DE60208178T2 - Chinolin-4-carboxamidderivate als nk-3 und nk-2 rezeptor antagonisten - Google Patents

Chinolin-4-carboxamidderivate als nk-3 und nk-2 rezeptor antagonisten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, insbesondere neue Chinolinderivate, Verfahren zur Herstellung von solchen Verbindungen, Arzneimittel, welche solche Verbindungen enthalten, und die Verwendung von solchen Verbindungen in der Medizin.
  • Das Säugerpeptid Neurokinin B (NKB) gehört zu der Tachykinin (TK)-Peptidfamilie, welche auch Substanz P (SP) und Neurokinin A (NKA) einschließt. Pharmakologische und molekularbiologische Nachweise zeigten das Vorhandensein von drei Subtypen des TK-Rezeptors (NK1, NK2 und NK3) und dass NKB bevorzugt an den NK3-Rezeptor bindet, obwohl es auch die anderen beiden Rezeptoren mit niedrigerer Affinität erkennt (Maggi et al., 1993, J. Autor. Pharmacol., 13, 23–93).
  • Selektive peptidische NK3-Rezeptorantagonisten sind bekannt (Drapeau, 1990 Regul. Pept., 31, 125–135) und Befunde mit peptidischen NK3-Rezeptoragonisten weisen daraufhin, dass NKB durch Aktivieren des NK3-Rezeptors eine Schlüsselrolle bei der Modulation von neuralem Input in den Atemwegen, der Haut, im Rückenmark und den nigrostriatalen Wegen spielt (Myers und Undem, 1993, J. Physiol., 470, 665–679; Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426–429; Mccarson und Krause, 1994, J. Neurosci., 14(2), 712–720; Arenas et al., 1991, J. Neurosci., 11, 2332–8). Jedoch macht es die peptidähnliche Natur der bekannten Antagonisten wahrscheinlich, dass sie vom Standpunkt des Metabolismus zu labil sind, um als praktische therapeutische Mittel zu dienen.
  • Die Internationale Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 00/58307 beschreibt eine Reihe von Aryl-kondensierten 2,4-disubstituierten Pyridinen, wie Naphthyridinderivate, von welchen angegeben wird, dass sie biologische Aktivität als NK3-Rezeptorantagonisten aufweisen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Chinolinderivate. Andere Chinolinderivate wurden früher als selektive NK3-Antagonisten beschrieben. Zum Beispiel beschreiben die Internationalen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern WO 95/32948 und WO 96/02509 eine Reihe von selektiven und wirksamen NK3-Rezeptorantagonisten.
  • Die Internationale Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 00/64877 beschreibt eine Reihe von 2-Aminochinolincarboxamiden als Neurokinin-Rezeptorliganden.
  • Die Internationale Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 00/58303 beschreibt eine Reihe von 4-substituierten Chinolinderivaten, von welchen angegeben wird, dass sie NK3- und/oder GABA(A)-Rezeptorliganden sind. Solche Verbindungen sind durch das Vorhandensein einer Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Einheit an der C(4)-Position des Chinolinrings gekennzeichnet.
  • Die Internationalen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern WO 97/21680, WO 98/52942, WO 00/31037 und WO 00/31038 beschreiben Verbindungen, welche eine biologische Aktivität als kombinierte NK3- und NK2-Rezeptorantagonisten aufweisen.
  • Ebenfalls anhängige Internationale Patentanmeldungen mit den Nummern PCT/EP01/13833, PCT/EP01/14140 und PCT/EP01/13832 beschreiben auch Verbindungen, welche eine biologische Aktivität als kombinierte NK3- und NK2-Rezeptorantagonisten aufweisen.
  • Wir haben nun eine weitere neue Klasse von nicht-peptidischen NK3-Antagonisten entdeckt, welche vom Standpunkt des Metabolismus viel stabiler als die bekannten peptidischen NK3-Rezeptorantagonisten und von potentiellem therapeutischem Nutzen sind. Diese Verbindungen weisen auch NK2-Antagonistaktivität auf und man nimmt deshalb an, dass sie potentiell bei der Verhinderung und Behandlung einer großen Vielzahl von klinischen Erkrankungen, welche durch Überstimulation der Tachykinin-Rezeptoren, insbesondere von NK3 und NK2, gekennzeichnet sind, verwendet werden können.
  • Diese Erkrankungen schließen Atemwegserkrankungen, wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma, Atemwegshyperreaktivität, Husten; Entzündungserkrankungen wie entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis und Entzündungsschmerz; neurogene Entzündung oder periphere Neuropathie, Allergien wie Ekzem und Rhinitis; ophthalmische Erkrankungen wie Augenentzündung, Konjunktivitis, Frühjahrskonjunktivitis und dergleichen; kutane Erkrankungen, Hautstörungen und Juckreiz, wie kutane Quaddeln und Hautrötung, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urticaria und andere Ekzemdermatitis; unerwartete immunologische Nebenwirkungen wie Abstoßung von transplantierten Geweben und Störungen, welche mit Immunverbesserung oder -unterdrückung in Beziehung stehen wie systemischer Lupus erythematodes; gastrointestinale (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts wie Störungen, welche mit der neuronalen Kontrolle der Eingeweide in Zusammenhang stehen wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Reizkolon (IBS), gastro-exophageale Reflexerkrankung (GERD); Harninkontinenz und Störungen der Blasenfunktion; Nierenstörungen; erhöhter Blutdruck, Proteinurie, Koagulopathie und periphere und zerebrale Ödeme nach Präeklampsie bei Schwangerschaften (hier nachstehend als die ‚primären Erkrankungen’ bezeichnet) ein.
  • Bestimmte dieser Verbindungen zeigen auch CNS-Aktivität und folglich nimmt man an, dass sie bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems wie Angst, Depression, Psychose und Schizophrenie; neurodegenerativen Störungen wie mit AIDS in Beziehung stehender Demenz, Altersdemenz vom Typ Alzheimer, Alzheimer-Krankheit, Down-Syndrom, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen und konvulsiven Störungen (zum Beispiel Epilepsie); Entmarkungserkrankungen wie Multipler Sklerose und amyotropher lateraler Sklerose und anderen neuropathologischen Störungen wie diabetischer Neuropathie, mit AIDS in Beziehung stehender Neuropathie, durch Chemotherapie induzierter Neuropathie und Neuralgie; Abhängigkeitsstörungen wie Alkoholismus; mit Stress in Beziehung stehenden somatischen Störungen; Morbus Sudeck wie Schulter-Arm-Syndrom; Dysthymien; Essstörungen (wie Nahrungsaufnahmeerkrankung); Fibrose- und Kollagenerkrankungen wie Skleroderm und eosinophile Fasziolose; Störungen des Blutflusses, welche durch Vasodilatation verursacht werden, und vasospastischen Erkrankungen wie Angina, Migräne und Reynaud-Krankheit und Schmerz oder Nozizeption, zum Beispiel welche zurückgeführt werden können auf oder in Zusammenhang stehen mit jedweder der vorstehenden Erkrankungen, insbesondere der Weiterleitung von Schmerz bei Migräne, von besonderem Nutzen sind (hier nachstehend als die ‚sekundären Erkrankungen’ bezeichnet).
  • Man nimmt auch an, dass die Verbindungen der Formel (I) als diagnostische Werkzeuge zum Abschätzen des Ausmaßes, in welchem die Neurokinin-3- und Neurokinin-2-Rezeptoraktivität (normal, Überaktivität oder Unteraktivität) bei den Symptomen eines Patienten eine Rolle spielt, nützlich sind.
  • Es wurde auch gefunden, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen überraschenderweise vorteilhafte pharmakochemische Eigenschaften aufweisen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der nachstehenden Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon bereitgestellt:
    Figure 00040001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie in Tabelle 1 definiert sind.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I), welche von besonderem Interesse sind als Mittel, die zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen nützlich sind, welche durch Überstimulierung der Tachykinin-Rezeptoren, insbesondere von NK3 und NK2, charakterisiert sind, sind jene, welche in Tabelle 4 nachstehend aufgelistet sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können mindestens ein asymmetrisches Zentrum aufweisen – zum Beispiel das Kohlenstoffatom, das mit einem Stern (*) in der Verbindung der Formel (I) markiert ist – und deshalb in mehr als einer stereoisomeren Form vorliegen. Die Erfindung erstreckt sich auf alle solche stereoisomeren Formen und auf Gemische davon, einschließlich Racemate. Insbesondere schließt die Erfindung Verbindungen ein, wobei das mit Stern markierte Kohlenstoffatom in der Formel (I) die in Formel (Ia) gezeigte Stereochemie aufweist:
    Figure 00050001
    wobei R1, R2, R3, R5, R6 und R7 wie in Bezug auf Formel (I) definiert sind und X die folgende Einheit darstellt:
    Figure 00050002
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder ihre Salze oder Solvate liegen bevorzugt in pharmazeutisch verträglicher oder im Wesentlichen reiner Form vor. Pharmazeutisch verträgliche Form bedeutet unter anderem mit einem pharmazeutisch verträglichen Grad an Reinheit, ausschließend normale pharmazeutische Additive wie Verdünnungsmittel und Träger und einschließend kein Material, welches bei normalen Dosierungsgraden als toxisch betrachtet wird.
  • Eine im Wesentlichen reine Form wird im Allgemeinen mindestens 50% (ausschließend normale pharmazeutische Additive), bevorzugt 75%, stärker bevorzugt 90% und noch stärker bevorzugt 95% der Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes oder Solvates enthalten.
  • Eine bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Form ist die kristalline Form, einschließend einer solchen Form in einem Arzneimittel. Im Falle von Salzen und Solvaten müssen die zusätzlichen ionischen und Lösungsmitteleinheiten auch nicht-toxisch sein.
  • Geeignete Salze sind pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Säureadditionssalze mit den herkömmlichen pharmazeutischen Säuren, zum Beispiel Malein-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Fumar-, Salicyl-, Zitronen-, Milch-, Mandel-, Wein-, Bernstein-, Benzoe-, Ascorbin- und Methansulfonsäure, ein.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Salze von sauren Einheiten der Verbindungen der Formel (I) ein, wenn sie vorhanden sind, zum Beispiel Salze von Carboxygruppen oder phenolischen Hydroxygruppen.
  • Geeignete Salze von sauren Einheiten schließen Metallsalze, wie zum Beispiel Aluminium, Alkalimetallsalze wie Lithium, Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallsalze wie Calcium oder Magnesium und Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, zum Beispiele jene mit Niederalkylaminen wie Triethylamin, Hydroxyalkylaminen wie 2-Hydroxyethylamin, Bis(2-hydroxyethyl)amin oder Tri(2-hydroxyethyl)amin, Cycloalkylaminen wie Bicyclohexylamin, oder mit Procain, Dibenzylpiperidin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bisdehydroabietylamin, Glucamin, N-Methylglucamin oder Basen des Pyridin-Typs wie Pyridin, Collidin, Chinin oder Chinolin ein.
  • Geeignete Solvate sind pharmazeutisch verträgliche Solvate.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Solvate schließen Hydrate ein.
  • Die Erfindung stellt in einer Ausführungsform auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon und/oder eines Solvates davon bereit, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) oder eines aktiven Derivats davon:
    Figure 00060001
    wobei R'6, R'7, R'5 und X' jeweils R6, R7, R5 und X wie hier vorstehend in Bezug auf die Formeln (I) oder (Ia) definiert sind oder ein Rest sind, welcher in R6, R7, R5 beziehungsweise X umgewandelt werden kann; mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00070001
    wobei R'1, R'2 und R'3 R1, R2 und R3 wie für die Formel (I) definiert sind oder ein Rest oder ein Atom sind, welche in R1, R2 beziehungsweise R3 umgewandelt werden können; um eine Verbindung der Formel (Ib) zu bilden:
    Figure 00070002
    wobei R'1, R'2, R'3, X', R'5, R'6 und R'7 wie vorstehend definiert sind, und danach Durchführen von einem oder mehreren der folgenden optionalen Schritte umfasst:
    • (i) Umwandeln von jedwedem von R'1, R'2, R'3, X', R'5, R'6 und R'7 in jeweils R1, R2, R3, X, R5, R6 und R7, wie erforderlich, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten;
    • (ii) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); und
    • (iii) Herstellen eines Salzes der Verbindung der Formel (I) und/oder eines Solvates davon.
  • Geeignete Reste, welche in andere Reste umgewandelt werden können, schließen geschützte Formen der Reste ein.
  • Geeigneterweise stellt jedes R'1, R'2, R'3, X', R'5, R'6 und R'7 jeweils R1, R2, R3, X, R5, R6 und R7 oder eine geschützte Form davon dar.
  • Es ist bevorzugt, wenn die Verbindung der Formel (II) als ein aktives Derivat vorhanden ist.
  • Ein geeignetes aktives Derivat einer Verbindung der Formel (II) ist eine vorübergehende aktivierte Form der Verbindung der Formel (II) oder ein Derivat, wobei die Carboxygruppe der Verbindung der Formel (II) durch ein(e) unterschiedliche(s) Gruppe oder Atom ersetzt wurde, zum Beispiel durch ein Acylhalogenid, bevorzugt ein Chlorid, oder ein Acylazid oder ein Carbonsäureanhydrid.
  • Andere geeignete aktive Derivate schließen ein: ein gemischtes Anhydrid, welches zwischen der Carboxyleinheit der Verbindung der Formel (II) und einem Alkylchlorformiat gebildet wird; einen aktivierten Ester, wie einen Cyanomethylester, Thiophenylester, p-Nitrophenylester, p-Nitrothiophenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Pentafluorphenylester, N-Hydroxyphthalimidoester, N-Hydroxypiperidinester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxybenzotriazolester; alternativ kann die Carboxygruppe der Verbindung der Formel (II) unter Verwendung eines Carbodiimids oder von N,N'-Carbonyldiimidazol aktiviert werden.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) oder dem aktiven Derivat davon und der Verbindung der Formel (III) wird unter den geeigneten herkömmlichen Bedingungen für die besonderen gewählten Verbindungen durchgeführt. Wenn die Verbindung der Formel (II) als ein aktives Derivat vorliegt, wird im Allgemeinen die Umsetzung unter Verwendung des/der gleichen Lösungsmittels und Bedingungen durchgeführt, welche zur Herstellung des aktiven Derivats verwendet wurden; bevorzugt wird das aktive Derivat in situ vor dem Bilden der Verbindung der Formel (Ib) hergestellt und danach wird die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon und/oder ein Solvat davon hergestellt.
  • Zum Beispiel kann die Umsetzung zwischen einem aktiven Derivat der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) durchgeführt werden:
    • (a) durch zuerst Herstellen eines Säurechlorids und dann Kuppeln des Chlorids mit der Verbindung der Formel (III) in der Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) bei einer Temperatur in einem Bereich von –70 bis 50°C (bevorzugt in einem Bereich von –10 bis 20°C); oder
    • (b) durch Behandeln der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in der Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie zum Beispiel N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder ein Carbodiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid, bevorzugt in der Gegenwart von N-Hydroxybenzotriazol (HOBT), um die Ausbeuten zu maximieren und Racemisierungsvorgänge zu vermeiden (siehe Synthesis, 453, 1972), oder O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU), in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Gemisch von Acetonitril (MeCN) und Tetrahydrofuran (THF), zum Beispiel in einem Gemisch mit einem Volumenverhältnis von 1:9 bis 7:3 (MeCN:THF), bei jedweder Temperatur, welche eine geeignete Bildungsgeschwindigkeit des erforderlichen Produkts bereitstellt, wie eine Temperatur im Bereich von –70 bis 50°C, bevorzugt in einem Bereich von –10 bis 25°C, zum Beispiel bei 0°C.
  • Eine bevorzugte Umsetzung wird in nachstehend gezeigtem Schema 1 dargelegt: Schema 1
    Figure 00090001
    wobei R'1, R'2, R'3, X', R'5, R'6 und R'7 wie vorstehend definiert sind.
  • In dem Fall, in welchem der entsprechende Alkyl- (wie Methyl- oder Ethyl-)ester der Verbindung (II) verwendet wird, ist vor der Umwandlung zu Verbindung (Ib) in Schema 1 eine Hydrolyse zu Verbindung (II) erforderlich. Eine solche Hydrolyse kann unter sauren Bedingungen, wie 10 bis 36%ige Salzsäure, bei einer Temperatur im Bereich zwischen 30 und 100°C durchgeführt werden.
  • Man wird erkennen, dass eine Verbindung der Formel (Ib) in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden kann oder dass eine Verbindung der Formel (I) durch Interkonversion von geeigneten Substituenten in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden kann. Folglich sind bestimmte Verbindungen der Formel (I) und (Ib) nützliche Zwischenprodukte bei der Bildung von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Demgemäß stellt die Erfindung in einer weiteren Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon und/oder eines Solvates davon bereit, wobei das Verfahren das Umwandeln einer Verbindung der vorstehend definierten Formel (Ib), wobei mindestens einer von R'1, R'2, R'3, X', R'5, R'6 und R'7 nicht R1, R2, R3, X, R5, R6 beziehungsweise R7 ist, um dabei eine Verbindung der Formel (I) bereit zu stellen; und danach, wenn erforderlich, das Durchführen von einem oder mehreren der folgenden optionalen Schritte umfasst:
    • (i) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); und
    • (ii) Herstellen eines Salzes der Verbindung der Formel (I) und/oder eines Solvates davon.
  • Geeigneterweise sind in der Verbindung der Formel (Ib) die Variablen R'1, R'2, R'3, X', R'5, R'6 und R'7 R1, R2, R3, X, R5, R6 beziehungsweise R7 oder sie sind geschützte Formen davon.
  • Die vorstehend erwähnten Umwandlungen, Schutzbereitstellungsreaktionen und Entschützungsreaktionen werden unter Verwendung der geeigneten herkömmlichen Reagenzien und Bedingungen durchgeführt und werden nachstehend weiter erörtert.
  • Eine chirale Verbindung der Formel (III), wobei R2 ein C5- oder C7-Cycloalkylrest ist, R3 Methyl ist und R1 H ist, wird in J. Org. Chem. (1996), 61 (12), 4130–4135 beschrieben. Eine chirale Verbindung der Formel (III), wobei R2 Phenyl ist, R3 Isopropyl ist und R1 H ist, ist eine bekannte Verbindung, welche zum Beispiel in Tetrahedron Lett. (1994), 35(22), 3745–6 beschrieben wird.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannte kommerziell erhältliche Verbindungen oder sie können aus bekannten Verbindungen durch bekannte Verfahren oder durch Verfahren, welche analog zu denen sind, die zur Herstellung von bekannten Verbindungen verwendet werden, zum Beispiel durch die Verfahren, welche in Liebigs Ann. der Chemie, (1936), 523, 199 beschrieben werden, hergestellt werden.
  • In einigen erfindungsgemäßen Ausführungsformen wird eine Verbindung der Formel (II) oder der entsprechende Alkyl- (wie Methyl- oder Ethyl-)ester durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) oder des entsprechenden Alkyl- (wie Methyl- oder Ethyl-)esters:
    Figure 00100001
    wobei R'6, R'7, R'5 und a wie vorstehend definiert sind und L1 ein Halogenatom wie ein Bromatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel (V): H-R'4 (V) wobei R'4 R4 wie in Bezug auf die Formel (I) definiert oder eine geschützte Form davon ist, hergestellt.
  • Geeigneterweise ist R'4 R4.
  • Geeigneterweise wird die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln (IV) oder dem entsprechenden Alkyl- (wie Methyl- oder Ethyl-)ester und (V) unter herkömmlichen Aminierungsbedingungen durchgeführt; zum Beispiel, wenn L1 ein Bromatom ist, dann wird die Umsetzung praktischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei jedweder Temperatur, welche eine geeignete Bildungsgeschwindigkeit des erforderlichen Produkts bereitstellt, normalerweise bei Umgebungstemperatur, durchgeführt; bevorzugt wird die Umsetzung in der Gegenwart von Triethylamin (TEA) oder K2CO3 durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannte, kommerziell erhältliche Verbindungen oder sie können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, welche analog zu denen sind, die zur Herstellung von bekannten Verbindungen verwendet werden; zum Beispiel die Verfahren, welche in Chemistry of the Amino Group, Patais (Heraus.), Interscience, New York 1968; Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992; J. Heterocyclic Chem. (1990), 27, 1559; Synthesis (1975), 135, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7, 555 oder Protective Groups in Organic Synthesis (zweite Ausgabe), Wiley Interscience, (1991) beschrieben werden oder andere hier erwähnte Verfahren.
  • In Fällen, wobei a 1 ist, kann eine Verbindung der Formel (IV) oder der entsprechende Alkyl- (wie Methyl- oder Ethyl-)ester durch geeignete Halogenierung einer Verbindung der Formel (VI) oder des entsprechenden Alkyl- (wie Methyl- oder Ethyl-)esters hergestellt werden:
    Figure 00120001
    wobei R'6, R'7 und R'5 wie vorstehend in Bezug auf Formel (II) definiert sind.
  • Geeignete Halogenierungsreagenzien sind abhängig von der Natur des erforderlichen Halogenatoms herkömmliche Reagenzien, zum Beispiel, wenn L1 Brom ist, ist ein bevorzugtes Halogenierungsreagenz N-Bromsuccinimid (NBS).
  • Die Halogenierung der Verbindung der Formel (VI) oder des entsprechenden Alkyl- (wie Methyl- oder Ethyl-)esters wird geeigneterweise unter herkömmlichen Bedingungen durchgeführt; zum Beispiel wird eine Bromierung durch Behandlung mit NBS in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff CCl4, oder 1,2-Dichlorethan oder CH3CN, bei jedweder Temperatur, welche eine geeignete Bildungsgeschwindigkeit des erforderlichen Produkts bereitstellt, geeigneterweise bei einer erhöhten Temperatur wie einer Temperatur im Bereich von 60°C bis 100°C, zum Beispiel 80°C, hergestellt; bevorzugt wird die Umsetzung in der Gegenwart einer katalytischen Menge Benzoylperoxid durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (VI) wird praktischerweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00120002
    wobei R'6 und R'7 wie in Bezug auf Formel (II) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XIII): R5-CO-CH2-Me (XIII) wobei R'5 wie in Bezug auf Formel (II) definiert ist, hergestellt.
  • Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (VII) und (XIII) wird praktischerweise unter Verwendung von Pfitzinger-Reaktionsbedingungen (siehe zum Beispiel J. Prakt. Chem. 33, 100 (1886), J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888), J. Chem. Soc. 106 (1948) und Chem. Rev. 35, 152 (1944)) durchgeführt. Zum Beispiel in einem alkanolischen Lösungsmittel wie Ethanol, bei jedweder Temperatur, welche eine geeignete Bildungsgeschwindigkeit des erforderlichen Produkts bereitstellt, aber im Allgemeinen bei einer erhöhten Temperatur, wie der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, und bevorzugt in der Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid oder Kalium-tert-butoxid. Man wird erkennen, dass die Pfitzinger-Reaktion auch in der Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure oder Salzsäure, bei jedweder Temperatur, welche eine geeignete Bildungsgeschwindigkeit des erforderlichen Produkts bereitstellt, aber bevorzugt bei einer erhöhten Temperatur, wie in J. Med. Chem. 38, 906 (1995) beschrieben, durchgeführt werden kann.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannte Verbindungen oder sie werden gemäß Verfahren hergestellt, die zur Herstellung von bekannten Verbindungen verwendet werden, zum Beispiel jenen, welche in J. Org. Chem. 21, 171 (1955); J. Org. Chem. 21, 169 (1955) offenbart sind.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel (VI) praktischerweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV)
    Figure 00130001
    wobei R'6 und R'7 wie in Bezug auf Formel (II) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XV): R5'-CHO (XV) wobei R'5 wie in Bezug auf Formel (II) definiert ist, in der Gegenwart von Oxobuttersäure hergestellt werden.
  • Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (XIV) und (XV) wird praktischerweise unter Verwendung von Doebner-Reaktionsbedingungen (siehe zum Beispiel Chem. Ber. 29, 352 (1894); Chem. Revs. 35, 153, (1944); J. Chem. Soc. B, 1969, 805) durchgeführt, zum Beispiel in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Ethanol, bei jedweder Temperatur, welche eine geeignete Bildungsgeschwindigkeit des erforderlichen Produkts bereitstellt, aber im Allgemeinen bei erhöhter Temperatur, wie der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
  • Die Verbindungen der Formel (XIV) und (XV) sind bekannte Verbindungen oder sie werden gemäß Verfahren hergestellt, welche zur Herstellung von bekannten Verbindungen verwendet werden, zum Beispiel wie in Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry beschrieben.
  • In einigen alternativen erfindungsgemäßen Ausführungsformen wird eine Verbindung der Formel (II), wobei X'
    Figure 00140001
    darstellt, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII) wie vorstehend definiert mit einer Verbindung der Formel (VIII): R5'-CO-CH2-(CH2)a-T5 (VIII)wobei R'5 wie in Bezug auf Formel (II) definiert ist und T5 ein Rest -R'4-Y ist, wobei Y eine Schutzgruppe wie eine Benzylgruppe ist, insbesondere eine Schutzgruppe, die unter basischen Bedingungen stabil ist wie eine tert-Butoxycarbonylgruppe; und a wie in Bezug auf Formel (II) definiert ist; und danach wenn erforderlich Entfernen von jedweder Schutzgruppe, zum Beispiel durch Dehydrierung, und/oder Umwandeln von jedwedem Rest T5. zu R4, hergestellt.
  • Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (VII) und (VIII) wird praktischerweise unter Verwendung von Pfitzinger-Reaktionsbedingungen (siehe zum Beispiel J. Prakt. Chem. 33, 100 (1886), J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888), J. Chem. Soc. 106 (1948) und Chem. Rev. 35, 152 (1944)), zum Beispiel in einem alkanolischen Lösungsmittel wie Ethanol, bei jedweder Temperatur, welche eine geeignete Bildungsgeschwindigkeit des erforderlichen Produkts bereitstellt, aber im Allgemeinen bei einer erhöhten Temperatur, wie der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, und bevorzugt in der Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid oder Kalium-tert-butoxid, durchgeführt.
  • Geschützte Formen von R4 werden gemäß der besonderen Natur des geschützten Rests variieren, aber sie werden gemäß normaler chemischer Praxis gewählt.
  • Reste, welche in R4 umgewandelt werden können, schließen abhängig von der speziellen Natur des betrachteten R4 Reste ein, welche durch die herkömmliche chemische Praxis, die erforderlich ist und die geeignet ist, bestimmt werden.
  • Geeignete Entschützungsverfahren zum Entschützen von geschützten Formen von R4 und Umwandlungsverfahren zum Umwandeln von T5 zu R4 werden jene sein, welche herkömmlicherweise auf dem Fachgebiet abhängig von den besonderen betrachteten Resten mit Bezug auf Standardtexte wie Greene, T.W. und Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (zweite Ausgabe) oder in Kocienski, P.J. Protecting groups, George Thieme Verlag, New York, 1994 und Chemistry of the Amino Group, Patais (Heraus.), Interscience, New York 1968; oder Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992 verwendet werden.
  • Eine Verbindung der Formel (VIII) wird aus einer Verbindung der Formel (IX): R5'CO-CH2-(H2)a-OH. wobei R'5 wie in Bezug auf Formel (II) definiert ist und a wie in Bezug auf Formel (VIII) definiert ist, durch zuerst Halogenieren, bevorzugt Bromieren oder Mesylieren, der Verbindung der Formel (IX) und danach Umsetzen des so gebildeten Halogenierungs- oder Mesylierungsproduktes mit einer Verbindung, welche zur Bildung eines Rests T5 in der Lage ist, um die erforderliche Verbindung der Formel (VII) bereit zu stellen, hergestellt.
  • Wenn T5 ein Rest R4 ist, ist eine Verbindung, welche zur Bildung eines Rests T5 in der Lage ist, eine Verbindung der vorstehend definierten Formel (V).
  • Die Halogenierung der Verbindung der Formel (IX) wird geeigneterweise unter Verwendung eines herkömmlichen Halogenierungsreagenzes durchgeführt. Eine Mesylierung wird praktischerweise unter Verwendung von Mesylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Methylendichlorid, bei einer Temperatur unter Raumtemperatur, wie 0°C, bevorzugt in der Gegenwart von Triethylamin durchgeführt.
  • Die Reaktionsbedingungen zwischen der Verbindung der Formel (IX) und der Verbindung, welche zur Bildung eines Rests T5 in der Lage ist, werden jene herkömmlichen Bedingungen sein, welche durch die spezielle Natur der Reaktanten bestimmt werden; zum Beispiel wenn der erforderliche Rest T5 ein Rest R4 ist und die erforderliche Verbindung, welche zur Bildung eines Rests T5 in der Lage ist, eine Verbindung der vorstehend definierten Formel (V) ist, dann wird die Umsetzung zwischen dem Halogenierungs- oder Mesylierungsprodukt der Verbindung der Formel (IX) und der Verbindung der Formel (V) unter analogen Bedingungen zu jenen, welche für die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln (IV) und (V) beschrieben sind, durchgeführt.
  • Andere Verbindungen, welche zur Bildung eines Rests T5 in der Lage sind, werden von der besonderen Natur von T5 abhängen, aber sie werden jene geeignete Verbindungen sein, welche durch die herkömmliche chemische Praxis mit Bezug auf die Standardtexte wie Chemistry of the Amino Group, Patais (Heraus.), Interscience, New York 1968; und Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992 bestimmt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (IX) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (X):
    Figure 00160001
    wobei a wie in Bezug auf Formel (VIII) definiert ist, mit einem Lithiumsalz der Formel (XI): R'5 Li (XI)wobei R'5 wie in Bezug auf Formel (II) definiert ist, hergestellt werden.
  • Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln (X) und (XI) kann in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether, bei jedweder Temperatur, welche eine geeignete Bildungsgeschwindigkeit des erforderlichen Produkts bereitstellt, normalerweise bei einer niedrigen Temperatur wie im Bereich von –10°C bis –30°C, zum Beispiel bei –20°C, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannte Verbindungen oder sie werden gemäß Verfahren hergestellt, welche zur Herstellung von bekannten Verbindungen verwendet werden, zum Beispiel jenen, welche in J. Org. Chem. 21, 171 (1955); J. Org. Chem. 21, 169 (1955) offenbart sind.
  • Die Verbindungen der Formel (X) und (XI) sind bekannte Verbindungen oder sie werden gemäß Verfahren hergestellt, welche zur Herstellung von bekannten Verbindungen verwendet werden, zum Beispiel jenen, welche von Krow G.R. in Organic Reactions, Bd. 43, Seite 251, John Wiley & Sons Inc. 1994 (für die Verbindungen der Formel (X)) und Organometallics in Synthesis, Schlosser M. (Heraus.), John Wiley & Sons Inc. 1994 (für die Verbindungen der Formel (XI)) offenbart werden.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon und/oder eines Solvates davon bereit, wobei a 1 ist, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI):
    Figure 00180001
    wobei R'1, R'2, R'3, R'5, R'6 und R'7 jeweils R1, R2, R3, R5, R6 oder R7 wie vorstehend definiert sind oder ein Rest sind, welcher in R1, R2, R3, R5, R6 beziehungsweise R7 wie vorstehend definiert umgewandelt werden kann, mit der Maßgabe, dass R'2 kein aromatischer Rest ist und L1 ein Halogenatom wie ein Bromatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel (XVII): H-R'4 (XVII)wobei R'4 R4 wie in Bezug auf Formel (I) definiert oder eine geschützte Form davon oder ein Rest, der dazu umgewandelt werden kann, ist; und danach Durchführen von einem oder mehreren der folgenden optionalen Schritte umfasst:
    • (i) Umwandeln von jedwedem von R'1, R'2, R'3, R'4, R'5, R'6 und R'7 in jeweils R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7, wie erforderlich, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten;
    • (ii) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); und
    • (iii) Herstellen eines Salzes der Verbindung der Formel (I) und/oder eines Solvates davon.
  • Geschützte Formen von R4 werden gemäß der besonderen Natur des geschützten Rests variieren, aber sie werden gemäß normaler chemischer Praxis gewählt.
  • Reste, welche in R4 umgewandelt werden können, schließen abhängig von der speziellen Natur des betrachteten R4 Reste ein, welche durch die herkömmliche chemische Praxis, die erforderlich ist und die geeignet ist, bestimmt werden.
  • Geeignete Entschützungsverfahren zum Entschützen von geschützten Formen von R4 und Umwandlungsverfahren zum Umwandeln von R'4 zu R4 werden jene sein, welche herkömmlicherweise auf dem Fachgebiet abhängig von den besonderen betrachteten Resten mit Bezug auf Standardtexte wie Greene, T.W. und Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (zweite Ausgabe) oder in Kocienski, P.J. Protecting groups, George Thieme Verlag, New York, 1994 und Chemistry of the Amino Group, Patais (Heraus.), Interscience, New York 1968; oder Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992 verwendet werden.
  • Geeignete Reste, welche in andere Reste umgewandelt werden können, schließen geschützte Formen der Reste ein.
  • Vorteilhafterweise wird eine Verbindung der Formel (XVII) eine wie vorstehend definierte Verbindung der Formel (V) sein.
  • Geeigneterweise stellen R'1, R'2, R'3, R'4, R'5, R'6 und R'7 jeweils R1, R2, R3, R4, R5, R6 beziehungsweise R7 oder eine geschützte Form davon dar.
  • Geeignete Entschützungsverfahren zum Entschützen von geschützten Formen von R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 und Umwandlungsverfahren zum Umwandeln von R'1, R'2, R'3, R'4, R'5, R'6 und R'7 zu R1, R2, R3, R4, R5, R6 beziehungsweise R7 werden jene sein, welche herkömmlicherweise auf dem Fachgebiet abhängig von den besonderen betrachteten Resten mit Bezug auf Standardtexte wie Greene, T.W. und Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (zweite Ausgabe) oder in Kocienski, P.J. Protecting groups, George Thieme Verlag, New York, 1994 und Chemistry of the Amino Group, Patais (Heraus.), Interscience, New York 1968; oder Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992 verwendet werden.
  • Geeigneterweise wird die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln (XVI) und (XVII) unter herkömmlichen Aminierungsbedingungen durchgeführt; zum Beispiel wenn L1 ein Bromatom ist, dann wird die Umsetzung praktischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid oder Acetonitril, bei jedweder Temperatur, welche eine geeignete Bildungsgeschwindigkeit des erforderlichen Produktes bereitstellt, normalerweise bei Umgebungstemperatur, durchgeführt; bevorzugt wird die Umsetzung in der Gegenwart von Triethylamin (TEA), Natriumhydrid oder K2CO3 durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (XVII) sind bekannte, kommerziell erhältliche Verbindungen oder sie können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, welche analog zu jenen sind, die zur Herstellung von bekannten Verbindungen verwendet werden; zum Beispiel die Verfahren, welche in Chemistry of the Amino Group, Patais (Heraus.), Interscience, New York 1968; Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992; J. Heterocyclic Chem. (1990), 27, 1559; Synthesis (1975), 135, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7, 555 oder Protective Groups in Organic Synthesis (zweite Ausgabe), Wiley Interscience, (1991) beschrieben werden oder andere hier erwähnte Verfahren.
  • Eine Verbindung der Formel (XVI) wird durch eine geeignete Halogenierung einer Verbindung der Formel (XVIII):
    Figure 00200001
    wobei R'1, R'2, R'3, R'5, R'6 und R'7 wie vorstehend in Bezug auf Formel (XVI) definiert sind, hergestellt.
  • Geeignete Halogenierungsreagenzien sind abhängig von der Natur des erforderlichen Halogenatoms herkömmliche Reagenzien; zum Beispiel wenn L1 Brom ist, ist ein bevorzugtes Halogenierungsreagenz N-Bromsuccinimid (NBS).
  • Die Halogenierung der Verbindung der Formel (XVIII) wird unter herkömmlichen Bedingungen durchgeführt; zum Beispiel wird die Bromierung durch Behandlung mit NBS in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff CCl4, oder 1,2-Dichlorethan oder CH3CN, bei jedweder Temperatur, welche eine geeignete Bildungsgeschwindigkeit des erforderlichen Produktes bereitstellt, geeigneterweise bei einer erhöhten Temperatur wie einer Temperatur im Bereich von 60°C bis 100°C, zum Beispiel 80°C, durchgeführt; bevorzugt wird die Umsetzung in der Gegenwart einer katalytischen Menge Benzoylperoxid durchgeführt.
  • Geeigneterweise kann die Verbindung der Formel (XVIII) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI) wie vorstehend definiert oder eines aktiven Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (III) wie vorstehend definiert, wobei R'2 kein aromatischer Rest ist, hergestellt werden.
  • Es ist begünstigt, wenn die Verbindung der Formel (VI) in dem Reaktionsgemisch als ein aktives Derivat, wie hier vorstehend beschrieben, vorliegt.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VI) oder des aktiven Derivats davon und der Verbindung der Formel (III) wird unter den geeigneten herkömmlichen Bedingungen für die gewählten besonderen Verbindungen durchgeführt. Wenn die Verbindung der Formel (VI) als ein aktives Derivat vorliegt, wird im Allgemeinen die Umsetzung unter Verwendung des/der gleichen Lösungsmittels und Bedingungen durchgeführt, welche zur Herstellung des aktiven Derivats verwendet wurden; bevorzugt wird das aktive Derivat in situ vor dem Bilden der Verbindung der Formel (XVIII) hergestellt.
  • Zum Beispiel kann die Umsetzung zwischen einem aktiven Derivat der Verbindung der Formel (VI) und der Verbindung der Formel (III) durchgeführt werden:
    • (a) durch zuerst Herstellen eines Säurechlorids und dann Kuppeln des Chlorids mit der Verbindung der Formel (III) in der Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie Methylendichlorid oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur in einem Bereich von –70 bis 50°C (bevorzugt in einem Bereich von 20°C bis Rückflusstemperatur); oder
    • (b) durch Behandeln der Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (III) in der Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie zum Beispiel N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder ein Carbodiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid, bevorzugt in der Gegenwart von N-Hydroxybenzotriazol (HOBT), um die Ausbeuten zu maximieren und Racemisierungsvorgänge zu vermeiden (siehe Synthesis, 453, 1972), oder O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU), in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Gemisch von Acetonitril (MeCN) und Tetrahydrofuran (THF), zum Beispiel einem Gemisch in einem Volumenverhältnis von 1:9 bis 7:3 (MeCN:THF), bei jedweder Temperatur, welche eine geeignete Bildungsgeschwindigkeit des erforderlichen Produkts bereitstellt, wie eine Temperatur im Bereich von –70 bis 50°C, bevorzugt in einem Bereich von –10 bis 25°C, zum Beispiel bei 0°C.
  • Eine bevorzugte Umsetzung wird in nachstehend gezeigtem Schema 2 dargelegt: Schema 2
    Figure 00220001
  • In dem Fall, in welchem der entsprechende Alkyl- (wie Methyl- oder Ethyl-)ester der Verbindungen (VI) verwendet wird, ist eine Hydrolyse vor der Umwandlung zu Verbindung (XVIII) in Schema 2 erforderlich. Eine solche Hydrolyse kann unter sauren Bedingungen, wie 10 bis 36%ige Salzsäure, bei einer Temperatur im Bereich zwischen 30 und 100°C durchgeführt werden.
  • Wie hier vorstehend erwähnt, können die Verbindungen der Formel (I) in mehr als einer stereoisomeren Form vorliegen – und das erfindungsgemäße Verfahren kann Racemate sowie enantiomerenreine Formen herstellen. Demgemäß kann ein reines Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der vorstehend definierten Formel (II) mit einem geeigneten enantiomerenreinen primären Amin der Formel (IIIa) oder (IIIc) erhalten werden:
    Figure 00220002
    wobei R'1, R'2 und R'3 wie vorstehend definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I'a) oder (I'c) zu erhalten:
    Figure 00230001
    wobei R'1, R'2, R'3, X', R'5, R'6 und R'7 wie vorstehend definiert sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I'a) oder (I'c) können anschließend in Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ic) durch die vorstehend erwähnten Umwandlungsverfahren umgewandelt werden:
    Figure 00230002
    wobei R1, R2, R3, X, R5, R6 und R7 wie vorstehend definiert sind.
  • Geeigneterweise stellt in den vorstehend erwähnten Verbindungen der Formeln (Ia), (Ic), (I'a), (I'c), (IIIa) und (IIIc) R1 ein Wasserstoffatom dar.
  • Ein alternatives Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren ist die Verwendung von herkömmlichen Fraktionierungstrennverfahren, insbesondere von Fraktionierungskristallisationsverfahren. So wird ein reines Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) durch fraktionierte Kristallisation eines diastereomeren Salzes erhalten, welches durch Umsetzung der racemischen Verbindung der Formel (I) mit einem optisch aktiven starke Säure-Auftrennungsreagenz, wie Camphersulfonsäure, Weinsäure, O,O'-Di-p-toluoylweinsäure oder Mandelsäure, in einem geeigneten alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol oder Methanol, oder in einem Ketonlösungsmittel, wie Aceton, gebildet wurde. Das Salzbildungsverfahren sollte bei einer Temperatur zwischen 20°C und 80°C, bevorzugt bei 50°C, durchgeführt werden.
  • Eine geeignete Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) bezieht die Umwandlung von einem Rest X zu einem anderen Rest X ein, zum Beispiel durch:
    • (i) Umwandeln eines Ketals in ein Keton, wie durch eine milde saure Hydrolyse, unter Verwendung von zum Beispiel verdünnter Salzsäure;
    • (ii) Reduzieren eines Ketons zu einer Hydroxygruppe durch die Verwendung eines Borhydrid-Reduktionsmittels;
    • (iii) Umwandeln eines Carbonsäureesterrests in eine Carboxylgruppe unter Verwendung von basischer Hydrolyse; und/oder
    • (iv) Reduzieren eines Carbonsäureestenests zu einer Hydroxymethylgruppe durch die Verwendung eines Borhydrid-Reduktionsmittels.
  • Wie vorstehend angegeben, kann, wo notwendig, die Umwandlung von jedwedem Rest R'1, R'2, R'3, X', R'5, R'6 und R'7 zu R1, R2, R3, X, R5, R6 und R7, welche wie vorstehend angegeben normal geschützte Formen von R1, R2, R3, X, R5, R6 oder R7 sind, unter Verwendung von geeigneten herkömmlichen Bedingungen wie dem geeigneten Entschützungsverfahren durchgeführt werden.
  • Man wird erkennen, dass bei jedweder der vorstehend erwähnten Umsetzungen jedweder reaktive Rest in dem Substratmolekül gemäß herkömmlicher chemischer Praxis, wie zum Beispiel von Greene, T.W. und Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (zweite Ausgabe) oder in Kocienski, P.J. Protecting groups, George Thieme Verlag, New York, 1994 beschrieben, geschützt und entschützt werden kann.
  • Geeignete Schutzgruppen in jedweder der vorstehend erwähnten Umsetzungen sind jene, welche herkömmlicherweise auf dem Fachgebiet verwendet werden. So schließen zum Beispiel geeignete Hydroxy-Schutzgruppen eine Benzylgruppe oder Trialkylsilylreste ein.
  • Die Verfahren zur Bildung und Entfernung von solchen Schutzgruppen sind jene herkömmlichen Verfahren, welche für das geschützte Molekül geeignet sind. So kann zum Beispiel eine Benzyloxygruppe durch Behandlung der geeigneten Verbindung mit einem Benzylhalogenid, wie Benzylbromid, hergestellt werden und danach, wenn erforderlich, kann die Benzylgruppe praktischerweise unter Verwendung von katalytischer Hydrierung oder einem milden Etherspaltungsreagenz wie Trimethylsilyliodid oder Bortribromid entfernt werden.
  • Wie vorstehend angegeben, weisen die Verbindungen der Formel (I) nützliche pharmazeutische Eigenschaften auf.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung als einen therapeutischen Wirkstoff bereit.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Behandlung oder Vorbeugung der primären und sekundären Erkrankungen bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der primären und sekundären Erkrankungen bereit.
  • Wie vorstehend erwähnt schließen die primären Erkrankungen Atemwegserkrankungen, wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma, Atemwegshyperreaktivität, Husten; Entzündungserkrankungen wie entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis und Entzündungsschmerz; neurogene Entzündung oder periphere Neuropathie, Allergien wie Ekzem und Rhinitis; ophthalmische Erkrankungen wie Augenentzündung, Konjunktivitis, Frühjahrskonjunktivitis und dergleichen; kutane Erkrankungen, Hautstörungen und Juckreiz, wie kutane Quaddeln und Hautrötung, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urticaria und andere Ekzemdermatitis; unerwartete immunologische Nebenwirkungen wie Abstoßung von transplantierten Geweben und Störungen, welche mit Immunverbesserung oder -unterdrückung in Beziehung stehen wie systemischer Lupus erythematodes; gastrointestinale (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts wie Störungen, welche mit der neuronalen Kontrolle der Eingeweide in Zusammenhang stehen wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Reizkolon (IBS), gastro-exophageale Reflexerkrankung (GERD); Harninkontinenz und Störungen der Blasenfunktion; Nierenstörungen; erhöhten Blutdruck, Proteinurie, Koagulopathie und periphere und zerebrale Ödeme nach Präeklampsie bei Schwangerschaften ein.
  • Wie vorstehend erwähnt schließen die sekundären Erkrankungen Störungen des zentralen Nervensystems wie Angst, Depression, Psychose und Schizophrenie; neurodegenerative Störungen wie mit AIDS in Beziehung stehende Demenz, Altersdemenz vom Typ Alzheimer, Alzheimer-Krankheit, Down-Syndrom, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen und konvulsive Störungen (zum Beispiel Epilepsie); Entmarkungserkrankungen wie Multiple Sklerose und amyotrophe laterale Sklerose und andere neuropathologische Störungen wie diabetische Neuropathie, mit AIDS in Beziehung stehende Neuropathie, durch Chemotherapie induzierte Neuropathie und Neuralgie; Abhängigkeitsstörungen wie Alkoholismus; mit Stress in Beziehung stehende somatische Störungen; Morbus Sudeck wie Schulter-Arm-Syndrom; Dysthymien; Essstörungen (wie Nahrungsaufnahmeerkrankung); Fibrose- und Kollagenerkrankungen wie Skleroderm und eosinophile Fasziolose; Störungen des Blutflusses, welche durch Vasodilatation verursacht werden, und vasospastische Erkrankungen wie Angina, Migräne und Reynaud-Krankheit und Schmerz oder Nozizeption, zum Beispiel welche zurückgeführt werden können auf oder in Zusammenhang stehen mit jedweder der vorstehenden Erkrankungen, insbesondere der Weiterleitung von Schmerz bei Migräne, ein.
  • Ein(e) solche(s) erfindungsgemäße(s) Medikament und Zusammensetzung können durch Herstellen eines Gemisches einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem geeigneten Träger hergestellt werden. Es/sie kann ein Verdünnungsmittel, ein Bindemittel, einen Füllstoff, ein Sprengmittel, einen Geschmackstoff, ein farbgebendes Mittel, ein Gleitmittel oder einen Konservierungsstoff in herkömmlicher Weise enthalten.
  • Diese herkömmlichen Exzipienten können zum Beispiel wie bei der Herstellung von Zusammensetzungen von bekannten Mitteln zur Behandlung der Erkrankungen verwendet werden.
  • Bevorzugt liegt ein erfindungsgemäßes Arzneimittel in einer Einheitsdosierungsform und in einer Form, welche zur Verwendung auf den medizinischen oder tiermedizinischen Gebieten angepasst ist, vor. Zum Beispiel können solche Zubereitungen in einer Packungsform vorliegen, welcher geschriebene oder gedruckte Anweisungen zur Verwendung als ein Mittel bei der Behandlung der Erkrankungen beiliegen.
  • Der geeignete Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen hängt von der verwendeten Verbindung und dem Zustand des Patienten ab. Er wird auch unter anderem vom Verhältnis der Wirksamkeit zur Absorptionsfähigkeit und der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängen.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung oder Zusammensetzung können zur Verabreichung über jedweden Weg formuliert werden und liegen bevorzugt in einer Einheitsdosierungsform oder in einer Form, welche ein menschlicher Patient sich selbst in einer einzelnen Dosierung verabreichen kann, vor. Vorteilhafterweise ist die Zusammensetzung für orale, rektale, topische, parenterale, intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung geeignet. Die Zubereitungen können so ausgestaltet sein, dass sie zu einer langsamen Freisetzung des Wirkstoffes führen.
  • Die Zusammensetzungen können zum Beispiel in der Form von Tabletten, Kapseln, Tütchen, Fläschchen, Pulvern, Granula, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern oder flüssigen Zubereitungen, zum Beispiel Lösungen oder Suspensionen, oder Zäpfchen vorliegen.
  • Die Zusammensetzungen, zum Beispiel jene, welche für orale Verabreichung geeignet sind, können herkömmliche Exzipienten wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettierungsgleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat; Sprengmittel, zum Beispiel Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycollat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Mittel gegen Aufschwimmen wie Natriumlaurylsulfat enthalten.
  • Feste Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren von Mischen, Füllen, Tablettieren oder dergleichen erhalten werden. Wiederholte Mischvorgänge können zum Verteilen des Wirkstoffes überall in jenen Zusammensetzungen verwendet werden, welche großen Mengen an Füllstoffen verwenden. Wenn die Zusammensetzung in der Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Pastille ist, kann jedweder Träger, welcher zur Formulierung von festen Arzneimitteln geeignet ist, verwendet werden, wobei Beispiele Magnesiumstearat, Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Reismehl und Kreide sind. Tabletten können gemäß in der normalen pharmazeutischen Praxis bekannten Verfahren beschichtet werden, insbesondere mit einem magensaftresistenten Überzug. Die Zusammensetzung kann auch in der Form einer einnehmbaren Kapsel, zum Beispiel aus Gelatine, welche die Verbindung enthält, wenn gewünscht, mit einem Träger oder anderen Exzipienten vorliegen.
  • Zusammensetzungen für orale Verabreichung als Flüssigkeiten können in der Form von zum Beispiel Emulsionen, Sirupen oder Elixieren sein oder können als ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Zusammensetzungen können herkömmliche Additive wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte Speisefette; Emulgiermittel, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummiarabikum; wässrige oder nicht-wässrige Vehikel, welche Speiseöle einschließen, zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, zum Beispiel Ester von Glycerin, oder Propylenglycol, oder Ethylalkohol, Glycerin, Wasser oder normale Salzlösung; Konservierungsstoffe, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und wenn gewünscht herkömmliche Geschmackstoffe oder farbgebende Mittel enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch über einen nicht-oralen Weg verabreicht werden. Gemäß pharmazeutischen Routineverfahren können die Zusammensetzungen zum Beispiel für rektale Verabreichung als ein Zäpfchen formuliert werden. Sie können auch zur Bereitstellung in einer injizierbaren Form in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit, z.B. in sterilem pyrogenfreiem Wasser oder einem parenteral verträglichen Öl oder einem Gemisch von Flüssigkeiten, formuliert werden. Die Flüssigkeit kann Bakteriostatika, Antioxidationsmittel oder andere Konservierungsstoffe, Puffer oder gelöste Stoffe, um die Lösung isotonisch mit dem Blut zu machen, Verdickungsmittel, Suspendiermittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Additive enthalten. Solche Formen werden in Einheitsdosisform wie Ampullen oder Einmalinjektionsvorrichtungen oder in Mehrfachdosisformen wie eine Flasche, aus welcher die geeignete Dosis entnommen werden kann, oder eine feste Form oder ein Konzentrat, welches zur Herstellung einer injizierbaren Formulierung verwendet werden kann, bereitgestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Inhalation über die nasalen oder oralen Wege verabreicht werden. Eine solche Verabreichung kann mit einer Sprühformulierung durchgeführt werden, welche eine erfindungsgemäße Verbindung und einen geeigneten Träger, gegebenenfalls suspendiert zum Beispiel in einem Kohlenwasserstoff-Treibmittel, umfasst.
  • Bevorzugte Sprühformulierungen umfassen mikronisierte Verbindungsteilchen in Kombination mit einem grenzflächenaktiven Stoff, einem Lösungsmittel oder einem Dispergiermittel, um die Sedimentation von suspendierten Teilchen zu verhindern. Bevorzugt beträgt die Verbindungsteilchengröße etwa 2 bis 10 Mikron.
  • Eine weitere Art der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst eine transdermale Bereitstellung unter Verwendung einer Hautpflasterformulierung. Eine bevorzugte Formulierung umfasst eine erfindungsgemäße Verbindung, welche in einem Haftklebstoff dispergiert ist, der an der Haut haftet, wobei zur Bereitstellung für den Patienten der Verbindung ermöglicht wird, von dem Klebstoff durch die Haut zu diffundieren. Für eine konstante Rate von perkutaner Absorption können auf dem Fachgebiet bekannte Haftklebstoffe wie natürlicher Kautschuk oder Silikon verwendet werden.
  • Wie vorstehend erwähnt hängt die wirksame Dosis der Verbindung von der besonderen verwendeten Verbindung, dem Zustand des Patienten und der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab. Eine Einheitsdosis wird im Allgemeinen 20 bis 1000 mg enthalten und wird bevorzugt 30 bis 500 mg, insbesondere 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 oder 500 mg, enthalten. Die Zusammensetzung kann einmal oder mehrere Male pro Tag zum Beispiel 2, 3 oder 4 Mal täglich verabreicht werden und die tägliche Gesamtdosis für einen Erwachsenen mit 70 kg wird normalerweise im Bereich von 100 bis 3000 mg liegen. Alternativ wird die Einheitsdosis 2 bis 20 mg des Wirkstoffes enthalten und mehrfach, wenn gewünscht, verabreicht werden, um die vorhergehende tägliche Dosis zu erreichen.
  • Es werden keine nicht-verträglichen toxischen Wirkungen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erwartet, wenn sie gemäß der Erfindung verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung der primären und sekundären Erkrankungen bei Säugern, insbesondere bei Menschen, bereit, welches das Verabreichen einer wirksamen, nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon an den Säuger, welcher einer solchen Behandlung und/oder Vorbeugung bedarf, umfasst.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als NK3-Liganden wird durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Bindung der radiomarkierten NK3-Liganden [125I]-[Me-Phe7]-NKB oder [3H]-Senktid an NK3-Rezeptoren des Meerschweinchens und des Menschen bestimmt (Renzetti et al, 1991, Neuropeptide, 18, 104–114; Buell et al, 1992, FEBS, 299(1), 90–95; Chung et al, 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967–972).
  • Die verwendeten Bindungstests ermöglichen die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, welche zur 50%igen Verringerung der spezifischen Bindung von [125I]-[Me-Phe7]-NKB und [3H]-Senktid am NK3-Rezeptor unter Gleichgewichtsbedingungen erforderlich ist (IC50-Wert).
  • Die Bindungstests stellen für jede getestete Verbindung einen mittleren IC50-Wert von 2 bis 5 getrennten Experimenten, welche als Duplikat oder Triplikat durchgeführt wurden, bereit. Die wirksamsten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen IC50-Werte im Bereich von 0,1 bis 1000 nM. Die NK3-Antagonistaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung der durch Senktid induzierten Kontraktion des Meerschweinchenileums (Maggi et al, 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996–1000) und des isolierten Kaninchenirisschließmuskels (Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9–14) und der NK3-Rezeptor-vermittelten Ca++-Mobilisierung beim Menschen (Mochizuki et al, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651–9658) bestimmt. Funktionelle in vitro-Tests an Meerschweinchen und Kaninchen stellen für jede getestete Verbindung einen mittleren KB-Wert von 3 bis 8 getrennten Experimenten bereit, wobei der KB-Wert die Konzentration der einzelnen Verbindung ist, welche zur Bereitstellung einer zweifachen Verschiebung der Konzentrations-Antwort-Kurve von Senktid nach rechts erforderlich ist. Ein funktioneller Test am Rezeptor des Menschen ermöglicht die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, welche zur 50%igen Verringerung der durch den Agonisten NKB induzierten Ca++-Mobilisierung (IC50-Werte) erforderlich ist. Bei diesem Test verhalten sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antagonisten.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als NK2-Liganden wird durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Bindung der radiomarkierten NK2-Liganden [125I]-NKA oder [3H]-NKA an NK2-Rezeptoren des Menschen bestimmt (Aharony et al, 1992, Neuropeptide, 23, 121–130).
  • Die verwendeten Bindungstests ermöglichen die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, welche zur 50%igen Verringerung der spezifischen Bindung von [125I]-NKA und [3H]-NKA am NK2-Rezeptor unter Gleichgewichtsbedingungen erforderlich ist (IC50-Wert).
  • Die Bindungstests stellen für jede getestete Verbindung einen mittleren IC50-Wert von 2 bis 5 getrennten Experimenten, welche als Duplikat oder Triplikat durchgeführt wurden, bereit. Die wirksamsten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen IC50-Werte im Bereich von 0,5 bis 1000 nM, wie 1 bis 1000 nM. Die NK2-Antagonistaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung der NK2-Rezeptor-vermittelten Ca++-Mobilisierung des Menschen (Mochizuki et al, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651–9658) bestimmt. Ein funktioneller Test am Rezeptor des Menschen ermöglicht die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, welche zur 50%igen Verringerung der durch den Agonisten NKA induzierten Ca++-Mobilisierung (IC50-Werte) erforderlich ist. Bei diesem Test verhalten sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antagonisten.
  • Das therapeutische Potential der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung der Erkrankungen kann unter Verwendung von Nagetiererkrankungsmodellen abgeschätzt werden.
  • Wie vorstehend angegeben, nimmt man an, dass die Verbindungen der Formel (I) auch als diagnostische Werkzeuge nützlich sind. Demgemäß schließt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung als diagnostische Werkzeuge zum Abschätzen des Ausmaßes, in welchem die Neurokinin-3- und Neurokinin-2-Rezeptoraktivität (normal, Überaktivität oder Unteraktivität) bei den Symptomen eines Patienten eine Rolle spielt, ein. Eine solche Verwendung umfasst die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) als einen Antagonisten mit der Aktivität, die zum Beispiel den durch Tachykinin-Agonisten induzierten Inositolphosphatumsatz oder die elektrophysiologische Aktivierung einer Zellprobe, welche von einem Patienten erhalten wurde, einschließt, aber nicht darauf eingeschränkt ist. Ein Vergleich einer solchen Aktivität in der Gegenwart oder der Abwesenheit einer Verbindung der Formel (I) wird das Ausmaß der Einbeziehung des NK3- und NK2-Rezeptors in die Vermittlung der Agonistenwirkungen in diesem Gewebe offenbaren.
  • Die folgenden Beschreibungen veranschaulichen die Herstellung der Zwischenprodukte, wogegen die folgenden Beispiele die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulichen.
  • Beschreibungen und Beispiele
  • Beschreibung 1. 3-Methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
  • Isatin (40 g, 0,272 Mol) wird in EtOH (1 l) und KOH (62,8 g, 1,1 Mol) suspendiert. Die Suspension wird für 30 min gerührt. Propiophenon (36,2 cm3, 0,272 Mol) wurde zugegeben und die Umsetzung wurde für 4 h unter Rückfluss gehalten. Man beließ die Umsetzung über Nacht bei Raumtemperatur und dann wurde unter Vakuum EtOH abgedampft. Der Feststoff wurde in Wasser (400 ml) gelöst und mit Et2O gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Zitronensäure (gesättigte Lösung) angesäuert und ein Feststoff wurde erhalten. Der Feststoff wurde durch Absaugen filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, Schmp. > 280°C.
  • Beschreibung 2. ((S)-1-Cyclohexylethyl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 4-Carboxy-3-methyl-2-phenylchinolin (40 g, 0,152 Mol), welches wie in Beschreibung 1 hergestellt worden war, wurde in CH2Cl2 (600 ml) suspendiert und Oxalylchlorid (6,6 ml, 0,311 Mol) wurde tropfenweise bei 0°C unter magnetischem Rühren zugegeben. Nach 15 min wurden 2 Tropfen DMF zugegeben. Die Umsetzung war mit Gasentwicklung stark in Bewegung. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis der Feststoff vollständig gelöst war (etwa 2 h). Die Lösung wurde eingedampft. Das Rohmaterial wurde wieder in CH2Cl2 (150 ml) gelöst und langsam in eine Suspension von K2CO3 (47 g) und (S)-1-Cyclohexylethylamin (29 ml, 0,196 Mol) in CH2Cl2 (250 ml) getropft, wobei die Temperatur zwischen 10 und 15°C gehalten wurde. Man beließ die dunkle Lösung für 1 h bei Raumtemperatur und 1 h unter Rückfluss. Die organische Phase wurde dann mit Wasser, NaOH 1 N, Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde mit EtOAc verrieben. Nach Filtration wurde die Titelverbindung erhalten, Schmp. = 177–180°C. MW = 372,51 [α]D = +21,77 (c = 0,4 in MeOH).
  • Beschreibung 3. ((S)-1-Cyclohexylethyl)-3-brommethyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 3-Methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid (9,8 g, 26 mMol; Verbindung wie in Beschreibung 2 hergestellt) und N-Bromsuccinimid (9,8 g, 55 mMol) wurden in CCl4 (100 ml) suspendiert und auf einsetzenden Rückfluss erwärmt. Dibenzoylperoxid (etwa 300 mg) wurde vorsichtig tropfenweise zugegeben und die Lösung wurde dann für 2 h unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde wieder in CH2Cl2 (200 ml) gelöst und filtriert. DCM wurde dann abgedampft und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit einer gesättigten Lösung von NaHCO3, Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Die Titelverbindung konnte im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet werden, Schmp.: 182–184°C.
    MW = 451,41
    [α]D = –5,76 (c = 0,5% in CH2Cl2).
  • Beschreibung 4. 6,7-Difluor-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
  • Eine Lösung von 5,6-Difluorisatin (4,68 g, 25,6 mMol) (hergestellt wie in JACS 1958, 23, 1858) und Phenylethylketon (3,40 ml, 25,6 mMol) in Eisessig (150 ml) wurde für 5 Minuten bei 105°C gerührt. HCl 37%ig wurde zugegeben (38 ml) und das Reaktionsgemisch wurde bei 105°C für 24 h gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser (400 ml) verdünnt. Filtration und darauffolgendes Trocknen des Niederschlags lieferte die Titelverbindung als einen Feststoff.
  • Beschreibung 5. 3-(3-Ozopiperazin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Eine Lösung von 3-Brommethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid (10 g, 22 mMol, hergestellt wie in Beschreibung 3), Piperazin-2-on (CAS [5625-67-2]) (3 g, 30 mMol) und Ethyldiisopropylamin (11 ml, 66 mMol) in trockenem THF (200 ml) wurde für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum zur Trockene abgedampft und der Rückstand wurde wieder in EtOAc gelöst. Dieses Gemisch wurde mit einer verdünnten NaOH-Lösung und mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Eindampfen zur Trockene wurde der Rückstand mit Et2O verrieben, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde, welche ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte.
  • Beschreibung 6. Allgemeines Verfahren zur Piperazinon-Alkylierung
  • Verfahren A: Zu einer Lösung des Piperazinonderivats (1 mMol, Verbindung, welche wie in Beschreibung 5 hergestellt wurde) in wasserfreiem DMF (10 ml) wurde 60%iges NaH (2 mMol, 29 mg) bei 0°C gegeben. Die erhaltene dunkle Lösung wurde für 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann für weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur. Die Lösung wurde wieder bei 0°C gekühlt und die elektrophilen Spezies (1 mMol) wurden zugegeben.
  • Die Umsetzung wurde über Nacht gerührt, dann in eine gesättigte Lösung von NaCl gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, wobei nach einer Reinigung durch Flash-Chromatographie die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
  • Verfahren B: Ein Gemisch des Piperazinonderivats (0,47 g, 1 mMol, Verbindung, welche wie in Beschreibung 5 hergestellt wurde), des Alkylierungsreagenzes (1,2 mMol) und von KOH (0,23 g, 4 mMol) in wasserfreiem DMSO (10 ml) wurde für 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit einer gesättigten Lösung von NaCl verdünnt und das Produkt wurde mit DCM extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft; der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
  • Beschreibung 7. 3-Brommethyl-6,7-difluor-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung in Beschreibung 4 gemäß den Beschreibungen 2 und 3 hergestellt.
  • Beschreibung 8. 3-Brommethyl-6-fluor-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von 5-Fluorisatin CAS [443-69-6] und Phenylethylketon, Beschreibung 2 und 3 gemäß Beschreibung 1 hergestellt.
  • Beschreibung 9. 6-Fluor-3-(3-oxopiperazin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung von Beschreibung 8 und Piperazinon (CAS [5625-67-2]) gemäß Beschreibung 5 hergestellt.
  • Beschreibung 10. 3-Brommethyl-2-thiophen-2-ylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von 1-Thiophen-2-ylpropan-1-on CAS [13679-75-9] und Isatin, Beschreibung 2 und 3 gemäß Beschreibung 1 hergestellt.
  • Beschreibung 11. 3-(3-Oxopiperazin-1-ylmethyl)-2-thiophen-2-ylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung von Beschreibung 10 und Piperazinon (CAS [5625-67-2]) gemäß Beschreibung 5 hergestellt.
  • Beschreibung 12. 3-Brommethyl-2-thiophen-3-ylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von 1-Thiophen-3-ylpropan-1-on CAS [51179-52-3] und Isatin, Beschreibung 2 und 3 gemäß Beschreibung 1 hergestellt.
  • Beschreibung 13. 4-[4-((S)-1-Cyclohexylethylcarbamoyl)-6-fluor-2-phenylchinolin-3-ylmethyl]-3-oxopiperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Suspension von 3-Oxopiperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,3 g, 1,5 mMol, CAS [76003-29-7]) in DMF/DMSO 2/1 (10 ml) wurde 60%iges NaH (60 mg, 1,5 mMol) bei 0°C gegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde langsam eine Lösung von 3-Brommethyl-6-fluor-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid (0,6 g, 1,3 mMol, hergestellt gemäß Beschreibung 8) in DMF (3 ml) zugegeben. Die Umsetzung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in eine gesättigte Lösung von NaCl gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beschreibung 14. Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung von Piperazin (30 g, 350 mMol) in Wasser (370 ml) und t-BuOH (420 ml) wurde eine Lösung von 4 N NaOH (70 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und dann wurde portionsweise BOC2O (38 g, 170 mMol) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 45 Minuten wurde t-BuOH unter Vakuum abgedampft, der Niederschlag (Di-BOC-piperazin) wurde abfiltriert und Wasser wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Nach Trocknen über Na2SO4 wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    MW = 186,25
  • Beschreibung 15. 2-Phenyl-3-piperazin-1-ylmethylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • 4-[4-((S)-1-Cyclohexylethylcarbamoyl)-2-phenylchinolin-3-ylmethyl]piperazin-1-carbonsäuretert-butylester (2,5 g, 4,5 mMol, hergestellt gemäß Beschreibung 5 unter Verwendung von Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (Beschreibung 14) als Nucleophil) wurde in CH2Cl2 (60 ml) gelöst und TFA (3 ml) wurde zugegeben. Die rote Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt; dann wurden das Lösungsmittel und der Überschuss an TFA unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in H2O gelöst und 2 Mal mit Et2O gewaschen. Der Wasserextrakt wurde durch Zugabe von 2 N NaOH-Lösung alkalisch gemacht und das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene abgedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent CH2Cl2:MeOH 93:7) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beschreibung 16. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Harnstoffen
  • Eine Lösung von 2-Phenyl-3-piperazin-1-ylmethylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid (0,3 g, 0,65 mMol, hergestellt gemäß Beschreibung 15), Isocyanat (0,65 mMol) in CH3CN (20 ml) wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft; der Rückstand wurde wieder in EtOAc gelöst und mit einer gesättigten Lösung von NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei das Harnstoffderivat erhalten wurde.
  • Die Beispiele 1 bis 15, 17 und 22 in Tabelle 1 wurden gemäß dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt:
    Eine Lösung von 3-Brommethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid (1 mMol, 0,45 g; Verbindung, welche wie in Beschreibung 3 hergestellt wurde), 1,5 mMol Amin und Ethyldiisopropylamin (3 mMol, 0,5 ml) in trockenem THF (15 ml) wurde für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde wieder in EtOAc gelöst. Dieses Gemisch wurde mit einer verdünnten NaOH-Lösung und mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Eindampfen zur Trockene wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 16. 6-Fluor-3-[3-oxo-4-(2-piperidin-1-ylethyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung von Beschreibung 9 und 1-(2-Chlorethyl)piperidin folgend der Beschreibung 6 (Verfahren A) hergestellt.
  • Beispiel 18. 3-[3-Oxo-4-(3-piperidin-1-ylpropyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung von Beschreibung 5 und 1-3-(Chlorpropyl)piperidin (CAS [5472-49-1]) folgend der Beschreibung 6, Verfahren A hergestellt.
  • Beispiel 19. 3-(1-Oxo-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure(1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde unter Verwendung von 3,4-Dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-on (CAS [54906-42-2]) und der Verbindung von Beschreibung 3 gemäß Beschreibung 13 hergestellt.
  • Beispiel 20. 3-Dimethylaminomethyl-6-fluor-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung in Beschreibung 8 und Dimethylamin gemäß Beschreibung 5 hergestellt.
  • Beispiel 21. 6-Fluor-3-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung von Beschreibung 8 und 3,4-Dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-on (CAS [54906-42-2]) gemäß Beschreibung 13 hergestellt.
  • Beispiel 23. 3-[4-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ozopiperazin-1-ylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung, welche in Beschreibung 5 hergestellt wurde, und 3-Dimethylaminopropylchlorid folgend der Beschreibung 6, Verfahren B hergestellt.
  • Beispiel 24. 3-(4-Methyl-3-ozopiperazin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amidditrifluoracetat
  • Die Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung von Beschreibung 5 und Methyliodid folgend der Beschreibung 6, Verfahren A hergestellt.
  • Beispiel 25. 3-(4-Ethyl-3-oxopiperazin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung in Beschreibung 5 und Ethylbromid folgend der vorstehenden Beschreibung 6, Verfahren A hergestellt.
  • Beispiel 26. 3-(2-Oxoimidazolidin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Ein Gemisch von 3-Brommethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid (0,5 g, 1,1 mMol) (hergestellt wie in Beschreibung 3), 2-Imidazolidon (0,1 g, 1,2 mMol) und K2CO3 (0,3 g, 2,2 mMol) in CH3CN (20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Carbonat wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Feststoff wurde wieder in EtOAc gelöst, mit 0,5 N NaOH und einer gesättigten Lösung von NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (CH2Cl2/MeOH 95/5) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 27. 3-[3-Oxo-4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung von Beschreibung 5 und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin folgend Beschreibung 6 (Verfahren B) hergestellt.
  • Beispiel 28. 3-[4-(2-Diethylaminoethyl)-3-ogopiperazin-1-ylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((5)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung von Beschreibung 5 und 2-Diethylaminoethylchlorid folgend Beschreibung 6 (Verfahren B) hergestellt.
  • Beispiel 29. 3-[4-(2-Dimethylaminoethyl)-3-ozopiperazin-1-ylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung in Beschreibung 5 und Dimethylaminoethylchlorid folgend Beschreibung 6 (Verfahren B) hergestellt.
  • Beispiel 30. 3-[4-(2-Aminoethyl)-3-ogopiperazin-1-ylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Zu einer Lösung von (2-{4-[4-((S)-1-Cyclohexylethylcarbamoyl)-2-phenylchinolin-3-ylmethyl]-2-oxopiperazin-1-yl}ethyl)carbamidsäure-tert-butylester (30 mg, 0,05 mMol, hergestellt ausgehend von der Verbindung in Beschreibung 5 und 2-(BOC-Amino)ethylbromid gemäß Beschreibung 6 (Verfahren B)) in CH2Cl2 (4 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur TFA (0,2 ml) gegeben. Das Rühren wurde für 1 Stunde fortgeführt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit einer gesättigten Lösung von K2CO3 auf einen basischen pH-Wert eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 31. 3-[4-(2-Morpholin-4-ylethyl)-3-ogopiperazin-1-ylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung in Beschreibung 5 und 4-(2-Chlorethyl)morpholin folgend Beschreibung 6 (Verfahren B) hergestellt.
  • Beispiel 32. 3-(4-Ethylcarbamoylpiperazin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung in Beschreibung 15 und Ethylisocyanat folgend Beschreibung 16 hergestellt.
  • Beispiel 33. 3-(4-Isopropylcarbamoylpiperazin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung von Beschreibung 15 und Isopropylisocyanat folgend Beschreibung 16 hergestellt.
  • Beispiel 34. 3-(3-Ogopiperazin-1-ylmethyl)-2-thiophen-3-ylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung von Beschreibung 12 und Piperazinon (CAS [5625-67-2]) gemäß Beschreibung 5 hergestellt.
  • Beispiel 35. 3-[4-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ogopiperazin-1-ylmethyl]-6-fluor-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid
  • Die Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung von Beschreibung 9 und 3-Dimethylaminopropylchlorid folgend Beschreibung 6, Verfahren A hergestellt.
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Schmelzpunkte (Schmp./°C) und/oder Brechungsindizes ([α]D 20) von bestimmten Beispielen der Tabelle 1 Tabelle 3
    Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00530002

Claims (5)

  1. Tachykinin-Rezeptorantagonist ausgewählt aus: 3-{[(3-Diethylaminopropyl)methylamino]methyl}-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-[1,4]Diazepan-1-ylmethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)-amid; 3-Dipropylaminomethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-[(1-Benzylpiperidin-4-ylamino)methyl]-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-(Indan-2-ylaminomethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)-amid; 2-Phenyl-3-thiazolidin-3-ylmethylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-{[Benzyl-(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-(2,3-Dihydroindol-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-Butylaminomethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-((R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-Dimethylaminomethyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-((S)-3-Hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-{[Methyl-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino]methyl}-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-(4-Oxopiperidin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 6-Fluor-3-[3-oxo-4-(2-piperidin-1-ylethyl)piperazin-1-yl-methyl]-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-(3,4-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-[3-Oxo-4-(3-piperidin-1-ylpropyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-(1-Oxo-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-Dimethylaminomethyl-6-fluor-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 6-Fluor-3-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-(4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-[4-(3-Dimethylaminopropyl)-3-oxopiperazin-1-ylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-(4-Methyl-3-oxopiperazin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amidditrifluoracetat; 3-(4-Ethyl-3-oxopiperazin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-(2-Oxoimidazolidin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-[3-Oxo-4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperazin-1-ylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-[4-(2-Diethylaminoethyl)-3-oxopiperazin-1-ylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-[4-(2-Dimethylaminoethyl)-3-oxopiperazin-1-ylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-[4-(2-Aminoethyl)-3-oxopiperazin-1-ylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-[4-(2-Morpholin-4-ylethyl)-3-oxopiperazin-1-ylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-(4-Ethylcarbamoylpiperazin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-(4-Isopropylcarbamoylpiperazin-1-ylmethyl)-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; 3-(3-Oxopiperazin-1-ylmethyl)-2-thiophen-3-ylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; und 3-[4-(3-Dimethylaminopropyl)-3-oxopiperazin-1-ylmethyl]-6-fluor-2-phenylchinolin-4-carbonsäure((S)-1-cyclohexylethyl)amid; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  2. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1 für die Behandlung oder Vorbeugung von primären und sekundären Erkrankungen der Erfindung.
  5. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung der primären und sekundären Erkrankungen der Erfindung.
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