ITMI961689A1 - Derivati chinolinici - Google Patents

Description

"DERIVATI CHINOLINICI"

La presente invenzione riguarda nuovi composti, in particolare nuovi derivati chinolinici, processi per la preparazione di tali composti, composizioni farmaceutiche contenenti tali composti e l'uso di tali composti in medicina.

La Neurokinina B (NKB) , un peptide dei mammiferi, appartiene alla famiglia dei peptidi della Tachikinina (TK), che comprende anche la Sostanza P (SP) e la Neurokinina A (NKA) . Prove farmacologiche e di biologia molecolare hanno dimostrato l’esistenza di tre sottotipi del recettore ; la NKB si lega di preferenza al recettore NK3 , quantunque riconosca anche gli altri due recettori , con minore affinità (Maggi et al. , 1993, J. Auton. Pharmacol. , 13, 23-93) .

Sono noti antagonisti selettivi peptidici del recettore NK3 (Drapeau, 1990 Regul. Pept. , 31, 125-135) , e le evidenze sugli agonisti peptidici del recettore NK3 suggeriscono che NKB, attivando il recettore NK3, svolga un ruolo fondamentale nella modulazione dell’input neuronaie a livello delle vie respiratorie, della pelle, della colonna vertebrale e delle vie nigro-striatali (Myers and Undem, 1993, J. Phisiol. , 470, 665-679; Counture et al. , 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429; Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci., 14(2) , 712-720; Arenas et al. , 1991, J. Neurosci., 11, 2332-8) . Tuttavia, la natura peptide-simile degli antagonisti noti li rende probabilmente troppo labili, dal punto di vista metabolico, per servire come agenti terapeutici nella pratica.

Abbiamo ora trovato una nuova classe di antagonisti non-peptidici del recettore di gran lunga più stabili dal punto di vista metabolico dei noti antagonisti peptidici del recettore NK3 e di potenziale utilità terapeutica.

Questi composti possiedono anche attività NK2 antagonista e di conseguenza devono essere considerati di uso potenziale nella prevenzione e nel trattamento di una ampia varietà di condizioni cliniche caratterizzate dalla iperstimolazione dei recettori della tachikinina, in particolare

Queste condizioni comprendono malattie respiratorie, come malattia polmonare cronica ostruttiva asma, iperreattività delle vie respiratorie, tosse; malattie infiammatorie come malattia infiammatoria dell'intestino, psoriasi, fibrosite, osteoartrite, artrite reumatoide e dolore causato da infiammazione; infiammazione neurogenica o neuropatia periferica, allergie come eczema e rinite; disturbi oftalmici come infiammazione oculare, congiuntivite, congiuntivite primaverile e simili; malattie cutanee, disturbi della pelle e prurito, come ponfi e arrossamenti cutanei, dermatite da contatto, dermatite atopica, orticaria e altre dermatiti eczematoidi; reazioni immunologiche avverse come rigetto di tessuti trapiantati disordini relativi all'innalzamento o alla soppressione immunitaria come lupus erythematosus sistemico; disturbi e malattie gastrointestinali (Gl) del tratto Gl come i disturbi associati al controllo neuronaie dei visceri, quali colite ulcerosa, morbo di Crohn e incontinenza urinaria; disturbi renali e disturbi della funzionalità della vescica (d'ora in avanti indicate come "Condizioni Primarie").

Alcuni di questi composti mostrano anche attività sul SNC e pertanto sono considerati di uso specifico nel trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale, quali ansia, depressione, psicosi e schizofrenia; malattie neurodegenerative come demenza AIDS-correlata, demenza senile di tipo Alzheimer, morbo di Alzheimer, sindrome di Down, morbo di Huntington, morbo di Parkinson, disturbi del movimento e disturbi convulsivi (per esempio epilessia); malattie demielinizzanti come sclerosi multipla e sclerosi laterale amiotrofica, e altre malattie neuropatologiche come neuropatia diabetica, neuropatia AIDS-correlata, neuropatia indotta da chemioterapici e nevralgia; malattie da dipendenza come alcolismo; disturbi somatici collegati allo stress; distrofia simpatica riflessa, come la sindrome spalla/mano; disturbi distimici; disordini dell'alimentazione (come disturbi nell'assunzione di cibo); malattie caratterizzate da fibrosi e collegenopatie, come sclerodermia e fascioliasi eosinofila; disordini del flusso ematico provocati da vasodilatazione e malattie vasospastiche come angina, emicrania e morbo di Reynaud e dolore o percezione del dolore attribuibili o associate, per esempio, a una qualsiasi delle condizioni precedenti, in particolare la trasmissione del dolore nell'emicrania (d'ora in avanti indicate come "Condizioni Secondarie").

I composti di formula (I) sono considerati anche utili come strumenti diagnostici per valutare il grado in cui 1'attività del recettore della neurokinina-3 (normale, iperattività o ipoattività) è implicata nei sintomi di un paziente.

Secondo la presente invenzione viene fornito un composto, o un suo solvato o sale, di formula (I)

(I)

nella quale

Ar è un fenile, naftile o gruppo cicloalcadienile, eventualmente sostituiti, oppure un gruppo eterociclico aromatico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, contenente da 5 a 12 atomi d’anello e comprendente sino a quattro eteroatomi nell'anello o in ciascun anello, scelti fra S, 0 o N;

R

è alchile, cicloalchile cicloalchilalchile, fenile o

fenil alchile eventualmente sostituiti, un anello eteroaromatico a cinque membri eventualmente sostituito, comprendente sino a quattro eteroatomi scelti fra 0 e N, idrossi alchile, ammino alchile , alchilamminoalchile, di ^ g alchilamminoalchile, acilamminoalchile , alcossialchile, ^ g alchilcarbonile, carbossi, alcossicarbonile, alcossicarbonil- alchile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile , di- alchilamminocarbonile, alogeno alchile; o R è un gruppo dove p è 2 oppure 3, grippo che forma un anello con un atomo di carbonio di Ar; 3⁄4 rappresenta idrogeno o fino a quattro sostituenti opzionali scelti nell'elenco comprendente: alchile, alchenile , arile,

alcossi, idrossi, alogeno, nitro, ciano, carbossi, carbossammido, solfonammido , alcossicarbonile, trifluorometile, acilossi, ftalimmido, animino o mono- e di- alchilammino;

rappresenta un residuo ^ ^ alchile eventualmente sostituito con uno o due gruppi scelti fra idrossi e animino; carbossi, ciano, alcossicarbonile, amminocarbonile, mono- o di-

^ g alchilamminocarbonile, ammino- alchilamminocarbonile o

mono- o di alchilammino- ^_g alchilamminocarbonile; oppure X è un gruppo in cui ciascuno indipendentemente, rappresentano alchile, arile- ^ g alchile, alchilcarbonile, arilcarbonile, aril alchilcarbonile, eteroaril

alchilcarbonile , amminocarbonile, mono- o di

alchilamminocarbonile, ammino alchilcarbonile, mono- o di

alchilammino- alchilcarbonile , un gruppo di formula

o un gruppo cicloalchile a 5 o 6 membri, detto gruppo essendo eventualmente fuso ad un anello benzenico, in cui i gruppi arilici sopra citati sono eventualmente sostituiti con fino a 2 gruppi idrossi, alcossi, idrossi alchile, ammino- alchile, mono- o di- alchilammino, ammino- alcossi, mono- o di -alchilammino- alcossi, carbossi, alchilcarbonile,

alcossicarbonile, carbossi alchile, carbossi alcossi e

alchilcarbonile- alcossi; e in cui il gruppo alchilico di uno

qualunque dei gruppi eteroaril- alchile o arile alchile è eventualmente sostituito con un gruppo animino, mono-

alchilammino o di alchilammino; oppure X è un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso C-legato, l'eventuale anello essendo saturo o insaturo e consistendo di un numero di atomi d'anello compreso fra 5 e 8, detti atomi d'anello comprendendo 1 o 2 atomi di azoto ed eventualmente 1 o 2 eteroatomi addizionali scelti tra 0 o N e in cui uno o due atomi dell'anello sono eventualmente sostituiti con ^ g alchile, idrossi, amino, mono- o di-

alchilammino o oxo; e n è zero o un numero intero nell'intervallo da 1 a 7, purché quando X è un gruppo n sia soltanto un numero intero nell'intervallo da 2 a 7; oppure R2 rappresenta un residuo in cui Y rappresenta C alchile, arile, aril alchile, un residuo in cui è p un numero intero nell'intervallo da 1 a 4 e X3 è carbossi,

alcossicartonile , o un residuo in cui q è un numero intero nell'intervallo da 2 a 4 e X4 e X5, ciascuno indipendentemente, rappresentano idrogeno, alchile o

alchilcartonile;

è

alchile ramificato o lineare, cicloalchile,

cicloalchilalchile , arile eventualmente sostituito, oppure un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, avente carattere aromatico, contenente da 5 a 12 atomi d'anello e comprendente sino a quattro eteroatomi nell'anello o in ciascun anello, scelti fra S, 0 o N;

T è un grippo alchilene o alchenilene; e è idrossi o alcossi .

Opportunamente, Ar rappresenta fenile.

Opportunamente, R rappresenta alchile , per esempio etile.

Opportunamente, R^ rappresenta idrogeno.

Quando R2 rappresenta un residuo , in cui n è un numero intero nell'intervallo da 1 a 7, come 1, 2 o 3, valori adatti di X conprendono carbossi, alcossicarbonile, amminocarbonile, mono- o di alchilairaninocarbonile, un gruppo in cui , ciascuno indipendentemente, rappresentano idrogeno, aril alchile,

alchilcarbonile, arilcarbonile , amminocarbonile, mono- o di

alchilamminocarbonile o un gruppo cicloalchile a 5 o 6 membri, detto gruppo essendo eventualmente fuso a un anello benzenico. Esempi adatti di X comprendono carbossi, ciano, etossicarbonile, amminocarbonile, dimetilamminocarbonile , (2-indanil)ammino e benzoilammino.

Un particolare valore di R2 è un residuo in cui n è l'intero 1, 2 o 3 e X è carbossi.

Un particolare valore di è in cui n è un intero 1, 2 o 3 e X è un grippo in cui è idrogeno e è un gruppo cicloalchilico a 5 o 6 membri fuso ad un anello benzenico, per esempio un grippo 2-indanilammino.

Un valore particolare di in cui n è un intero 1, 2 o 3 e X è un gruppo in cui è idrogeno e è aril-

alchile, quale benzile.

Un valore particolare di in cui n è un intero 1, 2 o 3 e X è un gruppo in cui X è idrogeno e Xj è ammino-C

alchilcarbonile o mono- o di- alchilammino-C alchilcarbonile, per esempio 2-amminoacetile.

Un valore particolare di in cui n è un intero 1, 2 o 3 e X è un gruppo in cui è idrogeno e è un gruppo di formula in cui T è un alchilene per esempio

è idrossi o alcossi, in particolare idrossi. Quando

rappresenta un gruppo cui n è zero, opportuni valori di X comprendono carbossi, alcossicarbonile, per esempio etossicarbonile.

Y rappresenta opportunamente arile, per esempio fenile, o un gruppo

Quando Y è p è preferibilmente il numero intero 1.

Quando Y è è opportunamente alcossicarbonile, per esempio etossicarbonile.

I composti di formula (I) possono avere almeno un centro di asimmetria - per esempio l'atomo di carbonio marcato con un asterisco (*) nel composto di formula (I) - e pertanto possono esistere in più di una forma stereoisomera. L'invenzione si estende a tutte tali forme stereoisomere e alle loro miscele, compresi i racemi. In particolare, 1'invenzione comprende i composti in cui l'atomo di carbonio con asterisco in formula (I) ha la stereochimica mostrata in formula (la):

(la) in cui Ar, R, R^, R2 e R3 sono come definiti in relazione alla formula ( I ) .

I composti di formula (I) o i loro sali o solvati sono di preferenza in forma farmaceuticamente accettabile o sostanzialmente pura. Per forma farmaceuticamente accettabile si intende, tra l'altro, avente un livello farmaceuticamente accettabile di purezza, con esclusione dei normali additivi farmaceutici, come diluenti e veicoli, e non conprendente materiale considerato tossico ai normali livelli di dosaggio .

Una forma sostanzialmente pura conterrà in generale almeno il 50% (esclusi i normali additivi farmaceutici), di preferenza il 75%, più preferibilmente il 90% e ancor più preferibilmente il 95% del composto di formula (I), o di un suo sale o solvato.

Una forma farmaceuticamente accettabile preferita è la forma cristallina, compresa tale forma in una composizione farmaceutica. Nel caso di sali e solvati anche le porzioni ioniche e solventi addizionali debbono essere non tossiche.

Sali adatti sono i sali farmaceuticamente accettabili.

Sali farmaceuticamente accettabili adatti comprendono i sali di addizione con gli acidi farmaceutici convenzionali, per esempio gli acidi maleico, cloridrico, bromidrico, fosforico, acetico, fumarico, salicilico, citrico, lattico, mandelico, tartarico, succinico, benzoico, ascorbico e metansolfonico.

Sali farmaceuticamente adatti comprendono i sali di porzioni acide dei composti di formula (I), qualora queste siano presenti, per esempio i sali di gruppi carbossi o di gruppi idrossi fenolici.

Scili adatti di porzioni acide comprendono i sali metallici, come per esempio sali di alluminio, sali con metalli alcalini come litio, sodio o potassio, sali di metalli alcalino-terrosi come calcio o magnesio e sali di ammonio o di ammonio sostituiti, per esempio quelli con alchilammine inferiori come trietilammina, idrossialchilammine come 2-idrossietilammina, bis-(2-idrossietil)-ammina o tri-(2-idrossietil)-ammina, cicloalchilammine come dicicloesilammina, o con procaina, dibenzilpiperidina, N-benzil-B-fenetilammina, deidroabietilammina, Ν,Ν'-bideidroabietilammina, glucammina, N-metilglucammina o basi di tipo piridinico come piridina, collidina, chinina o chinolina.

Solvati adatti sono i solvati farmaceuticamente accettabili.

Opportuni solvati farmaceuticamente accettabili comprendono gli idrati.

Il termine "alchile" quando usato da solo o quando facente parte di altri gruppi (come il gruppo alcossi) comprende gruppi alchile a catena lineare o ramificata contenenti da 1 a 12 atomi di carbonio, opportunamente da 1 a 6 atomi di carbonio, ed esempi comprendono il gruppo metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile o tertbutile.

Il termine "cicloalchile" comprende grippi aventi da 3 a 12 atomi di carbonio d'anello, opportunamente da 4 a 6.

Il termine "arile" comprende fenile e naftile, preferibilmente fenile, il quale, se non altrimenti indicato, comprende eventualmente fino a cinque sostituenti, di preferenza fino a tre, scelti tra alogeno, gruppi alchile, fenile, alcossi, aloalchile, idrossialchile, idrossi, animino, nitro, ciano, carbossi, alcossicarbonile, alcossicarbonilalchile, alchilcarbonilossi o alchilcarboriile.

Il termine "eteroarile" conprende gruppi eterociclici ad anello singolo o fuso, ognuno conprendendo 5 o 6 atomi di anello, detti atomi di anello conprendendo fino a 4 eteroatomi scelti fra 0, S e N.

Se non indicato altrimenti, sostituenti adatti per qualsiasi gruppo eterociclico conprendono fino a 4 sostituenti scelti nel gruppo comprendente: alchile, alcossi, arile e alogeno, oppure due qualsiasi sostituenti su atomi di carbonio adiacenti, insieme agli atomi di carbonio ai quali essi sono legati, possono formare un gruppo arile, preferibilmente un anello benzenico, e in cui gli atomi di carbonio del gruppo arile rappresentato dai due suddetti sostituenti possono essi stessi essere sostituiti o non sostituiti.

Quando qui usato il termine "alogeno" si riferisce a fluoro, cloro, bromo e iodio, di preferenza fluoro o cloro.

Quando qui usato, il termine "acile" conprende residui di acidi, in particolare un residuo di un acido carbossilico come un gruppo alchil- o arii- carbonile.

L'invenzione fornisce altresì un procedimento per la preparazione di un conposto di formula (I), o di un suo sale e/o eolvato, che comprende la reazione di un composto di formula (III):

(III) in cui R1 e Ar'_ sono R e Ar come definiti per la formula (I), o un gruppo o atomo convertibile in R e Ar rispettivamente, con un composto di formila (II) o un suo derivato attivato:

in cui sono rispettivamente come definiti in relazione alla formula (I) o un grippo convertibile in così da formare un conposto di formula (Ib)

t

in cui sono come definiti sopra, ed eventualmente la successiva realizzazione di uno o più dei seguenti stadi:

(i) conversione di uno qualsiasi di in

rispettivamente, come necessario, così da ottenere un composto di formula (I);

(ii) conversione di composto di formula (I)’ in un altro composto di formula (I); e

(iii) preparazione di un sale del composto di formula (I) e/o di un suo solvato.

Gruppi adatti convertibili in altri gruppi comprendono le forme protette di tali grippi.

Opportunamente rappresentano ciascuno rispettivamente 3⁄4 3 o una loro forma protetta.

Opportunamente rappresenta un gruppo diverso da una forma protetta convertibile in !3⁄4 con procedure convenzionali.

Si preferisce che il composto di formula (II) sia presente come derivato attivato.

Un derivato attivato adatto di un composto di formula (II) è una forma transitoria attivata del composto di formula (II) oppure un derivato in cui il gruppo carbossi del conposto di formula (II) sia stato sostituito da un gruppo" o atomo diverso, per esempio da un alogenuro carbossilico, di preferenza un cloruro, oppure un'azide o un'anidride di acido carbossilico.

Altri derivati attivi adatti comprendono: un'anidride mista formata tra il residuo carbossilico del conposto di formula (II) e un alchilcloroformiato; un estere attivato, come un cianometilestere, tiofenilestere, p-nitrofenilestere, p-nitrotiofenilestere, 2,4,6-triclorofenilestere, pentaclorofenilestere, pentafluorofenilestere, N-idrossiftalimraidoestere, N-idrossipiperidino estere, N-idrossisuccinimmidoestere, N-idrossibenzotriazolestere; in alternativa, il gruppo carbossi del conposto di formula (II) può essere attivato usando una carbodiimmide o N,N'-carbonildiimidazolo.

La reazione tra il conposto di formula (II) o il suo derivato attivato e il composto di formula (III) viene effettuata nelle condizioni convenzionali adatte per i particolari conposti scelti. In generale, quando il composto di formula (II) è presente come derivato attivato, la reazione è realizzata utilizzando solvente e condizioni uguali a quelle usate per preparare il derivato attivato, di preferenza il derivato attivato è preparato in situ prima di formare il composto di formula (Ib) e successivamente viene preparato il composto di formula (I) o un suo sale e/o solvato.

Per esempio, la reazione tra un derivato attivato del composto di formula (II) e il composto di formula (III) può essere realizzata:

(a) preparando dapprima un cloruro acilico e poi facendo reagire detto cloruro con il conposto di formula (III) in presenza di una base inorganica o organica, in un solvente aprotico adatto quale dimetilformammide (DMF) a una temperatura nell'intervallo da -70 a 50 °C (preferibilmente in un intervallo da -10 a 20‘C); oppure

(b) trattando il conposto di formula (II) con un composto di formula (III) in presenza di un agente condensante adatto, come per esempio N,N-carbonildiimidazolo (CDI) o una carbodiimmide, come dicicloesilcarbodiimmide (DCC) o N-dimetilamminopropil-N'-etìlcarbodiimmide, preferibilmente in presenza di N-idrossibenzotriazolo (HOBT) per rendere massime le rese ed evitare processi di racemizzazione (vedi Synthesis, 453, 1972), in un solvente aprotico, come una miscela di acetonitrile

e tetraidrofurano (THF), per esempio in miscela in un rapporto da 1:9 a 7:3 (MeCN:THF), a una temperatura nell'intervallo da -70 a 50 "C (preferibilmente in un intervallo da -10 a 25“C).

Una reazione preferita è schematizzata nello Schema 1 qui sotto illustrato:

Schema 1

Si noterà che un composto di formula (Ih) può essere convertito in un conposto di formula (I), o che un conposto di formula (I) può essere convertito in un altro conposto di formula (I), per interconversione di sostituenti adatti. Pertanto, certi conposti di formula (I) e (Ib) sono intermedi utili nella formazione di altri composti della presente invenzione.

Di conseguenza, in un ulteriore aspetto, l'invenzione fornisce un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), oppure di un suo sale e/o un suo solvato, procedimento che conprende la conversione di un conposto della formula (Ib) sopra definita, in cui almeno uno di non è

rispettivamente, in tal modo fornendo un composto di formula (I); e successivamente, se necessario, la realizzazione di uno o più dei seguenti stadi facoltativi:

(i) conversione di un conposto di formula (I) in un altro conposto di formula (I); e

(ii) preparazione di un sale del composto di formula (I) e/o di un suo solvato.

Opportunamente, nel conposto di formula (Ib), le variabili

sono rispettivamente oppure sono loro forme

protette e è un gruppo o un atomo che può essere convertito in una variabile con uno o più stadi.

Opportunamente R'2 rappresenta

La conversione di un qualsiasi gruppo

che, come sopra indicato, sono generalmente forme protette di

può essere effettuata usando condizioni convenzionali

adatte come la procedura di deprotezione appropriata.

La conversione di qualsiasi gruppo può essere effettuata usando reagenti e condizioni convenzionali adatti:

Per esempio, quando i conposti di formula (Ib) possono essere convertiti nei conposti di formula (I) come descritto nello Schema 2. Schema 2

In particolare, quando esso può essere alchilato con un alchilaloform ato oppure con un

nitrile; per esempio, quando esso è alchilato con etilbromoacetato e

in THF, si ottiene il 3-etossicarbonilmetossi derivato. Il residuo

estereo risultante può essere successivamente idrolizzato per riflusso in HC1 concentrato, oppure transammidato con ammoniaca, con un'ammina primaria o secondaria in etanolo come solvente, a una temperatura che varia da eventualmente in presenza di una quantità catalitica di {J. Org. Chem., 1987, 52, 2033).

Nello Schema viene convertito in un gruppo

amminoalcossi per reazione con in THF bollente, ottenendo lo ftalimmidoalchilderivato che, a sua volta, viene idrolizzato con idrazina idrata.

La funzione amminica del sostituente GJ-amminoalcossi risultante può poi essere acilata con un cloruro di un acido fenil(alchilico), come cloruro di benzoile, e oppure può essere sottoposta a una procedura di amminazione riducente con un chetone ciclico benz©condensato , per esempio 2-indanone, e NaCNBH3 in metanolo a temperatura ambiente (J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 2897).

Schema 3

Quando R^ è NH2, i composti (Ib) possono essere convertiti in altri composti di formula (I) o (Ib) come descritto nello Schema 4.

Schema 4

In particolare, quando il fenil{alchil)ureido derivato viene ottenuto per reazione con fenil(alchil) isocianato in

a 40°C. In modo simile, gli etossicarbonilalchilureido

derivati sono sintetizzati dai corrispondenti etossicarbonilalchilisocianati in THF/DMF a 60°C.

In un ulteriore aspetto, l'ammina primaria intermedia descritta nello Schema 3 (in cui è un gruppo

rappresentano entrambi idrogeno) può essere convertita in un conposto di formula (I) in cui uno o entrambi e X2 rappresentano a

alchile, o un gruppo in cui T e sono come definiti in relazione alla formula (I), impiegando le reazioni esemplificate nello Schema 5:

in cui sono come sopra definiti.

Conversioni adatte di un composto di formula (I ) in un altro composto di formula (I) comprendono le conversioni in cui un grippo R,

è convertito in un altro gruppo rispetti¬

vamente, dette conversioni procedendo convenientemente attraverso gruppi

appropriati, usando una metodica convenzionale,

per esempio i metodi descritti negli Schemi 2, 3 e 4 precedenti.

Come sopra menzionato, i conposti di formula (I) possono esistere in più di una forma stereoisomera e il procedimento dell'invenzione può produrre racemi così come forme enantiomericamente pure. Di conseguenza, una forma enantiomericamente pura di un conposto di formula (I) viene ottenuta facendo reagire un composto di formula (II) sopra definita con un'ammina primaria appropriata enantiomericamente pura di formula (Illa) o (IIIc):

in cui R’ e Ar 1 sono come sopra definiti, così da ottenere un composto di formula (I’a) o (I'c):

in cui sono come sopra definiti.

I conposti di formula (I'a ) o (I1c ) possono successivamente essere convertiti nei composti di formula (la) o (le) con i metodi di conversione sopra menzionati:

in cui sono come sopra definiti.

I composti di formula (II) in cui e le forme protette di tali composti sono composti noti, oppure esse sono preparate secondo metodi usati per preparare i composti noti, per esempio l'acido 3-idrossi-2-fenil-4-chinolincarbossilico ) viene preparato in accordo con i metodi descritti nel brevetto US 2,776,290 (1957); e l'acido 3-ammino-2-fenil-4-chinolincarbossilico

CAS = [36735-26-9]) è preparato secondo i metodi descritti in Chemical Abstract 77:61769u (c.f. Khim. Geterotsikl. SoGdin. (1972), 4, 525-6).

Si comprenderà che in ognuna delle reazioni sopra menzionate qualunque gruppo attivato nella molecola substrato può essere protetto secondo la prassi chimica tradizionale.

Gruppi protettori adatti in una qualsiasi delle reazioni sopra menzionate sono quelli usati convenzionalmente nella tecnica. Così, per esempio, gruppi idrossile-protettori adatti comprendono i gruppi benzile o trialchilsilile. Un grippo animino è opportunamente protetto come grippo {9-fluorenilmetossicarbonil )animino [FMOC animino].

I metodi di formazione e di rimozione di tali gruppi protettori sono quei metodi convenzionali appropriati per la molecola che viene protetta. Così, per esempio, un gruppo benzilossi può essere preparato per trattamento del composto adatto con un alogenuro benzilico, come benzilbromuro, e successivamente, se richiesto, il gruppo benzile può essere eliminato convenientemente utilizzando l'idrogenazione catalitica o un blando reagente di scissione dell'etere, come trimetilsililioduro o tribromuro di boro.

Il gruppo FMOC allunino è preparato per reazione del composto amminico con FMOC cloruro in un solvente quale cloruro di metilene, preferibilmente in presenza di trietilammina e normalmente da temperatura da temperatura bassa a temperatura ambiente, per esempio nell’intervallo da O'C alla temperatura ambiente. Il gruppo FMOC è rimosso per trattamento con una base organica quale dietilammina.

Come sopra indicato, i composti di formula (I) hanno utili proprietà farmaceutiche, e conseguentemente la presente invenzione fornisce anche un composto di formula (I), o un sub sale o solvato farmaceuticamente accettabile, per uso come sostanza terapeutica attiva.

La presente invenzione fornisce inoltre una composizione farmaceutica che comprende un composto di formula (I), o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile.

La presente invenzione fornisce anche l'uso di un conposto di formula (I), o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, nella fabbricazione di un medicamento per il trattamento delle Condizioni Primarie e Secondarie.

Tale medicamento, e una composizione dell'invenzione, possono essere preparati miscelando un composto dell'invenzione con un opportuno veicolo. Esso può contenere un diluente, legante, riempitivo, disintegrante, agente aromatizzante, agente colorante, lubrificante o conservante in modo convenzionale.

Questi eccipienti convenzionali possono essere impiegati per esempio come nella preparazione di conposizioni di agenti noti, per il trattamento delle condizioni.

Preferibilmente, una composizione farmaceutica dell'invenzione è in forma di dosaggio unitario e in una forma adatta per l'uso nel campo medico o veterinario. Per esempio, tali preparazioni possono essere in forma confezionata accompagnata da istruzioni scritte o stampate per uso come agente nel trattamento delle condizioni.

L'intervallo di dosaggio adatto per i composti dell'invenzione dipende dal composto che sarà impiegato e dalle condizioni del paziente. Esso dipenderà anche, tra l'altro, dalla relazione tra la potenza e l'assorbibilità, dalla frequenza e dalla via di somministrazione.

Il composto o composizione dell'invenzione può essere formulato per qualsiasi via di somministrazione ed è preferibilmente in forma di dosaggio unitario o in una forma tale che un paziente umano possa autosomministrarsela in un singolo dosaggio. Vantaggiosamente, la composizione è adatta per la somministrazione orale, rettale, topica, parenterale, endovenosa o intramuscolare. Le preparazioni possono essere formulate per dare un lento rilascio del principio attivo.

Le composizioni possono essere, per esempio, sotto forma di compresse, capsule, bustine, fiale, polveri, granuli, pastiglie, polveri ricostituibili, o preparazioni liquide, per esempio soluzioni o sospensioni, o supposte.

Le composizioni, per esempio quelle adatte per la somministrazione orale, possono contenere eccipienti convenzionali quali agenti leganti, per esempio sciroppo, acacia, gelatina, sorbitolo, adragante, o polivinilpirrolidone; riempitivi, per esempio lattosio, zucchero, amido di mais, fosfato di calcio, sorbitolo o glieina; lubrificanti per compressatura, per esempio stearato di magnesio; disintegranti, per esempio amido, polivinilpirrolidone, amido sodio glicolato o cellulosa microcristallina; o agenti indurenti farmaceuticamente accettabili quali sodio laurilsolfato.

Le composizioni solide possono essere ottenute con metodi convenzionali di miscelazione, riempimento, conpressatura o simili. Possono essere usate ripetute operazioni di miscelazione per distribuire il principio attivo in quelle conposizioni che impiegano grandi quantità di riempitivi. Quando la composizione è sotto forma di compressa, polvere o pastiglia, può essere usato qualsiasi veicolo adatto per la formulazione di conposizioni farmaceutiche solide, per esempio stearato di magnesio, amido, glucosio, lattosio, saccarosio, farina di riso e gesso. Le compresse possono essere rivestite secondo metodi noti nella normale pratica farmaceutica, in particolare con rivestimenti gastroresistenti. La composizione può anche essere sotto forma di capsula da deglutire, per esempio di gelatina contenente il conposto, se desiderato con un veicolo o altri eccipienti.

Le composizioni liquide per la somministrazione orale possono essere sotto forma, per esempio, di emulsioni, sciroppi o elisir, o possono essere presentate come prodotto secco da ricostituire con acqua o altro veicolo opportuno prima dell'uso. Tali conposizioni liquide possono contenere additivi convenzionali quali agenti sospendenti, per esempio sorbitolo, sciroppo, metilcellulosa, gelatina, idrossietilcellulosa, carbossimetilcellulosa, gel di stearato di alluminio, grassi commestibili idrogenati; agenti emulsionanti, per esempio lecitina, sorbitan monooleato, o gomma acacia; veicoli acquosi o non acquosi, che comprendono oli commestibili, per esempio, olio di mandorle, olio di cocco frazionato, esteri oleosi, per esempio, esteri di glicerina, o glicol propilenico, o alcol etilico, glicerina, acqua o soluzione fisiologica; conservanti, per esempio p-idrossibenzoato di metile o di propile o acido sorbico; e, se desiderato, convenzionali agenti aromatizzanti o coloranti.

I composti di questa invenzione possono anche essere somministrati attraverso una via non orale . Secondo la consueta procedura farmaceutica, le composizioni possono essere formulate, per esempio, per la somministrazione rettale come supposta. Esse possono anche essere formulate, per la presentazione sotto forma iniettabile, in una soluzione, sospensione o emulsione acquosa o non acquosa, in un liquido farmaceuticamente accettabile, per esempio acqua sterile apirogena o olio accettabile per somministrazione parenterale o una miscela di liquidi. Il liquido può contenere agenti batteriostatici, antiossidanti o altri conservanti, tamponi o soluti per rendere la soluzione isotonica con il sangue, agenti ispessenti, agenti sospendenti o altri additivi farmaceuticamente accettabili. Tali forme saranno presentate sotto forma di dosaggio unitario quali fiale o dispositivi per iniezione monouso o in forme multidosaggio quali flaconi, dai quali può essere prelevata l'appropriata dose, o una forma solida o concentrata che può essere usata per preparare una formulazione iniettabile.

I composti di questa invenzione possono anche essere somministrati per inalazione, attraverso la via nasale o orale. Tale somministrazione può essere effettuata con una formulazione spray comprendente un composto e un veicolo opportuno, eventualmente sospeso ad esempio in un propellente idrocarburico.

Formulazioni spray preferite comprendono particelle di composto micronizzate in combinazione con un tensioattivo, solvente o agente disperdente per prevenire la sedimentazione delle particelle sospese. Preferibilmente, la granulometria del conposto è da circa 2 a 10 micron.

Un'ulteriore modalità di somministrazione dei conposti dell'invenzione comprende la cessione transdermica utilizzando una formulazione di cerotto cutaneo. Una formulazione preferita conprende un composto disperso in un adesivo sensibile alla pressione che aderisce alla pelle, permettendo così che il composto diffonda dall'adesivo attraverso la pelle per essere ceduto al paziente. Per una velocità costante di assorbimento percutaneo, si possono usare adesivi sensibili a pressione noti nella tecnica, quali gomma naturale o silicone.

Come sopra menzionato, la dose efficace di composto dipende del particolare conposto inpiegato, dalle condizioni del paziente e dalla frequenza e via di somministrazione. Una dose unitaria generalmente conterrà da 20 a 1000 mg e preferibilmente conterrà da 30 a 500 mg, in particolare 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 mg. La conposizione può essere somministrata una o più volte al giorno, per esempio 2, 3 o 4 volte al giorno, e la .dose totale giornaliera per un adulto di 70 kg normalmente sarà nell'intervallo da 100 a 3000 mg. Alternativamente, la dose unitaria conterrà da 2 a 20 mg di principio attivo e sarà somministrata in dosi multiple, se desiderato, per dare la dose giornaliera di cui sopra.

Se i composti vengono somministrati secondo l'invenzione non sono previsti effetti tossicologici inaccettabili.

La presente invenzione fornisce anche un metodo per il trattamento e/o la profilassi delle Condizioni Primarie e Secondarie nei mammiferi, in particolare negli esseri umani, che comprende la somministrazione al mammifero che necessita di tale trattamento e/o profilassi di una quantità efficace di un composto di formula (I) o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile.

L'attività dei conposti della presente invenzione, come leganti del recettore NK3, è determinata dalla loro capacità di inibire il legame dei leganti radiomarcati del recettore NK3, [125I]-[Me-Phe7]-NKB o [3⁄4 ]-Senktide, ai recettori NK3 di cavia e umani (Renzetti et al., 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell et al., 1992, FEBS, 299(1), 90-95; Chung et al, 1994, Biochem. Biophys. Res. Coimun., 198(3), 967-972).

Le prove di legame utilizzate consentono la determinazione della concentrazione del singolo conposto necessaria per ridurre del 50% il legame specifico di al recettore in condizioni di equilibrio

Le prove di legame forniscono per ogni composto saggiato un valore medio di IC50 di 2-5 esperimenti separati realizzati in duplicata o in triplicato. I conposti più potenti della presente invenzione mostrano valori di nell'intervallo di 1-1000 nM. L'attività Nl^-antagonista dei composti della presente invenzione è determinata dalla loro capacità di inibire la contrazione dell'ileo di cavia indotta da Senktide (Maggi et al., 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000) e la concentrazione del muscolo sfintere dell'iride isolata del coniglio (Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14) e la mobilizzazione di Ca++ mediata da recettori NK3 umani (Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658). Le prove funzionali in vitro sulla cavia e sul coniglio forniscono per ogni composto saggiato un valore medio di KB di 3-8 esperimenti separati , dove KB è la concentrazione del composto individuale richiesta per produrre uno spostaménto verso destra di due volte nella curva concentrazione-risposta di Senktide. La prova funzionale sui recettori umani consente la determinazione della concentrazione di ogni singolo conposto necessaria per ridurre del 50% (valori di IC5Q) la mobilizzazione del Ca++ indotta dall'agonista NKB. In questa prova i composti della presente invenzione si comportano da antagonisti.

Il potenziale terapeutico dei composti della presente invenzione nel trattamento delle Condizioni può essere determinato utilizzando modelli di malattia con i roditori.

Come sopra indicato, i conposti di formula (I) sono considerati anche utili come strumento diagnostico. Di conseguenza l'invenzione comprende un composto di formula (I) per uso come strumento diagnostico per valutare il grado in cui l'attività del recettore della neurochinina- 3 (normale, iperreattività o iporeattività) è coinvolta nei sintomi di un paziente. Tale uso conprende l'uso di un conposto di formula (I) come antagonista di detta attività, per esempio comprendendo, ma senza limitazione ad esso, il turnover dell'inositolfosfato indotto da agonisti della tachikinina, oppure la attivazione elettrofisiologica di un campione cellulare ottenuto da un paziente. Il paragone di tale attività in presenza o in assenza di un composto di formula (I) permetterà di valutare il grado di coinvolgimento del recettore NK3 nella mediazione degli effetti agonisti in questo tessuto.

Le seguenti Descrizioni illustrano la preparazione degli intermedi, mentre gli Esempi illustrano la preparazione dei conposti della presente invenzione. I composti degli Esempi sono riassunti nella Tabella seguente.

DESCRIZIONE 1

Si sospendono 2.49 g (9.4 mmoli) di acido 2-fenil-3-idrossichinolin-4-carbossilico in 150 mi di una miscela 7/3 di si aggiungono 1.40 g (10.3 mmoli) di 1-idrossibenzotriazolo (HOBT) e si gocciolano 1.27 g (9.4 mmoli) di (S)-aetilbenzilammina sciolti in 20 mi di Si lascia agitare a temperatura ambiente per 30 minuti poi si gocciolano 2.13 g (10.3 mmoli) di dicicloesilcarbodiimmide (DCC) sciolti in 20 mi di Si lascia a se' a temperatura ambiente per la notte. Si spegne la reazione con 20 mi di si evapora a secco sotto vuoto, si riprende con AcOEt, si filtra via l'insolubile e si lava con H20, acido citrico (al 20%), sol. sat. di e sol. sat. di NaCl. Si anidrifica su si filtra e il solvente viene evaporato a secco sotto vuoto. Il residuo viene purificato mediante cromatografia in gradiente su gel di silice (60-240 mesh) usando come eluente iniziale una miscela di esano/AcOEt 90:10 e come eluente finale una miscela esano/AcOEt 70:30. Si cristallizza da i-PrOH e si isolano 1.75 g del prodotto desiderato come solido bianco.

Analisi elementare: Calcolato

Trovato

DESCRIZIONE 2

(S)-N-(α-etilbenzil)-3-ammino-2-fenilchinolina-4-carbossammide

Si sciolgono 1.5 g (5.7 mmoli) di acido 3-ammino-2-fenilchinolin-4-carbossilico (CAS [36735-26-9]) in 140 mi di una miscela 7/3 di

si aggiungono 1.5 g (11.1 mmoli) di 1-idrossibenzotriazolo

e si gocciolano 1.15 g (8.5 mmoli) di (S)-a-etilbenzilammina

sciolti in 10 mi di Si raffredda a 0"C poi si gocciolano 1.4 g (6.7 mmoli) di dicicloesilcarbodiimmide (DCC) sciolti in 10 mi di

Si lascia a 0“C per 30 minuti e poi a temperatura ambiente per

la notte. Si evapora a secco sotto vuoto, si riprende con si filtra via l'insolubile e si lava con acido citrico (al 20%), sol. sat. di NaHC03 e sol. sat. di NaCl. La fase organica viene anidrificata su filtrata ed il solvente evaporato a secco sotto vuoto per ottenere 2.4 g di prodotto grezzo. Questo viene triturato con e poi ricristallizzato con una miscela per ottenere 1.7 g del prodotto desiderato.

Analisi elementare: Calcolato

Trovato

DESCRIZIONE 3

1.90 g (5.0 ramoli) di {S)-N-(α-etilbenzìl)-2-fenil-3-idrossichinalina-4-carbossammide (composto della Descrizione 1) vengono sciolti in 20 mi di THF.

Si aggiungono 3.80 g (14.9 mmoli) di 2-ftalimmidoetil bromuro sciolti in 15 mi di THF, 2.00 g (14.5 mmoli) di e 0.25 g di KI; la sospensione viene lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 2.5 ore e scaldata a riflusso per 2 ore.

Altri 1.90 g (7.4 mmoli) di 2-ftalimmidoetil bromuro ed ulteriore KI sono addizionati alla miscela che viene mantenuta a riflusso per altre 3.5 ore. Ancora si aggiungono 0.50 g (2.0 mmoli) di 2-ftalimmidoetil bromuro e tracce di KI, continuando la reazione a riflusso per 5 ore; dopo raffreddamento, i sali vengono filtrati via e la miscela di reazione viene evaporata a secco sotto vuoto; il residuo viene ripreso con e lavato con acqua; la fase organica viene anidrificata su ed evaporata a secco a pressione ridotta.

Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (230-400 mesh), usando come eluente iniziale una miscela di esano/AcOEt 80:20 contenente lo 0.5% di NH4OH (al 28%) e quindi una miscela esano/AcOEt 60:40 contenente anch'essa lo 0.5% di (al 28%). Il prodotto cosi' ottenuto (2.60 g) viene stemperato in i-Pr20, dando luogo a 2.50 g del prodotto desiderato.

DESCRIZIONE 4

2.2 g (3.9 mmoli) di (S) -N-(α-etilbenzil)-2-fenil-3-(2-ftalimmidoetossi)chinolina-4 carbossammide (composto della Descrizione 3) vengono sciolti in 150 mi di EtOH al 96%, si scalda all'ebollizione e si aggiungono 0.38 mi (7.8 mmoli) di idrazina idrata, quindi si lascia a riflusso per 4 ore.

Ulteriori 0.4 mi (8.2 mmoli), 0.2 mi (4.1 mmoli), 0.2 mi (4.1 mmoli), 0.4 mi (8.2 mmoli) e 0.4 mi (8.2 mmoli) di idrazina idrata vengono aggiunti ogni dodici ore, mantenendo la miscela di reazione a riflusso.

Dopo raffreddamento, si evapora a secco sotto vuoto; si riprende con 20 mi d'acqua, si raffredda e si acidifica con 10 mi di HC1 concentrato .

La miscela viene fatta bollire per un'ora e poi lasciata raffreddare; si filtra via la ftalilidrazide. La risultante fase acquosa viene lavata con AcOEt e basiiicata con NaOH 2N, quindi si estrae con

La fase organica viene lavata con salamoia, anidrificata con

filtrata ed evaporata a secco sotto vuoto.

Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (230-400 mesh) eluendo con una miscela 96:4 contenente 1.2% di (al 28%), dando luogo a 1.2 g del prodotto desiderato.

ESEMPIO 1

2.0 g (5.2 mmoli) di {S)-N-(α-etilbenzil)-2-fenil-3-idrossichinolina-4-carbossammide (composto della Descrizione 1) vengono sciolti, sotto flusso d'azoto e agitazione magnetica, in 20 mi di THF. Si aggiungono 2.0 g (14.5 mmoli) di 0.87 mi (7.8 mmoli) di bromoacetato d'etile e 2 spatolate di KI e si lascia in agitazione magnetica a temperatura ambiente per 2 ore e 30 minuti.

Si filtra e si evapora a secco sotto vuoto; si riprende con acqua e si estrae con AcOEt; si anidrifica la fase organica con Na2S04, si filtra e il solvente viene evaporato a secco sotto vuoto per ottenere 3.3 g di olio denso giallo.

Quest'olio viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (230-400 mesh) usando come eluente una miscela di esano/AcOEt 70:30 contenente lo 0.5% di (al 28%). Il solido purificato viene triturato con , filtrato, lavato e seccato per ottenere 2.1 g del prodotto desiderato come solido bianco.

Analisi elementare: Calcolato

Trovato

ESEMPIO 2

(S )-N- (α-etilbenzil )-3- (carbossimetossi )-2-fenilchinolina-4-carbossainnide cloridrato

0.35 {0.7 mmoli) di (S )-N-(α-etilbenzìl )-3-(etossicarbonilmetossi )-2-fenilchinolina-4-carbossammide {composto dell 'Esempio 1) vengono sciolti in 20 mi di HC1 (37%) e si scalda a ricadere sotto agitazione magnetica per 20 '. Si evapora a secco sotto vuoto e si tritura a caldo il solido ottenuto con AcOEt/i-P^ O per ottenere 0.17g del prodotto desiderato come solido bianco.

Analisi elementare: Calcolato

Trovato

ESEMPIO 3

0.5 g (1.3 mmoli) di (S )-N-{α-etilbenzil )-2-fenil-3-idrossichinolina-4-carbossaramide (composto della Descrizione 1) vengono sciolti, sotto flusso d'azoto e agitazione magnetica, in 5 mi di THF; si aggiungono 0.5 g (3.6 mmoli) di , 0.27 g (1.9 mmoli) di 2-bromoacetammide ed una spatolata di KI. Si lascia agitare a temperatura ambiente per una notte; si filtrano via i sali, si riprende con 3⁄4 0 e si estrae con AcOEt; si lava la fase organica con sol. sat. di NaCl, la si secca su si filtra e il solvente viene evaporato a secco sotto vuoto. Il residuo viene triturato con esano e poi ricristallizzato con EtOH per ottenere 0.29 g del prodotto desiderato come solido bianco.

Analisi elementare: Calcolato

Trovato

ESEMPIO 4

0.6 g (1.3 mmoli) di (S)-N-(α-etilbenzil )-3-(etossicarbonilmetossi )-2-fenilchinolina-4-carbossammide (composto dell'Esempio 1) vengono sciolti in 30 mi di (“28%); si aggiunge una spatolata di NaCN e si scalda in autoclave a 100*C (temperatura esterna) per 2 ore e poi a 120 °C per 12 ore. Si evapora a secco sotto vuoto, si riprende con AcOEt e si lava con acido citrico (20%), sol. sat. di , sol. sat. di NaCl. Si anidrifica la fase organica su si filtra e il solvente viene evaporato a secco sotto vuoto per ottenere 0.45 g di prodotto grezzo che viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (230-400 mesh) usando come eluente una miscela di esano/AcOEt 50:50 contenente lo 0.5% di (al 28%). Il solido purificato viene triturato con filtrato, lavato e seccato per ottenere 80 mg del prodotto desiderato come solido bianco.

ESEMPIO 5

(S )-N-(α-etilbenzil)-3-(etossicarbonilossi)-2-fenilchinolina-4—carbossammide

0.5 {1.3 mmoli) di (S)-N-(a-etilbenzil)-2-fenil-3-idrossichinolina-4-carbossammide (composto della Descrizione 1) vengono sciolti in 10 mi di piridina; 0.5 mi (5.2 mmoli) di cloroformiato d'etile vengono aggiunti lentamente, quindi si scalda a riflusso sotto agitazione magnetica per 8 ore. Si lascia a se' a temperatura ambiente per la notte, si aggiungono 1.0 mi (10.4 mmoli) di cloroformiato d'etile e si scalda a riflusso per 4 ore. Si azeotropa la piridina con toluene, si riprende con si lava con , si secca la fase organica con

si filtra e il solvente viene evaporato a secco sotto vuoto. Il

residuo viene triturato a caldo con per fornire, dopo filtrazione, 0.25 g del prodotto desiderato come solido giallino.

ESEMPIO 6

(S)-N-(α-etilbenzil)-3-(3-fenilureido)-2-fenilchinolina-4-carbossainnide 1.5 (3.9 mmoli) di (S)-N-(α-etilbenzil)-3-ammino-2-fenilchinolina-4-carbossammide (composto della Descrizione 2) vengono sciolti in una miscela di 30 mi di anidro, 10 mi di THF anidro e 10 mi di si aggiungono 0.47 mi (4.3 mmoli) di fenilisocianato, sciolti in 10 mi di e la miscela di reazione viene scaldata a 40 "C per 4 ore.

Dopo raffreddamento, il precipitato viene raccolto per filtrazione e lavato con Si ottengono 0.9 g del prodotto desiderato.

ESEMPIO 7

(S)-N-(α-etilbenzil)-3-(3-etossicarbonilmetilureido)-2-fenilchinolina-4-carbossammi de

2.0 g (5.2 mmoli) di (S)-N-(a-etilbenzil)-3-ammino-2-fenilchinolina-4-carbossammide (composto della Descrizione 2) vengono sciolti in una miscela di 10 mi di THF anidro e 5 mi di DMF; si aggiungono 1.71 mi (15.2 mmoli) di etossicarbonilmetil isocianato e la miscela di reazione viene scaldata a 60 "C per 3 giorni; 1.0 mi (10.3 mmoli) di etossicarbonilmetil isocianato vengono ulteriormente aggiunti e la sospensione viene scaldata a 60’C per altri 2 giorni.

Dopo raffreddamento della miscela di reazione, il precipitato viene raccolto per filtrazione e lavato con Si ottengono 0.8 g di polvere bianca. Il prodotto grezzo viene ricristallizzato prima da toluene contenente tracce di EtOH e poi da contenente tracce di

per ottenere 0.45 g del prodotto desiderato.

ESEMPIO 8

(S)-N-(α-etilbenzil)-2-fenil-3-[2-(2-indanilammino )etossi]chinolina-4-carbossammide cloridrato

1.0 g (2.3 mmoli) di (S)-N-(α-etilbenzil)-3-(2-amminoetossi)-2-fenilchinolina-4-carbossammide (composto della Descrizione 4) vengono sciolti, sotto flusso d'azoto e agitazione magnetica, in 15 mi di MeOH. Si aggiungono 0.47 g (3.5 mmoli) di 2-indanone ed una spatolata di setacci molecolari triturati e si lascia agitare a temperatura ambiente per 30 minuti. Si aggiungono a spatolate, in 30 minuti, 0.15 g (2.3 mmoli) di e si lascia agitare a t.a. per una notte.

Si spegne con 20 mi di e, dopo aver lasciato agitare a t.a. per 20 minuti, si evapora a secco sotto vuoto. Il residuo viene ripreso con NaOH 2N ed estratto con si lava la fase organica con sol. sat. di NaCl e la si estrae con acido citrico (20%). Si basifica la fase acquosa acida con NaOH conc. e la si estrae con AcOEt; la fase organica viene lavata piu' volte con sol. sat. di NaCl, anidrificata su

filtrata ed evaporata a secco sotto vuoto per ottenere 1.0 g del prodotto desiderato come base libera. Questo viene sciolto in AcOEt e la soluzione viene acidificata con per ottenere 0.84 g del cloridrato corrispondente che, ricristallizzato da acetone/EtOH, fornisce 0.49 g del prodotto desiderato come solido bianco.

ESEMPIO 9

(S)—N—(a-etilbenzil)-3-(2-benzoilamminoetossi)-2-fenilchinolina-4-carbossammide

0.95 g (2.2 mmoli) di (S)-N-(α-etilbenzil)-3-(2-amminoetossi)-2-fenilchinolina-4-carbossammide (composto della Descrizione 4) vengono sciolti, sotto flusso d'azoto e agitazione magnetica, in 12 mi di

anidro; si aggiungono 0.37 mi (2.6 mmoli) di TEA, si raffredda a 0 ≡C e si gocciolano 0.3 mi (2.6 mmoli) di benzoli cloruro sciolti in 3 mi anidro.

Terminato il gocciolamento si mantiene per 30 minuti a 0 3⁄4C e poi si lascia rinvenire a temperatura ambiente. Si lascia a se' a temperatura ambiente per una notte. Si evapora a secco sotto vuoto, si riprende con si lava con acido citrico (20%), sol. sat. di

sol. sat. di NaCl; si anidrifica su si filtra e il

solvente viene evaporato a secco sotto vuoto. Il residuo, triturato a caldo con fornisce 0.8 g di prodotto desiderato come solido bianco.

Analisi elementare: Calcolato

Trovato

DESCRIZIONE 5

3-clorocarbonilpropenoato di metile

5.0 g (51.0 mmoli) di anidride maleica sono stati scaldati a 100°C in 2.2 mi di MeOH per 1 ora (J. Chem. Soc., 1964, 526-528). La miscela di reazione e' stata raffreddata a temperatura ambiente e si sono gocciolati 37 mi (50.7 mmoli) di si e' scaldato a ricadere per 1.5 ore e poi distillato raccogliendo la frazione con p.e. 42-44eC a 2 mbar per ottenere 5.3 g di prodotto desiderato, probabilmente come miscela di diastereomeri E/Z. Questo prodotto e’ stato utilizzato senza ulteriori purificazioni nella reazione successsiva per preparare gli Esempi 18 e 19.

ESEMPIO 10

(S)-N-(α-etilhenzil)-3-[3-(etossicarbonil )propossi]-2-fenilchinolin-4-carbossammide

2.0 g (5.23 mmoli) di (S)-N-(a-etilbenzil)-3-idrossi-2-fenilchinolin-4-carbossammide (composto della Descrizione 1), 2.17 g ( 15.70 mmoli) di , 0.26 g (1.57 mmoli) di KI e 1.13 mi (7.84 mmoli) di 4-bromobutirrato di etile sono stati sospesi in 50 mi di THF anidro e la reazione e’ stata agitata a temperartura ambiente per 24 ore. Il solido e' stato eliminato per filtrazione ed il filtrato e' stato evaporato sotto vuoto fino a secchezza. Il residuo e' stato sciolto in

e lavato con la fase organica separata e' stata anidrificata

su ed il solvente evaporato sotto vuoto fino a secchezza. Il prodotto grezzo cosi' ottenuto e' stato stemperato a caldo con

per fornire 2.10 g di prodotto desiderato sotto forma di polvere bianca.

ESEMPIO 11

0.6 g (1.21 mmoli) di (S)-N-(a-etilbenzil)-3-[3-(etossicarbonil)propossi]-2-fenilchinolin-4-carbossammide (conposto dell'Esempio 10) sono stati scioti in 30 mi di HC1 6N e la soluzione e1 stata scaldata a riflusso per 4 ore. La miscela di reazione e' stata evaporata sotto vuoto fino a secchezza ed il prodotto grezzo e' stato ricristallizzato da toulene contenente tracce di THF per ottenere 0.5 g di composto desiderato sotto forma di solido giallo.

ESEMPIO 12

0.7 g (4.7 mmoli) di isocromanone sono stati sciolti in 25 mi di EtOH assoluto; 2.0 g (4.7 limoli) di (S)-N-(a-etilbenzil)-3-{2-amminoetossi )-2-fenilchinolin-4-carbossammide (composto della Descrizione 4) sono stati aggiunti alla miscela di reazione e questa e' stata scaldata a riflusso per 12 ore. Si sono aggiunti ulteriori 0.3 g (2.0 mmoli) di isocromanone e si e' scaldato a riflusso per 5 ore e successivamente altri 0.5 g (3.4 mmoli) di isocromanone, continuando il riscaldamento a riflusso per 10 ore. Il solvente e' stato evaporato sotto vuoto fino a secchezza ed il residuo e1 stato purificato per cromatografia flash in gradiente su gel di silice 230-400 mesh utilizzando come eluente di partenza una miscela esano/AcOEt 1:1, contenente 0.5% di al 28% e come eluente di arrivo esano/AcOEt 1:4 contenente 0.5% di al 28%. Il prodotto grezzo cosi' ottenuto e* stato stemperato con per fornire 1.8 g di prodotto desiderato.

Analisi elementare: Calcolato

Trovato

ESEMPIO 13

2.0 g {4.7 mmoli) di (S)-N-(α-etilbenzìl)-3-(2-amminoetossi )-2-fenilchinolin-4-carbossammide (composto della Descrizione 4) e 0.61 g (6.2 mmoli) di anidride maleica sono stati sciolti in 50 mi di toluene. Si sono aggiunti alcuni setacci molecolari triturati e la miscela di reazione e' stata scaldata a riflusso per 5 ore. Dopo raffreddamento, il solvente e' stato evaporato sotto vuoto fino a secchezza ed il residuo, sciolto in e’ stato lavato con NaCl sol. sat, acido citrico al

20%, sol. sat.. La fase organica e' stata anidrificata su ed

evaporata sotto vuoto fino a secchezza; il prodotto grezzo e1 stato purificato mediante cromatografia flash su colonna di gel di silice 230-400 mesh usando come eluente una miscela di 70:30 contenente 0.5% di HCOOH all'85% e poi stemperato con per fornire 2.0 g del prodotto desiderato.

Analisi elementare: Calcolato

Trovato

ESEMPIO 14

2.0 g (4.7 mmoli) di (S)-N-(a-etilbenzil)-3-(2-amminoetossi)-2-fenilchinolin-4-carbossammide (composto della Descrizione 4) e 0.6 g (6.2 mmoli) di anidride succinica sono stati sciolti in 50 mi di toluene; si sono aggiunti alcuni setacci molecolari triturati e la miscela di reazione e' stata scaldata a riflusso in un apparato di Dean-Stark per 4 ore. La miscela di reazione e' stata quindi evaporata sotto vuoto fino a secchezza, sciolta in 100 mi di e lavata con

sol. sat., acido citrico al 20% e NaCl sol. sàt.. La fase organica e' stata anidrificata su ed evaporata sotto vuoto fino a secchezza per ottenere 2.3 g di prodotto grezzo che e' stato purificato per cromatografia flash su colonna di gel di silice 230-400 mesh usando come eluente inizialmente una miscela di e successivamente

8:2. Il solido cosi' ottenuto e' stato stemperato con 2

, filtrato, lavato e asciugato per fornire 1.4 g del prodotto

desiderato.

ESEMPIO 15

1.50 g (3.53 mmoli) di (S)-N-(α-etilbenzil)-3-(2-amininoetossi)-2-fenilchinolin-4-carbossammide (conposto della Descrizione 4) e 0.98 g (7.06 mmoli) di tropinone sono stati sciolti in 30 mi di MeOH e 100 mi .di toluene; si sono aggiunti a porzioni 0.22 g (3.53 mmoli) di e si e' scaldato a riflusso per 24 ore in un apparato di Dean-Stark. La reazione e' stata spenta con 5 mi di NaOH 2N e, dopo aver agitato a temperatura ambiente per 20 minuti, il solvente e' stato evaporato sotto vuoto fino a secchezza. Il residuo e' stato sciolto in acido citrico al 20% ed estratto 2 volte con AcOEt; la fase acquosa e' stata basificata con ed estratta con Le fasi organiche riunite sono state anidrificate su ed evaporate a secco sotto vuoto per ottenere 1.8 g di un solido giallo che e' stato purificato mediante flash cromatografia su colonna di gel di silice 230-400 mesh usando come eluente una miscela di AcOEt/MeOH 80:20 contenente 2% di NH4OH al 28%. Il prodotto grezzo (0.17 g) e' stato sciolto in MeOH e la soluzione risultante acidificata con per ottenere il corrispondente cloridrato che e ' stato ricristallizzato da assoluto per ottenere 0.10 g di prodotto desiderato sotto forma di polvere marroncina .

ESEMPIO 16

0.85 g (2.0 mmoli) di (S)-N-(a-etilbenzil)-3-[2-(2’-metossicarbonilbenzoil)ammino etossi]-2-fenilchinolin-4-carbossammide (composto dell'Esempio 17) sono stati sciolti in 25 mi di NaOH al 10% e 5 mi di 1,4-diossano. La soluzione e'stata scaldata a 60“C per 15 minuti, estratta con lavata con acido citrico al 10%, NaCl sol. sat., anidrificata su ed avporata sotto vuoto fino a secchezza. Il residuo e'stato purificato mediante flash cromatografia in gradiente su colonna di gel di silice 230-400 mesh utilizzando come eluente iniziale una miscela di 70:30:0.5:0.5 e come eluente finale una miscela di ^ (85%)/H20 60:40:0.5:0.5. Il prodotto grezzo cosi'ottenuto e'stato stemperato con i-P^O/i-PrOH per fornire 0.2 g di prodotto desiderato.

ESEMPIO 17

(S)-N-(α-etiUbenzil)-3-[2-(2'-metossicarbanilbenzoil)amminoetossi12 fenilcihinolin-4-carbossammide

2.4 g (5.7 mmoli) di (S)-N-(α-etilbenzil)-3-(2-amminoetossi)-2-fenilchinolin-4-carbossamide (conposto della Descrizione 4) sono stati sciolti, in atmosfera inerte, in 50 mi di anidro; si sono aggiunti 0.88 mi (6.2 mmoli) di TEA e la soluzione e' stata raffreddata a 0°C. Nella soluzione cosi' ottenuta sono stati gocciolati 1.1. g (5.8 mmoli) di 2-clorocarbonilbenzoato di metile (ottenuto per trattamento del corrispondente monoacido monoestere con cloruro di ossalile ), sciolti in 50 mi di e si e' agitato a temperatura ambiente per 4 ore. La miscela di reazione e' stata lavata con acido citrico al

20%, sol. sat., NaCl sol. sat, anidrificata su ed

evaporata sotto vuoto fino a secchezza. 1.0 g del residuo ottenuto sono stati purificati mediante flash cromatografia su colonna di gel di silice 230-400 mesh usando come eluente una miscela di 1:1 ed il prodotto ottenuto e' stato stemperato con per ottenere 0.9 g di prodotto desiderato.

Analisi elementare: Calcolato

Trovato

ESEMPIO 18

1.4 g (3.3 mmoli) di (S )-N-(α-etilbenzil)-3-(2-amminoetossi)-2-fenilchinolin-4-carbossammide (composto della Descrizione 4) sono stati sciolti, in atmosfera inerte, in 35 mi di (3⁄4 0ΐ2 anidro. Si sono aggiunti 0.77 mi (5.5 mmoli) di TEA, la soluzione e' stata raffreddata a 0"C e si sono gocciolati 0.4 g (3.4 mmoli) di 3-clorocarbonilpropenoato di metile (composto della Descrizione 5), sciolti in 25 mi di La miscela di reazione e’ stata agitata a temperatura ambiente per 2 giorni, lavata con acido citrico al 20%, sol. sat. e NaCl sol. sat., anidrificata su ed evaporata sotto vuoto fino a secchezza. Il residuo e' stato purificato mediante cromatografia flash in gradiente su colonna di gel di silice 230-400 mesh utilizzando una miscela di esano /AcOEt 8:2 come eluente iniziale e esano/AcOEt 3:7 come eluente finale. Il prodotto grezzo cosi1 ottenuto e' stato purificato ulteriormente per HPLC preparativa per ottenere 0.3 g di prodotto desiderato.

Analisi elementare: Calcolato

Trovato

9

9

ESEMPIO 19

Continuando l'eluizione della cromatografia flash dell'Esempio 18, si sono ottenuti 0.31 g di prodotto desiderato.

Analisi elementare: Calcolato

Trovato

ESEMPIO 20

(S,E)-N- (α-etilbenzil)-3- [2- (3-carbossiprapenoil )amminoetossi]-2-f enilchinolin-4-carbossamnide

0.2 (0.4 mmoli) di (S, )-N- (α-etilbenzil )-3-[2-(3-metossicarbonilpropenoil ) amminoetossi]-2-fenilchinolin-4-carbossammide (composto dell'Esempio 18) sono stati sciolti in 25 mi di NaOH al 10% e 5 mi di 1,4-diossano; si e' scaldato a 60*C per 15 minuti, raffreddato, estratto con e lavato con acido citrico al 10% e NaCl sol. sat.. La fase organica e' stata anidrificata su ed evaporata a secco sotto vuoto ed il residuo e' stato stemperato con per ottenere 83 mg di composto desiderato.

ESEMPIO 21

(S )-N-(α-etilbenzil )-3- (cianometossi )-2-fenilchinolin-4-carbossanmide 2.0 g (5.23 mmoli) di (S)-N-(a~etilbenzil)-3-idrossi-2fenilchinolin-4-carbossammide (composto della Descrizione 1), 2.21 g di

°·26 9 (1.57 mmoli) di KI e 0.52 mi (7.85 mmoli) di

bromoacetonitrile sono stati agitati in 30 mi di THF per 5 ore. I sali inorganici sono stati eliminati per filtrazione ed il filtrato e' stato evaporato sotto vuoto fino a secchezza. Il residuo e’ stato sciolto in

e lavato con sol. sat., NaCl sol. sat.; la fase

organica e' stata anidrificata su ed evaporata sotto vuoto fino a secchezza per ottenere 2.1 g di un olio marrone che e' stato purificato per cromatografia flash su colonna di gel di silice 230-400 mesh utilizzando come eluente una miscela di esano/AcOEt 70:30. Il prodotto grezzo e' stato stemperato con esano, filtrato, lavato ed asciugato per fornire 0.75 g di prodotto desiderato sotto forma di solido bianco.

ESEMPIO 22

(S)-N-(α-etilbenzil)-3-{2-fenilacetilanininoetossi)-2-fenilchinolin-4-carbossairanide

1.0 g (2.3 mmoli) di (S)-N-(α-etilbenzil)-3-(2-amminoetossi)-2-fenilchinolin-4-carbossammide (composto della Descrizione 4) sono stati sciolti in 20 mi di anidro; si sono aggiunti 0.37 mi (2.6 mmoli) di TEA e si e' raffreddato a 0"C. Si sono gocciolati nella miscela di reazione 0.4 g (2.6 mmoli) di fenilacetil cloluro sciolti in 20 mi di

e si e’ agitato a temperatura ambiente per 4 ore. Si e' lavato

con acido citrico al 20%, sol. sat., NaCl sol. sat., si e' anidrificata la fase organica su , si e' evaporato a secco sotto vuoto e si e1 stemperato il residuo con per ottenre 0.9 g di composto desiderato.

Analisi elementare: Calcolato

Trovato

ESEMPIO 23

La reazione per ottenere il prodotto desiderato protetto come FMOC derivato e' stata condotta come descritto nell'Esempio 25, partendo da 2.8 g {6.7 mmoli) di (S )-N-(α-etilbenzil )-3-(2-amminoe tossi )-2-fenilchinolin-4-carbossammide (composto della Descrizione 4 ), 1.1 mi (8.0 mmoli) di TEA e 3.1 g (8.0 mmoli) di (S)-FMOC-fenilglicinil cloruro. La reazione e' stata agitata a temperatura ambiente per 20 ore e lavorata come descritto nell'Esempio 25 per ottenere 4.5 g di prodotto intermedio protetto come FMOC derivato che e' stato successivamente deprotetto mediante agitazione a temeperatura ambiente per 30 minuti in 90 mi di una soluzione di in DMF al 10%. La miscela di reazione e' stata evaporata a secco sotto vuoto e il residuo purificato per cromatografia flash su colonna di gel di silice 230-400 mesh, utilizzando come eluente di partenza e come eluente finale una miscela AcOEt/MeOH 9:1 per ottenere, dopo stemperamento con , 1.4 g di prodotto desiderato.

Analisi elementare: Calcolato

Trovato

ESEMPIO 24

La reazione e 1 stata condotta esattamente come descritto nell'Esempio 23, utilizzando (R)-FMOC-fenilglicinil cloruro invece di (S). Si sono utilizzate le medesime quantità' di tutti gli altri reagenti. Si sono ottenuti 0.8 g di prodotto desiderato.

Analisi elementare: Calcolato

Trovato

ESEMPIO 25

(S)-N-(α-etilbenzil)-3-(2-airminoacetilanminoetossi)-2-fenilchinolin-4-carbossamnide

3.0 g (7.1 mmoli) di (S)-N-(a-etilbenzil)-3-(2-amminoetossi)-2-fenilchinolin-4-carbossammide (conposto della Descrizione 4), sono stati sciolti in atmosfera inerte in 60 mi di 1.2 mi (8.5 mmoli) di TEA sono stati aggiunti alla miscela di reazione che e' stata poi raffreddata a si sono gocciolati 2.7 g (8.5 mmoli) di (9-fluorenilmetossicarbonil)glicinil cloruro (FMOC-glicinil cloruro) sciolti in 60 mi di 1-3 miscela di reazione e' stata agitata a temperatura ambiente per 3 ore e poi lavata con NaCl sol. sat., acido citrico al 20%, sol. sat. e NaCl sol. sat., anidrificata su

ed evaporata sotto vuoto fino a secchezza. Il prodotto grezzo e'

stato purificato per cromatografia flash in gradiente su colonna di gel di silice 230-400 mesh utilizzando come eluente di partenza una miscela esano/AcOEt 1:1 e come eluente finale una miscèla di Il prodotto (5.0 g) e1 stato sciolto in 100 mi di una soluzione di in DMF al 10% e la soluzione e' stata agitata a temperatura ambiente per 30 minuti. La miscela di reazione e' stata poi evaporata sotto vuoto fino a secchezza e il residuo purificato per cromatografia flash in gradiente su colonna di gel di silice 230-400 mesh utilizzando come eluente di partenza una miscela di 9:1 e come eluente finale una miscela di per fornire 0.6 g di prodotto desiderato.

Analisi elementare: Calcolato

Trovato

ESEMPIO 26

{S )-N-(α-etilbenzil)-3-[2-(4-piridilacetil)amminoetossi]-2-fenilchinolin-4-carbossamnide

0.41 g (2.4 mmoli) di cloridrato dell'acido 4-piridil acetico sono stati sospesi in 80 mi di la sospensione e' stata raffreddata a 0°C e sono stati aggiunti 0.33 mi (2.4 mmoli) di TEA, 0.64 g (4.7 mmoli) di Η0ΒΤ e 1.0 g (2.4 mmoli) di (S)-N-(α-etilbenzil)-3-(2-amminoetossi)-2-fenilchinolin-4-carbossammide (composto della Descrizione 4). Si sono gocciolati 0.58 g (2.8 mmoli) di DCC sciolti in 10 mi di e la miscela di reazione e' stata agitata a 0*C per 1 ora e a temperatura ambiente per la notte. La DCU formatasi e' stata eliminata per filtrazione ed il filtrato e' stato lavato con acido citrico al 20%,

sol. sat., NaCl sol. sat., anidrificato su ed il solvente evaporato a secco sotto vuoto. Il prodotto grezzo e1 stato purificato mediante cromatografia flash su colonna di gel di silice 230-400 mesh usando come eluente una miscela di contenente 0.5% di NH4OH al 28% per ottenere, dopo stemperamento con 0.85 g di prodotto desiderato.

Analisi elementare: Calcolato

Trovato

ESEMPIO 27

(S)-N-(α-etilbenzil)-3-[2-(3-piridilacetil)anminoetossi]-2-fenilchinolin-4-carbossanmide

Preparata come descritto nell'Esempio 26 da 0.41 g (2.4 mmoli) di cloridrato dell'acido 3-piridilacetico, 1.0 g (2.4 mmoli) di (S)-N-(aetilbenzil )-3-(2-amminoetossi)—2—fenilchinolin-4-carbossammide (conposto della Descrizione 4), 0.33 mi (2.4 mmoli) di TEA, 0.64 g (4.7 mmoli) di HOBT e 0.58 g (2.8 mmoli) di DCC. La lavorazione e la purificazione della miscela di reazione sono state condotte come descritto nell'Esempio 26. Dopo stemperamento con si sono ottenuti 0.76 g di prodotto desiderato.

Analisi elementare: Calcolato

Trovato

ESEMPIO 28

(S )-N- (α-etilbenzil )-3-[2- (2-piridilacetil )airminoetossi]-2-fenilchinolin-4-carbossammide

Preparata come descritto nell'Esempio 26 da 0.41 g (2.4 mmoli) di cloridrato dell'acido 2-piridilacetico, 1.0 g (2.4 mmoli) di (S)-N-(aetilbenzil )-3- (2-amminoetossi )-2-fenilchinolin-4-carbossammide (conposto della Descrizione 4), 0.33 mi (2.4 mmoli) di TEA, 0.64 g (4.7 mmoli) di HOBT e 0.58 g (2.8 mmoli) di DCC. La lavorazione e la purificazione della miscela di reazione sono state condotte come descritto nell'Esempio 26. Dopo stemperamento con sono stati ottenuti 0.10 g di prodotto desiderato.

ESEMPIO 29

1.0 g (2.4 nmoli) di (S)-N-(a-etilbenzil)-3-(2-amminoetossi)-2-fenilchinolin-4-carbossammide (conposto della Descrizione 4) sono stati sciolti in 10 mi di toluene; si sono aggiunti 0.51 g (2.8 mmoli) di acido omoftalico e si e' scaldatao a ricadere per 3.5 ore. Dopo raffreddamento, il solvente e' stato evaporato sotto vuoto fino a secchezza, il residuo sciolto in e lavato con NaCl sol. sat.. La fase organica e' stata anidrificata su ed evaporata a secco sotto vuoto; il residuo e' stato purificato mediante cromatografia flash in gradiente su colonna di gel di silice 230-400 mesh utilizzando come eluente di partenza una miscela esano/AcOEt 7:3 contenente 0.5% di

al 28% e come eluente finale una miscela di AcOEt/MeOH 8:2 contenente 2% di NH4OH al 28% per ottenere 0.89 di prodotto desiderato in miscela con (S )-N- (α-etilbenzil)-3- [2-(2 '-carbossimetilbenzoil Jammino etossi]-2-fenilchinolin-4-carbossammide (composto dell'Esempio 30). 0.4 g di questa miscela sono stati purificati mediante HPLC preparativa per ottenere 0.17 g di prodotto desiderato.

ESEMPIO 30

(S )-N- (α-etilbenzil )-3-[2- (2 '-carbossimetilbenzoil )amminoetossi]-2-fenilchinolin-4-carbossammide

Continuando la HPLC preparativa dell'Esempio 29, si sono ottenuti 0.063 g di prodotto desiderato.

ESEMPIO 31

1.5 g ( 3.52 mmoli) di (S )-N-(α-etilbenzil))-3- (2-amminoetossi )-2-fenilchinolin-4-carbossammide (composto della Descrizione 4) e 0.71 mi (7.04 mraoli) di benzaldeide sono stati sciolti in 40 mi di MeOH; dopo aver raffreddato a 10 "C, si sono aggiunti a porzioni 2.21 g (3.52 mmoli) di e si e' agitato a temperatura ambiente, in atmosfera inerte, per la notte.

La reazione e' stata spenta con 50 mi di NaOH 2 N ed estratta con etere etilico; la fase organica e' stata anidrificata su ed evaporata a secco sotto vuoto. Il residuo grezzo e' stato purificato medianta cromatografia flash in gradiente su colonna di gel di silice 230-400 mesh, usando come eluente esano/AcOEt (dal 20 al 30%).

Il prodotto grezzo (0.64 g) e' stato sciolto in MeOH e la soluzione acidificata con per ottenere il corrispondente cloridrato che, ricristallizzato da ha fornito 0.50 g del prodotto desiderato come polvere giallina.

ESEMPIO 32

(S)-N-(α-etilbenzil)-3-(2-dihenzilararainoetossi)-2-fenilchinolin-4-carbossammide cloridrato

Continuando l'eluizione della colonna cromatografica dell'Esempio 31, si sono ottenuto 0.40 g di proddotto grezzo. Questo prodotto e' stato sciolto in MeOH e la soluzione acidificata con HC1 /Et20 per ottenere il corrispondente cloridrato che e1 stato riscristallizzato da Et20/Me0H per fornire 0.26 g di prodotto desiderato.

Claims (5)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composto, o un suo solvato o sale, di formula (I) (I) nella quale Ar è un fenile, naftile o gruppo C5_7-cicloalcadienile, eventualmente sostituiti, oppure un gruppo eterociclico aromatico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, contenente da 5 a 12 atomi d'anello e conprendente sino a quattro eteroatomi nell'anello o in ciascun anello, scelti fra S, 0 o N; R è alchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, fenile o fenil alchile eventualmente sostituiti, un anello eteroaromatico a cinque membri eventualmente sostituito, comprendente sino a quattro eteroatomi scelti fra 0 e N, idrossi alchile, ammino alchile, -alchilamminoalchile, di- alchilainminoalchile, acilamminoalchile , alcossialchile, alcliilcarbonile, carbossi, alcossicarbonile, alcossicarbonil- alchile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile, di- alchilamitdnocarbonile, alogeno alchile; o R è un gruppo p- dove p è 2 oppure 3, gruppo che forma un anello con un atomo di carbonio di Ar; R^ rappresenta idrogeno o fino a quattro sostituenti opzionali scelti nell'elenco comprendente: alchile, alchenile, arile,

   alcossi, idrossi, alogeno, nitro, ciano, carbossi, carbossammido, solfonammido, alcossicarbonile, trifluorometile, acilossi, ftalimmido, animino o mono- e di alchilammino; rappresenta un residuo in cui X è alchile eventualmente sostituito con uno o due gruppi scelti fra idrossi e animino; carbossi, ciano, alcossicarbonile, amminocarbonile, mono- o di-

   alchilamminocarboriile, ammino alchilamminocarboriile o mono- o di- alchilammino alchilamminoccirboriile; oppure X è un gruppo in ciascuno indipendentemente, rappresentano alchile, arile alchile, alchilcarbonile, arilcarbonile , aril alchilcarbonile, eteroaril-

   alchilcarboriile, amminocarbonile, mono- o di

   alchilamminocarbonile , ammino alchilcarbonile, mono- o di

   alchilammino alchilcarbonile, un gruppo di formula

   o un gruppo cicloalchile a 5 o 6 mentori, detto gruppo essendo eventualmente fuso ad un anello benzenico, in cui i gruppi arilici sopra citati sono eventualmente sostituiti con fino a 2 gruppi idrossi, alcossi , idrossi alchile, ammino- alchile , mono- o di- alchilammino , ammino -alcossi, mono- o di

   alchilammino alcossi, carbossi, alchilcarbonile,

   alcossicarbonile, carbossi- alchile , carbossi alcossi e ^

   alchilcarbonile- alcossi; e in cui il gruppo alchilico di uno qualunque dei gruppi eteroaril- alchile o arile alchile è eventualmente sostituito con un gruppo animino, mono

   alchilammino o di alchilammino; oppure X è un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso C-legato, l'eventuale anello essendo saturo o insaturo e consistendo di un numero di atomi d'anello compreso fra 5 e 8 atomi d'anello, detti atomi d'anello comprendendo 1 o 2 atomi di azoto ed eventualmente 1 o 2 eteroatomi addizionali scelti tra 0 o N e in cui uno o due atomi dell'anello sono eventualmente sostituiti con alchile, idrossi, amino, mono- o di- alchilammino o oxo; e n è zero o un numero intero nell'intervallo da 1 a 7, purché quando X è un gruppo n sia soltanto un numero intero nell'intervallo da 2 a 7; oppure

   rappresenta un residuo in cui Y rappresenta C -alchile, arile, aril alchile, un residuo in cui è p un numero intero nell'intervallo da 1 a 4 e X3 è carbossi,

   alcossicarbonile, o un residuo in cui q è un numero intero nell'intervallo da 2 a 4 e X4 e Xg, ciascuno indipendentemente, rappresentano idrogeno, alchile o

   alchilcarbonile; R3 è alchile ramificato o lineare, cicloalchile,

   cicloalchilalchile, arile eventualmente sostituito, oppure un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, avente carattere aromatico, contenente da 5 a 12 atomi d'anello e comprendente sino a quattro eteroatomi nell'anello o in ciascun anello, scelti fra S, 0 o N; T è un gruppo alchilene o alchenilene; e è idrossi o alcossi .
2. 2. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), o di un suo sale e/o solvato, che comprende la reazione di un composto di 77 Studio Consulenza Brevettuale s.r.l Bianchetti Giuseppe ed altri formula (III): (III) in cui R' e Ar1 sono R e Ar come definiti per la formula (I), o un gruppo o atomo convertibile in R e Ar rispettivamente, con un composto di formula (II) o un suo derivato attivato: (II) in cui sono rispettivamente come definiti in relazione alla formula (I) o un gruppo convertibile in cos^ da formare un conposto di formula (Ib) (Ib) in cui sono come definiti sopra, ed eventualmente la successiva realizzazione di uno o più dei seguenti stadi: (i) conversione di uno qualsiasi di in Ar, rispettivamente, come necessario, così da ottenere un composto di formula (I); (ii) conversione di composto di formula (I) in un altro conposto di formula (I); e (iii) preparazione di un sale del conposto di formula (I) e/o di un suo solvato.
3. 3. Conposizione farmaceutica conprendente un conposto di formula (I), o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
4. 4. Composto di formula (I), o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, per uso come sostanza terapeutica attiva.
5. 5. Uso di un composto di formula (I), o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, nella fabbricazione di un medicamento per il trattamento delle Condizioni Primarie e Secondarie.