ES2236757T3 - Derivados de quinolina. - Google Patents
Derivados de quinolina.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO, O UNA SAL O SOLVATO DEL MISMO, DE FORMULA (I), DONDE AR ES UN ARILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO O UN CICLOALCADIENILO C 5-7 O UN GRUPO HETE ROCICLICO AROMATICO CONDENSADO O SENCILLO, OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; R, R 1 , R 2 Y R 3 SON TAL Y COMO SE LOS DEFINE EN LA DESCRIPCION. SE DESCRIBE ASIMISMO UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE DICHO COMPUESTO, UNA COMPOSICION FARMACEUTICA CONTIENE DICHO COMPUESTO O COMPOSICION EN FORMA DE MEDICAMENTO.
Description
Derivados de quinolina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, en particular a nuevos derivados de quinolina, a
procedimientos para la preparación de dichos compuestos, a
composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso
de dichos compuestos en medicina.
El péptido de mamífero Neurocinina B (NKB)
pertenece a la familia de péptidos de la Taquicinina (TK) que
incluyen también la Sustancia P (SP) y la Neurocinina A (NKA).
Pruebas farmacológicas y de biología molecular han demostrado la
existencia de tres subtipos de receptor de TK (NK_{1}, NK_{2}, y
NK_{3}) y NKB se fija preferentemente al receptor NK_{3}, aunque
reconoce también los otros dos receptores con menor afinidad (Maggi
et al, 1993, J. Auton. Pharmacol., 13,
23-93).
Se conocen antagonistas peptídicos selectivos del
receptor NK_{3} (Drapeau, 1990, Regul. Pept., 31,
125-135), y descubrimientos realizados con agonistas
peptídicos del receptor NK_{3} sugieren que NKB, por activación
del receptor NK_{3}, tiene un papel fundamental en la modulación
del estímulo neural en las vías respiratorias, la piel, la médula
espinal y las vías de transmisión nigro-estriadas
(Myers y Undem, 1993, J. Physiol., 470,
665-679; Counture et al., 1993, Regul.
Peptides, 46, 426-429; McCarson y Krause, 1994,
J. Neurosci., 14(2), 712-720; Arenas
et al., 1991, J. Neurosci., 11,
2332-8). Sin embargo, la naturaleza semejante a
péptidos de los antagonistas conocidos hace que los mismos sean
probablemente demasiado lábiles desde un punto de vista metabólico
para servir como agentes terapéuticos prácticos.
La Solicitud de Patente Internacional con el
número de publicación WO 95/32948 describe diversos derivados de
quinolina sustituidos como antagonistas del receptor
NK-3. La Solicitud de Patente Europea número 0 112
776 describe diversos compuestos heterocíclicos, tales como
derivados de quinolina, que son antagonistas del receptor de
benzodiazepina. Kekre et al., Indian Journal Of
Chemistry, 1976, 12, 1013 describe diversos derivados de
quinolina sustituidos que tienen actividad antidiurética.
Se ha descubierto ahora una nueva clase de
antagonistas de NK-3 no peptídicos que son mucho más
estables desde un punto de vista metabólico que los antagonistas del
receptor NK-3 peptídicos conocidos y tienen utilidad
terapéutica potencial. Estos compuestos tienen también actividad
antagonista de NK-2 y se considera por consiguiente
que son de uso potencial en la prevención y el tratamiento de una
gran diversidad de condiciones clínicas que se caracterizan por la
sobreestimulación de los receptores de taquicinina, en particular
NK-3 y NK-2.
Estas condiciones incluyen enfermedades
respiratorias, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(COPD), asma, hiperreactividad de las vías respiratorias y tos;
enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad inflamatoria del
intestino, psoriasis, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide
y dolor inflamatorio; inflamación neurogénica o neuropatía
periférica, alergias como eczema y rinitis; enfermedades oftálmicas
tales como inflamación ocular, conjuntivitis, conjuntivitis
primaveral y análogas; enfermedades cutáneas, trastornos de la piel
y sarna, tales como ronchas y enrojecimientos cutáneos, dermatitis
de contacto, dermatitis atópica, urticaria u otras dermatitis
eczematoides, reacciones inmunológicas adversas, tales como rechazo
de tejidos trasplantados y trastornos relacionados con el aumento o
la supresión del sistema inmune tales como lupus eritematosus
sistémico, trastornos gastrointestinales (GI) y enfermedades del
tracto GI tales como trastornos asociados con el control neuronal de
las vísceras, por ejemplo colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn e
incontinencia urinaria; trastornos renales y trastornos de la
función de la vejiga (denominados en lo sucesivo "Condiciones
Primarias").
Adicionalmente, algunos de los presentes
compuestos están indicados como particularmente selectivos para el
sistema nervioso periférico más bien que para el sistema nervioso
central. Por esta razón, se considera que dichos compuestos son
especialmente útiles en el tratamiento de aquellos componentes de
las "Condiciones Primarias" que requieren una selectividad
periférica.
Algunos compuestos de esta invención exhiben
también actividad sobre el CNS y por consiguiente se considera que
son de uso particular en el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central tales como ansiedad, depresión, psicosis y
esquizofrenia; trastornos neurodegenerativos tales como la demencia
relacionada con el SIDA, demencia senil del tipo Alzheimer,
enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento y trastornos
convulsivos (por ejemplo epilepsia); enfermedades de
desmielinización tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral
amiotrófica y otros trastornos neuropatológicos tales como
neuropatía diabética, neuropatía relacionada con el SIDA, neuropatía
inducida por quimioterapia y neuralgia; trastornos de adicción tales
como el alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con el
estrés; distrofia simpática refleja tal como el síndrome
hombro/mano; trastornos distímicos; trastornos de la alimentación
(tal como la enfermedad por ingestión de alimento); enfermedades
degenerativas fibrosantes y del colágeno tales como esclerodermia y
fascioliasis de eosinófilos; trastornos del flujo sanguíneo causados
por vasodilatación y enfermedades vasoespásticas tales como angina,
migraña y enfermedad de Reynaud y dolor o nocicepción, por ejemplo,
que es atribuible o está asociada con cualquiera de las condiciones
que anteceden, especialmente la transmisión del dolor en la migraña
(denominadas en lo sucesivo "Condiciones Secundarias").
Algunos de estos compuestos son antagonistas
selectivos del receptor NK-3 en relación con el
receptor NK-2.
En un aspecto alternativo, algunos de estos
compuestos son antagonistas combinados
NK-2/NK-3 y por consiguiente se
consideran particularmente adecuados para el tratamiento y/o la
profilaxis de enfermedades respiratorias, tales como la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (COPD), el asma, la hiperreactividad de
las vías respiratorias y la tos.
Se considera que los compuestos son también
útiles como herramientas de diagnóstico para evaluar el grado en el
que está implicada la actividad del receptor de
neurocinina-3 (normal, superactividad o
infraactividad) en los síntomas de un paciente.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I):
o un solvato del mismo, o una sal
del mismo, en la
cual,
Ar es un grupo arilo que puede estar
opcionalmente sustituido hasta con cinco sustituyentes seleccionados
entre halógeno, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo,
hidroxialquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi y
alquilcarbonilo; o un grupo cicloalcadienilo
C_{5-7}; o un grupo heterocíclico aromático de un
solo anillo o de anillos condensados, en donde dicho grupo
heterocíclico aromático de un solo anillo o de anillos condensados
contiene de 5 a 12 átomos en el anillo, que comprende hasta cuatro
heteroátomos en cada anillo seleccionados entre S, O y N, y en donde
dicho grupo heterocíclico aromático de un solo anillo o de anillos
condensados puede estar opcionalmente sustituido hasta con cuatro
sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi, arilo y halógeno,
o dos sustituyentes cualesquiera en los átomos de carbono
adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos,
pueden formar un grupo arilo;
R es alquilo C_{1-6};
R_{1} representa hidrógeno o hasta cuatro
sustituyentes opcionales seleccionados de la lista constituida por:
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{1-6}, arilo, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, carboxamido, sulfonamido,
alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
trifluorometilo, aciloxi, ftalimido, amino o mono- y
di-alquil
C_{1-6}-amino;
R_{2} representa un resto
-O-(CH_{2})_{n}-X en el cual X es carboxi
o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo y
n es un número entero 1, 2 o 3;
R_{3} es alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquilalquilo C_{4-7}, arilo que puede estar
opcionalmente sustituido hasta con cinco sustituyentes seleccionados
entre halógeno, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo,
hidroxialquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi y
alquilcarbonilo, o un grupo heterocíclico aromático de un solo
anillo o de anillos condensados, en donde dicho grupo heterocíclico
aromático de un solo anillo o de anillos condensados contiene de 5 a
12 átomos en el anillo, que comprende hasta cuatro hetero-átomos en
cada anillo seleccionados entre S, O y N, y en donde dicho grupo
heterocíclico aromático de un solo anillo o de anillos condensados
puede estar opcionalmente sustituido hasta con cuatro sustituyentes
seleccionados entre alquilo, alcoxi, arilo y halógeno, o dos
sustituyentes cualesquiera en los átomos de carbono adyacentes,
junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden
formar un grupo arilo;
Adecuadamente, Ar representa fenilo.
Preferiblemente, R representa etilo.
Preferiblemente, R_{1} representa
hidrógeno.
En un aspecto preferido, R_{2} es un grupo
-O-(CH_{2})_{n}-X, en donde X representa
carboxi o alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo.
Cuando R_{2} representa un resto
-O-(CH_{2})_{n}-X en el cual x es un
número entero comprendido en el intervalo de 1 a 7, tal como 1, 2 y
3, valores adecuados de X incluyen carboxi, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, aminocarbonilo,
mono-o di-alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo, o X es un
grupo heterocíclico de un solo anillo o de anillos condensados
unidos a C como se define en relación con la fórmula (I);
preferiblemente X es carboxi, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, por ejemplo
etoxicarbonilo, o dicho grupo heterocíclico de un solo anillo o de
anillos condensados unido a C, por ejemplo piridilo; preferiblemente
n es 1 ó 3.
Un valor particular de R_{2} es
-O-(CH_{2})_{n}-X en el cual n es un
número entero 1, 2 ó 3 y X es carboxi.
Un valor particular de R_{2} es
-O-(CH_{2})_{n}-X en el cual n es un
número entero 1, 2 ó 3 y X es etoxicarbonilo.
En particular, deberían mencionarse los
compuestos de los Ejemplos 2, 11, 14, 29, 34, 36, 38, 39 y 40,
especialmente 2, 11 y 40.
Debería indicarse también que los compuestos 2 y
11, especialmente, 14 y 29 son particularmente activos en el sistema
nervioso periférico, y por consiguiente se consideran especialmente
selectivos para aquellas "Condiciones Primarias" que requieren
selectividad periférica, como se ha expuesto anteriormente.
Los compuestos 34, 36 y 38 son particularmente
selectivos para el receptor NK-3 con relación al
receptor NK-2.
Como se ha indicado anteriormente, algunos de los
compuestos de fórmula (I) son antagonistas combinados
NK-2/NK-3 y se considera que son
particularmente adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades respiratorias, tales como la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD), el asma, la hiperreactividad de las vías
respiratorias y la tos. Un antagonista combinado
NK-2/NK-3 es un antagonista que
tiene una relación de afinidades de fijación
NK-2/NK-3 comprendida en el
intervalo de 0,05 a 20, favorablemente 0,1 a 10, preferiblemente 1 a
7 y muy preferiblemente 1 a 5; así, los compuestos preferidos se
considera que son antagonistas sustancialmente equipotentes de los
receptores NK-2 y NK-3.
Los compuestos 39 y 40 son particularmente
adecuados como antagonistas combinados
NK-2/NK-3 y por consiguiente son
particularmente adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades respiratorias, tales como la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD), el asma, la hiperreactividad de las vías
respiratorias y la tos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener al
menos un centro de asimetría - por ejemplo el átomo de carbono
marcado con un asterisco (*) en el compuesto de fórmula (I) - y por
consiguiente pueden existir en más de una forma estereoisómera. La
invención se extiende a la totalidad de dichas formas
estereoisómeras y a sus mezclas, con inclusión de racematos. En
particular, la invención incluye compuestos en los cuales el átomo
de carbono marcado con el asterisco en la fórmula (I) tiene la
estereoquímica que se muestra en la fórmula (Ia):
en la cual Ar, R, R_{1}, R_{2}
y R_{3} son como se define en relación con la fórmula
(I).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o
solvatos se encuentran preferiblemente en forma farmacéuticamente
aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente
aceptable se entiende, entre otras cosas, una forma que tiene un
nivel de pureza farmacéuticamente aceptable con exclusión de los
aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y vehículos, y
que no incluye material alguno considerado tóxico a los niveles de
dosificación normales.
Una forma sustancialmente pura contendrán
generalmente al menos 50% (con exclusión de los aditivos
farmacéuticos normales), preferiblemente 75%, más preferiblemente
90% y todavía más preferiblemente 95% del compuesto de fórmula (I) o
su sal o solvato.
Una forma farmacéuticamente aceptable preferida
es la forma cristalina, con inclusión de dicha forma en composición
farmacéutica. En el caso de sales y solvatos, los restos iónicos
adicionales y de disolvente deben ser también no tóxicos.
Sales adecuadas son sales farmacéuticamente
aceptables.
Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
incluyen las sales de adición de ácido con los ácidos farmacéuticos
convencionales, por ejemplo maleico, clorhídrico, bromhídrico,
fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico,
mandélico, tartárico, succínico, benzoico, ascórbico y
metanosulfónico.
Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
incluyen sales de restos ácidos de los compuestos de fórmula (I)
cuando están presentes los mismos, por ejemplo sales de grupos
carboxi o grupos hidroxi fenólicos.
Sales adecuadas de restos ácidos incluyen sales
metálicas, tales como por ejemplo sales de aluminio y de metales
alcalinos tales como litio, sodio o potasio, sales de metales
alcalinotérreos tales como calcio o magnesio y sales de amonio o de
amonio sustituido, por ejemplo las formadas con alquilaminas
inferiores tales como trietilamina, hidroxialquilaminas, tales como
2-hidroxietilamina,
bis-(2-hidroxietil)amina o
tri-(2-hidroxietil)amina, cicloalquilaminas
tales como biciclohexilamina, o con procaína, dibencilpiperidina,
N-bencil-\beta-fenetilamina,
deshidroabietilamina, N,N'-bisdeshidroabietilamina,
glucamina, N-metilglucamina o bases del tipo de la
piridina tales como piridina, colidina, quinina o quinolina.
Solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente
aceptables.
Solvatos farmacéuticamente aceptables adecuados
incluyen hidratos.
El término "alquilo" (a no ser que se
especifique lo contrario), cuando se utiliza solo o cuando forma
parte de otros grupos (tales como el grupo "alcoxi") incluye
grupos alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contienen
1 a 12 átomos de carbono, convenientemente 1 a 6 átomos de carbono;
ejemplos de ellos incluyen grupos metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo o terc-butilo.
El término "cicloalquilo" incluye grupos que
tienen 3 a 12, convenientemente 4 a 6 átomos de carbono en el
anillo.
El término "arilo" incluye fenilo y naftilo,
preferiblemente fenilo que, a no ser que se especifique lo
contrario, comprende opcionalmente hasta 5, preferiblemente hasta 3
sustituyentes seleccionados de grupos halógeno, alquilo, fenilo,
alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano,
carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi,
o alquilcarbonilo.
La expresión "grupo aromático heterocíclico"
o el término "heteroarilo" incluye grupos que comprenden
anillos aromáticos heterocíclicos que contienen de 5 a 12 átomos en
el anillo, convenientemente 5 ó 6, y que comprenden hasta 4
heteroátomos en el anillo o en cada anillo seleccionados de S, O o
N. A no ser que se especifique lo contrario, sustituyentes adecuados
para cualquier grupo heterocíclico incluyen hasta cuatro
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo,
alcoxi, arilo y halógeno o dos sustituyentes cualesquiera en átomos
de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que
están unidos, pueden formar un grupo arilo, preferiblemente un
anillo de benceno, y en los cuales los átomos de carbono del grupo
arilo representado por dichos dos sustituyentes pueden estar a su
vez sustituidos o no sustituidos.
Cuando se utiliza en esta memoria el término
"halógeno", hace referencia a flúor, cloro, bromo y yodo,
preferiblemente flúor o cloro.
Cuando se utiliza en esta memoria el término
"acilo", el mismo incluye restos de ácidos, en particular un
resto de un ácido carboxílico tal como un grupo alquil- o
aril-carbonilo.
La invención proporciona también un procedimiento
para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal del
mismo y/o un solvato del mismo, procedimiento que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (III):
en la cual R' y Ar' son R y Ar como
se define para la fórmula (I) o un grupo o átomo convertible en R y
Ar respectivamente, con un compuesto de fórmula (II) o un derivado
activo del
mismo:
en la cual R'_{1}, R'_{2} y
R'_{3} son R_{1}, R_{2} y R_{3} respectivamente como se
define en relación con la fórmula (I) o un grupo convertible en
R_{1}, R_{2} y R_{3} para formar un compuesto de fórmula
(Ib):
en la cual Ar', R', R'_{1},
R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} son como se ha definido anteriormente,
y opcionalmente, después de ello, llevar a cabo uno o más de los
pasos opcionales
siguientes:
(i) convertir uno cualquiera de Ar', R',
R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} en Ar, R, R_{1}, R_{2} o R_{3}
respectivamente según sea requerido, para obtener un compuesto de
fórmula (I);
(ii) convertir un compuesto de fórmula (I) en
otro compuesto de fórmula (I); y
(iii) preparar una sal del compuesto de fórmula
(I) y/o un solvato del mismo.
Grupos adecuados convertibles en otros grupos
incluyen formas protegidas de dichos grupos.
Convenientemente, Ar', R', R'_{1} o R'_{3}
representan cada uno Ar, R, R_{1} o R_{3} respectivamente o una
forma protegida de los mismos.
Convenientemente, R'_{2} representa un grupo
distinto de una forma protegida que es convertible en R_{2} por
procedimientos convencionales.
Se prefiere que el compuesto de fórmula (II) esté
presente como un derivado activo.
Un derivado activo adecuado de un compuesto de
fórmula (II) es una forma activada transitoria del compuesto de
fórmula (II) o un derivado en el que el grupo carboxi del compuesto
de fórmula (II) ha sido reemplazado por un grupo o átomo diferente,
por ejemplo por un carboxi-haluro, preferiblemente
un cloruro, o una azida o un anhídrido de ácido carboxílico.
Otros derivados activos adecuados incluyen: un
anhídrido mixto formado entre el resto carboxilo del compuesto de
fórmula (II) y un cloroformiato de alquilo; un éster activado, tal
como un éster de cianometilo, éster de tiofenilo, éster de
p-nitrofenilo, éster de
p-nitrotiofenilo, éster de
2,4,6-triclorofenilo, éster de pentaclorofenilo,
éster de pentafluorofenilo, éster de
N-hidroxi-ftalimido, éster de
N-hidroxipiperidina, éster de
N-hidroxisuccinimida, éster de
N-hidroxi-benzotriazol;
alternativamente, el grupo carboxi del compuesto de fórmula (II) se
puede activar utilizando una carbodiimida o
N,N'-carbonildiimidazol.
La reacción entre el compuesto de fórmula (II) o
el derivado activo del mismo y el compuesto de fórmula (III) se
lleva a cabo en las condiciones convencionales apropiadas para los
compuestos particulares seleccionados. Generalmente, cuando el
compuesto de fórmula (II) está presente como un derivado activo, la
reacción se lleva a cabo utilizando el mismo disolvente y las mismas
condiciones empleadas para preparar el derivado activo;
preferiblemente el derivado activo se prepara in situ antes
de formar el compuesto de fórmula (Ib), y después de ello se prepara
el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo y/o un solvato del
mismo.
Por ejemplo, la reacción entre un derivado activo
del compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) puede
llevarse a cabo:
(a) preparando primeramente un cloruro de ácido y
acoplando luego dicho cloruro con el compuesto de fórmula (III) en
presencia de una base inorgánica u orgánica en un disolvente
aprótico adecuado tal como dimetilformamida (DMF) a una temperatura
comprendida en un intervalo de -70 a 50ºC, preferiblemente en un
intervalo de -10 a 20ºC); o
(b) por tratamiento del compuesto de fórmula (II)
con un compuesto de fórmula (III) en presencia de un agente de
condensación adecuado, tal como por ejemplo
N,N'-carbonil-diimidazol (CDI) o una
carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o
N-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida,
preferiblemente en presencia de
N-hidroxibenzotriazol (HOBT) para maximizar los
rendimientos y evitar los procedimientos de racemización (véase
Synthesis, 453, 1972), en un disolvente aprótico, tal
como una mezcla de acetonitrilo (MeCN) y tetrahidrofurano (THF), por
ejemplo una mezcla en una relación en volumen de 1:9 a 7:3
(MeCN:THF), a una temperatura comprendida en el intervalo de -70 a
50ºC (preferiblemente en un intervalo de -10 a 25ºC).
Una reacción preferida se representa en el
Esquema 1 que se muestra a continuación:
Esquema
1
en el cual Ar', R', R'_{1},
R'_{2} y R'_{3} son como se ha definido
anteriormente.
Se apreciará que un compuesto de fórmula (Ib) se
puede convertir en un compuesto de fórmula (I), o un compuesto de
fórmula (I) se puede convertir en otro compuesto de fórmula (I) por
interconversión de sustituyentes adecuados. Así, ciertos compuestos
de fórmula (I) y (Ib) son compuestos intermedios útiles en la
formación de otros compuestos de la presente invención.
De acuerdo con ello, en un aspecto adicional, la
invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I), o una sal del mismo y/o un solvato del mismo,
procedimiento que comprende convertir un compuesto de la fórmula
(Ib) definida anteriormente en la cual al menos uno de Ar', R',
R'_{1}, R'_{2} o R'_{3} no es Ar, R, R_{1}, R_{2} o
R_{3} respectivamente, con lo cual se proporciona un compuesto de
fórmula (I); y después de ello, en caso requerido, llevar a cabo uno
o más de los pasos opcionales siguientes:
- (i)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y
- (ii)
- preparar una sal del compuesto de fórmula (I) y/o un solvato del mismo.
Convenientemente, en el compuesto de fórmula (Ib)
las variables Ar', R', R'_{1} y R'_{3} son Ar, R, R_{1} o
R_{3} respectivamente, o aquéllas son formas protegidas de las
mismas y R'_{2} es un grupo o átomo que puede convertirse en una
variable R_{2} por uno o más pasos.
Favorablemente, R'_{2} representa OH o
NH_{2}.
La conversión de cualquier grupo Ar', R',
R'_{1} o R'_{3} en Ar, R, R_{1} o R_{3} que, como se ha
indicado arriba, son usualmente formas protegidas de Ar, R, R_{1}
o R_{3}, se puede llevar a cabo utilizando condiciones
convencionales apropiadas tales como el procedimiento de
desprotección apropiado.
La conversión de cualquier grupo R'_{2} en
R_{2} se puede llevar a cabo utilizando reactivos y condiciones
convencionales apropiados:
Por ejemplo, cuando R'_{2} es OH, los
compuestos de fórmula (Ib) se pueden convertir en compuestos de
fórmula (I) como se describe en el Esquema 2.
Esquema
2
en el cual Ar', R', R'_{1},
R'_{2}, R'_{3} y X son como se ha definido anteriormente en
relación con la fórmula (I), n es como se ha definido en relación
con la fórmula (I) o como se especifica particularmente en el
Esquema 2 y L_{1} es un grupo o átomo lábil, tal como un átomo de
halógeno, por ejemplo un átomo de cloro o de
bromo.
En el Esquema 2, un ejemplo de X es COOEt.
En particular, cuando R'_{2} es OH, el mismo
puede estar alquilado con un haloformiato de alquilo o con un éster
de \omega-haloalquilo o nitrilo de
\omega-haloalquilo; por ejemplo, cuando el mismo
se alquila con bromoacetato de etilo y K_{2}CO_{3} en THF, se
obtiene el derivado 3-etoxicarbonilmetoxi. El resto
éster resultante puede hidrolizarse subsiguientemente por
calentamiento a reflujo en HCl concentrado, o puede someterse a
transamidación con amoníaco, una amina primaria o secundaria en
etanol como disolvente a una temperatura comprendida entre 20º y
120ºC, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de NaCN
(J. Org. Chem., 1987, 52, 2033).
En el Esquema 3, R'_{2} = OH se convierte en un
grupo \omega-aminoalcoxi por reacción con
\omega-bromoalquilftalimida y K_{2}CO_{3} en
THF hirviente para obtener el derivado de ftalimidoalcoxi que, a su
vez, se hidroliza con hidrato de hidrazina.
La función amino del sustituyente
\omega-aminoalcoxi resultante puede acilarse luego
con un cloruro de ácido sustituido con fenil(alquilo), tal
como cloruro de benzoílo, y TEA en CH_{2}Cl_{2} o puede
someterse a un procedimiento de aminación reductora con una cetona
cíclica benzo-condensada, por ejemplo
2-indanona, y NaCNBH_{3} en metanol a la
temperatura ambiente (J. Am. Chem. Soc., 1971,
93, 2897).
Esquema
3
en el cual Ar', R', R'_{1},
R'_{2} y R'_{3} son como se ha definido anteriormente, X_{1}'
es X_{1} como se ha definido en relación con la fórmula (I) o una
forma protegida de la misma, (cicloalquil.CO) es un grupo
cicloalquilo de un solo anillo o de anillos condensados de 5 a 9
miembros en el cual 1 ó 2 átomos de anillo están sustituidos
opcionalmente con alquilo C_{1-6}, estando dicho
anillo condensado opcionalmente con un anillo de benceno y
comprendiendo también dicho anillo un grupo
oxo.
Cuando R'_{2} es NH_{2}, los compuestos (Ib)
se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I) o (Ib), como
se describe en el Esquema 4.
Esquema
4
en el cual Ar', R', R'_{1},
R'_{2}, R'_{3} y n son como se ha definido anteriormente, Y' es
Y como se ha definido en relación con la fórmula (I) o una forma
protegida del mismo, X_{3}' es X_{3} como se ha definido en
relación con la fórmula (I) o una forma protegida del mismo y q es
como se ha definido en relación con la fórmula (I). En particular,
cuando R'_{2} es NH_{2}, se obtiene el derivado de
fenil(alquil)ureído por reacción con
fenil(alquil)isocianato en
CH_{2}Cl_{2}/THF/CH_{3}CN a 40ºC. De una manera similar, los
derivados de etoxicarbonilalquil-ureído se
sintetizan a partir de los correspondientes
etoxicarbonilalquil-isocianatos en THF/DMF a 60ºC.
En un aspecto adicional, el compuesto intermedio de amina primaria
descrito en el Esquema 3 (en el cual R_{2} es un resto
-O-(CH_{2})_{n}-NX_{1}X_{2} en el
cual X_{1} y X_{2} representan ambos hidrógeno) se puede
convertir en un compuesto de fórmula (I) en el cual uno de X_{1} y
X_{2} o ambos representan aril-alquilo
C_{1-6}, heteroaril-alquilo
C_{1-6} o un resto
-CO-T-CO-T_{1} en
el cual T y T_{1} son como se define en relación con la fórmula
(I), empleando reacciones tales como las ilustradas en el Esquema
5:
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual Ar', R', R_{1}', y
R_{3}' son como se ha definido
anteriormente.
Conversiones adecuadas de un compuesto de fórmula
(I) en otro compuesto de fórmula (I) incluyen conversiones en las
cuales un grupo R, R_{1}, R_{2} o R_{3} se convierte en otro
grupo R, R_{1}, R_{2} o R_{3} respectivamente, procediendo
convenientemente dichas conversiones por la vía de grupos apropiados
Ar', R', R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} utilizando metodología
convencional, por ejemplo los métodos descritos en los Esquemas 2, 3
y 4 anteriores.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de fórmula (I) pueden existir en más de una forma
estereoisómera - y el procedimiento de la invención puede producir
racematos así como formas enantioméricamente puras. De acuerdo con
ello, un enantiómero puro de un compuesto de fórmula (I) se obtiene
por reacción de un compuesto de la fórmula (II) definida
anteriormente con una amina primaria enantioméricamente pura de
fórmula (IIIa) o
(IIIc):
(IIIc):
en las cuales R' y Ar' son como se
ha definido anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula
(I'a) o
(I'c):
en las cuales Ar', R', R'_{1},
R'_{2} y R'_{3} son como se ha definido
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I'a) o (I'c) pueden
convertirse subsiguientemente en compuestos de fórmula (Ia) o
(Ic):
en las cuales Ar, R, R_{1},
R_{2} y R_{3} son como se ha definido anteriormente por los
métodos de conversión mencionados con
anterioridad.
Los compuestos de fórmula (II) en la cual R_{2}
es OH o NH_{2} y formas protegidas de dichos compuestos son, o
bien compuestos conocidos, o bien se pueden preparar de acuerdo con
métodos utilizados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo
ácido
3-hidroxi-2-fenil-4-quinolin-carboxílico
(R_{2} es OH, CAS = [485-89-2]) se
prepara de acuerdo con los métodos descritos en la Patente de EE.UU.
2.776.290 (1957); y el ácido
3-amino-2-fenil-4-quinolin-carboxílico
(R_{2} es NH_{2}, CAS =
[36735-26-9]) se prepara de acuerdo
con los métodos descritos en Chemical Abstract 77:61769u (véase
Khim. Geterotsikl. Soedin. (1972), 4, 525-6).
Se apreciará que en cualquiera de las reacciones
mencionadas anteriormente, cualquier grupo reactivo en la molécula
sustrato puede protegerse de acuerdo con la práctica química
convencional.
Grupos protectores adecuados en cualquiera de las
reacciones mencionadas anteriormente son los utilizados
convencionalmente en la técnica. Así, por ejemplo, grupos
protectores de hidroxilo adecuados incluyen grupos bencilo o
trialquilsililo. Un grupo amino se protege convenientemente como un
grupo (9-fluorenilmetoxicarbonil)amino
[FMOC-amino].
Los métodos de formación y separación de dichos
grupos protectores son los métodos convencionales apropiados para la
molécula que se protege. Así, por ejemplo, un grupo benciloxi puede
prepararse por tratamiento del compuesto apropiado con un haluro de
bencilo, tal como bromuro de bencilo, y después de ello, si se
requiere, el grupo bencilo puede separarse convenientemente
utilizando hidrogenación catalítica o un reactivo suave de escisión
de éteres tal como yoduro de trimetilsililo o tribromuro de boro. El
grupo FMOC-amino se prepara por reacción del
compuesto amínico con cloruro de FMOC en un disolvente tal como
cloruro de metileno, preferiblemente en presencia de trietilamina y
usualmente a una temperatura baja a ambiente, por ejemplo en el
intervalo de 0ºC hasta la temperatura ambiente. El grupo FMOC se
separa por tratamiento con una base orgánica tal como
dietilamina.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos
de fórmula (I) tienen propiedades farmacéuticas útiles, y de acuerdo
con ello, la presente invención proporciona también un compuesto de
fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso como una sustancia terapéutica activa.
La presente invención proporciona adicionalmente
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona también el uso
de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de las Condiciones Primarias y
Secundarias.
Además de lo mencionado, ciertos compuestos de la
invención son selectivos para el sistema nervioso periférico. Estos
compuestos se caracterizan porque los mismos son suficientemente
hidrófilos de tal manera que no pasan sustancialmente a través de la
barrera sangre-cerebro: este carácter hidrófilo se
mide fácilmente por el uso de métodos
físico-químicos convencionales, tales como medidas
del coeficiente de reparto (log P y \DeltaLog P) y se comprueba
fácilmente in vivo mediante, por ejemplo, la evaluación del
nivel relativo de compuesto en el plasma frente al cerebro después
de dosificación a un animal.
Los coeficientes de reparto se determinan por
métodos convencionales tales como los descritos por A. Leo et al
en Chem Rev. 1971, 71, 525, R.C. Young et al en J. Med.
Chem. 1988, 31, 656 o por P. Seiler en Eur. J. Med. Chem. 1974, 9,
473.
Un medicamento de este tipo, y una composición de
esta invención, se pueden preparar por mezcla de un compuesto de la
invención con un vehículo apropiado. El mismo puede contener un
diluyente, ligante, carga, desintegrante, agente saborizante, agente
colorante, lubricante o conservante de manera convencional.
Estos excipientes convencionales se pueden
emplear por ejemplo como en la preparación de composiciones de
agentes conocidos para tratar las condiciones.
Preferiblemente, una composición farmacéutica de
la invención se encuentra en forma de dosis unitaria y en una forma
adaptada para uso en los campos médico o veterinario. Por ejemplo,
dichas preparaciones pueden encontrarse en forma de paquete
acompañado por instrucciones escritas o impresas para uso como
agente en el tratamiento de las condiciones.
El intervalo de dosificación adecuado para los
compuestos de la invención depende del compuesto a emplear y de la
condición del paciente. Aquel dependerá también, entre otras cosas,
de la relación de potencia a susceptibilidad de absorción y de la
frecuencia y vía de administración.
El compuesto o composición de la invención puede
formularse para administración por cualquier vía, y preferiblemente
se encuentra en forma de dosis unitaria o en una forma que un
paciente humano puede administrarse a sí mismo en una sola dosis.
Ventajosamente, la composición es adecuada para administración oral,
rectal, tópica, parenteral, intravenosa o intramuscular. Las
preparaciones pueden diseñarse para proporcionar liberación lenta
del ingrediente activo.
Las composiciones pueden encontrarse, por
ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, bolsitas, viales,
polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, o preparaciones
líquidas, por ejemplo soluciones o suspensiones, o supositorios.
Las composiciones, por ejemplo aquéllas que son
adecuadas para administración oral, pueden contener excipientes
convencionales tales como agentes ligantes, por ejemplo jarabe, goma
arábiga, gelatina, sorbitol, goma tragacanto, o
polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón
de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para
comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio; desintegrantes, por
ejemplo almidón, polivinil-pirrolidona,
almidón-glicolato de sodio o celulosa
microcristalina; o agentes de solidificación farmacéuticamente
aceptables tales como lauril-sulfato de sodio.
Las composiciones sólidas pueden obtenerse por
métodos convencionales de mezcla, llenado, producción de comprimidos
o análogos. Pueden utilizarse operaciones de mezcla repetidas para
distribuir el agente activo en la totalidad de aquellas
composiciones que emplean grandes cantidades de cargas. Cuando la
composición se encuentra en forma de comprimido, polvo, o pastilla,
puede utilizarse cualquier vehículo adecuado para formulación de
composiciones farmacéuticas sólidas, siendo ejemplos estearato de
magnesio, almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, harina de arroz y
creta. Los comprimidos pueden revestirse de acuerdo con métodos bien
conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un
revestimiento entérico. La composición puede encontrarse también en
la forma de una cápsula ingerible, por ejemplo de gelatina que
contiene el compuesto, si se desea con un vehículo u otros
excipientes.
Las composiciones para administración oral en
forma líquida pueden encontrarse en forma de, por ejemplo,
emulsiones, jarabes, o elixires, o se pueden presentar como un
producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado
antes de su empleo. Dichas composiciones líquidas pueden contener
aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por
ejemplo sorbitol, jarabe, metil-celulosa, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes,
por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga;
vehículos acuosos o no acuosos, que incluyen aceites comestibles,
por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres
oleosos, por ejemplo ésteres de glicerina, o propilenglicol, o
alcohol etílico, glicerina, agua o solución salina normal;
conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de
metilo o de propilo, o ácido sórbico; y, si se desea, agentes
saborizantes o colorantes convencionales.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse también por una vía no oral. De acuerdo con un
procedimiento farmacéutico de rutina, las composiciones pueden
formularse, por ejemplo, para administración rectal como un
supositorio. Aquéllas pueden formularse también para presentación en
forma inyectable en solución, suspensión o emulsión acuosa o no
acuosa en un líquido farmacéuticamente aceptable, p.ej. agua estéril
exenta de pirógenos o un aceite parenteralmente aceptable o una
mezcla de líquidos. El líquido puede contener agentes
bacteriostáticos, anti-oxidantes u otros
conservantes, tampones o solutos para hacer la solución isotónica
con la sangre, agentes espesantes, agentes de suspensión u otros
aditivos farmacéuticamente aceptables. Dichas formas se presentarán
en forma de dosis unitaria tal como ampollas o dispositivos para
inyección desechables o en formas multi-dosis tales
como un frasco del cual pueda extraerse la dosis apropiada o una
forma sólida o concentrado que pueda utilizarse para preparar una
formulación inyectable.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar también por inhalación, por las vías nasal u oral. Dicha
administración puede llevarse a cabo con una formulación de
pulverización que comprende un compuesto de la invención y un
vehículo adecuado, suspendido opcionalmente, por ejemplo, en un
propelente hidrocarbonado.
Formulaciones de pulverización preferidas
comprenden partículas compuestas micronizadas en combinación con un
agente tensioactivo, disolvente o dispersante para prevenir la
sedimentación de las partículas suspendidas. Preferiblemente, el
tamaño de partícula del compuesto es de aproximadamente 2 a 10
micrómetros.
Un modo adicional de administración de los
compuestos de la invención comprende suministro transdérmico
utilizando una formulación de parche en la piel. Una formulación
preferida comprende un compuesto de la invención dispersado en un
adhesivo sensible a la presión que se adhiere a la piel, permitiendo
de este modo que el compuesto se difunda desde el adhesivo a través
de la piel para suministro al paciente. Para una tasa constante de
absorción percutánea, se pueden utilizar adhesivos sensibles a la
presión conocidos en la técnica tales como caucho natural o
silicona.
Como se ha mencionado anteriormente, la dosis
eficaz de compuesto depende del compuesto particular que se emplee,
la condición del paciente y de la frecuencia y vía de
administración. Una dosis unitaria contendrá generalmente de 20 a
1000 mg y contendrá preferiblemente de 30 a 500 mg, en particular
50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, o 500 mg. La composición
se puede administrar una sola vez o más veces al día, por ejemplo 2,
3 ó 4 veces al día, y la dosis diaria total para un adulto de 70 kg
estará comprendida normalmente en el intervalo de 100 a 3000 mg.
Alternativamente, la dosis unitaria contendrá de 2 a 20 mg de
ingrediente activo y se administrará en múltiplos, si se desea, para
alcanzar la dosis diaria que antecede.
No son de esperar efectos toxicológicos
inaceptables en absoluto con los compuestos de la invención, cuando
se administran de acuerdo con la invención.
La presente invención proporciona también un
método para el tratamiento y/o la profilaxis de las Condiciones
Primarias y Secundarias en los mamíferos, en particular en los seres
humanos, que comprende administrar al mamífero que se encuentra en
necesidad de dicho tratamiento y/o profilaxis una cantidad eficaz de
un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo
farmacéuticamente aceptables.
La actividad de los compuestos de la presente
invención, como ligandos de NK_{3}, se determina por su capacidad
para inhibir la fijación de los ligandos de NK_{3} radiomarcados,
[^{125}I]-[Me-Phe^{7}]-NKB o
[^{3}H]-Senktide, a receptores NK_{3} de cobaya
y humanos (Renzetti et al, 1991, Neuropeptide,
18, 104-114; Buell et al, 1992,
FEBS, 299(1), 90-95; Chung et
al, 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun.,
198(3), 967-972).
Los ensayos de fijación utilizados permiten la
determinación de la concentración del compuesto individual requerida
para reducir en 50% la fijación específica de
[^{125}I]-[Me-Phe^{7}]-NKB y
[^{3}H]-Senktide al receptor NK_{3} en
condiciones de equilibrio (IC50).
Los ensayos de fijación proporcionan para cada
compuesto ensayado un valor medio IC_{50} de 2-5
experimentos separados realizados por duplicado o triplicado. Los
compuestos más potentes de la presente invención presentan valores
IC_{50} comprendidos en el intervalo de 0,1-1000
nM. La actividad antagonista de NK_{3} de los compuestos de la
presente invención se determina por su capacidad para inhibir la
contracción inducida por Senktide del íleon del cobayo (Maggi et
al, 1990, Br. J. Pharmacol., 101,
996-1000) y el músculo del esfínter del iris aislado
de conejo (Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol.,
199, 9-14) y la movilización de Ca^{++}
mediada por los receptores NK_{3} humanos (Mochizuki et al,
1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658).
Los ensayos funcionales in vitro en el cobayo y el conejo
proporcionan para cada compuesto ensayado un valor medio K_{B} de
3-8 experimentos separados, donde K_{B} es la
concentración del compuesto individual requerida para producir un
desplazamiento doble hacia la derecha en la curva
concentración-respuesta de Senktide. El ensayo
funcional de los receptores humanos permite la determinación de la
concentración del compuesto individual requerida para reducir en 50%
(valores IC_{50}) la movilización de Ca^{++} inducida por el
agonista NKB. En este ensayo, los compuestos de la presente
invención se comportan como antagonistas.
El potencial terapéutico de los compuestos de la
presente invención en el tratamiento de las condiciones puede
evaluarse utilizando modelos de enfermedad en roedores.
Como se ha indicado anteriormente, se considera
que los compuestos de fórmula (I) son útiles también como
herramienta de diagnóstico. De acuerdo con ello, la invención
incluye un compuesto de fórmula (I) para uso como herramienta de
diagnóstico con objeto de evaluar el grado en el que la actividad
del receptor de la neurocinina-3 (normal,
superactividad o infraactividad) está implicada en los síntomas de
un paciente. Dicho uso comprende el uso de un compuesto de fórmula
(I) como antagonista de dicha actividad, por ejemplo con inclusión,
pero sin carácter limitante, de la reposición o activación
electrofisiológica del fosfato de inositol inducida por agonistas de
taquicinina, de una muestra de células obtenida de un paciente. La
comparación de dicha actividad en presencia o ausencia de un
compuesto de fórmula (I), revelará el grado de implicación del
receptor de NK-3 en la mediación de los efectos
agonistas en dicho tejido.
Las Descripciones siguientes ilustran la
preparación de los compuestos intermedios, mientras que los Ejemplos
ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de los Ejemplos se resumen en las Tablas 1 y 2 más
adelante.
Descripción
1
Se suspendieron 2,49 g (9,4 milimoles) de ácido
3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico
(CASO [485-89-2]) en 150 ml de una
mezcla 7/3 de THF/CH_{3}CN; se añadieron 1,40 g (10,3 milimoles)
de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y 1,27 g (9,4
milimoles) de
(S)-\alpha-etilbencilamina
disuelta en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron
gota a gota 2,13 g (10,3 milimoles) de diciclohexilcarbodiimida
(DCC) disuelta en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. La reacción se dejó a
la temperatura ambiente durante la noche, se extinguió con 20 ml de
agua, se evaporó a vacío hasta sequedad y se disolvió en EtOAc. La
diciclohexilurea precipitada se separó por filtración y la capa
orgánica se lavó con agua, con ácido cítrico al 20%, solución
saturada de NaHCO_{3}, y solución saturada de NaCl. La capa
orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a
vacío hasta sequedad; el residuo se purificó por cromatografía en
columna de gradiente sobre gel de sílice de mallas
60-240 utilizando una mezcla de hexano/EtOAc 9:1
como eluyente inicial y una mezcla de hexano/EtOAc 7:3 como eluyente
final. El producto bruto se recristalizó en i-PrOH para dar
1,75 g del compuesto del título como un sólido blanco.
C_{25}H_{22}N_{2}O_{2}
P.F. = 168-168,4ºC
P.M. = 382,47
[\alpha]_{D}^{20} = -28,5 (c = 0,5,
MeOH)
| Análisis elemental: | Calculado | C, 78,51; H, 5,80; N, 7,33; |
| Encontrado | C, 78,49; H, 5,84; N, 7,26. |
I.R. (KBr): 3370; 1625; 1525 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 9,80 (s, 1H); 9,11 (d, 1H);
8,00-7,94 (m, 3H); 7,61-7,42 (m,
8H); 7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,06 (dt, 1H); 1,82 (ddq, 2H);
0,97 (t, 3H).
MS (EI; TSQ 700; fuente 200 C; 70 V; 200 \muA):
382 (M+.); 264; 247; 219.
Descripción
2
Se disolvieron 1,5 g (5,7 milimoles) de ácido
3-amino-2-fenilquinolin-4-carboxílico
(CASO [36735-26-9]) en 140 ml de una
mezcla 7/3 de THF/CH_{3}CN; se añadieron 1,5 g (11,1 milimoles) de
1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y se añadieron gota a
gota 1,15 g (8,5 milimoles) de
(S)-\alpha-etil-bencilamina
disueltos en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de enfriar la mezcla
de reacción a 0ºC, se añadieron gota a gota 1,4 g (6,7 milimoles) de
diciclohexilcarbodiimida (DCC) disueltos en 10 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La solución se mantuvo a 0ºC durante 30 minutos y
luego a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de
reacción se evaporó a vacío, se disolvió el residuo en
CH_{2}Cl_{2} y se filtró la solución, se lavó con agua, con
ácido cítrico al 20%, solución saturada de NaHCO_{3} y solución
saturada de NaCl. Se separó la capa orgánica, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío hasta sequedad para obtener
2,4 g del producto bruto. Este se trituró con i-Pr_{2}O, y
se recristalizó luego con una mezcla 10:1 de
i-Pr_{2}O/i-PrOH para dar 1,7 g del compuesto del
título.
C_{25}H_{23}N_{3}O
P.F. = 153-155ºC
P.M. = 381,48
[\alpha]_{D}^{20} = -68,0 (c = 0,5,
MeOH)
| Análisis elemental: | Calculado | C, 78,71; H, 6,08; N, 11,01; |
| Encontrado | C, 78,45; H, 6,10; N, 10,96. |
I.R. (KBr): 3490; 3380; 3260; 1630; 1600
cm^{-1}
300 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 9,20 (d, 1H); 7,87 (m, 1H);
7,70 (d, 2H); 7,59-7,26 (m, 11H); 5,08 (dt, 1H);
4,80 (s ancho, 2H); 2,81 (dq, 2H); 0,95 (t, 3H).
MS (EI; TSQ 700; fuente 200 C; 70 V; 200 \muA):
381 (M+.); 352; 247; 219; 218.
Descripción
3
Se disolvieron 1,90 g (5,0 milimoles) de
(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
(producto de la Descripción 1) en 20 ml de THF. Se añadieron 3,80 g
(14,9 milimoles) de N-(2-bromoetil)ftalimida
disueltos en 15 ml de THF, 2,00 g (14,5 milimoles) de
K_{2}CO_{3} y 0,25 g de KI, y la suspensión se agitó a la
temperatura ambiente durante 2,5 horas y se calentó luego a reflujo
durante 2 horas.
Se añadieron 1,90 g (7,4 milimoles) adicionales
de N-(2-bromoetil)ftalimida y una cantidad
catalítica de KI, y la reacción se calentó a reflujo durante 3,5
horas; se añadieron 0,50 g (2,0 milimoles) más de
N-(2-bromoetil)ftalimida y una cantidad
catalítica de KI, y la reacción se calentó a reflujo durante 5
horas.
Se separaron por filtración las sales inorgánicas
y la mezcla de reacción se evaporó a vacío hasta sequedad, se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua; se separó la capa
orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío hasta
sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en
columna sobre gel de sílice de mallas 230-400,
eluyendo inicialmente con una mezcla de hexano/acetato de etilo 8:2
que contenía 0,5% de NH_{4}OH (28%) y luego con una mezcla de
hexano/acetato de etilo 3:2 que contenía 0,5% de NH_{4}OH (28%).
El sólido bruto obtenido (2,60 g) se trituró con i-Pr_{2}O,
se filtró, se lavó y se secó para dar 2,5 g del compuesto del
título.
C_{35}H_{29}N_{3}O_{4}
P.F. = 172-175ºC
P.M. = 555,64
[\alpha]_{D}^{20} = -16,3 (c = 0,5,
MeOH)
I.R. (KBr): 3280; 3060; 2960; 1780; 1715; 1660;
1530 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 9,27 (d, 1H); 8,03 (d, 1H);
7,92- 7,84 (m, 4H); 7,78-7,69 (m, 3H);
7,60-7,53 (m, 2H); 7,46-7,38 (m,
4H); 7,27 (dd, 1H); 7,13-7,04 (m, 3H); 4,96 (dt,
1H); 3,92-3,78 (m, 2H); 3,72-3,55
(m, 2H); 1,78 (dq, 2H); 0,93 (t, 3H).
MS (EI; TSQ 700; fuente 180 C; 70 V; 200 \muA):
555 (M+.), 526, 421, 174.
Descripción
4
Se disolvieron 2,2 g (3,9 milimoles) de
(S)-N-(\alpha-etilbencil)-2-fenil-3-(2-ftalimidoetoxi)-quinolin-4-carboxamida
(compuesto de la Descripción 3) en 150 ml de EtOH al 96%; la
solución se calentó a reflujo; se añadieron 0,38 ml (7,8 milimoles)
de hidrato de hidrazina y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 4 horas.
Se añadieron 0,4 ml (8,2 milimoles), 0,2 ml (4,1
milimoles), 0,2 ml (4,1 milimoles), 0,4 ml (8,2 milimoles), 0,4 ml
(8,2 milimoles) más de hidrato de hidrazina cada 12 horas mientras
que se calentaba a reflujo la mezcla de reacción. Se evaporó luego a
vacío hasta sequedad y se añadieron 20 ml de agua; se enfrió con un
baño de hielo y se añadieron 10 ml de HCl concentrado.
La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 1 hora y luego, después de enfriar, se separó por filtración
la hidrazida ftálica. El filtrado acuoso resultante se lavó con
EtOAc, se alcalinizó con NaOH 2 N y se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se lavó con solución saturada de NaCl, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío hasta sequedad. El residuo se
purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de
sílice de mallas 230-400, eluyendo con una mezcla de
EtOAc/MeOH 96:4 que contenía 1,2% de NH_{4}OH (28%) para dar 1,2 g
del compuesto del título.
C_{27}H_{27}N_{3}O_{2}
P.F. = 62-66ºC
P.M. = 425,54
I.R. (KBr): 3360; 3250; 3060; 3020; 2960; 2920;
2870; 1640; 1540 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 9,45 (d, 1H); 8,09 (d, 1H);
8,00 (dd, 1H); 7,94 (s ancho, 3H); 7,76 (ddd, 1H);
7,65-7,51 (m, 4H); 7,48-7,40 (m,
3H); 7,31 (dd, 1H); 5,09 (dt, 1H); 3,83 (t, 2H); 2,72 (m, 2H);
1,93-1,80 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).
MS (FAB POS; matriz de tioglicerina; FAB, Xe
gaseoso; 8 kV; fuente 50): 426 (MH+).
Se disolvieron 2,0 g (5,2 milimoles) de
(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
(compuesto de la Descripción 1), en atmósfera de nitrógeno y con
agitación magnética, en 20 ml de THF. Se añadieron 2,0 g (14,5
milimoles) de K_{2}CO_{3}, 0,87 ml (7,8 milimoles) de
bromoacetato de etilo y una pequeña cantidad de KI, y la mezcla de
reacción se dejó a la temperatura ambiente bajo agitación magnética
durante 2,5 horas.
El precipitado se separó por filtración y la
solución se evaporó a vacío hasta sequedad; el residuo se disolvió
en agua y se extrajo con EtOAc; la fase orgánica se separó, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío hasta sequedad para
obtener 3,3 g de un aceite amarillo denso.
El aceite se purificó por cromatografía
instantánea sobre gel de sílice de mallas 230-400,
eluyendo con una mezcla de hexano/EtOAc 70:30 que contenía 0,5% de
NH_{4}OH al 28%, y el producto purificado se trituró con
i-Pr_{2}O/i-PrOH para dar 2,1 g del compuesto del
título como un sólido blanco.
C_{29}H_{28}N_{2}O_{4}
P.F. = 103-105ºC
P.M. = 468,56
[\alpha]_{D}^{20} = -42,5 (c = 0,5,
MeOH)
| Análisis elemental: | Calculado | C, 74,24; H, 6,02; N, 5,98; |
| Encontrado | C, 74,44; H, 6,01; N, 6,00. |
I.R. (KBr): 3320-3140;
3100-3020; 2980-2920; 1758; 1630;
1550 cm^{-1}
300 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 9,28 (d, 1H); 8,08 (d, 1H);
8,05-7,98 (m, 2H); 7,80-7,71 (m,
1H); 7,60 (d, 2H); 7,55-7,48 (m, 3H); 7,43 (d, 2H);
7,35 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,06 (dt, 1H); 4,26 (AB_{q}, 2H);
4,04 (q, 2H); 1,86-1,67 (m, 2H); 1,12 (t, 3H); 0,96
(t, 3H).
MS (EI; TSQ 700; fuente 180 C; 70 V; 200 \muA):
468 (M+.); 439; 334; 306; 278.
Se disolvieron 0,35 g (0,7 milimoles) de
(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-(etoxi-carbonilmetoxi)-2-fenil-quinolin-4-carboxamida
(compuesto del Ejemplo 1) en 20 ml de HCl al 37% y la mezcla de
reacción se calentó a reflujo bajo agitación magnética durante 20
min.
La solución se evaporó a vacío hasta sequedad y
el producto bruto se trituró con EtOAc/i-PrOH moderadamente
caliente para dar 0,17 g del compuesto del título como un sólido
blanco.
C_{27}H_{24}N_{2}O_{4}.HCl
P.F. = 203-204ºC
P.M. = 476,96
[\alpha]_{D}^{20} = -30,2 (c = 0,5,
MeOH)
| Análisis elemental: | Calculado | C, 67,99; H, 5,28; N, 5,87; |
| Encontrado | C, 67,44; H, 5,29; N, 5,84. |
I.R. (Nújol): 3280-3120;
3100-3000; 1740; 1670; 1635; 1545 cm^{-1}
300 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 9,30 (d, 1H);
8,11-8,01 (m, 3H); 7,80-771 (m, 1H);
7,59 (d, 2H); 7,56-7,48 (m, 3H); 7,44 (d, 2H); 7,36
(dd, 2H); 7,27 (dd, 1H); 5,07 (dt, 1H); 4,26 (AB_{q}, 2H); 1,81
(dq, 2H); 0,97 (t, 3H).
MS (EI; TSQ 700; fuente 180 C; 70 V; 200 \muA):
440 (M+.); 411; 396; 306; 278.
Descripción
5
Se calentaron 5,0 g (51,0 milimoles) de anhídrido
maleico a 100ºC en 2,2 ml de MeOH durante 1 hora [J. Chem.
Soc., 1964, 526-528]. La mezcla de
reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se añadieron gota a
gota 37 ml (50,7 milimoles) de SOCl_{2}. La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 1,5 horas y se destiló luego, recogiendo
la fracción que hervía a 42-44ºC/2 milibares para
obtener 5,3 g del compuesto del título, posiblemente como una mezcla
de diastereoisómeros E y Z. Este compuesto se utilizó sin
purificación ulterior en la reacción subsiguiente para preparar los
Ejemplos 18 y 19.
Se suspendieron 2,0 g (5,23 milimoles) de
(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
(compuesto de la Descripción 1), 2,17 g (15,70 milimoles) de
K_{2}CO_{3}, 0,26 g (1,57 milimoles) de KI y 1,13 ml (7,84
milimoles) de 4-bromobutirato de etilo en 50 ml de
THF seco y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 24 horas.
Se separó el sólido por filtración y el
disolvente se evaporó a vacío hasta sequedad. El residuo se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua, se separó,
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío hasta sequedad.
El producto bruto se trituró con i-Pr_{2}O caliente para
dar 2,10 g del compuesto del título como un polvo blanco.
C_{31}H_{32}N_{2}O_{4}
P.F. = 140-142ºC
P.M. = 496,61
[\alpha]_{D}^{20} = -41,6 (c = 1,
MeOH)
I.R. (KBr): 3110; 2960-2850;
1740; 1650 cm^{-1}
300 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 9,25 (d, 1H); 8,06 (d, 1H);
7,92 (dd, 2H); 7,72 (ddd, 1H); 7,63-7,50 (m, 5H);
7,44 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,08 (dt, 1H); 3,99 (q,
2H); 3,61 (m, 2H); 2,15-1,98 (m, 2H);
1,90-1,74 (m, 2H); 1,60-1,51 (m,
2H); 1,16 (t, 3H); 0,98 (t, 3H).
MS (EI; TSQ 700; fuente 180 C; 70 V; 200 \muA):
496 (M+); 115.
Se disolvieron 0,6 g (1,21 milimoles) de
(S)-N-(\alpha-etilbencil)-3-[3-(etoxi-carbonil)propoxi]-2-fenilquinolin-4-carboxamida
(compuesto del Ejemplo 10) en 30 ml de HCl 6 N y la solución se
calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó
a vacío hasta sequedad y el compuesto bruto se recristalizó en
tolueno con trazas de THF para dar 0,5 g del compuesto del título
como un sólido amarillo.
C_{29}H_{28}N_{2}O_{4}
P.F. = 149-151ºC
P.M. = 468,56
[\alpha]_{D}^{20} = -42,3 (c = 1,
MeOH)
I.R. (KBr): 3249; 3065;
2971-2840; 1709; 1633; 1544 cm^{-1}
300 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 11,98 (s, 1H); 9,24 (d,
1H); 8,07 (d, 1H); 7,93 (dd, 2H); 7,72 (ddd, 1H);
7,61-7,50 (m, 5H); 7,44 (d, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,28
(dd, 1H); 5,08 (dt, 1H); 3,62 (m, 2H); 2,01 (m, 2H);
1,90-1,72 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).
MS (EI; TSQ 700; fuente 180 C; 70 V; 200 \muA):
468 (M+); 439; 382; 334; 264; 247; 219; 134; 119; 91.
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| ^{a} \begin{minipage}[t]{130mm} hNK-3-CHO = receptores de neurocinina-3 humana expresados en líneas de células CHO; el radioligando utilizado fue [^{125}I]-[Me-Phe^{7}]-NKB. \end{minipage} |
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I):
o un solvato del mismo, o una sal
del mismo, en la
cual,
Ar es un grupo arilo que puede estar
opcionalmente sustituido hasta con cinco sustituyentes seleccionados
entre halógeno, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo,
hidroxialquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi y
alquilcarbonilo; o un grupo cicloalcadienilo
C_{5-7}; o un grupo heterocíclico aromático de un
solo anillo o de anillos condensados, en donde dicho grupo
heterocíclico aromático de un solo anillo o de anillos condensados
contiene de 5 a 12 átomos en el anillo, que comprende hasta cuatro
heteroátomos en cada anillo seleccionados entre S, O y N, y en donde
dicho grupo heterocíclico aromático de un solo anillo o de anillos
condensados puede estar opcionalmente sustituido hasta con cuatro
sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi, arilo y halógeno,
o dos sustituyentes cualesquiera en los átomos de carbono
adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos,
pueden formar un grupo arilo;
R es alquilo C_{1-6};
R_{1} representa hidrógeno o hasta cuatro
sustituyentes opcionales seleccionados de la lista constituida por:
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{1-6}, arilo, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, carboxamido, sulfonamido,
alcoxi C_{1-6}-carbonilo,
trifluorometilo, aciloxi, ftalimido, amino o mono- y
di-alquil
C_{1-6}-amino;
R_{2} representa un resto
-O-(CH_{2})_{n}-X en el cual X es carboxi
o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo y
n es un número entero 1, 2 o 3;
R_{3} es alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquilalquilo C_{4-7}, arilo que puede estar
opcionalmente sustituido hasta con cinco sustituyentes seleccionados
entre halógeno, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo,
hidroxialquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi y
alquilcarbonilo, o un grupo heterocíclico aromático de un solo
anillo o de anillos condensados, en donde dicho grupo heterocíclico
aromático de un solo anillo o de anillos condensados contiene de 5 a
12 átomos en el anillo, que comprende hasta cuatro hetero-átomos en
cada anillo seleccionados entre S, O y N, y en donde dicho grupo
heterocíclico aromático de un solo anillo o de anillos condensados
puede estar opcionalmente sustituido hasta con cuatro sustituyentes
seleccionados entre alquilo, alcoxi, arilo y halógeno, o dos
sustituyentes cualesquiera en los átomos de carbono adyacentes,
junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden
formar un grupo arilo;
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual Ar representa fenilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en el cual R representa etilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el cual R_{1} representa
hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el cual R_{2} representa
carboxilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el cual n representa 1 o 3.
7. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo y/o un solvato del
mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, procedimiento que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III):
en la cual R' y Ar' son R y Ar como
se define para la fórmula (I) o un grupo o átomo convertible en R y
Ar respectivamente, con un compuesto de fórmula (II) o un derivado
activo del
mismo:
en la cual R'_{1}, R'_{2} y
R'_{3} son R_{1}, R_{2} y R_{3} respectivamente como se
define en relación con la fórmula (I) o un grupo convertible en
R_{1}, R_{2} y R_{3} para formar un compuesto de fórmula
(Ib):
en la cual Ar', R', R'_{1},
R'_{2} y R'_{3} son como se ha definido anteriormente, y llevar
a cabo opcionalmente, después de ello, uno o más de los pasos
opcionales
siguientes:
(i) convertir uno cualquiera de Ar', R',
R'_{1}, R'_{2}, y R'_{3} en Ar, R, R_{1}, R_{2} o R_{3}
respectivamente en caso requerido, para obtener un compuesto de
fórmula (I);
(ii) convertir un compuesto de fórmula (I) en
otro compuesto de fórmula (I); y
(III) preparar una sal del compuesto de fórmula
(I) y/o un solvato del mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), como se reivindica en la reivindicación 1,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus
solvatos farmacéuticamente aceptables y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de fórmula (I), como se
reivindica en la reivindicación 1, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos farmacéuticamente
aceptables, para uso como una sustancia terapéuticamente activa.
10. Un compuesto de fórmula (I), como se
reivindica en la reivindicación 1, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos farmacéuticamente
aceptables, para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de las
Condiciones Primarias y Secundarias.
11. El uso de un compuesto de fórmula (I), como
se reivindica en la reivindicación 1, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos farmacéuticamente
aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
y/o la profilaxis de las Condiciones Primarias y Secundarias.
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