ES2279645T3 - Derivados de quinolina como ligandos de los receptores nk-2 y nk-3. - Google Patents

Derivados de quinolina como ligandos de los receptores nk-2 y nk-3. Download PDF

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Giuseppe Smithkline Beecham S.P.A. Giardina
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Guy M. M. G. Smithkline Beecham Lab. Phar. Nadler
Luca Francesco Smithkline Beecham S.P.A. Raveglia
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Abstract

Un compuesto, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de fórmula (I): en la que: R is alquilo C1-6; R1 es hidrógeno; R2 es un resto -(CH2)n-NY1Y2, en el que n es 1 y -NY1Y2 es un grupo de fórmula (a): en la que T1 es alquilo C1-6; R3 es fenilo; y R4 es alquilo C1-6.

Description

Derivados de quinolina como ligandos de los receptores NK-2 y NK-3.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, en particular a nuevos derivados de quinoleína, a procesos para la preparación de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y al uso de estos compuestos en medicina.
El péptido de mamífero neuroquinina B (NKB) pertenece a la familia de péptidos de taquiquinina (TK), que también incluye la sustancia P (SP) y la neuroquinina A (NKA). Las pruebas farmacológicas y de biología molecular han demostrado la existencia de tres subtipos del receptor de TK (NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}), y NKB se une con preferencia al receptor NK_{3} aunque también reconoce los otros dos receptores con menor afinidad (Maggi et al., 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93).
Se conocen antagonistas del receptor NK_{3} selectivos peptídicos (Drapeau, 1990, Regul. Pept., 31, 125-135), y los descubrimientos con agonistas del receptor NK_{3} peptídicos sugieren que la NKB, mediante la activación del receptor NK_{3}, desempeña un papel principal en la modulación de la entrada neural en las vías respiratorias, piel, médula espinal y vías nigroestriadas (Myers y Undem, 1993, J. Physiol., 470, 665-679; Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429; Mccarson y Krause, 1994, J. Neurosci., 14(2), 712-720; Arenas et al., 1991, J. Neurosci., 11, 2332-2338). Sin embargo, la naturaleza peptídica de los antagonistas conocidos hace que sea probable que sean demasiado lábiles, desde un punto de vista metabólico, para servir de agentes terapéuticos prácticos.
La Solicitud de Patente Internacional de nº de publicación WO 97/19926 describe ciertos derivados de quinolin-4-carboxamida, su preparación y su uso como antagonistas del receptor NK-2 y NK-3.
La Solicitud de Patente Internacional en tramitación junto con la presente nº PCT/EP98/03014 describe ciertos compuestos indicados como antagonistas de NK-3 no peptídicos, y que también tienen actividad antagonista de NK-2. Por tanto, estos compuestos se consideran de uso potencial en la prevención y tratamiento de una amplia variedad de trastornos clínicos que se caracterizan por la sobreestimulación de los receptores de taquiquinina, en particular NK-3 y NK-2.
Los inventores ahora han descubierto una nueva clase de compuestos no peptídicos que tienen actividad antagonista de NK-3 que son mucho más estables desde un punto de vista metabólico que los antagonistas del receptor NK-3 peptídicos conocidos, y tienen una utilidad terapéutica potencial. Sin embargo, sorprendentemente, los presentes compuestos muestran mayor afinidad por el receptor NK-2 que por el receptor NK-3. Por tanto, aunque se considera que estos compuestos tienen un uso potencial para la prevención y tratamiento de una amplia variedad de trastornos clínicos que se caracterizan por la sobreestimulación de los receptores de taquiquinina, en particular NK-3 y NK-2, se considera que principalmente son útiles en aquellas áreas terapéuticas que se caracterizan principalmente por la sobreestimulación del receptor NK-2, por ejemplo el área pulmonar (especialmente útiles en el tratamiento del componente broncoespástico e inflamatorio del asma, tos e irritación pulmonar), el área del tracto gastrointestinal (especialmente útiles en el tratamiento de espasmos intestinales y trastornos del tracto gastrointestinal, incluyendo síndrome del intestino irritable y enfermedad de reflejo gastroexofágeo), y el área inflamatoria y de reparación de tejidos (especialmente útiles en el tratamiento de síndromes asociados con disfunciones de vejiga, incluyendo incontinencia urinaria; o procesos inflamatorios de la vejiga y uréter asociados con cistitis, infecciones renales, y cólicos y espasmos del tracto biliar; artritis reumatoide) (en lo sucesivo denominados "trastornos de NK-2").
Estos compuestos también son útiles para tratar enfermedades respiratorias, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, hiperactividad de las vías respiratorias, tos; enfermedades inflamatorias, tales como enfermedad del intestino inflamatoria, psoriasis, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide y dolor inflamatorio; inflamación neurogénica o neuropatía periférica, alergias, tales como eccema y rinitis; enfermedades oftálmicas, tales como inflamación ocular, conjuntivitis, conjuntivitis vernal y similares; enfermedades cutáneas, trastornos de la piel y picor, tales como ronchas y enrojecimientos cutáneos, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eccematoides; reacciones inmunológicas adversas, tales como rechazo de tejidos transplantados y trastornos relacionados con la potenciación o supresión inmunológica, tales como lupus eritematoso sistémico; trastornos gastrointestinales (GI) y enfermedades del tracto GI, tales como trastornos asociados con el control neuronal de vísceras, tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad de reflejo gastroexofágeo (GERD); incontinencia urinaria y trastornos de la función de la vejiga; trastornos renales (en lo sucesivo denominados "trastornos primarios"). Los "trastornos primarios" también incluyen los "trastornos de NK-2".
Ciertos de estos compuestos también muestran actividad en el SNC y, por tanto, se considera que tienen un uso particular en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia; transtornos neurodegenerativos, tales como demencia relacionada con SIDA, demencia senil del tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento y trastornos convulsivos (por ejemplo, epilepsia); enfermedades desmielinantes, tales como esclerosis múltiple y esclerosis laterial amiotrófica, y otros trastornos neuropatológicos, tales como neuropatía diabética, neuropatía relacionada con SIDA, neuropatía inducida por quimioterapia y neuralgia; trastornos de adicción, tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática refleja, tal como síndrome de hombro/mano; trastornos distímicos; trastornos de la alimentación (tales como enfermedad de la ingestión de alimento); enfermedades fibrosantes y del colágeno, tales como escleroderma y fascioliasis eosinófila; trastornos del flujo sanguíneo provocados por vasodilatación y enfermedades vasospásticas, tales como angina, migraña y enfermedad de Reynaud, y dolor o nocicepción, por ejemplo, que es atribuible o está asociado con cualquiera de los trastornos anteriores, especialmente la transmisión de dolor en la migraña (en lo sucesivo denominados "trastornos secundarios").
Los compuestos de fórmula (I) también se consideran útiles como herramientas de diagnóstico para evaluar el grado en que está implicada la actividad del receptor de neuroquinina-3 y neuroquinina-2 (normal, sobreactividad o infraactividad) en los síntomas de un paciente.
Según la presente invención, se proporciona un compuesto, o su solvato o sal, de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que:
R is alquilo C_{1-6};
R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es un resto -(CH_{2})_{n}-NY_{1}Y_{2}, en el que n es 1 y -NY_{1}Y_{2} es un grupo de fórmula (a):
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que T_{1} es alquilo C_{1-6};
R_{3} es fenilo; y
R_{4} es alquilo C_{1-6}.
En particular deben mencionarse los compuestos de los Ejemplos 1, 6, 7, 8, 9 y 10.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener al menos un centro asimétrico (por ejemplo, el átomo de carbono indicado con un asterisco (*) en el compuesto de fórmula (I)) y, por tanto, pueden existir en más de una forma estereoisómera. La invención se extiende a todos estas formas estereoisómeras y a sus mezclas, incluyendo los racematos. En particular, la invención incluye compuestos en los que el átomo de carbono con asterisco en la fórmula (I) tiene la estereoquímica que aparece en la fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definió con relación a la fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos preferiblemente están en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Una forma farmacéuticamente aceptable significa, entre otros significados, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable y excluye aditivos farmacéuticos normales, tales como diluyentes y vehículo, y no incluye ningún material considerado tóxico a niveles de dosificación normales.
Una forma sustancialmente pura contendrá, en general, al menos 50% (excluyendo los aditivos farmacéuticos normales), preferiblemente 75%, más preferiblemente 90% y aún más preferiblemente 95% del compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato.
Una forma farmacéuticamente aceptable preferida es la forma cristalina, incluyendo dicha forma en una composición farmacéutica. En el caso de las sales y solvatos, los restos iónicos y de disolvente adicionales tampoco deben ser tóxicos.
Las sales adecuadas son sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen las sales de adición de ácidos con los ácidos farmacéuticos convencionales, por ejemplo ácido maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, succínico, benzoico, ascórbico y metansulfónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen las sales de los restos ácidos de los compuestos de fórmula (I), cuando están presentes, por ejemplo las sales de los grupos carboxi o grupos hidroxi fenólicos.
Las sales adecuadas de los restos ácidos incluyen sales metálicas, tales como, por ejemplo, aluminio, sales de metales alcalinos, tales como litio, sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como calcio o magnesio, y sales de amonio o de amonio sustituido, por ejemplo, las formadas con alquilamina inferior, tales como trietilamina, hidroxialquilaminas, tales como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina, cicloalquilaminas, tales como biciclohexilamina, o con procaína, dibencipiperidina, N-bencil-\beta-fenetilamina, deshidroabietilamina, N,N'-bisdeshidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina o bases del tipo de la piridina, tales como piridina, colidina, quinina o quinoleína.
Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen hidratos.
El término "alquilo" (a menos que se especifique lo contrario) cuando se utiliza por sí solo o cuando forma parte de otros grupos (tales como el grupo "alcoxi") incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, de forma adecuada de 1 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos incluyen el grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo.
El término "carbocíclico" se refiere a anillos cicloalquilo y arilo.
El término "cicloalquilo" incluye grupos que tiene de 3 a 12, de forma adecuada de 4 a 6 átomos de carbono del anillo.
El término "arilo" incluye fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo que, a menos que se especifique lo contrario, comprende opcionalmente hasta cinco, preferiblemente hasta tres sustituyentes seleccionados de grupos halógeno, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi o alquilcarbonilo.
La expresión "grupo heterocíclico aromático" incluye grupos que comprenden anillos heterocíclicos aromáticos que contienen de 5 a 12 átomos del anillo, de forma adecuada 5 ó 6, y que comprenden hasta cuatro heteroátomos en el anillo o en cada anillo, seleccionados de S, O o N.
A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes adecuados para cualquier grupo heterocíclico incluyen hasta 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, alcoxi, arilo y halógeno, o cualesquiera dos sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, que junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un grupo arilo, preferiblemente un anillo de benceno, y en los que los átomos del carbono del grupo arilo representados por dichos dos sustituyentes pueden ellos mismos estar o no sustituidos.
Cuando se utiliza en la presente, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo.
Cuando se utiliza en la presente, el término "acilo" incluye restos de ácidos, en particular un resto de un ácido carboxílico, tal como un grupo alquil- o arilcarbonilo.
La invención también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o su sal y/o solvato, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o su derivado activo:
\vskip1.000000\baselineskip
4
en la que R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son R_{1}, R_{2} y R_{3}, respectivamente, como se definió con relación a la fórmula (I), o un grupo convertible en R_{1}, R_{2} y R_{3}, respectivamente, con un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R' y R_{4}' son R y R_{4} como se definió para la fórmula (I), o un grupo o átomo convertible en R y R_{4}, respectivamente, para formar un compuesto de fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R', R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} son como se definió anteriormente, y después realizar una o más de las siguientes etapas opcionales:
(i)
convertir cualquiera de R', R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} en R, R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4}, respectivamente, según se requiera, para obtener un compuesto de fórmula (I);
(ii)
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y
(iii)
preparar una sal del compuesto de fórmula (I) y/o su solvato.
Los grupos adecuados convertibles en otros grupos incluyen las formas protegidas de dichos grupos.
De forma adecuada, R', R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} o R'_{4} representan cada uno R, R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4}, respectivamente, o su forma protegida.
Se prefiere que el compuesto de fórmula (II) esté presente como un derivado activo.
Un derivado activo adecuado de un compuesto de fórmula (II) es una forma activada transitoria del compuesto de fórmula (II) o un derivado, en la que el grupo carboxi del compuesto de fórmula (II) se ha reemplazado por un grupo o átomo diferentes, por ejemplo por un haluro de acilo, preferiblemente un cloruro, o una acilazida o un anhídrido de ácido carboxílico.
Otros derivados activos adecuados incluyen: un anhídrido mixto formado entre el resto carboxilo del compuesto de fórmula (II) y un cloroformiato de alquilo; un éster activado, tal como como un éster de cianometilo, éster de tiofenilo, éster de p-nitrofenilo, éster de p-nitrotiofenilo, éster de 2,4,6-triclorofenilo, éster de pentaclorofenilo, éster de pentafluorofenilo, éster de N-hidroxiftalimido, éster de N-hidroxipiperidina, éster de N-hidroxisuccinimida, éster de N-hidroxibenzotriazol; como alternativa, el grupo carboxi del compuesto de fórmula (II) puede activarse utilizando una carbodiimida o N,N'-carbonildiimidazol.
La reacción entre el compuesto de fórmula (II), o su derivado activo, y el compuesto de fórmula (III) se realiza bajo las condiciones convencionales apropiadas para los compuestos concretos elegidos. En general, cuando el compuesto de fórmula (II) está presente como un derivado activo, la reacción se realiza utilizando el mismo disolvente y condiciones que los utilizados para preparar el derivado activo, preferiblemente el derivado activo se prepara in situ antes de formar el compuesto de fórmula (Ib) y, después, se prepara el compuesto de fórmula (I) o su sal y/o solvato.
Por ejemplo, la reacción entre un derivado activo del compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) puede realizarse:
(a)
preparando en primer lugar un cloruro de ácido y después acoplar dicho cloruro con el compuesto de fórmula (III) en presencia de una base inórganica u orgánica en un disolvente aprótico adecuado, tal como dimetilformamida (DMF) a una temperatura en un intervalo de -70 a 50ºC (preferiblemente en un intervalo de -10 a 20°C); o
(b)
tratando el compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de un agente condensante adecuado, tal como, por ejemplo, N,N'-carbonildiimidazol (CDI), o una carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida, preferiblemente en presencia de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) para maximizar los rendimientos y evitar los procesos de racemización (véase Synthesis, 453, 1972) o hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), en un disolvente aprótico, tal como una mezcla de acetonitrilo (MeCN) y tetrahidrofurano (THF), por ejemplo una mezcla en una proporción en volumen de 1:9 a 7:3 (MeCN:THF), a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, tal como una temperatura en el intervalo de -70 a 50ºC, preferiblemente en un intervalo de -10 a 25ºC, por ejemplo a 0ºC.
Una reacción preferida se indica en el Esquema 1 que aparece a continuación:
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Esquema 1
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en el que R', R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} son como se definió anteriormente.
Se apreciará que un compuesto de fórmula (Ib) puede convertirse en un compuesto de fórmula (I), o un compuesto de fórmula (I) puede convertirse en otro compuesto de fórmula (I) mediante la interconversión de sustituyentes adecuados. Por tanto, ciertos compuestos de fórmula (I) y (Ib) son intermedios útiles para formar otros compuestos de la presente invención.
Por consiguiente, en otro aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), o su sal y/o solvato, comprendiendo dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (Ib) definida anteriormente, en la que al menos uno de R', R'_{1} R'_{2}, R'_{3} o R'_{4} no es R, R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4}, respectivamente, para proporcionar, con ello, un compuesto de fórmula (I); y después, según sea necesario, realizar una o más de las siguientes etapas opcionales:
(i)
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y
(ii)
preparar una sal del compuesto de fórmula (I) y/o su solvato.
De forma adecuada, en el compuesto de fórmula (Ib) las variables R', R'_{1} R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} son R, R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4}, respectivamente, o son sus formas protegidas.
Las conversiones, protecciones y desprotecciones mencionadas anteriormente se realizan utilizando los reactivos y condiciones convencionales apropiados, y se analizan más a fondo a continuación.
Un compuesto de fórmula (II) o el correspondiente éster de alquilo (tal como metilo o etilo), en la que n es el número entero 1, se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) o el correspondiente éster de alquilo (tal como metilo o etilo):
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en la que R'_{1} y R'_{3} son como se definió anteriormente, y L_{1} representa un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo, con un compuesto de fórmula (V):
(V)HNY'_{1}Y'_{2}
en la que Y'_{1} e Y'_{2} son, respectivamente, Y_{1} e Y_{2} como se definió con relación a la fórmula (I), o sus formas protegidas.
De forma adecuada, Y'_{1} e Y'_{2} son Y_{1} e Y_{2}.
De forma adecuada, una reacción entre los compuestos de fórmula (IV) o el correspondiente éster de alquilo (tal como metilo o etilo) y (V) se realiza bajo condiciones de aminación convencionales, por ejemplo, cuando L_{1} es un átomo de bromo, entonces la reacción se realiza, de forma conveniente, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, normalmente a temperatura ambiente; preferiblemente la reacción se realiza en presencia de trietilamina (TEA) o carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}).
Un compuesto de fórmula (IV) o el correspondiente éster de alquilo (tal como metilo o etilo), se prepara mediante la halogenación apropiada de un compuesto de fórmula (VI) o el correspondiente éster de alquilo (tal como metilo o etilo):
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en la que R'_{1} y R'_{3} son como se definió anteriormente con relación a la fórmula (II).
Los reactivos de halogenación adecuados son reactivos convencionales dependiendo de la naturaleza del átomo de halógeno requerido, por ejemplo, cuando L_{1} es bromo, un reactivo de halogenación preferido es N-bromosuccinimida (NBS).
La halogenación del compuesto de fórmula (VI) o el correspondiente éster de alquilo (tal como metilo o etilo) se realiza bajo condiciones convencionales, por ejemplo, la bromación se realiza mediante un tratamiento con NBS en un disolvente inerte, tal como 1,2-dicloroetano o CH_{3}CN, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, de forma adecuada a una temperatura elevado, tal como una temperatura en el intervalo de 60ºC a 100ºC, por ejemplo 80ºC; preferiblemente la reacción se realiza en presencia de una cantidad catalítica sobre peróxido de benzoílo. En el caso en que se utilice el correspondiente éster de alquilo (tal como metilo o etilo) de los compuestos (VI), (IV) y (II), se requiere una hidrólisis para producir el compuesto (II) antes de la conversión al compuesto (Ib) en el Esquema 1. Esta hidrólisis puede realizarse bajo condiciones ácidas, tal como ácido clorhídrico al 10-36%, a una temperatura en el intervalo entre 30 y 100ºC.
Un compuesto de fórmula (II), en la que R'_{2} representa -(CH_{2})_{2-9}-NY_{1}Y_{2}, se prepara de forma conveniente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII):
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en la que R'_{1} es como se definió con relación a la fórmula (II), con un compuesto de fórmula (VIII):
(VIII)R_{3}' --- CO --- CH_{2} --- (CH_{2})_{p} --- T_{5}
en la que R'_{3} es como se definió con relación a la fórmula (II), y T_{5} es un grupo -NY_{1}Y_{2} como se definió con relación a la fórmula (I), o su forma protegida o un grupo convertible en él, y p es un número entero en el intervalo de 2 a 9; y después, según sea necesario, retirar cualquier grupo protector y/o convertir cualquier grupo T_{5} en NY_{1}Y_{2}.
La reacción entre los compuestos de fórmula (VII) y (VIII) se realiza, de forma conveniente, utilizando las condiciones de reacción de Pfitzinger (véase, por ejemplo, J. Prakt. Chem., 33, 100 (1886); J. Prakt. Chem., 38, 582 (1888); J. Chem. Soc., 106 (1948); y Chem. Rev., 35, 152 (1944)), por ejemplo en un disolvente alcanólico, tal como etanol, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, pero, en general, a una temperatura elevada, tal como la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente en presencia de una base, tal como hidróxido de potasio o terc-butóxido de potasio.
Las formas protegidas de -NY_{1}Y_{2} variarán según la naturaleza particular del grupo que se está protegiendo, pero se elegirán según la práctica química normal.
Los grupos convertibles en -NY_{1}Y_{2} incluyen los grupos necesarios según dicta la práctica química convencional y que sean apropiados, dependiendo de la naturaleza específica de la consideración -NY_{1}Y_{2}.
Los métodos de desprotección adecuados para desproteger las formas protegidas de NY_{1}Y_{2} y los métodos de conversión para convertir T_{5} en NY_{1}Y_{2} serán los utilizados de forma convencional en la técnica, dependiendo de los grupos particulares considerados con referencia a los textos convencionales, tales como Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc., Nueva York, 1991 (2ª ed.), o en Kocienski, P.J., Protecting groups, George Thieme Verlag, Nueva York, 1994; Chemistry of the Amino Group, Patais (ed.), Interscience, Nueva York, 1968; Advanced Organic Chemistry, March J., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992.
Un compuesto de fórmula (VIII) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (IX):
(IX)R_{3}' --- CO --- CH_{2} --- (CH_{2})_{p} --- OH
en la que R'_{3} es como se definió con relación a la fórmula (II), y p es como se definió con relación a la fórmula (VIII), en primer lugar halogenando, preferiblemente bromando, o mesilando el compuesto de fórmula (IX), y después haciendo reaccionar el producto de la halogenación o mesilación formado de esta manera con un compuesto capaz de formar un grupo T_{5} para proporcionar el compuesto requerido de fórmula (VII).
Cuando T_{5} es un grupo -NY_{1}Y_{2}, un compuesto capaz de formar un grupo T_{5} es un compuesto de fórmula (V) definida anteriormente.
La halogenación del compuesto de fórmula (IX) se realiza, de forma adecuada, utilizando un reactivo de halogenación convencional. La mesilación se realiza, de forma conveniente, utilizando cloruro de mesilo en un disolvente inerte, tal como dicloruro de metileno, a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, tal como 0ºC, preferiblemente en presencia de trietilamina.
Las condiciones de reacción entre el compuesto de fórmula (IX) y el compuesto capaz de formar un grupo T_{5} serán aquellas condiciones convencionales dictadas por la naturaleza específica de los reactivos, por ejemplo, cuando el T_{5} requerido es un grupo NY_{1}Y_{2} y el compuesto requerido capaz de formar un grupo T_{5} es un compuesto de fórmula (V) definida anteriormente, entonces la reacción entre el producto de la halogenación o mesilación del compuesto de fórmula (IX) y el compuesto de fórmula (V) se realiza bajo condiciones análogas a las descritas para la reacción entre los compuestos de fórmulas (IV) y (V).
Otros compuestos capaces de formar un grupo T_{5} dependerán de la naturaleza particular de T_{5}, pero serán aquellos compuestos apropiados dictados por la práctica química convencional haciendo referencia a textos convencionales, tales como Chemistry of the Amino Group, Patais (ed.), Interscience, Nueva York, 1968; Advanced Organic Chemistry, March J., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992.
Un compuesto de fórmula (IX) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X):
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en la que p es como se definió con relación a la fórmula (VIII), con una sal de litio de fórmula (XI):
(XI)R'_{3} Li
en la que R'_{3} es como se definió con relación a la fórmula (II).
La reacción entre los compuestos de fórmulas (X) y (XI) puede realizarse en un disolvente aprótico, tal como éter dietílico, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, normalmente a una temperatura baja, tal como en el intervalo de -10ºC a -30ºC, por ejemplo -20ºC.
Los compuestos de fórmula (III) son compuestos conocidos disponibles en el mercado, o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos mediante métodos conocidos, o métodos análogos a los utilizados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo los métodos descritos en Liebigs Ann. der Chemie (1936), 523, 199.
Los compuestos quirales de fórmula (III), en la que R y R_{4} son alquilo se describen en J. Org. Chem. (1996), 61 (12), 4130-4135.
Los compuestos de fórmula (V) son compuestos conocidos, disponibles en el mercado, o pueden prepararse utilizando métodos análogos a los utilizados para preparar compuestos conocidos; por ejemplo, los métodos descritos en the Chemistry of the Amino Group, Patais (ed.), Interscience, Nueva York 1968, o Advanced Organic Chemistry, March J., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. Heterocyclic Chem. (1990), 27, 1559; Synthesis (1975), 135; Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7, 555; o Protective Groups in Organic Synthesis (2ª edición), Wiley Interscience, (1991); o J. Org. Chem. (1990), 55 (8), 2552-2554 o ibid, (1995), 60 (15), 4928-4929.
Los compuestos de fórmula (VII) son compuestos conocidos o se preparan según métodos utilizados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo, los descritos en J. Org. Chem., 21, 171 (1955); J. Org. Chem., 21, 169 (1955).
Los compuestos de fórmula (X) y (XI) son compuestos conocidos o se preparan según métodos utilizados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo, los descritos por Krow G. R. en Organic Reactions, vol. 43, p. 251, John Wiley & Sons Inc.,1994 (para los compuestos de fórmula (X)), y Organometallics in Synthesis, Schlosser M. (ed.), John Wiley & Sons Inc.,1994 (para los compuestos de fórmula (XI)).
Los compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un resto -(CH2)n-NY1Y2, y -NY1Y2 es un grupo piperazinilo de fórmula (a) pueden prepararse, como alternativa, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XII
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en la que R', R'1, R'3 y R'4 son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XIII)
(XIII)T1L2
en la que T1 es como se definió anteriormente, y L2 representa un grupo saliente, tal como, por ejemplo, halógeno, mesilato, -Salquilo, -Oalquilo.
Los compuestos de fórmula (XII) se preparan retirando el grupo protector de un compuesto de fórmula (XIV)
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en la que R', R'1, R'3 y R'4 son como se definió anteriormente, y P es un grupo protector de amina, por ejemplo, Fmoc o bencilo, preferiblemente Fmoc. El grupo protector se retira mediante métodos convencionales descritos en la bibliografía, por ejemplo, el resto Fmoc se escinde mediante la acción de piperidina a temperatura ambiente en un disolvente, tal como acetonitrilo.
Como se mencionó anteriormente en la presente, los compuestos de fórmula (I) pueden existir en más de una forma estereoisómera, y los procesos de la invención pueden producir racematos, así como formas enantioméricamente puras. Por consiguiente, un enantiómero puro de un compuesto de fórmula (I) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) definida anteriormente con una amina primaria enantioméricamente pura apropiada de fórmula (IIIa) o (IIIc):
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en la que R' y R'_{4} son como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (I'a) o (I'c):
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en la que R', R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} son como se definió anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I'a) o (I'c) pueden convertirse, posteriormente, en compuestos de fórmula (Ia) o (Ic) mediante los métodos de conversión mencionados anteriormente:
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en la que R, R_{1} R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definió anteriormente.
Un método alternativo para separar isómeros ópticos es utilizar métodos de separación fraccionaria convencionales, en particular métodos de cristalización fraccionaria. Por tanto, un enantiómero puro de un compuesto de fórmula (I) se obtiene mediante cristalización fraccionaria de una sal diastereómera formada mediante la reacción del compuesto racémico de fórmula (I) con un agente de resolución que es un ácido fuerte ópticamente activo, tal como ácido canforsulfónico, en un disolvente alcohólico apropiado, tal como etanol o metano, o en un disolvente cetónico, tal como acetona. El proceso de formación de sales debe realizarse a una temperatura entre 20ºC y 80ºC, preferiblemente a 50ºC.
En el caso en que estén presentes en la molécula otras funcionalidades básicas, tales como una amina primaria, secundaria o terciaria, está disponible una gama más amplia de agentes de resolución que son ácidos ópticamente activos, incluyendo ácido tartárico, ácido O,O'-di-p-toluoiltartárico y ácido mandélico.
Una conversión adecuada de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) implica convertir un grupo R_{2} en otro grupo R_{2} mediante, por ejemplo:
(i)
la conversión de un cetal en una cetona, por ejemplo, mediante una hidrólisis ácida suave, utilizando, por ejemplo, ácido clorhídrico diluido;
(ii)
la reducción de una cetona para producir un grupo hidroxilo mediante el uso de un agente reductor de borohidruro;
(iii)
la conversión de un grupo éster carboxílico en un grupo carboxilo utilizando una hidrólisis básica; y/o
(iv)
la reducción de un grupo éster carboxílico para producir un grupo hidroximetilo, mediante el uso de un agente reductor de borohidruro.
Como se indicó anteriormente, cuando sea necesario, la conversión de cualquier grupo R', R'_{1} R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} en R, R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} que, como se indicó anteriormente, normalmente son formas protegidas de R, R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4}, puede realizarse utilizando condiciones convencionales apropiadas, tales como el procedimiento de desprotección apropiado.
Se apreciará que en cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente, cualquier grupo reactivo en la molécula sustrato puede protegerse y desprotegerse según la práctica química convencional, por ejemplo, como se describe en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. Nueva York, 1991 (2ª ed.), o en Kocienski, P.J., Protecting groups, George Thieme Verlag, Nueva York, 1994.
Los grupos protectores adecuados en cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente son los que se utilizan, de forma convencional, en la técnica. Así, por ejemplo, los grupos protectores de hidroxilo incluyen grupos bencilo o trialquilsililo.
Los métodos de formación y eliminación de dichos grupos protectores son aquellos métodos convencionales apropiados para la molécula que se está protegiendo. Así, por ejemplo, puede prepararse un grupo benciloxi mediante el tratamiento del compuesto apropiado con un haluro de bencilo, tal como bromuro de bencilo y, después, si es necesario, el grupo bencilo puede retirarse de forma conveniente utilizando hidrogenación catalítica o un reactivo de escisión suave, tal como yoduro de trimetilsililo o tribromuro de boro.
Como se indicó anteriormente, los compuestos de fórmula (I) tienen propiedades farmacéuticas útiles.
Por consiguiente, la presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para su utilización como sustancia terapéutica activa.
En particular, la presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento o profilaxis de los trastornos primarios o secundarios.
Los trastornos primarios preferidos son los trastornos de NK-2.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos primarios o secundarios.
Como se mencionó anteriormente, los trastornos primarios incluyen enfermedades respiratorias, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, hiperactividad de las vías respiratorias, tos; enfermedades inflamatorias, tales como enfermedad del intestino inflamatoria, psoriasis, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide y dolor inflamatorio; inflamación neurogénica o neuropatía periférica, alergias, tales como eccema y rinitis; enfermedades oftálmicas, tales como inflamación ocular, conjuntivitis, conjuntivitis vernal y similares; enfermedades cutáneas, trastornos de la piel y picor, tales como ronchas y enrojecimientos cutáneos, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eccematoides; reacciones inmunológicas adversas, tales como rechazo de tejidos transplantados y trastornos relacionados con la potenciación o supresión inmunológica, tales como lupus eritematoso sistémico; trastornos gastrointestinales (GI) y enfermedades del tracto GI, tales como trastornos asociados con el control neuronal de vísceras, tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad de reflejo gastroexofágeo (GERD); incontinencia urinaria y trastornos de la función de la vejiga; trastornos renales.
Como se mencionó anteriormente, los trastornos secundarios incluyen trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia; transtornos neurodegenerativos, tales como demencia relacionada con SIDA, demencia senil del tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento y trastornos convulsivos (por ejemplo, epilepsia); enfermedades desmielinantes, tales como esclerosis múltiple y esclerosis laterial amiotrófica, y otros trastornos neuropatológicos, tales como neuropatía diabética, neuropatía relacionada con SIDA, neuropatía inducida por quimioterapia y neuralgia; trastornos de adicción, tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática refleja, tal como síndrome de hombro/mano; trastornos distímicos; trastornos de la alimentación (tales como enfermedad de la ingestión de alimento); enfermedades fibrosantes y del colágeno, tales como escleroderma y fascioliasis eosinófila; trastornos del flujo sanguíneo provocados por vasodilatación y enfermedades vasospásticas, tales como angina, migraña y enfermedad de Reynaud, y dolor o nocicepción, por ejemplo, que es atribuible o está asociado con cualquiera de los trastornos anteriores, especialmente la transmisión de dolor en la migraña.
Este medicamento, y una composición de esta invención, pueden prepararse mezclando un compuesto de la invención con un vehículo apropiado. Puede contener un diluyente, ligante, carga, disgregante, agente aromatizante, agente colorante, lubricante o conservante de manera convencional.
Estos excipientes convencionales pueden emplearse, por ejemplo, como en la preparación de composiciones de agentes conocidos para tratar los tratornos.
Preferiblemente, una composición farmacéutica de la invención está en una forma de dosificación unitaria, y en una forma adaptada para su uso en los campos médico o veterinario. Por ejemplo, dichas preparaciones pueden estar en una forma envasada acompañadas de instrucciones escritas o impresas para usar como un agente en el tratamiento de los tratornos.
El intervalo de dosificación adecuado para los compuestos de la invención depende del compuesto que se va a emplear y del trastorno del paciente. También dependerá, entre otros, de la relación entre potencia y aborción, y de la frecuencia y vía de administración.
El compuesto o composición de la invención puede formularse para su administración mediante cualquier vía, y está preferiblemente en una forma de dosificación unitaria o en una forma que un paciente humano pueda administrarse a sí mismo en una única dosificación. De forma ventajosa, la composición resulta adecuada para la administración oral, rectal, tópica, parenteral, intravenosa o intramuscular. Las preparaciones puede diseñarse para que proporcionen una liberación lenta del ingrediente activo.
Las composiciones pueden estar en forma, por ejemplo, de comprimidos, cápsulas, sobres, viales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, o preparaciones líquidas, por ejemplo disoluciones o suspensiones, o supositorios.
Las composiciones, por ejemplo, aquellas adecuadas para la administración oral, pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes ligantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, almidón glicolato de sodio o celulosa microcristalina; o agentes de fijación farmacéuticamente aceptables, tales como laurilsulfato de sodio.
Las composiciones sólidas pueden obtenerse mediante métodos convencionales de mezclado, rellenado, compresión o similares. Pueden usarse operaciones de mezclado sucesivas para distribuir el agente activo en las composiciones empleando grandes cantidades de cargas. Cuando la composición está en forma de un comprimido, polvo o pastilla, puede utilizarse cualquier vehículo adecuado para formular composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo estearato de magnesio, almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, harina de arroz y tiza. Los comprimidos pueden revestirse según métodos muy conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un revestimiento entérico. La composición también puede estar en forma de una cápsula ingerible, por ejemplo de gelatina, que contiene el compuesto, si se desea con un vehículo u otros excipientes.
Las composiciones para la administración oral como líquidos pueden estar en forma, por ejemplo, de emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Estas composiciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes suspensores, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos acuosos o no acuosos, que incluyen aceites comestibles, por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, por ejemplo ésteres de glicerina, o propilenglicol, o alcohol etílico, glicerina, agua o disolución salina normal; conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, o ácido sórbico; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse mediante una vía no oral. Según el procedimiento farmacéutico convencional, las composiciones pueden formularse, por ejemplo, para la administración rectal como un supositorio. También pueden formularse para su presentación como una forma inyectable en una disolución, suspensión o emulsión acuosa o no acuosa, en un líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua apirógena estéril, o un aceite parenteralmente aceptable, o una mezcla de líquidos. El líquido puede contener agentes bacteriostáticos, antioxidantes u otros conservantes, tampones o solutos para hacer que la disolución sea isotónica con la sangre, agentes espesantes, agentes suspensores u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Estas formas se presentan en una forma de dosificación unitaria, tal como ampollas o dispositivos de inyección desechables, o en formas de múltiples dosis, tales como una botella de la que puede extraerse la dosis apropiada, o una forma sólida o concentrado que puede utilizarse para preparar una formulación inyectable.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse mediante inhalación, a través de la vía nasal u oral. Esta administración puede realizarse con una formalación en aerosol, que comprende un compuesto de la invención y un vehículo adecuado, opcionalmente suspendido, por ejemplo, en un propelente de hidrocarburo.
Las formulaciones en aerosol preferidas comprenden partículas del compuesto micronizadas en combinación con un tensioactivo, disolvente o un agente dispersante para evitar la sedimentación de las partículas suspendidas. Preferiblemente, el tamaño de partícula del compuesto es de aproximadamente 2 a 10 micras.
Otra vía de administración de los compuestos de la invención comprende la administración transdérmica utilizando una formulación de parche cutáneo. Una formulación preferida comprende un compuesto de la invención dispersado en un adhesivo piezosensible que se adhiere a la piel, permitiendo, con ello, que el compuesto se difunda desde el adhesivo hasta la piel para su administración al paciente. Para lograr una velocidad constante de absorción percutánea, pueden utilizarse adhesivos piezosensibles conocidos en la técnica, tales como goma natural o silicona.
Como se mencionó anteriormente, la dosis eficaz del compuesto depende del compuesto particular que se está empleando, el trastorno del paciente, y de la frecuencia y vía de administración. Una dosis unitaria contendrá, en general, de 20 a 1000 mg, y preferiblemente contendrá de 30 a 500 mg, en particular 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ó 500 mg. La composición puede administrarse una o más veces diarias, por ejemplo 2, 3 ó 4 veces diarias, y la dosis diaria total para un adulto de 70 kg normalmente estará en el intervalo de 100 a 3000 mg. Como alternativa, la dosis unitaria contendrá de 2 a 20 mg de principio activo y se administrará en dosis múltiples, si se desea, para proporcionar la dosis diaria anterior.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables con los compuestos de la invención cuando se administran según la invención.
La presente invención también proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de los trastornos primarios y secundarios en mamíferos, en particular en seres humanos, que comprende administrar al mamífero que necesita dicho tratamiento y/o profilaxis una cantidad farmacéuticamente aceptable no tóxica eficaz de un compuesto de fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
La actividad de los compuestos de la presente invención, como ligandos de NK_{3}, se determina por su capacidad para inhibir la unión de los ligandos de NK_{3} radiomarcados [^{125}I]-[Me-Phe^{7}]-NKB o [^{3}H]-Senktida, a receptores NK_{3} de cobaya y humanos (Renzetti et al., 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell et al., 1992, FEBS, 299(1), 90-95; Chung et al., 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972).
Los ensayos de unión utilizados permiten la determinación de la concentración del compuesto individual requerida para reducir en 50% la unión específica de [^{125}I]-[Me-Phe^{7}]-NKB y [^{3}H]-Senktida al receptor NK_{3} en condiciones de equilibrio (IC50).
Los ensayos de unión proporcionan, para cada compuesto ensayado, un valor medio de IC_{50} en 2-5 experimentos diferentes realizados por duplicado o triplicado. Los compuestos más potentes de la presente invención muestran unos valores de IC_{50} en el intervalo de 10-1000 nM. La actividad antagonista de NK_{3} de los compuestos de la presente invención se determina mediante su capacidad para inhibir la contracción inducida por senktida del íleon de cobaya (Maggi et al., 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000) y músculo del iris del esfínter aislado de conejo (Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14) y la movilización de Ca^{++} mediada por los receptores NK_{3} humanos (Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658). Los ensayos funcionales in vitro con cobayas y conejos proporcionan, para cada compuesto ensayado, un valor medio de K_{B} en 3-8 experimentos diferentes, en los que K_{B} es la concentración del compuesto individual requerida para producir un desplazamiento hacia adelante en 2 veces de la curva de concentración-respuesta de senktida. El ensayo funcional en receptores humanos permite la determinación de la concentración del compuesto individual requerido para reducir en 50% (valores IC_{50}) la movilización de Ca^{++} inducida por el agonista de NKB. En este ensayo, los compuestos de la presente invencion se comportan como
antagonistas.
La actividad de los compuestos de la presente invención como ligandos de NK-2 se determina mediante su capacidad para inhibir la unión de los ligandos de NK-2 radiomarcados [^{125}I]-NKA o [^{3}H]-NKA, a receptores NK-2 humanos (Aharony et al., 1992, Neuropeptide, 23, 121-130).
Los ensayos de unión utilizados permiten la determinación de la concentración del compuesto individual requerida para reducir en 50% la unión específica de [^{125}I]-NKA y [^{3}H]-NKA al receptor NK-2 en condiciones de equilibrio (IC_{50}).
Los ensayos de unión proporcionan, para cada compuesto ensayado, un valor medio de IC_{50} en 2-5 experimentos diferentes realizados por duplicado o triplicado. Los compuestos más potentes de la presente invención muestran unos valores de IC_{50} en el intervalo de 1-1000 nM, tales como 1-100 nM. La actividad antagonista de NK-2 de los compuestos de la presente invención se determina mediante su capacidad para inhibir la movilización de Ca^{++} mediada por el receptor NK-2 humano (Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658). El ensayo funcional en receptores humanos permite la determinación de la concentración del compuesto individual requerido para reducir en 50% (valores IC_{50}) la movilización de Ca^{++} inducida por el agonista de NKA. En este ensayo, los compuestos de la presente invencion se comportan como antagonistas.
El potencial terapéutico de los compuestos de la presente invención para tratar trastornos puede ensayarse utilizando modelos de enfermedad en roedores.
Como se indicó anteriormente, también se considera que los compuestos de fórmula (I) son útiles como herramiento de diagnóstico. Por consiguiente, la invención incluye un compuesto de fórmula (I) para su utilización como herramienta de diagnóstico para evaluar el grado en que está implicada la actividad del receptor de neuroquinina-2 y neuroquinina-3 (normal, sobreactividad o infraactividad) en los síntomas de un paciente. Este uso comprende el uso de un compuesto de fórmula (I) como antagonista de dicha actividad, por ejemplo, que incluye, pero no se limita al recambio de fosfato de inositol inducida por un agonista de taquiquinina o la activación electrofisiológica, de una muestra celular obtenida de un paciente. La comparación de dicha actividad en presencia o ausencia de un compuesto de fórmula (I) describe el grado de implicación del receptor NK-2 y NK-3 en la mediación de los efectos agonistas en ese tejido.
Las siguientes Descripciones ilustran la preparación de los intermedios, en las que los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
Descripciones y Ejemplos
Descripción 1
Éster metílico del ácido 3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxílico
Se suspendieron 30 g (114 mmol) de ácido 3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxílico (CAS [43071-45-0]) en 250 ml de CH_{2}Cl_{2} seco. Se añadieron gota a gota 20 ml (230 mmol) de cloruro de oxalilo disueltos en 120 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron dos gotas de DMF y la reacción se agitó durante 30 min más. El disolvente se evaporó al vacío hasta la sequedad, el residuo se suspendió con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se añadieron gota a gota 100 ml de MeOH disueltos en 400 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar durante 18 h, el disolvente se evaporó al vacío hasta la sequedad, el residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} al 1%. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó al vacío hasta la sequedad para producir 31,6 g del compuesto del título como un sólido, que se utilizó en la siguiente reacción sin mayor purificación.
C_{18}H_{15}NO_{2}
PM 277,31
P.f. = 73-75ºC
IR (KBr) 3441, 3051, 2954, 1731, 1582, 1556 cm^{-1}.
Descripción 2
Éster metílico del ácido 3-bromometil-2-fenilquinolin-4-carboxílico
Se disolvieron 10 g (36 mmol) de éster metílico del ácido 3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxílico (compuesto de la Descripción 1) en 500 ml de CH_{3}CN. Se añadieron 13 g (72 mmol) de N-bromosuccinimida y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de añadir 1 g (4,1 mmol) de peróxido de dibenzoílo, la reacción se sometió a reflujo durante 24 h; después se añadieron 4 g más (22,5 mmol) de N-bromosuccinimida y 0,5 g (2,0 mmol) de peróxido de dibenzoílo, y la reacción se sometió a reflujo durante 4 h. El disolvente se evaporó al vacío hasta la sequedad para producir 26,1 g del compuesto del título bruto que se utilizó en la siguiente reacción sin mayor purificación.
C_{18}H_{14}BrNO_{2}
PM = 356,23
Descripción 3
Éster metílico del ácido 3-(4-isopropilpiperazin-1-ilmetil)-2-fenilquinolin-4-carboxílico
Se disolvieron 7,8 g del éster metílico del ácido 3-bromometil-2-fenilquinolin-4-carboxílico (compuesto de la Descripción 2), bajo una atmósfera de nitrógeno, en 130 ml de THF seco. La disolución se enfrió hasta 10ºC y se añadieron 2,8 g (21,6 mmol) de 1-isopropilpiperazina, disueltos en 20 ml de THF, gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Las sales se retiraron mediante filtración y el filtrado se evaporó al vacío hasta la sequedad, se suspendió con HCl 2 N y se lavó con EtOAc; la capa acuosa se basificó con NaOH al 10% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío hasta la sequedad para obtener un material bruto que se purificó mediante cromatografía de resolución rápida en columna de gel de sílice de malla 230-400, utilizando una mezcla de Et_{2}O/iPr_{2}O 70:30 que contiene hidróxido de amonio al 0,3% (28%). Se recuperaron 3,8 g del compuesto del título como un sólido amarillo.
C_{25}H_{29}N_{3}O_{2}
PM = 403,54
IR: (KBr) 3441, 3065, 2946, 1731, 1580, 1555 cm^{-1}.
\newpage
Descripción 4
Dihidrocloruro del ácido 3-(4-isopropilpiperazin-1-ilmetil)-2-fenilquinolin-4-carboxílico
Se disolvieron 3,8 g (9,42 mmol) del éster metílico del ácido 3-(4-isopropilpiperazin-1-ilmetil)-2-fenilquinolin-4-carboxílico (compuesto de la Descripción 3) en 100 ml de HCl 6 N y se sometieron a reflujo durante 4 h. Una evaporación hasta la sequedad produjo 4,0 g del compuesto del título bruto, que se utilizó en la siguiente reacción sin mayor purificación.
C_{24}H_{27}N_{3}O_{2}.2HCl
PM = 389,50
P.f. = 177-180ºC
IR: (KBr) 3408, 2928, 2666, 1716, 1632 cm^{-1}.
Descripción 5
Éster metílico del ácido 3-[1,4']bipiperidinil-1'-ilmetil-2-fenilquinolin-4-carboxílico
Se disolvieron 5 g (14 mmol) del éster metílico del ácido 3-bromometil-2-fenilquinolin-4-carboxílico (compuesto de la Descripción 2), 2,9 g (15,4 mmol) de [1,4']bipiperidinilo al 90% (Aldrich), 2,7 ml (15,4 mmol) de etildiisopropilamina en 100 ml de THF seco, y la mezcla se agitó durante la noche a 50ºC. El disolvente se concentró, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}. Después de la concentración del disolvente, el residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en 160 g de gel de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 95/5/0,5), produciendo 3,5 g (rendimiento 56%) del compuesto del título como un sólido blanco.
C_{28}H_{33}N_{3}O_{2}
PM = 443,59
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,29-2,02 (12H); 2,25 (1H); 2,47 (4H); 2,78 (2H); 3,66 (2H); 4,05 (3H); 7,38-7,55 (5Har); 7,58 (1Har); 7,72 (1Har); 7,88 (1Har); 8,17 (1Har) ppm.
Descripción 6
Dihidrocloruro del ácido 3-[1,4']bipiperidinil-1'-ilmetil-2-fenilquinolin-4-carboxílico
Durante 1,5 h se sometieron a reflujo 3,5 g (7,9 mmol) del éster metílico del ácido 3-[1,4']bipiperidinil-1'-ilmetil-2-fenilquinolin-4-carboxílico (compuesto de la Descripción 5) y 50 ml de HCl 6 N, y después se concentró hasta la sequedad. El residuo se trituró en acetona. Este proceso se reaplicó dos veces al sólido obtenido de esta manera, obteniendo, después de secar al vacío, 4,5 g del compuesto del título como un dihidrocloruro bruto utilizado sin mayor purificación en la siguiente etapa.
C_{27}H_{3}N_{3}O_{2}.2HCl
PM = 575,44
RMN de ^{1}H \delta (DMSOd_{6}): 1,16-2,29 (10H); 2,62-3,38 (8H); 4,46 (2H); 5,77 (1H interc con D_{2}O); 7,45-8,30 (9Har); 11,12 (1H interc con D_{2}O) ppm.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. La Tabla 1 resume todos los compuestos de los Ejemplos 1-12 y sus datos analíticos; la Tabla 2 describe los datos espectroscópicos de RMN de los Ejemplos 1-12, y la Tabla 3 ilustra los nombres químicos de los compuestos de los Ejemplos 1-12.
Ejemplo 1 Dihidrocloruro de la ((R,S)-1,2-dimetilpropil)amida del ácido 3-(4-isopropilpiperazin-1-ilmetil)-2-fenilquinolin-4-carboxílico
Se disolvieron 2,3 g (5,0 mmol) del hidrocloruro del ácido 3-(4-isopropilpiperazin-1-ilmetil)-2-fenilquinolin-4-carboxílico bruto (compuesto de la Descripción 4) en 200 ml de una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN; se añadieron 2,5 g (6,5 mmol) de hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 1,15 ml (10 mmol) de 1,2-dimetilpropilamina, disueltos en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se evaporó al vacío hasta la sequedad, y el residuo se suspendió en EtOAc y se lavó con H_{2}O, NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta la sequedad para producir un material bruto que se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna de gel de sílice de malla 230-400, utilizando una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 que contiene NH_{4}OH al 0,5% (28%). El residuo se disolvió en acetona y se acidificó con HCl/Et_{2}O; el precipitado formado de esta manera se recuperó mediante filtración por succión para producir 0,3 g del compuesto del título como un sólido amarillo.
C_{29}H_{38}N_{4}O.2HCl
PM = 531,57
IR: (KBr) 3413, 2965, 2670, 1649, 1546 cm^{-1}.
Ejemplo 9 ((S)-1,2,2-Trimetilpropil)amida del ácido 3-[1,4']bipiperidinil-1'-ilmetil-2-fenilquinolin-4-carboxílico
Se disolvieron 539 mg (0,94 mmol) del dihidrocloruro del ácido 3-[1,4']bipiperidinil-1'-ilmetil-2-fenilquinolin-4-carboxílico (compuesto de la Descripción 6), 202 microlitros (1,5 mmol) de (S)-1,2,2-trimetilpropilamina (Lancaster), 570 mg (1,5 mmol) de HBTU, 610 microlitros (4,4 mmol) de trietilamina en 12 ml de THF y 8,5 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla se sometió a reflujo durante 18 h. El disolvente se concentró, el residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con agua, después con NaOH acuoso 0,5 N, de nuevo con agua, y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}. Después de la concentración del disolvente, el residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en 40 g de gel de sílice (eluyente EtOAc/MeOH/NH_{4}OH: 90/10/0,1), produciendo 290 mg (rendimiento 56%) del compuesto del título como un sólido amorfo de color beige.
C_{33}H_{44}N_{4}O
PM = 512
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
17
TABLA 2
18
TABLA 3
19

Claims (6)

1. Un compuesto, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de fórmula (I):
20
en la que:
R is alquilo C_{1-6};
R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es un resto -(CH_{2})_{n}-NY_{1}Y_{2}, en el que n es 1 y -NY_{1}Y_{2} es un grupo de fórmula (a):
21
en la que T_{1} es alquilo C_{1-6};
R_{3} es fenilo; y
R_{4} es alquilo C_{1-6}.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado de,
Dihidrocloruro de la ((R,S)-1,2-dimetilpropil)amida del ácido 3-(4-isopropilpiperazin-1-ilmetil)-2-fenilquinolin-4-carboxílico;
Isobutilamida del ácido 3-(4-isopropilpiperazin-1-ilmetil)-2-fenilquinolin-4-carboxílico;
Isopropilamida del ácido 3-(4-isopropilpiperazin-1-ilmetil)-2-fenilquinolin-4-carboxílico; y
(1-Etilpropil)amida del ácido 3-(4-isopropilpiperazin-1-ilmetil)-2-fenilquinolin-4-carboxílico; o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para su uso como sustancia terapéutica activa.
5. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades respiratorias, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, hiperreactividad de las vías respiratorias, tos; enfermedades inflamatorias, tales como enfermedad del intestino inflamatoria, psoriasis, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide y dolor inflamatorio; inflamación neurogénica o neuropatía periférica, alergias, tales como eccema y rinitis; enfermedades oftálmicas, tales como inflamación ocular, conjuntivitis, conjuntivitis vernal y similares; enfermedades cutáneas, trastornos de la piel y picor, tales como ronchas y enrojecimientos cutáneos, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eccematoides; reacciones inmunológicas adversas, tales como rechazo de tejidos transplantados y trastornos relacionados con la potenciación o supresión inmunológica, tales como lupus eritematoso sistémico; trastornos gastrointestinales (GI) y enfermedades del tracto GI, tales como trastornos asociados con el control neuronal de vísceras, tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad de reflejo gastroexofágeo (GERD); incontinencia urinaria y trastornos de la función de la vejiga; trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia; transtornos neurodegenerativos, tales como demencia relacionada con SIDA, demencia senil del tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento y trastornos convulsivos (por ejemplo, epilepsia); enfermedades desmielinantes, tales como esclerosis múltiple y esclerosis laterial amiotrófica, y otros trastornos neuropatológicos, tales como neuropatía diabética, neuropatía relacionada con SIDA, neuropatía inducida por quimioterapia y neuralgia; trastornos de adicción, tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática refleja, tal como síndrome de hombro/mano; trastornos distímicos; trastornos de la alimentación (tales como enfermedad de la ingestión de alimentos); enfermedades fibrosantes y del colágeno, tales como escleroderma y fascioliasis eosinófila; trastornos del flujo sanguíneo provocados por vasodilatación y enfermedades vasospásticas, tales como angina, migraña y enfermedad de Reynaud, y dolor o nocicepción, por ejemplo, que es atribuible o está asociado con cualquiera de los trastornos anteriores, especialmente la transmisión de dolor en la migraña.
6. El uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades respiratorias, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, hiperreactividad de las vías respiratorias, tos; enfermedades inflamatorias, tales como enfermedad del intestino inflamatoria, psoriasis, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide y dolor inflamatorio; inflamación neurogénica o neuropatía periférica, alergias, tales como eccema y rinitis; enfermedades oftálmicas, tales como inflamación ocular, conjuntivitis, conjuntivitis vernal y similares; enfermedades cutáneas, trastornos de la piel y picor, tales como ronchas y enrojecimientos cutáneos, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eccematoides; reacciones inmunológicas adversas, tales como rechazo de tejidos transplantados y trastornos relacionados con la potenciación o supresión inmunológica, tales como lupus eritematoso sistémico; trastornos gastrointestinales (GI) y enfermedades del tracto GI, tales como trastornos asociados con el control neuronal de vísceras, tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad de reflejo gastroexofágeo (GERD); incontinencia urinaria y trastornos de la función de la vejiga; trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia; transtornos neurodegenerativos, tales como demencia relacionada con SIDA, demencia senil del tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento y trastornos convulsivos (por ejemplo, epilepsia); enfermedades desmielinantes, tales como esclerosis múltiple y esclerosis laterial amiotrófica, y otros trastornos neuropatológicos, tales como neuropatía diabética, neuropatía relacionada con SIDA, neuropatía inducida por quimioterapia y neuralgia; trastornos de adicción, tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática refleja, tal como síndrome de hombro/mano; trastornos distímicos; trastornos de la alimentación (tales como enfermedad de la ingestión de alimentos); enfermedades fibrosantes y del colágeno, tales como escleroderma y fascioliasis eosinófila; trastornos del flujo sanguíneo provocados por vasodilatación y enfermedades vasospásticas, tales como angina, migraña y enfermedad de Reynaud, y dolor o nocicepción, por ejemplo, que es atribuible o está asociado con cualquiera de los trastornos anteriores, especialmente la transmisión de dolor en la migraña.
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