ITMI972354A1 - Derivati chinolinici procedimento per la loro preparazione e uso come antagonisti del recettore nk3 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
La presente invenzione riguarda nuovi composti, in particolare nuovi derivati chinolinici, processi per la preparazione di tali composti, composizioni farmaceutiche contenenti tali composti e l'uso di tali composti in medicina.
La Neurokinina B (NKB) , un peptide dei mammiferi, appartiene alla famiglia dei peptidi delle Tachichinine (TK) , che comprende anche la Sostanza P (SP) e la Neurokinina A (NKA) . Prove farmacologiche e di biologia molecolare hanno dimostrato l'esistenza di tre sottotipi del recettore TK (NK^, NK2 e NK3); la NKB si lega di preferenza al recettore NK3, quantunque riconosca anche gli altri due recettori, con minore affinità (Maggi et al. , 1993, J. Auton. Pharmacol. , 13, 23-93) .
Sono noti antagonisti selettivi peptidici del recettore NK3 (Drapeau, 1990 Regul. Pepi. , 31, 125-135) , e le evidenze sugli agonisti peptidici del recettore NK3 suggeriscono che NKB, attivando il recettore NK3, svolga un ruolo fondamentale nella modulazione dell ' input neuronaie a livello delle vie respiratorie, della pelle, della colonna vertebrale e delle vie nigro-striatali (Myers and Undem, 1993, J. Phisiol. , 470, 665-679; Counture et al. , 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429; Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci. , 14(2) , 712-720; Arenas et al. , 1991, J.
Neurosci., 11, 2332-8). Tuttavia, la natura peptide-simile degli antagonisti noti li rende probabilmente troppo labili, dal punto di vista metabolico, per servire come agenti terapeutici nella pratica.
Abbiamo ora trovato una nuova classe di antagonisti non-peptidici del recettore NK3, di gran lunga più stabili dal punto di vista metabolico dei noti antagonisti peptidici del recettore NK3 e di potenziale utilità terapeutica.
Questi conposti possiedono anche attività NK2 antagonista e di conseguenza devono essere considerati di uso potenziale nella prevenzione e nel trattamento di una ampia varietà di condizioni cliniche caratterizzate dalla iperstimolazione dei recettori delle tachichinine, in particolare NK3 e NK2.
Queste condizioni comprendono malattie respiratorie, come malattia polmonare cronica ostruttiva (MPCO), asma, iperreattività delle vie respiratorie, tosse; malattie infiammatorie come malattia infiammatoria dell’intestino, psoriasi, fibrosite, osteoartrite, artrite reumatoide e dolore causato da infiammazione; infiammazione neurogenica o neuropatia periferica, allergie come eczema e rinite; disturbi oftalmici come infiammazione oculare, congiuntivite, congiuntivite primaverile e simili; malattie cutanee, disturbi della pelle e prurito, come ponfi e arrossamenti cutanei, dermatite da contatto, dermatite atopica, orticaria e altre dermatiti eczematoidi; reazioni immunologiche avverse come rigetto di tessuti trapiantati e disordini relativi all'innalzamento o alla soppressione immunitaria come lupus erythematosus sistemico; disturbi e malattie gastrointestinali (Gl) del tratto Gl come i disturbi associati al controllo neuronaie dei visceri, quali colite ulcerosa, morbo di Crohn e incontinenza urinaria; disturbi renali e disturbi della funzionalità della vescica (d'ora in avanti indicate come "Condizioni Primarie").
Alcuni di questi composti mostrano anche attività sul SNC e pertanto sono considerati di uso specifico nel trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale, quali ansia, depressione, psicosi e schizofrenia; malattie neurodegenerative come demenza AIDS-correlata, demenza senile di tipo Alzheimer, morbo di Alzheimer, sindrome di Down, morbo di Huntington, morbo di Parkinson, disturbi del movimento e disturbi convulsivi (per esempio epilessia); malattie demielinizzanti come sclerosi multipla e sclerosi laterale amiotrofica, e altre malattie neuropatologiche come neuropatia diabetica, neuropatia AIDS-correlata, neuropatia indotta da chemioterapici e nevralgia; malattie da dipendenza come alcolismo; disturbi somatici collegati allo stress; distrofia simpatica riflessa, come la sindrome spalla/mano; disturbi distimici; disordini dell'alimentazione (come disturbi nell'assunzione di cibo); malattie caratterizzate da fibrosi e collagenopatie, come sclerodermia e fascioliasi eosinofila; disordini del flusso ematico provocati da vasodilatazione e malattie vasospastiche come angina, emicrania e morbo di Reynaud e dolore o percezione del dolore attribuibili o associate, per esempio, a una qualsiasi delle condizioni precedenti, in particolare la trasmissione del dolore nell’emicrania (d'ora in avanti indicate come "Condizioni Secondarie").
I composti di formula {I) sono considerati anche utili come strumenti diagnostici per valutare il grado in cui l'attività del recettore della neurokinina-3 (normale, iperattività o ipoattività) è implicata nei sintomi di un paziente.
Secondo la presente invenzione viene fornito un composto, o un suo solvato o sale, di formula (I)
nella quale
Ar è un arile eventualmente sostituito o un gruppo C3⁄4_7-cicloalcadienile, o un gruppo Cj^ -cicloalchile, oppure un gruppo eterociclico aromatico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito;
R è Cj_6-alchile, C3_7-cicloalchile, C3_7-cicloalchilalchile, fenile o fenil C^.g-alchile eventualmente sostituiti, un anello eteroaromatico a cinque membri eventualmente sostituito, comprendente sino a quattro eteroatomi scelti fra 0 e N, idrossi C^_g-alchile, ammino C-j_g-alchile, C^.g-alchilamminoalchile, di-C^.g-alchilamminoalchile, C^^g-acilamminoalchile, C]_g-alcossialchile, C^.g-alchilcarbonile, carbossi, C^_g-alcossicarbonile, C^_g-alcossicarbonil-C^_g-alchile, amminocarbonile, C^.g-alchilamminocarbonile, di-C^_g-alchilamminocarbonile, alogeno C-^g-alchile; o R è un grippo -(CH2)p- dove p è 2 oppure 3, gruppo che forma un anello con un atomo di carbonio di Ar; Ri rappresenta idrogeno o fino a quattro sostituenti opzionali scelti nell'elenco comprendente; g<u>alchile, C^ g-alchenile, arile, C]_g
alcossi, idrossi, alogeno, nitro, ciano, carbossi, carbossammido, solionammido, C^.g-alcossicarbonile , trifluorometile, acilossi, ftalimmido, ammino o mono- e di-C^.g-alchilammino;
R2 rappresenta un residuo -(CH2)n<_NY>l<Y>2 <cu>^ n è un numero intero nell'intervallo tra 1 e 9, ε Y2 sono scelti indipendentemente tra idrogeno; Ci^g-alchile; C^ g-alchile sostituito con idrossi, Cj_galchilammìno o bis (Ci_g-alchil)ammino; C]_g-alchenile; arile o arii C^ g-alchile oppure Y1 e Y2 insieme all'atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, N-legato;
R3 è C^_g-alchile ramificato o lineare, C3_7~cicloalchile, C4-7-cicloalchilaichile , arile eventualmente sostituito, oppure un gruppo eterociclico aromatico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito; e
R<4 >rappresenta idrogeno o C^_g-alchile.
Opportunamente, Ar rappresenta fenile eventualmente sostituito, di preferenza fenile non sostituito.
Opportunamente, R rappresenta C1-6-alchile, per esempio etile o iso-propile.
Opportunamente, rappresenta idrogeno.
Opportunamente, NY1Y2 rappresenta un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, N-legato.
Opportuni gruppi eterociclici ad anello singolo o fuso N-legati conprendono gruppi in cui qualsiasi anello singolo o fuso è saturo o insaturo e comprende 5 o 6 atomi di anello, detti atomi di anello conprendendo eventualmente 1 o 2 eteroatomi addizionali scelti fra 0 o N, e in cui uno o due atomi d'anello sono eventualmente sostituiti con uno o due gruppi oxo oppure con uno o due tra idrossi, carbossi, C^.galcossicarbonile, C]_g-alchile, C^_g-idrossialchile, arile, arilalchile, C3_7-cicloalchile, o un gruppo eterociclico aromatico ad anello singolo o fuso, oppure i sostituenti su atomi d'anello adiacenti formano un anello carbociclico; detti gruppi arile o eterociclici aromatici essendo eventualmente sostituiti con uno o due gruppi C^_g-alchile, alcossi, idrossi, alogeno o alogenoalchile.
Gruppi eterociclici fusi comprendono gruppi aventi uno o più anelli che condividono uno o più atomi, come anelli spiro fusi, o uno o più legami.
Un opportuno gruppo eterociclico ad anello singolo N-legato comprendente un anello eterociclico saturo a 5 membri è un gruppo pirrolidin-l-ile .
Un opportuno gruppo eterociclico ad anello singolo N-legato comprendente un anello eterociclico saturo a 6 membri è un gruppo piperidin-1-ile .
Un opportuno gruppo eterociclico saturo a 6 membri ad anello singolo N-legato comprendente un eteroatomo addizionale è un gruppo piperazinile, per esempio un gruppo 4-fenilpiperazinile eventualmente sostituito.
Un opportuno gruppo eterociclico ad anello fuso N-legato comprende un anello eterociclico insaturo o saturo a 5 o 6 membri fuso a un anello benzenico.
Un opportuno gruppo eterociclico ad anello fuso N-legato .comprendente un anello eterociclico saturo a 6 membri fuso a un anello benzenico è un gruppo 2-(l,2,3,4-tetraedro)isochinolinile.
Opportuni gruppi eterociclici fusi N-legati comprendono gruppi spiro fusi, per esempio il gruppo 1,4-diossa-8-azaspiro[4.5]decan-8-ile.
Un esempio di gruppo eterociclico spiro fuso è un gruppo 8-azaspiro[4.5]decan-8-ile.
Un valore preferito di -NY]Y2 ^ un gruppo piperazinile, particolarmente un 4-fenilpiperazinile.
Composti preferiti di formula (I) sono quelli in cui:
Ar è fenile, R è etile, è idrogeno, R2 è un residuo -(CH2)n<_NY>l<Y>2 n è 1, 2, 3 o 4 e -NY1-Y2 è un gruppo piperazinile, specialmente un 4-fenilpiperazinile, R3 è fenile e R4 è idrogeno; in particolare bisognerebbe menzionare i composti degli esempi 12, 13 e 14.
I composti di formula (I) possono avere almeno un centro di asimmetria - per esempio l'atomo di carbonio marcato con un asterisco (*) nel composto di formula (I) - e pertanto possono esistere in più di una forma stereoisomera. L'invenzione si estende a tutte tali forme stereoisomere e alle loro miscele, compresi i racemi. In particolare, l'invenzione comprende i composti in cui l'atomo di carbonio con asterisco in formula (I) ha la stereochimica mostrata in formula (la):
in cui Ar, R, R^, R2, R3 e R4 sono come definiti in relazione alla formula (I).
I composti di formula (I) o i loro sali o solvati sono di preferenza in forma farmaceuticamente accettabile o sostanzialmente pura. Per forma farmaceuticamente accettabile si intende, tra l'altro, avente un livello farmaceuticamente accettabile di purezza, con esclusione dei normali additivi farmaceutici, come diluenti e veicoli, e non comprendente materiale considerato tossico ai normali livelli di dosaggio.
Una forma sostanzialmente pura conterrà in generale almeno il 50% (esclusi i normali additivi farmaceutici), di preferenza il 75%, meglio il 90% e ancora meglio il 95% del composto di formula (I), o di un suo sale o solvato.
Una forma farmaceuticamente accettabile preferita è la forma cristallina, conpresa tale fonna in una composizione farmaceutica. Nel caso di sali e solvati anche le porzioni ioniche e solventi addizionali debbono essere non tossiche.
Sali adatti sono i sali farmaceuticamente accettabili.
Sali farmaceuticamente accettabili adatti comprendono i sali di addizione con gli acidi farmaceutici convenzionali, per esempio gli acidi maleico, cloridrico, bromidrico, fosforico, acetico, fumarico, salicilico, citrico, lattico, mandelico, tartarico, succinico, benzoico, ascorbico e metansolfonico.
Sali farmaceuticamente adatti comprendono i sali di porzioni acide dei composti di formula (I), qualora queste siano presenti, per esempio i sali di gruppi carbossi o di gruppi idrossi fenolici.
Sali adatti di porzioni acide comprendono i sali metallici, come per esempio sali di alluminio, sali con metalli alcalini come litio, sodio o potassio, sali di metalli alcalino-terrosi come calcio o magnesio e sali di ammonio o di ammonio sostituiti, per esempio quelli con alchilammine inferiori come trietilammina, idrossialchilammine come 2-idrossietilammina, bis-(2-idrossietil)ammina o tri-(2-idrossietil)-ammina, cicloalchilaminine come dicicloesilammina, o con procaina, dibenzilpiperidina, N-benzil-p-fenetilammina, deidroabietilammina, N,N*-dideidroabietilammina, glucammina, N-metilglucammina o basi di tipo piridinico come piridina, collidina, chinina o chinolina.
Solvati adatti sono i solvati farmaceuticamente accettabili.
Opportuni solvati farmaceuticamente accettabili conprendono gli idrati.
Il termine "alchile" {se non altrimenti indicato) quando usato da solo o quando facente parte di altri gruppi (come il gruppo "alcossi") comprende gruppi alchile a catena lineare o ramificata contenenti da 1 a 12 atomi di carbonio, opportunamente da 1 a 6 atomi di carbonio, ed esempi comprendono il gruppo metile, etile, n-propile, isopropile, nbutile, isobutile o tert-butile.
Il termine "carbociclico" si riferisce ad anelli cicloalchile e arile.
Il termine "cicloalchile" comprende gruppi aventi da 3 a 12 atomi di carbonio d'anello, opportunamente da 4 a 6.
Il termine "arile" comprende fenile e naftile, preferibilmente fenile, il quale, se non altrimenti indicato, comprende eventualmente fino a cinque sostituenti, di preferenza fino a tre, scelti tra alogeno, gruppi alchile, fenile, alcossi, aloalchile, idrossialchile, idrossi, ammino, nitro, ciano, carbossi, alcossicarbonile, alcossicarbonilalchile, alchilcarbonilossi o alchilcarbonile.
Il termine "gruppo eterociclico aromatico" comprende gruppi comprendenti anelli eterociclici contenenti da 5 a 12 atomi di anello, opportunamente 5 o 6, e comprendenti fino a quattro eteroatomi nel o in ciascun anello scelti fra S, 0, o N.
Se non indicato altrimenti, sostituenti adatti per qualsiasi gruppo eterociclico conprendono fino a 4 sostituenti scelti nel gruppo comprendente: alchile, alcossi, arile e alogeno, oppure due qualsiasi sostituenti su atomi di carbonio adiacenti, insieme agli atomi di carbonio ai quali essi sono legati, possono formare un gruppo arile, preferibilmente un anello benzenico, e in cui gli atomi di carbonio del gruppo arile rappresentato dai due suddetti sostituenti possono essi stessi essere sostituiti o non sostituiti.
Quando qui usato il termine "alogeno" si riferisce a fluoro, cloro, bromo e iodio, di preferenza fluoro o cloro.
Quando qui usato, il termine "acile" comprende residui di acidi, in particolare un residuo di un acido carbossilico come un gruppo alchil- o arii- carbonile.
L'invenzione fornisce altresì un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), o di un suo sale e/o solvato, che comprende la reazione di un composto di formula (II) o di un suo derivato attivato:
in cui R'^, R'2 e R^ sono rispettivamente Rj_, R2 e R3 coire definito in relazione alla formula (I) o un gruppo convertibile rispettivamente in R^, R2 e R3; con un composto di formula (III):
in cui R', R'4 e Ar' sono R, R4 e Ar rispettivamente come definiti per la formula (I) o un gruppo o atomo convertibile rispettivamente in R, R4 e Ar; così da formare un composto di formula (Ib)
successivamente realizzando uno o più dei seguenti stadi facoltativi: (i) conversione di uno qualsiasi di Ar', R', R'^, R^ , R^ e R'4 in Ar, R, R^, 3⁄4 '. 3⁄4 o R4 rispettivamente, come necessario, così da ottenere un composto di formula (I);
(ii) conversione di composto di formula (I) in un altro conposto di formula (I); e
(iii) preparazione di un sale del composto di formula (I) e/o di un suo solvato.
Grippi adatti convertibili in altri gruppi comprendono le forme protette di tali gruppi.
Opportunamente Ar', R', R'1( R'2, R'3 e R<1>4 rappresentano ciascuno rispettivamente Ar, R, R^, R2, R3 o R4 o una loro forma protetta.
Si preferisce che il composto di formula (II) sia presente come derivato attivato.
Un derivato attivato adatto di un conposto di formula (II) è una forma transitoria attivata del conposto di formula (II) oppure un derivato in cui il grippo carbossi del conposto di formula (II) sia stato sostituito da un gruppo o atomo diverso, per esempio da un alogenuro acilico, di preferenza un cloruro, oppure un'acilazide o un'anidride di acido carbossilico.
Altri derivati attivi adatti comprendono: un'anidride mista formata tra il residuo carbossilico del composto di formula (II) e un alchilcloroformiato; un estere attivato, come un cianometilestere, tiofenilestere , p-nitrofenilestere, p-nitrotiofenilestere, 2,4,6-triclorofenilestere, pentaclorofenilestere, pentafluorofenilestere, N-idrossiftalimmidoestere, N-idrossipiperidinoestere, N-idrossisuccinimmidoestere, N-idrossibenzotriazolestere; in alternativa, il gruppo carbossi del composto di formula (II) può essere attivato usando una carbodiimmide o N,N '-carboniIdiimidazolo.
La reazione tra il composto di formula (II) o il suo derivato attivato e il composto di formula (III) viene effettuata nelle condizioni convenzionali adatte per i particolari composti scelti. In generale, quando il composto di formula (II) è presente come derivato attivato, la reazione è realizzata utilizzando solvente e condizioni uguali a quelle usate per preparare il derivato attivato, di preferenza il derivato attivato è preparato in situ prima diiformare il composto di formula (Ib) e successivamente viene preparato il composto di formula (I) o un suo sale e/o solvato.
Per esempio, la reazione tra un derivato attivato del composto di formula (II) e il composto di formula (III) può essere realizzata:
(a)preparando dapprima un cloruro acilico e poi facendo reagire detto cloruro con il composto di formula (III) in presenza di una base inorganica o organica, in un solvente aprotico adatto quale dimetilformammide (DMF) a una temperatura nell'intervallo da -70 a 50*C (preferibilmente in un intervallo da -10 a 20°C); oppure
(b) trattando il conposto di formula (II) con un composto di formula (III) in presenza di un agente condensante adatto, come per esempio Ν,Ν'-carbonildiimidazolo (CDI) o una carbodiimmide, come dicicloesilcarbodiimmide (DCC) o N-dimetilamminopropil-N'-etilcarbodiimmide, preferibilmente in presenza di N-idrossibenzotriazolo (HOBT) per rendere massime le rese ed evitare processi di racemizzazione (vedi Synthesis, 453, 1972), in un solvente aprotico, come una miscela di acetonitrile (MeCN) e tetraidrofurano (THF), per esempio in miscela in un rapporto volumetrico da 1:9 a 7:3 (MeCN :THF), a qualunque temperatura che fornisca un'opportuna velocità di formazione del prodotto richiesto, come una temperatura nell'intervallo da -70 a 50'C, preferibilmente in un intervallo da -10 a 25<*>C, per esempio a 0"C. -Una reazione preferita è schematizzata nello Schema 1 qui.sotto illustrato:
Schema 1
in cui Ar', R', R']_, R*2, R'3 e R'4 sono come definiti sopra.
Si noterà che un composto di formula (Ib) può essere convertito in un composto di formula {I), o che un conposto di formula {I) può essere convertito in un altro composto di formula (I), per interconversione di sostituenti adatti. Pertanto, certi composti di formula (I) e (Ib) sono intermedi utili nella formazione di altri composti della presente invenzione .
Di conseguenza, in un ulteriore aspetto, l'invenzione fornisce un procedimento per la preparazione di un conposto di formula (I), oppure di un suo sale e/o un suo solvato, procedimento che conprende la conversione di un conposto della formula (Ib) sopra definita, in cui almeno uno di Ar', R', R'j., R'2 / R'3 o R'4 non è Ar, R, R^, R£, R3 o R4 rispettivamente , in tal modo fornendo un composto di formula (I ); e successivamente, se necessario, la realizzazione di uno o più dei seguenti stadi facoltativi:
(i) conversione di un composto di formula (I) in un altro composto di formula (I); e
(ii) preparazione di un sale del composto di formula (I) e/o di un suo solvato.
Opportunamente, nel composto di formula (Ib), le variabili Ar’, R',
R'lf R'2/ R<1>3 e R'4 sono Ar, R, Rlt R2, R3 o R4 rispettivamente oppure sono loro forme protette.
Le conversioni, protezioni e deprotezioni sopra menzionate, sono effettuate usando condizioni e reagenti convenzionali e sono discusse ulteriormente più avanti.
Un conposto di formula (II) in cui n è il numero intero 1, è preparato facendo reagire un conposto di formula (IV):
in cui R'i e R'3 sono come sopra definiti e rappresenta un atomo di alogeno, come un atomo di bromo, con un composto di formula (V):
HNY^Y'2 (V) in cui Y'i e Y'2 sono rispettivamente Y^ e Y2 come definiti in relazione alla formula (I) o loro forme protette.
Opportunamente, Y'^ e Y'2 sono Y^ e Y2·
Opportunamente, la reazione tra i composti delle formule (IV) e (V) viene realizzata in condizioni convenzionali di amminazione, per esempio quando è un atomo di bromo la reazione viene allora effettuata convenientemente in un solvente aprotico, come tetraidrofurano o dimetilformammide, a qualunque temperatura che fornisca una opportuna velocità di formazione del prodotto desiderato, in particolare a temperatura ambiente; preferibilmente la reazione è realizzata in presenza di trietilammina (TEA).
Un composto di formula (IV) è preparato mediante appropriata alogenazione di un composto di formula (VI):
O OH
(VI)
in cui R'^ e R^ sono come definiti sopra in relazióne alla formula (II).
Opportuni reagenti di alogenazione sono reagenti convenzionali, a seconda della natura dell'atomo di alogeno richiesto, per esempio quando L ^ è bromo, un reagente di alogenazione preferito è la N-bromosuccinimmide (NBS).
L <1>alogenazione del composto di formula (VI) è effettuata in condizioni convenzionali, per esempio la bromurazione viene realizzata per trattamento con NBS in un solvente inerte, come 1,2-dicloroetano, a qualsiasi temperatura che fornisca un'opportuna velocità di formazione del prodotto richiesto, opportunamente a una temperatura elevata, come una temperatura nell'intervallo da 60“C a 100'C, per esempio 80<*>C; di preferenza la reazione è realizzata in presenza di una quantità catalitica di benzoilperossido.
Un composto di formula (II) in cui R2 rappresenta
viene preparato convenientemente per reazione di un conposto di formula (VII):
in cui R'i è come definito in relazione alla formula (II), con un composto di formula (Vili):
in cui R'j è come definito in relazione alla formula (II), e Y2 sono come definiti in relazione alla formula (I) e p è un numero intero nell'intervallo da 2 a 9.
La reazione tra i composti di formula (VII) e (Vili) è effettuata convenientemente ·utilizzando condizioni di reazione di Pfitzinger (vedi per esempio J. Prakt. Chem. 33, 100 (1886), J. Prakt. Chem, 38, 582 (1888), J. Chem. Soc. 106 (1948) e Chem. Rev. 35, 152 (1944), per esempio in un solvente alcolico come 1'etanolo, a qualsiasi temperatura che fornisca un'opportuna velocità di formazione del prodotto richiesto, ma in generale a temperatura elevata, come a temperatura di riflusso del solvente, e preferibilmente in presenza di una base quale idrossido di potassio o tert-butossido di potassio.
Un composto di formula (Vili) è preparato da un composto di formula
(IX):
in cui R'3 è come definito in relazione alla formula (II) e p è come definito in relazione alla formula (Vili), dapprima mediante alogenazione, di preferenza bromurazione o mesilazione, del composto di formula (IX) e successivamente per reazione del prodotto di alogenazione o di mesilazione risultante con un composto della formula (V) sopra deiinita .
L'alogenazione del composto di formula (IX) è opportunamente realizzata utilizzando un reagente convenzionale di alogenazione. La mesilazione viene effettuata convenientemente usando cloruro di mesile in un solvente inerte come un dicloruro di metilene, a una temperatura inferiore alla temperatura ambiente, come 0<e>C, preferibilmente in presenza di trietilammina.
La reazione tra il prodotto di alogenazione o di mesilazione del composto di formula (IX) e il composto di formula (V) viene realizzata in condizioni analoghe a quelle descritte per la reazione tra i conposti delle formule (IV) e (V).
Un composto di formula (IX) può essere preparato per reazione di un composto di formula (X):
in cui p è come definito in relazione alla formula (Vili), con un sale di litio di formula (XI):
in cui R'3 è come definito in relazione alla formula (II).
La reazione tra i composti delle formule (X) e (XI) può essere effettuata in un solvente aprotico, come dietiletere, a qualsiasi temperatura che fornisca una appropriata velocità di formazione del prodotto richiesto, generalmente a bassa temperatura, come nell'intervallo da -10°C a -30"C, per esempio -20"C.
I conposti di formula (III) sono conposti noti commercialmente disponibili e possono essere preparati da conposti noti con metodi noti, o con metodi analoghi a quelli usati per preparare composti noti, per esempio i metodi descritti in Liebigs Ann. der Chemie, 523, 199, 1936. I composti di formula (V) sono composti noti commercialmente disponibili o possono essere preparati utilizzando metodi analoghi a quelli usati per preparare composti noti; per esempio i metodi descritti in Chemistry of thè Amino Group, Patais (Ed.), Interscience , New York 1968 o in Advanced Organic Chemistry, March J. John Wiley & Sons, New York, 1992.
I composti di formula (VII) sono composti noti o possono essere preparati secondo metodi usati per preparare conposti noti, per esempio quelli descritti in J. Org. Chem. 21, 171 (1955): J. Org. Chem. 21, 169 (1955).
I composti di formula (X ) e (XI) sono composti noti, oppure possono essere preparati secondo metodi usati per preparare composti noti, per esempio quelli descritti da Krow G. R. in Organic Reactions, Voi. 43, pagina 251, John Wiley & Sons Ine. 1994 (per i conposti di formula (X)) e Organometallics in Synthesis, Schlosser M. (Ed), John Wiley & Sons Ine. 1994 (per i conposti di formula (XI)).
Come sopra menzionato, i composti di formula (I) possono esistere in più di una forma stereoisomera e il procedimento dell'invenzione può produrre racemi così come forme enantiomericamente pure. Di conseguenza, una forma enantiomericamente pura di un composto di formula (I) viene ottenuta facendo reagire un composto di formula (II) sopra definita con un'ammina primaria appropriata enantiomericamente pura di formula (Illa) o (IIIc ):
in cui R', R'4 e Ar' sono come sopra definiti, così da ottenere un composto di formula (I'a) o (I'c):
ih cui Ar', R’, R'j_, R'2/ R'^è R'4 sono come sopra definiti.
I composti-di formula (I'a) o (I'c) possono successivamente essere convertiti nei <'>conposti di formula (la) o (le) con i metodi di conversione sopra menzionati:
in cui Ar, R, R^, R2, R3 e R4 sono come sopra definiti.
Opportunamente, nei conposti sopra menzionati di formula (la), (le), (I'a), (I'c), (Ill'a) e (III'c), R4 rappresenta idrogeno.
Un metodo alternativo per la separazione degli isomeri ottici, per esempio per quei conposti di formula (I) in cui R4 è diverso da idrogeno, consiste nell'uso di metodi convenzionali di separazione per frazionamento, in particolare metodi di cristallizzazione frazionata.
Così, un enantiomero puro di un composto di formula (I) viene ottenuto per cristallizzazione frazionata di un sale diastereomero formato per reazione del composto racemico di formula (I) con un agente di risoluzione fortemente acido otticamente attivo, come acido canfosolfonico, in un appropriato solvente alcolico, quale etanolo o metanolo, o in un solvente chetonico, come l'acetone. Il processo di formazione del sale dovrebbe essere effettuato a una temperatura tra 20 "C e 80“C, preferibilmente a 50<*>C.
Nel caso in cui nella molecola siano presenti altre funzioni basiche, come un'ammina primaria, secondaria o terziaria, diventa disponibile un'ampia gamma di agenti di risoluzione acida otticamente attivi, compresi acido tartarico, acido Ο,Ο'-di-p-toluoiltartarico e acido mandelico.
Un'opportuna conversione di un composto di formula (I) in un altro composto di formula (I) comprende la conversione di un gruppo ϊ?2 in un altro gruppo R2, per esempio mediante:
(i) conversione di un chetale in un chetone, mediante condizioni di blanda idrolisi acida, utilizzando per esempio acido cloridrico diluito; (ii) riduzione di un chetone a gruppo ossidrile, utilizzando un agente riducente boroidruro;
(iii) conversione di un gruppo estere carbossilico in un grippo carbossilico usando idrolisi basica; e/o
(iv) riduzione di un gruppo estere metilico a gruppo idrossimetile, con l'uso di un agente riducente boroidruro.
Come sopra indicato, dove necessario, la conversione di qualsiasi gruppo Ar', R', R'^, R'2,R'3 e R'4 in Ar,R, R-p R2,R3 o R4, che,come sopra indicato, sono abitualmente forme protette di Ar, R,R^, R2, R3 o R4, può essere realizzata utilizzando condizioni convenzionali adatte, come la procedura di deprotezione appropriata.
Si conprenderà che in ognuna delle reazioni sopra menzionate qualunque gruppo attivato nella molecola substrato può essere protetto e deprotetto secondo la prassi chimica tradizionale, per esenpio come descritto da Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons Ine.New York, 1991 (Seconda Edizione) o in Kocienski,P.J.Protecting groups,George Thieme Verlag,New York, 1994.
Gruppi protettori adatti in una qualsiasi delle reazioni sopra menzionate sono quelli usati convenzionalmente nella tecnica. Così, per esenpio, grippi idrossile-protettori adatti conprendono i grippi benzile o trialchilsilile.
I metodi di formazione e di rimozione di tali gruppi protettori sono quei metodi convenzionali appropriati per la molecola che viene protetta. Così, per esenpio, un gruppo benzilossi può essere preparato per trattamento del composto adatto con un alogenuro benzilico, come benzilbromuro, e successivamente, se richiesto, il gruppo benzile può essere eliminato convenientemente utilizzando l'idrogenazione catalitica o un blando reagente di scissione dell'etere, come trimetilsililioduro o tribromuro di boro.;
Come sopra indicato, i composti di formula (I) hanno utili proprietà farmaceutiche, e conseguentemente la presente invenzione fom isce anche un conposto di formula (I), o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, per uso come sostanza terapeutica attiva. La presente invenzione fornisce inoltre una composizione farmaceutica che comprende un composto di formula (I), o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
La presente invenzione fornisce anche l'uso di un conposto di formula (I), o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, nella fabbricazione di un medicamento per il trattamento delle Condizioni Primarie e Secondarie.
Tale medicamento, e una conposizione dell'invenzione, possono essere preparati miscelando un composto dell'invenzione con un opportuno veicolo. Esso può contenere un diluente, legante, riempitivo, disintegrante, agente aromatizzante, agente colorante, lubrificante o conservante in modo convenzionale.
Questi eccipienti convenzionali possono essere impiegati per esempio come nella preparazione di conposizioni di agenti noti, per il trattamento delle condizioni.
Preferibilmente, una composizione farmaceutica dell'invenzione è in forma di dosaggio unitario e in una forma adatta per l'uso nel canpo medico o veterinario. Per esempio, tali preparazioni possono essere in forma confezionata accompagnata da istruzioni scritte o stampate per uso come agente nel trattamento delle condizioni.
L'intervallo di dosaggio adatto per i composti dell'invenzione dipende dal composto che sarà inpiegato e dalle condizioni del paziente. Esso dipenderà anche, tra l'altro, dalla relazione tra la potenza e l'assorbibilità, dalla frequenza e dalla via di somministrazione.
Il composto o conposizione dell'invenzione può essere formulato per qualsiasi via di somministrazione ed è preferibilmente in forma di dosaggio unitario o in una forma tale che un paziente umano possa autosomministrarsela in un singolo dosaggio. Vantaggiosamente, la conposizione è adatta per la somministrazione orale, rettale, topica, parenterale, endovenosa o intramuscolare. Le preparazioni possono essere formulate per dare un lento rilascio del principio attivo.
Le composizioni possono essere, per esempio, sotto forma di compresse, capsule, bustine, fiale, polveri, granuli, pastiglie, polveri ricostituibili, o preparazioni liquide, per esempio soluzioni o sospensioni, o supposte.
Le conposizioni, per esempio quelle adatte per la somministrazione orale, possono contenere eccipienti convenzionali quali agenti leganti, per esempio sciroppo, acacia, gelatina, sorbitolo, adragante, o polivinilpirrolidone; riempitivi, per esempio lattosio, zucchero, amido di mais, fosfato di calcio, sorbitolo o glieina; lubrificanti per conpressatura, per esempio stearato di magnesio; disintegranti, per esempio amido, polivinilpirrolidone, amido sodio glicolato o cellulosa microcristallina; o agenti indurenti farmaceuticamente accettabili quali sodio laurilsolfato.
Le conposizioni solide possono essere ottenute con metodi convenzionali di miscelazione, riempimento, compressatura o simili. Possono essere usate ripetute operazioni di miscelazione per distribuire il principio attivo in quelle composizioni che inpiegano grandi quantità di riempitivi. Quando la composizione è sotto forma di conpressa, polvere o pastiglia, può essere usato qualsiasi veicolo adatto per la formulazione di composizioni farmaceutiche solide, per esempio stearato di magnesio, amido, glucosio, lattosio, saccarosio, farina di riso e gesso. Le compresse possono essere rivestite secondo metodi noti nella normale pratica farmaceutica, in particolare con rivestimenti gastroresistenti. La conposizione può anche essere sotto forma di capsula da deglutire, per esempio di gelatina contenente il composto, se desiderato con un veicolo o altri eccipienti.
Le conposizioni liquide per la somministrazione orale possono essere sotto forma, per esenpio, di emulsioni, sciroppi o elisir, o possono essere presentate come prodotto secco da ricostituire con acqua o altro veicolo opportuno prima dell'uso. Tali composizioni liquide possono contenere additivi convenzionali quali agenti sospendenti, per esempio sorbitolo, sciroppo, metilcellulosa, gelatina, idrossietiIce1luiosa, carbossimetilcellulosa, gel di stearato di alluminio, grassi commestibili idrogenati; agenti emulsionanti, per esempio lecitina, sorbitan monooleato, o gomma acacia; veicoli acquosi o non acquosi, che comprendono oli commestibili, per esempio, olio di mandorle, olio di cocco frazionato, esteri oleosi, per esempio, esteri di glicerina, o glicol propilenico, o alcol etilico, glicerina, acqua o soluzione fisiologica; conservanti, per esenpio p-idrossibenzoato di metile o di propile o acido sorbico; e, se desiderato, convenzionali agenti aromatizzanti o coloranti.
I conposti di questa invenzione possono anche essere somministrati attraverso una via non orale. Secondo la consueta procedura farmaceutica, le composizioni possono essere formulate, per esempio, per la somministrazione rettale come supposta. Esse possono anche essere formulate, per la presentazione sotto forma iniettabile, in una soluzione, sospensione o emulsione acquosa o non acquosa, in un liquido farmaceuticamente accettabile, per esempio acqua sterile apirogena o olio accettabile per somministrazione parenterale o una miscela di liquidi. Il liquido può contenere agenti batteriostatici, antiossidanti o altri conservanti, tamponi o soluti per rendere la soluzione isotonica con il sangue, agenti ispessenti, agenti sospendenti o altri additivi farmaceuticamente accettabili. Tali forme saranno presentate sotto forma di dosaggio unitario quali fiale o dispositivi per iniezione monouso o in forme multidosaggio quali flaconi, dai quali può essere prelevata l’appropriata dose, o una forma solida o concentrata che può essere usata per preparare una formulazione iniettabile.
I composti di questa invenzione possono anche essere somministrati per inalazione, attraverso la via nasale o orale. Tale somministrazione può essere effettuata con una formulazione spray comprendente un composto e un veicolo opportuno, eventualmente sospeso ad esempio in un propellente idrocarburico .
Formulazioni spray preferite conprendono particelle di composto micronizzate in combinazione con un tensioattivo, solvente o agente disperdente per prevenire la sedimentazione delle particelle sospese. Preferibilmente, la granulometria del composto è da circa 2 a 10 micron.
Un'ulteriore modalità di somministrazione dei composti dell'invenzione comprende la cessione transdermica utilizzando una formulazione in forma di cerotto cutaneo. Una formulazione preferita conprende un conposto disperso in un adesivo sensibile alla pressione che aderisce alla pelle, permettendo così che il composto diffonda dall’adesivo attraverso la pelle per essere ceduto al paziente. Per una velocità costante di assorbimento percutaneo, si possono usare adesivi sensibili a pressione noti nella tecnica, quali gomma naturale o silicone.
Come sopra menzionato, la dose efficace di composto dipende dal particolare composto inpiegato, dalle condizioni del paziente e dalla frequenza e via di somministrazione. Una dose unitaria generalmente conterrà da 20 a 1000 mg e preferibilmente conterrà da 30 a 500 mg, in particolare 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 mg. La composizione può essere somministrata una o più volte al giorno, per esempio 2, 3 o 4 volte al giorno, e la dose totale giornaliera per un adulto di 70 kg normalmente sarà nell'intervallo da 100 a 3000 mg. Alternativamente, la dose unitaria conterrà da 2 a 20 mg di principio attivo e sarà somministrata in dosi multiple, se desiderato, per dare la dose giornaliera di cui sopra.
Se i composti vengono somministrati secondo 1'invenzione non sono previsti effetti tossicologici inaccettabili.
La presente invenzione fornisce anche un metodo per il trattamento e/o la profilassi delle Condizioni Primarie e Secondarie nei mammiferi, in particolare negli esseri umani, che comprende la somministrazione al mammifero che necessita di tale trattamento e/o profilassi di una quantità efficace di un composto di formula (I) o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile.
L'attività dei conposti della presente invenzione, come leganti del recettore NK3, è determinata dalla loro capacità di inibire il legame dei leganti radiomarcati del recettore NK3, [<1>25j]_[Me-Phe^]-NKB o [3⁄4 ]-Senktide, ai recettori NK3 di cavia e umani (Renzetti et al., 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell et al., 1992, FEBS, 299(1), 90-95; Chung et al, 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972).
Le prove di legame utilizzate consentono la determinazione della concentrazione del singolo conposto necessaria per ridurre del 50% il legame specifico di [l^ I]-[Me-Phe^]-NKB e [3⁄4 ]-Senktide al recettore NK3 in condizioni di equilibrio (IC5Q).
Le prove di legame forniscono per ogni composto saggiato un valore medio di IC50 di 2-5 esperimenti separati realizzati in duplicato o in triplicato. I composti più potenti della presente invenzione mostrano valori di IC50 nell'intervallo di 0,1-1000 nM. L'attività NK3-antagonista dei composti della presente invenzione è determinata dalla loro capacità di inibire la contrazione dell'ileo di cavia indotta da Senktide (Maggi et al., 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000) e del muscolo sfintere dell'iride isolata di coniglio (Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14) e la mobilizzazione di Ca<'H' >mediata da recettori NK3 umani (Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658). Le prove funzionali in vitro sulla cavia e sul coniglio forniscono per ogni composto saggiato un valore medio di KB di 3-8 esperimenti separati, dove KB è la concentrazione del composto individuale richiesta per produrre uno spostamento verso destra di 2 volte nella curva concentrazione-risposta di Senktide. La prova funzionale sui recettori umani consente la determinazione della concentrazione di ogni singolo composto necessaria per ridurre del 50% (valori di IC50) la mobilizzazione del Ca<++ >indotta dall'agonista NKB. In questa prova i composti della presente invenzione si comportano da antagonisti.
Il potenziale terapeutico dei composti della presente invenzione nel trattamento delle Condizioni può essere determinato utilizzando modelli di malattia con i roditori.
Come sopra indicato, i composti di formula (I) sono considerati anche utili come strumento diagnostico. Di conseguenza l'invenzione comprende un conposto di formula (I) per uso come strumento diagnostico per valutare il grado in cui l'attività del recettore della neurochinina- 3 (normale, iperreattività o iporeattività) è coinvolta nei sintomi di un paziente. Tale uso comprende l'uso di un composto di formula (I) come antagonista di detta attività, per esempio comprendendo, ma senza limitazione ad esso, il turnover dell'inositolfosfato indotto da agonisti della tachichinina, oppure la attivazione elettrofisiologica di un campione cellulare ottenuto da un paziente. Il paragone di tale attività in presenza o in assenza di un composto di formula (I) permetterà di valutare il grado di « coinvolgimento del recettore NK3 nella mediazione degli effetti agonisti in questo tessuto.
Le seguenti Descrizioni illustrano la preparazione degli intermedi, mentre gli Esempi illustrano la preparazione dei composti dell'invenzione.
DESCRIZIONE 1
Cloridrato dell'acido 3-[(S)-2-(metossicarbonil)pirrolidin-l-il]metil-2-fenilchinolin-4-carbossilico
10 g (37,98 moli) dell'acido 3-metil-2-fenilchinolin-4-carbossilico (CAS [43071-45-0]) sono stati sospesi in 1000 mi di 1,2-dicloroetano, sono stati aggiunti 13,67 g {76,80 moli) di N-bromosuccinimmide, 1,0 g (4,13 moli) di dibenzoilperossido e la sospensione è stata scaldata a riflusso per 24 ore. Dopo raffreddamento, la miscela di reazione è stata evaporata sotto vuoto e ripresa in 150 mi di THF anidro. Sono stati aggiunti 19,63 g (193,99 moli) di TEA e 19,68 g (118,89 moli) di cloridrato della L-prolina metilestere; la miscela è stata agitata a temperatura ambiente per 6 ore ed evaporata .sotto vuoto. L'olio grezzo è stato ripreso con una soluzione satura di K2CO3 ed evaporato sotto vuoto fino a secco. Il residuo solido ottenuto è stato lavato con Et20, acidificato con HCl 6N e la soluzione evaporata sotto vuoto fino a secco. Il solido grezzo è stato agitato in MeOH, la soluzione è stata filtrata, concentrata sotto vuoto, e l'olio risultante è stato purificato per cromatografia in gradiente su colonna di gel di silice, 70-230 mesh, utilizzando una miscela di C^ C^ /MeOH 90:10 contenente 1% NH4OH (28%) come eluente di partenza e una miscela di C^ C^ /MeOH 70:30 contenente 1% NH4OH (28%) cerne eluente finale. Il prodotto ottenuto è stato disciolto in Et20, acidificato con HCl/Et20 e il precipitato, recuperato per filtrazione, ha fornito 0,56 g del composto desiderato come un solido marroncino.
<C>23<H>22<N>2°4<'hc1>
PM = 426,90
PF > 90"C (dee)
IR (puro) 3424, 2968, 1712, 1632 cnT<1>.
ESEMPIO 1
Cloridrato della (S)-N-(α-etilbenzil)-3-[(S)—2—(metossicarbonil)pirrolidin-l-il]metil-2-fenilchinolin-4-carbossamnide
1,0 g (2,56 moli) dell'acido 3-[(S)-2-(metossicarbonil)pirrolidinl-il]metil-2-fenilchinolin-4-carbossilico sono stati disciolti, in atmosfera di azoto, in 30 mi di una miscela di THF/CH3CN 80:20. La soluzione è stata raffreddata a 0<*>C e sono stati aggiunti 0,38 g (2,81 moli) di HOBT, 0,36 g (3,58 moli) di TEA e 0,42 g (3,06 moli) di (S)-aetilbenzilammina. La soluzione è stata agitata 5 minuti e sono stati gocciolati 0,58 g (2,81 moli) di DCC disciolti in 18 mi di CH2CI2. La miscela è stata agitata 2 ore a 0“C, quindi la temperatura è stata lasciata risalire fino a temperatura ambiente e la reazione agitata per 3 ore. La dicicloesilurea precipitata è stata filtrata ed il filtrato è stato evaporato sotto vuoto fino a secco. Il residuo è stata disciolto in CH2CI2 e lavato con NaOH IN. La fase organica è stata anidrificata su Na2S04 ed evaporata sotto vuoto fino a secco. Il prodotto grezzo è stato purificato per cromatografia in gradiente su colonna di gel di silice, 70-230 mesh, usando una miscela di esano/AcOEt 90:10 come eluente di partenza e una miscela di esano/AcOEt 70/30 contenente 1% NH4OH (281) come eluente finale. Il prodotto ottenuto è stato disciolto in Et20 e acidificato con HCl/Et20; il precipitato formato è stato recuperato per filtrazione ed ha fornito 0,29 g del composto desiderato.
<C>32<H>33<N>3°3<'hc1>
PM = 544,10
PF > 127’C (dee)
[α]§° = -38,6 (c = 0,06%; MeOH)
IR (KBr) 3434, 2932, 1746, 1664, 1552, 764, 704 cnT<1>.
MS: A) ESI POS; TSQ 700; solvente: metanolo/ spray 4,5 kV / skimmer: 60 V/ capillare 220 C; B) ESI DAU+508 (Gas di collisione: Argon). m/z\ A) 508 (MH+); B) 508; 373; 261, 244, 220, 119.
300 MHz 1⁄2 -NMR (DMSO-d6) (353K): 6 8,75 (d br, IH); 8,00 (d, IH); 7,74 (m, 2H); 7,58-7,42 (m, 8H); 7,38 (dd, 2H); 7,29 (dd, IH); 5,11 (dt, IH); 3,89 (s, 2H); 3,29 (s, 3H); 2,99 (dd, IH); 2,46 (m, IH); 2,26 (m, IH); 2,04-1,80 (m, 2H); 1,78-1,40 (m, 4H); 0,97 (t, 3H).
ESEMPIO 2
(S)-N-(α-Etilbenzil)-3-[(S)-2-(idrossimetil)pirrolidin-l-il<'>]metil-2-fenilchinolin-4-carbossaramide
1,6 g (3,2 moli) di (S)-N-(α-etilbenzil)-3-[(S)-2-(metossicarbonil)pirrolidin-l-il]metil-2-fenilchinolin-4-carbossammide (composto dell'Esempio 1) sono stati disciolti, in atmosfera di azoto, in 40 mi di t-BuOH; sono stati aggiunti 0,6 g (15,86 moli) di NaBH/j; la soluzione è stata scaldata a 80‘C, sono stati gocciolati 5 mi di MeOH e la miscela è stata scaldata a riflusso 6 ore. Dopo raffreddamento, la reazione è stata spenta con 10 mi di acqua e 10 mi di NaOH 6N. La soluzione è stata evaporata sotto vuoto fino a secco ed il residuo è stato ripreso in AcOEt. Sono stati aggiunti 1,5 g di gel di silice e la sospensione è stata agitata per 1 ora, filtrata ed evaporata sotto vuoto fino a secco, per fornire 0,4 g del prodotto desiderato.
<C>31<H>33<N>3°2
PM = 479,63
PF 85-89‘C
[α]§° = -83,5 (c = 0,12%; MeOH)
IR: (KBr) 3420, 3251, 1638 cm<-1>.
MS: A) ESI POS; TSQ 700; solvente: metanolo/ spray 4,5 kV / skimmer: 60 V/ capillare 220 C; B) ESI DAU+480 (Gas di collisione: Argon), m/z: A) 480 (MH+); B) 480; 345; 273; 261; 218; 119.
300 MHz !H-NMR (DMS0-d6) (353K): 5 8,89 (d, IH); 7,99 {d, IH); 7,72 (ddd, IH); 7,66 (d, IH); 7,55-7,42 (m, 8H); 7,39 (dd, 2H); 7,30 (dd, IH); 5,09 (dt, IH); 4,02 (d, IH); 3,62 (d, IH); 3,38 (m, IH); 2,91 (m, IH); 2,79 (m, IH); 2,28 (m, IH); 2,02 (m, IH); 2,00-1,81 (m, 2H); 1,68 (m, IH); 1,45-1,30 (m, 3H); 1,00 (t, 3H).
ESEMPIO 3
(S)-N-(α-Etilbenzil )-3-[(S)-2-carbossipirrolidin-l-il]metil-2-fenilchinolin-4-carbossannnide
Il gel di silice filtrato nell'ultimo step dell'Esempio 2 è stato » sospeso in MeOH e agitato per 2 ore. La miscela è stata filtrata ed evaporata sotto vuoto fino a secco, per fornire 0,24 g del prodotto desiderato.
<C>31<H>31<N>3°3
?M = 493,61
PF 188-192’C
[α]3⁄4° = -29,7 (c = 0,5%; MeOH)
IR: (nujol) 3600-3200, 1640, 1600-1500, 764, 702 erti<"1>.
MS: A) ESI POS; TSQ 700; solvente: metanolo/ spray 4,5 kV / skimmer: 60 V/ capillare 220 C; B) ESI DAU+494, 308(Gas di collisione: Argon); C) ESI NEG; TSQ 700; solvente: metanolo/ spray -4,5 kV / skimmer: 60 V/ capillare 220 C; D) ESI DAU- 492, 308(Gas di collisione: Argon), m/z: A) 494 (MH+); 516 (MNa+); B) 516; 470; 444, 403; 353; C) 492 (M-H-); D) 492; 448; 287; 218; 204.
300 MHz l-H-NMR (DMS0-d6) (333K): 611,85 (s br, IH); 7,93 (d, IH); 7,75-7,51 (m, 6H); 7,42-7,35 (m, 7H); 5,10 (dt, IH); 3,85 (m, IH); 3,75 (d, IH); 3,60 (d, IH); 2,80 (dd, IH); 2,41 (ddd, IH); 2,09-1,96 (m, 2H); 1,90-1,80 (m, IH); 1,70-1,60 (m, 2H); 1,45-1,32 (m, IH); 0,95 (t, 3H).
Seguendo la stessa procedura descritta nell'Esempio 1 e partendo dagli appropriati amminoacidi di formula II (preparati come indicato nella Descrizione 1), e dalle ammine secondarie di formula PhCH(NH2)<R>r sono stati preparati i composti degli Esempi 4, 6-11, 15, 16, 19, 20 e 26.
Il composto dell'Esempio 5 è stato preparato come descritto nella procedura dell'Esempio 2.
DESCRIZIONE 2
4-Idrossifenilbutanone
11,2 g (130,01 moli),di tf-butirrolattone sono stati disciolti, in atmosfera di azoto, in 50 mi di THF anidro. La soluzione è stata raffreddata a -78’C e sono stati aggiunti, gocciolando e mantenendo la temperatura tra i -60 e -70’C, 21,7 mi (43,4 moli) di fenillitio 2 M in dietil etere. La temperatura è stata lasciata risalire a temperatura ambiente e la soluzione è stata agitata 1 ora. La reazione è stata spenta con 30 mi di NH4CI 10%, diluita con acqua, estratta con Et20 ed evaporata sotto vuoto fino a secco. Il prodotto grezzo è stato disciolto in 100 mi di EtOH, sono stati aggiunti 10 g di KOH in perline e la miscela è stata agitata a temperatura ambiente per tutta la notte. Il solvente è stato evaporato sotto vuoto e il residuo, disciolto in acqua, è stata estratto con Et20. La fase organica è stata anidrificata con Na2S04, evaporata sotto vuoto e purificata per cromatografia flash su colonna di gel di silice, 230-400 mesh, utilizzando una miscela di esano/AcOEt 7:3 come eluente. Sono stati ottenuti 8 g del prodotto desiderato.
<C>10<H>12°2
PM = 164,20
IR: (puro) 3375, 3060, 2952, 1674, 1598 cnT<1>.
DESCRIZIONE 3
4-(4-Fenil-4-cheto )butil-l-fenilpiperazina
5,0 g (30,40 moli) di 4-idrossi-fenilbutanone e 4 g (39,51 moli) di TEA sono stati diluiti, in atmosfera di azoto, in 80 mi di CH2CI2 anidro. La soluzione è stata raffreddata a 0'C e sono stati aggiunti, gocciolando e mantenendo la temperatura compresa tra 0 e 5"C, 4,12 g (35,93 moli) di metansolfonil cloruro. La temperatura è stata lasciata risalire a temperatura ambiente e l'agitazione continuata per 1 ora. La soluzione è stata quindi lavata con 40 mi di acqua fredda e la fase organica è stata anidrificata su Na2S04 e concentrata sotto vuoto. L'olio grezzo ottenuto è stato disciolto in mi 25 di DMF, sono stati aggiunti 9,82 g (60,80 moli) di fenilpiperazina e la reazione è stata agitata 4 ore a temperatura ambiente. La miscela di reazione è stata evaporata sotto vuoto, il residuo trattato con AcOEt e filtrato. La fase organica è stata lavata con 3⁄4 <!>, evaporata sotto vuoto fino a secco e il residuo purificato per cromatografia flash su colonna di gel di silice, 230-400 mesh, eluendo con (i-Pr)20/Et20 1:1 per fornire 2,1 g del composto desiderato.
<C>20<H>24<N>2°
PM = 308,43
IH: (KBr) 3456, 3062, 3020, 2880, 1684, 1600, 1502, 754, 736, 688 cm<-1>. DESCRIZIONE 4
Acido 2-fenil-3-[2-(4-fenilpiperazin-l-il)etil]-4-chinolincarbossilico 1,15 g (7,80 moli) di isatina sono stati sospesi in 20 mi di EtOH assoluto e sono stati aggiunti 1,4 g (21,45 moli) di KOH all'85%. Dopo 30 minuti di agitazione a temperature ambiente, sono stati aggiunti 2 g (6,50 moli) di 4-(4-fenil-4-cheto)butil-l-fenilpiperazina e la miscela è stata scaldata a riflusso per 2 giorni. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, la soluzione è stata acidificata con HCl 6 N fino a pH = 7 ed estratta con AcOEt. La fase organica è stata anidrificata su Na2S04 ,ed evaporata sotto vuoto fino a secco. Il residuo è stato purificato per cromatografia flash su colonna di gel di silice, 230-400 mesh, eluendo con AcOEt/MeOH 80:20 contenente il 2% di NH40H (28%). Il solido grezzo è stato trìtiirato in AcOEt caldo e si sono ottenuti 1,24 g del composto desiderato come una polvere bianca.
<C>28<H>27<N>3°2
PM = 437,55
IR: (KBr) 3432, 3060, 2600-2200, 1736, 1604, 1498, 760, 700 cnT<1>.
I composti degli Esempi 12-14, 21-25, 27, 29 e 30 sono stati preparati seguendo la stessa procedura descritta nell'Esempio 1 e partendo dagli appropriati amminoacidi di formula II preparati secondo la Descrizione 4.
ESEMPIO 17
(S)-N-(α-Etilbenzil)-3-[(4-piperidon-l-il)roetil]-2-fenilchinolin-4-carbossamnide
0,1 g (0,192 moli) di (S)-N-(a-etilbenzil)-3-[(1,4-diossa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)metil]-2-fenilchinolin-4-carbossammide (composto dell'Esempio 9) sono stati disciolti in 20 mi di HC1 6 N e agitati a temperature ambiente per 24 ore. La soluzione è stata basificata con NaOH 6 N ed estratta con AcOEt. La fase organica è stata anidrificata su Na SC ed evaporata sotto vuoto fino a secco per fornire 0,040 g del prodotto desiderato.
<C>31<H>31<N>3°2
PM = 477,61
PF > 95°C
[α]3⁄4° = -44,0 (c = 0,36%; MeOH)
IR: (KBr) 3299, 3059, 2964, 2933, 1714, 1634, 1533, 1492, 763, 701 cm"<1>. MS: A) ESI POS; TSQ 700; solvente: metanolo/ spray 4,5 kV / skimmer: 60 V/ capillare 220 C; B) ESI DAU+478(Collision gas: Argon); m/z: A) 478 (MH+); 510 (MNa+); B) 343; 314; 273; 261; 244; 220.
300 MHz % -NMR (DMSO-dg): 8,87 (d br, IH); 8,02 (d, IH); 7,79-7,72 (m, 2H); 7,59 (dd, 2H); 7,52-7,42 (m, 5H); 7,36 i(dd, 2H); 7,28 (dd, IH); 5,11 (dt, IH); 3,65 (s, 2H); 2,39-2,22 (m, 4H); 1,99-1,92 (m, 4H); 1,89 {dq, 2H); 0,98 (t, 3H).
ESEMPIO 18
(S)-N-(α-Etilbenzil)-3-[(4-piperidinol-l-il )metil]-2-fenilchinolin-4-carbossammide
0,38 g (0,79 noli) di (S)-N-(a-etilbenzil)-3-[(4-piperidon-lil)metil]-2-fenilchinolin-4-carbossammide (composto dell'Esempio 17) sono stati disciolti in 15 mi di MeOH e raffreddati a 5<e>C. Si sono aggiunti 0,095 g di NaBH4 (2,5 moli) e si è agitato a 5'C per 3 ore. La soluzione è stata spenta con HC16 N e si è concentrato il MeOH sotto vuoto. Il grezzo ottenuto è stato basificato con NaOH 6 N ed estratto con CH2<C>]-2· La fase organica è stata anidrificata su Na2S04 ed evaporata sotto vuoto fino a secco. Il prodotto grezzo è stato purificato per cromatografia su colonna di gel di silice, 70-230 mesh, usando una miscela di AcOEt/esano 60:40 contenente 1% NH4OH (28%) come eluente. Le frazioni raccolte hanno fornito 0,32 g del conposto desiderato.
<C>31<H>33<N>3°2
PM = 479,63
PF 203-207<e>C
[a]20 _ _48 7 (c _ 0,4%; Me0H)
IR: (KBr) 3400, 3294, 1640, 1536, 1492, 1132, 1062, 764, 700 cm<-1>.
MS: A) ESI POS; TSQ 700; solvente: metanolo/ spray 4,5 kV / skimmer: 60 V/ capillare 220 C; B) CID OFFset = -49V; m/z: A) 480 (MH+); B) 480; 345; 261; 244; 216.
300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): (373 K): 8,69(d br, IH); 8,00 (d, IH); 7,71 (m, 2H); 7,58-7,27 (m, U H); 5,11 (dq, IH); 3,79 (d, IH); 3,50 (s, 2H); 3,32-3,22 (m, IH); 2,47 (m, 2H); 2,30 (m,2H); 2,01-1,82 (m, 2H); 1,80-1,70 (m, 2H); 1,43 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).
ESEMPIO 28
(S ) -N-(α-Etilbenzil)-3-[(piperazin-l-il)raetil]-2-fenilchinolin-4-carbossammide
1,75 g (3,2 moli) di (S)-N-(a-etilbenzil)-3-[(4-benzilpiperazin-lil)metil]-2-fenilchinolin-4-carbossammide (composto dell'Esenpio 26) sono stati disciolti in 50 mi di EtOH, si aggiungono 0,5 g Pd(0H)2 e 0,8 g (12,6 moli) di ammonio formiato. Si scalda a riflusso e si aggiungono 0,12 mi (3,2 moli) di acido formico. Dopo 1 ora a riflusso si raffredda, si filtra il catalizzatore, si evapora il solvente, si riprende in H2O e si estrae con AcOEt. La fase organica è stata anidrificata su Na2S04 ed evaporata sotto vuoto fino a secco. Il prodotto grezzo è stato purificato per cromatografia flash in gradiente su colonna di gel di silice, 230-400 mesh, utilizzando una miscela di AcOEt/MeOH 90:10 contenente l'l% di NH4OH (28%) come eluente di partenza e una miscela di AcOEt/MeOH 80:20 contenente 1*1% di NH40H (28%) come eluente finale. L'olio ottenuto è stato triturato in etere etilico per fornire 1,1 g del prodotto desiderato.
C30H32N4°
PM = 464,62
PF = 94-98*C
[α]3⁄4° = -43,7 (c = 1%; MeOH)
IR: {KBr) 3400-2700, 3285, 1636, 1535, 1490, 1350, 1292, 1028, 763, 701 cnT·*-MS : A) ESI POS; TSQ 700; solvente: metanolo/ spray 4,5 kV / skimmer: 60 V/ capillare 220 C; B) ESI DAU+465 (Gas di collisione: Argon); m/z: A) 465 (MH+); B) 330; 287; 261; 246; 216.
300 MHz 1⁄2 -NMR (DMSO-d6): (353 K): 8,81 (d br, IH); 8,00 (d, IH); 7,78-7,69 (m, 2H); 7,59-7,41 (m, 8H); 7,39 (dd, 2H); 7,29 (dd, IH); 5,10 (dt, IH); 3,50 (s, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,00-1,80 (m, 6H); 0,98 (t, 3H).
I composti degli Esempi sono riportati nella Tabella 1, mentre nella Tabella 2 sono riportati i dati spettroscopici dei composti degli
Tabella 2
Dati spettroscopici dei composti degli Esempi 4-16, 19-27, 29 ε 30
- continua -
- continua -
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Composto, o suo solvato o sale, di formula (I) nella qualeAr è un arile eventualmente sostituito o un gruppo C3⁄4_7-cicloalcadienile , o un gruppo C5_7-cicloalchile, oppure un gruppo eterociclico aromatico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito; R è C^_5~alchile, C3_7-cicloalchile, C3_7-cicloalchilalchile, fenile o fenil C]_6-alchile eventualmente sostituiti, un anello eteroaromatico a cinque membri eventualmente sostituito, comprendente sino a quattro eteroatomi scelti fra 0 e N, idrossi Cj_g-alchile, ammino Ci.g-alchile, C1_g-alchilamminoalchile, di-C-^.g-alchilamminoalchile, C^_g-acilamminoalchile , C^.g-alcossialchile, C^_g-alchilcarbonile, carbossi, C1_g-alcossicarbonile, C^.g-alcossicarbonil-C^.g-alchile, amminocarbonile, C^.g-alchilamminocarbonile , di-C1_g-alchilamminocarbonile, alogeno C-^g-alchile; o R è un gruppo -(CH2)p- dove p è 2 oppure 3, gruppo che forma un anello con un atomo di carbonio di Ar; R^ rappresenta idrogeno o fino a quattro sostituenti opzionali scelti nell'elenco comprendente: C^ g-alchile, C1-6-alchenile, arile, alcossi, idrossi, alogeno, nitro, ciano, carbossi, carbossammido, solionammido, C^_g-alcossicarbonile, trifluorometile, acilossi, ftalimmido, animino o mono- e di-C3_g-alchilammino; R2 rappresenta un residuo -(CH2)n<-NY>l<Y>2 in cui n è un numero intero nell'intervallo tra 1 e 9, e Y2 sono scelti indipendentemente tra idrogeno; Cj_g-alchile; C^.g-alchile sostituito con idrossi, alchilammino o bis {C^_g-alchil)airenino; C^.g-alchenile; arile o arii Cj_g-alchile oppure Y-| e Y2 insieme all'atomo di azoto a cui sono legati rappresentano un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, N-legato; R3 è C]_g-alchile ramificato o lineare, C3_7-cicloalchile, ^ .7-cicloalchilalchile, arile .eventualmente sostituito, oppure un gruppo eterociclico aromatico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito; e rappresenta idrogeno o C^ g-alchile.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui Ar rappresenta fenile eventualmente sostituito.
- 3. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui R rappresenta Cj_galchile, per esempio etile o iso-propile.
- 4 . Composto secondo la rivendicazione 1, in cui rappresenta idrogeno .
- 5. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui ΝΥ·^Υ2 rappresenta un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, N-legato. ,
- 6. Composto secondo la rivendicazione 5, in cui i gruppi eterociclici ad anello singolo o fuso N-legati comprendono grippi in cui qualsiasi anello singolo o fuso è saturo o insaturo e comprende 5 o 6 atomi di anello, detti· atomi di anello comprendendo eventualmente 1 o 2 eteroatomi addizionali scelti fra 0 o N, e in cui uno o due atomi d'anello sono eventualmente sostituiti con uno o due gruppi oxo oppure con uno o due tra idrossi, carbossi, C-j^g-alcossicarboriile, 3⁄4 _galchile, C1_g-idrossialchile, arile, arilalchile, C3_7-cicloalchile, o un gruppo eterociclico aromatico ad anello singolo o fuso, oppure i sostituenti su atomi d'anello adiacenti formano un anello carbociclico; detti gruppi arile o eterociclici aromatici essendo eventualmente sostituiti con uno o due gruppi C]_g-alchile, alcossi, idrossi, alogeno o alogenoalchile.
- 7. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), o di un suo sale e/o solvato, che comprende la reazione di un composto di formula {II) o di un suo derivato attivato:in cui R'j, R'2 e K'3 sono rispettivamente 3⁄4 , R2 e R3 come definito in relazione alla formula (I) o un grippo convertibile rispettivamente in R^, R2 e R3; con un composto di formula (III):in cui R', R'4 e Ar' sono R, R4 e Ar rispettivamente come definiti per la formula (I) o un gruppo o atomo convertibile rispettivamente in R, R4 e Ar; così da formare un composto di formula (Ib)in cui Ar', R', R'-L, R'2, R'3 e R’4 sono come definiti sopra, e successivamente realizzando uno o più dei segmenti stadi facoltativi: (i) conversione di uno qualsiasi di Ar', R', R '^, R <1>2, R'3 e R*4 in Ar, R, Ri, R2, R3 o R4 rispettivamente, come necessario, così da ottenere un composto di formula (I); (ii) conversione di composto di formula (I) in un altro composto di formula (I); e (iii) preparazione di un sale del conposto di formula (I) e/o di un suo solvato.
- 8. Composizione farmaceutica comprendente un composto di formula (I), o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
- 9. Composto di formula (I), o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, per uso come sostanza terapeutica attiva.
- 10. Uso di un composto di formula (I), o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, nella fabbricazione di un medicamento per il trattamento delle Condizioni Primarie e Secondarie.
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