EA002124B1 - Производные хинолина - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), или его сольвату или соли, где Ar представляет собой фенил; R, R, Rи Rимеют значения, указанные в описании; способу получения этого соединения, фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), или применению соединения или композиции в медицине.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, в частности, к новым производным хинолина, к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к использованию таких соединений в медицине.

Пептид млекопитающего нейрокинин Б (ΝΚΒ) принадлежит к семейству пептидов Тахикинины (ТК), которое включает также вещество Р (8Р) и нейрокинин А (ИКА). Фармакологические и молекулярно-биологические исследования показали, что существует три подтипа рецептора ТК (ΝΚ_μ ИК₂ и ИК₃) и ΝΚΒ связывается, в первую очередь, с рецептором ИК₃, хотя он распознается также двумя другими рецепторами с более низким сродством (см. работу Мадд1 е! а1., 1993, 1. Аи1ои. Рйагтасо1., 13, 23-93).

Известны селективные пептидные антагонисты рецептора ИК₃ (см. работу Бгареаи, 1990 Ееди1. Рер!., 31, 125-135), и исследования пептидных агонистов рецептора ИК₃ позволяют предположить, что ИКБ, активируя рецептор ИК₃, играет ключевую роль в модуляции нервного сигнала в дыхательных путях, коже, спинном мозге и нигро-стритатальных путях (см. работы Муегк апб Ипбет, 1993, 1. РЬукю1., 470, 665-679; Соип1иге е! а1., 1993, Ееди1. Рерббек, 46, 426-429; Мссагкоп апб Кгаике, 1994, 1. Иеигозсг, 14(2), 712-720; Агеиак е!. а1., 1991, 1. №иго8С1., 11, 2332-8). Однако пептидоподобная природа известных антагонистов делает их слишком лабильными с точки зрения метаболизма, чтобы они на практике могли служить терапевтическими агентами.

Обнаружен новый класс непептидных агонистов ИК₃, которые гораздо более стабильны с точки зрения метаболизма, чем известные пептидные антагонисты рецептора ИК₃ и поэтому потенциально могут использоваться в качестве терапевтических агентов. Эти соединения также обладают активностью в качестве антагонистов ИК₂, и поэтому считается, что их можно будет использовать для предотвращения и лечения широкого круга клинических состояний, которые характеризуются чрезмерной стимуляцией рецепторов тахикинина, в частности N К₃ и ИК₂.

Указанные состояния включают заболевания органов дыхания, такие как хроническая обструкция легкого, астма, гиперреактивность дыхательных путей, кашель; воспалительные заболевания, такие как воспаление кишечника, псориаз, фиброз, остеоартрит, ревматоидный артрит и боли воспалительного характера; нейрогенное воспаление или периферическую нейропатию аллергии, такие как экзема и ринит; офтальмологические заболевания, такие как глазные воспаления, конъюнктивит, весенний конъюнктивит и т.п.; кожные болезни, нарушения, такие как чесотка, например волдыри и покраснения, контактный дерматит, атопический дерматит, крапивница и другие экземопо добные дерматиты; вредные иммунологические реакции, такие как отторжение имплантированных тканей и нарушения, связанные с повышением иммунитета или подавлением иммунитета, такие как системная волчанка; желудочнокишечные расстройства и заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как расстройства, связанные с контролированием внутренних органов нервной системой, такие как неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и недержание мочи; заболевания почек и мочевого пузыря (здесь и далее именуемые первичными состояниями).

Помимо этого, определенные соединения по настоящему изобретению продемонстрировали активность преимущественно по отношению к периферической нервной системе, а не к центральной нервной системе. Поэтому такие соединения считаются особенно полезными при лечении таких компонентов первичных состояний, которые требуют селективного воздействия на периферическую нервную систему.

Определенные соединения по настоящему изобретению продемонстрировали также активность в отношении центральной нервной системы и поэтому они лучше всего подходят для лечения нарушений центральной нервной системы, таких как беспокойство, депрессия, психоз и шизофрения; заболевания, связанные с дегенерацией нервной системы, такие как деменция, связанная со СПИДом, сенильная деменция типа болезни Альцгеймера, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, двигательные нарушения и конвульсии (например, эпилепсия); заболевания, связанные с демиелинезацией, такие как рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз и другие патологии нервной системы, такие как диабетическая невропатия, заболевания нервной системы, связанные со СПИДом, невропатия, вызванная химиотерапией, и невралгия; такие нарушения, как алкоголизм; соматические расстройства, связанные со стрессом; дегенерация симпатической нервной системы, например синдром плечо рука; дистимия; нарушения питания (такие как нарушение усваивания пищи); заболевания, связанные с фиброзом и коллагенозом, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолиаз; нарушения кровотока, вызванные вазодилатацией и спастическими заболеваниями, такими как ангина, мигрень и болезнь Рейно, а также боли или болезни болевых рецепторов, например связанные или вызванные одним из вышеуказанных состояний, особенно передача боли при мигрени (здесь и далее называемых вторичные состояния).

Отдельные соединения являются селективными антагонистами рецептора ΝΚ-3 относительно рецептора ΝΚ-2.

Б альтернативном варианте настоящего изобретения определенные соединения являют ся комбинированными антагонистами ΝΚ-2/ΝΚ3 и поэтому они считаются наиболее подходящими для лечения и/или профилактики респираторных заболеваний, таких как хроническая обструкция легких, астма, гиперреактивность дыхательных путей и кашель.

Эти соединения считаются пригодными также в качестве инструментов диагностики для оценки того, в какой степени активность рецептора нейроликина-3 (активность может быть нормальной, повышенной или пониженной) вовлечена в симптомы пациента.

В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы (I)

или его сольват, или соль, где Аг представляет собой фенил;

В представляет собой С_1-6 алкил,

В! представляет собой водород;

В₂ представляет собой группу -О-(СН₂)_П-Х, где Х представляет собой С₁-С₆ алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбираемыми из гидрокси и амино; карбокси, циано, С_1-6 алкоксикарбонил, аминокарбонил-, моно- или ди-С_1-6 алкиламинокарбонил, аминоС_1-6 акиламинокарбонил или моно- или ди-С_1-6 алкиламино-С_1-6 алкиламинокарбонил; или Х представляет собой группу -ΝΧ₁Χ₂, где Х₁ и Х₂, каждый независимо, представляет собой водород, карбокси С₁-С₆ алкилкарбонил, С₁-С₆ алкоксикарбонил С₁-С₆ алкилкарбонил, С₁-С₆ алкилкарбонил, фенилкарбонил, гетероарилкарбонил, фенил-С_1-6 алкилкарбонил, гетероарил С_1-6 алкилкарбонил, где гетероарильная группа включает ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов и включающее вплоть до четырех гетероатомов в кольце, выбранных из 8, О и Ν; аминокарбонил, моно- или бис-С_1-6 алкиламинокарбонил, амино С_1-6 алкилкарбонил, моно- или бис-С_1-6 алкиламино С_1-6 алкилкарбонил, группу формулы -СОТ-СО-Т₁, или циклоалкильную группу с 5-9членным единичным или конденсированным кольцом, необязательно содержащую 1 или 2 атома азота и, необязательно, 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбираемых из О или Ν, и где один или два атома кольца необязательно замещены С_1-6 алкилом, причем указанное кольцо, необязательно, является конденсированным с бензольным кольцом, где вышеуказанные фенильная и гетероарильная группы необязательно замещены максимум двумя группами, которые выбирают из гидрокси, С_1-6 алкокси, гидрокси-С1-6 алкил-, амино-С1-6 алкил, моно- или бис-С_1-6 алкиламино, моно- или бис-С_1-6 алкиламино-С_1-6 алкил, амино-С_1-6 алкокси, моно- или бис-С_1-6 алкиламино-С_1-6 алкокси, карбокси, С_1-6 алкилкарбонил, С_1-6 алкоксикарбонил, карбоксиС_1-6 алкил, карбокси-С_1-6 алкокси и С_1-6 алкилкарбонил-С_1-6 алкокси; также где алкильная часть любой гетероарил-С_1-6 алкильной или фенил-С_1-6 алкильной группы является необязательно замещенной амино, моно-С_1-6 алкиламино или бис-С_1-6 алкиламиногруппой; или Х представляет собой гетероциклическую группу, присоединенную к С и имеющую единичное или конденсированное кольцо, причем любое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным и состоит от 5 до 6 атомов, причем указанные атомы кольца содержат 1 или 2 атома азота и, необязательно, 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из О или Ν, и где один или два атома кольца необязательно замещены С_1-6 алкилом, гидрокси, амино, моно- или бисС_1-6 алкиламино, или оксогруппами; а η равно нулю или представляет собой целое число от 1 до 7, при условии, что когда Х представляет собой группу -ΝΧ₁Χ₂, η представляет собой только целое число от 2 до 7, и при условии, что Х₁ и Х₂ не одновременно являются водородом; В₂ представляет собой группу -ΝΗ-ΌΟ-ΝΗΥ, где Υ представляет собой С_1-6 алкил, фенил, фенил С_1-3 алкил, группу -(СН₂)_р-Х₃, где р представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 4, а Х₃ представляет собой карбокси, С_1-6 алкоксикарбонил или группу -СО-\П-(С11₂)_к|-\Х₄Х₅, где с] представляет собой целое число в диапазоне от 2 до 4, а Х₄ и Х₅, каждый независимо, представляет собой водород, С_1-6 алкил или С_1-6 алкилкарбонил;

В3 представляет собой фенил;

Т представляет собой С_1-6 алкиленовую или С2-6 алкениленовую группу;

Т₁ представляет собой гидрокси или С_1-6 алкокси.

Когда В₂ представляет собой группу -О(СН₂)_П-Х, где η представляет собой целое число в пределах от 1 до 7, такое как 1, 2 и 3, соответственно значения Х будут включать карбокси, С_1-6 алкоксикарбонил, аминокарбонил, моноили ди-С1-6 алкиламинокарбонил, или Х представляет собой гетероциклическую группу, присоединенную к С и имеющую единичное или конденсированное кольцо, как описано в отношении η в формуле (I); предпочтительно, чтобы Х представлял собой карбокси, С_1-6 алкоксикарбонил, например, этоксикарбонил, или указанную гетероциклическую группу, присоединенную к С и имеющую единичное или конденсированное кольцо, например пиридил; предпочтительно, η равно 1 или 3.

В предпочтительном варианте изобретения В₂ представляет собой группу -О-(СН₂)_П-Х, где Х представляет собой карбокси или С_1-6 алкоксикарбонил.

В еще одном предпочтительном варианте изобретения В₂ представляет собой группу -О(СН₂)_П-Х, где Х представляет собой присоеди ненную к С гетероциклическую группу с единичным или конденсированным кольцом, как описано в отношении формулы (I).

Когда К-2 представляет собой группу -О(СН₂)_П-Х, где η представляет собой целое число в пределах от 2 до 7, такое как 2 или 3, соответственно значения Х будут включать группу -ΝΧ₁Χ₂, где Χι и Χ₂, каждый независимо, представляет собой водород, С₁-С₆ алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-С_1-6 алкиламинокарбонил, группу вышеуказанной формулы -СО-ТСО-Т₁, или 5- или 6-членную циклоалкильную группу, причем указанная группа необязательно конденсирована с бензольным кольцом, при условии, что Χ1 и Х2 не являются одновременно водородом; предпочтительно, один из Х₁ и Х₂ представляет собой водород, а второй выбирают из числа гетероарилкарбонила, арилкарбонила или группы вышеуказанной формулы -СО-ТСО-Т1.

Примеры Х включают карбокси, циано, этоксикарбонил, аминокарбонил, диметиламинокарбонил, (2-инданил)амино и бензоиламино.

Конкретным значением В₂ является -О(СН₂)_П-Х, где η представляет собой 1, 2 или 3, а Χ представляет собой карбокси.

Конкретным значением В₂ является -О(СН₂)_П-Х, где η представляет собой 1, 2 или 3, а Х представляет собой этоксикарбонил. Конкретным значением В₂ является -О-(СН₂)_П-Х, где η представляет собой 1, 2 или 3, а X представляет собой пиридил.

Конкретным значением В₂ является -О(СН₂)_П-Х, где η представляет собой 2 или 3, а Х представляет собой группу -ΝΧ₁Χ₂, где Х₁ представляет собой водород, а Х2 представляет собой от 5- до 9-членную циклоалкильную группу конденсированную с бензольным кольцом, например, 2-инданиламиногруппу, или Ы-метил-8азабицикло[3,2,1]окт-3-ил группу.

Конкретным значением В₂ является -О(СН₂)_П-Х, где η представляет собой 2 или 3, а Х представляет собой группу -ΝΧ₁Χ₂, где Χ₁ представляет собой водород, а Х2 представляет собой амино-С_1-6 алкилкарбонил или моно- или бис-С_1-6 алкиламино С_1-6 алкилкарбонил, например, 2-аминоацетил.

Конкретным значением В₂ является -О(СН₂)_П-Х, где η представляет собой 2 или 3, а Х представляет собой группу -ΝΧ₁Χ₂, где Χ₁ представляет собой водород, а Х2 представляет собой группу формулы -СО-Т-СО-Т₁, где Т представляет собой С_1-6алкилен, например -СН₂СН₂-, а Т₁ представляет собой гидрокси или С_1-6 алкокси, особенно гидрокси.

Конкретным значением В₂ является -О(СН₂)_П-Х, где η представляет собой 2 или 3, а Х представляет собой группу -ΝΧ₁Χ₂, где Χ₁ представляет собой водород, а Х2 представляет собой необязательно замещенный гетероарилкар бонил, такой как 2-пиразинилкарбонил и 3амино-2-пиразинилкарбонил.

Конкретным значением В₂ является -О(СН₂)_П-Х, где η представляет собой 2 или 3, а Х представляет собой группу -ΝΧ₁Χ₂, где Χ₁ представляет собой водород, а Х2 представляет собой необязательно замещенную фенил-С_1-6 алкилкарбонильную группу, такую как 2(метиламинометил)бензилкарбонил, 2-(пирролидинометил)бензилкарбонил, 2-(пирролидиноэтокси)бензилкарбонил и (2-карбокси)бензилкарбонил.

Конкретным значением В₂ является -О(СН₂)_П-Х, где η представляет собой 2 или 3, а Х представляет собой группу -ΝΧ^, где Χ₁ представляет собой водород, а Х2 представляет собой группу вышеуказанной формулы -СО-ТСО-Т1, например, где Т представляет собой этилен, а Т1 представляет собой ОН.

Конкретным значением В₂ является -О(СН₂)_П-Х, где η представляет собой 2 или 3, а Х представляет собой группу -ΝΧ^, где Χ₁ представляет собой водород, а Х2 представляет собой замещенный фенил-С_1-6 алкилкарбонил, например, (2-карбокси)бензилкарбонил и (2пирролидинометил)бензилкарбонил.

Конкретным значением В₂ является -О(СН₂)_П-Х, где η представляет собой 2 или 3, а Х представляет собой группу -ΝΧ₁Χ₂, где Χ₁ представляет собой водород, а Х2 представляет собой гетероарилкарбонил, например, 2-пиразинилкарбонил.

Когда В₂ представляет собой группу -О(СН₂)_П-Х, где η равно нулю, то, соответственно, значения Х будут включать карбокси, С_1-6 алкоксикарбонил, например этоксикарбонил.

Υ, соответственно, представляет собой фенил или группу -(СН₂)_р-Х₃. Когда Υ представляет собой -(СН₂)_Р-Х₃, р предпочтительно равно 1. Когда Υ представляет собой -(СН₂)_р-Х₃, Х₃, соответственно, представляет собой С1-6 алкоксикарбонил, например этоксикарбонил.

Предпочитаемыми соединениями формулы (I) являются соединения, где Аг представляет собой фенил, В - этил, В₁ - водород, а В₂ представляет собой группу -О-(СН₂)_П-Х, где либо η равно 1, 2 или 3, а Χ представляет собой карбокси, С_1-6 алкоксикарбонил, например этоксикарбонил, или связанную с С гетероциклическую группу с единичным или конденсированным кольцом, как описано в отношении формулы (I), например пиридил; или η равно 2 или 3, а Х представляет собой группу -ΝΧ₁Χ₂, где Χ₁ представляет собой водород, а Χ2 представляет собой группу вышеуказанной формулы -СО-Т-СО-Т₁, например, где Т представляет собой этилен, а Т₁ представляет собой ОН, или Χ₂ представляет собой замещенный фенил-С_1-6 алкилкарбонил, например (2карбокси)бензилкарбонил и (2-пирролидинометил)бензилкарбонил, или гетероарилкарбонил, например 2-пиразинилкарбонил.

В частности, следует упомянуть соединения по примерам 2, 11, 14, 29, 34, 36, 38, 39 и 40, особенно 2, 11 и 40.

Следует также указать, что соединения 2 и 11, особенно 14 и 29, являются особенно активными в отношении периферической нервной системы, и поэтому считается, что они обладают особенно селективным действием при лечении тех первичных состояний, которые требуют селективного воздействия на периферическую нервную систему, как говорилось выше.

Соединения 34, 36 и 38 обладают селективным действием в отношении рецептора ΝΚ-3 по сравнению с рецептором ΝΕ-2.

Как указывалось выше, определенные соединения формулы (I) являются комбинированными антагонистами ΝΚ-2/ΝΚ-3 и считаются наиболее подходящими для лечения и/или профилактики респираторных заболеваний, таких как хроническая обструкция легких, астма, гиперреактивность дыхательных путей и кашель. Соответственно, настоящее изобретение включает также комбинированный антагонист ΝΚ2/ΝΚ-3, особенно предназначенный для лечения и/или профилактики респираторных заболеваний. Настоящее изобретение включает также способ лечения и/или профилактики респираторных заболеваний у млекопитающих, таких как человек, который включает введение эффективного нетоксичного фармацевтически приемлемого количества комбинированного антагониста ΝΚ-2/ΝΚ-3.

Подходящим комбинированным антагонистом ΝΚ-2/ΝΚ-3 является антагонист, имеющий соотношение сродства связывания с ΝΚ-2/ΝΚ-3 в диапазоне 0,05-20, желательно 0,1-10, предпочтительно 1-7 и наиболее предпочтительно 15; такие предпочтительные соединения считаются, по существу, обладающими в основном эквипотенциальными антагонистами рецепторов ΝΚ-2 и ΝΚ-3.

Соединения 39 и 40 являются наиболее подходящими комбинированными антагонистами ΝΚ-2/ΝΚ-3 и, таким образом, они лучше всего подходят для лечения и/или профилактики респираторных заболеваний, таких как хроническая обструкция легких, астма, гиперреактивность дыхательных путей и кашель.

Соединения формулы (I) могут иметь, по меньшей мере, один асимметричный центр, например атом углерода, отмеченный звездочкой (*) в соединении формулы (I) - и поэтому может существовать в стереоизомерических формах. Настоящее изобретение охватывает все такие стереоизомерические формы и их смеси, включая рацемические. В частности, настоящее изобретение включает соединения, в которых отмеченный звездочкой атом углерода в формуле (I) имеет стереохимию, показанную в формуле (1а)

где Аг, К, Κι, К₂ и К₃ имеют значения указанные выше в формуле (I).

Соединения формулы (I) или их соли или сольваты предпочтительно должны находиться в фармацевтически приемлемой форме или, по существу, в чистом виде. Фармацевтически приемлемая форма означает, в числе прочего, форму с фармацевтически приемлемым уровнем чистоты, за исключением обычных фармацевтических добавок, таких как разбавители и носители, не содержащую материалы, которые считаются токсичными на уровне обычных доз.

По существу, чистая форма обычно содержит, по меньшей мере, 50% соединения формулы (I) (исключая обычные фармацевтические добавки), предпочтительно 75%, более предпочтительно 90%, а еще более предпочтительно 95% соединения формулы (I), или его соли, или сольвата.

Одной из предпочитаемых фармацевтически приемлемых форм является кристаллическая форма, которую включают в фармацевтическую композицию. В случае использования солей и сольватов, дополнительные ионные формы и сольватные части тоже должны быть нетоксичными.

Подходящими солями являются фармацевтически приемлемые соли.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли с обычной фармацевтической кислотой, например малеиновой, соляной, бромистоводородной, фосфорной, уксусной, фумаровой, салициловой, лимонной, молочной, миндальной, винной, янтарной, бензойной, аскорбиновой и метасульфоновой.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соли кислотных частей соединений формулы (I), когда они присутствуют, например, соли карбоксильных групп или фенольных гидроксильных групп.

Подходящие соли кислотных частей включают соли металлов, таких как алюминий, соли щелочных металлов, таких как литий, натрий или калий, щелочно-земельных металлов, таких как кальций или магний и аммоний, или соли замещенного аммония, например соли с низшими алкиламинами, такими как триэтиламин, гидроксиалкиламинами, такими как 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, или три(2-гидроксиэтил)амин, циклоалкиламинами, такими как бициклогексиламин или с прокаином, дибензилпиперидином, Ν-бензил-рфенэтиламином, дегидроабиэтиламином, Ν,Ν'бисдегидроабиэтиламином, глюкамином, Νметилглюкамином или основаниями пиридино вого типа, такими как пиридин, коллидин, хинин, или хинолин.

Подходящими сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты.

Подходящие фармацевтически приемлемые сольваты включают гидраты.

Термин алкил, используемый отдельно или образующий часть другой группы (такой как алкокси) включает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутильную группы.

Термин циклоалкил включает группы, имеющие 3-12, желательно 4-6 атомов углерода в кольце.

Термин арил включает фенил и нафтил, предпочтительно фенил, который за исключением особо оговоренных случаев может содержать до пяти, предпочтительно до трех заместителей, выбираемых из галогена, алкила, фенила, алкокси, галоалкила, гидроксиалкила, гидрокси, амино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкилкарбонилокси или алкилкарбонила.

Термин ароматическая гетероциклическая группа или гетероарил включает группы, содержащие ароматические гетероциклические кольца с от 5 до 12 атомами в кольце, желательно с 5 или 6 атомами, и содержащие до четырех гетероатомов в каждом кольце, выбранных из 8, О или N. За исключением особо оговоренных случаев, подходящие заместители для любой гетероциклической группы включают до 4 заместителей, выбираемых из следующих групп: алкил, алкокси, арил и галоген, или любые два заместителя на соседних атомах углерода, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать арильную группу, предпочтительно бензольное кольцо, и где атомы углерода арильной группы, представленные указанными двумя заместителями, могут сами быть замещенными или незамещенными.

В настоящем тексте термин галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду, предпочтительно фтору и хлору.

В настоящем тексте термин ацил включает остатки кислот, в частности остаток карбоновой кислоты, такой как алкил- или арилкарбонильная группа.

Настоящее изобретение включает также способ получения соединения формулы (I) или его соли и/или сольвата, включающей взаимодействие соединения формулы (III) ^{Η Ν} я· (Щ) где К' и Аг' имеют те же значения, что К и Аг в вышеописанной формуле (I), или представляют собой группу или атом, которые можно превратить в К или Аг, соответственно, с соединением (II) или его активным производным

где К'1, К'₂ и К'₃ имеют те же значения, что К₁, К₂ и К₃, соответственно, в формуле (I), или представляет собой группу, которую можно превратить в К₁, К₂ и К₃ с образованием соединения формулы (!Ь)

где Аг', К', К'₁, К'₂, К'₃ имеют вышеуказанные значения, и далее необязательно осуществляют одну или несколько из описанных ниже стадий:

(I) превращение любого из Аг', К', К'₁, К'₂, К'₃ в Аг, К, К₁, К₂, К₃, соответственно, как требуется, с получением соединения формулы (I);

(II) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);

(1й) получение соли соединения формулы (I) и/или его сольвата.

Подходящие группы, которые можно превратить в другие группы, включают защищенные формы указанных групп.

Соответственно, Аг', К', К'₁ или К'₃ каждый представляет Аг, К, К₁ или К₃, соответственно, или их защищенную форму.

Соответственно, К'₂ представляет группу, отличную от защищенной формы, которую можно превратить в К₂ обычными способами.

Желательно, чтобы соединение формулы (II) присутствовало в виде активного производного.

Подходящим активным производным соединения формулы (II) является переходная активированная форма соединения формулы (II) или производное, где карбоксильная группа соединения формулы (II) замещена другой группой или атомом, например, карбоксильным галогенангидридом, предпочтительно хлорангидридом, или азидом, или ангидридом карбоновой кислоты.

Другие подходящие активные производные включают:

смешанные ангидридные формы, образованные карбоксильной частью соединения формулы (II) и алкилхлороформиатом; активированный сложный эфир, такой как цианометиловый эфир, тиофениловый эфир, п-нитрофениловый эфир, п-нитротиофениловый эфир, 2,4,6трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, пентафторфениловый эфир, Ν-гидроксифталимидный эфир, Ν-гидроксипиперидиновый эфир, Ν-гидроксисукцинимидный эфир, Νгидроксибензотриазоловый эфир; в альтернативном варианте карбоксильную группу соеди нения формулы (II) можно активировать при помощи карбодиимида или Ν,Ν'-карбонилдиимидазола.

Взаимодействие между соединением формулы (II) или его активным производным и соединением формулы (III) осуществляют в обычных условиях, соответствующих конкретным выбранным соединениям. Обычно, когда соединение формулы (II) присутствует в виде активного производного, взаимодействие осуществляют при использовании того же растворителя и в тех же условиях, которые используют для получения активированного производного, предпочтительно активированное производное получают ιη зйи перед получением соединения формулы ДЬ) и после этого получают соединение формулы (I), или его соль, и/или сольват.

Например, взаимодействие между активным производным соединения формулы (I) и соединением формулы (III) можно осуществить следующим образом:

а) сначала получают хлорангидрид кислоты и затем сочетают этот хлорангидрид с соединением формулы (III) в присутствии неорганического или органического основания в подходящем апротонном растворителе, таком как диметилформамид при температуре в пределах от -70 до 50°С (предпочтительно в пределах от -10 до 20°С); или

б) обрабатывают соединение формулы (II) соединением формулы (III) в присутствии подходящего конденсирующего агента, такого как, например, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол, или карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид, или №диметиламинопропил-№этилкарбодиимид, предпочтительно в присутствии Ν-гидроксибензотриазола, что позволяет получить максимальный выход продукта и избежать рацемизации (см. 8уп1йез1з, 453, 1972), в апротонном растворителе, таком как смесь ацетонитрила (МеС№) и тетрагидрофурана, например, смесь с объемным соотношением от 1:9 до 7:3 (МеСЖТНГ) при температуре в диапазоне от -70 до 50°С (предпочтительно в диапазоне от -10 до 25°С).

Предпочитаемая схема реакции приведена ниже на схеме 1

Схема 1

(П) СШ) СЬ) где Аг', К', Κ’ι, К'₂, К'₃ имеют вышеуказанные значения.

Желательно, чтобы соединение формулы ДЬ) можно было превратить в соединение формулы (I) или одно соединение формулы (I) можно было превратить в другое соединение формулы (I) путем взаимопревращения подходящих заместителей. Таким образом, определенные соединения формулы (I) и ДЬ) исполь зуются в качестве промежуточных соединений для получения других соединений по настоящему изобретению.

Соответственно, настоящее изобретение также включает способ получения соединения формулы (I), или его соли, и/или сольвата, включающий превращение соединения вышеуказанной формулы ДЬ), где, по меньшей мере, один из Аг', К', К'₁, К'₂, К'₃ не является Аг, К, К₁, К₂, К₃ соответственно, с получением соединения формулы (I); и далее, если требуется, осуществление одной или нескольких следующих необязательных стадий:

(1) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);

(и) получение соли соединения формулы (I) и/или его сольвата.

Соответственно, в соединении формулы ДЬ) переменные Аг', К', К'₁, К'₃ представляют собой Аг, К, К₁, К₃, соответственно, или же их защищенные формы, а К'2 представляет собой группу или атом, который можно превратить в К₂ с помощью одной или нескольких стадий.

Желательно, чтобы К'2 представлял собой ОН или ΝΗ₂.

Превращение любой группы Аг', К', К'₁ или К'₃ в Аг, К, К₁ или К₃, которые, как указывалось выше, обычно являются защищенными формами Аг, К, К₁ или К₃ можно осуществить при использовании соответствующих обычных условий, таких как соответствующая методика удаления защитных групп.

Превращение любой группы К'₂ в К₂ можно осуществить при использовании соответствующих обычных реагентов и условий.

Например, когда К'2 является ОН, соединения формулы ДЬ) можно превратить в соединения формулы (I), как описано на схеме 2

где Аг', К', К'₁, К'₂, К'₃ и Х имеют значения, указанные в формуле (I), η имеет значение, как указано в формуле (I) или как конкретно указано в схеме 2, а Б₁ представляет собой уходящую группу или атом, такой как атом галогена, например атом хлора или брома.

На схеме 2 Х является СООЕ1.

В частности, когда К'₂ является ОН, этот радикал можно алкилировать алкилгалоформиа том или ω-галоалкиловым сложным эфиром или ω-галоалкилнитрилом; например, когда его алкилируют этилбромацетатом и К₂СО₃ в ТГФ, то получают 3-этоксикарбонилметокси производное. Полученная эфирная часть может быть затем гидролизована при нагревании с обратным холодильником в концентрированной НС1, или переамидирована аммиаком, первичным или вторичным амином в этаноле в качестве растворителя, при температуре от 20 до 120°С, возможно в присутствии каталитического количества ΝαΟΝ (см. I. Огд. СЬет., 1987, 52, 2033).

На схеме 3 К'₂=ОН превращают в ωаминоалкокси группу взаимодействием с ωбромоалкилфталимидом и К2СО3 в кипящем ТГФ с получением фталимидоалкоксильного производного, которое, в свою очередь, гидролизуют гидразингидратом.

Аминную функциональную группу полученного ω-аминоалкоксильного заместителя можно затем ацилировать фенил(алкил)хлорангидридом кислоты, таким как бензоилхлорид, и триэтаноламин в СН₂С1₂ или можно подвергнуть восстановительному аминированию с бензконденсированным циклическим кетоном, например 2-инданоном, и NаСNΒН₃ в метаноле при комнатной температуре (см. I. Ат. СЬет. 8ос., 1971, 93, 2897).

Схема 3

где Аг', К', К'1, К'₂, К'₃ имеют вышеуказанные значения, Х'₁ представляет собой Х₁, как описано выше в формуле (I), или защищенную форму этого радикала, (циклический СО) представляет собой 5-9-членную циклоалкильную группу с единичным или конденсированным кольцом, где один или два атома кольца необязательно замещены С_1-6 алкилом, причем указанное кольцо необязательно конденсировано с получением бензольного кольца и указанное кольцо также содержит оксогруппу.

Когда К'₂ представляет собой МТ₂, соединения (1Ь) можно превратить в другие соединения формулы (I) или (1Ь), как описано на схеме 4.

где Аг', К', К'1, К'₂, К'₃ и η имеют вышеуказанные значения, Υ' соответствует Υ, значения которого указаны в формуле (I), или представляет собой защищенную его форму, Х'₃ имеет те же значения, что Х₃, как указано в формуле (I), или представляет собой защищенную форму этого радикала, а ς имеет те же значения, указанные в формуле (I). В частности, когда К'₂ представляет собой ΝΗ₂, фенил(алкил)уреидопроизводное получают взаимодействием с фенил(алкил) изоцианатом в СН₂С1₂/ТГФ/СН₃СN при 40°С. Аналогичным образом синтезируют этоксикарбонилалкилуреидопроизводные из соответствующих этоксикарбонилалкилизоцианатов в ТГФ/ДМФ при 60°С. Далее, промежуточный первичный амин, описанный в схеме 3 (где К₂ представляет собой -ОДСН^-ΝΧ^, где Х₁ и Х2 оба представляют собой водород) может быть превращен в соединение формулы (I), где один или оба Х1 и Х2 представляют собой арилС_1-6-алкил, гетероарил-С_1-6-алкил или часть -СОТ-СО-Т₁, где Т и Т₁ имеют значения, указанные выше в формуле (I), используя реакции, приведенные на схеме 5

где Аг', К', К'1, К'₃ имеют вьшеуказанные значения.

Соответствующие превращения одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) включают превращения, в результате которых одну группу К, К₁, К₂ или К₃ превращают в другую группу К, К₁, К₂ или К₃, соответственно, причем указанные превращения удобно осуществлять через соответствующие группы Аг', К', К'1, К'₂, К'₃ с использованием обычной методики, например способов, описанных на схемах 2, 3 и 4 выше.

Как упоминалось ранее, соединения формулы (I) могут существовать в виде нескольких стереоизомеров, и способ по изобретению позволяет получать рацематы, а также энантиомерночистые формы. Соответственно, чистый энантиомер соединения формулы (I) получают взаимодействием соединения вышеуказанной формулы (I) с соответствующим энантиомерночистым первичным амином формулы (111а) или (Шс)

Н _Дг. Н Аг· „•Μ; н^_;н н ^к (Ша) (¹¹¹°) где К' и Аг' имеют вышеуказанные значения, с получением соединения формулы (1'а) или (1'с)

где Аг', К', К'₁, К'₂, К'₃ имеют вышеуказанные значения.

Соединения формулы (1'а) или (1'с) можно затем превратить в соединения формул (1а) или (1с)

(1а) (1с) где Аг, К, К₁, К₂, К₃ имеют вышеуказанные значения, способами превращения, описанными выше.

Соединения формулы (II), где К₂ представляет собой ОН или ΝΗ₂ и защищенные формы таких соединений являются либо известными соединениями, либо их получают способами, используемыми для получения известных соединений, например, 3-гидрокси-2-фенил-4хинолинкарбоновую кислоту (К2 представляет собой ОН, СА8=[485-89-2]) получают способами, описанными в патенте США 2,776,290 (1957); а 3-амино-2-фенил-4-хинолинкарбоновую кислоту (К₂ является ΝΗ₂, СЛ8 = [3673526-9]) получают способами, описанными в Сйеш1еа1 АЬз!гае! 77:61769и (см. Хим. Гетероцикл. Соедин. (1972), 4, 525-6).

Желательно, чтобы в ходе любой из вышеуказанных реакций любая реакционноспособная группа в молекуле вещества могла быть защищена в соответствии с обычной химической практикой.

Подходящими защитными группами в любой вышеуказанной реакции являются группы, обычно применяемые в подобной практике. Например, подходящие гидроксильные защитные группы включают бензил или триалкилсилильную группу. Аминогруппу обычно защищают (9-фторенилметоксикарбонил)амино[ФМОК амино]группой.

Способы образования и удаления таких защитных групп являются обычными способами, соответствующими тем молекулам, которые предстоит защищать. Например, бензилоксильную группу можно получить обработкой соответствующего соединения бензилгалогенидом, таким как бензилбромид, а после этого, если требуется, бензильную группу можно удалить, используя каталитическое гидрирование, или же при помощи слабого эфирного отщепляющего реагента, такого как триметилсилилиодид или трибромид бора. ФМОКаминогруппу получают взаимодействием аминного соединения с хлорангидридом ФМОК в растворителе, таком как метиленхлорид, предпочтительно в присутствии триэтиламина, и обычно при температуре от низкой до температуры окружающей среды, например, от 0°С до температуры окружающей среды. Группу ФМОК удаляют обработкой органическим основанием, таким как диэтиламин.

Как указано выше, соединения формулы (I) обладают полезными фармацевтическими свойствами, соответственно настоящее изобретение предлагает способ применения соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли или сольвата этого соединения, в качестве активного терапевтического вещества.

Далее, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), или фармацевтически приемлемую соль или сольват этого соединения, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также предлагает применение соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли или сольвата этого соединения для производства медикаментов для лечения состояний, которые характеризуются чрезмерной стимуляцией рецепторов ΝΚ₂ и ΝΚ₃ тахикинина и заболеваний центральной нервной системы.

Помимо вышеуказанного, отдельные соединения по изобретению обладают селективным действием в отношении периферической нервной системы. Эти соединения характеризуются тем, что они обладают достаточной гидрофильностью, так что, по существу, они не проходят через барьер кровь/головной мозг: их гидрофильность легко измерить при помощи обычных физико-химических способов, таких как измерение коэффициента разделения (1одР и АЬодР) и легко проверить ΐπ νινο, например, при помощи оценки относительных уровней соединения в плазме по сравнению с мозгом после введения дозы животному.

Коэффициенты разделения определяют обычными способами, такими как способы, раскрытые в работах А. Ьео е! а1., ΐπ Сйеш. Ι<Ήν. 1971, 71, 525, К.С. Уоипд е! а1., ΐπ I. Меб. Сйеш. 1988, 31, 656 или Р. 8ейег ΐπ Еиг. 1. Меб. Сйеш. 1974, 9, 473.

Такой медикамент и композицию по изобретению можно получить смешиванием соеди нения по изобретению с соответствующим носителем. Он может содержать разбавитель, модифицирующую добавку, наполнитель, разрыхляющий агент, ароматизатор, краситель, смазывающее вещество или консервант.

Эти обычные добавки можно применять, например, для получения композиций с известными агентами для лечения указанных состояний.

Предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция по изобретению находилась в единичной дозированной форме и в форме, пригодной для использования в медицине или ветеринарии. Например, такие препараты могут быть в упакованном виде с письменными или печатными инструкциями по использованию в качестве агента для лечения указанных состояний.

Подходящий диапазон доз для соединений по настоящему изобретению зависит от используемого соединения и от состояния пациента. Он будет зависеть также, помимо прочего, от соотношения между активностью и способно стью к абсорбции и от частоты и пути введения.

Соединение или композиция по изобретению может быть приготовлено для введения любым способом, предпочтительно в единичной дозированной форме или в такой форме, что пациент может сам ввести одну дозу. Желательно, чтобы композиция была пригодна для перорального, ректального, местного, парентерального, внутривенного или внутримышечного введения. Препараты могут быть изготовлены таким образом, что обеспечивается замедленное высвобождение активного ингредиента.

Композиции могут быть, например, в форме таблеток, капсул, саше, ампул, порошков, гранул, лепешек, восстановимых порошков или жидких композиций, например растворов или суспензий, или свечей.

Композиции, например композиции, пригодные для перорального введения, могут содержать обычные добавки, такие как модифицирующие добавки, например сироп, камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; вещества, делающие таблетки скользкими, например стеарат магния; разрыхляющие агенты, например крахмал, поливинилпирролидон, натрий крахмал гликолят или микрокристаллическая целлюлоза; или фармацевтически приемлемые добавки, такие как лаурилсульфат натрия.

Твердые композиции можно получить при помощи обычных способов смешивания, наполнения, таблетирования и т. п. Повторное перемешивание можно использовать для того, чтобы активный реагент распределился в тех композициях, где используется большое количество наполнителей. Когда композиция находится в форме таблеток, порошка или лепешки, может применяться любой носитель, пригодный для получения твердых фармацевтических композиций, примерами являются стеарат магния, крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, рисовая мука и мел. Таблетки можно покрыть оболочками при помощи известных способов, обычно применяемых в фармацевтической практике, в частности энтеросолюбильными оболочками. Композиция может быть также в форме перевариваемой в желудке капсулы, например, из желатина, содержащей соединение, при желании с носителем или другими добавками.

Композиции для перорального введения в виде жидкостей могут быть в форме, например, эмульсий, сиропов, или эликсиров, или могут представлять собой сухой продукт, подлежащий растворению в воде или в другом подходящем растворителе перед его использованием. Такие жидкие композиции могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, стеарат алюминия в гелеобразной форме, гидрированные съедобные жиры; эмульгаторы, например лецитин, сорбитанмоноолеат или камедь; водные или безводные носители, которые включают съедобные масла, например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистые сложные эфиры, например глицерин, или пропиленгликоль, или этиловый спирт, глицерин, воду, или физиологический раствор; консерванты, например метил или пропил п-гидроксибензоат или сорбитановую кислоту; а также, при желании, обычные ароматизаторы или красители.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить также непероральными способами. В соответствии с обычными фармацевтическими процедурами композиции можно изготавливать, например, для ректального введения в виде свечей. Композиции также можно изготовить в виде водных или безводных растворов, суспензий или эмульсий для инъекций с применением любой фармацевтически приемлемой жидкости, например стерильной беспирогенной воды, или масла или смеси жидкостей, приемлемых для парентерального введения. Жидкость может содержать бактериостатические агенты, антиокислители и другие консерванты, буферы или растворенные вещества, которые делают раствор изотоническим крови, загустители, суспендирующие агенты или другие фармацевтически приемлемые добавки. Такие лекарственные препараты изготавливают в виде отдельных доз, например, в ампулах или в одноразовых приспособлениях для инъекций, или в форме нескольких доз, например, в бутылках, из которых можно извлечь нужное количество, или в форме концентрата в твердой форме, который можно использовать для приготовления препарата для инъекций.

Соединения по изобретению можно вводить также путем ингаляций через нос или рот. Такое введение осуществляют, используя препаративные формы в виде спреев, содержащих соединение по изобретению и подходящий носитель, необязательно суспендированные, например, в углеводородном пропелленте.

Предпочтительные препаративные формы в виде спрея включают измельченные до размеров в несколько микрон частицы соединения в сочетании с поверхностно-активным веществом, растворителем или диспергирующим агентом для предотвращения осаждения суспендированных частиц. Предпочтительно размер частиц соединения должен составлять от около 2 до 10 микрон.

Еще один способ введения соединений по изобретению включает чрескожное введение при использовании препаративных форм в виде пластыря.

Предпочтительная препаративная форма содержит соединение по изобретению, диспергированное в адгезиве, чувствительном к давлению, который обладает адгезией к коже, таким образом позволяя соединению диффундировать из адгезива через кожу, поставляя активный агент в организм пациента. Для того чтобы чрескожная абсорбция проходила с постоянной скоростью, можно использовать адгезивы, чувствительные к давлению, такие как природный каучук или силикон.

Как упоминалось выше, эффективная доза соединения зависит от того, какое соединение конкретно применяется, от состояния пациента и от частоты и способа введения. Единичная доза обычно содержит от 20 до 1000 мг, предпочтительно 30-500 мг, в частности, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 мг. Композицию можно вводить один или несколько раз в сутки, например 2, 3 или 4 раза в сутки, и суммарная суточная доза для взрослого весом 70 кг обычно находится в диапазоне от 100 до 3000 мг. Альтернативно, единичная доза будет содержать от 2 до 20 мг активного ингредиента и ее вводят многократно, если необходимо, для введения вышеуказанной суточной дозы.

Никаких нежелательных токсикологических действий соединений по изобретению не ожидается, при введении их в соответствии с изобретением.

Настоящее изобретение также раскрывает способ лечения и/или профилактики первичных или вторичных состояний у млекопитающих, в частности, человека, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, и/или профилактике, эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли или сольвата этого соединения.

Активность соединений по настоящему изобретению в качестве лигандов ΝΑ определяют по их способности подавлять связывание лигандов ΝΑ меченых радиоактивной меткой, [¹²⁵Ι]-[Μθ-ΡΗθ⁷]-ΝΚΒ или [³Н]-8епкПбе, у морских свинок, и рецепторов М<₃ у человека (см. РепхеШ е! а1., 1991, №игорерПбе, 18, 104-114; Вие11 е! а1., 1992, ЕЕВ8, 299 (1), 90-95; СНипу е! а1., 1994, Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип., 198(3), 967-972).

Исследования связывания позволяют определить концентрацию индивидуального соединения, требуемую для того, чтобы на 50% снизить специфическое связывание [¹²⁵1]-[МеРПеД-ΝΚΒ и [³Н]-8епкПбе с рецептором М<₃ в равновесных условиях (1С₅₀).

Исследования связывания позволяют получить для каждого тестируемого соединения среднее значение 1С₅₀ из 2-5 отдельных экспериментов, проведенных с двойными или тройными параллельными определениями. Наиболее активные соединения по настоящему изобретению имеют значения 1С₅₀ в пределах 0,1-1000 нМ. Активность соединений по изобретению в качестве антагониста ΝΧ₃ определяют по их способности ингибировать вызванное сенктидом сокращение подвздошной кишки морской свинки (см. работу Мадд1 е! а1., 1990, Вг. 1. РНагтасоС 101, 996-1000) и мышцы сфинктера радужной оболочки кролика (см. работу На11 е! а1., 1991, Еиг. 1. Р1агтасо1., 199, 9-14) и медиируемую рецепторами ΝΧ₃ мобилизацию Са⁺⁺ (см. МосЫхик! е! а1., 1994, 1. Вю1. Сйет., 269, 9651-9658). Функциональные исследования ίη У11го на морских свинках и кроликах позволяют получить для каждого тестируемого соединения среднее значение К_В из 3-8 экспериментов, где К_В является концентрацией индивидуального соединения, требуемой для получения двукратного сдвига вправо в кривой зависимости концентрация/ответ для сенктида. Функциональные исследования человеческого рецептора позволяют определить концентрацию индивидуального соединения, требуемую для того, чтобы на 50% (значения 1С₅₀) снизить мобилизацию Са⁺⁺, вызванную агонистом ΝΚΒ. В этом тесте соединения по настоящему изобретению ведут себя как антагонисты.

Терапевтический потенциал соединений по изобретению для лечения указанных состояний можно оценить при использовании моделей заболеваний на грызунах.

Как указывалось выше, считается, что соединения формулы (I) можно использовать в качестве диагностического инструмента. Соответственно, изобретение включает соединения формулы (I), полезные в качестве диагностических инструментов для оценки степени влияния активности рецептора нейрокинина-3 (такая активность может быть нормальной, повышенной или недостаточной) на симптомы пациента. Такое применение включает использование соединения формулы (I) в качестве антагониста указанной активности, например, включая, но не ограничиваясь этим, обмен инозитолфосфата, вызванный агонистом тахикинина, или электрофизиологическую активацию, образцов клеток, взятых у пациента. Сравнение такой активности в присутствии и в отсутствие соединения формулы (I) показывает степень включения рецептора ΝΚ-3 в медиирование действий агониста в данной ткани.

Приведенные ниже примеры получения иллюстрируют получение промежуточных соединений, в то время как примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Соединения примеров сведены в табл. 1-3 ниже.

В приведенном ниже описании примеров получения и примеров использована следующая аббревиатура:

т - мультиплет;

б - дуплет;

бб - двойной дуплет;

ббб - двойной дуплет дуплетов;

- триплет;

б! - двойной триплет;

μ - квадруплет;

ббс.| - двойной дуплет квадруплетов;

Ьг - широкий;

Ьг - широкий синглет.

Пример получения 1. (8)-№(а-Этилбензил)-3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.

2,49 г (9,4 ммоль) 3-гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты (СА8[485-89-2]) суспендировали в 150 мл смеси 7/3 ТГФ/ СН₃СЫ; добавили 1,40 г (10,3 ммоль) 1гидроксибензотриазола (ГОБТ) и 1,27 г (9,4 ммоль) (8)-а-этилбензиламина, растворенного в 20 мл СН₂С1₂, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли 2,13 г (10,3 ммоль) дициклогексилкарбодиимида (ДЦК), растворенного в 20 мл СН₂С1₂. Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на ночь, останавливали реакцию при помощи 20 мл Н2О, реакционную смесь выпаривали в вакууме досуха и растворяли в ЕЮАс. Выпавшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывали и органический слой промывали Н₂О, 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором ЫаНСОз, насыщенным раствором №С1. Органический слой отделяли, высушивали над №1₂8О₄ и выпаривали в вакууме досуха; остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле 60-240 меш, используя смесь гексан/ЕЮАе 9:1 в качестве исходного элюента и смеси гексан/ЕЮАе 7:3 в качестве конечного элюента. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из изо-РгОН с получением 1,75 г целевого соединения в виде белого твердого вещества.

^С25^Н22^^О2

Температура плавления = 168-168,4°С

Молекулярная масса = 382,47 |(/.| ² = -28,5 (с = 0,5, МеОН)

Элементный анализ: рассчитано: С, 78,51; Н, 5,80; Ν, 7,33; найдено: С, 78,49; Н, 5,84; Ν, 7,26;

ИК (КВг): 3370; 1625; 1525 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,80 (8, 1Н); 9,11 (б, 1Н); 8,00-7,94 (т, 3Н); 7,61-7,42 (т, 8Н); 7,38 (бб, 2Н); 7,28 (бб, 1Н); 5,06 (б!, 1Н); 1,82 (ббф 2Н); 0,97 (!, 3Н).

МС (ΕΙ; Т8Г) 700; источник 200 С; 70 V; 200 μΆ): 382 (М+); 264; 247; 219.

Пример получения 2. (8)-№(а-Этилбензил)-3-амино-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.

1,5 г (5,7 ммоль) 3-амино-2-фенилхинолин4-карбоновой кислоты (СА8[36735-26-9]) растворяли в 140 мл смеси 7/3 ТГФ/СН₃СЫ; добавляли по капле 1,5 г (11,11 ммоль) 1-гидроксибензотриазола (ГОБТ) и 1,15 г (8,5 ммоль) (8)-αэтилбензиламина, растворенного в 10 мл СН₂С1₂. После охлаждения реакционной смеси до 0°С, по каплям добавляли 1,4 г (6,7 ммоль) дициклогексилкарбодиимида (ДЦК), растворенного в 10 мл СН₂С1₂. Реакционную смесь оставляли при температуре 0°С на 30 мин, а затем при комнатной температуре на ночь. Реакционную смесь выпаривали в вакууме досуха и растворяли в СН2С12, раствор фильтровали, промывали Н₂О, 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором ЫаНСО₃, насыщенным раствором №С1. Органический слой отделяли, сушили над Να₂8Ο.·ι и выпаривали в вакууме досуха с получением 2,4 г неочищенного продукта. Продукт растирали в порошок с изо-Рг₂О, затем перекристаллизовывали из смеси 10:1 изоРг₂О/изо-РгОН с получением 1,7 г целевого соединения.

С₂₂Н₂₂ЦО

Температура плавления = 153-155°С Молекулярная масса = 381,48 |(/.| ² = -68,0 (с = 0,5, МеОН)

Элементный анализ: рассчитано: С, 78,71; Н, 6,08; Ν, 11,01; найдено: С, 78,45; Н, 6,10; Ν, 10,96;

ИК (КВг): 3490; 3380; 3260; 1630; 1600 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,20 (б, 1Н); 7,87 (т, 1Н); 7,70 (б, 2Н); 7,59-7,26 (т, 11Н); 5,08 (б!, 1Н); 4,80 (8 Ьг, 2Н); 2,81 (бд, 2Н); 0,95 (!, 3Н).

МС (ΕΙ; Т8Г) 700; источник 200 С; 70 V; 200 μΆ): 381 (М+); 352; 247; 219; 218.

Пример получения 3. (8)-№(а-Этилбензил)-2-фенил-3-(2-фталимидоэтокси)хинолин-4карбоксамид.

1,90 г (5,0 ммоль) (8)-№(а-этилбензил)-3гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (продукт из примера получения 1) растворяли в 20 мл ТГФ. Добавляли 3,80 г (14,9 ммоль) N-(2бромэтил)фталимида, растворенного в 15 мл ТГФ, 2,00 г (14,5 ммоль) К₂СО₃ и 0,25 г ΚΙ и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли еще 1,90 г (7,4 ммоль) Ν-(2бромэтил)фталимида и каталитическое количество ΚΣ, затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч; после этого добавляли еще 0,50 г (2,0 ммоль) Ν-(2бромэтил)фталимида и каталитическое количество ΚΣ, затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Неорганические соли отфильтровывали и реакционную смесь выпаривали в вакууме досуха, растворяли в СН₂С1₂ и промывали водой; органический слой отделяли, сушили над №ь8О₄ и выпаривали в вакууме досуха. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш, элюируя сначала смесью гексан/этилацетат 8:2, содержащей 0,5% ΝΗ₄ΟΗ (28%), а затем смесью гексан/этилацетат 3:2, содержащей 0,5% ЯН₄ОН (28%). Полученное очищенное твердое вещество (2,60 г) растирали в порошок с изо-Рг₂ОН, фильтровали, промывали и сушили досуха с получением 2,5 г целевого соединения.

6₃5^Η29^Ν3^Ο4

Температура плавления = 172-175°С Молекулярная масса = 555,64 |α| ² = -16,3 (с=0,5, МеОН)

ИК (ΚΒγ): 3280; 3060; 2960; 1780; 1715; 1660; 1530 см^-1.

300 МГц ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,27 (б, 1Η); 8,03 (б, 1Η); 7,92-7,84 (т, 4Η); 7,78-7,69 (т, 3Η); 7,60-7,53 (т, 2Η); 7,46-7,38 (т, 4Η); 7,27 (бб, 1Η); 7,13-7,04 (т, 3Η); 4,96 (б1, 1Η); 3,923,78 (т, 2Η); 3,72-3,55 (т, 2Η); 1,78 (άφ 2Η); 0,93 (ΐ, 3Η).

МС (ΕΣ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 рА): 555 (М+); 526, 421, 174.

Пример получения 4. (δ)-Ν-(αЭтилбензил)-3 -(2-аминоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.

2,2 г (3,9 ммоль) (8)-Ы-(а-этилбензил)-2фенил-3-(2-фталимидоэтокси)хинолин-4карбоксамид (соединение примера получения 3) растворяли в 150 мл 96% Ε1ΟΗ; раствор кипятили с обратным холодильником; добавляли 0,38 мл (7,8 ммоль) гидразингидрата и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение 4 ч.

Каждые 12 ч добавляли дополнительные 0,4 мл (8,2 ммоля), 0,2 мл (4,1 ммоля), 0,2 мл (4,1 ммоля), 0,4 мл (8,2 ммоля), 0,4 мл (8,2 ммоля) гидразингидрата при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником. Затем смесь выпаривали в вакууме досуха и добавляли 20 мл Н₂О; смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли 10 мл концентрированной НС1.

Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем после охлаждения отфильтровывали фталгидразид. Полученный водный фильтрат промывали Е1ОЛс, подщелачивали 2Ν ΝαΟΗ и экстрагировали

Е1ОЛс. Органический слой промывали насыщенным раствором ИаС1, высушивали над Ν;·ι₂8Ο.·ι и выпаривали в вакууме досуха. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш, элюируя смесью ΕίΑс/МеΟΗ 96:4, содержащей 1,2% ΝΗ₄ΟΗ (28%) с получением 1,2 г целевого соединения.

^С27^Н27^N3^Ο2

Температура плавления = 62-66°С Молекулярная масса = 425,54

ИК (КВг): 3360; 3250; 3060; 3020; 2960; 2920; 2870; 1640; 1540 см^-1.

300 МГц ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,45 (б, 1Η); 8,09 (б, 1Η); 8,00 (бб, 1Η); 7,94 (§ Ьг, 3Η); 7,76 (ббб, 1Η); 7,65-7,51 (т, 4Η); 7,48-7,40 (т, 3Η); 7,31 (бб, 1Η); 5,09 (б1, 1Η); 3,83 (ΐ, 2Η); 2,72 (т, 2Н); 1,93-1,80 (т, 2Η); 0,99 (ΐ, 3Η).

МС (ЕЛВ РО8; триглицериновая матрица; ЕЛВ газообразный Хе; 8 кВ; источник 50): 426 (МН+).

Пример 1. (8)-Ы-(а-Этилбензил)-3(этоксикарбонилметокси)-2-фенилхинолин-4карбоксамид.

2,0 г (5,2 ммоль) (8)-Ы-(а-этилбензил)-3гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединения примера получения 1) растворяли в 20 мл ТГФ в атмосфере азота при перемешивании магнитной мешалкой. Затем добавляли 2,0 г (14,5 ммоль) К₂СО₃, 0,87 мл (7,8 ммоль) этилбромоацетата и небольшое количество ΚΣ и реакционную смесь оставляли при комнатной температуре и перемешивании магнитной мешалкой на 2,5 ч.

Осадок отфильтровывали и раствор выпаривали в вакууме досуха; остаток растворяли в воде и экстрагировали ЕЮЛс; органическую фазу отделяли, сушили над №₂8Ο₄ и выпаривали в вакууме досуха с получением 3,3 г густого желтого масла.

Масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш, элюируя смесью гексан/ЕЮЛе 70:30, содержащей 0,5% 28% ΝΗ4ΟΗ; и очищенный продукт растирали в порошок с изо-РгЮ/изо-РгОН с получением 2,1 г целевого соединения в виде белого твердого вещества.

^9^Η28^Ν2^Ο4

Температура плавления = 103-105°С

Молекулярная масса = 468,56 |α| ² = -42,5 (с = 0,5, МеОН)

Элементный анализ:

рассчитано: С, 74,34; Н, 6,02; Ν, 5,98; найдено: С, 74,44; Н, 6,01; Ν, 6,00.

ИК (КВг): 3320-3140; 3100-3020; 29802920; 1758; 1630; 1550 см^-1.

300 МГц ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,28 (б, 1Η); 8,08 (б, 1Η); 8,05-7,98 (т, 2Н); 7,80-7,71 (т, 1Η); 7,60 (б, 2Η); 7,55-7,48 (т, 3Н); 7,43 (б, 2Η); 7,35 (бб, 2Η); 7,28 (бб, 1Η); 5,06 (6ϊ, 1Η); 4,26 (ΑΒφ 2Η); 4,04 (φ 2Η); 1,86-1,67 (т, 2Η); 1,12 (ΐ, 3Н); 0,96 (ΐ, 3Η).

МС (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 μΑ): 468 (М+); 439; 334; 306; 278.

Пример 2. (8)-Ы-(а-Этилбензил)-3-(карбоксиметокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида гидрохлорид.

0,35 г (0,7 ммоль) (8)-Ы-(а-этилбензил)-3-(этоксикарбонилметокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединения примера 1) растворяли в 20 мл 37% НС1 и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании магнитной мешалкой в течение 20 мин. Раствор выпаривали в вакууме досуха и неочищенный продукт растирали с теплым ЕЮАе/изо-РтОН с получением 0,17 г целевого соединения в виде белого твердого вещества.

С₂ 11_;ЛО₄11С1

Температура плавления = 203-204°С Молекулярная масса = 476,96 |α.| ² = -30,2 (с = 0,5, МеОН) Элементный анализ: рассчитано: С, 67,99; Н, 5,28; Ν, 5,87; найдено: С, 67,44; Н, 5,29; Ν, 5,84.

ИК (№цо1): 3280-3120; 3100-3000; 1740; 1670; 1635; 1545 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-й₆): δ 9,30 (й, 1Н); 8,11-8,01 (т, 3Н); 7,80-7,71 (т, 1Н); 7,59 (й, 2Н); 7,56-7,48 (т, 3Н); 7,44 (й, 2Н); 7,36 (йй, 2Н); 7,27 (йй, 1Н); 5,07 (й1, 1Н); 4,26 (ΑΒμ, 2Н); 1,81 (йя, 2Н); 0,97 (1, 3Н).

МС (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 μΑ): 440 (М+); 411; 396; 306; 278.

Пример 3. (8)-Л-(а-этилбензил)-3-(аминокарбонилметокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.

0,5 г (1,3 ммоль) (8)-Л-(а-этилбензил)-3гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединения примера получения 1) растворяли в 5 мл ТГФ в атмосфере азота при перемешивании магнитной мешалкой; затем добавляли 0,5 г (3,6 ммоль) К2СО3, 0,27 мл (1,9 ммоль) 2бромоацетамида и небольшое количество ΚΙ.

Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре и при перемешивании магнитной мешалкой на ночь; осадок отфильтровывали и остаток растворяли в Н₂О и экстрагировали Е1ОАс; органический слой промывали насыщенным раствором №С1, сушили над Ыа₂8О₄ и выпаривали в вакууме досуха. Неочищенный продукт растирали с гексаном и затем перекристаллизовывали из Е1ОН с получением 0,29 г целевого соединения в виде белого твердого вещества.

^С27Н25№Оэ

Температура плавления = 237-240°С

Молекулярная масса = 439,51 |α.| ² = -35,9 (с = 0,5, МеОН) Элементный анализ: рассчитано: С, 73,78; Н, 5,73; Ν, 9,56; найдено: С, 73,75; Н, 5,75; Ν, 9,54.

ИК (КВг): 3440; 3310; 3220; 3100-3020; 2980-2920; 1688; 1650; 1550 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-йб): δ 9,30 (й, 1Н); 8,08 (й, 1Н); 8,05-8,00 (т, 2Н); 7,80-7,70 (т, 1Н); 7,60 (й, 2Н); 7,57-7,50 (т, 3Н); 7,43 (й, 2Н); 7,38 (йй, 2Н); 7,37 (8 Ьг, 1Н); 7,28 (йй, 1Н); 7,12 (8 Ьг, 1Н); 5,07 (й1, 1Н); 4,03 (ΑΒμ, 2Н); 1,81 (т, 2Н); 0,80 (1, 3Н).

МС (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 μΑ): 439 (М+); 410; 305; 277; 248.

Пример 4. (8)-Л-(а-Этилбензил)-3-(диметиламинокарбонилметокси)-2-фенилхинолин-4карбоксамид.

0,6 г (1,3 ммоль) (8)-Л-(а-этилбензил)-3(этоксикарбонилметокси)-2-фенилхинолин-4карбоксамида (соединения примера 1) растворяли в 30 мл Ме₂NН/Ε1ОН (~28%); добавили небольшое количество №ΟΝ и реакционную смесь нагревали в аппарате Парра до 100°С (наружная температура) в течение 2 ч, затем до 1 20°С в течение 12 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме досуха, остаток растворяли в Е1ОАс и промывали Н₂О, 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором №1НСОз и насыщенным раствором №С1. Органический слой высушивали над №₂8О₄ и выпаривали в вакууме досуха с получением 0,45 г остатка, который подвергли флэш-хроматографии на 230-400 меш силикагеле, элюируя смесью гексан/Е1ОАе 50:50, содержащей 0,5% 28% МН₄ОН. Неочищенный продукт растирали с теплым Е1₂О, фильтровали, промывали и высушивали с получением 80 мг целевого соединения в виде белого твердого вещества.

^С2₉Н29№О3

Температура плавления = 86-88°С

Молекулярная масса = 467,57 |(/.| ² = -41,2 (с = 0,25, МеОН)

ИК (КВг): 3240; 3060; 2980-2820; 1685; 1625; 1550 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-й₆): δ 9,40 (й, 1Н); 8,04 (т, 3Н); 7,72 (ййй, 1Н); 7,65-7,47 (т, 5Н); 7,44 (й, 2Н); 7,26 (йй, 2Н);7,28 (йй, 1Н); 5,05 (й1, 1Н); 4,43 (ΑΒμ, 2Н); 2,70 (8, 3Н); 2,50 (8, 3Н); 1,80 (т, 2Н); 0,94 (1, 3Н).

МС (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 μΑ): 467 (М+); 438; 333; 305; 262.

Пример 5. (8)-Л-(а-Этилбензил)-3-(этоксикарбонилокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.

0,5 г (1,3 ммоль) (8)-Л-(а-этилбензил)-3гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 1) растворяли в 10 мл пиридина; затем по каплям добавляли 0,5 мл (5,2 ммоль) этилхлорформиата и раствор кипятили с обратным холодильником при перемешивании магнитной мешалкой в течение 8 ч. Реакционной смеси позволяли достичь комнатной температуры и оставляли на ночь. Затем добавили 1,0 мл (10,4 ммоль) этилхлорформиата и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Пиридин выпаривали с толуолом; остаток растворяли в СН2С12, промывали Н2О и органический слой высушивали над №ь8О₄ и выпаривали в вакууме досуха. Неочищенный продукт растирали с теплым изо-Рг₂О с получением 0,25 г целевого соединения в виде желтого твердого вещества.

Т емпература плавления = 119-121°С

Молекулярная масса = 454,53 |α.| ² = -57,8 (с = 0,25, МеОН)

ИК (№уо1): 3280; 1765; 1645; 1550 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-й₆): δ 9,30 (ά, 1Н); 8,15 (ά, 1Н); 7,89-7,77 (т, 3Н); 7,70 (т, 2Н); 7,59-7,49 (т, 3Н); 7,42 (ά, 2Н); 7,33 (άά, 2Н); 7,28 (άά, 1Н); 5,05 (άΐ, 1Н); 3,93 (ч, 2Н); 1,78 (т, 2Н); 0,97 (ΐ, 1Н); 0,95 (ΐ, 1Н).

МС (ΕΙ; '1'80 700; источник 180 С; 70 V; 200 μΑ): 454 (М+.); 425; 382; 320; 247; 219.

Пример 6. (8)-№(а-Этилбензил)-3-(3фенилуреидо)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.

1,5 г (3,9 ммоль) (8)-№(а-этилбензил)-3амино-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 2) растворяли в 30 мл сухого СН₂С1₂, 10 мл сухого ТГФ и 10 мл сухого СНэСК

Затем добавляли 0,47 мл (4,3 ммоль) фенилизоцианата, растворенного в 10 мл СН₂С1₂ и реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 4 ч.

После охлаждения реакционной смеси осадок собирали фильтрацией и промывали СН₂С1₂ с получением 0,9 г целевого соединения.

^С32^Н28^N4^О2

Температура плавления = 257-258°С

Молекулярная масса = 500,61 | α.| ² = -64,6 (с = 0,25, ДМФ)

ИК (КВг): 3250; 3060; 2960; 1680; 1630; 1600; 1550 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-а₆): δ 9,06 (ά, 1Н); 8,71 (8 Ьг, 1Н); 8,13-8,05 (т, 2Н); 7,83-7,69 (т, 4Н); 7,62 (άά, 1Н); 7,48-7,35 (т, 5Н); 7,237,10 (т, 7Н); 6,91 (т, 1Н).

МС (ΕΑΒ РО8; тиоглицериновая матрица; ΕΑΒ газообразный Хе; 8 кВ; источник 50): 501 (МН+).

Пример 7. (8)-№(а-Этилбензил)-3-(3этоксикарбонилметилуреидо)-2-фенилхинолин4-карбоксамид.

2,0 г (5,2 ммоль) (8)-№(а-этилбензил)-3амино-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 2) растворяли в 10 мл ТГФ и 5 мл сухого ДМФ. Затем добавляли 1,71 мл (15,2 ммоль) фенилизоцианата и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 3 дней; затем еще раз добавляли 1,0 мл (10,3 ммоль) чистого фенилизоцианата и реакционную смесь перемешивали при 60°С еще в течение 2 дней.

После охлаждения реакционной смеси осадок собирали фильтрованием и промывали СН₂С1₂ с получением 0,8 г белого порошка. Остаток перекристаллизовывали из толуола, содержащего следовые количества ЕЮН, а затем из ЕЮН, содержащего следовые количества Н2О, с получением 0,45 г целевого соединения.

С30Н30ЩО4

Температура плавления = 237-238°С Молекулярная масса = 510,60 [α]ϋ²⁰ = -45 (с = 0,1, ДМФ)

ИК (КВг): 3360; 3310; 3250; 3060; 2960; 1740; 1655; 1560 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-а₆): δ 8,83 (ά, 1Н); 8,16 (8, 1Н); 8,06 (ά, 1Н); 7,80-7,70 (т, 3Н); 7,66-7,54 (т, 2Н); 7,50-7,23 (т, 8Н); 6,60 (ΐ Ьг, 1Н); 5,00 (άΐ, 1Н); 4,09 (ч, 2Н); 3,66 (т, 2Н); 1,75 (т, 2Н); 1,19 (ΐ, 3Н); 0,90 (ΐ, 3Н).

М8 (ΕΙ; Τ8Ο 700; источник 180 С; 70ν; 200 μΆ): 510 (М+); 407; 290.

Пример 8. (8)-№(а-этилбензил)-3[2-(2инданиламино)этокси]-2-фенилхинолин-4карбоксамида гидрохлорид.

1,0 г (2,3 ммоль) ди(8)-№(а-этилбензил)-3(2-аминоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединения примера получения 4) растворяли в 15 мл МеОН в атмосфере азота и при перемешивании магнитной мешалкой; затем добавляли 0,47 г (3,5 ммоль) 2-инданона и небольшое количество растертых молекулярных сит и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем порциями добавляли 0,15 г (2,3 ммоль) ЫаСНВН₃, добавление производили в течение 30 мин, после чего смесь оставляли при перемешивании и комнатной температуре на ночь. Реакцию останавливали, добавляя 20 мл 2Ν №ЮН и, после перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин, выпаривали в вакууме досуха. Остаток растворяли в 2Ν №1ОН и экстрагировали СН2С12; органический слой промывали насыщенным раствором №С1 и экстрагировали 20% лимонной кислотой. Водный слой кислоты подщелачивали концентрированным №1ОН и экстрагировали ЕЮАс; органический слой несколько раз промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над №₂8О₄ и выпаривали в вакууме досуха с получением 1,0 г целевого соединения в виде свободного основания. Основание растворяли в ЕЮАс и раствор подкисляли НС1/ЕьО с получением 0,84 г соответствующего гидрохлорида, который перекристаллизовывали из смеси ацетон/ЕЮН с получением 0,49 г целевого соединения в виде белого порошка.

С36Н35^О₂ · НС1

Температура плавления = 156-160°С Молекулярная масса = 578,16 |(/.| ² = -11,0 (с = 0,5, МеОН)

ИК (КВг): 3700-3250; 3240-3100; 30802900; 2850-2000; 1670-1630; 1550 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-а₆): δ 9,52 (ά, 1Н); 9,40 (8 Ьг, 1Н); 8,10 (ά, 1Н); 7,97 (άά, 2Н); 7,81-7,73 (т, 1Н); 7,65-7,19 (т, 14Н); 5,05 (άΐ, 1Н); 3,98 (т, 2Н); 3,69 (т, 1Н); 3,18-3,06 (т, 2Н); 3,02-2,80 (т, 4Н); 1,94-1,74 (т, 2Н); 0,96 (ΐ, 3Н).

МС (РАБ РО8; тиоглицериновая матрица; РАБ газообразный Хе; 8 кБ; источник 50 С): 542 (МН+).

Пример 9. (8)-№(а-Этилбензил)-3-(2-бензоиламиноэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.

0,95 г (2,2 ммоль) (8)-№(а-этилбензил)-3(2-аминоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 4) растворяли в 12 мл сухого СН₂С1₂ в атмосфере азота и при перемешивании магнитной мешалкой; добавляли 0,37 мл (2,6 ммоль) триэтаноламина, раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 0,3 мл (2,6 ммоль) бензоилхлорида, растворенного в 3 мл сухого СН₂С1₂.

Реакционную смесь оставляли на 30 мин при 0°С, затем позволяли ей достичь комнатной температуры и оставляли на ночь. Смесь выпарили в вакууме досуха, остаток растворили в СН₂С1₂ и промыли Н₂О, 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором ИаНСО₃, насыщенным раствором №С1; органический слой высушивали над Иа₂8О₄ и выпаривали в вакууме досуха. Остаток растирали с горячим изоРг₂О/изо-РгОН с получением 0,8 г целевого соединения в виде белого твердого вещества.

С₃₄Н₃^₃О₃

Температура плавления = 157-160°С Молекулярная масса = 529,64 |α| ² = -27,3 (с = 0,5, МеОН) Элементный анализ:

рассчитано: С, 77,10; Н, 5,90; Ν, 7,93; найдено: С, 76,92; Н, 5,88; Ν, 7,88.

ИК (КБг): 3300; 3240; 3100-3020; 29802920; 1632; 1545 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,31 (б, 1Н); 8,32 (!, 1Н); 8,05 (б, 1Н); 7,90 (т, 2Н); 7,79-

7,69 (т, 3Н); 7,60-7,33 (т, 12Н); 7,29 (бб, 1Н); 5,05 (б!, 1Н); 3,80 (т, 2Н); 3,42-3,29 (т, 1Н); 3,25-3,15 (т, 1Н); 1,89-1,72 (т, 2Н); 0,93 (!, 3Н).

МС (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 μΑ) : 529 (М+); 382; 148.

Пример получения 5. Метил 3-хлоркарбонилпропеноат.

5,0 г (51,0 ммоль) малеинового ангидрида нагревали до 100°С в 2,2 мл МеОН в течение 1 ч (см. 1. Сйет. 8ос., 1964, 526-528). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли 37 мл (50,7 ммоль) 8ОС1₂. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч, затем перегоняли, собирая фракции, кипящие при 42-44°С/2 мбар с получением 5,3 г целевого соединения, необязательно в виде смеси Е и Ζ диастереоизомеров. Это соединение использовали без дальнейшей очистки в последующей реакции получения соединений примеров 18 и 19.

Пример 10. (8)-№(а-Этилбензил)-3-[3(этоксикарбонил)пропокси]-2-фенилхинолин-4карбоксамид.

2,0 г (5,23 ммоль) (8)-№(а-этилбензил)-3гидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 1), 2,17 г (15,70 ммоль) К₂СО₃, 0,26 г (1,57 ммоль) ΚΙ и 1,13 мл (7,84 ммоль) этил-4-бромбутирата суспендировали в 50 мл ТГФ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч.

Твердое вещество отфильтровывали, а растворитель выпаривали в вакууме досуха. Остаток растворяли в СН2С12 и органическую фазу промывали Н₂О, отделяли, высушивали над №ь8О₄ и выпаривали досуха в вакууме. Неочищенный продукт растирали с горячим изо-Рг₂О с получением 2,10 г целевого соединения в виде белого порошка.

^С31Н32^О4

Температура плавления = 140-142°С

Молекулярная масса = 496,61 |α| ² = -41,6 (с = 1, МеОН)

ИК (КБг): 3110; 2960-2850; 1740; 1650 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,25 (б, 1Н); 8,06 (б, 1Н); 7,92 (бб, 2Н); 7,72 (ббб, 1Н); 7,63-7,50 (т, 5Н); 7,44 (б, 2Н); 7,39 (бб, 2Н); 7,28 (бб, 1Н); 5,08 (б!, 1Н); 3,99 (ф 2Н); 3,61 (т, 2Н); 2,15-1,98 (т, 2Н); 1,90-1,74 (т, 2Н); 1,60-1,51 (т, 2Н); 1,16 (!, 3Н); 0,98 (!, 3Н).

МС (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 μΑ): 496 (М+); 115.

Пример 11. (8)-№(а-Этилбензил)-3(карбоксипропокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.

0,6 г (1,21 ммоль) (8)-№(а-этилбензил)-3[3-(этоксикарбонил)пропокси] -2 -фенилхино лин-4-карбоксамида (соединение примера 10) растворяли в 30 мл 6Ν НС1 и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч.

Реакционную смесь выпаривали в вакууме досуха и неочищенное соединение перекристаллизовывали из толуола, содержащего следовые количества ТГФ, с получением 0,5 г целевого соединения в виде желтого твердого вещества.

^С29^Н28^^О4

Температура плавления = 149-151°С

Молекулярная масса = 468,56 |α| ² = -42,3 (с = 1, МеОН)

ИК (КБг): 3249; 3065; 2971-2840; 1709; 1633; 1544 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 11,98 (к, 1Н); 9,24 (б, 1Н); 8,07 (б, 1Н); 7,93 (бб, 2Н); 7,72 (ббб, 1Н); 7,61-7,50 (т, 5Н); 7,44 (б, 2Н); 7,38 (бб, 2Н); 7,28 (бб, 1Н); 5,08 (б!, 1Н); 3,62 (т, 2Н); 2,01 (т, 2Н); 1,90-1,72 (т, 2Н); 1,55 (т, 2Н); 0,99 (!, 3Н).

МС (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 μА): 468 (М+); 439; 382; 334; 264; 247; 219; 134; 119; 91.

Пример 12. (8)-№(а-Этилбензил)-3-[2-(2'гидроксиметилфенил ацетил)аминоэтокси]-2фенилхинолин-4-карбоксамид.

0,7 г (4,7 ммоль) изохроманона растворяли в 25 мл абсолютного Ε1ΟΗ; добавляли 2,0 г (4,7 ммоль) (8)-Ы-(а-этилбензил)-3 -(2-аминоэтокси)2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединения примера получения 4) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем добавляли еще 0,3 г (2,0 ммоль) изохроманона и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 5 ч; затем добавляли еще 0,5 г (3,4 ммоль) изохроманона и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником еще 10 ч. После охлаждения смесь выпаривали в вакууме досуха и остаток очищали с применением градиентной колоночной флэшхроматографии на силикагеле 230-400 меш, используя смесь гексан/ЕЮЛс 50:50, содержащую 0,5% ΝΗ1₄ΟΗ (28%), в качестве исходного элюента, и смесь гексан/ЕЮЛс 20:80, содержащую 0,5% ΝΗ4ΟΗ (28%), в качестве конечного элюента. Неочищенный продукт, полученный таким образом, растирали с изо-Рг₂О/изо-РгОН с получением 1,8 г целевого соединения.

Γ₃6^Η35^Ν3^Ο4

Температура плавления = 160-163°С Молекулярная масса = 573,69 |α.| ² = -31,5 (с = 0,5, МеОН)

Элементный анализ:

рассчитано: С, 75,36; Н, 6,15; Ν, 7,32; найдено: С, 75,09; Н, 6,14; Ν, 7,34.

ИК (КВг): 3600-3100; 3100-3000; 1641; 1558 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,30 (ά, 1Η); 8,08 (ά, 1Η); 7,98 (т, 2Η); 7,89 (1 Ьг, 1Η);

7,73 (άάά, 1Η); 7,59 (т, 2Η); 7,57-7,48 (т, 3Н); 7,45 (т, 2Η); 7,41-7,33 (т, ЗН); 7,28 (άά, 1Η); 7,19 (άά, 1Η); 7,15 (άά, 1Η); 7,09 (άά, 1Η); 5,09 (1, 1Η); 5,08 (ά1, 1Η); 4,48 (ά, 1Η); 3,70-3,59 (т, 2Η); 3,37 (8, 2Η); 3,12-2,92 (т, 2Η); 1,90-1,75 (т, 2Η); 0,99 (1, 3Н).

МС (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 рА): 555; 438; 411; 382; 247; 218; 192; 174; 119.

Пример 13. (82)-Ы-(а-Этилбензил)-3-[2-(3карбоксипропеноил)-аминоэтокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.

2,0 г (4,7 ммоль) (8)-Ы-(а-этилбензил)-3(2-аминоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединения примера получения 4) и 0,61 г (6,2 ммоль) малеинового ангидрида растворяли в 50 мл толуола. Добавляли молекулярные сита и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь выпаривали в вакууме досуха, растворяли в СН₂С1₂ и промывали насыщенным раствором №С1, 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором №С1. Органический слой высушивали над Ν;·ι₂8Ο₄ и выпаривали в вакууме досуха. Неочищенный продукт очищали с применением колоночной флэшхроматографии на силикагеле 230-400 меш, элюируя смесью изо-Рт₂О/ЕЮЛс 70:30, содер жащей 0,5% 85% муравьиной кислоты, затем растирали с изо-Рг₂О с получением 2,0 г целевого соединения.

^С31Н29^Об

Температура плавления = 158-162°С

Молекулярная масса = 523,59 |(/.| ² = -38,6 (с = 0,5, МеОН) Элементный анализ:

рассчитано: С, 71,11; Н, 5,58; Ν, 8,03; найдено: С, 70,90; Н, 5,56; Ν, 7,95.

ИК (КВг): 3280; 3150-3000; 1710; 16401620 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 14,80 (8 Ьг, 1Η); 9,30 (ά, 1Η); 9,08 (1 Ьг, 1Η); 8,07 (ά, 1Η); 7,94 (άά, 2Η); 7,79-7,70 (т, 1Η); 7,60 (т, 2Η); 7,52-7,38 (т, 7Н); 7,29 (άά, 1Η); 6,32 (ά, 1Η); 6,27 (ά, 1Η); 5,07 (ά1, 1Η); 3,76-3,64 (т, 2Η); 3,28-3,00 (т, 2Η); 1,90-1,74 (т, 2Η); 1,00 (1, ЗН).

МС (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 рА): 425; 407.

Пример 14. (8)-Ы-(а-Этилбензил)-3-[2-(3карбоксипропаноил)-аминоэтокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.

2,0 г (4,7 ммоль) (8)-Ы-(а-этилбензил)-3(2-аминоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 4) и 0,6 г (6,2 ммоль) ангидрида янтарной кислоты растворяли в 50 мл толуола; добавляли растертые молекулярные сита и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в аппарате Эсап 81атк в течение 4 ч. Реакционную смесь досуха выпаривали в вакууме, растворяли в 100 мл СП₂С1₂ и промывали насыщенным раствором №С1, 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором №С1. Органический слой высушивали над Иа₂8О₄ и выпаривали в вакууме досуха с получением 2,3 г неочищенного продукта, который очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш, элюируя ί.’Η₂ί.’1₂/ΜοΟΗ 9:1, а затем смесью ί.’Η₂ί.’1₂/ΜοΟΗ 8:2. Полученный неочищенный твердый продукт растирали с изо-Рг₂О/изо-РгОН, фильтровали, промывали и высушивали с получением

1,4 г целевого соединения.

Температура плавления = 118-122°С

Молекулярная масса = 525,60 |(/.| ² = -32,1 (с = 0,5, МеОН)

ИК (КВг): 3600-3120; 3100-3000; 17401700; 1680-1600 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 11,98 (8 Ьг, 1Η); 9,28 (ά, 1Η); 8,07 (ά, 1Η); 7,99 (άά, 2Η); 7,73 (άάά, 1Η); 7,66 (1 Ьг, 1Η); 7,61-7,48 (т, 5Η); 7,46 (ά, 2Η); 7,39 (άά, 2Η); 7,30 (άά, 1Η); 5,05 (ά1, 1Η); 3,69-3,57 (т, 2Η); 3,12-2,91 (т, 2Η); 2,34 (т, 2Η); 2,21 (т, 2Η); 1,90-1,75 (т, 2Η); 1,00 (1, ЗН).

МС (ЕЛВ РО8; тиоглицериновая матрица; ЕЛВ газообразный Хе; 8 кВ; источник 50): 526 (МН+); 383; 291.

Пример 15. (8)-Ы-(а-Этилбензил)-3-[2-(№ метил-8 -азабицикло [3.2.1]-окт-3 -ил) -аминоэток си]-2-фенилхинолин-4-карбоксамида гидрохлорид.

1,5 г (3,53 ммоль) (8)-Ы-(а-этилбензил)-3(2-аминоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 4) и 0,98 г (7,06 ммоль) тропинона растворяли в 30 мл МеОН и 100 мл толуола; порциями добавляли 0,22 г (3,53 ммоль) Ναί.’ΝΒΗ₃ и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч в аппарате Эсап §!агк. Реакцию останавливали при помощи 5 мл 2Н №1ОН и, после перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин, реакционную смесь выпаривали досуха в вакууме. Остаток растворяли в 20% лимонной кислоте и дважды экстрагировали Е1ОЛс; водный слой подщелачивали твердым К₂СО₃ и экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой высушивали над №ьЗО₄ и выпаривали в вакууме досуха с получением 1,8 г желтого твердого вещества, которое очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230400 меш, элюируя Е!ОАс/МеОН 80:20, содержащей 2% 28% ИН₄ОН. Неочищенный продукт (0,17 г) растворяли в МеОН и раствор подкисляли НС1/Е1₂О с получением соответствующего гидрохлорида, который перекристаллизовывали из смеси ЕЮЛс/абсолютный ЕЮН с получением 0,10 г целевого соединения в виде коричневатого порошка.

С_;,1Р %О_;-11С1

Температура плавления = 200-203°С Молекулярная масса = 585,19

ИК (КВг): 3403; 2966-2760; 1637; 1558 см^-1.

300 МГц ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,29 и 9,26 (б, 1Н); 8,05 (б, 1Н); 7,92 (бб, 2Н); 7,71 (ббб, 1Н); 7,61-7,50 (т, 5Н); 7,45 (б, 2Н); 7,38 (бб, 2Н); 7,28 (бб, 1Н); 5,09 (б!, 1Н); 3,70-3,60 (т, 2Н); 3,32 (т, 2Н); 2,95 (т, 1Н); 2,82 (т, 1Н); 2,41 (!, 2Н); 2,11 и 2,08 (8, 3Н); 1,90-1,65 (т, 6Н); 1,41-1,31 (т, 2Н); 1,23-1,03 (т, 2Н); 0,98 (!, 3Н).

МС (Е1; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 μΑ): 548 (М+); 386; 305; 166; 124; 82.

Пример 16. (8)-Ы-(а-Этилбензил)-3-[2-(2'карбоксибензоил)-аминоэтокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.

0,85 г (2,0 ммоль) (8)-Ы-(а-этилбензил)-3[2-[2'-метоксикарбонилбензоил)-аминоэтокси]2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера 17) растворяли в 25 мл 10% №1ОН и 5 мл 1,4-диоксана. Раствор нагревали до 60°С в течение 15 мин, затем экстрагировали СН₂С1₂, промывали 10% лимонной кислотой и насыщенным раствором ИаС1, высушивали над №ьЗО₄ и выпаривали в вакууме досуха. Остаток очищали градиентной колоночной флэшхроматографией на силикагеле 230-400 меш, используя смесь изо-Рг₂О/ЕЮЛс/НСООН (85%)/Н₂О 70:30:0,5:0,5 в качестве исходного элюента, и смесь изо-Рг₂О/ЕЮАс/НСООН (85%)/Н₂О 60:40:0,5:0,5 в качестве конечного элюента. Неочищенный продукт, полученный таким образом, растирали с изо-Рг₂О/изо-РгОН с получением 2 г целевого соединения.

^С35^Н31Н3^О5

Температура плавления = 96-115°С разл.

Молекулярная масса = 573,65 [α]ϋ²⁰ = -33,3 (с = 0,5, МеОН)

ИК (КВг): 3400; 3257; 3100-3000; 1723; 1637; 1581 см^-1.

300 МГц ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 12,75 (8 Ьг, 1Н); 9,31 (б, 1Н); 8,07 (б, 1Н); 8,00 (т, 3Н); 7,76-

7,69 (т, 2Н); 7,57 (т, 2Н); 7,55-7,37 (т, 9Н);

7,29 (бб, 1Н); 7,18 (т, 1Н); 5,06 (б!, 1Н); 3,79 (!, 2Н); 3,34-3,15 (т, 2Н); 1,90-1,75 (т, 2Н); 0,97 (!, 3Н).

МС (Е1; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 μΑ): 555; 526; 422; 382; 262; 247; 219; 174; 119; 91.

Пример 17. (8)-Ы-(а-Этилбензил)-3-[2-(2'метоксикарбонилбензоил)-аминоэтокси]-2фенилхинолин-4-карбоксамид.

2,4 г (5,7 ммоль) (8)-Ы-(а-этилбензил)-3(2-аминоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 4) растворяли в 50 мл сухого СН2С12 в атмосфере азота; добавляли 0,88 мл (6,2 ммоль) ТЕА и раствор охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли 1,1 г (5,8 ммоль) метил-2-хлоркарбонилбензоата (полученного обработкой соответствующего сложного моноэфира монокислоты оксалилхлоридом), растворенный в 50 мл СН₂С1₂ при 0°С, затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали Н2О, 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором ИаНСО₃, насыщенным раствором ИаС1, высушивали над №ьЗО₄ и выпаривали в вакууме досуха. Полученные 1,0 г остатка очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш, при использовании смеси гексан/ЕЮАс 1:1 в качестве элюента, а затем растирали с изо-Рг₂О с получением 0,9 г целевого соединения.

^С36^Н33^3^О5

Температура плавления = 133-135°С Молекулярная масса = 587,68 |(/.| ² = -35,6 (с = 0,5, МеОН)

Элементный анализ: рассчитано: С, 73,22; Н, 5,20; Ν, 6,57; найдено: С, 73,30; Н, 5,61; Ν, 7,08.

ИК (КВг): 3500-3120; 3100-3000; 1730; 1660-1620 см^-1.

300 МГц ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,30 (б, 1Н); 8,10 (!, 1Н); 8,08 (б, 1Н); 8,01 (б, 2Н); 7,707,68 (т, 2Н); 7,59-7,38 (т, 11Н); 7,30 (т, 2Н); 5,06 (б!, 1Н); 3,79 (!, 2Н); 3,61 (8, 3Н); 3,30-3,13 (т, 2Н); 1,90-1,75 (т, 2Н); 0,95 (!, 3Н).

М8 (Е1; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 μΑ): 422; 382; 264; 247; 219; 206; 174; 163; 147.

Пример 18. (8Е)-Ы-(а-Этилбензил)-3-[2-(3метоксикарбонилпропеноил)-аминоэтокси]-2фенилхинолин-4-карбоксамид.

1,4 г (3,3 ммоль) (Л^Ча-этилбензил)-.!(2-аминоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 4) растворяли в 35 мл сухого СН₂С1₂ в атмосфере азота. Добавляли 0,77 (5,5 ммоль) ТЕА и раствор охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли 0,4 г (3,4 ммоль) метил-3-хлорокарбонилпропеноата (соединение примера получения 5), растворенный в 25 мл СН₂С1₂ при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, затем промывали Н₂О, 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором ЫаНСОз, насыщенным раствором №С1, высушивали над Να₂8Ο₄ и выпаривали в вакууме досуха. Полученный остаток очищали градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш, при использовании смеси гексан/Е1ОАс 8:2 в качестве исходного элюента, и смеси гексан/Е1ОАс 7:2 в качестве конечного элюента. Полученный неочищенный продукт подвергали дальнейшей очистке методом препаративной ВЭЖХ с получением 0,30 г целевого соединения.

Температура плавления = 122-125°С

Молекулярная масса = 537,62 |а| ² = -37,7 (с = 0,5, МеОН) Элементный анализ: рассчитано: С, 71,49; Н, 5,81; Ν, 7,82; найдено: С, 71,19; Н, 5,86; Ν, 7,77.

ИК (КВг): 3500-3120; 3100-3000; 1730; 1670-1620; 1550 см'¹.

300 МГц ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,30 (ά, 1Н); 8,47 (1 Ьг, 1Н); 8,06 (ά, 1Н); 7,97 (άά, 2Н);

7,73 (άάά, 1Н); 7,60 (т, 2Н); 7,50-7,37 (т, 7Н);

7,29 (άά, 1Н); 6,95 (ά, 1Н); 6,51 (ά, 1Н), 5,07 (ά1, 1Н); 3,75 (8, 3Н); 3,69 (т, 2Н); 3,25-3,00 (т, 2Н);

1,90-1,75 (т, 2Н); 0,97 (1, 3Н).

М8 (Е1; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 μΑ): 537 (М+); 507; 404; 382; 301; 249; 156.

Пример 19. (^^-(а-ЭтилбензилЮ-р(З-метоксикарбонилпропеноил)-аминоэтокси] -2фенилхинолин-4-карбоксамид.

Продолжая элюирование колоночной флэш-хроматографией примера 18, выделяли 0,31 г целевого соединения.

(^31^05

Температура плавления = 80-90°С Молекулярная масса = 537,62 |а| ² = -37,2 (с = 0,5, МеОН)

Элементный анализ: рассчитано: С, 71,49; Н, 5,81; Ν, 7,82; найдено: С, 71,05; Н, 5,93; Ν, 7,68.

ИК (КВг): 3500-3120; 3100-3000; 1730; 1670-1620; 1550 см^-1.

300 МГц ’Н-ЯМР (ДМСО-ά.): δ 9,31 (ά, 1Н); 8,07 (ά, 1Н); 8,05 (1 Ьг, 1Н); 7,98 (άά, 2Н);

7,73 (άάά, 1Н); 7,59 (т, 2Н); 7,55-7,38 (т, 7Н);

7,29 (άά, 1Н); 6,22 (АЬф 2Н); 5,09 (ά1, 1Н), 3,66 (т, 2Н); 3,58 (8, 3Н); 3,20-2,95 (т, 2Н); 1,83 (т, 2Н); 0,99 (1, 3Н).

МС (Е1; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 μΑ): 537 (М+); 476; 371; 247; 156; 124.

Пример 20. (8,Е)-N-(α-Этилбензил)-3-[2(3-карбоксипропеноил)-аминоэтокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.

0,2 г (0,4 ммоль) (8Е)-N-(α-этилбензил)-3[2-(3-метоксикарбонилпропеноил)-аминоэтокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера 18) растворяли в 25 мл 10% №1ОН и 5 мл 1,4-диоксана и нагревали до 60°С в течение 15 мин. После охлаждения реакционную смесь экстрагировали СН₂С1₂ и промывали 10% лимонной кислотой и насыщенным раствором МС! Органический слой высушивали над №ι₂8Ο.·|. выпаривали в вакууме досуха и растирали с изо-Рг₂О с получением 83 мг целевого соединения.

С^Щ^Оз

Температура плавления = 230-233°С

Молекулярная масса = 523,59 |а| ² = -39,6 (с = 0,5, МеОН)

ИК (КВг): 3500-3120; 3100-3000; 17401700; 1680-1600; 1550-1520 см^-1.

300 МГц ’Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,30 (ά, 1Н); 8,42 (1 Ьг, 1Н); 8,06 (ά, 1Н); 7,97 (άά, 2Н);

7,73 (άάά, 1Н); 7,59 (т, 2Н); 7,50-7,37 (т, 7Н);

7,29 (άά, 1Н); 6,88 (ά, 1Н); 6,45 (ά, 1Н); 5,09 (ά1, 1Н); 3,68 (т, 2Н); 3,24-2,99 (т, 2Н); 1,80 (т, 2Н); 0,96 (1, 3Н).

МС (Е1; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 μΑ): 523 (М+); 382; 264; 247; 219; 119; 91.

Пример 21. (Л-Ща-ЭтилбензилЦЗ(цианометокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.

2,0 г (5,23 ммоль) (^^-(а-этилбензил^Згидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 1), 2,21 г К2СО3, 0,26 г (1,57 ммоль) ΚΙ и 0,52 мл (7,85 ммоль) бромоацетонитрила перемешивали в 30 мл сухого ТГФ в течение 5 ч. Неорганические соли отфильтровывали и фильтрат выпаривали в вакууме досуха. Остаток растворяли в СН2С12 и органическую фазу промывали Н2О, насыщенным раствором ИаНСО₃, насыщенным раствором ΜΟΙ, разделяли, высушивали над Να₂8Ο₄ и выпаривали в вакууме досуха с получением 2,10 г коричневого масла, которое подвергли флэшхроматографии на силикагеле 230-400 меш, элюируя смесью гексан/ЕЮАс 70:30. Неочищенный продукт растирали с гексаном, фильтровали, промывали и высушивали с получением 0,75 г целевого соединения в виде белого твердого вещества.

^С27Н2зNзΟ2

Температура плавления = 70-72°С

Молекулярная масса = 421,50 |а| ² = -40,4 (с = 1, МеОН)

ИК (КВг): 3413; 3264; 3053; 2943; 1645; 1529 см^-1.

300 МГц ’Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,37 (ά, 1Н); 8,11 (ά, 1Н); 7,95 (άά, 2Н); 7,80 (άάά, 1Н);

7,67-7,55 (т, 5Н); 7,45-7,38 (т, 4Н); 7,20 (δδ, 1Н); 5,10 (δΐ, 1Н); 4,60 (АЬф 2Н); 1,85 (δα, 2Н); 1,00 (ΐ, 3Н).

МС (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 цА): 421 (М+); 392; 381; 287; 247; 219; 190; 134.

Пример 22. (8)-И-(а-Этилбензил)-3-(2фенилацетиламиноэтокси)-2-фенилхинолин-4карбоксамид.

1,0 г (2,3 ммоль) (8)-И-(а-этилбензил)-3(2-аминоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 4) растворяли в 20 мл сухого СН₂С1₂; добавляли 0,37 мл (2,6 ммоль) ТЕА и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли 0,4 г (2,6 ммоль) фенилацетилхлорида, растворенного в 20 мл СН₂С1₂ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем промывали 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором ЫаНСОз и солевым раствором. Органический слой высушивали над №ь8О₄. выпаривали в вакууме досуха и растирали с изо-Рг₂О с получением 0,9 г целевого соединения.

С₃₅Н₃₃Ы₃О₃

Температура плавления = 95-105°С

Молекулярная масса = 543,66 |(/.| ² = -32,6 (с = 0,5, МеОН) Элементный анализ: рассчитано: С, 77,32; Н, 6,12; Ν, 7,73; найдено: С , 76,89; Н, 6,19; Ν, 7,61.

ИК (КВг): 3400-3100; 3100-3000; 1650-1620 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,30 (δ, 1Н); 8,06 (δ, 1Н); 7,98 (т, 2Н); 7,86 (ΐ Ьг, 1Н);

7,72 (δδδ, 1Н); 7,59 (т, 2Н); 7,51 (т, 3Н); 7,45 (δ, 2Н); 7,39 (δδ, 2Н); 7,30-7,12 (т, 6Н), 5,09 (δΐ, 1Н); 3,62 (т, 2Н); 3,29 (δ, 2Н); 3,12-2,91 (т, 2Н);

1,90-1,75 (т, 2Н); 0,98 (ΐ, 3Н).

МС (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 цА): 543 (М+); 410; 382; 162.

Пример 23. (8)-И-(а-Этилбензил)-3-[2-((8)а-аминофенилацетил)аминоэтокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.

Реакцию получения ФМОК-защищенного целевого соединения проводили способом, который описан в примере 25, используя в качестве исходных материалов 2,8 г (6,7 ммоль) (8)-Ν(а-этилбензил)-3-(2-аминоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 4), 1,1 мл (8,0 ммоль) ТЕА и 3,1 г (8,0 ммоль) (8)-ФМОК-фенилглицинилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и обрабатывали так, как описано в примере 25, с получением 4,5 г ФМОК-защищенного целевого соединения, у которого удаляли защитные группы путем перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин с 90 мл 10% раствора диэтиламина в ДМФ. Затем реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш, используя ЕЮАс в качестве исходного элюента и смесь ЕЮАс/МеОН 9:1 в качестве конечного элюента с получением, после растирания с изо-Рг₂О, 1,4 г целевого соединения.

^С35^Н34^N4^Ο3

Температура плавления = 140-145°С

Молекулярная масса = 558,68 [α]ϋ²⁰ = -17,0 (с = 0,5, МеОН) Элементный анализ:

рассчитано: С, 75,25; Н, 6,13; Ν, 10,03; найдено: С, 72,70; Н, 6,11; Ν, 9,80.

ИК (КВг): 3440-3110; 3100-3000; 16501630; 1585 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,30 (δ, 1Н); 8,08 (δ, 1Н); 7,97 (δδ, 2Н); 7,92 (ΐ Ьг, 1Н);

7,72 (δδ, 1Н); 7,60-7,48 (т, 5Н); 7,45 (δ, 2Н); 7,38 (δδ, 2Н); 7,30-7,20 (т, 6Н); 5,09 (δΐ, 1Н); 4,21 (δ, 1Н); 3,65 (ΐ, 2Н); 3,07 (δΐ, 2Н); 2,10 (δ Ьг, 2Н);

1,90-1,75 (т, 2Н); 0,95 (ΐ, 3Н).

МС (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 цА): 541; 453; 382; 292; 291; 247; 219; 106.

Пример 24. (8)-И-(а-Этилбензил)-3-[2((В)-а-аминофенилацетил)аминоэтокси]-2фенилхинолин-4-карбоксамид.

Реакцию осуществляли точно по методике примера 23, используя (В)-ФМОК-фенилглицинилхлорид вместо (8). Использовали те же количества всех реагентов. Было получено 0,8 г целевого соединения.

^С35^Н34^N4^Ο3

Температура плавления = 92-94°С

Молекулярная масса = 558,68 |(/.| ² = -52,8 (с = 0,5, МеОН)

Элементный анализ:

рассчитано: С, 75,25; Н, 6,13; Ν, 10,03; найдено: С, 74,15; Н, 6,19; Ν, 9,91.

ИК (КВг): 3440-3110; 3100-3000; 1670-1630 _см ^-1 _.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,30 (δ, 1Н); 8,07 (δ, 1Н); 7,96 (δ, 2Н); 7,90 (ΐ Ьг, 1Н);

7,72 (т, 1Н); 7,60-7,50 (т, 5Н); 7,44 (δ, 2Н); 7,38 (δδ, 2Н); 7,29-7,19 (т, 6Н); 5,09 (δΐ, 1Н); 4,20 (δ, 1Н); 3,60 (т, 2Н); 3,16-2,91 (т, 2Н); 2,11 (δ Ьг, 2Н); 1,90-1,75 (т, 2Н); 0,96 (ΐ, 3Н).

МС (ΕΙ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 цА): 541; 453; 382; 292; 291; 247; 219; 106.

Пример 25. (8)-И-(а-Этилбензил)-3-(2аминоацетиламиноэтокси)-2-фенилхинолин-4карбоксамид.

3,0 г (7,1 ммоль) (8)-И-(а-этилбензил)-3(2-аминоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 4) растворяли в 60 мл СН2С12 в атмосфере азота и добавляли 1,2 мл (8,5 ммоль) ТЕА; раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 2,7 г (8,5 ммоль) (9-фторенилметоксикарбонил)глицинилхлорида (ФМОК-глицинилхлорида), растворенного в 60 мл СН₂С1₂. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем промывали насыщенным раствором №С1, 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором NаΗСΟз, насыщенным раствором №С1, высушивали над №ь8О₄ и выпаривали в вакууме досуха. Неочищенный продукт очищали градиентной колоночной флэшхроматографией на силикагеле 230-400 меш, используя смесь гексан/ЕЮЛс 1:1 в качестве исходного элюента, и смесь Е1ОАс/МеОН 9:1 в качестве конечного элюента. Продукт (5,0 г) растворяли в 100 мл 10% раствора диэтиламина в ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь затем выпаривали в вакууме и очищали градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш, используя смесь Е1ОАс/МеОН 9:1 в качестве исходного элюента, и смесь ЕЮАс/МеОН 7:3 в качестве конечного элюента, с получением 0,6 г целевого соединения.

^С29^Н30^N4^О3

Температура плавления = 55-60°С разл.

Молекулярная масса = 482,58 |α.| ² = -33,7 (с = 0,5, МеОН) Элементный анализ:

рассчитано: С, 72,12; Н, 6,27; Ν, 11,61; найдено: С, 70,12; Н, 6,45; Ν, 10,81.

ИК (КВг): 3500-3110; 3100-3000; 16801650; 1638 см^-1.

300 МГц ’Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,29 (б, 1Н); 8,06 (б, 1Н); 7,98 (бб, 2Н); 7,74 (ббб, 1Н); 7,68 (1 Ьг, 1Н); 7,60-7,38 (т, 9Н); 7,30 (бб, 1Н); 5,09 (б1, 1Н); 3,70-3,55 (т, 2Н); 3,18-3,00 (т, 2Н); 2,99 (8, 2Н); 1,90-1,78 (т, 2Н); 1,00 (1, 3Н).

МС (ΕΣ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 цА): 482 (М+); 382; 291; 264; 247; 219; 190; 141; 119; 101; 91.

Пример 26. (8)-№(а-Этилбензил)-3-[2-(4пиридилацетил)аминоэтокси]-2-фенилхинолин4-карбоксамид.

0,41 г (2,4 ммоль) гидрохлорида 4пиридилуксусной кислоты суспендировали в 80 мл СН₂С1₂; суспензию охлаждали до 0°С и добавляли 0,33 мл (2,4 ммоль) ТЕА, 0,64 г (4,7 ммоль) ГОБТ и 1,0 г (2,4 ммоль) (8)-Ν-(αэтилбензил)-3-(2-аминоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 4). Затем по каплям добавляли 0,58 г (2,8 ммоль) ДЦК, растворенного в 10 мл СН₂С1₂, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Выпавшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывали и фильтрат промывали 20% лимонной кислотой, насыщенным раствором №С1, насыщенным раствором соли, высушивали над Να₂8Ο₄ и выпаривали в вакууме досуха. Неочищенный продукт очищали градиентной колоночной флэшхроматографией на силикагеле 230-240 меш, элюируя смесью СН₂С1₂/МеОН 95:5, содержащей 0,5% NН₄ΟН (28%) с получением, после растирания с изо-Рг₂О, 0,85 г целевого соединения.

Сэ4Н32^Оэ

Температура плавления = 76°С разл.

Молекулярная масса = 544,65 [α]ϋ²⁰ = -28,6 (с = 0,5, МеОН)

Элементный анализ:

рассчитано: С, 74,98; Н, 5,92; Ν, 10,29; найдено: С, 74,21; Н, 5,95; Ν, 10,17.

ИК (КВг): 3269; 3100-3000; 1646; 1603 см^-1.

300 МГц ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,30 (б, 1Н); 8,41 (б, 2Н); 8,08 (б, 1Н); 8,00 (т, 3Н); 7,74 (ббб, 1Н); 7,62-7,48 (т, 5Н); 7,45 (б, 2Н); 7,40 (бб, 2Н); 7,28 (бб, 1Н); 7,18 (б, 2Н); 5,10 (б1, 1Н); 3,63 (т, 2Н); 3,34 (8, 2Н); 3,14-2,92 (т, 2Н); 1,80 (т, 2Н); 0,98 (1, 3Н).

МС (ЕТ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 цА): 544 (М+); 411; 382; 163.

Пример 27. (8)-№(а-Этилбензил)-3-[2-(3пиридилацетил)аминоэтокси]-2-фенилхинолин4-карбоксамид.

Получен способом, описанным в примере 26 из 0,41 г (2,4 ммоль) гидрохлорида 3пиридилуксусной кислоты, 1,0 г (2,4 ммоль) (8)№(а-этилбензил)-3-(2-аминоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 4), 0,33 мл (2,4 ммоль) ТЕА, 0,64 (4,7 ммоль) ГОБТ и 0,58 (2,8 ммоль) ДЦК.

Обработку и очистку реакционной смеси проводили по методике, описанной в примере 26. После растирания с изо-Рг₂О получали 0,76 г целевого соединения.

Сэ4Н32^Оэ

Температура плавления = 89°С разл.

Молекулярная масса = 544,65 |(/.| ² = -31,7 (с = 0,5, МеОН)

Элементный анализ:

рассчитано: С, 74,98; Н, 5,92; Ν, 10,29; найдено: С, 74,14; Н, 6,00; Ν, 10,17.

ИК (КВг): 3275; 3100-3000; 1643; 1548 см^-1.

300 МГц ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,29 (б, 1Н); 8,40 (т, 2Н); 8,06 (б, 1Н); 7,98 (т, 3Н); 7,72 (ббб, 1Н); 7,60-7,48 (т, 6Н); 7,45 (б, 2Н); 7,39 (бб, 2Н); 7,29 (т, 2Н); 5,08 (б1, 1Н); 3,65 (т, 2Н); 3,33 (8, 2Н); 3,13-2,91 (т, 2Н); 2,90-2,75 (т, 2Н); 1,00 (1, 3Н).

МС (ЕЦ Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 цА): 544 (М+); 515; 411; 382; 353; 264; 247; 163.

Пример 28. (8)-№(а-Этилбензил)-3-[2-(2пиридилацетил)аминоэтокси]-2-фенилхинолин4-карбоксамид.

Получен способом, описанном в примере 26 из 0,41 г (2,4 ммоль) гидрохлорида 2пиридилуксусной кислоты, 1,0 г (2,4 ммоль) (8)№(а-этилбензил) -3 -(2 -аминоэтокси) -2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 4), 0,33 мл (2,4 ммоль) ТЕА, 0,64 (4,7 ммоль) ГОБТ и 0,58 (2,8 ммоль) ДЦК.

Обработку и очистку реакционной смеси проводили по методике, описанной в примере

26. После растирания с изо-Рг₂О получали 0,10 г целевого соединения.

С₃₄Н₃2^О₃

Температура плавления = 74°С разл.

Молекулярная масса = 544,65 [α]ϋ²⁰ = -34,1 (с = 0,5, МеОН)

ИК (КВг): 3269; 3100-3000; 1645; 1592; 1540 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,28 (б, 1Н); 8,44 (б, 1Н); 8,08-7,90 (т, 4Н); 7,75-7,65 (т, 2Н); 7,60-7,37 (т, 9Н); 7,30-7,20 (т, ЗН); 5,10 (б!, 1Н); 3,62 (т, 2Н); 3,50 (8, 2Н); 3,12-2,95 (т, 2Н); 1,80 (т, 2Н); 0,98 (ΐ, ЗН).

МС (ΕΣ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 цА): 514; 452; 382; 247; 163.

Пример 29. (8)-Л-(а-Этилбензил)-3-[2-(2'карбоксифенилацетил)аминоэтокси]-2-фенилхинолин-4 -карбоксамид.

1,0 г (2,4 ммоль) (8)-Л-(а-этилбензил)-3(2-аминоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 4) растворяли в 10 мл толуола; затем добавляли 0,51 г (2,8 ммоль) гомофталиевой кислоты и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После охлаждения растворитель выпаривали в вакууме досуха и остаток растворяли в СН₂С1₂ и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над №ь8О₄ и выпаривали в вакууме досуха. Остаток очищали градиентной колоночной флэшхроматографией на силикагеле 230-400 меш, используя смесь гексан/ЕЮЛс 7:З, содержащую 0,5% NΗ₄ОΗ (28%) в качестве исходного элюента, и смесь ЕЮАс/МеОН 8:2, содержащую 2% NΗ₄ОΗ (28%) в качестве конечного элюента, с получением 0,89 г целевого соединения и (8)-Ν(а-этилбензил)-3-[2-(2'-карбоксиметилбензоил)аминоэтокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединения 30). 0,4 г этой смеси очищали препаративной ВЭЖХ с получением 0,17 г целевого соединения.

^С36^Н33^N3^О5

Температура плавления = 108°С разл.

Молекулярная масса = 587,67 |α.| ² = -28,3 (с = 0,5, МеОН)

ИК (КВг): 3247; 3100-3000; 1710-1650; 1635; 1547 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 12,80 (8 Ьг, 1Н); 9,29 (б, 1Н); 8,08 (б, 1Н); 7,99 (б, 2Н); 7,79 (б, 1Н); 7,75 (I Ьг, 1Н); 7,72 (ббб, 1Н); 7,60-7,50 (т, 5Н); 7,48-7,25 (т, 7Н); 7,17 (б, 1Н); 5,09 (б!, 1Н); 3,72 (₈, 2Н); 3,65 (т, 2Н); 3,12-2,92 (т, 2Н); 1,81 (т, 2Н); 0,90 (ΐ, ЗН).

МС (ΕΣ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 цА): 569; 425; 407; 396; 383; 291; 277; 262; 247; 219; 188; 165; 118; 91.

Пример 30. (8)-Л-(а-Этилбензил)-З-[2-(2'карбоксиметилбензоил)-аминоэтокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид.

Продолжая препаративную ВЭЖХ примера 29, получали 0,063 г целевого соединения.

С^Н^Оз

Температура плавления = 83°С разл.

Молекулярная масса = 587,67 |(/.| ² = -33,5 (с = 0,5, МеОН)

ИК (КВг): 3273; 3100-3000; 1733; 1641; 1612; 1594; 1538 см^-1.

300 МГц Ή-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 12,20 (₈ Ьг, 1Н); 9,31 (б, 1Н); 8,30 (8 Ьг, 1Н); 8,06 (б, 1Н); 7,99 (т, 2Н); 7,72 (ббб, 1Н); 7,57 (т, 2Н); 7,487,38 (т, 8Н); 7,30-7,20 (т, 4Н); 5,04 (б!, 1Н); 3,79 (ΐ, 2Н); 3,63 (8, 2Н); 3,32-3,15 (т, 2Н); 1,881,75 (т, 2Н); 0,94 (ΐ, 3Н).

МС (ΕΣ; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 цА): 569; 425; 407; 396; 383; 291; 277; 262; 247; 219; 188; 165; 118; 91.

Пример 31. (8)-Л-(а-Этилбензил)-З-(2бензиламиноэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида гидрохлорид.

1,5 г (3,52 ммоль) (8)-Л-(а-этилбензил)-3(2-аминоэтокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамида (соединение примера получения 4) и 0,71 мл (7,04 ммоль) бензальдегида растворяли в 40 мл МеОН; после охлаждения до 10°С порциями добавляли 2,21 г (3,52 ммоль) УОВН₃ в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.

Реакцию останавливали при помощи 50 мл 2Ν №1ОН и экстрагировали эфиром; органический слой отделяли, высушивали над №ь8О₄ и выпаривали в вакууме досуха. Неочищенный продукт очищали градиентной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш, элюируя смесью гексан/ЕЮЛс (от 20 до 30%).

Неочищенный продукт (0,64 г) растворяли в МеОН и раствор подкисляли НС1/ЕьО с получением соответствующего гидрохлорида, который перекристаллизовывали из изо-Рг₂О/изоРгОН до 0,50 г целевого соединения в виде бледно-желтого порошка.

С₃₄Н₃₃^О₂-НС1

Температура плавления = 165-169°С Молекулярная масса = 552,110 |(/.| ² = -27,7 (с = 1,1, МеОН)

ИК (КВг): 3498; 3185; 2968-2637; 1650; 1535 см^-1.

300 МГц Ή ЯМР 353 К (ДМСО-бе): δ 8,89 (б, 1Н); 8,01 (б, 1Н); 7,74 (т, 2Н); 7,62 (бб, 2Н); 7,57-7,44 (т, 6Н); 7,39 (бб, 2Н); 7,29 (бб, 1Н); 7,20-7,10 (т, ЗН); 6,89 (т, 2Н); 5,13 (б!, 1Н);

3,70 (8, 2Н); 3,10 (8, 2Н); 2,02-1,80 (т, 2Н); 1,68 (8, 3Н); 0,98 (ΐ, ЗН).

МС ^; Т8С) 700; источник 180 С; 70 V; 200 цА): 408; 273; 380.

Пример 32. (8)-Л-(а-Этилбензил)-З-(2дибензиламиноэтокси)-2-фенилхинолин-4карбоксамида гидрохлорид.

Продолжая элюирование хроматографической колонны примера 31, получали 0,40 г неочищенного целевого соединения.

Продукт растворяли в МеОН и раствор подкисляли НС1/Е1₂О с получением соответствующего гидрохлорида, который перекристаллиэовывали из Е1₂О/МеОН с получением 0,26 г целевого соединения.

С41Н39№О₂-НС1

Температура плавления = 144-145°С

Молекулярная масса = 642,28 [α]_ο ²⁰ = -25,3 (с = 0,25, МеОН)

ИК (КВг): 3419; 3163; 3059-2933; 1656; 1542 см^-1.

300 МГц ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,52 (ά, 1Н); 8,10 (ά, 1Н); 7,86 (άά, 2Н); 7,79 (άάά, 1Н); 7,63 (т, 2Н); 7,49-7,36 (т, 16Н); 7,30-7,20 (т, 3Н); 5,01 (άΐ, 1Н); 4,09 (т, 4Н); 3,99 (т, 2Н); 3,00 (т, 2Н); 1,81-1,71 (т, 2Н); 0,82 (ΐ, 3Н).

МС (ЕЦ Т89 700; источник 180 С; 70 V; 200 μΛ): 514; 223; 210; 132; 91.

Таблица 1

Пр. №	Аг	η	Κι	Κ2	*	Молекулярная формула	Температура плавления °С	Ιαίϋ20 с=0.5Л1еОН
1	РЬ	Εί	Η	ОСН2СО2Е1	(8)	С29Н28Н2°4	103-105	-42.5
2	РЬ	Εί	Η	ОСН2СО2Н	(8)	С27Н24^2°4 * НС!	203-204	-30.2
3	РЬ	Εί	Η	ОСН2СОЫН2	(8)	с27н25м3°3	237-240	-35.9
4	РЬ	Е1	Η	ОСН2СОЫМе2	(8)	°29Η29Ν3°3	86-88	-41.2
5	РЬ	Εί	Η	ОСО2Е(	(8)	Γ28η26ν2°4	119-121	- 57.8а
6	РЬ	Εί	Η	ЬЙНСОЫНРЬ	(8)	Сз2н28ЩО2	257-258	-64.6Ь
7	РЬ	Е(	Η	инсоынснгСОгЕе	(8)	€30Η30Ν4°4	237-238	-45.0е
8	РЬ	Εί	Η	___ΝΗ^.	(8)	С36Н35М3О2НС1	156-160	- 11.0
9	РЬ	Εί	Η	ОСН2СН2ИНСОРЬ	(8)	С34Н31Ы3О3	157-160	-27.3
10	РЬ	Εί	Η	ОСН2СН2СН2СООЕ1	(8)	с31н32м2°4	140-142	-41.6ά
11	РЬ	Εί	Η	ОСН2СН2СН2СООН	(5)	С29Н28Н2°4	149-151	-42.3е1

|пр. |№	Аг	к	Κ1	κ2	*	'Молекулярная ί формула	^Температура 1 плавления °С	ίαΐϋ20 с=0.5,МеОН
.12	РЬ	Εί	11	ОСН2СН2ЦНСОСН2РЬ(о-СН2ОН)	(8)	с36н35Мз°4	160-163	-31.5
13	РЬ	Εί	Η	(Ζ) ОСН2СН2ННСОСН=СНСООН	(8)	с31н29к3°5	158-162	• -38.6
14	РЬ	Εί	Η	ОСН2СН2Ь1НСОСН2СН2СООН	(8)	Γ31Η31Ν3θ5	118-122	-32.1
15	РЬ	Εί	Η	0 @	(8)	С35Н40^402 * НС!	200-203	--
16	РЬ	Εί	Η	ОСН2СН2ЦНСОРЬ(о-СООН)	(8)	С35Нз1МзО5	96-115	-33.3
17	РЬ	Εί	Η	ОСН2СН2ЫНСОРЬ(о-СООМе)	. ί5)	сзбНззН3о5	133-135	-35.6
18	РЬ	Εί	Η	(Ε) ОСН2СН2ЦНСОСН=СНСООМе	(8)	с32н31к3°5	122-125	-37.7
19	РЬ	Εί	Η	(Ζ) ОСН2СН2>ШСОСН=СНСООМе	(8)	€32Η31Ν3°5	80-90	-37.2
20	РЬ	Εί	Η	(Ε) ОСН2СН21ЧНСОСН=СНСООН	(δ)	с31н29н3°5	230-233	-39.6
21	РЬ	Εί	Η	ОСН2ОИ	(8)	с27н23м3°2	70-72	-40.4е1
22	РЬ	Εί	Η	ОСН2СН2ЫНСОСН2РЬ	(δ)	С35Н33М3О3	95-105	-32.6
23	РЬ	Εί	Η	ΝΗ,	(δ)	с35н34м4°3	140-145	-17.0
24	РЬ	Εί	Η	ΝΗ,	(δ)	Γ35Η34Ν4θ3	92-94	-52.8
25	РЬ	Εί	Η	ОСН2СН2ЫНСОСН2ЫН2	(δ)	с29н30н4°3	55-60	-33.7

Пр.	Аг	К	К1	Я2	*	1 Молекулярная , формула	’ °с	Мэ20 с=0.5,МеОН
26	РЬ	Е1	Н	ОСН2СН2ЫНСОСН2-(4-руг1ду1)	(5)	€34Η32Ν4θ3	76 дес.	-28.6
27	РЬ	Εί	н	ОСН2СН2ИНСОСН2-(3-руг1с1у1)	(8)	С34Н32^4ОЗ	89 дес.	-31.7
28	РЬ	Е1	н	ОСН2СН21ЧНСОСН2-(2-рупду1)	(8)	С34Н32ЩО3	74 дес.	-34.1
29	РЬ	Е1	н	ОСН2СН2ЫНСОСН2РЬ(о-СООН)	(8)	С3бНз3^3О5	108 дес.	-28.3
30	РЬ	Εί	н	ОСН2СН2ЫНСОРЬ(о-СН2СООН)	(8)	ε36Η33Ν3°5	83 дес.	-33.5
31	РЬ	Εί	н	ОСН2СН2ЫНСН2РЬ	(8)	ε34Η33Ν3θ2 ·НС1	165-169	-27.7
32	РЬ	Εί	н	ОСН2СН2И(СН2РЬ)2	(8)	С41Н39Н3°2 ·НС1	144-145	-25.3

а: С = 0,25, МеОН; Ь: С = 0,25, ΌΜΤ; с: С = 0,1, ΏΜΕ; ά: С = 1, МеОН

Нижеперечисленные соединения получены по методикам примеров 1-32.

Таблица 2

|пр. №	Аг	к	Κι	Κ2	*	I Молекулярная ' формула	Молекулярный вес	, Температура плавления, °С	Ио20 с=0.5, МеОН
33	РЬ	Εί	Η	ОСН2СН2ЦНСН2СН2РЬ	(8)	С35Н35ЫзО2 НС1	529.680	113-115	- 10.4
34	РЬ	Εί	Η	ОСН2-(4-| пиридил)	(8)	с31н27м3°2	473.573	182-184	-38.2
35	РЬ	Εί	Η	0СН2СН2СН2ЦНС0-(3карбоксамидопиразин-2-ι	(8) 1Л)	С34Н32ИбО4	588.665	121-123	-30.9
36	РЬ	Εί	Η	ОСН2СН2ЫНСО-(2- ;пиразинил)	(8)	ο32η29ν5ο3	531.613	68-70	-38.9
37	РЬ	Εί	Η	ОСН2СН2ИНСО-(3аминопиразин-2-ил)	(8)	С32Н3()КбО3	546.628	80-85	-44.2
38	РЬ	Εί	Η	0СН2СН2СН2ЦНС0-(2- I пиразинил)	(5)	С33Н31Н5О3	545.640	70-75	-31.6

| Пр. 1 №	Аг	я	Κ1	Κ2	*	(Молекулярная .формула	Молекулярный вес	Температура плавления, °С	1а1ц20 с=0Д МеОН
39	РЬ	Εί	Η	ОСН2СН2ЫНСОСН2РЬ(оСН2ИНМе) *	(8)	Ο37Η38Ν4Ο3	586.732	58 дес.	-30.5
40	РЬ	Εί	Η	ОСН2СН2МНСОСН2РЬ(осн2|пирролидино)	(8)	С40Н42^4Оз	626.797	89-95	-34.2
41	РЬ	Εί	Η	ОСН2СН2Ц1-1СОСН2РЬ(о- ОСН2СН2| пирролидине	(8) >)	С41Н44Ц4О4	656.823	132-134	-30.1
42	РЬ	Εί	Η	ОСН2СН2ЦНСОСН2РЬ(0ОН)	(8)	С35Н33Н3О4	559.663	160-161	-34.7
43	РЬ	Εί	Η	ОСИ2СН2ЦНСОСН2РЬ(оОМе)	(8)	с36н35м3°4	573.690	106-108	-31.6

Аналитические и спектроскопические данные для соединений примеров 33-43

Таблица 3

Пр.	Элементный анализ	ЦК(КЬг); см.,-1	М5 (ΕΙ; Т8О 700; источи; 180 °С; 70 еУ; 200 μΑ)	300 ΜΗζ!η ΝΜΚ (ОМ8О), 303 К
33		3388; 2930; 1630; 1563.	438; 383; 320;303; 291; 247; 219; 204; 119; 105; 91; 56.	9.48(0,1 И); 8.91(8 ЬгДН); 8.09(0ДН); 7.98(00,2Н); 7.76(000ДН); 7.61(т,2Н); 7.58-7.50(ш,ЗН); 7.487.25(т,8Н); 7.21(3,2Н); 5.07(3ζ1Η); 3.98-3.85 (т,2Н); 2.85(5 Ьг.бН); 1.90-1.74(тДН); 0.93(1.3Н).
34		3230; 3063-2868; 1626; 1586; 1541.	473 (М+); 444;381; 339; 312; 248; 220;219;190; 134; 91.	9.37(3,1Н); 8.41(0,2Н); 8.11(0ДН); 7.94(т,2Н): 7.79(333,14); 7.70-7.60(тДН); 7.50(тДН); 7.40(т,2Н); 7.30-7.20(т,ЗН); 6.98(3,2Н); 5.07(01,1 Н); 4.68(5,2Н); 1.76(0ς,2Η); 0.90(ζ3Η).
35	Са1с0. С,69.37; Н.5.48; N,14.28; РоипО С,68.47; Н,5.50; N,13.96.	3280; 2965; 2877; 1700-1610.	383; 247; 207; 190; · 162; 91.	9.28(3,1Н); 8.73(5,2Н); 825(ζ1Η); 8.05(3,111); 7.95(тДН); 7.71 (333,1Н); 7.60-7.37(т ДОН); 7.28(00,1Н); 5.08(01,1 Н); 3.70(1,2Н); 3.05(01,2Н); 1.90-1.75(т,2Н); 1.65-1.58(т,2Н); 0.98((,ЗН).
36		3276; 3062;2969; 2879; 1690-1630; 1577.	219; 150.	9.30(3,1Н); 9.11(0ДН); 8.88(ОДН); 8.70(тДН); 8.6О((ДН); 8.04(ОДН); 7.92(00,2Н); 7.7Ц000ДН); 7.59(т,2Н); 7.457.23(т,8Н); 5.08(01ДН); 3.89-3.78(т,2Н); 3.41-3.25(т,2Н); 1.89-1.72(тДН); 0.92(1,ЗН).
37		3296; 3063; 2967; 2932; 2877; 1670; 1660; 1642; 1596.	247; 219; 190; 165; 150; 119.	9.29(0ДН); 8.41((, 1Н); 8.21(ЗДН); 8.ОЗ(ЗДН); 7.92(00,2Н); 7.80(3,1Н); 7.71 (000,1Н); 7.58(т»2Н); 7.55-7.35(т,9Н); 7.26(00ДН); 5.08(01, 1Н); 3.85-3.73 (т,2Н); 3.32-3.20(т,2Н); 1.89-1.72(т,2Н); 0.91 (ζ3Η).

ПР.	Элементный ,анализ	ЦК(КЬг);см·1	М8 (ΕΙ; Т8<3 700; ИСТОЧИ. 180 °С; 70 еУ; 200 μΑ)	300 МНхШ ΝΜΚ (БМ8О), 303 К
38		3393; 3289; 3060; 2965; 2932;2876; 1680-1640; 1582.	219; 164; 136.	9.27(0,1 Н); 9.15(0,1 Н); 8.88(0,1 Н); 8.70(т,1Н); 8.61(1ДН); 8.07(0,1 Н); 7.92((1,2Н); 7.71 (000, 1Н); 7.60-7.54(т,2Н); 7.50-7.32(т,7Н); 7.24(00,1Н); 5.08(01ДН); 3.67((,2Н); 3.12(сИ,2Н); 1.89-1.72 (т,2Н); 1.68-1.59(т,2Н); 0.98(ζ3Η).
39		3266; 2929;16601650; 1541.	586 (М+); 383; 264; 247;219; 161;119; 104; 91.	9.29(0,1 Н); 8.33(1,1 Н); 8.08((1,1 Н); 7.97(т,2Н); 7.72(000,1 Н); 7.59(т,2Н); 7.51(т,ЗН); 7.43(0,2Н); 7.36(00,2Н); 7.27(т,2Н); 7.19-7.09(т,ЗН); 5.08(0ζ 1Н); 3.60(т,4Н); 3.40(5,2Н); 3.10-2.90 (т,2Н); 2.21(5,ЗН); 1.811.75(т,2Н); 0.96(ζ3Η).
40		3256; 3063;2965; 2790; 1640; 1539.	383; 264;247; 219; 175; 119; 105; 91..	9.28(0,111); 8.24(5 ЬгДН); 8.08((1,1Н); 7.97(т,2Н); 7.72(000,1Н); 7.59(т,2Н); 7.51(т,ЗН); 7.44(0,2Н); 7.38(0(3,2Н); 7.30-7.10(т,5Н); 5.08(сИ,1Н); 3.60(т,4Н); 3.43(5,2Н); 3.10-2.90(т,2Н); 2.42(т,4Н); 1.88-1.78(т,2Н); 1.68-1.59(т,4Н); 0.98(ί,3Η).
41	Са1сЗ. С,74.97; Н.6.75; N,8.53; РоипО С,72.86; Н.6.56; N,8.21.	3230; 3061; 2963; 2874; 1640-1630; 1601; 1536.	559; 382; 177; 97; 84.	ЦМ8О (+ТРА): 9.67(5 ЬгДН); 9.31(0,1Н); 8.09(0,1Н); 8.02(1,1 Н); 7.98(т,2Н); 7.73(00,1 Н); 7.60(т,2Н); 7.51(т,ЗН); 7.44(0,2Н); 7.39(00,2Н); 7.30-7.20(т,2Н); 7.11 (ОД Н); 6.99(0,1Н); 6.90(00ДН); 5.08(01,1 Н); 4.29&2Н); 3.70-3.60 (т,2Н); 3.56-3,45(т,4Н); 3.38(5,2Н); 3.102.94(т,4Н); 2.00-1.70(т,6Н); 0.99(ζ3Η).

Лр	1 Элементный |анализ	14 К (КЬг); см-1	М8 (ΕΙ; Т8(} 700; и сточи .180 °С; 70 еУ; 200 μΑ)	300 ΜΗζ!Η ΝΜΚ (ϋΜ8Ο), 303 К
42	Са1с0. С,75.11; И,5.94; N,7.51; РоипО С,75.07; Н.5.95; N,7.43.	3430; 3400-3100; 3061;2964; 1660; 1632;1520.	559 (М+); 426; 408; 383; 264; 248; 178; 106; 100; 134; 91.	9.60(5 ЬгДН); 9.29(0,1 Н); 8.08(0ДН); 7.98(00,2Н); 7.807.70(ш,2Н); 7.59(т,2Н); 7.51(т,ЗН); 7.44(0,2Н); 7.38(00,2Н); 7.28(00ДН); 7.02(00ДН); 6.99(0ДН); 6.79(0ДН); 6.70(00,1Н); 5.09(0ζ1Η); 3.70-3.60(т,2Н); 3.29(5,2Н); 3.13-2.93(т,2Н); 1.90-1.75(т,2Н); 0.99(ζ3Η).
43	Са1с0. С,75.37; Н,6.15; N,7.32; РоипО С,75.43; Н,6.26; N,7.19.	3285;3062;2966; 2837; 1670-1630; 1603; 1587.	573 (М+); 382; 264; 247; 220; 192; 160; 133; 91.	9.30(0ДН); 8.08(0,1 Н); 7.99(00,2Н); 7.72(000,1Н); 7.58(т,2Н); 7.52(т,4Н); 7.45(0,2Н); 7.39(00,2Н); 7.29(00,1 Н); 7.19(00,1 Н); 7.02(0,1 Н); 6.91(0ДН); 6.83(00,1 Н); 5.08(01,1 Н); 3.70(5,ЗН); 3.70-3.55 (т,2Н); 3.28(5ДН); 3.03-2.94(тДН); 1.90-1.75 (т,2Н); 0.98(ζ3Η).

Таблица 4

Фармакологические данные

Пример №	Сродство к связыванию ΙιΝΙ<-3-ίΊΙ(')ίζ ^50 (пМ)
2	1.9
8	1.3
9	2.2
11	1.7
14	2.3
22	0.6
25	2.6
26	0.9
29	0.8
30	1.5
34	1.6
36	0.2
38	0.4
40	1.3
42	0.4

Й№К-3-СНО“ = рецепторы человеческого нейрокинина-3, экспрессированные в клеточных линиях СНО; использовали радиолиганд [^ЦДМе-Рйе⁷]ΝΚΒ.

Claims (17)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) или его соль, или его сольват, где Аг представляет собой фенил;

   К представляет собой С₁-С₆ алкил;

   К1 представляет собой водород;

   К₂ представляет собой группу -О-(СН₂)_П-Х, где Х представляет собой С₁-С₆ алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из гидрокси и амино; карбокси, циано, С_1-6 алкоксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди-С_1-6 алкиламинокарбонила, аминоС_1-6 алкиламинокарбонила или моно- или ди-С_1-6 алкиламино-С _1-6 алкиламинокарбонила; или Х представляет собой группу -ΝΧ₁Χ₂, где Х₁ и Х₂, каждый независимо, представляет собой водород, карбокси-С₁-С₆ алкилкарбонил, С₁-С₆ алкоксикарбонил-С₁-С₆ алкилкарбонил, С₁-С₆ алкилкарбонил, фенилкарбонил, фенил-С1-С6 алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарил-С1-С6 алкилкарбонил, где гетероарильная группа включает ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов и включающее вплоть до четырех гетероатомов в кольце, выбранных из 8, О и Ν; аминокарбонил, моно- или бис-С_1-6 алкиламинокарбонил, аминоС₁-С₆-алкилкарбонил, моно- или бис-С_1-6 алкиламино-С_1-6 алкилкарбонил, группу формулы -СО-Т-СО-Т₁ или циклоалкильную группу с 5-9членным единичным или конденсированным кольцом, необязательно содержащую 1 или 2 атома азота и необязательно 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из О или Ν, и где один или два атома кольца необязательно замещены С₁-С₆ алкилом, причем указанное кольцо необязательно конденсировано с бензольным кольцом, где вышеуказанные фенильная или гетероарильная группы необязательно замещены до двух групп, которые выбирают из гидрокси, С_1-6 алкокси, гидрокси-С₁-С₆ алкил, амино-С1-6 алкил, моно- или бис-С1-6 алкиламино, моно- или бис-С_1-6 алкиламино-С_1-6 алкил, амино-С1-6 алкокси, моно- или бис-С1-6 алкиламино-С1-6 алкокси, карбокси, С1-6 алкилкарбонил, С_1-6 алкоксикарбонил, карбокси-С_1-6 алкил, карбокси-С1-6 алкокси и С1-6 алкилкарбонил-С1-6 алкокси; и где алкильная часть любой гетероарил-С_1-6 алкильной или фенил-С_1-6 алкильной группы необязательна замещена амино, моно-С_1-6 алкиламино или бис-С_1-6 алкиламиногруппой; или Х представляет собой Сприсоединенную гетероциклическую, группу с единичным или конденсированным кольцом, причем любое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным и имеет от 5 до 6 атомов в кольце, причем указанные атомы кольца включают 1 или 2 атома азота и необязательно 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из О или Ν, и где один или два атома кольца необязательно замещены С_1-6 алкилом, гидрокси, амино, моно- или бис-С_1-6 алкиламино или оксозаместителями; а η равно нулю или представляет собой целое число от 1 до 7, при условии, что, когда Х представляет собой группу -ΝΧ₁Χ₂, η представляет собой только целое число от 2 до 7, и при условии, что Χ1 и Х2 не являются одновременно водородом; К₂ представляет собой группу -ΝΗ-^-ΝΗΥ, где Υ представляет собой С_1-6 алкил, фенил, фенил-С_1-3 алкил, группу -(СН₂)_р-Х₃, где р представляет собой целое число от 1 до 4, а Х₃ представляет собой карбокси, С_1-6 алкоксикарбонил или группу -СО-ΝΗ^Η₂)_ς-ΝΧ₄Χ₅, где ς представляет собой целое число от 2 до 4, а Х4 и Х5, каждый независимо, представляет собой водород, С_1-6 алкил или С_1-6 алкилкарбонил;

   К3 представляет собой фенил;

   Т представляет собой С_1-6 алкиленовую или С2-6 алкиленовую группу;

   Т₁ представляет собой гидрокси или С_1-6 алкокси.
2. 2. Соединение по п.1, в котором К₂ представляет собой группу -О-(СН₂)_П-Х, где Χ представляет собой карбокси или С_1-6-алкоксикарбонил, или С-связанную гетероциклическую группу с единичным или конденсированным кольцом, как указано в формуле (I).
3. 3. Соединение по п.1, в котором К₂ представляет собой группу -О-(СН₂)_η-X, где η является целым числом 2 или 3, а Х представляет собой группу -ΝΧ₁Χ₂, где Χ₁ представляет собой водород, а Х2 представляет собой группу вышеуказанной формулы -СО-Т-СО-Т₁, замещенный фенил-С_1-6 алкилкарбонил или гетероарилкарбонил.
4. 4. Соединение по п.1, в котором Аг представляет собой фенил, К представляет собой этил, К₁ представляет собой водород и К₂ представляет собой группу -О-(СН₂)_П-Х, где либо η равно 1, 2 или 3, а X представляет собой карбокси, С_1-6 алкоксикарбонил, например этоксикарбонил, или С-связанную гетероциклическую группу с единичным или конденсированным кольцом, определенную в формуле (I), например пиридил; или η равно 2 или 3, а Х представляет собой группу ΝΧ₁Χ₂, где Х₁ представляет собой водород, а Х₂ представляет собой группу вышеуказанной формулы ^Ο-Τ^Ο-Τμ например, где Т представляет собой этилен, а Т₁ представляет собой ΟΗ, или Х2 представляет собой замещенный фенил-С_1-6 алкилкарбонил, например (2-карбокси)бензилкарбонил и (2-пирролидинометил)бензилкарбонил или гетероарилкарбонил, например 2-пиразинилкарбонил.
5. 5. Соединение формулы I по п.1, или его соль, или его сольват, где радикалы Аг, К, К₁, К₂ и К₃ принимают значения, представленные ниже

   Аг в Κι Κ2 Β₃ РЬ Е1 Η • ОСН₂СО₂Е1 РЬ РЬ Εί Η ОСН2СО₂Н РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СОМН₂ РЬ РЬ Εί Η ΟϋΗ₂ΟΟΝΜθ2 РЬ РЬ Εί Η 0С0₂& РЬ ----- .мжег

   Аг в Βι Вз РЬ ¢1 Η ΝΗΟΟΝΜ РЬ РЬ Εί Η ΝΗΟΟΝΗΟΗ₂ΟΟ₂Ηΐ РЬ РЬ Εί Η РЬ РЬ Εί Η оснгСНгИНСОРЬ РЬ РЬ Εί Η ОСН2СН2СН2СООЕ1 РЬ РЬ Εί Η ОСН2СН2СН2СООН РЬ РЬ Εί Η ОСН2СН₂ШСОСН2РЬ(^СН2ОН) РЬ РЬ Εί Η (Ζ) ОСН₂СН₂ННСОСН-СНСООН РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН₂КНСОСН₂СН₂СООН РЬ РЬ Εί Η РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН₂ННСОРЬ(<?-СООН) РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН₂>ШСОРЬ(о-СООМе) РЬ РЬ Εί Η . (Е) ОСН₂СН₂КНСОСН=СНСООМе РЬ РЬ Εί Η (Ζ) ОСН₂СН₂КНСОСН»СНСООМе РЬ РЬ Εί Η (Е) ОСН₂СН₂ШСОСН-СНСООН РЬ РЬ Εί ' Η ОСН₂СаМ РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН₂МНСОСН₂РЬ РЬ РЬ Εί Η РЬ РЬ Εί Η ·~Ά) РЬ РЬ Εί Η ΟΟΗ₂ΟΗ₂ΝΗΟΟΟΗ₂ΝΗ₂ РЬ РЬ Εί Η ОСН2СН₂МНСОСН2-(4-пи_Рвдил) РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН₂14НСОСН₂-(3- пиридил) РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН₂1ЧНСОСН₂-(2- пиридил) РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН₂ННСОСН₂РЬ(о-СООН) РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН2ННСОРЬ(о-СН2СООН) РЬ РЬ Εί 1 Η ОСН₂СН2ИНСН2РЬ РЬ

   Аг в Βχ Вз Вз | РЬ Εί Η ОСН₂СН₂Ы(СН₂РН)₂ РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН₂14НСН₂СН₂РЬ РЬ РЬ Εί Η ОСН₂-(4-_пиридил) РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН₂СН₂^ЦСО-(3карбоксиамидопиразин- 2 -ил) РЬ РЬ Εί Η □ ОСН2СН₂ХНСО-(2-пиразинил) РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН₂>1НСО-(3- аминопиразин- 2-йл) РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН₂СН₂КНСО-(2-пиразинил) РЬ РН Εί Η ОСН₂СН₂КМСОСН₂РЬ(е)- СН₂ЫНМс) РЬ РЬ Ει Η ОСН₂СН₂ИНСОСН₂РЬ(о- СН₂ пирролидино) РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН₂ИНСОСН₂РЬ(о- ОСН₂СН₂пирролидино) РЬ РЬ Εί - Η ОСН₂СН₂МНСОСН₂РЬ(о-ОН) РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН₂ЫНСОСН₂РЬ(о-ОМе) РЬ
6. 6. Соединение формулы I по п.1, или его соль, или его сольват, где радикалы Аг, К, К₁, К₂ и К3 принимают значения, представленные ниже

   Аг в Β1 Β₂ Вз РЬ Εί Η осн₂со₂н РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН₂СН₂СООН РЬ РЬ Εί Η осн₂сн₂ннсосн₂сн₂соон РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН₂КНСОСН₂РН(о-СООН) РЬ РН Εί Η ОСН₂-(4-пиридал) РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН₂КНСО-(2- пиразинил) РЬ РЬ Εί Η ΟΟΗ₂ΟΗ₂ΓΗ₂ΝΗΟΟ-(2- пиразинил) РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН₂КНСОСН₂РЬ(РСН₂ЫНМе) РЬ РЬ Εί Η ОСН₂СН₂ЦНСОСН₂РЬ(о- СН₂ пирролидино) РЬ
7. 7. Способ получения соединения формулы (I), или его соли, и/или сольвата, который включает взаимодействие соединения формулы (III) где К' и Аг' имеют те же значения, что К и Аг в формуле (I), или представляет собой группу или атом, превращаемые в К и Аг соответственно с соединением формулы (II) или его активным производным (П) где К'₁, К'₂ и К'₃ имеют те же значения, что К₁,

   К2, К3 соответственно, как указано в формуле (I), или представляют собой группу, превращаемую в К₁, К₂, К₃ с получением соединения формулы ДЬ) где Аг', К', К'₁, К'₂ и К'₃ имеют вышеуказанные значения, и необязательно дополнительно проведение одной или нескольких следующих стадий:

   (ί) превращение любого из Аг', К', К'₁, К'₂ и К'₃ в Аг, К, К₁, К₂ и К₃ соответственно с получением соединения формулы (Ι);

   (ίί) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (Ι); и (ш) получение соли соединения формулы (Ι) и/или его сольвата.
8. 8. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (Ι), или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтически приемлемый сольват, и фармацевтически приемлемый носитель.
9. 9. Способ лечения и/или профилактики состояний, которые характеризуются чрезмерной стимуляцией рецепторов ΝΚ3 и ΝΚ2 тахикинина и заболеваний центральной нервной системы у млекопитающих, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, эффективного нетоксичного количества соединения формулы (Ι), или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтически приемлемого сольвата.
10. 10. Применение соединения формулы (Ι), или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтически приемлемого сольвата в качестве активного терапевтического вещества.
11. 11. Применение соединения формулы (Ι), или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтически приемлемого сольвата для лечения и/или профилактики состояний, кото рые характеризуются чрезмерной стимуляцией рецепторов ΝΚ3 и ΝΚ2 тахикинина и заболеваний центральной нервной системы.
12. 12. Применение соединения формулы (Ι), или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтически приемлемого сольвата для производства медикамента для лечения состояний, которые характеризуются чрезмерной стимуляцией рецепторов ΝΚ2 и ΝΚ3 тахикинина и заболеваний центральной нервной системы.
13. 13. Применение соединения формулы (Ι) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтически приемлемого сольвата в качестве комбинированного антагониста ΝΚ-2/ΝΚ-3.
14. 14. Применение по п. 13, где соединение формулы (I) имеет соотношение сродства к связыванию ΝΚ-2/ΝΚ-3 в диапазоне от 0,05 до 20.
15. 15. Применение по п. 13, где соединение формулы (Ι) имеет соотношение сродства к связыванию ΝΚ-2/ΝΚ-3 в диапазоне от 0,1 до 10.
16. 16. Применение по п.13, где соединение формулы (I) имеет, по существу, равное сродство к связыванию для рецепторов ΝΚ-2 и ΝΚ-3.
17. 17. Способ лечения и/или профилактики респираторных заболеваний у млекопитающих, включающий введение эффективного нетоксичного фармацевтически приемлемого количества комбинированного антагониста ΝΚ-2/ΝΚ-3 соединения формулы (I) по п. 1.