ITMI952459A1 - Derivati chinolinici - Google Patents

Abstract

Si descrivono nuovi derivati chinolinici, i procedimenti per la loro preparazione e il loro uso in medicina nel trattamento di disturbi polmonari, disturbi della pelle e prurito, infiammazione neurogenica e disturbi del SNC.

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "DERIVATI CHINOLINICI"

La presente invenzione riguarda nuovi composti, in particolare nuovi derivati chinolinici, processi per la preparazione di tali composti,composizioni farmaceutiche (Contenenti tali conposti e l'uso di tali composti in medicina.

La Neurokinina B (NKB), un peptide dei mammiferi, appartiene alla famiglia dei peptidi della Tachikinina (TK), che comprende anche la Sostanza P (SP) e la Neurokinina A (NKA). Prove farmacologiche e di biologia molecolare hanno dimostrato l'esistenza di tre sottotipi del recettore TK (ΝΚ1;NK2 e NK3); la NKB si lega di preferenza al recettore NK3, quantunque riconosca anche gli altri due recettori, con minore affinità (Maggi et al., 1993, J. Auton. Pharmacol. , 13, 23-93).

Sono noti antagonisti selettivi peptidici del recettore NK3 (Drapeau,1990 Regni. Pept. , 31, 125-135), e le evidenze sugli agonisti peptidici del recettore NK3 suggeriscono che NKB,attivando il recettore NK3,svolga un ruolo fondamentale nella modulazione dell1input neuronaie a livello delle vie respiratorie, della pelle, della colonna vertebrale e delle vie nigro-striatali (Myers and Undem, 1993, J. Phisiol., 470, 665-679; Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429; Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci. , 14(2), 712-720; Arenas et al., 1991, J. Neurosci. 11, 2332-8). Tuttavia, la natura peptide-simile degli antagonisti noti li rende probabilmente troppo labili, dal punto di vista metabolico,per servire come agenti terapeutici nella pratica.

Abbiamo ora trovato una nuova classe di antagonisti non-peptidici del recettore NK3, di gran lunga più stabili dal punto di vista metabolico dei noti antagonisti peptidici del recettore NK3 e di potenziale utilità terapeutica.

Questi composti possiedono anche attività NK2 antagonista e di conseguenza devono essere considerati di uso potenziale nella prevenzione e nel trattamento di una ampia varietà di condizioni cliniche caratterizzate dalla iperstimolazione dei recettori della tachikinina, in particolare NK3 e NK2.

Queste condizioni comprendono malattie respiratorie, come malattia polmonare cronica ostruttiva (MPCO), asma, iperreattività delle vie respiratorie, tosse; malattie infiammatorie come malattia infiammatoria dell'intestino, psoriasi, fibrosite, osteoartrite, artrite reumatoide e dolore causato da infiammazione; infiammazione neurogenica o neuropatia periferica, allergie come eczema e rinite; disturbi oftalmici come infiammazione oculare, congiuntivite, congiuntivite primaverile e simili; malattie cutanee, disturbi della pelle e prurito, come ponfi e arrossamenti cutanei, dermatite da contatto, dermatite atopica, orticaria e altre dermatiti eczematoidi; reazioni immunologiche avverse come rigetto di tessuti trapiantati e disordini relativi all'innalzamento o alla soppressione immunitaria come lupus erythematosus sistemico; disturbi e malattie gastrointestinali (Gl) del tratto Gl come i disturbi associati al controllo neuronaie dei visceri, quali colite ulcerosa, morbo di Crohn e incontinenza urinaria; disturbi renali e disturbi della funzionalità della vescica (d'ora in avanti indicate come "Condizioni Primarie").

Alcuni di questi composti mostrano anche attività sul SNC e pertanto sono considerati di uso specifico nel trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale, quali ansia, depressione, psicosi e schizofrenia; malattie neurodegenerative come demenza AIDS-correlata, demenza senile di tipo Alzheimer, morbo di Alzheimer, sindrome di Down, morbo di Huntington, morbo di Parkinson, disturbi del movimento e disturbi convulsivi (per esempio epilessia); malattie demielinizzanti come sclerosi multipla e sclerosi laterale amiotrofica, e altre malattie neuropatologiche come neuropatia diabetica, neuropatia AIDS-correlata, neuropatia indotta da chemioterapici e nevralgia; malattie da dipendenza come alcolismo; disturbi somatici collegati allo stress; distrofia simpatica riflessa, come la sindrome spalla/mano; disturbi distimici; disordini dell'alimentazione (come disturbi nell'assunzione di cibo); malattie caratterizzate da fibrosi e collegenopatie,come sclerodermia e fascioliasi eosinofila; disordini del flusso ematico provocati da vasodilatazione e malattie vasospastiche come angina, emicrania e morbo di Reynaud e dolore o percezione del dolore attribuibili o associate, per esempio, a una qualsiasi delle condizioni precedenti, in particolare la trasmissione del dolore nell'emicrania (d'ora in avanti indicate come "Condizioni Secondarie").

I composti di formula (I) sono considerati anche utili come strumenti diagnostici per valutare il grado in cui l'attività del recettore della neurokinina-3 (normale, iperattività o ipoattività) è implicata nei sintomi di un paziente.

Secondo la presente invenzione viene fornito un composto, o un suo solvato o sale, di formula (I)

(I)

nella quale

Ar è un fenile, naftile o gruppo C5_7~cicloalcadienile, eventualmente sostituiti, oppure un gruppo eterociclico ar ematico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, contenente da 5 a 12 atomi d'anello e comprendente sino a quattro eteroatomi nell'anello o in ciascun anello, scelti fra S, O o H;

R è C1_6-alchile, C3_7-cicloalchile, C3_7-cicloalchilalchile, fenile o fenil C1_6-alchile eventualmente sostituiti, un anello eteroaromatico a cinque membri eventualmente sostituito, comprendente sino a quattro eteroatomi scelti fra 0 e N, idrossi C1_6-alchile , ammino C1_6~alchile , C1_6-alchilamminoalchile , di- C1_6-alchilamminoalchile , C1_6-acilamminoalchile , C1_6-alcossialchile , C1_6-alchilcar boriile , car bossi, C1_6-alcossicarbonile , C1_6 -alcossicarbonil- C1_6-alchile, araminocarbonile, C1_6-alchilairadnocarbonile , di- C1_6-alchilamminocarbonile, alogeno C1_6-alchile; o R è un gruppo -(CHp- dove p è 2 oppure 3, gruppo che forma un anello con un atemo di carbonio di Ar; R1 rappresenta idrogeno o fino a quattro sostituenti opzionali scelti nell'elenco conprendente: C1_6-alchile, C1_6-alchenile,arile, C1_6-alcossi, idrossi, alogeno, nitro, ciano, carbossi, carbossammido, solfonammido, C1_6-alcossicarbonile, trifluorometile, acilossi, ftalimmido, amnino o nono- e di- C1_6-alchilammino;

R2 rappresenta idrossi, alogeno, ciano, ammiro, mono- o di- C1_6-alchilammino, alchilsolfonilammino, mono- o di- C1_6-alcanoilarnmino in cui qualunque grippo alchile è eventualmente sostituito con un gruppo animino o con un gruppo mono- o di-alchilammino, oppure R2 è un residuo -X-(CH2)n-Y in cui X è un legame oppure -0- e n è un numero intero nell'intervallo da 1 a 5,purché quando X è -0- n sia soltanto un numero intero 2, 3 o 4 e Y rappresenta ammiro, mono- o di- C1_6-alchilammino, idrossi, alogeno, oppure Y rappresenta un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso N-legato, l'eventuale anello essendo saturo o insaturo e consistendo di 5- o 6- atomi di anello, detti atomi d'anello comprendendo eventualmente 1 o 2 eteroatomì addizionali scelti fra 0 o N e in cui uno o due atomi di carbonio dell'anello recano eventualmente un sostituente OH oppure oxo; e

<R>3 è C1_6-alchile ramificato o lineare, C3-7~cicloalchile, C4_7-cicloalchilalchile,arile eventualmente sostituito,oppure un grippo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, avente carattere aromatico, contenente da 5 a 12 atomi d'anello e conprendente sino a quattro eteroatomi nell'anello o in ciascun anello,scelti fra S,O o N.

Opportunamente,Ar rappresenta fenile.

Opportunamente,R rappresenta C1_6-alchile,per esempio etile.

Opportunamente,R1 rappresenta idrogeno o C1_6-alchile, per esempio metile.

Quando R2 rappresenta alogeno esso è opportunamente fluoro.

Quando R2 rappresenta mono- o di- C1_6-alcanoilammino, il gruppo alcanoile è preferibilmente un gruppo N-esanoile opportunamente sostituito con un gruppo animino sull'atomo di carbonio terminale.

Quando Y rappresenta detto gruppo eterociclico avente un sostituente OH oppure oxo su uno o due degli atomi di carbonio d'anello, detti atomi di carbonio sono di preferenza situati adiacenti all'atomo di N-legato.

Un opportuno gruppo eterociclico saturo a 6 membri ad anello singolo N-legato comprendente un eteroatomo addizionale è un grippo morfolino.

Opportuni gruppi eterociclici ad anello fuso N-legati comprendono un anello eterociclico saturo o insaturo a 5 o 6 membri fuso all'anello benzenico.

Un opportuno gruppo eterociclico ad anello fuso N-legato comprendente un anello eterociclico saturo a 6 membri fuso a un anello benzenico è un gruppo 2-(l,2,3,4-tetraidro)isochinolinile.

Un opportuno gruppo eterociclico ad anello fuso N-legato comprendente un anello eterociclico saturo a 5 membri fuso a un anello benzenico è un grippo 2-isoindolinile.

Un opportuno gruppo eterociclico ad anello fuso N-legato comprendente un anello eterociclico insaturo a 6 mentori fuso a un anello benzenico e avente un sostituente oxo su un atomo di carbonio dell'anello saturo è un gruppo l,4-diidro-3(2H)-isochinolinon-2-ile o un gruppo 3,4-diidro-l(2H)-isochinolinon-2-ile.

Un opportuno gruppo eterociclico ad anello fuso N-legato comprendente un anello eterociclico insaturo a 6 membri fuso a un anello benzenico e avente un sostituente oxo su due atomi di carbonio dell'anello saturo è un gruppo omoftalimmido.

Quando R2 rappresenta un residuo -(CH2)n-Y, esempi di Y comprendono un gruppo ammino o un gruppo mono- o di- C1_6-alchilammino. Un esempio ulteriore di Y nel residuo -(CH2)n-Y è un gruppo morfolino.

Quando rappresenta un residuo -(CH2)n-Y, n è opportunamente il numero intero 1 o 2,per esempio 1.

Esempi del residuo -(CH2)n-Y comprendono amminometile e metilamminometile,un altro esempio è moriolinometile.

Quando rappresenta un residuo -0-(CH2)n-Y, esempi di Y comprendono OH, 2-isoindolinile, omoftalimmido, 2-(1,2,3,4-tetraedro)-isochinolinile, l,4-diidro-3(2H)-isochinolinon-2-ile e 3,4-diidro-l(2H)-isochinolinon-2-ile.

Quando R2 rappresenta un residuo -0-(CH2)n-Y, n è opportunamente il numero intero 2.

I composti di formula (I) possono avere almeno un centro di asimmetria - per esempio l'atomo di carbonio marcato con un asterisco (*)nel composto di formula (I) - e pertanto possono esistere in più di una forma stereoisomera. L'invenzione si estende a tutte tali forme stereoisomere e alle loro miscele, compresi i racemi. In pairticolare, l'invenzione conprende i composti in cui l'atomo di carbonio con asterisco in formula (I)ha la stereochimica mostrata in formula (la): ;;(Ia) ;;in cui Ar, R, R1, R2 e R3 sono come definiti in relazione alla formula (I). ;I composti di formula {I) o i loro sali o solvati sono di preferenza in forma farmaceuticamente accettabile o sostanzialmente pura. Per forma farmaceuticamente accettabile si intende, tra l'altro, avente un livello farmaceuticamente accettabile di purezza, con esclusione dei normali additivi farmaceutici, come diluenti e veicoli, e non comprendente materiale considerato tossico ai normali livelli di dosaggio. ;Una forma sostanzialmente pura conterrà in generale almeno il 50% (esclusi i normali additivi farmaceutici), di preferenza il 75%, più preferibilmente il 90% e ancor più preferibilmente il 95% del composto di formula (I),o di un suo sale o solvato. ;Una forma farmaceuticamente accettabile preferita è la forma cristallina, compresa tale forma in una composizione farmaceutica. Nel caso di sali e solvati anche le porzioni ioniche e solventi addizionali debbono essere non tossiche. ;Sali adatti sono i sali farmaceuticamente accettabili. ;Sali farmaceuticamente accettabili adatti comprendono i sali di addizione con gli acidi farmaceutici convenzionali, per esempio gli acidi maleico, cloridrico, bromidrico, fosforico, acetico, fumarico, salicilico, citrico, lattico, mandelico, tartarico, succinico,benzoico, ascorbico e metansolfonico. ;Sali farmaceuticamente adatti comprendono i sali di porzioni acide dei composti di formula (I),qualora queste siano presenti, per esempio i sali di gruppi carbossi o di gruppi idrossi fenolici. ;Sali adatti di porzioni acide comprendono i sali metallici, come per esempio sali di alluminio, sali con metalli alcalini come litio, sodio o potassio, sali di metalli alcalino-terrosi come calcio o magnesio e sali di ammonio o di ammonio sostituiti, per esempio quelli con alchilammine inferiori come trietilammina, idrossialchilammine come 2-idrossietilammina, bis-(2-idrossietil)-ammina o tri-(2-idrossietil)-ammina, cicloalchilammine come dicicloesilammina, o con procaina, dibenzilpiperidina, N-benzil-β-ίenetilammina, deidroabietilammina, Ν,Ν'-bideidroabietilammina, glucammina, N-metilglucammina o basi di tipo piridinico come piridina, collidina,chinina o chinolina. ;Solvati adatti sono i solvati farmaceuticamente accettabili. ;Opportuni solvati farmaceuticamente accettabili comprendono gli idrati. ;Il termine "alchile" quando usato da solo o quando facente parte di altri gruppi (come il gruppo alcossi) comprende gruppi alchile a catena lineare o ramificata contenenti da 1 a 12 atomi di carbonio, opportunamente da 1 a 6 atomi di carbonio, ed esempi comprendono il gruppo metile,etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile o tertbutile . ;Il termine "cicloalchile" comprende gruppi aventi da 3 a 12 atomi di carbonio d'anello,opportunamente da 4 a 6. ;Il termine "arile" comprende fenile e naftile, preferibilmente fenile, il quale, se non altrimenti indicato, conprende eventualmente fino a cinque sostituenti, di preferenza fino a tre, scelti tra alogeno, gruppi alchile, fenile, alcossi, aloalchile, idrossialchile, idrossi, ammino, nitro, ciano, carbossi, alcossicarbonile, alcossicarbonilalchile,alchilcarbonilossi o alchilcarbonile. ;Se non indicato altrimenti,sostituenti adatti per qualsiasi gruppo eterociclico comprendono fino a 4 sostituenti scelti nel gruppo conprendente: alchile, alcossi, arile e alogeno, oppure due qualsiasi sostituenti su atomi di carbonio adiacenti, insieme agli atomi di carbonio ai quali essi sono legati, possono formare un gruppo arile, preferibilmente un anello benzenico, e in cui gli atomi di carbonio del gruppo arile rappresentato dai due suddetti sostituenti possono essi stessi essere sostituiti o non sostituiti. ;Quando qui usato il termine "alogeno" si riferisce a fluoro, cloro, bromo e iodio,di preferenza fluoro o cloro. ;Quando qui usato, il termine "acile" comprende residui di acidi, in particolare un residuo di un acido carbossilico come un gruppo alchil- o arii- carbonile. ;L'invenzione fornisce altresì un procedimento per la preparazione di un conposto di formula (I), o di un suo sale e/o solvato,che comprende la reazione di un composto di formula (III): ;(HI) in cui R' e Ar' sono R e Ar come definiti per la formula (I), o un gruppo o atomo convertibile in R e Ar rispettivamente, con un composto di formula (II)o un suo derivato attivato: ;;(II) ;;in cui R'1, R'2 e R'3 sono R^,R2 e R3 rispettivamente come definiti in relazione alla formila (I) o un gruppo convertibile inR1, R2 e R3 così da formare un composto di formula (Ib) ;;(Ib) ;;in cui Ar<1 >, R’, R'1, R'2 e R'3 sono come definiti sopra, ed eventualmente la successiva realizzazione di uno o più dei seguenti stadi: ;(i) conversione di uno qualsiasi di Ar', R', R'1, R'2 e R'3 in Ar, R, R1, R2 e R3 rispettivamente, come necessario, cosi da ottenere un composto di formula (I); ;(ii)conversione di composto di formula (I) in un altro composto di formula (I); e ;(ili) preparazione di un sale del composto di formula (I) e/o di un suo solvato. ;Gruppi adatti convertibili in altri gruppi comprendono le forme protette di tali grippi. ;Opportunamente Ar', R', R'1 o R'3 rappresentano ciascuno rispettivamente Ar, R,R1 o R3 o una loro forma protetta. ;Opportunamente R'2 rappresenta un gruppo diverso da una forma protetta convertibile in R2 con procedure convenzionali. ;Si preferisce che il composto di formula (II) sia presente come derivato attivato. ;Un derivato attivato adatto di un composto di formula (II) è una forma transitoria attivata del composto di formula (II) oppure un derivato in cui il gruppo carbossi del composto di formula (II) sia stato sostituito da un gruppo o atomo diverso, per esempio da un alogenuro carbossilico, di preferenza un cloruro, oppure un'azide o un'anidride di acido carbossilico. ;Altri derivati attivi adatti comprendono:un'anidride mista formata tra il residuo carbossilico del composto di formula (II) e un alchilcloroformiato; un estere attivato, come un cianometilestere, tiofenilestere, p-nitrofenilestere, p-nitrotiofenilestere, 2,4,6-triclorofenilestere, pentaclorofenilestere, pentafluorofenilestere, N-idrossiftalimmidoestere, N-idrossipiperidino estere, N-idrossisuccinimmidoestere, N-idrossibenzotriazolestere; in alternativa, il gruppo carbossi del composto di formula (II) può essere attivato usando una carbodiimmide o Ν,Ν'-carbonildiimidazolo. ;La reazione tra il composto di formula (II) o il suo derivato attivato e il composto di formula (III) viene effettuata nelle condizioni convenzionali adatte per i particolari composti scelti. In generale, quando il composto di formula (II) è presente come derivato attivato, la reazione è realizzata utilizzando solvente e condizioni uguali a quelle usate per preparare il derivato attivato, di preferenza il derivato attivato è preparato in situ prima di formare il conposto di formula (Ib) e successivamente viene preparato il composto di formula (I) o un suo sale e/o solvato. ;'Per esempio, la reazione tra un derivato attivato del composto di formula (II)e il composto di formula (III)può essere realizzata: ;(a) preparando dapprima un cloruro acilico e poi facendo reagire detto cloruro con il composto di formula (III) in presenza di una base inorganica o organica, in un solvente aprotico adatto quale dimetilformammide (DMF) a una temperatura nell'intervallo da -70 a 50°C (preferibilmente in un intervallo da -10 a 20°C);oppure ;(b) trattando il conposto di formula (II) con un composto di formula (III) in presenza di un agente condensante adatto, come per esempio N,N-carbonildiimidazolo (CDI) o una carbodiimmide, come dicicloesilcarbodiimmide (DCC) o N-dimetilamminopropil-N'-etilcarbodiimmide, preferibilmente in presenza di N-idrossibenzotriazolo (HOBT) per rendere massime le rese ed evitare processi di racemizzazione (vedi Synthesis, 453, 1972), in un solvente aprotico, come una miscela di acetonitrile (MeCN) e tetraidrofurano (THF), per esempio in miscela in un rapporto da 1:9 a 7:3 (MeCN:THF), a una temperatura nell'intervallo da -70 a 50°C (preferibilmente in un intervallo da -10 a 25°C). ;Una reazione preferita è schematizzata nello Schema 1 qui sotto illustrato: ;Schema 1 ;;;;(II) (III) (Ib) ;;Si noterà che un composto di formula (Ib) può essere convertito in un composto di formula (I),o che un composto di formula (I) può essere convertito in un altro composto di formula (I), per interconversione di sostituenti adatti. Pertanto, certi composti di formula (I) e (Ib) sono intermedi utili nella formazione di altri composti della presente invenzione. ;Di conseguenza, in un ulteriore aspetto, l'invenzione fornisce un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), oppure di un suo sale e/o un suo solvato, procedimento che comprende la conversione di un composto della formula (Ib) sopra definita, in cui almeno uno di Ar', R', R'1, R'2 o R'3 non è Ar, R, R1, R2 o R3 rispettivamente, in tal modo fornendo un composto di formula (I); e successivamente, se necessario, la realizzazione di uno o più dei seguenti stadi facoltativi: ;(i) conversione di un composto di formula (I) in un altro composto di formula (I); e ;(ii) preparazione di un sale del composto di formula (I) e/o di un suo solvato. ;Opportunamente,nel composto di formula (Ib), le variabili Ar',R', R'1 e R' 3 sono Ar, R, R-1 e R3 rispettivamente oppure sono loro forme protette e R*2 è un gruppo o un atomo che può essere convertito in una variabile R2 con uno o più stadi.

Opportunamente R'2 rappresenta OH, CH3 o un gruppo animino.

La conversione di un qualsiasi gruppo Ar', R', R'1 o R'3 in Ar,R, R1 o R3 che, come sopra indicato, sono generalmente forme protette di Ar, R, R1 o R3, può essere effettuata usando condizioni convenzionali adatte come la procedura di deprotezione appropriata.

La conversione di qualsiasi gruppo R'2 in R2 può essere effettuata usando reagenti e condizioni convenzionali adatti:

Per esempio, quando R'2 è OH, i composti di formula (Ib) possono essere convertiti nei composti di formula (I) come descritto nello Schema 2.

Schema 2

In particolare, quando R'2 è OH, esso può essere convertito in 2-amminoalcossi per reazione con 2-bromoalchilftalimmide e carbonato di potassio (K2CO3) in THF bollente per ottenere il derivato ftalimmidico che, a sua volta, viene idrolizzato con idrazina idrata in mezzo alcolico.

L’ammina primaria (cioè quando R'2 è 0(CH2)nNH2 in cui n è come sopra definito)può essere convertita in un'ammina terziaria ciclica per reazione con o-dibromoalchilbenzene in DMF a 80°C, usando TEA per intrappolare il bromuro di idrogeno che si forma. La amminoalcossichinolina primaria può essere trasformata anche in una omoftalimmidoalcossichinolina, per riflusso con anidride omoftalica in toluene, eliminando azeotropicamente l'acqua che si forma con un'apparecchiatura di Dean-Starck oppure usando setacci molecolari 4A. Il carbonile in posizione 3 del gruppo omoftalimmido può essere ridotto a idrossi con boroidruro di sodio (NaBH4) in metanolo a temperatura ambiente; successivamente il gruppo idrossi può essere eliminato per reazione con cloruro di mesile (MsCl) e TEA e il doppio legame formatosi può essere ridotto con idrogeno utilizzando un catalizzatore di palladio su carbone (5% Pd su C) in una miscela di acido acetico e acido trifluoroacetico (AcOH/TFA).

Il gruppo idrossi in posizione 3 dell'anello chinolinico può anche essere alchilato con un bromoalchilestere,per esempio etilbromoacetato, e K2CO3 in THF a temperatura ambiente; il residuo estereo risultante può essere ridotto ad alcol con un boroidruro metallico selettivo, come NaBH4 in t-BuOH/MeOH bollente {Bull. Chem. Soc. Japan, 1984, 57, 1948 o Synth. Cornun. , 1982, 12, 463). Il residuo idrossi può poi essere ossidato alla corrispondente aldeide in condizioni standard di Swem , con ossalilcloruro/DMSO a -60°C in CH2Cl2 ( Tetrahedron, 1978, 34, 1651). L'amminazione riducente dell'aldeide risultante con un'ammina secondaria ciclica, come 1,2,3,4-tetraidroisochinolina e NaCNBH3 in metanolo a temperatura ambiente {J. Am. Chem. Soc. , 1971, 93, 2897) fornisce il corrispondente 1,2,3,4-tetraidroisochinolinilalcossi derivato.

Quando R'2 è CH3, i composti (Ib) possono essere convertiti in altri composti di formula (I)come descritto nello Schema 3.

Schema 3

In particolare,quando R'2 è CH3, esso può essere trasformato in un (monoalchil)o (dialchil)amminometilchinolin derivato facendo reagire il bromometilderivato intermedio (preparato utilizzando N-bromosuccinimraide in dicloroetano, in presenza di una quantità catalitica di benzoilperossido) con le animine appropriate, a fornire, per esempio, i 3-morfolinometil o 3-metilamminometil derivati.

Quando R'2 è NH2, i conposti (Ib) possono essere convertiti in altri composti di formula (I)come descritto nello Schema 4.

Schema 4

In particolare, quando R'2 è NH2, esso può essere convertito in un gruppo (monoalchil) o (dialchil)animino acilammino per reazione con un ω-cloroacilcloruro e successivo spostamento dell'atomo di cloro con potassioftalimmide in DMF a riflusso, seguita da idrolisi con idrazina idrata in mezzo alcolico, oppure con la mono- o di-alchilammina adatta in metanolo come solvente,a una temperatura da 20° a 100°C.

Conversioni adatte di un composto di formula (I) in un altro conposto di formula (I) comprendono le conversioni in cui un gruppo R, R1, R2 e R3 è convertito in un altro grippo R, R1, R2 o R3 , rispettivamente, dette conversioni procedendo convenientemente attraverso grippi Ar’, R', R'1, R'2 e R'3 appropriati, usando una metodica convenzionale,per esempio i metodi descritti negli Schemi 2, 3 e 4 precedenti.

Come sopra menzionato, i composti di formula (I) possono esistere in più di una forma stereoisomera e il procedimento dell'invenzione può produrre racemi così come forme enantiomericamente pure. Di conseguenza, una forma enantiomericamente pura di un composto di formula (I) viene ottenuta facendo reagire un composto di formula (II) sopra definita con un'ammina primaria appropriata enantiomericamente pura di formula (IIIa) o (IIIc):

Olla) (IIIc)

in cui R' e Ar' sono come sopra definiti, così da ottenere un composto di formula (I'a)o (I'c):

(Ia)

(Ic) in cui Ar',R',R'1,R'2 e R'3 sono come sopra definiti.

I composti di formula (I'a) o (I'c) possono successivamente essere convertiti nei composti di formula (la) o (le) con i metodi di conversione sopra menzionati:

N 3⁄4

(la) Oc) in cui Ar, R, R1, R2 e R3sono come sopra definiti.

I composti di formula (II) in cui R2 è CH3, OH o NH2 e le forme protette di tali conposti sono conposti noti, oppure esse sono preparate secondo metodi usati per preparare i conposti noti, per esempio l'acido 3-metil-2-fenil-4-chinolincarbossilico (R2 è CH3, CAS = [43071-45-0]) viene preparato in accordo con i metodi descritti in Synthesis (1993), pagina 993; l'acido 3-idrossi-2-fenil-4-chinolincarbossilico (R2 è OH, CAS = [485-89-2]) viene preparato secondo i metodi descritti nel brevetto USA 2,776,290 (1957); e l'acido 3-ammino-2-fenil-4-chinolincarbossilico (R2 è Ν3⁄4 , CAS = [36735-26-9]) è preparato secondo i metodi descritti in Chemical Abstract 77:61769u (c.f. Khim. Geterotsikl.

Soedin. (1972) , 4, 525-6) .

Si comprenderà che in ognuna delle reazioni sopra menzionate qualunque gruppo attivato nella molecola substrato può essere protetto secondo la prassi chimica tradizionale.

Gruppi protettori adatti in una qualsiasi delle reazioni sopra menzionate sono quelli usati convenzionalmente nella tecnica. Così, per esempio,gruppi idrossile-protettori adatti comprendono i gruppi benzile o trialchilsilile.

I metodi di formazione e di rimozione di tali gruppi protettori sono quei metodi convenzionali appropriati per la molecola che viene protetta. Così, per esempio, un gruppo benzilossi può essere preparato per trattamento del composto adatto con un alogenuro benzilico, come benzilbromuro, e successivamente, se richiesto, il gruppo benzile può essere eliminato convenientemente utilizzando l'idrogenazione catalitica o un blando reagente di scissione dell'etere,come trimetilsililioduro o tribromuro di boro.

Come sopra indicato, i composti di formula (I) hanno utili proprietà farmaceutiche, e conseguentemente la presente invenzione fornisce anche un composto di formula (I), o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile,per uso come sostanza terapeutica attiva.

La presente invenzione fornisce inoltre una composizione farmaceutica che conprende un composto di formula (I), o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile.

La presente invenzione fornisce anche l'uso di un composto di formula (I), o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, nella fabbricazione di un medicamento per il trattamento delle Condizioni Primarie e Secondarie.

Tale medicamento, e una composizione dell'invenzione, possono essere preparati miscelando un composto dell'invenzione con un opportuno veicolo. Esso può contenere un diluente, legante, riempitivo, disintegrante, agente aromatizzante, agente colorante, lubrificante o conservante in modo convenzionale.

Questi eccipienti convenzionali possono essere impiegati per esempio come nella preparazione di composizioni di agenti noti, per il trattamento delle condizioni.

Preferibilmente,una composizione farmaceutica dell'invenzione è in forma di dosaggio unitario e in una forma adatta per l'uso nel campo medico o veterinario. Per esempio, tali preparazioni possono essere in forma confezionata accompagnata da istruzioni scritte o stampate per uso come agente nel trattamento delle condizioni.

L'intervallo di dosaggio adatto per i composti dell'invenzione dipende dal composto che sarà inpiegato e dalle condizioni del paziente. Esso dipenderà anche, tra l'altro, dalla relazione tra la potenza e l'assorbibilità,dalla frequenza e dalla via di somministrazione.

Il composto o composizione dell'invenzione può essere formulato per qualsiasi via di somministrazione ed è preferibilmente in forma di dosaggio unitario o in una forma tale che un paziente umano possa autosomministrarsela in un singolo dosaggio. Vantaggiosamente, la conposizione è adatta per la somministrazione orale, rettale, topica, parenterale,endovenosa o intramuscolare. Le preparazioni possono essere formulate per dare un lento rilascio del principio attivo.

Le composizioni possono essere, per esempio, sotto forma di compresse, capsule, bustine, fiale, polveri,granuli, pastiglie,polveri ricostituibili, o preparazioni liquide, per esempio soluzioni o sospensioni,o supposte.

Le composizioni, per esempio quelle adatte per la somministrazione orale, possono contenere eccipienti convenzionali quali agenti leganti, per esempio sciroppo, acacia, gelatina, sorbitolo, adragante, o polivinilpirrolidone; riempitivi, per esempio lattosio, zucchero, amido di mais, fosfato di calcio, sorbitolo o glieina; lubrificanti per compressatura, per esempio stearato di magnesio; disintegranti, per esempio amido, polivinilpirrolidone, amido sodio glicolato o cellulosa microcristallina; o agenti indurenti farmaceuticamente accettabili quali sodio laurilsolfato.

Le conposizioni solide possono essere ottenute con metodi convenzionali di miscelazione, riempimento, compressatura o simili. Possono essere usate ripetute operazioni di miscelazione per distribuire il principio attivo in quelle composizioni che impiegano grandi quantità di riempitivi. Quando la composizione è sotto forma di conpressa, polvere o pastiglia, può essere usato qualsiasi veicolo adatto per la formulazione di conposizioni farmaceutiche solide, per esempio stearato di magnesio, amido, glucosio, lattosio, saccarosio, farina di riso e gesso. Le compresse possono essere rivestite secondo metodi noti nella normale pratica farmaceutica, in particolare con rivestimenti gastroresistenti. La composizione può anche essere sotto forma di capsula da deglutire,per esempio di gelatina contenente il composto,se desiderato con un veicolo o altri eccipienti.

Le conposizioni liquide per la somministrazione orale possono essere sotto forma, per esempio, di emulsioni, sciroppi o elisir, o possono essere presentate come prodotto secco da ricostituire con acqua o altro veicolo opportuno prima dell'uso. Tali composizioni liquide possono contenere additivi convenzionali quali agenti sospendenti, per esempio sorbitolo, sciroppo, metilcellulosa, gelatina, idrossietilcellulosa, carbossimetilcellulosa, gel di stearato di alluminio, grassi commestibili idrogenati; agenti emulsionanti, per esempio lecitina, sorbitan monooleato, o gomma acacia; veicoli acquosi o non acquosi, che comprendono oli commestibili, per esempio, olio di mandorle, olio di cocco frazionato, esteri oleosi, per esempio, esteri di glicerina, o glicol propilenico, o alcol etilico, glicerina, acqua o soluzione fisiologica; conservanti, per esempio p-idrossibenzoato di metile o di propile o acido sorbico; e, se desiderato, convenzionali agenti aromatizzanti o coloranti.

I composti di questa invenzione possono anche essere somministrati attraverso una via non orale. Secondo la consueta procedura farmaceutica, le composizioni possono essere formulate,per esempio,per la somministrazione rettale come supposta. Esse possono anche essere formulate, per la presentazione sotto forma iniettabile, in una soluzione, sospensione o emulsione acquosa o non acquosa, in un liquido farmaceuticamente accettabile, per esempio acqua sterile apirogena o olio accettabile per somministrazione parenterale o una miscela di liquidi. Il liquido può contenere agenti batteriostatici, antiossidanti o altri conservanti,tamponi o soluti per rendere la soluzione isotonica con il sangue, agenti ispessenti, agenti sospendenti o altri additivi farmaceuticamente accettabili. Tali forme saranno presentate sotto forma di dosaggio unitario quali fiale o dispositivi per iniezione monouso o in forme multidosaggio quali flaconi, dai quali può essere prelevata l'appropriata dose, o una forma solida o concentrata che può essere usata per preparare una formulazione iniettabile.

I composti di questa invenzione possono anche essere somministrati per inalazione, attraverso la via nasale o orale. Tale somministrazione può essere effettuata con una formulazione spray comprendente un composto e un veicolo opportuno, eventualmente sospeso ad esempio in un propellente idrocarburico.

Formulazioni spray preferite conprendono particelle di composto micronizzate in combinazione con un tensioattivo, solvente o agente disperdente per prevenire la sedimentazione delle particelle sospese. Preferibilmente, la granulometria del composto è da circa 2 a 10 micron.

Un'ulteriore modalità di somministrazione dei composti dell'invenzione comprende la cessione transdermica utilizzando una formulazione di cerotto cutaneo.Una formulazione preferita comprende un composto disperso in un adesivo sensibile alla pressione che aderisce alla pelle, permettendo così che il composto diffonda dall'adesivo attraverso la pelle per essere ceduto al paziente. Per una velocità costante di assorbimento percutaneo, si possono usare adesivi sensibili a pressione noti nella tecnica,quali gomma naturale o silicone.

Come sopra menzionato, la dose efficace di composto dipende dal particolare composto impiegato, dalle condizioni del paziente e dalla frequenza e via di somministrazione. Una dose unitaria generalmente conterrà da 20 a 1000 mg e preferibilmente conterrà da 30 a 500 mg, in particolare 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 mg. La composizione può essere somministrata una o più volte al giorno, per esempio 2, 3 o 4 volte al giorno, e la dose totale giornaliera per un adulto di 70 kg normalmente sarà nell'intervallo da 100 a 3000 mg. Alternativamente, la dose unitaria conterrà da 2 a 20 mg di principio attivo e sarà somministrata in dosi multiple,se desiderato,per dare la dose giornaliera di cui sopra.

Se i composti vengono somministrati secondo l'invenzione non sono previsti effetti tossicologici inaccettabili.

La presente invenzione fornisce anche un metodo per il trattamento e/o la profilassi delle Condizioni Primarie e Secondarie nei mammiferi, in particolare negli esseri umani, che comprende la somministrazione al mammifero che necessita di tale trattamento e/o profilassi di una quantità efficace di un composto di formula (I) o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile.

L'attività dei composti della presente invenzione,come leganti del recettore NK3, è determinata dalla loro capacità di inibire il legame dei leganti radiomarcati del recettore NK3, [<125>I]-[Me-Phe<7>]-NKB o [<3>H]-Senktide, ai recettori NK3 di cavia e umani (Renzetti et al., 1991, Neurqpepticie, 18, 104-114; Buell et al., 1992, FEBS, 299(1), 90-95; Chung et al,1994, Biochem. Biophys. Res. Commun. , 198(3), 967-972). Le prove di legame utilizzate consentono la determinazione della concentrazione del singolo composto necessaria per ridurre del 50% il legame specifico di [<12>I]-[Me-Phe^]-NKB e [<3>H]-Senktide al recettore NK3 in condizioni di equilibrio (IC50).

Le prove di legame forniscono per ogni composto saggiato un valore medio di IC50 di 2-5 esperimenti separati realizzati in duplicato o in triplicato. I composti più potenti della presente invenzione mostrano valori di IC50 nell'intervallo di 1-1000 nM. L'attività NK3-antagonista dei composti della presente invenzione è determinata dalla loro capacità di inibire la contrazione dell'ileo di cavia indotta da Senktide (Maggi et al., 1990, Br. J. Pharmacol. , 101, 996-1000) e la concentrazione del muscolo sfintere dell'iride isolata del coniglio (Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol. , 199, 9-14) e la mobilizzazione di Ca<++ >mediata da recettori NK3 umani (Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem. , 269, 9651-9658). Le prove funzionali in vitro sulla cavia e sul coniglio forniscono per ogni composto saggiato un valore medio di KB di 3-8 esperimenti separati, dove KB è la concentrazione del composto individuale richiesta per produrre uno spostamento verso destra di due volte nella curva concentrazione-risposta di Senktide. La prova funzionale sui recettori umani consente la determinazione della concentrazione di ogni singolo composto necessaria per ridurre del 50% (valori di IC50) la mobilizzazione del Ca<++ >indotta dall'agonista NKB. In questa prova i composti della presente invenzione si conportano da antagonisti.

Il potenziale terapeutico dei composti della presente invenzione nel trattamento delle Condizioni può essere determinato utilizzando modelli di malattia con i roditori.

Come sopra indicato, i composti di formula (I) sono considerati anche utili come strumento diagnostico. Di conseguenza l'invenzione comprende un composto di formula (I) per uso come strumento diagnostico per valutare il grado in cui l'attività del recettore della neurochinina-3 (normale, iperreattività o iporeattività)è coinvolta nei sintomi di un paziente. Tale uso comprende l'uso di un composto di formula (I) come antagonista di detta attività, per esempio comprendendo, ma senza limitazione ad esso, il turnover dell'inositolfosfato indotto da agonisti della tachikinina, oppure la attivazione elettrofisiologica di un campione cellulare ottenuto da un paziente. Il paragone di tale attività in presenza o in assenza di un conposto di formula (I) permetterà di valutare il grado di coinvolgimento del recettore NK3 nella mediazione degli effetti agonisti in questo tessuto.

Le seguenti Descrizioni illustrano la preparazione degli intermedi, mentre gli Esempi illustrano la preparazione dei composti della presente invenzione. I composti degli Esempi sono riassunti in Tabella 1 e in Tabella 2 seguenti.

DESCRIZIONE 1

Acido 2-fenil-3-morfolinometilchinolin-4-carbossilico cloridrato

5,60 g (21,27 mmoli) di acido 2-fenil-3-metilchinolin-4-carbossilico (CAS [43071-45-0]) vengono sciolti in 100 mi di dicloroetano; si aggiungono 7,60 g (42,50 mirrali) di N-bromo succinimmide, 0,52 g (2,00 mirali) di dibenzoil perossido e la sospensione viene scaldata a riflusso per 24 ore.

Dopo raffreddamento, la miscela di reazione viene evaporata a secco sotto vuoto, diluita con 100 mi di THF ed aggiunta a 50 mi (573,92 mirali)di morfolina. Si lascia agitare una notte a temperatura ambiente, si evapora a secco sotto vuoto e si purifica mediante cromatografia flash in gradiente su gel di silice (230-400 mesh),usando come eluente di partenza una miscela di CH2CI2/MeOH 95:5 contenente lo 0,5% di NH4OH (al 28%) e come eluente finale una miscela di CH2CI2/MeOH 80:20 contenente il 2% di NH4OH (al 28%). Il prodotto ottenuto viene sciolto in acetone ed acidificato con HCl/Et20; si forma un precipitato che viene recuperato per filtrazione. Si ottengono 0,85 g del prodotto desiderato sotto forma di solido bianco.

DESCRIZIONE 2

(S)-N-(α-etilbenzil)-2-fenil-3-idrossichinolina-4-carbossammide

Si sospendono 2,49 g (9,4 mirali) di acido 2-fenil-3-idrossichinolin-4-carbossilico (CAS [485-89-2]) in 150 mi di una miscela 7/3 di THF/CH3CN; si aggiungono 1,40 g (10,3 mirali) di 1-idrossibenzotriazolo (HOBT)e si gocciolano 1,27 g (9,4 mirali) di (S)-a-etilbenzilammina sciolti in 20 mi di CH2CI2. Si lascia agitare a temperatura ambiente per 30 minuti poi si gocciolano 2,13 g (10,3 mmoli) di dicicloesilcarbodiimmide (DCC) sciolti in 20 mi di CH2CI2. Si lascia a sè a temperatura ambiente per la notte. Si spegne la reazione con 20 mi di H2O, si evapora a secco sotto vuoto, si riprende con AcOEt, si filtra via l'insolubile e si lava con H2O, acido citrico (al 20%), sol. sat. di NaHCO3, sol. sat. di NaCl. Si anidrifica su Na2SO4,si filtra e il solvente viene evaporato a secco sotto vuoto. Il residuo viene purificato mediante cromatografia in gradiente su gel di silice (60-240 mesh) usando come eluente iniziale una miscela di esano/AcOEt 90:10 e come eluente finale una miscela di esano/AcOEt 70:30. Si cristallizza da i-PrOH e si isolano 1,75 g del prodotto desiderato come solido bianco.

DESCRIZIONE 3

(S) -N-(a-etilbenzil)-3-(etossicarbonilmetossi)-2-fenilchinolina-4-carbossammide

2,0 g (5,2 mmoli) di (S)-N-(α-etilbenzil)-2-fenil-3-idrossichinolina-4-carbossammide (composto della Descrizione 2) vengono sciolti, sotto flusso d'azoto e agitazione magnetica, in 20 mi di THF. Si aggiungono 2,0 g (14,5 mmoli) di K2CO3, 0,87 mi (7,8 mmoli) di bromoacetato d'etile e 2 spatolate di KI e si lascia sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente per 2 ore e 30 minuti.

Si filtra e il filtrato viene evaporato a secco sotto vuoto; si riprende con acqua e si estrae con AcOEt; si secca la fase organica con Na2S04, si filtra e si evapora a secco sotto vuoto per ottenere 3,3 g di olio denso giallo.

Quest'olio viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (230-400 mesh) usando come eluente una miscela di esano/AcOEt 70:30 contenente lo 0,5% di NH40H (al 28%). Il solido purificato viene triturato con i-PrO/i-PrOH, filtrato, lavato e seccato per ottenere 2,1 g del prodotto desiderato come solido bianco.

DESCRIZIONE 4

( S )-N- ( α-etilbenzil )-2-fenil-3-( 2-f talirmidoetossi ) chino lina-4-carbossamnide

1,90 g (5,0 mmoli) di (S)-N-(a-etilbenzil)-2-fenil-3-idrossichinolina-4-carbossammide (composto della Descrizione 2)vengono sciolti in 20 mi di THF.

Si aggiungono 3,80 g (14,9 mmoli) di 2-ftaliiranidoetil bromuro sciolti in 15 mi di THF, 2,00 g (14,5 mmoli)di K2CO3 e 0,25 g di KI; la sospensione viene posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 2,5 ore e quindi scaldata a riflusso per 2 ore.

Altri 1,90 g (7,4 mmoli) di 2-ftalimmidoetil bromuro ed interiore KI sono addizionati alla miscela che viene mantenuta a riflusso per altre 3,5 ore. Ancora si aggiungono 0,50 g (2,0 mmoli) di 2-ftalimmidoetil bromuro e tracce di KI, continuando la reazione a riflusso per 5 ore.

I sali vengono filtrati via e la miscela di reazione, evaporata a secco sotto vuoto, ripresa con CH2CI2 e lavata con acqua; la fase organica viene anidrificata su Na2S04 ed evaporata a secco a pressione ridotta.

II residuo viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (230-400 mesh), usando come eluente iniziale una miscela di esano/ AcOEt 80:20 contenente lo 0,5% di NH4OH (al 28%) e successivamente una miscela esano/ AcOEt 60:40 contenente lo 0,5% di NH4OH (al 28%) . Il prodotto così ottenuto (2,60 g) viene stemperato in i-PrO, per ottenere 2,50 g del prodotto desiderato.

DESCRIZIONE 5

(S)-N-(α-etilbenzil)-3-(2-amninoetossi)-2-fenilchinolina-4-carbossanmide 2,2 g (3,9 mmoli) di {S)-N-(a-etilbenzil)-2-fenil-3-(2-ftalimmidoetossi)chinolina-4-carbossammide (composto della Descrizione 4) vengono sciolti in 150 mi di EtOH al 96%; si scalda all'ebollizione e si aggiungono 0,38 mi (7,8 mmoli) di idrazina idrata, quindi si lascia a riflusso per 4 ore.

Ulteriori 0,4 mi (8,2 mmoli), 0,2 mi (4,1 mmoli), 0,2 mi (4,1 mmoli), 0,4 mi (8,2 mmoli) e 0,4 mi (8,2 mmoli) di idrazina idrata vengono aggiunti ogni dodici ore, mantenendo la miscela di reazione a riflusso.

Si evapora a secco sotto vuoto; si riprende con 20 ml d'acqua, si raffredda e si acidifica con 10 ml di HC1 concentrato.

La miscela viene fatta bollire per un'ora e poi lasciata raffreddare; si filtra via la ftalilidrazide. La risultante fase acquosa viene lavata con AcOEt e basificata con NaOH 2N, quindi si estrae con AcOEt. La fase organica viene lavata con salamoia, anidrificata con Na2SO4, filtrata ed evaporata a secco sotto vuoto.

Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (230-400 mesh) eluendo con una miscela AcOEt/MeOH 96:4 contenente 1,2% di NH40H (al 28%),per ottenere 1,2 g del prodotto desiderato.

DESCRIZIONE 6

{S)—N—(a—etilbenzil)-2-fenil-3-formilmetossichinolina-4-carbossannnide 0,64 mi (7,4 mmoli) di cloruro di ossalile vengono sciolti, sotto flusso d'azoto ed agitazione magnetica, in 5 mi di CH2CI2 anidro. Si raffredda a -55’C e si gocciolano 0,53 mi (7,4 mmoli)di DMSO sciolti in 1,5 mi di CH2CI2 anidro, mantenendo la temperatura a -55°C. Si lascia agitare per 7 minuti, poi si gocciolano 2,1 g (4,9 mmoli) di (S)-N-(aetilbenzil)-2-fenil-3-(2-idrossietossi)chinolina-4-carbossammide (composto dell'Esempio 2) sciolti in 50 mi di CH2CI2 anidro, mantenendo la temperatura fra -55 e -50°C. Si lascia in agitazione per 30 minuti, poi si gocciolano 4,6 mi (33,0 mmoli) di TEA e si lascia rinvenire a temperatura ambiente. Si aggiungono 10 mi di H2O, si separa la fase organica e la si lava con H20, acido citrico (al 20%), sol. sat. di NaHC03 e sol. sat. di NaCl. Si anidrifica su Na2S04, si filtra e si evapora a secco sotto vuoto; si purifica mediante cromatografia flash in gradiente su gel di silice (230-400 mesh) usando come eluente iniziale una miscela di esano/AcOEt 70:30 contenente lo 0,5% di NH4OH (al 28%) e come eluente finale AcOEt contenente lo 0,5% di NH40H (al 28%). Il prodotto ottenuto viene stemperato in i-PrO per fornire 0,53 g di prodotto desiderato, che verrà utilizzato tal quale nella reazione successiva.

ESEMPIO 1

(S)-N-(α-etilbenzil)-2-fenil-3-morfolinometilchinolina-4-carbossammide cloridrato

0,8 g (2,1 mmoli) di acido 2-fenil-3-morfolinometilchinolin-4-carbossilico cloridrato (composto della Descrizione 1) vengono sciolti, sotto azoto e agitazione magnetica, in 25 mi di una miscela THF/CH3CN (8:2); si raffredda a -10“C e si aggiungono 0,31 g (2,3 ramoli) di 1-idrossibenzotriazolo (HOBT), 0,29 g (2,9 mmoli) di TEA e 0,34 g (2,5 mmoli) di (S)-α-etilbenzilammina. Si agita per 5' ad una temperatura compresa fra -10 e -5°C poi si aggiungono 0,47 g (2,3 mmoli) di dicicloesilcarbodiimmide (DCC). Si lascia rinvenire a t.a. e si lascia sotto agitazione a t.a.per 6 ore e poi a sè per la notte. Si evapora a secco sotto vuoto, si riprende con CH2CI2 e si lava con sol. sat. di NaHC03,· si evapora a secco la fase organica, si riprende con HC1 IN, si lava con i-PrO, si basifica con una sol. sat.di NaHC03 e si estrae con CH2Cl2- 11 solvente viene evaporato a secco sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia su gel di silice (60-240 mesh) usando come eluente iniziale una miscela di esano/AcOEt 70:30 contenente l' 1% di NH^OH (al 28%) e poi esano/AcOEt 60:40 contenente l' 1% di NH4OH (al 28%).

Il prodotto ottenuto viene sciolto in acetone e la soluzione ottenuta acidificata con HCl/Et20; il precipitato formatosi viene recuperato per filtrazione e triturato a caldo in toluene per ottenere 0.43 g del prodotto desiderato come solido giallino.

ESEMPIO 2

(s)-N-{α-etilbenzil)-2-fenil-3-(2-idrossietossi)chinolina-4-carbossaramide

0,65 g (1,4 mmoli) di (S)-N-(a-etilbenzil)-3-(etossicarbonilmetossi)-2-fenilchinolina-4-carbossammide (composto della Descrizione 3) vengono sciolti, sotto flusso d'azoto ed agitazione magnetica, in 50 ml di t-BuOH. Si aggiungono 55 mg (1,4 mmoli) di NaEH4 e si scalda a ricadere. Si gocciolano 7 mi di MeOH e si mantiene a ricadere per 3 ore. Si spegne la reazione con 5 mi di sol.sat.di NH4C1, si evapora a secco sotto vuoto, si riprende con sol. sat.di NaCl e si estrae con CH2CI2· Si anidrifica la fase organica su Na2S04, si filtra e si evapora a secco sotto vuoto per ottenere 0,75 g di prodotto grezzo che viene purificato mediante cromatografia flash in gradiente su gel di silice (230-400 mesh) usando come eluente iniziale una miscela di esano/AcOEt 80:20 contenente lo 0,5% di NH40H (al 28%) e come eluente finale una miscela di esano/AcOEt 50:50 contenente lo 0,5% di NH4OH (al 28%). Il prodotto ottenuto viene triturato a caldo in i-PrO per fornire 0,28 g di prodotto desiderato come solido bianco.

ESEMPIO 3

(S)-N-(a-etilbenzil)-2-fenil-3-idrossi-7~roetilchinolina-4-carbossammide 0,5 g (1,8 mmoli) di acido 2-fenil-3-idrossi-7-metilchinolin-4-carbossilico vengono sciolti, sotto flusso d'azoto ed agitazione magnetica, in 35 mi di THF anidro e 20 mi di CH3CN. Si aggiungono 0,25 g (1,8 mmoli). di (S)-a-etilbenzilammina, 0,45 g (3,4 mmoli) di HOBT, si raffredda a 0°C e si gocciolano 0,41 g (2,0 mmoli)di DCC sciolti in 12 mi di CH2CI2 anidro. Si agita 1 ora a 0°C, 2 ore a temperatura ambiente e 2 ore a 40°C; si lascia raffreddare, si filtra via la dicicloesilurea formatasi e il filtrato viene evaporato a secco sotto vuoto. Si riprende con CH2CI2 e si lava con acido citrico (20%), sol.sat.di NaHC03 e sol. sat.di NaCl; si anidrifica su Na2S04 e si evapora a secco sotto vuoto.

Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (230-400 mesh) usando come eluente CH2CI2 contenente lo 0,5% di NH40H (al 28%); il prodotto viene ulteriormente purificato mediante HPLC preparativa per ottenere 30 mg del prodotto desiderato come solido bianco.

ESEMPIO 4

(S)-N-(a-etilbenzil)-2-fenil-3-fluDrodhinolina-4-carbossaromide

0,54 g (4,0 mmoli) di (S)-a-etilbenzilammina e 0,7 mi (5,0 mmoli) di trietilammina (TEA)vengono disciolti, sotto flusso d'azoto, in 10 mi di CH2C12 anidro; 1,14 g (4,0 mmoli) di 2-fenil-3-fluorochinolina-4-carbonilcloruro (ottenuto dal corrispondente acido carbossilico per reazione con ossalil cloruro in CH2C12 a temperatura ambiente), sciolti in 20 mi di una miscela 1:1 di CH2C12 e DMF anidri, vengono gocciolati alla soluzione delle ammine e la reazione viene mantenuta a temperatura ambiente per tutta la notte.

La miscela di reazione viene evaporata a secco sotto vuoto e il residuo viene sciolto in AcOEt e lavato con H20, acido citrico al 5%, sol. sat.di NaHC03 e sol.sat.di NaCl..

La fase organica separata viene anidrificata su Na2S04, filtrata ed evaporata a secco sotto vuoto. L'olio residuo viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (230-400 mesh) usando come eluente esano con un gradiente di AcOEt da 0 al 10%, per ottenere 0,5 g del prodotto desiderato.

ESEMPIO 5

(S)-N-(α-etilbenzil)-2-fenil-3-[2-(2-isoindolinil)etossi]chinolina-4-carbossammide dicloridrato

1,5 g (3,5 mmoli) di (S)-N-(a-etilbenzil)-3-(2-amminoetossi)-2-fenilchinolina-4-carbossammide (composto della Descrizione 5) e 1,0 g (3,9 mmoli) di α,α'-dibromo-o-xilene vengono sciolti in 150 ml di DMF; si aggiungono 1,1 mi (7,8 mmoli) di TEA ed una spatolata di KI e si scalda a 80°C per 3 ore. Si evapora a secco sotto vuoto, si riprende con HC1 (10%) e si lava con esano. Si basifica con NaOH (20%) e si estrae con CH2CI2; si lava la fase organica con sol. sat. di NaCl, si anidrifica su Na2S04, si filtra e il solvente viene evaporato a secco sotto vuoto. Il residuo viene purificato mediante cromatografia fash su gel di silice (230-400 mesh) usando come eluente una miscela di esano/AcOEt 70:30 contenente lo 0,5% di NH4OH (al 28%); il prodotto ottenuto viene ulteriormente purificato per HPLC preparativa. Il prodotto ottenuto viene quindi sciolto in AcOEt e la soluzione acidificata con cautela con HCl/Et20 per ottenere 100 mg del prodotto desiderato sotto forma di un solido grigio.

ESEMPIO 6

(S)-N-(α-etilbenzil)-2-fenil-3-{2-omoftalimmidoetossi)chinolina-4-carbossaimide

0,95 g (2,2 mmoli) di prodotto della Descrizione 5 e 0,47 g (2,9 mmoli) di anidride omoftalica vengono sciolti in 20 mi di toluene; si aggiunge una spatolata di setacci molecolari triturati e si scalda a ricadere, sotto agitazione magnetica, azeotropando via l'acqua, man mano che si forma, con un apparecchio di Dean-Stark. Si mantiene a riflusso per 13 ore, si lascia raffreddare, si filtrano via i setacci molecolari e si evapora a secco sotto vuoto. Si riprende con CH2CI2, si lava con H2O, acido citrico (20%), sol. sat. di NaHC03 e sol. sat di NaCl; si anidrifica su NaS04,si filtra e si evapora a secco sotto vuoto. Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash in gradiente su gel di silice (230-400 mesh) usando come eluente iniziale una miscela di esano/AcOEt 70:30 contenente lo 0,5% di NH4OH (al 28%) e come eluente finale una miscela di esano/AcOEt 50:50 contenente lo 0,5% di NH4OH (al 28%). Dopo stemperamento a caldo con i-PrO/i-PrOH si isolano 0,55 g di prodotto desiderato come solido bianco.

ESEMPIO 7

(S)-N-(α-etilbenzil)-2-fenil-[2-(1,2,3,4-tetraidro-2-isochinolinil)etossi]chinolina-4-carbossaninide cloridrato

0,5 g (1,2 mmoli) di (S)-N-(a-etilbenzil)-2-fenil-3-formilmetossichinolina-4-carbossammide (composto della Descrizione 6) e 0,3 mi (2,4 mmoli) di 1,2,3,4-tetraidroisochinolina vengono sciolti in 10 mi di CH3CN, sotto flusso d’azoto ed agitazione magnetica. Si aggiunge una spatolata di setacci molecolari triturati e si lascia agitare a temperatura ambiente per 30'; quindi si aggiungono, in 30', 0,2 g (3,2 mmoli) di NaCNBH3. Si mantiene a temperatura ambiente per una notte; si spegne la reazione aggiungendo qualche millilitro di NaOH (15%) e lasciando agitare per 20’,poi si evapora a secco sotto vuoto. Si riprende con HC1 (10%) e si lava con Et20; si basifica con NaOH (15%) e si estrae con Et20. Si lava più volte la fase organica con H20, la si anidrifica con Na2S04, si filtra e il solvente viene evaporato a secco sotto vuoto. Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (230-400 mesh)usando come eluente una miscela di esano/AcOEt 70:30 contenente lo 0,5% di NH4OH (al 28%)per isolare 140 mg di prodotto.Questo viene sciolto in MeOH, acidificato con HCl/Et20, ed il solvente evaporato a secco sotto vuoto; il residuo viene triturato con i-Pr20/i-Pr0H per fornire 120 mg di prodotto desiderato come cloridrato.

ESEMPI ADDIZIONALI 8 - 15

Anche i seguenti composti furono preparati secondo i metodi qui descritti :

TABELLA 2

Esempio Composto

No

8 (S)-N-(α-etilbenzil)-3-ciano-2-fenilchinolina-4-carbossammide 9 (S)-N-(α-etilbenzil)-3-metilamminometil-2-fenilchinolina-4-carbossammide

10 (S)-N-(α-etilbenzil)-3-amminometil-2-fenilchinolina-4-carbossammide

11 (S)-N-{α-etilbenzil)-3-((6-ammino)-N-esanoil)ammino-2-fenilchinolina-4-carbossammide

12 (S)-N-(α-etilbenzil)-3-[2-(3,4-diidro-1(2H)-isochinolinon-2-il)etossi]-2-fenilchinolina-4-carbossammide

13 (S)-N-(α-etilbenzil)—3—[2—(1,4-diidro-3(2H)-isochinolinaridii)etossi]-2-fenilchinolina-4-carbossammide

14 {S)—N—(a-etilbenzil>-3-[2-(3-idrossi-3,4-diidro-l(2H)-isochinolinon-2-il)etossi]-2-fenilchinolina-4-carbossammide

15 (S)-N-(a-etilbenzil)-3-[2-{1(2H)-isochinolinon-2-il)etossi]-2-fenilchinolina-4-carbossammide.

Claims (5)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composto,o suo sale o solvato,di formula (I) (i) nella quale Ar è un fenile, naftile o gruppo C5_7-cicloalcadienile, eventualmente sostituiti, oppure un gruppo eterociclico aromatico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, contenente da 5 a 12 atomi d'anello e comprendente sino a quattro eteroatomi nell'anello o in ciascun anello,scelti fra S,OoN; R è C1_6-alchile, C3_7-cicloalchile, C3_7-cicloalchilalchile, fenile, o fenil C1_6-alchile eventualmente sostituito, un anello eteroaromatico a cinque membri eventualmente sostituito, comprendente sino a quattro eteroatomi scelti fra 0 e N, idrossi C1_6-alchile, ammino C1_6-alchile, C1_6-alchilamminoalchile, di- C1_6-alchilamminoalchile, C1_6-acilamminoalchile, C1_6-alcossialchile, C1_6-alchilcarbonile, carbossi, C1_6-alcossicarbonile, C1_6-alcossicarbonil-C1_6-alchile, amminocarbonile, C1_6-alchilamminocarbonile, di- C1_6-alchilamminocarbonile, alogeno C1_6-alchile; o R è un gruppo -(CH2)p- dove p è 2 oppure 3, gruppo che forma un anello con un atomo di carbonio di Ar; Ri rappresenta idrogeno o fino a quattro sostituenti opzionali scelti nell'elenco comprendente: C1_6-alchile, C1_6-alchenile,arile,C1-6alcossi, idrossi, alogeno, nitro, ciano, carbossi, carbossammido, solfonamnido, C1_6-alcossicarbonile, trifluorometile, acilossi, ftalimmido,animino o mono- e di- C1_6-alchilammino; R2 rappresenta idrossi, alogeno, ciano, anmino, mono- o di- C1_6 alchilammino, alchilsolfonilaminino, mono- o di- C1_6-alcanoilanmino in cui qualunque gruppo alchile è eventualmente sostituito con un gruppo animino o con un gruppo mono- o di-alchilammino, oppure R2 è un residuo -X-(CH2)n-Y in cui X è un legame oppure -0- e n è un numero intero nell’intervallo da la 5,purché quando X è -0- n sia soltanto un numero intero 2, 3 o 4 e Y rappresenta alienino, mono- o di- C1_6-alchilaminino, idrossi, alogeno, oppure Y rappresenta un grippo eterociclico ad anello singolo o fuso N-legato, l'eventuale anello essendo saturo o insaturo e consistendo di 5- o 6- atomi di anello, detti atomi d'anello comprendendo eventualmente 1 o 2 eteroatomi addizionali scelti fra 0 o N e in cui uno o due atomi di carbonio dell'anello recano eventualmente un sostituente OH oppure oxo;e R3 è C1_6-alchile ramificato o lineare, C3_7-cicloalchile, C4_7 cicioalchilaichile,arile eventualmente sostituito,oppure un grippo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, avente carattere aromatico, contenente da 5 a 12 atomi d'anello e comprendente sino a quattro eteroatomi nell'anello o in ciascun anello,scelti fra S,0 o N.
2. 2. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (I),o di un suo sale e/o solvato, che comprende la reazione di un composto di formula (III): (III) in cui R' e Ar<1 >sono R e Ar come definiti per la formula (I), o un gruppo o atomo convertibile in R e Ar rispettivamente, con un composto di formula (II)o un suo derivato attivato: (II) in cui R'1, R'1 e R'3 sono R1, R2 e R3rispettivamente come definiti in relazione alla formula (I) o un gruppo convertibile in R1, R2 e R3così da formare un composto di formula (Ib) (Ib) in cui Ar', R', R'1, R'2 e R'3 sono come definiti sopra, ed eventualmente la successiva realizzazione di uno o più dei seguenti stadi: (i) conversione di uno qualsiasi di Ar', R', R'1, R2 e R'3 in Ar, R, R1, R2 o R3 rispettivamente, come necessario, così da ottenere un composto di formula {I); (ii)«inversione di composto di formula (I) in un altro composto di formula (I); e (ili) preparazione di un sale del conposto di formula (I) e/o di un suo solvato
3. 3. Composizione farmaceutica comprendente un composto di formula (I), o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
4. 4. Composto di formula (I), o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile,per uso come sostanza terapeutica attiva.
5. 5. Uso di un composto di formula (I), o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, nella fabbricazione di un medicamento per il trattamento delle Condizioni Primarie e Secondarie.