ES2259096T3 - Derivados de quinolina-4-carboxamida 3-sustituida como antagonistas de los receptores nk-3 y nk-2. - Google Patents

Derivados de quinolina-4-carboxamida 3-sustituida como antagonistas de los receptores nk-3 y nk-2.

Info

Publication number
ES2259096T3
ES2259096T3 ES02761911T ES02761911T ES2259096T3 ES 2259096 T3 ES2259096 T3 ES 2259096T3 ES 02761911 T ES02761911 T ES 02761911T ES 02761911 T ES02761911 T ES 02761911T ES 2259096 T3 ES2259096 T3 ES 2259096T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
ethyl
formula
acid
cyclohexyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02761911T
Other languages
English (en)
Inventor
Carlo Farina
Stefania Gagliardi
Giuseppe Arnaldo Maria Giardina
Marisa Martinelli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline SpA
Original Assignee
GlaxoSmithKline SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0109123.0A external-priority patent/GB0109123D0/en
Priority claimed from GB0205649A external-priority patent/GB0205649D0/en
Application filed by GlaxoSmithKline SpA filed Critical GlaxoSmithKline SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2259096T3 publication Critical patent/ES2259096T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un antagonista de receptor de taquicinina, seleccionado del grupo consistente en: ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetil]-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico; ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 6-fluoro-3-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-3-oxo-piperazin-1-ilmetil}-2-fenilquinolin-4-carboxílico; ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido (S) 3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolin-4-carboxílico; ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido (R) 3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolin-4-carboxílico; ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 6-fluoro-3-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolin-4-carboxílico; ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-piperazin-1-ilmetil}-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico; ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 6-fluoro-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolin-4-carboxílico; ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico; ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 6-fluoro-3-(2-oxo-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico; ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-3-oxo-piperazin-1-ilmetil}-2-fenil-quinolin-4-carboxílico; ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-3-oxo-piperazin-1-ilmetil}-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico; y ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetil]-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de quinolina-4-carboxamida 3-sustituida como antagonistas de los receptores NK_{3} y NK_{2}.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, en particular a nuevos derivados de quinolina, a procedimientos para preparar tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y al empleo de tales compuestos en medicina.
El péptido de los animales mamíferos neurocinina B (siglas inglesas NKB) pertenece a la familia peptídica de las taquicininas (siglas TK), que incluye también a la Sustancia P (SP) y a la neurocinina A (NKA). Investigaciones farmacológicas y de biología molecular han demostrado la existencia de tres subtipos de receptor de TK (NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}), y la NKB se fija preferentemente al receptor NK_{3}, aunque también reconoce, con menor afinidad, a los otros dos receptores (Maggi y otros, 1993, J. Auton. Pharmacol, 13, 23-93).
Se conocen antagonistas peptídicos selectivos para el receptor NK_{3} (Drapeau, 1990, Regul. Pept., 31, 125-135), y los hallazgos relacionados con agonistas peptídicos del receptor NK_{3} sugieren que la NKB, al activar el receptor NK_{3}, desempeña un papel clave en la modulación de la intervención neural en las rutas de las vías respiratorias, cutánea, medular, y nigroestriatal (Myers y Undem, 1993, J. Physiol., 470, 665-679; Counture y otros, 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429; Mccarson y Krause, 1994, J. Neurosci., 14(2), 712-720; Arenas y otros, 1991, J. Neurosci., 11, 2332-8). Sin embargo, la naturaleza de tipo peptídico de los antagonistas conocidos los hace probablemente demasiado lábiles desde un punto de vista metabólico para ser útiles como agentes terapéuticos prácticos.
La solicitud de patente internacional con número de publicación WO 00/58307 describe diversas piridinas 2,4-disustituidas fusionadas con arilo, tales como derivados de naftiridina, de las que se afirma que presentan actividad biológica como antagonistas de receptor NK_{3}.
Los compuestos de la presente invención son derivados de quinolina. Se han descrito con anterioridad otros derivados de quinolina como antagonistas selectivos de NK_{3}. Por ejemplo, las solicitudes de patente internacional con números de publicación WO 95/32498 y WO 96/02509 describen diversos antagonistas de NK_{3}, selectivos y
potentes.
La solicitud de patente internacional con número de publicación WO 00/64877 describe diversas 2-aminoquinolincarboxamidas como ligandos de receptores de neurocininas.
La solicitud de patente internacional con número de publicación WO 00/58303 describe diversos derivados 4-sustituídos de quinolina, de los cuales se afirma que son ligandos de receptor NK_{3} y/o de receptor GABA (A). Estos compuestos están caracterizados por la presencia, en la posición C(4) del anillo de quinolina, de un resto heterocíclico que contiene nitrógeno.
Las solicitudes de patente internacional con números de publicación WO 97/19926, WO 97/21680, WO 98/52942, WO 00/31037 y WO 00/31038 describen compuestos que poseen actividad biológica como antagonistas combinados de receptores NK_{3} y NK_{2}.
Las solicitudes de patente internacional, en tramitación junto con la presente, números PCT/EP01/13833, PCT/
EP01/14140 y PCT/EP01/13832 describen también compuestos que poseen actividad biológica como antagonistas combinados de receptores NK_{3} y NK_{2}.
Los autores de la presente invención han descubierto ahora una nueva clase de antagonistas no peptídicos de NK_{3} que son considerablemente más estables desde el punto de vista metabólico que los antagonistas peptídicos de NK_{3} conocidos, y poseen utilidad terapéutica potencial. Estos compuestos poseen también actividad antagonista de NK_{2} y se considera, por tanto, que tienen un empleo potencial en la prevención y tratamiento de una amplia variedad de estados clínicos que están caracterizados por una sobre-estimulación de los receptores de taquicininas, en particular NK_{3} y NK_{2}.
Estos estados incluyen enfermedades respiratorias, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(COPD), asma, hiper-reactividad de las vías respiratorias, tos; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide y dolor inflamatorio; inflamación neurógena o neuropatía periférica, alergias tales como eczema y rinitis; enfermedades oftálmicas tales como inflamación ocular, conjuntivitis, conjuntivitis primaveral y similares; enfermedades cutáneas, trastornos cutáneos y prurito, tales como ronchas y erupciones cutáneas, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eczematoides; reacciones inmunológicas adversas tales como rechazo de tejidos transplantados y trastornos relacionados con la intensificación o supresión inmunitarias tales como eritematosis por lupus sistémico; trastornos gastrointestinales (GI) y enfermedades del tubo digestivo tales como trastornos asociados al control neuronal de vísceras, tales como la colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable (siglas inglesas IBS), enfermedad del reflujo gastroesofágico (siglas inglesas GERD); incontinencia urinaria y trastornos de la función de la vejiga; trastornos renales; hipertensión sanguínea, proteinuria, coagulopatía, y edema periférico y cerebral posterior a la pre-eclampsia en embarazos (denominados en lo sucesivo "Estados Primarios").
Algunos de estos compuestos presentan también actividad en el sistema nervioso central, y por tanto se considera que tienen un uso particular en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia; trastornos neurodegenerativos tales como demencia relacionada con el SIDA, demencia senil del tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Huntingdon, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento y trastornos convulsivos (por ejemplo epilepsia); enfermedades desmielinizantes tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, y otros trastornos neuropatológicos tales como neuropatía diabética, neuropatía relacionada con el SIDA, neuropatía inducida por quimioterapia, y neuralgia; trastornos de adicción tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con la tensión nerviosa; distrofia simpática refleja tal como el síndrome escápulo-manual; trastornos distímicos; trastornos de la alimentacion (tales como enfermedades relacionadas con la ingestión de alimentos); enfermedades fibrosantes y relacionadas con el colágeno tales como escleroderma y fasciolosis eosinófila; trastornos del flujo sanguíneo causados por la vasodilatación y enfermedades vasoespásticas tales como angina, migraña y enfermedad de Reynaud, y dolor o nocicepción, por ejemplo, que sea atribuible a, o esté relacionada con, cualquiera de los estados antes citados, en especial la transmisión del dolor en la migraña (denominadas en lo sucesivo "Estados Secundarios".
También se considera que los compuestos de fórmula (I) son útiles como herramientas de diagnóstico para evaluar el grado de implicación de la actividad de receptor de neurocinina-3 y neurocinina-2 (normal, hiperactividad o hipoactividad) en los síntomas de un paciente.
También se ha hallado que los compuestos de la presente invención presentan propiedades farmacoquímicas sorprendentemente ventajosas.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) siguiente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
1
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} forman un compuesto seleccionado del grupo consistente en:
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetil]-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 6-fluoro-3-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-3-oxo-pipera-zin-1-ilmetil}-2-fenil-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido (S) 3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido (R) 3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 6-fluoro-3-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-piperazin-1-ilmetil}-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 6-fluoro-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 6-fluoro-3-(2-oxo-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-3-oxo-piperazin-1-ilmetil}-2-fenil-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-3-oxo-piperazin-1-ilmetil}-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico; y
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetil]-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener al menos un centro asimétrico -por ejemplo el átomo de carbono marcado con un asterisco (*) en el compuesto de fórmula (I)- y por tanto pueden existir en más de una forma estereoisómera. La invención se extiende a todas estas formas estereoisómeras y a mezclas de las mismas, incluyendo los racematos. En particular, la invención incluye compuestos en los cuales el átomo de carbono marcado con asterisco en la fórmula (I) tiene la estereoquímica que se muestra en la fórmula (Ib):
2
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} son tales como han sido definidos en relación con la fórmula (I), y X representa el resto
3
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos se encuentran preferentemente en forma farmacéuticamente aceptable o en forma sustancialmente pura. Se entiende por forma farmacéuticamente aceptable, entre otras cosas, que tengan un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable, excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y vehículos, y no incluyan materiales considerados tóxicos a los niveles de dosificación normales.
Una forma sustancialmente pura contendrá generalmente al menos 50% de compuesto de fórmula (I) o sal o solvato del mismo (excluyendo los aditivos farmacéuticos normales), preferentemente 75%, más preferentemente 90%, y aún más preferentemente 95%.
Una forma farmacéuticamente aceptable y preferida es la forma cristalina, estando incluida esta forma entre las composiciones farmacéuticas. En el caso de sales y solvatos, los restos iónicos y disolventes adicionales también deben ser inocuos.
Son sales apropiadas las sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales por adición de ácidos con los ácidos farmacéuticos convencionales, por ejemplo el ácido maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, succínico, benzoico, ascórbico y metansulfónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables, apropiadas, incluyen sales de restos ácidos de los compuestos de fórmula (I) cuando estén presentes, por ejemplo sales de grupos carboxi o de grupos hidroxi fenólicos.
Las sales de restos ácidos, apropiadas, incluyen sales metálicas, por ejemplo sales de aluminio, sales de metales alcalinos tales como sales de litio, de sodio o de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales calcio o de magnesio, y sales de amonio o de amonio sustituido, por ejemplo las sales con alquilaminas inferiores tales como trietilamina, con hidroxi-alquilaminas tales como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxi-etil)-amina o tris-(2-hidroxietil)-amina, con cicloalquil-aminas tales como biciclohexilamina, o con procaína, dibencilpiperidina, N-bencil-\beta-fenetilamina, dehidroabietilamina, N,N'-bis-dehidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina o bases del tipo de la piridina tales como piridina, colidina, quinina o quinolina.
Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen los hidratos.
La invención proporciona también, en un aspecto, un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo y/o un solvato del mismo, el cual procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o un derivado activo del mismo:
4
en la cual R'_{6} R'_{7}, R'_{5} y X' son respectivamente R_{6}, R_{7}, R_{5} y X tales como han sido definidos antes en relación con las fórmulas (I) o (Ib), o bien un grupo convertible en, respectivamente, R_{6}, R_{7}, R_{5} y X; con un compuesto de fórmula (III):
5
en la cual R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son R_{1}, R_{2}, y R_{3} tales como han sido definidos para la fórmula (I) o bien un grupo o átomo convertible en, respectivamente, R_{1}, R_{2}, y R_{3}; para formar un compuesto de fórmula (Ic):
6
en la cual R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, X', R'_{5}, R'_{6} y R'_{7} son tales como han sido definidos antes, y después de ello llevar a cabo uno o más de los siguientes pasos opcionales:
(i) convertir uno cualquiera de R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, X', R'_{5}, R'_{6} y R'_{7}, respectivamente, R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, R_{5}, R_{6} y R_{7} según se requiera, para obtener un compuesto de fórmula (I);
(ii) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y
(iii) preparar una sal del compuesto de fórmula (I) y/o un solvato del mismo.
Los grupos convertibles en otros grupos, adecuados, incluyen formas protegidas de dichos grupos.
Convenientemente, R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, X', R'_{5}, R'_{6} y R'_{7} representan cada uno, respectivamente, R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, R_{5}, R_{6} y R_{7} o una forma protegida de los mismos.
Se prefiere que el compuesto de fórmula (II) esté presente como un derivado activo.
Un derivado activo adecuado de un compuesto de fórmula (II) es una forma activada transitoria del compuesto de fórmula (II) o bien un derivado en el cual el grupo carboxi del compuesto de fórmula (II) ha sido reemplazado por un grupo o átomo diferentes, por ejemplo por un haluro de acilo, preferentemente un cloruro de acilo, o bien una azida de acilo o un anhídrido de ácido carboxílico.
Otros derivados activos adecuados incluyen: un anhídrido mixto formado entre el resto carboxilo del compuesto de fórmula (II) y un cloroformiato de alquilo; un éster activado, tal como un éster de cianometilo, éster de tiofenilo, éster de p-nitrofenilo, éster de p-nitrotiofenilo, éster de 2,4,6-triclorofenilo, éster de pentaclorofenilo, éster de pentafluorofenilo, éster de N-hidroxi-ftalimido, éster de N-hidroxipiperidina, éster de N-hidroxisuccinimida, éster de N-hidroxibenzotriazol; de manera alternativa, se puede activar el grupo carboxi del compuesto de fórmula (II) utilizando carbodiimida o N,N'-carbonildiimidazol.
La reacción entre el compuesto de fórmula (II) o el derivado activo del mismo y el compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo en las condiciones convencionales apropiadas para los compuestos particulares elegidos. En general, cuando el compuesto de fórmula (II) está presente como un derivado activo, la reacción se lleva a cabo utilizando el mismo disolvente y condiciones utilizados para preparar el derivado activo, y preferentemente el derivado activo es preparado in situ antes de formar el compuesto de fórmula (Ib), y después se prepara el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo y/o un solvato del mismo.
Por ejemplo, la reacción entre un derivado activo del compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) puede llevarse a cabo:
(a) preparando primeramente un cloruro de ácido y haciendo reaccionar después dicho cloruro de ácido con el compuesto de fórmula (III) en presencia de una base inorgánica u orgánica, en un disolvente aprótico adecuado tal como dimetilformamida (DMF) a una temperatura en el intervalo de -70°C a 50°C (preferentemente en el intervalo de -10°C a 20°C); o bien
(b) tratando el compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de un agente condensante adecuado, por ejemplo N,N'-carbonildiimidazol (CDI) o una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N-dimetilamino-propil-N'-etilcarbodiimida, preferentemente en presencia de N-hidroxibenzotriazol (HOBT), para hacer máximo el rendimiento y evitar procesos de racemización (véase Synthesis, 453, 1972), o bien hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N',-tetrametiluronio (HBTU), en un disolvente aprótico, por ejemplo una mezcla de acetonitrilo (MeCN) y tetrahidrofurano (THF), por ejemplo en una mezcla MeCN:THF en una proporción en volumen de 1:9 a 7:3, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, por ejemplo una temperatura en el intervalo de -70°C a 50°C, preferentemente en el intervalo de -10°C a 25°C, por ejemplo a 0°C.
En el Esquema 1 que se muestra a continuación se expone una reacción preferida:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
7
en el cual R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, X', R'_{5}, R'_{6} y R'_{7} son tales como han sido definidos antes.
En caso de que se utilice el éster de alquilo (por ejemplo de metilo o de etilo) correspondiente del compuesto (II), se requiere una hidrólisis al compuesto (II) antes de la conversión en el compuesto (Ic) del Esquema 1. Esta hidrólisis se puede llevar a cabo en condiciones ácidas, por ejemplo ácido clorhídrico al 10-36%, a una temperatura en el intervalo entre 30 y 100°C.
Se observará que mediante interconversión de sustituyentes adecuados se puede convertir un compuesto de fórmula (Ic) en un compuesto de fórmula (I), o bien se puede convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I). Así, algunos compuestos de fórmulas (I) y (Ic) son intermedios útiles para formar otros compuestos de la presente invención.
De acuerdo con esto, en un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo y/o un solvato del mismo, el cual procedimiento comprende convertir un compuesto de la anteriormente definida fórmula (Ic) en la cual al menos uno de R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, X', R'_{5}, R'_{6} y R'_{7} no es, respectivamente, R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, R_{5}, R_{6} ó R_{7}, para proporcionar de este modo un compuesto de fórmula (I); y después de ello llevar a cabo, si es preciso, uno o más de los siguientes pasos opcionales:
(i)
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y
(ii)
preparar una sal del compuesto de fórmula (I) y/o un solvato del mismo.
Convenientemente, en el compuesto de fórmula (Ic), las variables R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, X', R'_{5}, R'_{6} y R'_{7} son, respectivamente, R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, R_{5}, R_{6} y R_{7}, o bien son formas protegidas de las mismas.
Las conversiones, protecciones y desprotecciones antes mencionadas se llevan a cabo utilizando los reactivos y condiciones convencionales apropiados, y se discuten con mayor detalle más adelante.
En J. Org. Chem. (1966), 61 (12), 4130-4135 se describe un compuesto quiral de fórmula (III) en la cual R_{2} es un grupo cicloalquilo C_{5} ó C_{7}, R_{3} es metilo, y R_{1} es H. Un compuesto quiral de fórmula (III) en la cual R_{2} es fenilo, R_{3} es isopropilo, y R_{1} es H, es un compuesto conocido, descrito por ejemplo en Tetrahedron Lett. (1994), 35(22),
3745-6.
Los compuestos de fórmula (III) son compuestos conocidos, comercialmente disponibles, o bien se pueden preparar a partir de compuestos conocidos mediante métodos conocidos, o mediante métodos análogos a los utilizados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo los métodos descritos en Liebigs Ann. der Chemie (1936), 523,
199.
En algunas realizaciones de la invención, se prepara un compuesto de fórmula (II) o el éster de alquilo (por ejemplo metilo o etilo) correspondiente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) o el éster de alquilo (por ejemplo metilo o etilo) correspondiente:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R'_{6}, R'_{7} y R'_{5} son tales como han sido definidos antes, y L_{1} representa un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo, con un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{4} y R_{8} son tales como han sido definidos antes en relación con la fórmula (I), o una forma protegida del mismo.
Convenientemente, la reacción entre los compuestos de fórmula (IV), o el éster de alquilo (por ejemplo metilo o etilo) correspondiente, y de fórmula (V) se lleva a cabo en condiciones convencionales de aminación. Por ejemplo, cuando L_{1} es un átomo de bromo, la reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, usualmente a la temperatura ambiente. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de trietilamina (TEA) ó K_{2}CO_{3}.
Los compuestos de fórmula (V) son compuestos conocidos, comercialmente disponibles, o bien se pueden preparar utilizando métodos análogos a los utilizados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo los métodos descritos en "The Chemistry of the Amino Group", compilado por Patai, Interscience, Nueva York 1968; Advanced Organic Chemistry, por J. March., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. Heterocyclic Chem. (1990), 27, 1559; Synthesis (1975), 135, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7, 555, o bien Protective Groups in Organic Synthesis (segunda edición), Wiley Interscience (1991), u otros métodos citados en los mismos.
\newpage
Se puede preparar un compuesto de fórmula (IV) o el éster de alquilo (por ejemplo metilo o etilo) correspondiente, mediante la adecuada halogenación de un compuesto de fórmula (VI) o el éster de alquilo (por ejemplo metilo o etilo) correspondiente:
10
en la cual R'_{6}, R'_{7} y R'_{5} son tales como han sido definidos antes en relación con la fórmula (II).
Los reactivos halogenantes adecuados son reactivos convencionales que dependen de la naturaleza del átomo de halógeno requerido. Por ejemplo, cuando L_{1} es bromo, un agente halogenante preferido es N-bromosuccinimida (NBS).
La halogenación del compuesto de fórmula (VI) o el éster de alquilo (por ejemplo metilo o etilo) correspondiente se lleva a cabo convenientemente en condiciones convencionales. Por ejemplo, la bromación se lleva a cabo mediante tratamiento con NBS en un disolvente inerte, tal como tetracloruro de carbono (CCl_{4}), 1,2-dicloroetano o CH_{3}CN, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, convenientemente a una temperatura elevada tal como una temperatura en el intervalo de 60°C a 100°C, por ejemplo 80°C. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo.
Un compuesto de fórmula (VI) se prepara convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII):
11
en la cual R'_{6} y R'_{7} son tales como han sido definidos antes en relación con la fórmula (II), con un compuesto de fórmula (XIII):
(XIII)R'_{5} - CO - CH_{2} - Me
en la cual R'_{5} es tal como ha sido definido en relación con la fórmula (II).
La reacción entre los compuestos de fórmula (VII) y (XIII) se lleva a cabo convenientemente empleando las condiciones de reacción de Pfitzinger (véase, por ejemplo, J. Prakt Chem. 33, 100 (1886), J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888), J. Chem. Soc. 106 (1948) y Chem. Rev. 35, 152 (1944). Se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente alcanólico tal como etanol, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, pero generalmente a una temperatura elevada, por ejemplo la temperatura de reflujo del disolvente, y preferentemente en presencia de una base tal como hidróxido de potasio o t-butóxido de potasio. La reacción de Pfitzinger puede ser llevada a cabo también en presencia de un ácido, tal como ácido acético o ácido clorhídrico, a una temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, pero generalmente a una temperatura elevada, tal como se describe en J. Med. Chem. 38, 906 (1995).
Los compuestos de fórmula (VII) son compuestos conocidos, o bien se pueden preparar según métodos utilizados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo los métodos descritos en J. Org. Chem. 21, 171 (1955); J. Org. Chem. 21, 169 (1955).
De manera alternativa, un compuesto de fórmula (VI) puede ser preparado convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV)
12
en la cual R'_{6} y R'_{7} son tales como han sido definidos en relación con la fórmula (II), con un compuesto de fórmula (XV):
(XV)R'_{5} - CHO
en la cual R'_{5} es tal como ha sido definido en relación con la fórmula (II), en presencia de ácido oxobutírico.
La reacción entre los compuestos de fórmula (XIV) y (XV) se lleva a cabo convenientemente empleando las condiciones de Doebner (véase, por ejemplo, Chem. Ber. 29, 352 (1894); Chem. Rev. 35, 153 (1944); J. Chem. Soc. B, 1969, 805), por ejemplo, en un disolvente alcohólico tal como etanol, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, pero generalmente a una temperatura elevada, por ejemplo la temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de fórmula (XIV) y (XV) son compuestos conocidos, o bien se pueden preparar según métodos utilizados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo los métodos descritos en Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry.
En algunas realizaciones alternativas de la invención se prepara un compuesto de fórmula (II) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) tal como ha sido definido antes, con un compuesto de fórmula (VIII):
(VIII)R'_{5} - CO - CH_{2} - CH_{2} - T_{5}
en la cual R'_{5} es tal como ha sido definido en relación con la fórmula (II), y T_{5} es un grupo
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual Y es un grupo protector tal como un grupo bencilo, en particular un grupo protector que es estable en condiciones básicas tal como un grupo t-butoxicarbonilo; y después de ello, si es preciso, eliminar cualquier grupo protector, por ejemplo mediante deshidrogenación, y/o convertir cualquier grupo T_{5} en:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción entre los compuestos de fórmula (VII) y (VIII) se lleva a cabo convenientemente empleando las condiciones de reacción de Pfitzinger (véase, por ejemplo, J. Prakt. Chem. 33, 100 (1886), J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888), J. Chem. Soc. 106 (1948) y Chem. Rev. 35, 152 (1944), por ejemplo en un disolvente alcanólico tal como etanol, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, pero generalmente a una temperatura elevada, por ejemplo la temperatura de reflujo del disolvente, y preferentemente en presencia de una base tal como hidróxido de potasio o t-butóxido de potasio.
Las formas protegidas de
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
variarán de acuerdo con la naturaleza particular del grupo que está siendo protegido, pero serán elegidas de acuerdo con la práctica química normal.
\newpage
Los grupos convertibles en
16 
\vskip1.000000\baselineskip
incluyen grupos que la práctica química convencional dicta como requeridos y apropiados, dependiendo de la naturaleza específica del grupo en consideración.
Los métodos de desprotección adecuados para desproteger formas protegidas de
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
y los métodos de conversión para convertir T_{5} en
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
serán los utilizados convencionalmente en la técnica, dependiendo de los grupos particulares en consideración, y remitiéndose a los textos acreditados tales como Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991 (segunda edición), o en Kocienski, P.J., Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Nueva York, 1994, y en Chemistry of the Amino Group, compilado por Patai, Interscience, Nueva York 1968; o en Advanced Organic Chemistry, por J. March., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992.
Un compuesto de fórmula (VIII) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (IX):
(IX)R'_{5} - CO - CH_{2} - CH_{2} - OH
en la cual R'_{5} es tal como ha sido definido en relación con la fórmula (II), halogenando, preferentemente bromando, o bien mesilando, en primer lugar, el compuesto de fórmula (IX), y haciendo reaccionar después el producto de halogenación o de mesilación así formado con un compuesto capaz de formar un grupo T_{5}, para proporcionar el compuesto requerido de fórmula (VII).
Cuando T_{5} es un grupo
19 
\vskip1.000000\baselineskip
un compuesto capaz de formar un grupo T_{5} es un compuesto la fórmula (V) antes definida.
La halogenación del compuesto de fórmula (IX) se lleva a cabo convenientemente utilizando un reactivo halogenante convencional. La mesilación se lleva a cabo convenientemente con cloruro de mesilo en un disolvente inerte tal como dicloruro de metileno, a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo 0°C, y preferentemente en presencia de trietilamina.
\newpage
Las condiciones de reacción entre el compuesto de fórmula (IX) y el compuesto capaz de formar un grupo T_{5} serán las condiciones convencionales dictadas por la naturaleza específica de los reaccionantes. Por ejemplo, cuando el grupo T_{5} requerido es un grupo
20
y el compuesto capaz de formar un grupo T_{5}, requerido, es un compuesto de la fórmula (V) antes definida, la reacción entre el producto de halogenación o de mesilación del compuesto de fórmula (IX) y el compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo en condiciones análogas a las descritas para la reacción entre los compuestos de fórmulas (IV) y (V).
Otros compuestos capaces de formar un grupo T_{5} dependerán de la naturaleza particular de T_{5}, pero serán los compuestos adecuados dictados por la práctica química convencional, remitiéndose a textos acreditados tales como "The Chemistry of the Amino Group", compilado por Patai, Interscience, Nueva York 1968; y Advanced Organic Chemistry, por J. March., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (IX) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X)
21
en donde a es tal como ha sido definido en relación con la fórmula (VIII), con una sal de litio de fórmula (XI):
(XI)R'_{5} \ Li
en donde R'_{5} es tal como ha sido definido en relación con la fórmula (II).
La reacción entre los compuestos de fórmulas (X) y (XI) puede ser llevada a cabo en un disolvente aprótico tal como dietiléter, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, usualmente a baja temperatura, por ejemplo en el intervalo de -10 a -30°C, por ejemplo -20°C.
Los compuestos de fórmula (VII) son compuestos conocidos, o bien se preparan por métodos utilizados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo los métodos descritos en J. Org. Chem. 21, 171 (1955); J. Org. Chem. 21, 169 (1955).
Los compuestos de fórmula (X) y (XI) son compuestos conocidos, o bien se pueden preparar por métodos utilizados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo los métodos descritos por G.R. Krow en Organic Reactions, volumen 43, página 251, John Wiley & Sons, Inc., 1994 (para los compuestos de fórmula (X)), y en Organometallics in Synthesis, compilado por M. Schlosser, John Wiley & Sons, Inc., 1994 (para los compuestos de fórmula (XI)).
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo y/o un solvato del mismo, el cual procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI):
22
en la cual cada uno de R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{5}, R'_{6}, y R'_{7} es, respectivamente, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, o R_{7} tales como han sido definidos antes, o bien un grupo convertible en, respectivamente, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, o R_{7} tales como han sido definidos antes, siempre que R'_{2} no tenga carácter aromático, y L_{1} representa un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo, con un compuesto de fórmula (V) o una forma protegida del mismo o un grupo convertible en el mismo; y después de ello llevar a cabo uno o más de los siguientes pasos opcionales:
(i) convertir cualquiera de R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, R'_{5}, R'_{6}, y R'_{7} en, respectivamente, R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, o R_{7} según sea preciso, para obtener un compuesto de fórmula (I);
(ii) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y
(iii) preparar una sal del compuesto de fórmula (I) y/o un solvato del mismo.
Las formas protegidas de compuestos de fórmula (V) variarán de acuerdo con la naturaleza particular del grupo que está siendo protegido, pero serán elegidas de acuerdo con la práctica química normal.
Los grupos convertibles en R_{4} incluyen grupos que la práctica química convencional dicta como requeridos y apropiados, dependiendo de la naturaleza específica del grupo en consideración.
Los métodos de desprotección adecuados para desproteger formas protegidas de R_{4} y los métodos de conversión para convertir R'_{4} R_{4} serán los utilizados convencionalmente en la técnica, dependiendo de los grupos particulares en consideración, y remitiéndose a los textos acreditados tales como Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991 (segunda edición), o en Kocienski, P.J., Protecting Groups. Georg Thieme Verlag, Nueva York, 1994 y en Chemistry of the Amino Group, compilado por Patai, Interscience, Nueva York 1968; o en Advanced Organic Chemistry, por J. March., J. Wiley & Sons, Nueva York, 1992.
Los grupos convertibles en otros grupos, adecuados, incluyen formas protegidas de dichos grupos.
Convenientemente, R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, R'_{5}, R'_{6}, y R'_{7} representan cada uno, respectivamente, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} o una forma protegida de los mismos.
Los métodos de desprotección adecuados para desproteger formas protegidas de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} y los métodos de conversión para convertir R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, R'_{5}, R'_{6}, y R'_{7} respectivamente en R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7}, serán los utilizados convencionalmente en la técnica, dependiendo de los grupos particulares en consideración, y remitiéndose a los textos acreditados tales como Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991 (segunda edición), o en Kocienski, P.J., Protecting Groups. Georg Thieme Verlag, Nueva York, 1994, y en Chemistry of the Amino Group, compilado por Patai, Interscience, Nueva York 1968; o en Advanced Organic Chemistry, por J. March., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992.
Convenientemente, la reacción entre los compuestos de fórmulas (XVI) y (XVII) se lleva a cabo en condiciones convencionales de aminación. Por ejemplo, cuando L_{1} es un átomo de bromo, la reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida o acetonitrilo, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, usualmente a la temperatura ambiente. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de trietilamina (TEA), hidruro de sodio ó K_{2}CO_{3}.
Los compuestos de fórmula (XVII) son compuestos conocidos, comercialmente disponibles, o bien se pueden preparar utilizando métodos análogos a los utilizados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo los métodos descritos en "The Chemistry of the Amino Group", compilado por Patai, Interscience, Nueva York 1968; Advanced Organic Chemistry, por J. March., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. Heterocyclic Chem. (1990), 27, 1559; Synthesis (1975), 135, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7, 555, o bien Protective Groups in Organic Synthesis (segunda edición), Wiley Interscience (1991), u otros métodos citados en los mismos.
Un compuesto de fórmula (XVI) se prepara mediante la halogenación apropiada de un compuesto de fórmula (XVIII):
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{5}, R'_{6}, y R'_{7} son tales como han sido definidos antes en relación con la fórmula (XVI).
Los reactivos halogenantes adecuados son reactivos convencionales que dependen de la naturaleza del átomo de halógeno requerido. Por ejemplo, cuando L_{1} es bromo, un reactivo halogenante preferido es N-bromosuccinimida (NBS).
La halogenación del compuesto de fórmula (XVIII) se lleva a cabo en condiciones convencionales. Por ejemplo, la bromación se lleva a cabo mediante tratamiento con NBS en un disolvente inerte, tal como tetracloruro de carbono (CCl_{4}), 1,2-dicloroetano o CH_{3}CN, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, convenientemente a una temperatura elevada tal como una temperatura en el intervalo de 60°C a 100°C, por ejemplo 80°C. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo.
Convenientemente, el compuesto de fórmula (XVIII) puede ser preparado por reacción de un compuesto de fórmula (VI) tal como ha sido definido antes, o un derivado activo del mismo, con un compuesto de fórmula (III) tal como ha sido definido antes, en donde R'_{2} no tiene carácter aromático.
Se prefiere que el compuesto de fórmula (VI) esté presente en la mezcla de reacción como un derivado activo, tal como se ha descrito antes.
La reacción entre el compuesto de fórmula (VI) o el derivado activo del mismo y el compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo en las condiciones convencionales apropiadas para los compuestos particulares elegidos. En general, cuando el compuesto de fórmula (VI) está presente como un derivado activo, la reacción se lleva a cabo utilizando el mismo disolvente y condiciones utilizados para preparar el derivado activo, y preferentemente el derivado activo es preparado in situ antes de formar el compuesto de fórmula (XVIII).
Por ejemplo, la reacción entre un derivado activo del compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (III) se puede llevar a cabo:
(a) preparando primeramente un cloruro de ácido y haciendo reaccionar después dicho cloruro de ácido con el compuesto de fórmula (III) en presencia de una base inorgánica u orgánica, en un disolvente aprótico adecuado tal como dicloruro de metileno o tetrahidrofurano, a una temperatura en el intervalo de -70°C a 50°C (preferentemente en el intervalo de 20°C hasta la temperatura de reflujo); o bien
(b) tratando el compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de un agente condensante adecuado, por ejemplo N,N'-carbonildiimidazol (CDI) o una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N-dimetilamino-propil-N'-etilcarbodiimida, preferentemente en presencia de N-hidroxibenzotriazol (HOBT), para hacer máximo el rendimiento y evitar procesos de racemización (véase Synthesis, 453, 1972), o bien hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), en un disolvente aprótico, por ejemplo una mezcla de acetonitrilo (MeCN) y tetrahidrofurano (THF), por ejemplo en una mezcla MeCN:THF en una proporción en volumen de 1:9 a 7:3, a cualquier temperatura que proporcione una velocidad de formación adecuada del producto requerido, por ejemplo una temperatura en el intervalo de -70°C a 50°C, preferentemente en el intervalo de -10°C a 25°C, por ejemplo a 0°C.
En el Esquema 2 que se muestra a continuación se expone una reacción preferida:
24
En caso de que se utilice el éster de alquilo (por ejemplo de metilo o de etilo) correspondiente del compuesto (VI), se requiere una hidrólisis antes de la conversión en el compuesto (XVIII) del Esquema 2. Esta hidrólisis se puede llevar a cabo en condiciones ácidas, por ejemplo ácido clorhídrico al 10-36%, a una temperatura en el intervalo entre 30 y 100°C.
Tal como se ha mencionado antes, los compuestos de fórmula (I) pueden existir en más de una forma estereoisómera, y los procedimientos de la invención pueden producir tanto racematos como formas enantioméricamente puras. De acuerdo con esto, se puede obtener un enantiómero puro de un compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) antes definida con una amina primaria enantioméricamente pura, apropiada, de fórmula (IIIa) o (IIIc):
25
en las cuales R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son tales como han sido definidos antes, para obtener un compuesto de fórmula (I'a) o (I'c):
26
en las cuales R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, X, R'_{5}, R'_{6}, y R'_{7} son tales como han sido definidos antes.
Los compuestos de fórmula (I'a) o (I'c) pueden ser convertidos después, mediante los métodos de conversión antes mencionados, en compuestos de fórmula (Ia) o (Ic):
27
en las cuales R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, R_{5}, R_{6}, y R_{7} son tales como han sido definidos antes.
Convenientemente, en los compuestos antes mencionados de fórmulas (Ia), (Ic), (I'a), (I'c), (IIIa) y (IIIc), R_{1} representa hidrógeno.
Un método alternativo para separar isómeros ópticos es el empleo de métodos de separación fraccionada convencionales, en particular métodos de cristalización fraccionada. Así, se obtiene un enantiómero puro de un compuesto de fórmula (I) mediante cristalización fraccionada de una sal diastereómera formada por reacción del compuesto racémico de fórmula (I) con un agente resolutor consistente en un ácido fuerte ópticamente activo, tal como ácido canfosulfónico, ácido tartárico, ácido O,O'-di-p-toliltartárico, o ácido mandélico, en un disolvente alcohólico apropiado, tal como etanol o metanol, o en un disolvente cetónico, tal como acetona. El proceso de formación de la sal debe ser llevado a cabo a una temperatura entre 20°C y 80°C, preferentemente a 50°C.
Una conversión adecuada de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) implica convertir un grupo X en otro grupo X, por ejemplo:
(i) convirtiendo un cetal en una cetona, por ejemplo mediante hidrólisis ácida suave, utilizando por ejemplo ácido clorhídrico diluido;
(ii) reduciendo una cetona a un grupo hidroxi, mediante el empleo de un agente reductor de borohidruro;
(iii) convirtiendo un grupo éster carboxílico en un grupo carboxilo, utilizando la hidrólisis básica; y/o
(iv) reduciendo un grupo éster carboxílico a un grupo hidroximetilo, mediante el empleo de un agente reductor de borohidruro.
Tal como se ha indicado antes, cuando sea necesario, la conversión en R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, R_{5}, R_{6}, y R_{7} de cualquier grupo R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, X, R'_{5}, R'_{6}, y R'_{7}, los cuales, como se ha indicado antes, son usualmente formas protegidas de R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, R_{5}, R_{6}, ó R_{7}, puede ser llevada a cabo empleando condiciones convencionales apropiadas tales como el procedimiento de desprotección adecuado.
Se observará que en cualquiera de las reacciones antes mencionadas, cualquier grupo reactivo presente en la molécula sustrato puede ser protegido y desprotegido de acuerdo con la práctica química convencional, por ejemplo de la manera descrita en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991 (segunda edición), o en Kocienski, P.J., Protecting Groups. Georg Thieme Verlag, Nueva York, 1994.
Los grupos protectores adecuados en cualquiera de las reacciones antes mencionadas son los utilizados convencionalmente en la técnica. Así, por ejemplo, los grupos protectores de hidroxi adecuados incluyen grupos bencilo o trialquilsililo.
Los métodos de formación y eliminación de dichos grupos protectores son los métodos convencionales apropiados para la molécula que está siendo protegida. Así, por ejemplo, se puede preparar un grupo benciloxi por tratamiento del compuesto adecuado con un haluro de bencilo, tal como bromuro de bencilo, y posteriormente, si se requiere, se puede eliminar convenientemente el grupo bencilo empleando hidrogenación catalítica o un reactivo para ruptura suave de éteres tal como yoduro de trimetilsililo o tribromuro de boro.
Tal como se ha indicado antes, los compuestos de fórmula (I) tienen propiedades farmacéuticas útiles.
De acuerdo con ello, la presente invención proporciona también un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para ser empleado como sustancia activa terapéutica.
En particular, la presente invención proporciona también un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para el tratamiento o profilaxis de los Estados Primarios y Secundarios.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente acep-
table.
La presente invención proporciona también el empleo de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar los Estados Primarios y Secundarios.
Tal como se ha mencionado antes, los Estados Primarios incluyen enfermedades respiratorias, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, hiper-reactividad de las vías respiratorias, tos; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide y dolor inflamatorio; inflamación neurogénica o neuropatía periférica, alergias tales como eczema y rinitis; enfermedades oftálmicas tales como inflamación ocular, conjuntivitis, conjuntivitis primaveral y similares; enfermedades cutáneas, trastornos cutáneos y prurito, tales como ronchas y erupciones cutáneas, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eczematoides; reacciones inmunológicas adversas tales como rechazo de tejidos transplantados y trastornos relacionados con la intensificación o supresión inmunitarias tales como eritematosis por lupus sistémico; trastornos gastrointestinales (GI) y enfermedades del tubo digestivo tales como trastornos asociados con el control neuronal de vísceras, tales como la colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD); incontinencia urinaria y trastornos de la función de la vejiga; trastornos renales; hipertensión sanguínea, proteinuria, coagulopatía, y edema periférico y cerebral posterior a la pre-eclampsia en embarazos.
Tal como se ha mencionado antes, los Estados Secundarios incluyen trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia; trastornos neurodegenerativos tales como demencia relacionada con el SIDA, demencia senil del tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Huntingdon, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento y trastornos convulsivos (por ejemplo epilepsia); enfermedades desmielinizantes tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, y otros trastornos neuropatológicos tales como neuropatía diabética, neuropatía relacionada con el SIDA, neuropatía inducida por quimioterapia, y neuralgia; trastornos de adicción tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con la tensión nerviosa; distrofia simpática refleja tal como el síndrome escápulo-manual; trastornos distímicos; trastornos de la alimentacion (tales como enfermedades relacionadas con la ingestión de alimentos); enfermedades fibrosantes y relacionadas con el colágeno tales como escleroderma y fasciolosis eosinófila; trastornos del flujo sanguíneo causados por la vasodilatación y enfermedades vasoespásticas tales como angina, migraña y síndrome de Reynaud, y dolor o nocicepción, por ejemplo, que sea atribuible a, o esté relacionada con, cualquiera de los estados antes citados, en especial la transmimisón del dolor en la migraña.
Dicho medicamento, y una composición de la invención, pueden ser preparados añadiendo y mezclando un compuesto de la invención con un vehículo apropiado. Puede contener un diluyente, aglutinante, carga, desintegrante, agente saborizante, agente colorante, lubricante o conservante, de una manera convencional.
Estos excipientes convencionales pueden ser empleados, por ejemplo, del mismo modo que son empleados en la preparación de composiciones de agentes conocidos para tratar los estados mencionados.
Preferentemente, una composición farmacéutica de la invención se presenta en una forma de dosificación unitaria y en una forma adaptada para el uso dentro de los campos médico o veterinario. Por ejemplo, estas preparaciones pueden encontrarse en forma de un estuche acompañado por instrucciones escritas o impresas para su empleo como agente en el tratamiento de los estados mencionados.
El intervalo de dosificación adecuado para los compuestos de la invención depende del compuesto a emplear y del estado del paciente. Dependerá también, entre otras cosas, de la relación entre potencia y facilidad de absorción, y de la frecuencia y vía de administración.
El compuesto o composición de la invención puede ser formulado para ser administrado por cualquier vía, y se presenta preferentemente en una forma de dosificación unitaria o en una forma que un paciente humano pueda administrarse a sí mismo en una única dosificación. Ventajosamente, la composición es adecuada para la administración por vía oral, rectal, tópica, parenteral, intravenosa o intramuscular. Se pueden diseñar las preparaciones para que proporcionen una liberación lenta del ingrediente activo.
Las composiciones pueden presentarse, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, sellos, viales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, o preparaciones líquidas, por ejemplo soluciones o suspensiones, o bien supositorios.
Las composiciones, por ejemplo las adecuadas para la administración por vía oral, pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma laca, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina; lubricantes para compresión, por ejemplo estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, almidón-glicolato de sodio o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio.
Las composiciones sólidas pueden obtenerse mediante métodos convencionales de mezcladura, llenado, compresión o similares. Se pueden emplear operaciones de mezcladura reiteradas para distribuir el agente activo a través de las composiciones que emplean grandes cantidades de cargas. Cuando la composición se presenta en forma de un comprimido, polvo o pastillas, se puede utilizar cualquier vehículo adecuado para formular composiciones farmacéuticas sólidas, siendo ejemplos de estos vehículos el estearato de magnesio, almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, harina de arroz y creta. Los comprimidos pueden ser revestidos de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un revestimiento entérico. La composición puede presentarse también en forma de una cápsula ingerible, por ejemplo a base de gelatina, que contenga el compuesto, junto con un vehículo u otros excipientes si se desea.
Las composiciones para administración por vía oral como líquidos pueden presentarse en forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes, o elixires, o bien pueden presentarse como un producto seco para ser reconstituido con agua u otro vehículo adecuado, antes de su uso. Estas composiciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes suspensionantes, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcleulosa, gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o goma laca; vehículos acuosos o no acuosos, que incluyen aceites comestibles, por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, por ejemplo ésteres de glicerina, o bien propilenglicol, alcohol etílico, glicerina, agua, o solución salina normal; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo, o ácido sórbico; y si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados también a través de una ruta no oral. De acuerdo con el proceder farmacéutico habitual, las composiciones pueden ser formuladas, por ejemplo, para la administración por vía rectal en forma de un supositorio. También pueden ser formuladas para presentación en una forma inyectable en una solución, suspensión o emulsión acuosa o no acuosa, en un líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril apirógena o un aceite parenteralmente aceptable, o una mezcla de líquidos. El líquido puede contener agentes bacteriostáticos, antioxidantes u otros conservantes, tampones o solutos, para hacer que la solución sea isotónica con la sangre, agentes espesantes, agentes suspensionantes, u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Estas formas serán presentadas en formas de dosificación unitaria tales como ampollas o dispositivos de inyección desechables, o bien en formas multi-dosis tales como un frasco del cual se puede extraer la dosis apropiada, o bien una forma sólida o concentrado que puede ser empleado para preparar una formulación inyectable.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados también mediante inhalación, a través de la vía nasal u oral. Esta administración puede ser llevada a cabo con una formulación en nebulización que comprenda un compuesto de la invención y un vehículo adecuado, opcionalmente suspendidos en, por ejemplo, un propulsor hidrocarbonado.
Las formulaciones en nebulización preferidas comprenden partículas micronizadas del compuesto, en combinación con un agente tensioactivo, disolvente o dispersante, a fin de evitar la sedimentación de partículas suspendidas. Preferentemente, el tamaño de partícula se sitúa de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 micrómetros.
Otro modo de administración de los compuestos de la invención comprende la administración transdérmica utilizando una formulación de parche cutáneo. Una formulación preferida comprende un compuesto de la invención dispersado en un adhesivo sensible a la presión que se adhiere a la piel, permitiendo así que el compuesto se difunda desde el adhesivo a través de la piel, para ser administrado al paciente. Para conseguir una tasa constante de absorción percutánea se pueden emplear adhesivos sensibles a la presión conocidos en la técnica, tales como caucho natural o silicona.
Tal como se ha mencionado antes, la dosis eficaz de compuesto depende del compuesto particular empleado, del estado del paciente, y de la frecuencia y vía de administración. Una dosis unitaria contendrá generalmente de 20 a 1.000 mg, y preferentemente contendrá de 30 a 500 mg, en particular 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, o 500 mg. Se puede administrar la composición una o más veces al día, por ejemplo 2, 3 o 4 veces al día, y la dosis total para un adulto de 70 kg de peso se situará normalmente en el intervalo de 100 a 3000 mg. De manera alternativa, la dosis unitaria contendrá de 2 a 20 mg de ingrediente activo, y será administrada en múltiplos, si se desea, para proporcionar la dosis diaria antes citada.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables con compuestos de la invención si son administrados de acuerdo con la invención.
La presente invención proporciona también un método para el tratamiento y/o profilaxis de los Estados Primarios y Secundarios en animales mamíferos, particularmente seres humanos, que comprende administrar al animal mamífero que necesite dicho tratamiento y/o profilaxis una cantidad eficaz, no tóxica, y farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
La actividad de los compuestos de la presente invención como ligandos de NK_{3} se determina a través de su capacidad para inhibir la fijación de los ligandos de NK_{3} radiactivamente marcados [^{125}I]-Me-Phe^{7}]-NKB o bien [^{3}H]-Senktide, a receptores NK_{3} de cobayas y humanos (Renzetti y otros, 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell y otros, 1992, FEBS, 299(1), 90-95; Chung y otros, 1994, Biochem. Biophys. Res. Comun., 198(3), 967-972).
Los ensayos de fijación utilizados permiten determinar la concentración del compuesto individual que se requiere para reducir en 50% la fijación específica de [^{125}I]-Me-Phe^{7}]-NKB y [^{3}H]-Senktide, a receptor NK_{3} en condiciones de equilibrio (CI_{50}).
Los ensayos de fijación proporcionan para cada compuesto ensayado un valor medio de CI_{50} a partir de 2-5 experimentos separados, realizados por duplicado o por triplicado. Los compuestos más potentes de la presente invención muestran valores de CI_{50} en el intervalo de 0,1-1000 nM. La actividad antagonista de NK_{3} de los compuestos de la presente invención se determina por su capacidad para inhibir la contracción del íleon de cobaya inducida por Senktide (Maggi y otros, 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000) y del músculo del esfínter del iris de conejo, aislado, (Hall y otros, 1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14), así como de la movilización de Ca^{++} mediada por receptores NK_{3} humanos (Mochizuki y otros, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658). Los análisis funcionales in vitro en cobaya y en conejo proporcionan para cada compuesto ensayado un valor medio de K_{B} a partir de 3-8 experimentos separados, en donde K_{B} es la concentración del compuesto individual requerida para producir un desplazamiento hacia la derecha en un factor de 2, de la curva concentración-respuesta de Senktide. El ensayo funcional con receptor humano permite determinar la concentración del compuesto individual requerida para reducir en 50% (valores CI_{50}) la movilización de Ca^{++} inducida por la NKB agonista. En este análisis, los compuestos de la presente invención actúan como antago-
nistas.
La actividad de los compuestos de la presente invención como ligandos de NK_{2} se determina por su capacidad para inhibir la fijación de los ligandos de NK_{2} radiactivamente marcados [^{125}I]-NKA o bien [^{3}H]-NKA, a receptores NK_{2} 3 humanos (Aharony y otros, 1992, Neuropeptide, 23, 121-130).
Los ensayos de fijación utilizados permiten determinar la concentración del compuesto individual que se requiere para reducir en 50% la fijación específica de [^{125}I]-NKA o bien [^{3}3H]-NKA, a receptor NK_{2} en condiciones de equilibrio (CI_{50}).
Los ensayos de fijación proporcionan para cada compuesto ensayado un valor medio de CI_{50} a partir de 2-5 experimentos separados, realizados por duplicado o por triplicado. Los compuestos más potentes de la presente invención muestran valores de CI_{50} en el intervalo de 0,5-1000 nM, por ejemplo 1-1000 nM. La actividad antagonista de NK_{2} de los compuestos de la presente invención se determina por su capacidad para inhibir la movilización de Ca^{++} mediada por receptores NK_{2} humanos (Mochizuki y otros, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658). El ensayo funcional con receptor humano permite determinar la concentración del compuesto individual requerida para reducir en 50% (valores CI_{50}) la movilización de Ca^{++} inducida por la NKA agonista. En este análisis, los compuestos de la presente invención actúan como antagonistas.
El potencial terapéutico de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de estados puede ser evaluado utilizando modelos de enfermedades en roedores.
Tal como se ha indicado antes, los compuestos de fórmula (I) son considerados también útiles como herramientas de diagnóstico. De acuerdo con ello, la invención incluye un compuesto de fórmula (I) para ser empleado como herramienta de diagnóstico para evaluar el grado con el cual la actividad de receptor de neurocinina-3 y neuronicina-2 (normal, hiperactividad o hipoactividad) está implicada en los síntomas de un paciente. Este empleo comprende el uso de un compuesto de fórmula (I) como un antagonista de dicha actividad, la cual incluye, por ejemplo, pero sin quedar limitado a éstos, el recambio de fosfato de inositol inducido por taquicinina agonista o la activación electrofisiológica de una muestra de células obtenida de un paciente. La comparación de dicha actividad en presencia o en ausencia de un compuesto de fórmula (I) indicará el grado de implicación de los receptores de NK_{3} y NK_{2} en la intervención de los efectos del agonista en este tejido.
Las Descripciones siguientes ilustran la preparación de los intermedios, mientras que los Ejemplos que siguen ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
Descripciones y Ejemplos
Descripción 1
Ácido 3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxílico
Se suspendió isatina (40 g, 0,272 mol) en EtOH (1 litro) y KOH (62,8 g, 1,1 mol). Se agitó la suspensión durante 30 minutos. Se añadió propiofenona (36,2 ml, 0,272 mol) y se hizo refluir la reacción durante 4 horas. Se dejó la reacción a temperatura ambiente durante una noche, y después se evaporó el EtOH bajo vacío. Se disolvió en agua (400 ml) el sólido, y se lavó con Et_{2}O. Se acidificó la fase acuosa con ácido cítrico (solución saturada) y se obtuvo un sólido. Se filtró con succión el sólido, se lavó con agua, y se secó en una estufa para proporcionar el compuesto del título. Punto de fusión (p.f) > 280°C.
Descripción 2
((S)-1-Ciclohexil-etil)-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida
Se suspendió en CH_{2}Cl_{2} (600 ml) 4-carboxi-3-metil-2-fenilquinolina (40 g, 0,152 mol) preparada de la manera descrita en la Descripción 1, y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (6,6 ml, 0,311 mol), a 0°C y con agitación magnética. Al cabo de 15 minutos se añadieron 2 gotas de DMF. La reacción fue vigorosa, con desprendimiento de gas. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que se hubo disuelto por completo el sólido (aproximadamente 2 horas). Se evaporó la solución. Se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) el material bruto, y se añadió lentamente gota a gota sobre una suspensión de K_{2}CO_{3} (47 g) y (S)-1-ciclohexil-etilamina (29 ml, 0,196 mol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml), manteniendo la temperatura entre 10-15°C. Se dejó a temperatura ambiente durante una hora la solución oscura, y se calentó a reflujo durante otra hora. Después se lavó la fase orgánica con agua, con NaOH 1N, y con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y después se evaporó bajo vacío. Se trituró con EtOAc el residuo bruto, y se filtró para proporcionar el compuesto del título. P.f.: 177-180°C. C_{25}H_{28}N_{2}O
Peso molecular (p.m.) = 372,51
[\alpha]_{D} = +21,77 (c = 0,4 en MeOH)
Descripción 3
((S)-1-Ciclohexiletil)-3-bromometil-2-fenilquinolin-4-carboxamida
Se suspendió en CCl_{4} (100 ml) ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxílico (9,8 g, 26 mmol; compuesto preparado de la manera descrita en la Descripción 2) y N-bromosuccinimida (9,8 g, 55 mmol), y se calentó hasta reflujo incipiente. Se añadió con precaución, y en porciones, peróxido de dibenzoílo (aproximadamente 300 mg), y después se hizo refluir la solución durante 2 horas. Se eliminó bajo vacío el disolvente, se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) el residuo, y se filtró. Después se evaporó el dicloruro de metileno (DCM), se disolvió el residuo en EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo, adecuado para ser empleado sin purificación adicional, p.f.: 182-184°C. C_{25}H_{27}BrN_{2}O
P.m. = 451,41
[\alpha]_{D} = -5,76 (c = 0,5% en CH_{2}Cl_{2})
Descripción 4
Ácido 6,7-difluoro-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxílico
Se agitó durante 5 minutos a 105°C una solución de 5,6-difluoroisatina (4,68 g, 25,6 mmol) (preparada de la manera descrita en JACS 1958, 23, 1858) y feniletil-cetona (3,40 ml, 25,6 mmol) en ácido acético glacial (150 ml). Se añadió HCl al 37% (38 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 105°C durante 24 horas. Después se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con agua (400 ml). La filtración y el secado subsiguiente del precipitado proporcionaron el compuesto del título como un sólido.
Descripción 5
((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico
Se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente una solución de ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-bromometil-2-fenilquinolin-4-carboxílico (10 g, 22 mmol, preparada de la manera descrita en la Descripción 3), piperazin-2-ona (CAS [5625-67-2] (3 g, 30 mmol) y etildiisopropilamina (11 ml, 66 mmol) en THF seco (200 ml). Se evaporó a sequedad bajo vacío el disolvente, y se redisolvió en EtOAc el residuo. Se lavó la mezcla con una solución diluida de NaOH, se lavó con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de evaporar a sequedad se trituró con Et_{2}O el residuo, para proporcionar el compuesto del título. Este compuesto puede ser utilizado sin purificación adicional.
Descripción 6
Procedimiento general para la alquilación de piperazinonas
Método A
Se añadió NaH al 60% (2 mmol, 29 mg), a 0°C, a una solución del derivado de piperazinona (1 mmol, compuesto preparado según la Descripción 5) en DMF anhidra (10 ml). Se agitó durante 10 minutos a 0°C la solución oscura obtenida, y después durante 20 minutos más a temperatura ambiente. Se enfrió de nuevo la solución a 0°C, y se añadió la especie electrófila (1 mmol).
Se agitó la reacción durante una noche, y después se vertió en una solución saturada de NaCl, y se extrajo con EtOAc. Se secaron sobre Na_{2}SO_{4} las fases orgánicas, se filtraron y se evaporaron bajo vacío para proporcionar, tras purificar mediante cromatografía relámpago, el compuesto deseado.
Método B
Se agitó durante 36 horas a temperatura ambiente una mezcla de derivado de piperazinona (0,47 g, 1 mmol, compuesto preparado según la Descripción 5), reactivo alquilante (1,2 mmol) y KOH (0,23 g, 4 mmol) en DMSO anhidro (10 ml). Se diluyó la reacción con una solución saturada de NaCl, y se extrajo con DCM el producto. Se secaron sobre Na_{2}SO_{4} las fases orgánicas, se filtraron y se evaporaron bajo vacío; el residuo fue purificado mediante cromatografía relámpago para proporcionar el compuesto deseado.
Descripción 7
((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-bromometil-6,7-difluoro-2-fenilquinolin-4-carboxílico
El compuesto fue preparado de acuerdo con las Descripciones 2 y 3, partiendo del compuesto de la Descripción 4.
Descripción 8
((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-bromometil-6-fluoro-2-fenil-quinolin-4-carboxílico
El compuesto fue preparado de acuerdo con la Descripción 1, partiendo de 5-fluoroisatina (CAS [443-69-6]) y feniletilcetona, Descripciones 2 y 3.
Descripción 9
((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido 6-fluoro-3-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico
El compuesto fue preparado de acuerdo con la Descripción 5, partiendo del compuesto de la Descripción 8 y piperazinona (CAS [5625-67-2]).
Descripción 10
((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-bromometil-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico
El compuesto fue preparado de acuerdo con la Descripción 1, partiendo de 1-tiofen-2-il-propan-1-ona (CAS [13679-75-9]) e isatina, Descripciones 2 y 3.
Descripción 11
((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico
El compuesto fue preparado de acuerdo con la Descripción 5, partiendo del compuesto de la Descripción 10 y piperazinona (CAS [5625-67-2]).
Descripción 12
((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-bromometil-2-tiofen-3-il-quinolin-4-carboxílico
El compuesto fue preparado de acuerdo con la Descripción 1, partiendo de 1-tiofen-3-il-propan-1-ona (CAS [51179-52-3]) e isatina, Descripciones 2 y 3.
Descripción 13
Ester t-butílico de ácido 4-[4-((S)-1-ciclohexil-etilcarbamoil)-6-fluoro-2-fenil-quinolin-3-ilmetil]-3-oxo-piperazin-1-carboxílico
Se añadió NaH al 60% (60 mg, 1,5 mmol) a una suspensión de éster t-butílico de ácido 3-oxo-piperazin-1-carboxílico (0,3 g, 1,5 mmol, CAS [76003-29-7] en DMF/DMSO 2/1 (10 ml), a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos se añadió lentamente una solución de ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-bromometil-6-fluoro-2-fenil-quinolin-4-carboxílico (0,6 g, 1,3 mmol, preparada de acuerdo con la Descripción 8) en DMF (3 ml). Se agitó la reacción durante 3 horas a temperatura ambiente, y después se vertió en una solución saturada de NaCl. Se filtró el precipitado obtenido, y se purificó mediante cromatografía relámpago, para proporcionar el compuesto del título.
Descripción 14
Ester t-butílico de ácido piperazin-1-carboxílico
Se añadió una solución 4N de NaOH (70 ml) a una solución de piperazina (30 g, 350 mmol) en agua (370 ml) y t-BuOH (420 ml). Se enfrió la mezcla hasta 0°C, y después se añadió gota a gota BOC_{2}O (38 g, 170 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, se evaporó bajo vacío el t-BuOH (420 ml), se filtró el precipitado (diBOCpiperazina), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} el agua. Tras secar sobre Na_{2}SO_{4}, se eliminó el disolvente bajo vacío, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. C_{19}H_{18}N_{2}O_{2}
P.m. = 186,25
Descripción 15
((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido 2-fenil-3-piperazin-1-ilmetil-quinolin-4-carboxílico
Se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) éster t-butílico de ácido 4-[4-((S)-1-ciclohexil-etilcarbamoil)-2-fenil-quinolin-3-ilmetil]-piperazin-1-carboxílico (2,5 g, 4,5 mmol, preparado de acuerdo con la Descripción 5 empleando éster t-butílico de ácido piperazin-1-carboxílico (Descripción 14) como nucleófilo), y se añadió TFA (3 ml). Se agitó a temperatura durante una noche la disolución de color rojo, y después se eliminaron bajo vacío el disolvente y el exceso de TFA. Se disolvió en H_{2}O el residuo, y se lavó dos veces con Et_{2}O. Se alcalinizó el extracto acuoso mediante la adición de solución 2N de NaOH, y se extrajo con EtOAc el producto. Se evaporó hasta sequedad el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía relámpago (eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH 93:7) para proporcionar el compuesto del título.
Descripción 16
Procedimiento general para la síntesis de ureas
Se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente una disolución de ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 2-fenil-3-piperazin-1-ilmetil-quinolin-4-carboxílico (0,3 g, 0,65 mmol, preparada de acuerdo con la Descripción 15), isocianato (0,65 mmol) en CH_{3}CN (20 ml). Se evaporó bajo vacío el disolvente, se redisolvió en EtOAc el residuo, y se lavó con una solución saturada de NaCl. Se secó sobre Na_{2}SO_{4} la capa orgánica, se filtró, y se evaporó. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna para proporcionar el derivado de urea.
Ejemplo 1 ((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-pipera-zin-1-ilmetil]-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico
Se disolvió en THF (5 ml) ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-{3-oxo-[4-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]-piperazin-1-ilmetil}-2-fenil-quinolin-4-carboxílico (0,12 g, 0,2 mmol, preparada según la Descripción 6 (método A) a partir del compuesto de la Descripción 11 y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (CAS [59146-56-4]), y después se añadió una disolución de HCl al 5% en Et_{2}O. Se agitó la disolución durante una hora, y después se evaporaron a vacío los disolventes. Se redisolvió en EtOAc el sólido, y se lavó con NaOH 1N, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} las fases orgánicas, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar, tras purificación mediante cromatografía relámpago (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 100/3/0,3), el compuesto del título.
Ejemplo 2 ((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido 6-fluoro-3-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetil}-2-fenil-quinolin-4-carboxílico
Se disolvió en THF (5 ml) ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 6-fluoro-3-{3-oxo-[4-{2-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi]-etil}-piperazin-1-ilmetil}-2-fenil-quinolin-4-carboxílico (0,13 g, 0,2 mmol, preparada según la Descripción 6 (método A) a partir del compuesto de la Descripción 9 y 2-[2-(2-cloroetoxi)-etoxi]-tetrahidropirano (CAS [54533-84-5]), y después se añadió una disolución de HCl al 5% en Et_{2}O. Se agitó la disolución durante una hora, y después se evaporaron a vacío los disolventes. Se redisolvió en EtOAc el sólido, y se lavó con una disolución 1N de NaOH, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} las fases orgánicas, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar, tras purificación mediante cromatografía relámpago (AcOEt/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,5), 100 mg de compuesto del título.
Ejemplo 3 ((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido (S) 3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolin-4-carboxílico
Se preparó el compuesto siguiendo la Descripción 6, método A, partiendo del compuesto de la Descripción 5 y (S)-(-)-glicidol.
Ejemplo 4 ((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido (R) 3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolin-4-carboxílico
Se preparó el compuesto siguiendo la anterior Descripción 6, método A, partiendo del compuesto de la Descripción 5 y (R)-(-)-glicidol.
Ejemplo 5 ((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido 6-fluoro-3-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolin-4-carboxílico
Se preparó el compuesto de acuerdo con la Descripción 5, partiendo del compuesto de la Descripción 8 y 3-piperazin-1-il-propan-1-ol.
Ejemplo 6 ((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido 6-fluoro-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolin-4-carboxílico
Se preparó el compuesto de acuerdo con la Descripción 5, partiendo del compuesto de la Descripción 8 y 3-piperazin-1-il-etan-1-ol.
Ejemplo 7 ((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-piperazin-1-ilmetil}-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico
Se preparó el compuesto de acuerdo con la Descripción 5, partiendo del compuesto de la Descripción 10 y 1-hidroxietiletoxipiperazina.
Ejemplo 8 ((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico
Se preparó el compuesto de acuerdo con la Descripción 5, partiendo del compuesto de la Descripción 10 y 3-piperazin-1-il-etan-1-ol.
Ejemplo 9 ((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido 6-fluoro-3-(2-oxo-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico
A temperatura ambiente, se añadió gota a gota TFA (0,5 ml) a una disolución de éster t-butílico de ácido 4-[4-(1-ciclohexil-etilcarbamoil)-6-fluoro-2-fenil-quinolin-3-ilmetil]-3-oxo-piperazin-1-carboxílico (0,5 mg, 0,8 mmol), preparado como en la Descripción 13) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml). Se continuó agitando durante una noche. Se evaporó a vacío el disolvente, se basificó el residuo con K_{2}CO_{3}, y se extrajo con acetato de etilo. Se secó sobre Na_{2}SO_{4} la capa orgánica, se filtró, y se evaporó. Se purificó mediante cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 90:10:1) el residuo, para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 10 ((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-3-oxo-piperazin-1-ilmetil}-2-fenil-quinolin-4- carboxílico
Se disolvió en THF (5 ml) ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-(3-oxo-4-{2-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi]-etil}-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico (0,13 g, 0,2 mmol, preparada según la Descripción 6, método A, a partir del compuesto de la Descripción 5 y 2-[2-(2-cloroetoxi)-etoxi]-tetrahidropirano (CAS [54533-84-5]), y después se añadió una disolución de HCl al 5% en Et_{2}O. Se agitó la disolución durante una hora, y después se evaporaron a vacío los disolventes. Se redisolvió en EtOAc el sólido, y se lavó con una disolución 1N de NaOH, se secó sobre Na_{2}SO_{4} la fase orgánica, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar, tras purificación mediante cromatografía relámpago (AcOEt/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,5), el compuesto del título.
Ejemplo 11 ((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-3-oxo-piperazin-1-ilmetil}-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico
Se disolvió en THF (5 ml) ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-(3-oxo-4-{2-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi]-etil}-piperazin-1-ilmetil)-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico (0,13 g, 0,2 mmol, preparada según la Descripción 6, método A, a partir del compuesto de la Descripción 11 y 2-[2-(2-cloroetoxi)-etoxi]-tetrahidropirano (CAS [54533-84-5]), y después se añadió una disolución de HCl al 5% en Et_{2}O. Se agitó la disolución durante una hora, y después se evaporaron a vacío los disolventes. Se redisolvió en EtOAc el sólido, y se lavó con una disolución 1N de NaOH, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} las fases orgánicas, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar, tras purificación mediante cromatografía relámpago (AcOEt/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,5), el compuesto del título.
Ejemplo 12 ((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(3-hidroxi-propil]-3-oxo-piperazin-1-ilmetil]-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico
Se disolvió en THF (5 ml) ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-(3-oxo-4-{2-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi]-etil}-piperazin-1-ilmetil)-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico (0,13 g, 0,2 mmol, preparada según la Descripción 6, método A, a partir del compuesto de la Descripción 11 y 2-(3-cloropropoxi)-tetrahidro-2H-pirano (CAS [42330-88-1]), y después se añadió una disolución de HCl al 5% en Et_{2}O. Se agitó la disolución durante una hora, y después se evaporaron a vacío los disolventes. Se redisolvió en EtOAc el sólido, y se lavó con una disolución 1N de NaOH, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} las fases orgánicas, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar, tras purificación mediante cromatografía relámpago (AcOEt/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,5), el compuesto del título.
En la Tabla 1 se ofrecen ejemplos de la presente invención.
28
29
TABLA 2 Datos de ^{1}H NMR y/o de espectroscopía de masas para los Ejemplos 1-12
30
31
TABLA 3 Puntos de fusión (p.f./°C) y/o índices de refracción ([\alpha]_{D}^{20}) de los Ejemplos 1-12
33
TABLA 4 Nombres químicos de compuestos progenitores de los Ejemplos 1-12 (nombres generados por el Beilstein's Autonom)
34

Claims (5)

1. Un antagonista de receptor de taquicinina, seleccionado del grupo consistente en:
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetil]-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 6-fluoro-3-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-3-oxo-piperazin-1-ilmetil}-2-fenil-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido (S) 3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido (R) 3-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 6-fluoro-3-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-piperazin-1-ilmetil}-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 6-fluoro-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 6-fluoro-3-(2-oxo-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-3-oxo-piperazin-1-ilmetil}-2-fenil-quinolin-4-carboxílico;
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-{4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-3-oxo-piperazin-1-ilmetil}-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico; y
((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-piperazin-1-ilmetil]-2-tiofen-2-il-quinolin-4-carboxílico; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser empleado como sustancia terapéutica activa.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento o profilaxis de los Estados Primarios y Secundarios de la invención.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar los Estados Primarios y Secundarios de la invención.
ES02761911T 2001-04-11 2002-04-11 Derivados de quinolina-4-carboxamida 3-sustituida como antagonistas de los receptores nk-3 y nk-2. Expired - Lifetime ES2259096T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0109123.0A GB0109123D0 (en) 2001-04-11 2001-04-11 Novel compounds
GB0109123 2001-04-11
GB0205649A GB0205649D0 (en) 2002-03-11 2002-03-11 Novel compounds
GB0205649 2002-03-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2259096T3 true ES2259096T3 (es) 2006-09-16

Family

ID=26245967

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02735247T Expired - Lifetime ES2254688T3 (es) 2001-04-11 2002-04-11 Derivados de quinolina-4-carboxamida como antagonistas de los receptores nk-3 y nk-2.
ES02761911T Expired - Lifetime ES2259096T3 (es) 2001-04-11 2002-04-11 Derivados de quinolina-4-carboxamida 3-sustituida como antagonistas de los receptores nk-3 y nk-2.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02735247T Expired - Lifetime ES2254688T3 (es) 2001-04-11 2002-04-11 Derivados de quinolina-4-carboxamida como antagonistas de los receptores nk-3 y nk-2.

Country Status (7)

Country Link
US (5) US20040152726A1 (es)
EP (3) EP1377567B1 (es)
JP (2) JP2004525183A (es)
AT (2) ATE313539T1 (es)
DE (2) DE60208178T2 (es)
ES (2) ES2254688T3 (es)
WO (2) WO2002083663A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005000247A2 (en) * 2003-06-25 2005-01-06 Smithkline Beecham Corporation 4-carboxamido quinoline derivatives for use as nk-2 and nk-3
ITMI20031292A1 (it) * 2003-06-25 2004-12-26 Nikem Research Srl Derivati biciclici nk-2 antagonisti selettivi.
CA2565018A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused quinoline derivative and use thereof
GB0417702D0 (en) * 2004-08-09 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme New uses
GB0425076D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
AU2006253054A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as NK3 anatgonists
JP2008546767A (ja) * 2005-06-23 2008-12-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｋ３受容体のモジュレーターとしてのキノリン３−スルホン酸エステル
GB0515580D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
WO2007035156A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Astrazeneca Ab N-oxo-heterocycle and n-oxo-alkyl quinoline-4-carboxamides as nk-3 receptor ligands
AR057130A1 (es) 2005-09-21 2007-11-14 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilsulfoxido y una composicion farmaceutica
WO2008118454A2 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Amgen Inc. Derivatives of quinoline or benzopyrazine and their uses for the treatment of (inter alia) inflammatory diseases, autoimmune diseases or various kinds of cancer
WO2008153027A1 (ja) * 2007-06-11 2008-12-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited ピロロキノリン誘導体およびその用途
CL2008003595A1 (es) 2007-12-03 2009-11-20 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos heterociclicos nitrogenados, antagonistas del receptor de taquiquinina; agente farmaceutico que comprende el compuesto; y uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad del tracto urinario inferior, una enfermedad gastrointestinal o una enfermedad del sistema nervioso central.
WO2009128262A1 (ja) * 2008-04-15 2009-10-22 武田薬品工業株式会社 キノロン誘導体およびその用途
US8242134B2 (en) 2008-09-15 2012-08-14 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
SI2342182T1 (sl) * 2008-09-15 2013-04-30 H. Lundbeck A/S Izokuinolinonski derivati kot NK3 antagonisti
US8592454B2 (en) 2008-09-19 2013-11-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
CN102584852B (zh) * 2011-12-30 2014-08-13 厦门大学 真菌代谢产物桥南霉素及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU226535B1 (en) * 1994-05-27 2009-03-30 Glaxosmithkline Spa Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing them, and their use
CN1207730A (zh) * 1995-11-24 1999-02-10 史密丝克莱恩比彻姆股份公司 喹啉衍生物
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
ATE244711T1 (de) * 1997-05-23 2003-07-15 Glaxosmithkline Spa Chinolin-4-carboxamidderivate als nk-2 und nk-3 rezeptor antagonisten
GB9825554D0 (en) * 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
CN1406225A (zh) * 1998-11-20 2003-03-26 葛兰素史密丝克莱恩有限公司 用作nk－3和nk－2受体拮抗剂的喹啉－4－甲酰胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
ATE313539T1 (de) 2006-01-15
US20070259882A1 (en) 2007-11-08
EP1659120A1 (en) 2006-05-24
EP1377567B1 (en) 2005-12-21
EP1377567A1 (en) 2004-01-07
ATE318266T1 (de) 2006-03-15
DE60208178D1 (de) 2006-01-26
DE60208178T2 (de) 2006-08-24
JP2004525184A (ja) 2004-08-19
DE60209362T2 (de) 2006-10-26
US20040152726A1 (en) 2004-08-05
US20050176762A1 (en) 2005-08-11
EP1385839B1 (en) 2006-02-22
ES2254688T3 (es) 2006-06-16
DE60209362D1 (de) 2006-04-27
US20060229315A1 (en) 2006-10-12
US20070161647A1 (en) 2007-07-12
WO2002083664A1 (en) 2002-10-24
JP2004525183A (ja) 2004-08-19
WO2002083663A1 (en) 2002-10-24
EP1385839A1 (en) 2004-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2259096T3 (es) Derivados de quinolina-4-carboxamida 3-sustituida como antagonistas de los receptores nk-3 y nk-2.
ES2236757T3 (es) Derivados de quinolina.
ES2200080T3 (es) Derivados de quinolina que tienen propiedades antagonistas de neuroquininas 3.
US20020068827A1 (en) Quinoline-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use as neurokinin 3 ( NK-3 ) - and neurokinin 2 ( NK-3 ) receptor antagonists
ES2201509T3 (es) Derivados de quinolina-4-carboxamida como antagonista de los receptores nk-2 y nk-3.
US20060235026A1 (en) Quinoline-4-Carboxamide Derivatives as NK-3 and NK-2 Receptor Antagonists
US20060223819A1 (en) Quinoline Derivatives as NK-3 Antagonists
JP2004529145A (ja) 新規化合物
ES2279645T3 (es) Derivados de quinolina como ligandos de los receptores nk-2 y nk-3.
JP2004517062A (ja) Ｎｋ−３およびｎｋ−２アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
JP2006516632A (ja) Ｎｋ−２およびｎｋ−３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
JP2006517226A (ja) Ｎｋ−２およびｎｋ−３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
US20040097518A1 (en) Quinoline derivatives as nk-3 antagonists
US20040180902A1 (en) 3-Substituted quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-3 and nk-2 receptor antagonists
ITMI972352A1 (it) Derivati chinolinici, procedimento per la loro preparazione e uso come antagonisti del recettore nk3
ITMI961689A1 (it) Derivati chinolinici
KR20010012823A (ko) Ｎｋ-2 및 ｎｋ-3 수용체 길항제로서의퀴놀린-4-카르복스아미드 유도체
ITMI972774A1 (it) Derivati chinolinici procedimento per la loro preparazione e uso come antagonisti del recettore nk3
AU4263200A (en) Quinoline-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use as neurokinin 3 (NK-3)- and neurokinin 2 (NK-2) receptor antagonists
NZ500371A (en) NK-2/NK-3 antagonists and their use in treating respiratory disease
ITMI972775A1 (it) Derivati chinolinici procedimento per la loro preparazione e uso come antagonisti del recettore nk3
ITMI961688A1 (it) Derivati chinolinici
ITMI952460A1 (it) Derivati chinolinici
ITMI952462A1 (it) Derivati chinolinici
AU1031797A (en) Quinoline derivatives