X lO cn σ <0 ΓΩ
CN LO ί—1 r- CN σ CN o CN lO
σ t—1 ι—1 t-1 LO CO r-4 1-1 o CQ Ϊ—
r- r~
X X X X-X. X X χΧΧ. X
Γ- CN ο X X £ CN
£Q <Ο ΓΩ CN ΓΩ 1 m ΓΩ σ CQ ΓΩ
& cn 1θ ΓΩ co ε CO iO a CO
-—' CN τΉ γ~4 r~~ c_> —' i—1 t~4 r- Ϊ—
ΓΩ LO -
CN CN CN
• · * · • · • · • t · • · · · · · · • · · · · · · ·
- • · • · • · • · • • • • • • * • • · » · • • · • • · · • • • • · • • « · • · • · ·
X» X X στ X
ε • X 4-1 CM -X TJ CN •X ε
• x • x X TJ i—1 X '— X X x-x •x —'
• X • χ. X ^-x. • x X —* X CM ε r- X —X X
X CTi 4-1 X ^-X, i—1 CM o — CM X CM 4->
X X rr · r- *—1. r—1 X i—1 X o •X co O —
CO CM X CM X rH • X ε X o X X
X» i—I o X TJ X ^-X 00 140 X Ti X CM o
X x ε o TJ x TJ Lf) X X CM — ε o
ε TJ >N «X ε —- CM 04 •x r~ '—' >N X
— 03 t—1 '> • x r- ^-x X co tí i—1
τ—1 4^ 00 .—. X X X >N TJ 00 CM
στ <o co • X O o co X co i—1 t—1 03 TJ X 00 00 •x
η rH χ i—1 tí o X CM '— co X i—1 x-x
X X CM X X •H X Γ* >N X 00 CM X X
Γ- r- CM co >tn r- X Π3 T3 140 στ X CN CN
>N ·—- •x TJ co —' X co — >N
>Ν • χ (C • X X >N x —' X CM r- X X fC • X X
03 .- ε OT 03 X co O o r- CN —X ε
X o X Γ~~ t—1 1—1 X o •X 00 X X-
CM co 00 r-H X co r—1 CM •x CM X •X X στ CM
X 00 r~- X ^~x 04 X TJ X στ
X χ <M X X X r- X • X r*H X —- CM X
Γ ε ε X •· r- ε CM ^-x ·· CM ε X
-— »X —' 1—í ^~X — • X X ^-x X στ • x '— 1—l
• χ X • x X x 00 • X T3 X 1—1
ro X VD >N ,—. 1-1 X co ^~x TJ Ti X X o >N
X CM i—1 co to co X CM —' X X co —' r- i—1 ro to
<5Τ X X UO i—1 X ε co 140 X
r- X CM co Γ' X o CO CM στ X X CM o
X 4-1 r- — X TJ LO X Γ- .— 4-> O
ε >N TJ >N X TJ >N TJ X i—1 4-1 X X X TJ >N X
— Φ —' 03 i—1 X — (0 — co o —' r~ r- CM — 03 CM
o X o
co CO CO • x • co I-1 00 στ • <x CM στ cn •X • x X co i—1 • X •
tr co i—1 ^-X o U0 CM .—. στ ---- x-X Ti i—!
X X X X» X X Q X X X X >CM X Q X X TJ X X X X
Γ Γ~ 144 CM co co *—* 00 r~- r~H Φ o -— !—1 r- —’ 140 CM ST co
>
C • x c • X
O o o o m
140 tn o 140 tn o LD
X • x tí X • X C4 t X •X 1
vr o υ 00 03 o u 140 rO o o
σ co L40 O kD II
•ro o uo ·· co •ro o 140 ·· ω •ro o
Φ • · CM c H • · Φ • . CN c H • Φ • CM 4-1
tí >u CM + o tí >u CM + ί>Ί 0 tí >u CM Φ
Οι to i—1 • X i—1 CL Π3 r”H • X t—, CL tí tn
cn > <o o ω TJ CO > CÚ D CL OT TJ to > (1J fcl
\ o tí < o >Φ O SM < O >φ 0 tí X
•—1 >c '03 Q Ή X 4-> rH >tí '03 Q X 4-1 i—1 >c '03 o
ο >φ i—1 tí >co o >φ i—l tí >cn o >φ 1—1
C o •H 1—1 N H 3 tí a H M N M tí tí CL •H Q
03 TJ o CO •H CO O 03 TJ SY OT •H ω 0 03 TJ CL H1
X O 03 M i—1 ω CL X o 03 ω •—1 ω CL X o 03 u
4-1 0 N X Λί o N 4-1 λ:
Φ > ^-x λ: X-x. 0 Φ > \ ^-x λ: .X 0 Φ >
ε X > CQ —' < tí ε X > m —' tí ε X > ca
X X X X X X
OT r- CM rH co 140
X co X r- j—1 co r- i—1 X CM Γ-
00 CM 140 UO co co CM i—1 στ στ στ 'tr CM
CO 140 140 00 co
ιΌ X UO + 140 X X x X X 140 + 140 X X
co O X o στ [ kO στ X ’ΤΓ CN lD
co CM ^-X S ^-x CN CM co ϊ-t ^-x s .— 140 CN
X CM < '—' m «ςΓ CO CM CN 1—I < '— CQ CO CM
X X i-H 1 ε X X
,—1 r- CM CM u 00 co X
X kO o σι CO 140 στ στ
ο o 00 i—1 O o ^r r~H
<ο co CN 1—1 1—| o co i—1 00
Γ~ X X r- X 1 ε
«X o co r- 04 X co co u
co CO CO CO (—1 co 04 co
CM OT i40 CM CM 140 CM i—1
00 1 CO CM i—1 i—1 Γ- CO :—1 t—1 o
ε r-
X. u X X X X X ^-x X X
ο tí o στ co o tí o i—l X
ΓΟ o X co co LO rH X 140 o
ι—1 o X o <o o X
rH r- '— co 1-1 i—1 I—) '— j—1 i—1 r-
co r- -
CN CM
•9 ···· »
<r> X. CQ
T3 CN • Xx ε Ti CN Ti o
—' X» • K '—' Xx Xx Xx •Xx T3 «X
ε r- X x~x • x. ε r- ε • K >tM CN
o CN X X. CTi o — Xx —” >N X (0
o • Xx co... X Γ- o •x. Ό to X i—1 ΟΊ •Xx
K o .X X» CQ Xx X. o Λ-Χ o CN o CM ----
00 LO X Ti Χχ i—I 00 LO X 00 00 Xx co X. X
X» CN ' ε X. Xx CN Xx t—1 X. Ti Xx r- CN
•s Γ- co >N • X» r- CN X. ε r~
____. Xx CN tO Xx 00 CN — •Xx Xx
X >N Ό r- o X >CM Ό Xx >N λ; •Xx CZ)
t—1 to TJ Χχ 00 o O i—1 to Ό co to •X. CTt 0 X —'
—' co «X CN o Γ' Cl X CN
χχ 00 CN Xx Xx Χχ oo • v CN X Xx •H CN LO
T5 io CT» «Χχ CN CM TJ LO CTt Oj CN i—1 )to Xx
Xx CO ^-x. >N --- Χχ co X Xx — Xx Ti Xx
r- Xx X (0 •X» • X r- Xx CN CN Xx >N ε Ti co
o r- CN ^-x. ^—X o Γ ε fd o —' —
o • x. CN X X o •X. Xx •Xx — oo • Xx
Xx ^~x X, Χχ o CN • X. • Xx Ti ^-x o Xx CN 00 ^-x.
oc X X. TJ X. —X σ\ X ^-x. Ti X o o 00 r~ co X
i—1 X —' CN Χχ Xx X i—1 X —' i—1 CQ Xx Xx Xx i—1
·· CN ε ε co ·· CN X. CM ·· r-
—X Xx o • x. — -— ^-x. Xx CTi Xx CN x^-x. Xx
X Ό Xx o ^-x. X. X TJ X. cn JJ • Χχ • X •Xx • K JJ
Ti Ti «X X o CN JJ Ti Ό Xx Ti >N —X T3
co — —' r—1 co O '— co —' LD — fO X X co X X —
LO X. X. LO co lO i—1 00
co CN CTt X» Xx CN CM cn co CN O) •Xx co i—i to o
—' r- JJ CTi — r- i—1 X. Xx '— Χχ X. i—1
Xx «X X Ό >N >N Xx Xx Xx X Xx Xx ε JJ Ti ε Xx
r- Γ- i—1 —- fO to O X. r- Γ i—1 LO CN — X. —- LO
o o o
ca •X. •Xx X. 1-1 1—1 00 • x. co •Xx • Xx Xx • X. •Xx CM o CZ) o O •Xx
2 —X TJ i—1 i—l ^-x 2 x ^-x. Ti O o o ^J1·
u X X TJ »» Χχ X. X Q X X Ti X X •x »x Q Xx X. X
i—1 Γ- m CM CM CN — i—1 r- — CN co CN i—1 — 00 r- i—1
• »x c • Xx C • Xx
o o o 0 o
o LO Cn o lO O) o lO
r- Xx • X» Cl r— Xx • X. S-l Γ Xx
o o CP> fd o o co to o
O LO co O LD r- a co
co TQ o LO ·· ω •ΓΊ o LO ·· CZ) •ΓΊ
H ·· CD ·· CN 3 E-t ·· CD ·· CN c E-J ·· <D ··
o Cl >u CN + >1 o hj >u CN + >. o Cl >u
•K 1—1 a (d «—1 • X. r—1 Ch to 1—1 • K f—1 Ch
ω TJ co > to O Ch CZ) Ti CO > to O Ch co Ti CZ) >
o ><D \ 0 s-i < O ><D \ o s-l < o >CD \ O
Qj JJ •—1 >3 'fd a Ή Oj JJ r~H >c NO o Ή X JJ i—1 >3
>CZ) o ><D l—1 3 >C0 0 >CD i—l c >CZ) o ><D
H c Ch •H H IN H ci c Ch •H l-l N J-l 3 3 Ch
cz) O (d TJ Ch CZ) -H CZ) O fO Ti Ch CZ) •H CZ) O 3 Ti
ω a X O fd ω l—1 ω Ch X o fO ω i—1 ω Ch X 0
N JJ \ λ: o N JJ Λί 0 N JJ
«χ o <1> > Λ! x. 0 CD > ^-Χχ Λί ^x. 0 <D >
< Cl ε X > CQ — < Cj ε > X —’ < Cl ε J>i
X» Xx Xx Xx
CN LO Ό LO SP
X. O Χχ ΟΊ r- Xx
<Ti σ» CO CM co e _ (O CQ CN oo CQ CN
co co r- r- 1—1 00
LíQ + LíQ X. Χχ lf) + LO Xx •x LO + to Χχ
X LO lO X t—1 r- LÍQ X CQ
-—X s x-x σ\ Γ- .___ 2 1—1 o ____ 2 r-
< X co CN ω ’χΤ co CN CQ CN
Χχ X» rH 1 Xx
Oů CN r- ε Γ CM 00
lo co co u LO lO Χχ X. co Χχ
o LO CM O LO LO lO 00
co 1—1 c—1 o co i—1 lD CO t—1 CQ
O CN r-
Χχ Xx x. r- Xx Xx CO X.
CN CN 1—1 CN r- Xx t—1 Χχ
00 co on Xx LO o θ' 'to co 00
CN σ> i—1 CN LO i—1 > CD co LO
co CN i—1 co CO t—1 00 v 0 N 1—1 Γ-
r~~ ε •—1 c
-—X Xx X» X. Xx Χχ u 0 CD Xx Xx
3 o co Χχ 3 CN LO •ro Ch CM co
CQ CO i—1 CN CQ CO CO i—1 3 (0 co LO
X o LO tH kD CN o C 3 o
co i—1 00 —' i—1 t—1 r- —' Ct) co 1—1
σι o t—1 -
CM co CQ
·· AAAA *· A
A A AA Α • A A A · A A A A « e A A
• % X
Ti Ti
X • X Ti X • X p X •k
• .^X >N —- ε X *X • -—X >N —* ε X • X •
-X. X rO ε >CM ^x. ^-X X rO —' χ ε >N —- X
X X rH cn T) cO X X rH cn Ti cO X X rH
ε χ o CM cn —' rH co o X σ\ —' rH X
x CD x co o O X CD X co o o X
X Ti X r-- x t—1 X o X X Ti X X X τ—1 X o X X Ti
x -P r-~ X X X X ε -P X X X X X ε P
'xT '— 'ί>Ί • X X X X '>1 • X X X CM — — '>
x PC • x >N X PC • x ____ >Ν X PC
i—1 00 o X-X X <0 >N • x X CD O X—x X rO >N X X co o
σ> P X X • x f0 X CD ΟΊ P X X • χ cO CD σ> P
>N X •H CN OO .—. X X X •H X 00 —, X X X •H
fO o >co X cn X X X ,—I o >cn X σ) X X X i—) o >cn
— X Ti X 1—1 X X Ti X rH X —
X • X ε Ti X «X «X >N •x ε Ti X X X >N • χ
LD CN —' —- X X ε ro X X X ε cO X
X X 00 •X CO —' X 00 X ω —' X co
i—1 00 X CM 00 —X • X 00 rH X X co X 00 rH X
00 Γ X X '>1 ^-X TJ* X 00 Γ- X X ____ X OT
• x X X X ,—1 PC X o X X X X γΗ PC X o x X
^x ε ·· t— r- 0 rH X i—1 ε ·· r- r- ο rH X ϊ—1 ε ··
X X P X .X χ Ρ X
CD X X •X -P •H X • x X • X • X -Ρ •Η X >X X
X ^-x Ti >cn Ti >N ^-X Cn XX. ____ Ti >cn Ti >N , σ>
X O X X X —- rO X X X X X —' '— rO X X X
ε X tn ι—1 00 X X tn rH 00 X X X
--- τ—I x o 1—1 X I-1 X ο ’νΓ rH CM rH 00
— X X rH Oň CO rH X —' X rH ο CD i—1 X '—
o >N Ti ε X X X X ε >N Ti ε X X X X ε >N
00 CO '—' -— X X X X — cO ^-X '—- X X X X cO
X o o o
I—1 σ\ co o X •x •x •X • X o Oň co o X • χ • χ X • x o CTi co
CN 2 o x-x ^-X ^-x 00 co 2 o co X. 2
>N X ω X χ X X X X X X Q X X X X X X X X Q
<o i—1 co r- i—1 rH rH X i—1 I-1 '— co X ι—1 rH rH X rH τ—1 '—
c • X £ • x £ • X
0 o O o O o
tn o X tn o lO a o
•S P p' X x P l> x • χ P Γ'
o 00 (0 O u <O rO KT ο ο CO 3
τ—1 OI CO CD σ CO CO Ol
o X ·· co •m o ^r ·· co •ro ο ·. X
CM £ H ·· Φ ·· X £ E-i ·· Φ ·. χ £ E-t
CN + >1 o P >υ X + pH o P >υ χ + >1
rH • x r—I α <0 •—1 • x •—1 a (0 l—i • X
CO O a co T3 cn > co D Ch X Ti cn > (0 a a co
S-l < o ><li o P < ď o >d) ο Ρ < o
'CO Q \(H O-i -P rH >£ 'fO Q Ή X -P rH >£ 'C0 Q Ή a
1-1 c >w o ><D i—1 £ >cn O >φ Ι-Η £
•H H N H 3 £ α •H H CM H 3 £ a •γΗ H N 1—1
a x •H co O rO Ti Ch CO •H X O cO Τ5 a CO •H X
fO w <-H ω a X o rO Id 1—1 Cd Ch x: ο rO ω •—1 Cd
pc 0 N -P PC 0 N -P PC o
,—. PC ^-x 0 <u > \ PC 0 φ > ___ PC
> X — < P ε PC > X < P ε PC > CQ ·*- <c
X rH X 00 X
X CO rH X X rH
co rH X <T> »—1 X CM
CD X CD X CD
+ X X X + X X χ
CD X co CO X 00 í—1
i—I .—- 2 ^-χ o i—J ^-X. 2 ο CO ,__
CN < X X X < ca X X <c
X X. o X
o X o cn
co X rH X
o CO CO Cň 1 o
>N X i—! CM ε 00
(0 >N υ
X X cO X X
o rH xr o X
o CD Γ- O X X X
CD O 00 1 O o X 00
I X X X ε ID X i—1 co
ε u X
υ X x X X
P o X ΟΊ ΑζΓ P
00 X o co P X X X
ΟΛ X rH <Ti X CQ o X íd
CO X X ,—I X X 1—1
CN X
CO X 00
• · · · · · ' « · · • ♦ · ·«·· * « · * » · ······« „ · «
T3 Ό CM lf) k >N r0 oký •k 70 k Ό O CN k r-1
>N '— CM o o • k k cn •k >N — CM 0
<0 o •H X x-k o CN cn fO k
00 • k k >co !—1 X i-d X 00 •k CM
o CN CM — CN k • k 0 rH 00 CN
ld k X k Lf) ^-k Lf) k X • k
k Γ CM • k 140 Ό k X • k k k CM —k •
r- x-k r—1 Ό Ό • k CM Ό Γ' X .—-
• k k X k —- — rH X •k k 00 X
• < co CM • cn X CM • k >-k cn co
X «k-x- cn co r~d k x-k X — k
X CM k X .. r- SP E k 0 X CM E k
CM 4-í co x-k k k k E 0 CM 0 — 4-)
k r- —' CD Γ~~ Ό •H k lf) —'
k Ό k k N T3 o >cn k Ό k 0
E Ό CO o o '(0 k •k — Lf) cn ·—· E Ό ro 0 cn
— o — ti x-k. ___. k Γ- — — k cn
• k k X X o CM k 1—1 • k CM k
Lf) r- x-k CN CD 0 τ-d r~ co I-i 00 co 00 --k 0
Γ co X cn λ; k >M k co X >N
k k rH •k k co k k (Ú >N 00 k k rH fO • k
r- r- x-k o •m Ό E fO r- x-k
k X — • k o ·· k cn X
•k • k 4-) ^P k k x-k co 1—1 x-k k • k 4-í 0 CM
x-k Ό x-k ra LO o X k 0 x-k ^k Ό k
X X --- k X O lf) CM co k X X — CM k
t-H 00 E CM CO k k CM co ,—1 00 E
o '— lO 00 r- k • k lf) 0 • k
k k τ—1 k co Ό • k • CO k k i—1 X-k
Ό e k o E • k >N Ό X X-k. Ό E k X cn
'— —' to Cp —' k x-k <0 — r-l X X k — —' Lf) CN r-
k o X co co 0 rH k
T—1 o • k CM cn co r*d o 1-i k co 0 0 »k t—1
o r- 2 CD ^P 4-> k k 2 0 Kp X-k k
k k X >N k Q k k k Ό cn 4-í Q k k X σ >N
00 r- rH CO ,—I — Ti r- r- '— —' -— 00 Γ- i—1 (0
fO
0 • k cn C • k Oj
o o o O 0 Λ4
co o co X 0
• k o Γ- 0 co í-l c- cn
o o ”xp fO 0 0 cn fO > 0
co co σ • >, σ • Λί co
LO o ·· co Oj r—| ·· 0 ·· co Oj 0
• · k ·· CN c E-I ·. (ti LT) Oj >0 Lf) + c E-I • · <u LQ c kO
o M1 >u CN + >1 0 > co í—1 >1 0 > κ>Ί
i—1 (0 i—1 • k 1—1 rO > X 1—1 • k t—'1 (0 •—1 • ·
T3 •m > f0 X Oj co Ό •f—1 0 > 0 (0 < Oj co Ό •ΓΊ 0 Oj >u
><D <D o o < o ><D CD o 0 >c í-l Q 0 ><D CD 0 (0
-O í-l >c 'fO Q Ή Oj 4-) í-l o '4-1 ><D '<0 Ή ĎJ 4-1 O í-l '>, >
>cn Oj ><D r-l c >co Oj o >w Oj r—I M c >cn Oj 0 > 0
CO Oj -H H N H 0 w o 'Cú Ό Ή u N H 3 cn U 0 >0
o \ Ό Oj ω •H CD 0 \ 1—1 0 Oj CL, •rd CD 0 \ \ x> ><D
Oj X o fO ra i—I CLj Oj X o Oj \ f0 < r—1 CU Oj X 0 >cn Oj
N o λ: o < N o o fO λ: 0 < CM 0 0 MO Ό
0 CD > 0 (D o > cu x-k λ: O <D 0 r_j O
í-l 2 > m — < o 2 co λ: .y > PQ -— < í-l 2 co Oj 'k
k k k • k k
ΟΊ t—1 co 140 cn 00 00 i—1
k CM CD k cn Γ- 1—1 lf) k lf) k£>
CO CM CO co co CM i—l CO co co CO CM
CD σι _ cn cn — cn
+ ^p k k ^P + N* k k k ^p + • k τρ k k
I—1 fO O X lT> 0 co X 1—1 1—1 r-
s co r* CM x-k 2 x-k cn co CM 2 CO Xk, CO 00
ra co CM CM < *-—' CQ co co CM < co ra co CM
s LQ I—1 Γ k 0
<r> co CM LD
cn lf) cn k 0 T
CM i—1 CM r—1 co k E
CM u
k k k o k r—1
Γ*· CD r~ i—1 CM 00 0
CD co CO 00 CM co
ΟΊ CD k 1 CM lf)
CM i—1 co r- E CO >N 1-1
'ŠP u Cú
k k X—k if) x-k k
o CO o CM ^P S-l 00
co 1 CO co kD ro
o Γ e X >N Lf) cn kO
co t—1 o '— fO 1—1 — CN 1—1
140 LD -
CO CO
• φ φφφφφφ · · * ·· • φ φ » < · φ
ΦΦ · »··· Α · ·
Φ '» Φ Φ Φ »····«« ·· ·: « «φ · ·· «φ
'>Ί Λ< 0 X m 12 33 33 χ >Ν
Ο X • X X cr» • x >N — •X ίϋ
•Η ζ-χ 33 CM x z-X 03 '— >Ν . • χ
>ω X. 33 ΓΩ ο X X 00 03 X ζ--> 00
X L0 LD • χ i—1 t—1 OO OJ ιΩ Γ- X X
X X ΙΩ X sr 00 ι—1 X
ι—ι X χ ε ΓΩ X >M X X Γ X <D X Γ-
00 6 ε CM 03 33 r- CM X ε X
X • X • χ ι—1 33 • χ
00 ι—1 ___. χ i—1 '>Ί • x ζ-Χ >Ν
ι—1 ο X X X o ____ X 03 • X ιΩ '> X
·· Γ- sr X ι—1 X 0 X CM (D γΗ
ζ-χ X χ Γ' CM S-l CM Ο X X Ο
ο Γ- Γ- X ο Ή X ιΩ sr ο Ο χ
Ν >Ν X sr • x • >tn X 33 X •Η 33
'03 • S >Ν 03 X X z-X z-X '— ε 33 ΓΩ X >Ν >0) 33
X! .—X 03 '— CM X X —' ε 03 —'
33 Ο sr ΓΩ 1—1 •χ —'
Ο ι—1 Ο ΓΩ ο • χ co ΓΩ 00 ζ-Χ <£> X
X X χ γΗ ζ-^ X X X Γ ΓΩ X sr ο cn Γ~
Π3 χ X Γ- X X ε X co X X τ—1 CD X X X
γω 33 Γ- X CM '— θ' Γ- X 1—1 00 Γ-
—- «X • · X rH
χ κ ζ— • X χ CM 00 z-X • X ο • χ ’ · ·· • S
ο 33 ζ-Χ X O CD X z-X ζ-χ 33 >Ν ζ-χ Ζ-χ Ζ-χ ζ-Χ
ο 33 CN X —' X X X X ίϋ X X X X
X χ ΓΩ X CM o ΓΩ r—1 CO CM γΗ
X 00 X i—1 ιΩ ο ο ΓΩ
X χ X X <0 • K • K ΓΩ X X ι—1 ο χ X ιΩ X
κ ε X X X z-X z-X 33 ε X X ε 0) ΓΩ 33
χ ζ—. —· — —' CM X X X '— —' ιΩ CM '— — —
ο 3C sr CM o X
X ι—1 X 00 <0 • X ω ο ο •X •X CD sr ο ο
S X X ι—1 z_ X X 2 ο sr ζ-Χ ζ-χ Γ- Γ- χ. ο
ω χ X X X X ε ε Q X X X X X X 2 X
33 Γ- Γ- Γ- CM — 00 Γ- γΗ CM ι—1 ο Q 00
• S. 03 -
C ο X 0 • χ C • X
0 ο • X o o ο ο
σ> ο CL XI o Cn ο
X Ο 03 CD CD o Γ- • χ Μ Γ-
ο <d 05 σ ·· > > ο o k0 03 ο ο CM 03
ST ω ο X ΓΩ X Ol νο CD σ
ο ·· Ε-ι ι—1 ’ΓΩ O o ·· ω ιΩ ο sr ·· X
X + C 33 φ X C3 <0 X + C3 H ·· X ·· CM Ε-ι ··
1—1 >! ·<». >Φ Ο >1 i—1 >1 ο sr >σ CM + >1 ο
D Γ—1 33 4-1 ο, <ΰ Γ—1 ·· O «-1 • X <—1 03 1-1 • X ι—1
<ύ < a Ο «η η C Oj >o os < Λ 33 33 •ΓΩ > 03 Oj X 33
Ο Ω X \ ο 03 o Q O >Φ φ ο 0 ο >Φ
'03 Ή ο 33 ο > '03 X 4-> S-I >σ '03 α Ή χ Μ->
•—1 Μ C H Ο. Ο ο > O i—1 M C >ω ο. >φ ι—1 C >0)
•Η ο Ν ο Ν Φ ο 0 >c •H o N H 0 03 Oj •Η Η Ν Μ 0
ο. CU •Η Uj 0 2 X >φ o. X •H ω Ο \ 33 Oj 33 •Η X Ο
π3 ι—1 < Ο ο >σι o, 03 < X ω Oj X ο π3 ω r—| ω Oj
λ: ο ζ-χ ο '03 X Λ3 0 Ν ο λ: 0 Ν
—X Λί < CQ ο γΗ 0 \ Z-X Λ3 z-x 0 φ > ζ-Χ λ; ζ-χ ο
> CQ ΓΩ Oj > X < ο 2 > X —' < Ο
• X X X X X
X r—1 ι—1 ΓΩ o CM ο
»—1 00 X 00 <0 OJ X «40 sr
i—1 cd ΓΩ CD ΓΩ C\J CM CM 00 CM rri 1-1
k0 k0 CD ΙΩ CM
*» X + X X X X X sr + ΓΩ X X X +
ο 33 sr sr r- Γ- 00 X sr CD X
CN ζ-χ. 2 ΓΩ ζ— ΓΩ 00 sr 00 z-X 2 ζ-Χ Γ- 1—1 ι—I ζ-χ 2
X < sr CQ sr CM CM i—1 < CQ CM CM 1-1 <
X X X X
<0 o CM CM ο sr
(Ν ΓΩ 00 k0 X
ο χ O ιΩ ι—1 ο X
X X ΓΩ γ—4 ι-1 X 1-1
X 1
X LO X χ X ε X X
X 1-1 o ιΩ υ 1—I <D
ΓΩ cn ΓΩ Γ—1 <0 ο
ST X I CM <Ώ CM CO CM 00
X sr ε ΡΩ ι—1 γ—1 CD X X
LO υ k£> ,
-X» k0 z-X χ X Ζ-Χ X
ί-ι C\J ο 0 CM ο X 0 X
CQ sr CQ ΓΩ 00 CD X <0
>Ν X X Ο ΓΩ LO X CD
Γΰ ι—1 — ΓΩ rH Γ- '—’ X
Γ 00 σι -
ΓΩ ΡΩ ΓΩ
« * « · · · « 0 0 • 0 · • · 0
0 · • · 0 · 0 0 • · 0 • « • ·
fc fc ε fc» T3 sr LD •fc ε
Ό 0 Ό fc X ·—- O fc fc
Ό • fc co sr fc • fc —' Ό • fc T3
— • κ ο >N z—s. >N o 4-) z—. Π • fc z-- —'
.--- lC) Φ X Si Π3 r- • fc co '— X 0) — z—. X
00 X fc cv 0 co fc ε fc rd k0 X rd sr
CQ rd CV LD S4 o fc X (—l o fc 00 rd 00
fc O fc •H m k0 co o fc r- CQ fc fc
Γ~ *. >Ν fc ε >w fc r- >N fc T3 fc fc ε o
4J Φ cv — r— • S fc co (0 i—1 Γ T3
• fc Ό • z—. co fc '>1 n • fc
<q • fc o 00 fc. X — cv o • fc Λί X • fc --- 0) z-fc
ac co z~>. 00 X rd ,fc cv o 0 rd z-s o X
CV rd fc X fc co v X r- >N fc X C4 X i—1 fc CQ
rd C0 <0 i—1 a LD fcfc CT. fO co cv •H *. co cn co
fc fc fc Ό fc >co T3 fc fc
Ό ιΠ • fc fc >N Ό • · fcfc —' CO iD • fc fc —' Ό fc sr >co Ό
—' ζ—^ ε rú —' z—x ε i—1 z—» ε —' ε Φ
• fc X < r- • fc fc X 0) —' • <
<0 ζ— C0 o cq X σ\ fc n sr r* CQ z—. o o
ST X CQ o σ> H sr X o fc r- o X co rd
·» rd fc CV fc fc tO k0 t—! • fc ·» co 00 fc sr i—1 fc.
γ-- ε fc cv o + fc ^-fc ε fc r- fc co rd
·< — cv r- · fc fc X rd • · r* fc
• ·. Ό • fc • fc «fc ^_fc. 4-1 sr .—. • fc Ό • fc • K
Ό ο >N X >N X Ό o >N X >N T3 ____
X — 00 (0 X X Φ o —' fc cn (0 X Φ X X
Γ- *0 sr n 00 rd ε fc co rd co co
00 C0 o Lf) cv o co o Lf) o σ.
κ CN sr fc fc 00 co fcfc i—1 00 CQ fc <0 co fc
ε >ΕΝ fc ε 4-) fc ε fc LÍ0 >N fc Ό fc fc co co
— Γ (0 cv — fc r- IT) rd (0 i—1 fc — r- >—
o fc o
00 • fc ο • fc LQ 0) ω ·*. ΓΩ • fc co iD • fc · cn i—1 • fc • fc i—1 co
sr .. σ) ----- 0) 0) 2 fc CV fc CO z—. z—x S o z—. Z-. sr.
X X fc fc Q X fc X >N fc X X Q fc X X fc fc
Γ- CV CV ϊ—1 1—I o —' rd Γ t—1 Φ co CV CQ —' co rd co CQ t—1
c • K 0) • fc
o o 0) o
a o U) ·« o
• fc M r- • fc r- • fc
Ο ο i—i Φ o o + >1 o o 00
<0 cv σ <0 r—i OI co CQ
LO ο LÍ) ·· co LD o a CQ IQ o «5J*
S ·· CV c E-i ·· fc ·· cv E-) ·· fc ·· co
sr >υ C0 + >1 o sr >υ cv Q *fd o >u co +
(0 i—1 • fc. rd Φ c • fc I—1 ίϋ
•ΓΊ > (0 D a CQ T3 •m > Φ hd N — CO Ό •ΓΊ > Φ D
φ 0 Μ < O >Φ Φ O L4 co •H C O >Φ Φ 0 n
C4 >sc 'Φ Q CL. +J C4 >£ 'Φ Cd a o a 4-) n >£ 'Φ Q
a >φ 1-1 c >co a >Φ 1—1 o a >w a >Φ •—1
co a •Η H N hd CO a •H Si C4 t—1 Q co a •H H
\ τ) a cq -H co 0 \ TJ a CQ — (0 CQ O \ Ό a cn
X ο Γύ ω rd Cd a X o rú Cd a X 0 φ Cd
ο Si o N o Si N o Si
φ > \ z—. Λί .__. o Φ > z— 0 Φ >
2 > CQ C4 s Λί > < S-l 2 λ: > CQ
fc fc fc fc
LC Lf) i—1 00 i—1 sr
fc Γ- sr fc i—1 O) o fc sr
ί—1 CV cv cn o sr cv co 00 00 co
C0 0) cn CQ — CQ
ιΌ fc fc lD + Lf) fc fc fc sr + sr fc
LD sr X co 00 o Lf) X 0) k0
ζ—% 0) LD ,. s fc ΓΩ co m r- z—X. 2 z-fc CO rd
CQ cq cv < CQ sr CO C0 1-4 < — CQ co co
fcfc fc
rd CN 1-1 cv
k0 kO k0 co
o r- V o r- 1
cq cv ε CQ co ε
u u
fc fc fc fc
cv <q co CQ a
Γ i—1 CO Γ rd CQ
1 cv CO lO CN 00 lO
ε cn cv i—1 CQ co rd
υ
z—. fc fc z—. fc s.
Μ r~1 rd C4 »—1 rd
cq -Q Γ CO CQ r- CQ
140 X σ) CO X 0) 10
Γ1 —' cv rd —' co t—1
o 1—1 -
sr sr
« · · · · · ϊ • ·*· · «· · » · · · · «
00 • s.
k. ε Ό
ε ·% T5 Ό K X
• κ — • k '—' T3 CM •K
s. X CO -P .—» z—.
X cn 00 — X cn ·< X
ί—1 ο X •k rH co cn ε CD
rH K. t—1 cn *» CM X
Γ- ε cn *k r- K CM *.
η *» —' >N Ό r~ 'tr Ό
>Ν Ό fO o »k X CM —
'>1 rO Ό o '>, K cn •
-V — Lf) o X X *-'· CM o
0 CM K. o 0 1—1 X i—1 X
ο lf) cn CM k. X O o 5—1 >N oo
•Η r- CM CM Ή •k i—1 Lf) co 1—I
χη Γ- >N >cn Ό K
CD (0 • X K — Ό K CD CD • k Ό
•κ ε ε CD z—X —*·
cn ·> cn X rH •K K. X
Γ· X —- Γ r-~ (—) CM Lf) cn
κ rH X K CO v r- lf) X 00
ΟΊ CM CM co 00 K ΓΟ I-1 • «»
ε K. Γ- K ε o
♦« Ό •K rH • · Γ- «. X —
Ό • K 4-) rH
'^*Ί — X i—1 >N X -—. >N Ό CM ____
λ; rH i~4 <0 X (0 K O X
cd ο cn cd rH ε co
Γ- ο 00 *. CM o r- co lf) CM
η •Η 4-> Lf) co «. Lf) cn
>0) CD Ό >N Ό r- >M Ό
*» '— '— Π3 i—1 «k. Γ- ^r CD rO —
ο o
• cd cn J^-X o cd • K • co o • v • s CM CD o
2 00 X 1—l CM 2 o ____ CM o
X ω κ. Lf) »k X X a •k X X >N *» •k
cd — 00 I-1 lO CM co '— 00 rH rH fO CM 1—)
C • *» C • K c
ο ο O o o
cn ο Cn o Cn
ο r~ • kk O Γ' .< O
γΟ o u Lf) ro o o rH rO
σ CD 00 o CM
·· cd Lf) o Lf) • · CD Lf) o lf) • ·
C Η ·· K. ·· CM o H ·· K. ·· CM c
>1 ο >CJ CM + >1 o >u CM + >1
γ-Η • κ 1—1 Π3 i—1 • K i—1 (0 rH
CL CD Ό •ΓΊ > (0 O Oj CD X) •ro > (0 Oj
Ο >0) ω O O < f O ><D Q) 0 O <
Ή Οι 4-) o >0 '(0 a Ή Oj 40 O >o '(fl Q xH
C >cn Oj ><1) i—1 c >cn O, >(D •—1 c
Ν H ο cn Oj •H M N H O w Oj •H H N
•Η U) ο \ Ό o. CD •H CD O Ό Oj CD •H
γ-Η ω Oj X O 03 ω i—I ω Oj X 0 rú X rH
0 Ν o Λί o N o λ: O
λ: ο 0 > \ λ: o 0) > \
< ο s > CQ '— < o 2 > X
»k ·» *» s.
Γ cn i—1 CM Γ- co
m K cn r- o *» Γ-- 00 CM
00 Lf) CO CM CM 1-1 rH CD CM 1—1
Lf) 00 CM CM
+ Lf) < K s. Lf) + Lf) K. K. <»>
X CM cn CD Lf) X co t—l
< 2 CM CD CD Γ 2 cn Lf) CD
X cd CM i—1 < —' X CD <D CM
K <
cn rH ^r
Lf) co CD
Ο κ. o CO
η Ο) 00 1—1
rH
kD *»
i—1 o
25 *» rH 1 30 rH 00 i—t !
cd ο ε 00 CM ε
CM υ O
OO K.
Μ CM o o Lf) CD
X o X kO CD
Í4 >N co y; cn Lf)
co rH '— CM i—1
CM CD
^τ
Ί\ ··
Tabulka ΙΤΙ - farmakologická data
Příklad číslo Vazebná afinita, Ki (nM)
hNK-3-CHOa hNK-2-CHOb
2 1,9 67,9
5 0,9 73,2
6 1,2 65,5
8 0,9 24,1
9 0, 8 18,2
11 4,0 66, 8
12 1,9 39,0
13 0,3 3, 8
14 1,1 22,2
17 1,5 42,7
18 2,3 44,6
20 1,8 5,7
21 0,9 6,4
22 2,9 44,9
23 1,2 9,7
24 0,9 3,3
25 0,5 1,5
26 0,4 1,7
27 2,8 53,5
29 2,5 35,3
30 3,0 27,1
31 3,9 142,7
32 3,2 68,8
33 2,9 64,8
34 1,5 38,0
36 1,7 12,7
37 0,8 0,9
• · » · · · «· · • * · ··· ·«*· • · · · · · * ···» • · · · · ······« · · · • · · ·· · ο β «»
39 0,8 35,6
40 1,2 13,8
41 3,3 56,7
42 0,7 14,9
43 1,0 1,2
hNK-3-CH0a = lidský receptor pro neurokinin-3 exprimovaný na CHO buněčných liniích.
hNK-2-CH0b = lidský receptor pro neurokinin-2 exprimovaný na CHO buněčných liniích.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I) kde
    Ar je popřípadě substituovaná arylová nebo cykloalkydienylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovaná jednoduchá nebo kondenzovaná aromatická kruhová heterocyklická skupina;
    R je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cylkoalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný pětičlený heteroaromatický kruh zahrnující do čtyř heteroatomů vybraných z atomu kyslíku a atomu dusíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina 1 až 6 atomy uhlíku, «····· ·· · ·· « · · · · * 4 ·· * ···» ·«·· « · 4 4 · ·····«· ·« · ··· · · · *··· ·· · · · 9 » · · 4 alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové i v alky-lové části, aminokarbonylová skupina, alkylamino-karbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    nebo R je skupina -(CH2)p-, kde p je 2 nebo 3, která vytváří kruh s atomem uhlíku skupiny Ar;
    Ri znamená atom vodíku nebo do čtyř případných substituentů vybraných z následujícího výčtu: alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, karboxamidová skupina, sulfonamidová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, trifluormethylová skupina, acyloxylová skupina, ftalimidová skupina, aminoskupina nebo mono- a dialkylamino skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech;
    R2 znamená skupinu - (CH2) n-NYiY2, kde n je celé číslo od 1 do 9,
    Yi a Y2 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované hydroxyskupinou, alkylaminoskupiny skupiny s 1 až &75 ······ · · · · · · · φ · · ··· * · * * • · · · · · · · · * ♦ • · φ · · ······» «· · atomy uhlíku nebo bis(alkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v obou akylových částech, alkenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny nebo aralkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo
    Yi a Y2 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, znamenají popřípadě substituovanou Nvázanou jednoduchou nebo kondenzovanou heterocyklickou skupinu;
    R3 je rozvětvená nebo přímá alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina s 4 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituova-ná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná jednoduchá nebo kondenzovaná kruhová aromatická heterocyklické skupina; a
    R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 t
    atomy uhlíku, nebo její solvát nebo sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu.
  3. 3.Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde Ri znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4,-• · • « • · ··«· ·« · * · · · · · · · · · ·· · · · · · ···» • · · · · ······· ·· · ··· ·· · · · · ♦ • · · ·· · ·· · · kde R2 je N-vázaná jednoduchá nebo kondenzovaná heterocyklická skupina, ve které jakýkoliv jednoduchý nebo kondenzovaný kruh je nasycený nebo nenasycený a sestává z 5 nebo 6 atomů v kruhu, a zmíněné atomy v kruhu popřípadě zahrnují 1 nebo 2 další heteroatmy vybrané z atomu kyslíku nebo dusíku, a kde jeden nebo dva atomy v kruhu jsou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma oxoskupinami nebo jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, karboxyskupinami, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovými skupinami, aralkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 7 atomy uhlíku, nebo jednoduchá nebo kondenzovaná aromatická kruhová heterocyklická skupina nebo její substituenty na sousedících atomech v kruhu tvoří karbocyklický kruh;
    přičemž zmíněné arylové nebo aromatické heterocyklické sloučeniny jsou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami, hydroxyskupinami, halogenovými atomy nebo halogenalkylovými skupinami.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R2 je skupina obecného vzorce (a), (b) nebo (c) (c) kde
    Τι znamená hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku.
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde R2 je skupina obecného vzorce (a).
  8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R3 je fenylová skupina.
  9. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde R4 je atom vodíku.
  10. 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, r
    kde a je celé číslo 1, 2 nebo 3.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar je fenylová skupina, R je ethylová skupina, Ri je atom vodíku, R3 je fenylová skupina, R4 je atom vodíku a R2 je skupina -(CRrr ΝΥ4Υ2, ve které n je 1, 2, 3 nebo 4 a NY1Y2 je:
    (i) (ii) (iii) skupina výše popsaného obecného vzorce skupina výše popsaného obecného vzorce skupina výše popsaného obecného vzorce (a) ;
    (b) ; nebo (c) .
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina z příkladů 1 až 43 zde popsaných, nebo její solvát a/nebo sůl.
    • · • ·
  13. 13. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její soli a/nebo solvátu, vyznačující se tím, žě tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II) *1 (II), kde
    Ri', R2'a R3' jsou Ri, R2 a R3, které jsou popsány ve vztahu k obecnému vzorci (I), nebo skupiny, které lze konvertovat na Ri, R2 a R3, ;
    se sloučeninou obecného vzorce (III)
    H Af h-^R· r;
    (III) kde
    R', R4'a Ar' jsou R, R4 a Ar, které jsou popsány ve vztahu k obecnému vzorci (I), nebo skupina nebo atom, které lze konvertovat na R, R4 a Ar;
    za vzniku sloučeniny obecného vzorce (lb) • · · • · • · · • · · · (Ib) kde
    Ar', R', R/, R2', R3'a R4' mají význam, jak je popsáno výše, a potom provedení jednoho nebo více z následujících možných kroků:
    (i) konverze podle potřeby jakékoliv ze skupin Ar', R',
    Ri', R2', R3' a R4' na Ar, R, Ri, R2, R3 nebo R4, tak, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I);
    (ii) konverze sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I); a r
    (iii) příprava soli sloučeniny obecného vzorce (I) a/nebo jejího solvátu.
  14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a farmaceuticky přijatelný nosič.
  15. 15. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát pro použití jako účinná terapeutická látka.
  16. 16. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát pro léčbu nebo profylaxi primárních a sekundárních stavů.
    • · · · · • · · · · · OA ·· ♦ ···· ··· oU · ·· ·· ♦♦····· ·· ··· ·· · ··· ·· · ·· · ·· ·*
  17. 17. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku, 1- nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, pro výrobu léčiva pro léčbu primárních a sekundárních stavů.
  18. 18. Způsob léčby a/nebo profylaxe primárních a/nebo sekundárních stavů u savců, obzvláště u člověka, vyznačující se tím, že zahrnuje podání savci, který tuto léčbu a/nebo profylaxi potřebuje, účinného, netoxického, farmaceuticky přijatelného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
  19. 19. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 pro použití jako diagnostický prostředek pro stanovení míry, do jaké se aktivita receptoru pro neurokinin-3 a neurokinin-2 (normální, nadměrná, nedostatečná) podílí na pacientových symptomech.
CZ19994161A 1998-05-18 1998-05-18 Chinolin-4-karboxamidové deriváty jako antagonisté receptoru pro NK-2 a NK-3 CZ416199A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19994161A CZ416199A3 (cs) 1998-05-18 1998-05-18 Chinolin-4-karboxamidové deriváty jako antagonisté receptoru pro NK-2 a NK-3

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19994161A CZ416199A3 (cs) 1998-05-18 1998-05-18 Chinolin-4-karboxamidové deriváty jako antagonisté receptoru pro NK-2 a NK-3

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ416199A3 true CZ416199A3 (cs) 2000-08-16

Family

ID=5467759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994161A CZ416199A3 (cs) 1998-05-18 1998-05-18 Chinolin-4-karboxamidové deriváty jako antagonisté receptoru pro NK-2 a NK-3

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ416199A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6277862B1 (en) Quinoline derivatives
CZ158098A3 (cs) Chinolin-4-karboxamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití jako antagonistů receptorů neurokininu 3(NK-3) a 2(NK-2)
EP0983262B1 (en) Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-2 and nk-3 receptor antagonists
US20060235026A1 (en) Quinoline-4-Carboxamide Derivatives as NK-3 and NK-2 Receptor Antagonists
EP1377555B1 (en) A dioxino[2,3-g]quinoline-9-carboxylic acid derivative as nk3 receptor antagonist
JP2004525183A (ja) Ｎｋ−３およびｎｋ−２受容体アンタゴニストとしてのキノリン−４−カルボキサミド誘導体
EP1131294B1 (en) Quinoline derivatives as nk-2 and nk-3 receptor ligands
CZ416199A3 (cs) Chinolin-4-karboxamidové deriváty jako antagonisté receptoru pro NK-2 a NK-3
US20070197546A1 (en) Quinoline-4-carboxamide as nk-2 and nk-3 receptor antagonists
GAS International application published under the patent cooperation treaty (PCT)
KR20010012823A (ko) Ｎｋ-2 및 ｎｋ-3 수용체 길항제로서의퀴놀린-4-카르복스아미드 유도체
Luca PCT WORLD) INTELLECTUAL PROPERTY ORGANIZATION
MXPA99010841A (en) Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-2 and nk-3 receptor antagonists
ITMI972354A1 (it) Derivati chinolinici procedimento per la loro preparazione e uso come antagonisti del recettore nk3
ITMI972352A1 (it) Derivati chinolinici, procedimento per la loro preparazione e uso come antagonisti del recettore nk3
ITMI972775A1 (it) Derivati chinolinici procedimento per la loro preparazione e uso come antagonisti del recettore nk3
NZ500371A (en) NK-2/NK-3 antagonists and their use in treating respiratory disease
ITMI972774A1 (it) Derivati chinolinici procedimento per la loro preparazione e uso come antagonisti del recettore nk3
ITMI961688A1 (it) Derivati chinolinici
ITMI961689A1 (it) Derivati chinolinici

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic