DE60209362T2 - 3-substituierte chinolin-4-carbonsäureamidderivate als nk-3- und nk-2-rezeptorantagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, insbesondere neue Chinolinderivate, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, Arzneimittel, die solche Verbindungen enthalten, und die Verwendung solcher Verbindungen in der Medizin.
  • Das Säuger-Peptid Neurokinin B (NKB) gehört zur Tachykinin (TK)-Peptidfamilie, die auch Substanz P (SP) und Neurokinin A (NKA) einschließt.
  • Pharmakologische und molekularbiologische Beweise haben das Vorkommen von drei Subtypen des TK-Rezeptors (NK1, NK2 und NK3) gezeigt und NKB bindet bevorzugt an den NK3-Rezeptor, obwohl es auch die anderen zwei Rezeptoren mit niedrigerer Affinität erkennt (Maggi et al, 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23–93).
  • Selektive peptidische NK3-Rezeptorantagonisten sind bekannt (Drapeau, 1990 Regul. Pept., 31, 125–135), und Feststellungen mit peptidischen NK3-Rezeptoragonisten legen nahe, dass NKB, durch Aktivieren des NK3-Rezeptors, eine Schlüsselrolle bei der Modulation des neuralen Inputs in den Atemwegen, Haut, Rückenmark und nigrostriatalen Bahnen hat (Myers und Undem, 1993, J.Physiol., 470, 665–679; Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426–429; Mccarson und Krause, 1994, J. Neurosci., 14 (2), 712–720; Arenas et al. 1991, J.Neurosci., 11, 2332-8). Jedoch macht es die peptidähnliche Beschaffenheit der bekannten Antagonisten wahrscheinlich, dass sie von einem metabolischen Standpunkt aus zu labil sind, um als praktische Therapeutika zu dienen.
  • Die Internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 00/58307, beschreibt eine Reihe von arylkondensierten 2,4-disubstituierten Pyridinen, wie z.B. Naphthyridinderivate, von denen angegeben wird, dass sie biologische Aktivität als NK3-Rezeptorantagonisten entfalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Chinolinderivate. Andere Chinolinderivate sind früher als selektive NK3-Antagonisten beschrieben worden. Beispielsweise beschreiben die Internationalen Patentanmeldungen, Veröffentlichungsnummern WO 95/32948 und WO 96/02509, eine Reihe von selektiven und potenten NK3-Rezeptorantagonisten.
  • Die Internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 00/64877, beschreibt eine Reihe von 2-Aminochinolincarbonsäureamiden als Neurokininrezeptorliganden.
  • Die Internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 00/58303, beschreibt eine Reihe von 4-substituierten Chinolinderivaten, von denen angegeben wird, dass sie NK3- und/oder GABA(A)-Rezeptorliganden sind. Solche Verbindungen sind durch das Vorhandensein einer Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Einheit an der C(4)-Position des Chinolinrings gekennzeichnet.
  • Die Internationalen Patentanmeldungen, Veröffentlichungsnummern WO 97/19926, WO 97/21680, WO 98/52942, WO 00/31037 und WO 00/31038, beschreiben Verbindungen, die biologische Aktivität als kombinierte NK3- und NK2-Rezeptorantagonisten aufweisen.
  • Die anhängigen Internationalen Patentanmeldungen, Nummern PCT/EP01/13833, PCT/EP01/14140 und PCT/EP01/13832 beschreiben auch Verbindungen, die biologische Aktivität als kombinierte NK3- und NK2-Rezeptorantagonisten aufweisen.
  • Wir haben nun eine weitere neue Klasse von nicht-peptidischen NK3-Antagonisten entdeckt, welche von einem metabolischen Standpunkt aus weit stabiler sind als die bekannten peptidischen NK3-Rezeptorantagonisten und von möglichem therapeutischen Nutzen sind. Diese Verbindungen weisen auch antagonistische NK2-Aktivität auf und werden deshalb bei der Vorbeugung und Behandlung von vielen verschiedenen klinischen Zuständen, die durch Überstimulation der Tachykininrezeptoren, im Besonderen NK3 und NK2, gekennzeichnet sind, für möglicherweise nützlich gehalten.
  • Diese Zustände schließen Atemwegserkrankungen, wie z.B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma, Hyperreaktivität der Atemwege, Husten; entzündliche Erkrankungen, wie z.B. entzündliche Darmerkrankung, Schuppenflechte, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis und Entzündungsschmerz; neurogene Entzündung oder periphere Neuropathie, Allergien, wie z.B. Ekzem und Rhinitis; Augenkrankheiten, wie z.B. Augenentzündung, Konjunktivitis, Frühjahrskonjuktivitis und dergleichen; kutane Krankheiten, Hautstörungen und Juckreiz, wie z.B. kutane Quaddeln und flammende Röte, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urtikaria und andere ekzemähnliche Dermatitis; schädigende Immunreaktionen, wie z.B. Abstoßung transplantierter Gewebe und Störungen in Verbindung mit Immunsteigerung oder -suppression, wie z.B. systhemischer Lupus erythematodes; gastrointestinale (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts, wie z.B. Störungen im Zusammenhang mit der neuronalen Kontrolle der Eingeweide, wie z.B. Colitis ulcerosa, Crohn-Krankheit, Reizdarmsyndrom (IBS), gastroexophageale Reflexkrankheit (GERD); Harninkontinenz und Störungen der Blasenfunktion; renale Störungen; erhöhten Blutdruck, Proteinurie, Blutgerinnungsstörung und peripheres und zentrales Ödem im Anschluss an Prä-Eklampsie während Schwangerschaften (nachstehend als die 'primären Zustände' bezeichnet) ein.
  • Bestimmte dieser Verbindungen zeigen auch ZNS-Aktivität und werden daher bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, wie z.B. Angst, Depression, Psychose und Schizophrenie; neurodegenerativen Störungen, wie z.B. Demenz im Zusammenhang mit AIDS, Altersdemenz vom Alzheimertyp, Alzheimer-Krankheit, Down-Syndrom, Chorea Huntingdon, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen und konvulsive Störungen (beispielsweise Epilepsie); Entmarkungskrankheiten, wie z.B. Multiple Sklerose und amyotrophische Lateralsklerose, und anderen neuropathologischen Störungen, wie z.B. diabetische Neuropathie, Neuropathie im Zusammenhang mit AIDS, chemotherapie-induzierte Neuropathie und Neuralgie; Suchtstörungen, wie z.B. Alkoholismus; somatischen Störungen im Zusammenhang mit Stress; reflektorischer Sympathikusdystrophie, wie z.B. Schulter-Hand-Syndrom; dysthymen Störungen; Essstörungen (wie z.B. Nahrungsmittelaufnahmekrankheit); fibrosierenden Krankheiten und Kollagenosen, wie z.B. Sklerodermie und eosinophile Fasziitis; durch Vasodilatation verursachten Störungen der Durchblutung und vasospastischen Erkrankungen, wie z.B. Angina, Migräne und Reynaud-Krankheit, und Schmerz oder Nozizeption, beispielsweise, der/die auf einen der vorangehenden Zustände, besonders der Weiterleitung von Schmerz bei Migräne, zurückzuführen ist oder damit im Zusammenhang steht, (nachstehend als die 'sekundären Zustände' bezeichnet) für besonders nützlich gehalten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden auch für verwendbar gehalten als diagnostische Werkzeuge zum Einschätzen des Grades, bis zu welchem Neurokinin-3- und Neurokinin-2-Rezeptoraktivität (normal, Überaktivität oder Unteraktivität) an den Symptomen eines Patienten beteiligt ist.
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen ist auch festgestellt worden, dass sie überraschend vorteilhafte pharmakochemische Eigenschaften aufweisen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der nachstehenden Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon bereitgestellt:
    Figure 00040001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 eine Verbindung bilden, die ausgewählt ist aus:
    3-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-2-thiophen-2-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid,
    6-Fluor-3-{4-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl}-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid,
    (S)-3-[4-(2,3-Dihydroxy-propyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid,
    (R)-3-[4-(2,3-Dihydroxy-propyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid,
    6-Fluor-3-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid,
    3-{4-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-ethyl]-piperazin-1-ylmethyl}-2-thiophen-2-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid,
    6-Fluor-3-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid,
    3-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-thiophen-2-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid,
    6-Fluor-3-(2-oxo-piperazin-1-ylmethyl)-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid,
    3-{4-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-ethyl]-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl}-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid,
    3-{4-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-ethyl]-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl}-2-thiophen-2-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid und
    3-[4-(3-Hydroxy-propyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-2-thiophen-2-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können mindestens ein asymmetrisches Zentrum aufweisen – beispielsweise das in der Verbindung der Formel (I) mit einem Stern (*) markierte Kohlenstoffatom – und können deshalb in mehr als einer stereoisomeren Form vorkommen. Die Erfindung erstreckt sich auf alle derartigen stereoisomeren Formen und auf Gemische davon, einschließlich Razemate. Im Besonderen schließt die Erfindung Verbindungen ein, wobei das mit einem Stern markierte Kohlenstoffatom in Formel (I) die in Formel (Ib) gezeigte Stereochemie aufweist:
    Figure 00050001
    wobei R1, R2, R3, R5, R6 und R7 die in Bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben und X die Einheit
    Figure 00050002
    darstellt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze oder Solvate liegen vorzugsweise in pharmazeutisch verträglicher oder im Wesentlichen reiner Form vor. Mit pharmazeutisch verträglicher Form ist, inter alia, ein pharmazeutisch verträglicher Reinheitsgrad, normale pharmazeutische Zusatzstoffe, wie z.B. Verdünnungsmittel und Träger, nicht inbegriffen, und einschließlich kein Material, das bei normalen Dosierungshöhen für toxisch gehalten wird, gemeint.
  • Eine im Wesentlichen reine Form wird im Allgemeinen mindestens 50% (normale pharmazeutische Zusatzstoffe nicht inbegriffen), vorzugsweise 75%, stärker bevorzugt 90% und noch stärker bevorzugt 95% der Verbindung der Formel (I) oder deren Salz oder Solvat enthalten.
  • Eine bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Form ist die Kristallform, einschließlich einer solchen Form in einem Arzneimittel. Im Fall von Salzen und Solvaten müssen die zusätzlichen ionischen und Lösungsmittel-Einheiten auch ungiftig sein.
  • Geeignete Salze sind pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze schließen die Säureadditionssalze mit den herkömmlichen pharmazeutischen Säuren, beispielsweise Malein-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Fumar-, Salicyl-, Zitronen-, Milch-, Mandel-, Wein-, Bernstein-, Benzoe-, Ascorbin- und Methansulfonsäure, ein.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Salze der sauren Einheiten der Verbindungen der Formel (I), wenn sie vorhanden sind, ein, beispielsweise Salze der Carboxygruppen oder der phenolischen Hydroxygruppen.
  • Geeignete Salze der sauren Einheiten schließen Metallsalze ein, wie beispielsweise Aluminiumsalze, Alkalimetallsalze, wie z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze, und Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, beispielsweise diejenigen mit Niederalkylaminen, wie z.B. Triethylamin, Hydroxyalkylaminen, wie z.B. 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)amin oder Tri-(2-hydroxyethyl)amin, Cycloalkylaminen, wie z.B. Bicyclohexylamin, oder mit Procain, Dibenzylpiperidin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Dehydroabietylamin, N,N'- Bisdehydroabietylamin, Glucamin, N-Methylglucamin oder Basen vom Pyridintyp, wie z.B. Pyridin, Collidin, Chinin oder Chinolin.
  • Geeignete Solvate sind pharmazeutisch verträgliche Solvate.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Solvate schließen Hydrate ein.
  • Die Erfindung stellt auch in einer Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), oder eines Salzes davon und/oder eines Solvats davon, bereit, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) oder eines aktivierten Derivats von:
    Figure 00070001
    wobei R'6, R'7, R'5 und X' R6, R7, R5 beziehungsweise X sind, wie vorstehend in Bezug auf Formel (I) oder (Ib) definiert, oder ein in R6, R7, R5 beziehungsweise X umwandelbarer Rest; mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00070002
    wobei R'1, R'2 und R'3 R1, R2 und R3 sind, wie für Formel (I) definiert, oder ein in R1, R2 beziehungsweise R3 umwandelbarer/s Rest oder Atom, um eine Verbindung der Formel (Ic):
    Figure 00070003
    wobei R'1, R'2, R'3, X', R'5, R'6 und R'7 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zu bilden, umfasst und danach das Ausführen eines oder mehrerer der folgenden optionalen Schritte:
    • (i) das Umwandeln eines der Reste R'1, R'2, R'3, X', R'5, R'6 und R'7 in R1, R2, R3, X, R5, R6 beziehungsweise R7, falls erforderlich, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten;
    • (ii) das Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); und
    • (iii) das Herstellen eines Salzes der Verbindung der Formel (I) und/oder eines Solvats davon.
  • Geeignete Reste, die in andere Reste umwandelbar sind, schließen geschützte Formen der Reste ein.
  • Geeigneterweise stellen R'1, R'2, R'3, X', R'5, R'6 und R'7 jeweils R1, R2, R3, X, R5, R6 beziehungsweise R7 dar, oder eine geschützte Form davon.
  • Es ist begünstigt, falls die Verbindung der Formel (II) als ein aktiviertes Derivat vorliegt.
  • Ein geeignetes aktiviertes Derivat einer Verbindung der Formel (II) ist eine aktivierte Übergangsform der Verbindung der Formel (II) oder ein Derivat, wobei die Carboxygruppe der Verbindung der Formel (II) durch einen davon verschiedenen Rest oder ein Atom ersetzt worden ist, beispielsweise durch ein Acylhalogenid, vorzugsweise ein Chlorid, oder ein Acylazid oder ein Carbonsäureanhydrid.
  • Andere geeignete aktivierte Derivate schließen ein: ein gemischtes Anhydrid, das zwischen der Carboxyl-Einheit der Verbindung der Formel (II) und einem Alkylchlorformiat gebildet wurde; einem aktivierten Ester, wie z.B. ein Cyanomethylester, Thiophenylester, p-Nitrophenylester, p-Nitrothiophenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Pentafluorphenylester, N-Hydroxy-phtalimidoester, N-Hydroxypiperidinester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxybenzotriazolester; in einer anderen Ausführungsform kann die Carboxygruppe der Verbindung der Formel (II) unter Verwendung eines Carbodiimids oder von N,N'-Carbonyldiimidazol aktiviert werden.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) oder des aktivierten Derivats davon und der Verbindung der Formel (III) wird unter den geeigneten herkömmlichen Bedingungen für die gewählten speziellen Verbindungen ausgeführt. Im Allgemeinen wird, wenn die Verbindung der Formel (II) als ein aktiviertes Derivat vorliegt, die Umsetzung unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels und der Bedingungen ausgeführt, wie sie verwendet wurden, um das aktivierte Derivat herzustellen, vorzugsweise wird das aktivierte Derivat in situ vor dem Bilden der Verbindung der Formel (Ic) hergestellt und danach wird die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon und/oder ein Solvat davon hergestellt.
  • Beispielsweise kann die Reaktion zwischen einem aktivierten Derivat der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) ausgeführt werden:
    • (a) durch zuerst Herstellen eines Säurechlorids und dann Kuppeln des Chlorids mit der Verbindung der Formel (III) in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid (DMF), bei einer Temperatur in einem Bereich von –70 bis 50°C (vorzugsweise in einem Bereich von –10 bis 20°C); oder
    • (b) durch Behandeln der Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder einem Carbodiimid, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid, vorzugsweise in Gegenwart von N-Hydroxybenzotriazol (HOBT), um die Ausbeuten zu maximieren und um Razemisierungsvorgänge zu vermeiden (siehe Synthesis, 453, 1972), oder O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU), in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Gemisch aus Acetonitril (MeCN) und Tetrahydrofuran (THF), beispielsweise ein Gemisch in einem Volumenverhältnis von 1:9 bis 7:3 (MeCN:THF), bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des erforderlichen Produkts liefert, wie z.B. eine Temperatur im Bereich von –70 bis 50°C, vorzugsweise in einem Bereich von –10 bis 25°C, beispielsweise bei 0°C.
  • Eine bevorzugte Umsetzung wird in nachstehend gezeigtem Schema 1 dargestellt: Schema 1
    Figure 00100001
    wobei R'1, R'2, R'3, X', R'5, R'6 und R'7 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • In dem Fall, in dem der entsprechende Alkyl- (wie z.B. Methyl- oder Ethyl-) Ester der Verbindung (II) genutzt wird, ist vor der Umwandlung in Verbindung (Ic) in Schema 1 eine Hydrolyse zu Verbindung (II) erforderlich. Eine solche Hydrolyse kann unter sauren Bedingungen, solche 10–36%iger Salzsäure, bei einer Temperatur im Bereich zwischen 30 und 100 °C ausgeführt werden.
  • Es ist selbstverständlich, dass eine Verbindung der Formel (Ic) in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden kann oder dass eine Verbindung der Formel (I), durch Umwandlung ineinander von geeigneten Substituenten, in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden kann. Somit sind bestimmte Verbindungen der Formel (I) und (Ic) nützliche Zwischenstufen bei der Bildung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen.
  • Demgemäß stellt die Erfindung in einer weiteren Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), oder eines Salzes davon und/oder eines Solvats davon, bereit, wobei das Verfahren das Umwandeln einer Verbindung der vorstehend definierten Formel (Ic), wobei mindestens einer der Reste R'1, R'2, R'3, X', R'5, R'6 und R'7 nicht R1, R2, R3, X, R5, R6 oder beziehungsweise R7 ist, um dadurch eine Verbindung der Formel (I) bereitzustellen, umfasst; und danach, wie erforderlich, das Ausführen eines oder mehrerer der folgenden optionalen Schritte:
    • (i) das Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); und
    • (ii) das Herstellen eines Salzes der Verbindung der Formel (I) und/oder eines Solvats davon.
  • Geeigneterweise sind in der Verbindung der Formel (Ic) die Variablen R'1, R'2, R'3, X', R'5, R'6 und R'7 R1, R2, R3, X, R5, R6 beziehungsweise R7 oder sie sind geschützte Formen davon.
  • Die vorstehend erwähnten Umwandlungen, Schützungen und Entschützungen werden unter Verwendung der geeigneten herkömmlichen Reagenzien und Bedingungen ausgeführt und werden nachstehend weiter diskutiert.
  • Eine chirale Verbindung der Formel (III), wobei R2 ein C5- oder C7-Cycloalkykest ist, R3 Methyl ist und R1 für H steht, sind in J. Org. Chem. (1996), 61 (12), 4130–4135 beschrieben. Eine chirale Verbindung der Formel (III), wobei R2 Phenyl ist, R3 Isopropyl ist und R1 für H steht, ist eine bekannte Verbindung, die beispielsweise in Tetrahedron Lett. (1994), 35(22), 3745-6 beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannte, im Handel erhältliche Verbindungen oder sie können aus bekannten Verbindungen mit bekannten Verfahren, oder Verfahren analog zu denjenigen, die verwendet werden um bekannte Verbindungen herzustellen, hergestellt werden, beispielsweise den in Liebigs Ann. der Chemie, (1936), 523, 199 beschriebenen Verfahren.
  • In einigen Ausführungsformen der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (II) oder der entsprechende Alkyl- (wie z.B. Methyl- oder Ethyl-) Ester hergestellt durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) oder des entsprechenden Alkyl- (wie z.B. Methyl- oder Ethyl-) Esters:
    Figure 00110001
    wobei R'6, R'7 und R'5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und L1 ein Halogenatom, wie z.B. ein Bromatom, darstellt, mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00120001
    wobei R4 und R8 die in Bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben oder eine geschützte Form davon sind.
  • Geeigneterweise wird die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (IV) oder des entsprechenden Alkyl- (wie z.B. Methyl- oder Ethyl-) Esters und (V) unter herkömmlichen Aminierungsbedingungen ausgeführt, wenn beispielsweise L1 ein Bromatom ist, dann wird die Umsetzung einfach in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des erforderlichen Produkts liefert, gewöhnlich bei Umgebungstemperatur, ausgeführt; vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart von Triethylamin (TEA) oder K2CO3 ausgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannte, im Handel erhältliche Verbindungen oder sie können unter Verwendung von Verfahren analog zu denjenigen, die verwendet werden, um bekannte Verbindungen herzustellen, hergestellt werden; beispielsweise den in dem Chemistry of the Amino Group, Patais (Hrsg.), Interscience, New York 1968; Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992; J. Heterocyclic Chem. (1990), 27, 1559; Synthesis (1975), 135, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7, 555 oder Protective Groups in Organic Synthesis (zweite Auflage), Wiley Interscience, (1991) beschriebenen Verfahren oder anderen hier erwähnten Verfahren.
  • Eine Verbindung der Formel (IV) oder der entsprechende Alkyl- (wie z.B. Methyl- oder Ethyl-) Ester kann durch geeignete Halogenierung einer Verbindung der Formel (VI) oder des entsprechenden Alkyl- (wie z.B. Methyl- oder Ethyl-) Esters:
    Figure 00120002
    wobei R'6, R'7 und R'5 die vorstehend in Bezug auf Formel (II) angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
  • Geeignete Halogenierungsreagenzien sind herkömmliche Reagenzien, die von der Beschaffenheit des erforderlichen Halogenatoms abhängen, wenn beispielsweise L1 ein Bromatom ist, ist ein bevorzugtes Halogenierungsreagenz N-Bromsuccinimid (NBS).
  • Die Halogenierung der Verbindung der Formel (VI) oder des entsprechenden Alkyl- (wie z.B. Methyl- oder Ethyl-) Esters wird geeigneterweise unter herkömmlichen Bedingungen ausgeführt, beispielsweise wird die Bromierung durch Behandlung mit NBS in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff, CCl4, oder 1,2-Dichlorethan oder CH3CN, bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des erforderlichen Produkts liefert, geeigneterweise bei einer erhöhten Temperatur, wie z.B. eine Temperatur im Bereich von 60°C bis 100°C, beispielsweise 80°C, ausgeführt; vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer katalytischen Menge Benzoylperoxid ausgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (VI) wird einfach hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00130001
    wobei R'6 und R'7 die in Bezug auf Formel (II) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (XIII): R'5-CO-CH2-Me (XIII)wobei R'5 die in Bezug auf Formel (II) angegebene Bedeutung hat.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (VII) und (XIII) wird einfach unter Verwendung von Pfitzinger-Reaktionsbedingungen ausgeführt (siehe beispielsweise J. Prakt. Chem. 33, 100 (1886), J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888), J. Chem. Soc. 106 (1948) und Chem. Rev. 35, 152 (1944)). Beispielsweise in einem alkanolischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des erforderlichen Produkts liefert, aber im Allgemeinen bei einer erhöhten Temperatur, wie z.B. der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, und vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumhydroxid oder Kalium-tert-butoxid. Die Pfitzinger-Reaktion kann auch in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Essigsäure oder Salzsäure, bei einer Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des erforderlichen Produkts liefert, aber im Allgemeinen bei einer erhöhten Temperatur, ausgeführt werden, wie in. J. Med. Chem. 38, 906 (1995) beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannte Verbindungen oder sie werden gemäß Verfahren hergestellt, die verwendet werden um bekannte Verbindungen herzustellen, beispielsweise den in J. Org. Chem. 21, 171 (1955), J. Org. Chem. 21, 169 (1955) offenbarten.
  • In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (VI) einfach hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV)
    Figure 00140001
    wobei R'6 und R'7 die in Bezug auf Formel (II) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (XV): R'5-CHO (XV)wobei R'5 die in Bezug auf Formel (II) angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Oxobuttersäure.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (XIV) und (XV) wird bequem unter Verwendung von Doebner-Reaktionsbedingungen ausgeführt (siehe beispielsweise Chem. Ber. 29, 352 (1894); Chem. Revs. 35, 153, (1944); J. Chem. Soc. B, 1969, 805), beispielsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des erforderlichen Produkts liefert, aber im Allgemeinen bei einer erhöhten Temperatur, wie z.B. der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
  • Die Verbindungen der Formel (XIV) und (XV) sind bekannte Verbindungen oder sie werden gemäß Verfahren hergestellt, die verwendet werden um bekannte Verbindungen herzustellen, beispielsweise wie in Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry beschrieben.
  • In einigen alternativen Ausführungsformen der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (II) hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII), wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel (VIII): R'5-CO-CH2-CH2-T5 (VIII)wobei R'5 die in Bezug auf Formel (II) angegebene Bedeutung hat und T5 ein Rest
    Figure 00150001
    ist, worin Y eine Schutzgruppe ist, wie z.B. ein Benzylrest, insbesondere eine Schutzgruppe, die in basischen Bedingungen stabil ist, wie z.B. ein ter-Butoxycarbonylrest; und danach, falls erforderlich, dem Entfernen einer Schutzgruppe, beispielsweise durch Dehydrierung, und/oder Umwandeln eines T5-Rests in:
  • Figure 00150002
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (VII) und (VIII) wird einfach unter Verwendung von Pfitzinger-Reaktionsbedingungen ausgeführt (siehe beispielsweise J. Prakt. Chem. 33, 100 (1886), J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888), J. Chem. Soc. 106 (1948) und Chem. Rev. 35, 152 (1944)), beispielsweise in einem alkanolischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des erforderlichen Produkts liefert, aber im Allgemeinen bei einer erhöhten Temperatur, wie z.B. der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, und vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumhydroxid oder Kalium-tert-butoxid.
  • Geschützte Formen von
    Figure 00160001
    werden gemäß der speziellen Beschaffenheit des geschützten Rests variieren, werden aber gemäß der normalen chemischen Praxis gewählt werden.
  • Reste, die in
    Figure 00160002
    umwandelbar sind, schließen Reste ein, die durch die herkömmliche chemische Praxis als erforderlich und geeignet diktiert werden, je nach der spezifischen Beschaffenheit des vorliegenden Rests.
  • Geeignete Entschützungsmethoden zum Entschützen geschützter Formen von
    Figure 00160003
    und Umwandlungsmethoden zur Umwandlung von T5 in
    Figure 00160004
    werden diejenigen sein, die je nach den speziellen vorliegenden Resten herkömmlich auf dem Fachgebiet verwendet werden, mit Bezug auf Standardwerke, wie z.B. Greene, T.W. und Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (zweite Aufl.) oder in Kocienski, P.J. Protecting Groups. George Thieme Verlag, New York, 1994 und Chemistry of the Amino Group, Patais (Hrsg.), Interscience, New York 1968; oder Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992.
  • Eine Verbindung der Formel (VIII) wird aus einer Verbindung der Formel (IX): R'5-CO-CH2-CH2-OH (IX)wobei R'5 die in Bezug auf Formel (II) angegebene Bedeutung hat, hergestellt durch zuerst Halogenieren, vorzugsweise Bromieren, oder Mesylieren der Verbindung der Formel (IX) und danach Umsetzen des so gebildeten Halogenierungs- oder Mesylierungsprodukts mit einer Verbindung, die fähig ist einen Rest T5 zu bilden, um die erforderliche Verbindung der Formel (VII) zu liefern.
  • Wenn T5 ein Rest
    Figure 00170001
    ist, ist eine Verbindung, die fähig ist einen Rest T5 zu bilden, eine Verbindung der vorstehend definierten Formel (V).
  • Die Halogenierung der Verbindung der Formel (IX) wird geeigneterweise unter Verwendung eines herkömmlichen Halogenierungsreagenz' ausgeführt. Die Mesylierung wird einfach unter Verwendung von Mesylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylendichlorid, bei einer Temperatur unterhalb der Raumtemperatur, wie z.B. 0°C, vorzugsweise in Gegenwart von Triethylamin, ausgeführt.
  • Die Reaktionsbedingungen zwischen der Verbindung der Formel (IX) und der Verbindung, die fähig ist einen Rest T5 zu bilden, werden diejenigen herkömmlichen Bedingungen sein, die von der spezifischen Beschaffenheit der Reaktanten diktiert werden, wenn beispielsweise der erforderliche Rest T5 ein Rest
    Figure 00180001
    ist und die erforderliche Verbindung, die fähig ist einen Rest T5 zu bilden, eine Verbindung der vorstehend definierten Formel (V) ist, dann wird die Reaktion zwischen dem Halogenierungs- oder Mesylierungsprodukt der Verbindung der Formel (IX) und der Verbindung der Formel (V) unter analogen Bedingungen zu denjenigen, die für die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (IV) und (V) beschrieben wurden, ausgeführt.
  • Andere Verbindungen, die fähig sind einen Rest T5 zu bilden, werden von der speziellen Beschaffenheit von T5 abhängen, werden aber diejenigen geeigneten Verbindungen sein, die von der herkömmlichen chemischen Praxis diktiert werden, mit Bezug auf Standardwerke, wie z.B. Chemistry of the Amino Group, Patais (Hrsg.), Interscience, New York 1968 und Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992.
  • Eine Verbindung der Formel (IX) kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (X):
    Figure 00180002
    wobei a die in Bezug auf Formel (VIII) angegebene Bedeutung hat, mit einem Lithiumsalz der Formel (XI): R'5Li (XI)wobei R'5 die in Bezug auf Formel (II) angegebene Bedeutung hat.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (X) und (XI) kann in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des erforderlichen Produkts liefert, gewöhnlich bei einer niedrigen Temperatur, wie z.B. im Bereich von –10°C bis –30°C, beispielsweise –20°C, ausgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannte Verbindungen oder sie werden gemäß Verfahren hergestellt, die verwendet werden um bekannte Verbindungen herzustellen, beispielsweise den in J. Org. Chem. 21, 171 (1955); J. Org. Chem. 21, 169 (1955) offenbarten.
  • Die Verbindungen der Formel (X) und (XI) sind bekannte Verbindungen oder sie werden gemäß Verfahren hergestellt, die verwendet werden um bekannte Verbindungen herzustellen, beispielsweise den von Krow G. R. in Organic Reactions, Bd. 43, Seite 251, John Wiley & Sons Inc.1994 (für die Verbindungen der Formel (X)) und Organometallics in Synthesis, Schlosser M. (Hrsg.), John Wiley & Sons Inc. 1994 (für die Verbindungen der Formel (XI)) offenbarten.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), oder eines Salzes davon und/oder eines Solvats davon, bereit, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI):
    Figure 00190001
    wobei jeder der Reste R'1, R'2, R'3, R'5, R'6 und R'7 jeweils R1, R2, R3, R5, R6 oder R7 ist, wie vorstehend definiert, oder ein in R1, R2, R3, R5, R6 oder beziehungsweise R7 umwandelbarer Rest, wie vorstehend definiert, mit der Maßgabe, dass R'2 keine aromatische Eigenschaft aufweist und L1 ein Halogenatom, wie z.B. ein Bromatom, darstellt, mit einer Verbindung der Formel (V) oder einer geschützten Form davon oder einem darin umwandelbaren Rest umfasst; und danach das Ausführen eines oder mehrerer der folgenden optionalen Schritte:
    • (i) das Umwandeln eines der Reste R'1, R'2, R'3, R'4, R'5, R'6 und R'7 in R1, R2, R3, R4, R5, R6 beziehungsweise R7, falls erforderlich, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten;
    • (ii) das Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); und
    • (iii) das Herstellen eines Salzes der Verbindung der Formel (I) und/oder eines Solvats davon.
  • Geschützte Formen der Verbindungen der Formel (V) werden gemäß, der speziellen Beschaffenheit des geschützten Rests variieren, werden aber gemäß der normalen chemischen Praxis gewählt werden.
  • Reste, die in R4 umwandelbar sind, schließen Reste ein, die durch die herkömmliche chemische Praxis als erforderlich und geeignet diktiert werden, je nach der spezifischen Beschaffenheit des vorliegenden Rests R4.
  • Geeignete Entschützungsmethoden zum Entschützen geschützter Formen von R4 und Umwandlungsmethoden zur Umwandlung von R'4 in R4 werden diejenigen sein, die je nach den speziellen vorliegenden Resten herkömmlich auf dem Fachgebiet verwendet werden, mit Bezug auf Standardwerke, wie z.B. Greene, T.W. und Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (zweite Aufl.) oder in Kocienski, P.J. Protecting Groups. George Thieme Verlag, New York, 1994 und Chemistry of the Amino Group, Patais (Hrsg.), Interscience, New York 1968; oder Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992.
  • Geeignete Reste, die in andere Reste umwandelbar sind, schließen geschützte Formen der Reste ein.
  • Geeigneterweise stellen R'1, R'2, R'3, R'4, R'5, R'6 und R'7 jeweils R1, R2, R3, R4, R5, R6 beziehungsweise R7 dar oder eine geschützte Form davon.
  • Geeignete Entschützungsmethoden zum Entschützen geschützter Formen von R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 und Umwandlungsmethoden zur Umwandlung von R'1, R'2, R'3, R'4, R'5, R'6 und R'7 in R1, R2, R3, R4, R5, R6 beziehungsweise R7 werden diejenigen sein, die je nach den speziellen vorliegenden Resten herkömmlich auf dem Fachgebiet verwendet werden, mit Bezug auf Standardwerke, wie z.B. Greene, T.W. und Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (zweite Aufl.) oder in Kocienski, P.J. Protecting Groups. George Thieme Verlag, New York, 1994 und Chemistry of the Amino Group, Patais (Hrsg.), Interscience, New York 1968; oder Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992.
  • Geeigneterweise wird die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (XVI) und (XVII) unter herkömmlichen Aminierungsbedingungen ausgeführt, wenn beispielsweise L1 ein Bromatom ist, dann wird die Umsetzung einfach in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid oder Acetonitril, bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des erforderlichen Produkts liefert, gewöhnlich bei Umgebungstemperatur, ausgeführt; vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart von Triethylamin (TEA), Natriumhydrid oder K2CO3 ausgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (XVII) sind bekannte, im Handel erhältliche Verbindungen oder sie können unter Verwendung von analogen Verfahren zu denjenigen, die verwendet werden, um bekannte Verbindungen herzustellen, hergestellt werden; beispielsweise den in the Chemistry of the Amino Group, Patais (Hrsg.), Interscience, New York 1968; Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992; J. Heterocyclic Chem. (1990), 27, 1559; Synthesis (1975), 135, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7, 555 oder Protective Groups in Organic Synthesis (zweite Auflage), Wiley Interscience, (1991) beschriebenen Verfahren oder anderen hier erwähnten Verfahren.
  • Eine Verbindung der Formel (XVI) wird durch geeignete Halogenierung einer Verbindung der Formel (XVIII):
    Figure 00210001
    wobei R'1, R'2, R'3, R'5, R'6 und R'7 die vorstehend in Bezug auf Formel (XVI) angegebene Bedeutung haben, hergestellt.
  • Geeignete Halogenierungsreagenzien sind herkömmliche Reagenzien, die von der Beschaffenheit des erforderlichen Halogenatoms abhängen, wenn beispielsweise L1 ein Bromatom ist, ist ein bevorzugtes Halogenierungsreagenz N-Bromsuccinimid (NBS).
  • Die Halogenierung der Verbindung der Formel (XVIII) wird unter herkömmlichen Bedingungen ausgeführt, beispielsweise wird die Bromierung durch Behandlung mit NBS in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff CCl4, oder 1,2-Dichlorethan oder CH3CN, bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des erforderlichen Produkts liefert, geeigneterweise bei einer erhöhten Temperatur, wie z.B. einer Temperatur im Bereich von 60°C bis 100°C, beispielsweise 80°C, ausgeführt; vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer katalytischen Menge Benzoylperoxid ausgeführt.
  • Geeigneterweise kann die Verbindung der Formel (XVIII) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI), wie vorstehend definiert, oder eines aktivierten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (III), wie vorstehend definiert, wobei R'2 keine aromatische Eigenschaft aufweist, hergestellt werden.
  • Es ist begünstigt, falls die Verbindung der Formel (VI) in dem Reaktionsgemisch als ein aktiviertes Derivat, wie vorstehend beschrieben, vorliegt.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (VI) oder des aktivierten Derivats davon und der Verbindung der Formel (III) wird unter den geeigneten herkömmlichen Bedingungen für die gewählten speziellen Verbindungen ausgeführt. Im Allgemeinen wird, wenn die Verbindung der Formel (VI) als ein aktiviertes Derivat vorliegt, die Umsetzung unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels und der Bedingungen ausgeführt, wie sie verwendet wurden, um das aktivierte Derivat herzustellen, vorzugsweise wird das aktivierte Derivat in situ vor dem Bilden der Verbindung der Formel (XVIII) hergestellt.
  • Beispielsweise kann die Reaktion zwischen einem aktivierten Derivat der Verbindung der Formel (VI) und der Verbindung der Formel (III) ausgeführt werden:
    • (a) durch zuerst Herstellen eines Säurechlorids und dann Kuppeln des Chlorids mit der Verbindung der Formel (III) in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylendichlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur in einem Bereich von –70 bis 50°C (vorzugsweise in einem Bereich von 20°C bis zur Rückflusstemperatur); oder
    • (b) durch Behandeln der Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder einem Carbodiimid, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder
  • N-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid, vorzugsweise in Gegenwart von N-Hydroxybenzotriazol (HOBT), um die Ausbeuten zu maximieren und um Razemisierungsvorgänge zu vermeiden (siehe Synthesis, 453, 1972), oder O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU), in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Gemisch aus Acetonitril (MeCN) und Tetrahydrofuran (THF), beispielsweise ein Gemisch in einem Volumenverhältnis von 1:9 bis 7:3 (MeCN:THF), bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsrate des erforderlichen Produkts liefert, wie z.B. eine Temperatur im Bereich von –70 bis 50°C, vorzugsweise in einem Bereich von –10 bis 25°C, beispielsweise bei 0°C.
  • Eine bevorzugte Umsetzung wird in nachstehend gezeigtem Schema 2 dargestellt:
  • Schema 2
    Figure 00230001
  • In dem Fall, in dem der entsprechende Alkyl- (wie z.B. Methyl- oder Ethyl-) Ester der Verbindungen (VI) genutzt wird, ist vor der Umwandlung in Verbindung (XVIII) in Schema 2 eine Hydrolyse erforderlich. Eine solche Hydrolyse kann unter sauren Bedingungen, solche 10-36%iger Salzsäure, bei einer Temperatur im Bereich zwischen 30 und 100 °C ausgeführt werden.
  • Wie vorstehend erwähnt, können die Verbindungen der Formel (I) in mehr als einer stereoisomeren Form vorkommen – und das erfindungsgemäße Verfahren kann Razemate sowie enantiomerenreine Formen erzeugen. Demgemäß kann ein reines Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung der vorstehend definierten Formel (II) mit einem geeigneten enantiomerenreinen primären Amin der Formel (IIIa) oder (IIIc):
    Figure 00240001
    wobei R'1, R'2 und R'3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, um eine Verbindung der Formel (I'a) oder (I'c):
    Figure 00240002
    wobei R'1, R'2, R'3, X', R'5, R'6 und R'7 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zu erhalten.
  • Verbindungen der Formel (I'a) oder (I'c) können anschließend mit den vorher erwähnten Umwandlungsmethoden in Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ic) umgewandelt werden:
    Figure 00240003
    wobei R1, R2, R3, X, R5, R6 und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Geeigneterweise stellt in den vorstehend erwähnten Verbindungen der Formeln (Ia), (Ic), (I'a), (I'c), (IIIa) und (IIIc) R1 ein Wasserstoffatom dar.
  • Ein alternatives Verfahren zur Trennung optischer Isomere ist ein herkömmliches Verfahren der fraktionierten Trennung, im Besonderen Verfahren der fraktionierten Kristallisation, zu verwenden. Somit wird ein reines Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) durch fraktionierte Kristallisation eines Diastereomerensalzes erhalten, welches durch Umsetzung der razemischen Verbindung der Formel (I) mit einer optisch aktiven starken Säure als Trennungsmittel, wie z.B. Camphosulfonsäure, Weinsäure, O,O'-Di-p-toluoylweinsäure oder Mandelsäure, in einem geeigneten alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol oder Methanol, oder in einem ketonischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, gebildet wurde. Das Salzbildungsverfahren sollte bei einer Temperatur zwischen 20°C und 80°C, vorzugsweise bei 50°C, durchgeführt werden.
  • Eine geeignete Umwandlung der einen Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) bezieht das Umwandeln des einen Rests X in einen anderen Rest X ein, beispielsweise durch:
    • (i) das Umwandeln eines Ketals in ein Keton, mit wie z.B. milder saurer Hydrolyse, unter Verwendung von beispielsweise verdünnter Salzsäure;
    • (ii) das Reduzieren eines Ketons zu einer Hydroxygruppe durch die Verwendung eines Borhydrid-Reduktionsmittels;
    • (iii) das Umwandeln eines Carbonsäureesterrests in eine Carboxylgruppe unter Verwendung von basischer Hydrolyse; und/oder
    • (iv) das Reduzieren eines Carbonsäureesterrests zu einer Hydroxymethylgruppe, durch die Verwendung eines Borhydrid-Reduktionsmittels.
  • Wie vorstehend darauf hingewiesen, kann, wo notwendig, die Umwandlung eines Rests R'1, R'2, R'3, X', R'5, R'6 und R'7 in R1, R2, R3, X, R5, R6 und R7, die wie vorstehend angegeben gewöhnlich geschützte Formen von R1, R2, R3, X, R5, R6 oder R7 sind, unter Verwendung geeigneter herkömmlicher Bedingungen, wie z.B. dem geeigneten Entschützungsverfahren, ausgeführt werden.
  • Es ist selbstverständlich, dass in einer der vorstehend erwähnten Umsetzungen ein reaktiver Rest in dem Substratmolekül gemäß herkömmlicher chemischer Praxis geschützt und entschützt werden kann, beispielsweise wie von Greene, T.W. und Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (zweite Aufl.) oder in Kocienski, P.J. Protecting Groups. George Thieme Verlag, New York, 1994 beschrieben.
  • Geeignete Schutzgruppen in einer der vorstehend erwähnten Umsetzungen sind diejenigen, die herkömmlich auf dem Fachgebiet verwendet werden. Somit schließen beispielsweise geeignete Hydroxy-Schutzgruppen Benzyl- oder Trialkylsilylreste ein.
  • Die Methoden der Bildung und Entfernung solcher Schutzgruppen sind diejenigen herkömmlichen Methoden, die für das geschützte Molekül geeignet sind. Somit kann beispielsweise eine Benzyloxygruppe durch Behandlung der geeigneten Verbindung mit einem Benzylhalogenid, wie z.B. Benzylbromid, hergestellt werden und danach kann, falls erforderlich, die Benzylgruppe einfach unter Verwendung von katalytischer Hydrierung oder einem milden Ether-Spaltungsreagenz, wie z.B. Trimethylsilyliodid oder Bortribromid, entfernt werden.
  • Wie vorstehend darauf hingewiesen, haben die Verbindungen der Formel (I) nützliche pharmazeutische Eigenschaften.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, zur Verwendung als einen therapeutischen Wirkstoff bereit.
  • Im Besonderen stellt die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, zur Behandlung oder Prophylaxe der primären und sekundären Zustände bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Arzneimittel bereit, welches eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der primären und sekundären Zustände bereit.
  • Wie vorstehend erwähnt, schließen die primären Zustände Atemwegserkrankungen, wie z.B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma, Hyperreaktivität der Atemwege, Husten; entzündliche Erkrankungen, wie z.B. entzündliche Darmerkrankung, Schuppenflechte, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis und Entzündungsschmerz; neurogene Entzündung oder periphere Neuropathie, Allergien, wie z.B. Ekzem und Rhinitis; Augenkrankheiten, wie z.B. Augenentzündung, Konjunktivitis, Frühjahrskonjuktivitis und dergleichen; kutane Krankheiten, Hautstörungen und Juckreiz, wie z.B. kutane Quaddeln und flammende Röte, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urtikaria und andere ekzemähnliche Dermatitis; schädigende Immunreaktionen, wie z.B. Abstoßung transplantierter Gewebe und Störungen in Verbindung mit Immunsteigerung oder -suppression, wie z.B. systemischer Lupus erythematodes; gastrointestinale (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts, wie z.B. Störungen im Zusammenhang mit der neuronalen Kontrolle der Eingeweide, wie z.B. Colitis ulcerosa, Crohn-Krankheit, Reizdarmsyndrom (IBS), gastroöxophageale Reflexkrankheit (GERD); Harninkontinenz und Störungen der Blasenfunktion; renale Störungen; erhöhten Blutdruck, Proteinurie, Blutgerinnungsstörung und peripheres und zentrales Ödem im Anschluss an Prä-Eklampsie während Schwangerschaften ein.
  • Wie vorstehend erwähnt, schließen die sekundären Zustände Störungen des Zentralnervensystems, wie z.B. Angst, Depression, Psychose und Schizophrenie; neurodegenerative Störungen, wie z.B. Demenz im Zusammenhang mit AIDS, Altersdemenz vom Alzheimertyp, Alzheimer-Krankheit, Down-Syndrom, Chorea Huntingdon, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen und konvulsive Störungen (beispielsweise Epilepsie); Entmarkungskrankheiten, wie z.B. Multiple Sklerose und amyotrophische Lateralsklerose, und andere neuropathologische Störungen, wie z.B. diabetische Neuropathie, Neuropathie im Zusammenhang mit AIDS, chemotherapie-induzierte Neuropathie und Neuralgie; Suchtstörungen, wie z.B. Alkoholismus; somatische Störungen im Zusammenhang mit Stress; reflektorische Sympathikusdystrophie, wie z.B. Schulter-Hand-Syndrom; dysthyme Störungen; Essstörungen (wie z.B. Nahrungsmittelaufnahmekrankheit); fibrosierende Krankheiten und Kollagenosen, wie z.B. Sklerodermie und eosinophile Fasziitis; durch Vasodilatation verursachte Störungen der Durchblutung und vasospastische Erkrankungen, wie z.B. Angina, Migräne und Reynaud-Krankheit, und Schmerz oder Nozizeption, der/die beispielsweise auf einen der vorangehenden Zustände, besonders der Weiterleitung von Schmerz bei Migräne, zurückzuführen ist oder damit im Zusammenhang steht, ein.
  • Ein solches Medikament, und eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, kann durch Zusammenmischen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem geeigneten Träger hergestellt werden. Es kann auf herkömmliche Weise ein Verdünnungsmittel, ein Bindemittel, einen Füllstoff, ein Sprengmittel, einen Geschmackstoff, einen Farbstoff, ein Schmiermittel oder ein Konservierungsmittel enthalten.
  • Diese herkömmlichen Exzipienten können beispielsweise wie bei der Herstellung der Zusammensetzungen bekannter Mittel zur Behandlung der Zustände eingesetzt werden.
  • Vorzugsweise liegt ein erfindungsgemäßes Arzneimittel als Dosierungseinheit und in einer Form, die an die Verwendung auf den Fachgebieten der Medizin und der Tiermedizin angepasst ist, vor. Beispielsweise können solche Zubereitungen in einer Schachtel, begleitet von handschriftlichen oder gedruckten Anweisungen für die Verwendung als ein Mittel bei der Behandlung der Zustände, vorliegen.
  • Der geeignete Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen hängt von der Verbindung, die eingesetzt werden soll, und dem Zustand des Patienten ab. Er wird, inter alia, auch vom Verhältnis der Wirkstärke zur Absorbierbarkeit und der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängen.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung oder Zusammensetzung kann zur Verabreichung auf jeglichem Weg formuliert werden, und liegt vorzugsweise als Dosierungseinheit vor oder in einer Form, dass ein menschlicher Patient sich selbst eine Einzeldosis verabreichen kann. Vorteilhafterweise ist die Zusammensetzung für perorale, rektale, topische, parenterale, intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung geeignet. Die Zubereitungen können so gestaltet sein, dass sie den Wirkstoff langsam freisetzen.
  • Die Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Beuteln, Fläschchen, Pulvern, Granulaten, Lutschtabletten, Pulvern zur Rekonstitution oder flüssigen Zubereitungen, beispielsweise Lösungen oder Suspensionen, oder Zäpfchen vorliegen.
  • Die Zusammensetzungen, beispielsweise diejenigen, die zur peroralen Verabreichung geeignet sind, können herkömmliche Exzipienten enthalten, wie z.B. Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Schmiermittel für die Tablettierung, beispielsweise Magnesiumstearat; Sprengmittel, beispielsweise Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglykolat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Festigungsmittel, wie z.B. Natriumlaurylsulfat.
  • Feste Zusammensetzungen können mit herkömmlichen Verfahren des Mischens, Einfüllens, Tablettierens oder dergleichen erhalten werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff vollständig in denjenigen Zusammensetzungen zu verteilen, die große Mengen an Füllstoffen einsetzen. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Lutschtablette vorliegt, kann jeder Träger verwendet werden, welcher zur Formulierung fester Arzneimittel geeignet ist, Beispiele dafür sind Magnesiumstearat, Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Reismehl und Kalk. Die Tabletten können gemäß in der normalen pharmazeutischen Praxis bekannter Verfahren überzogen werden, im Besonderen mit einem magensaftresistenten Überzug. Die Zusammensetzung kann auch in Form einer verdaubaren Kapsel, beispielsweise aus Gelatine, die die Verbindung, falls gewünscht mit einem Träger oder anderen Exzipienten, enthält, vorliegen.
  • Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung als Flüssigkeiten können in Form von, beispielsweise, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor Gebrauch vorgelegt werden. Solche flüssigen Zusammensetzungen können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie z.B. Suspensionsmittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, gehärtete Speisefette; Emulgatoren, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; wässrige oder nicht-wässrige Vehikel, die Speiseöle, beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, beispielsweise Ester von Glycerin oder Propylenglykol oder Ethylalkohol, Glycerin, Wasser oder normale physiologische Kochsalzlösung einschließen; Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und falls gewünscht herkömmliche Geschmack- oder Farbstoffe.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch auf einem nicht-oralen Weg verabreicht werden.
  • Gemäß eines pharmazeutischen Routineverfahrens können die Zusammensetzungen beispielsweise für die rektale Verabreichung als ein Zäpfchen formuliert werden. Sie können auch zur Vorlage in einer injizierbaren Form in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit, z.B. steriles, pyrogen-freies Wasser oder ein parenteral verträgliches Öl oder ein Gemisch aus Flüssigkeiten, formuliert werden. Die Flüssigkeit kann Bakteriostatika, Antioxidantien oder andere Konservierungsmittel, Puffersubstanzen oder gelöste Stoffe, um die Lösung blutisotonisch zu machen, Verdickungsmittel, Suspensionsmittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe enthalten. Solche Formen werden als Einzeldosen, wie z.B. Ampullen oder Einmalinjektionsvorrichtungen, oder in Mehrdosenformen, wie z.B. einer Flasche, aus der die geeignete Dosis entnommen werden kann, oder einer festen Form oder einem Konzentrat, die/das verwendet werden kann, um eine injizierbare Formulierung herzustellen, vorgelegt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Inhalation, über die nasalen oder oralen Wege, verabreicht werden. Eine solche Verabreichung kann mit einer Sprayformulierung ausgeführt werden, welche eine erfindungsgemäße Verbindung und einen geeigneten Träger umfasst, die gegebenenfalls in, beispielsweise, einem Kohlenwasserstofftreibgas suspendiert sind.
  • Bevorzugte Sprayformulierungen umfassen mikronisierte Verbindungspartikel in Kombination mit einem oberflächenaktiven Mittel, Lösungsmittel oder einem Dispergiermittel, um die Sedimentation der suspendierten Partikel zu verhindern. Vorzugsweise liegt die Verbindungspartikelgröße bei etwa 2 bis 10 Mikrometer.
  • Eine weitere Darreichungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst die transdermale Abgabe, die eine Hautpflasterformulierung nutzt. Eine bevorzugte Formulierung umfasst eine erfindungsgemäße Verbindung, die in einem Haftklebstoff dispergiert ist, welcher an der Haut haftet und dadurch der Verbindung erlaubt, aus dem Klebstoff durch die Haut zu diffundieren, zur Abgabe an den Patienten. Für eine konstante perkutane Absorptionsrate können auf dem Fachgebiet bekannte Haftklebstoffe, wie z.B. Naturkautschuk oder Silikon, verwendet werden.
  • Wie vorstehend erwähnt, hängt die wirksame Dosis der Verbindung von der eingesetzten speziellen Verbindung, dem Zustand des Patienten und von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab. Eine Einzeldosis wird im Allgemeinen von 20 bis 1000 mg enthalten und wird vorzugsweise von 30 bis 500 mg enthalten, im Besonderen 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 oder 500 mg. Die Zusammensetzung kann einmal oder mehrmals am Tag verabreicht werden, beispielsweise 2-, 3- oder 4-mal täglich, und die Gesamttagesdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen wird normalerweise im Bereich von 100 bis 3000 mg liegen. Wahlweise wird die Einzeldosis von 2 bis 20 mg des Wirkstoffs enthalten und mehrfach verabreicht werden, falls gewünscht, um die vorherige Tagesdosis zu geben.
  • Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen werden keine inakzeptablen toxikologischen Wirkungen erwartet, wenn sie gemäß der Erfindung verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der primären und sekundären Zustände bei Säugern, insbesondere Menschen, bereit, welches das Verabreichen einer wirksamen, ungiftigen, pharmazeutisch verträglichen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon an einen Säuger, der einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, umfasst.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als NK3-Liganden wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, die Bindung der radiomarkierten NK3-Liganden, [125I]-[Me-Phe7]-NKB oder [3H]-Senktide, an Meerschweinchen- und humane NK3-Rezeptoren zu hemmen (Renzetti et al, 1991, Neuropeptide, 18, 104–114; Buell et al, 1992, FEBS, 299(1), 90–95; Chung et al, 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967–972).
  • Die genutzten Bindungstests erlauben die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, die erforderlich ist, um die spezifische Bindung von [125I]-[Me-Phe7]-NKB und [3H]-Senktide an den NK3-Rezeptor unter Gleichgewichtsbedingungen um 50% zu vermindern (IC50).
  • Die Bindungtests liefern für jede getestete Verbindung einen IC50-Mittelwert von 2–5 gesonderten Versuchen, die in doppelter oder dreifacher Ausfertigung durchgeführt wurden. Die wirkstärksten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen IC50-Werte im Bereich von 0,1–1000 nM. Die antagonistische NK3-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, die Senktide-induzierte Kontraktion des Meerschweinchen-Ileums (Maggi et al, 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996–1000) und des isolierten Musculus sphincter pupillae bei einem Kaninchen (Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9–14) und die durch humane NK3-Rezeptoren vermittelte Ca++-Mobilisierung (Mochizuki et al, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651–9658) zu hemmen. In-vitro-Funktionstests mit Meerschweinchen und Kaninchen liefern für jede getestete Verbindung einen KB-Mittelwert von 3–8 gesonderten Versuchen, wobei KB die Konzentration der einzelnen Verbindung ist, die erforderlich ist, um eine 2-fache Rechtsverschiebung in der Konzentration-Wirkung-Kurve von Senktide hervorzurufen. Der Funktionstest mit dem humanen Rezeptor erlaubt die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, die erforderlich ist, um die durch den Agonisten NKB induzierte Ca++-Mobilisierung um 50% zu vermindern (IC50-Werte). In diesem Test verhalten sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antagonisten.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als NK2-Liganden wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, die Bindung der radiomarkierten NK2-Liganden, [125I]-NKA oder [3H]-NKA, an humane NK2-Rezeptoren zu hemmen (Aharony et al, 1992, Neuropeptide, 23, 121–130).
  • Die genutzten Bindungstests erlauben die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, die erforderlich ist, um die spezifische Bindung von [125I]-NKA und [3H]-NKA an den NK2-Rezeptor unter Gleichgewichtsbedingungen um 50% zu vermindern (IC50).
  • Die Bindungtests liefern für jede getestete Verbindung einen IC50-Mittelwert von 2–5 gesonderten Versuchen, die in doppelter oder dreifacher Ausfertigung durchgeführt wurden. Die wirkstärksten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen IC50-Werte im Bereich von 0,5–1000 nM, wie z.B. 1–1000 nM. Die antagonistische NK2-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, die durch den humanen NK2-Rezeptor vermittelte Ca++-Mobilisierung zu hemmen (Mochizuki et al, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651–9658). Der Funktionstest mit dem humanen Rezeptor erlaubt die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, die erforderlich ist, um die durch den Agonisten NKA induzierte Ca++-Mobilisierung um 50% zu vermindern (IC50-Werte). In diesem Test verhalten sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antagonisten.
  • Das therapeutische Potential der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Behandeln der Zustände kann unter Verwendung von Nager-Krankheitsmodellen eingeschätzt werden.
  • Wie vorstehend angegeben, werden die Verbindungen der Formel (I) auch für verwendbar als diagnostische Werkzeuge gehalten. Demgemäß schließt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung als diagnostische Werkzeuge zum Einschätzen des Grades, bis zu welchem Neurokinin-3- und Neurokinin-2-Rezeptoraktivität (normal, Überaktivität oder Unteraktivität) an den Symptomen eines Patienten beteiligt ist, ein. Eine solche Verwendung umfasst die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) als einen Antagonisten der Aktivität, beispielsweise einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, des durch einen Tachykinin-Agonisten induzierten Inositolphosphat-Umsatzes oder elektrophysiologischen Aktivierung einer von einem Patienten erhaltenen Zellprobe. Der Vergleich einer solchen Aktivität in Gegenwart oder Abwesenheit einer Verbindung der Formel (I) wird den Grad der Beteiligung des NK3- und NK2-Rezeptors an der Vermittlung agonistischer Wirkungen in diesem Gewebe offenbaren.
  • Die folgenden Beschreibungen veranschaulichen die Herstellung der Zwischenstufen, wohingegen die folgenden Beispiele die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulichen.
  • Beschreibungen und Beispiele
  • Beschreibung 1. 3-Methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
  • Isatin (40 g, 0,272 mol) wird in EtOH (1 l) und KOH (62,8 g, 1,1 mol) suspendiert.
  • Die Suspension wird für 30 Min. gerührt. Propiophenon (36,2 cm3, 0,272 mol) wurde zugegeben und der Reaktionsansatz wurde für 4 h unter Rückfluss erhitzt. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann wurde EtOH unter Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde in Wasser (400ml) gelöst und mit Et2O gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Zitronensäure (gesättigte Lösung) angesäuert und ein Feststoff wurde erhalten. Der Feststoff wurde abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in einem Trockenschrank getrocknet, was die Titelverbindung ergab. Smp > 280°C.
  • Beschreibung 2. ((S)-1-Cyclohexyl-ethyl)-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäureamid
  • 4-Carboxy-3-methyl-2-phenylchinolin (40 g, 0,152 mol), hergestellt wie in Beschreibung 1, wurde in CH2Cl2 (600 ml) suspendiert und Oxalylchlorid (6,6 ml, 0,311 mol) wurde bei 0°C unter Rühren mit einem Magnetrührer zugetropft. Nach 15 Min. wurden 2 Tropfen DMF zugegeben. Die Reaktion war heftig, unter Gasentwicklung. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis der Feststoff vollständig gelöst war (etwa 2 h). Die Lösung wurde eingeengt. Das Rohmaterial wurde wieder in CH2Cl2 (150 ml) gelöst und langsam in eine Suspension von K2CO3 (47 g) und (S)-1-Cyclohexylethylamin (29 ml, 0,196 mol) in CH2Cl2 (250 ml) getropft, wobei die Temperatur zwischen 10–15°C gehalten wurde. Die dunkle Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die organische Phase wurde dann mit Wasser, 1N NaOH, Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde mit EtOAc verrieben und filtriert, was die Titelverbindung ergab. Smp:177–180°C.
    C25H28N2O
    MW = 372,51
    [α]D = +21,77 (c = 0,4 in MeOH).
  • Beschreibung 3. ((S)-1-Cyclohezylethyl)-3-brommethyl-2-phenylchinolin4-carbonsäureamid
  • 3-Methyl-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid (9,8 g, 26 mmol; Verbindung hergestellt wie in Beschreibung 2) und N-Bromsuccinimmid (9,8 g, 55 mmol) wurden in CCl4 (100 ml) suspendiert und zum beginnenden Rückfluss erwärmt. Dibenzoylperoxid (etwa 300 mg) wurde vorsichtig zugetropft und die Lösung wurde dann für 2h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde wieder in CH2Cl2 (200 ml) gelöst und filtriert. Das DCM wurde dann abgezogen und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung, Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, was die Titelverbindung als ein Pulver, das zur Verwendung ohne weitere Reinigung geeignet war, gab. Smp:182–184°C.
    C25H27BrN2O
    MW = 451,41
    [α]D = –5,76 (c = 0,5% in CH2Cl2)
  • Beschreibung 4. 6,7-Difluor-3-methyl-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure.
  • Eine Lösung von 5,6-Difluorisatin (4,68 g; 25,6 mmol) (hergestellt wie in JACS 1958, 23,1858) und Phenylethylketon (3,40 ml; 25,6 mmol) in Eisessig (150 ml) wurde für 5 Minuten bei 105°C gerührt. 37%ige HCl wurde zugegeben (38 ml) und das Reaktionsgemisch wurde bei 105°C für 24h gerührt. Der Reaktionsansatz wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (400 ml) verdünnt. Filtration und nachfolgendes Trocknen des Niederschlags ergab die Titelverbindung als einen Feststoff.
  • Beschreibung 5. 3-(3-Oxo-piperazin-1-ylmethyl)-2-phenyl-chinolin-4-carhonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid
  • Eine Lösung von 3-Brommethyl-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid (10 g, 22 mmol, hergestellt wie in Beschreibung 3), Piperazin-2-on (CAS [5625-67-2]) (3 g, 30 mmol) und Ethyldiisopropylamin (11 ml, 66 mmol) in trockenem THF (200 ml) wurde für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde wieder in EtOAc gelöst. Dieses Gemisch wurde mit einer verdünnten NaOH-Lösung, mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Eindampfen zur Trockene wurde der Rückstand mit Et2O verrieben, was die Titelverbindung ergab. Die Verbindung kann ohne weitere Reinigung genutzt werden.
  • Beschreibung 6. Allgemeines Verfahren zur Piperazinon-Alkylierung
  • Methode A: Zu einer Lösung der Piperazinonderivate (1 mmol, Verbindung hergestellt wie in Beschreibung 5) in wasserfreiem DMF (10ml), wurde bei 0°C 60%iges NaH (2 mmol, 29 mg) zugegeben.
  • Die erhaltene dunkle Lösung wurde für 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann für zusätzliche 20 Minuten bei Raumtemperatur. Die Lösung wurde wieder bei 0°C abgekühlt und das Elektrophil (1 mmol) wurde zugegeben.
  • Der Reaktionsansatz wurde über Nacht gerührt, dann in eine gesättigte NaCl-Lösung gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, was nach Reinigung durch Flash-Chromatographie die gewünschte Verbindung gab.
  • Methode B: Ein Gemisch aus den Piperazinonderivaten (0,47g, 1 mmol, Verbindung hergestellt wie in Beschreibung 5), dem Alkylierungsreagenz (1,2 mmol) und KOH (0,23g, 4 mmol) in wasserfreiem DMSO (10 ml) wurde für 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsansatz wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung verdünnt und das Produkt wurde mit DCM extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt; der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, was die gewünschte Verbindung ergab.
  • Beschreibung 7. 3-Brommethyl-6,7-difluor-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid
  • Die Verbindung wurde gemäß den Beschreibungen 2 und 3, von der Verbindung in Beschreibung 4 ausgehend, hergestellt.
  • Beschreibung 8. 3-Brommethyl-6-fluor-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid
  • Die Verbindung wurde gemäß Beschreibung 1, von 5-Fluorisatin CAS[443-69-6] und Phenylethylketon ausgehend, Beschreibung 2 und 3 hergestellt.
  • Beschreibung 9. 6-Fluor-3-(3-oxo-piperazin-1-ylmethyl)-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid
  • Die Verbindung wurde gemäß Beschreibung 5, von der Verbindung von Beschreibung 8 und Piperazinon (CAS[5625-67-2]) ausgehend, hergestellt.
  • Beschreibung 10. 3-Brommethyl-2-thiophen-2-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid
  • Die Verbindung wurde gemäß Beschreibung 1, von 1-Thiophen-2-ylpropan-1-on CAS [13679-75-9] und Isatin ausgehend, Beschreibung 2 und 3 hergestellt.
  • Beschreibung 11. 3-(3-Oxo-piperazin-1-ylmethyl)-2-thiophen-2-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohegyl-ethyl)-amid
  • Die Verbindung wurde gemäß Beschreibung 5, von der Verbindung von Beschreibung 10 und Piperazinon (CAS [5625-67-2]) ausgehend, hergestellt.
  • Beschreibung 12. 3-Brommethyl-2-thiophen-3-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohegyl-ethyl)-amid
  • Die Verbindung wurde gemäß Beschreibung 1, von 1-Thiophen-3-yl-propan-1-on CAS [51179-52-3] und Isatin ausgehend, Beschreibung 2 und 3 hergestellt.
  • Beschreibung 13. 4-[4-((S)-1-Cyclohexyl-ethylcarbamoyl)-6-fluor-2-phenyl-chinolin-3-ylmethyl]-3-oxo-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Suspension von 3-Oxo-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,3 g, 1,5 mmol, CAS [76003-29-7]) in DMF/DMSO 2/1 (10 ml), wurde bei 0°C 60%iges NaH (60 mg, 1,5 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde langsam eine Lösung von 3-Brommethyl-6-fluor-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid (0,6 g, 1,3 mmol, hergestellt gemäß Beschreibung 8) in DMF (3ml) zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in eine gesättigte NaCl-Lösung gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und durch Flash-Chromatographie gereinigt, was die Titelverbindung ergab.
  • Beschreibung 14: Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester.
  • Zu eine Lösung von Piperazin (30 g, 350 mmol) in Wasser (370 ml) und tBuOH (420 ml), wurde eine 4N NaOH-Lösung (70 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und dann wurde BOC2O (38 g, 170 mmol) zugetropft. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 45 Minuten wurde tBuOH unter Vakuum abgezogen, der Niederschlag (DiBOCpiperazin) wurde filtriert und das Wasser wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Nach Trocknen über Na2SO4 wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, was die Titelverbindung als einen Feststoff ergab. C9H18N2O2
    MW = 186,25
  • Beschreibung 15: 2-Phenyl-3-piperazin-1-ylmethyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohegyl-ethyl)-amid.
  • 4-[4-((S)-1-Cyclohexyl-ethylcarbamoyl)-2-phenyl-chinolin-3-ylmethyl]piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (2,5 g, 4,5 mmol, hergestellt gemäß Beschreibung 5 unter Verwendung von Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (Beschreibung 14) als Nukleophil) wurde in CH2Cl2 (60ml) gelöst und TFA (3 ml) wurde zugegeben. Die rote Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt; dann wurden das Lösungsmittel und das überschüssige TFA unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in H2O gelöst und 2-mal mit Et2O gewaschen. Der Wasserextrakt wurde durch Zugabe von 2N NaOH-Lösung alkalisch gemacht und das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent CH2Cl2: MeOH 93:7) gereinigt, was die Titelverbindung ergab.
  • Beschreibung 16. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Harnstoffen
  • Eine Lösung von 2-Phenyl-3-piperazin-1-ylmethyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid (0,3 g, 0,65 mmol, hergestellt gemäß Beschreibung 15), Isocyanat (0,65 mmol) in CH3CN (20 ml) wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen; der Rückstand wurde wieder in EtOAc gelöst und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, was das Harnstoffderivat ergab.
  • Beispiel 1. 3-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-2-thiophen-2-ylchinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid.
  • 3-{3-Oxo-4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl]-piperazin-1-ylmethyl}-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexylethyl)-amid (0,12g, 0,2 mmol, hergestellt gemäß der Beschreibung 6 (Methode A), ausgehend von der Verbindung von Beschreibung 11 und 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran CAS [59146-56-4]) wurde in THF (5 ml) gelöst, dann wurde eine 5%ge Lösung von HCl in Et2O zugegeben. Die Lösung wurde für eine Stunde gerührt und dann wurden die Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde wieder in EtOAc gelöst und mit 1N NaOH gewaschen, die organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, was, nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100/3/0,3), die Titelverbindung ergab.
  • Beispiel 2. 6-Fluor-3-{4-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-3-oxo-piperazin-1-Imethyl}-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid.
  • 6-Fluor-3-(3-oxo-4-{2-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-ethyl} -piperazin-1-ylmethyl)-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid (0,13g, 0,2 mmol, hergestellt gemäß der Beschreibung 6, Methode A, ausgehend von der Verbindung von Beschreibung 9 und 2-[2-(2-Chlor-ethoxy)-ethoxy]-tetrahydro-pyran CAS[54533-84-5]) wurde in THF (5 ml) gelöst, dann wurde eine 5%ige Lösung von HCl in Et2O zugegeben. Die Lösung wurde für eine Stunde gerührt und dann wurden die Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde wieder in EtOAc gelöst und mit einer 1N NaOH-Lösung gewaschen, die organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, was, nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (AcOEt/MeOH/NH4OH 95/5/0,5), 100 mg der Titelverbindung ergab.
  • Beispiel 3. (S) 3-[4-(2,3-Dihydroxy-propyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid.
  • Die Verbindung wurde der Beschreibung 6, Methode A, folgend, von der Verbindung von Beschreibung 5 und (S)-(-)-Glycidol ausgehend, hergestellt.
  • Beispiel 4. (R) 3-[4-(2,3-Dihydroxy-propyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid.
  • Die Verbindung wurde der Beschreibung 6, Methode A, folgend, von der Verbindung von Beschreibung 5 und (R)-(-)-Glycidol ausgehend, hergestellt.
  • Beispiel 5. 6-Fluor-3-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid.
  • Die Verbindung wurde gemäß Beschreibung 5, von der Verbindung in Beschreibung 8 und 3-Piperazin-1-yl-propan-1-ol ausgehend, hergestellt.
  • Beispiel 6. 6-Fluor-3-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid.
  • Die Verbindung wurde gemäß Beschreibung 5, von der Verbindung von Beschreibung 8 und 3-Piperazin-1-yl-ethan-1-ol ausgehend, hergestellt.
  • Beispiel 7. 3-{4-[2-(2-Hydrogy-ethogy)-ethyl]-piperazin-1-ylmethyl}-2-thiophen-2-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid.
  • Die Verbindung wurde gemäß Beschreibung 5, von der Verbindung von Beschreibung 10 und 1-Hydroxyethylethoxypiperazin ausgehend, hergestellt.
  • Beispiel 8. 3-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-thiophen-2-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid.
  • Die Verbindung wurde gemäß Beschreibung 5, von der Verbindung von Beschreibung 10 und 3-Piperazin-1-yl-ethan-1-ol ausgehend, hergestellt.
  • Beispiel 9. 6-Fluor-3-(2-oxo-piperazin-1-ylmethyl)-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid.
  • Zu einer Lösung von 4-[4-(1-Cyclohexyl-ethylcarbamoyl)-6-fluor-2-phenyl-chinolin-3-ylmethyl]-3-oxo-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,5 g, 0,8 mmol, hergestellt wie in Beschreibung 13) in CH2Cl2 (8 ml) wurde bei Raumtemperatur TFA (0,5 ml) zugetropft. Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde mit gesättigter K2CO3-Lösung basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Säulenchromatographie (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1) gereinigt, was die Titelverbindung gab.
  • Beispiel 10. 3-{4-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-ethyl]-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl}-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid.
  • 3-(3-Oxo-4-{2-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-ethyl}-piperazin-1-ylmethyl)-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid (0,13g, 0,2 mmol, hergestellt gemäß Beschreibung 6, Methode A, von der Verbindung in Beschreibung 5 und 2-[2-(2-Chlor-ethoxy)-ethoxy]-tetrahydro-pyran CAS[54533-84-5] ausgehend) wurde in THF (5 ml) gelöst, dann wurde eine 5%ige Lösung von HCl in Et2O zugegeben. Die Lösung wurde für eine Stunde gerührt und dann wurden die Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde wieder in EtOAc gelöst und mit 1N NaOH-Lösung gewaschen, die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, was, nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (AcOEt/MeOH/NH4OH 95/5/0,5), die Titelverbindung ergab.
  • Beispiel 11. 3-{4-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-ethyl]-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl}-2-thiophen-2-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid.
  • 3-(3-Oxo-4-{2-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-ethyl}-piperazin-1-ylmethyl)-2-thiophen-2-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid (0,13 g, 0,2 mmol, hergestellt gemäß der Beschreibung 6, Methode A, von der Verbindung von Beschreibung 11 und 2-[2-(2-Chlor-ethoxy)-ethoxy]-tetrahydro-pyran CAS[54533-84-5] ausgehend) wurde in THF (5 ml) gelöst, dann wurde eine 5%ige Lösung von HCl in Et2O zugegeben. Die Lösung wurde für eine Stunde gerührt und dann wurden die Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde wieder in EtOAc gelöst und mit 1N NaOH-Lösung gewaschen, die organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, was, nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (AcOEt/MeOH/NH4OH 95/5/0,5), die Titelverbindung ergab.
  • Beispiel 12. 3-[4-(3-Hydroxy-propyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-2-thiophen-2-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid.
  • 3-(3-Oxo-4-{2-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-ethyl}-piperazin-1-ylmethyl)-2-thiophen-2-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid (0,13 g, 0,2 mmol, hergestellt gemäß Beschreibung 6, Methode A, von der Verbindung in Beschreibung 11 und 2-(3-Chlorpropoxy)tetrahydro-2H-pyran CAS [42330-88-1] ausgehend) wurde in THF (5 ml) gelöst, dann wurde eine 5%ige Lösung von HCl in Et2O zugegeben. Die Lösung wurde für eine Stunde gerührt und dann wurden die Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Der Feststoff wurde wieder in EtOAc gelöst und mit 1N NaOH-Lösung gewaschen, die organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, was, nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (AcOEt/MeOH/NH4OH 95/5/0,5), die Titelverbindung ergab.
  • Beispiele für die vorliegende Erfindung werden in Tabelle 1 bereitgestellt.
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001

Claims (5)

  1. Tachykinin-Rezeptorantagonist, ausgewählt aus: 3-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-2-thiophen-2-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid; 6-Fluor-3-{4-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethyl]-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl}-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid; (S)-3-[4-(2,3-Dihydroxy-propyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid; (R)-3-[4-(2,3-Dihydroxy-propyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid; 6-Fluor-3-[4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid; 3-{4-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-ethyl]-piperazin-1-ylmethyl}-2-thiophen-2-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid; 6-Fluor-3-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid; 3-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-2-thiophen-2-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid; 6-Fluor-3-(2-oxo-piperazin-1-ylmethyl)-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid; 3-{4-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-ethyl]-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl}-2-phenyl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid; 3-{4-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-ethyl]-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl} -2-thiophen-2-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid; und 3-[4-(3-Hydroxy-propyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-2-thiophen-2-yl-chinolin-4-carbonsäure-((S)-1-cyclohexyl-ethyl)-amid; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  2. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Behandlung oder Prophylaxe der primären und sekundären Zustände der Erfindung.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der primären und sekundären Zustände der Erfindung.
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