SK66798A3 - Quinoline derivative, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing the same and its use - Google Patents

Description

Chinolínový derivát spôsob jeho výroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie |

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových zlúčenín, presnejšie nových chinolínových zlúčenín, spôsobu ich výroby, farmaceutických prípravkov s obsahom takýchto zlúčenín a použitia týchto zlúčenín v medicíne.

Doterajší stav techniky

Cicavčí peptid neurokinín b (NKB) patrí do peptidovej skupiny tachykinínu (TK), do ktorej patrí aj substancia P (SP) a neurokinín A (NKA).

Farmakologické a mólekulárno-biologické zistenia poukázali na existenciu troch typov TK receptorov (NKi, NK₂ a NK₃) a NKB sa viaže prednostne na NK₃ receptor, hoci rozoznáva aj ďalšie 2 uvedené receptory s nižšou afinitou (Maggi et al., 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93).

Selektívne antagonisty NK₃ receptoru sú známi (Drapeau, 1990, Regúl. Pept., 31, 125-135) a zistenia získané s peptidovými agostami NK₃ receptoru naznačujú, že NKB prostredníctvom aktivácie NK3 receptoru má kľúčovú úlohu pri modulácii nervového vplyvu v dýchacích cestách, koži, v chrbtici a nigrostriatálnych spojoch (Myers a Undem, 1993, J. Physiol., 470, 665-679; Counture et al., 1993, regúl. Peptides, 46, 426-429; McCarson a Krause, 1994, J. Neurosci., 14, (2), 712-720; Arenas et al., 1991, J. Neurosci., 11, 2332-8. Avšak, peptidoidná povaha známych antagonistov ich z metabolického hľadiska predurčuje, že sú príliš labilné na to, aby sa mohli využiť ako terapeutické agensy v praxi.

Podstata vynálezu

Teraz bola zistená nová trieda nepeptidových NK-₃ antagonistov, ktoré sú z metabolického hľadiska oveľa stabilnejšie ako známi peptidoví antagonisti NK-₃ receptoru a sú potenciálne terapeuticky použiteľné. Tieto zlúčeniny majú aj NK-₂

-2'antagonistickú aktivitu, a preto sa uvažuje o ich možnom použití pri prevencii a liečbe širokej palety klinických stavov, ktoré sú charakterizované prebytočnou stimuláciou tachykinínových receptorov , najmä NK-3 a NK-2 .

Tieto stavy zahŕňajú respiračné ochorenia, ako sú chronické pľúcne obštrukčné ochorenie (COPD), astma, hyperaktivita dýchacích ciest, kašeľ, zápalové ochorenia, ako zápalové ochorenie čreva, psoriáza, fibróza, osteoartritída, reumatoidná artritída a zápalová bolesť, neurogénny zápal alebo periférna neuropatia, alergie, ako sú ekzémy a nádcha, očné ochorenia, ako sú očný zápal, zápal spojiviek, jarná konjunktivitída, a pod., ochorenia kože a svrbenie kože, miestny edém kože a sčervenanie kože, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída, žihľavka iné ekzematózne dermatitídy, sprievodné imunologické reakcie ako sú odmietanie transplantovaného tkaniva a poruchy súvisiace so zvýšením imunity, ako sú systémový lupus erythematosus, poruchy gastrointestinálneho traktu (Gl) a ochorenia Gl traktu, ako sú poruchy súvisiace s neuroreguláciou brušných orgánov, ako sú ulceratívna kolitída, Crohnova choroba a inkontinencia moču, poruchy obličiek a funkčné poruchy močového mechúra (ďalej označené ako „ primárne ochorenia“).

Okrem uvedeného sa určité zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu javia ako zvlášť selektívne pre periférny nervový systém, viac ako pre centrálny nervový systém. Tieto zlúčeniny sú preto považované za zvlášť vhodné pre liečbu takých súčastí „primárnych ochorení“, ktoré si vyžadujú periférnu selektivitu.

Určité zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú aj účinok na CNS, a teda sa o nich uvažuje ako o zvlášť použiteľných pri liečbe porúch centrálneho nervového systému, ako sú stavy strachu, depresia, psychóza. a schizofrénia; neurodegeneratívne poruchy, ako napríklad demencia súvisiaca s AIDS, senilitná demencia Alzheimerovho typu, Alzheimerova choroba, Downov syndróm, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, pohybové poruchy a konvulzívne stavy (napríklad epilepsia); demyelizačné ochorenia, ako napríklad skleróza multiplex a amyotrofná laterálna skleróza a ďalšie neuropatologické poruchy, ako sú diabetická neuropatia, neuropatia v súvislosti s AIDS, chemoterapiou navodená neuropatia a neuralgia; návykové poruchy, napríklad alkoholizmus; somatické poruchy súvisiace so stresom; reflexná dystrofia sympatiku, ako napríklad syndróm

-3rameno/ruka; dystýmia; poruchy súvisiace s jedením (ako napríklad ochorenie súvisiace s prjímom potravy); fibrotické a kolagénové ochorenia, ako napríklad skleroderma a eozinofilná fascioliáza; poruchy prekrvenia spôsobené vazodilatačnými a vazospastickými ochoreniami, ako angína, migréna a Raynaudova choroba a bolesť alebo nocicepcia, ktoré možno pripisovať alebo ktoré súvisia s uvedenými ochoreniami, najmä prenosom bolesti pri migréne (ďalej označené ako „sekundárne ochorenia“).

Niektoré z týchto zlúčenín sú selektívnymi antagonistami MK-3 receptoru príbuzného s NK-2 receptorom.

Alternatívne sú určité zlúčeniny kombinovanými NK-2/NK-3 antagonistami, a teda sú považované za zvlášť vhodné na liečbu a/alebo prevenciu respiračných ochorení, ako sú chronické obštrukčné ochorenie pľúc (COPD), astma, hyperaktivita dýchacích ciest a kašeľ.

Zlúčeniny sa tiež považujú za vhodné z diagnostického hľadiska na stanovenie stupňa podieľania sa receptoru neurokinínu 3 (normálna, zvýšená alebo znížená aktivita) na pacientových symptómoch.

Podľa predkladaného vynálezu sa poskytuje zlúčenina vzorca (I):

alebo jej solvát alebo jej soľ vzorca (1), kde Ar je voliteľne substituovaný aryl alebo C5.7 cykloalkyldienylová skupina, alebo voliteľne aromatická heterocyklická skupina substituovaná jednoduchým alebo kondenzovaným reťazcom;

R je C1.6 alkyl, C3.7 cykloalkyl, C₃.₇ cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný fenyl alebo fenylCi.₆-alkyl, voliteľne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh obsahujúci až do 4 heteroatómov vybraných z O a N, hydroxyCi_6 alkyl, amino C^e alkyl, Ci_₆ alkylaminoalkyl, di Ci.₆ alkylaminoalkyl, C1.6

-4-acylaminoalkyl, C1.6 alkoxyalkyl, C1-6 alkylkarbonyl, karboxy, alkoxykarbonyl, Ci-₆ alkoxykarbonyl Ομβ alkyl, aminokarbonyl, Ομβ alkylaminokarbonyl, di Ci_₆ alkylaminokarbonyl, halogeno Ομθ alkyl; alebo je R skupina -(CH2)_P, kde p je 2 alebo 3 a táto skupina vytvára reťazec s uhlíkovým atómom Ar;

Ri predstavuje vodík alebo až 4 substituenty vybrané z nasledovných: C-|.₆ alkyl, Ομ₆ alkenyl, aryl, Ci.₆ alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, karboxy, karboxamido, sulfonamido, Ομθ alkoxykarbonyl, trifluormetyl, acyloxy, ftalimido, amino alebo mono- a di- Ομ₆ alkylamino;

R2 predstavuje skupinu -O-(CH2)_n-X, kde X je alkyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými z hydroxy a amino; karboxy, kyano, Ομ₆ alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, mono- alebo di- C1.6 alkylaminokarbonylu, amino- C1.6 alkylaminokarbonylu alebo mono- alebo di- Ci.₆ alkylamino-Ci-6 alkylaminokarbonylu; alebo X je skupina -NX^, kde X1 a X2 sú každé nezávisle vodík, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryl-Ci.₆alkylkarbonyl, heteroaryl-Ci.₆-alkylkarbonyl, aminokarbonyl, mono- alebo bis- Ci_₆ alkylaminokarbonyl, amino- Ci.₆ alkylkarbonyl, mono- alebo bis- C_v6 alkylamino Ομ

6-alkylkarbonyl a skupina vzorca CO-T-CO-T1 alebo 5 až 7 členný jednoduchý alebo kondenzovaný kruh cykloalkylovej skupiny voliteľne obsahujúci 1 alebo 2 atómy dusíka a voliteľne 1 alebo 2 ďalšie heteroatómy vybrané z O a N a jeden alebo dva atómy kruhu sú voliteľne substituované Ομ₆ alkylom, uvedený reťazec je voliteľne kondenzovaný do benzénového kruhu, kde sú vyššie uvedené arylové a heteroarylové skupiny voliteľne substituované až dvoma skupinami vybranými z : hydroxy, alkoxy, hydroxy-C_V6 alkyl, amino- C_V6 alkyl, mono- alebo bisCí-6 alkylamino, mono alebo bis- Ci.₆ alkylamino-C_v6 alkyl, amino- C_V6 alkyloxy, mono alebo bis- Ομ₆ alkylamino- C_v6 alkoxy, karboxy, Ομ₆ alkylkarbonyl, Ομ₆ alkoxykarbonyl, karboxy-Ci.₆ alkyl, karboxy-Ci.6 alkoxy a C_V6-alkylkarbonyl Ομ₆ alkoxy; a kde alkylová časť ktorejkoľvek heteroaryl-C^e alkylovej alebo aryl-Ci.₆ alkylovej skupiny je voliteľne substituovaná amino, mono- C_v6 alkylamino- alebo bis- Cj-6 alkylamino- skupinou; alebo X je cez C-viazaný jednoduchý alebo kondenzovaný kruh heterocyklickej skupiny, ktorýkoľvek kruh môže byť nasýtený alebo nenasýtený a pozostáva z 5- až 6- atómov kruhu, ktoré obsahujú 1 alebo 2 atómy dusíka a voliteľne 1 alebo 2 ďalšie heteroatómy vybrané z O a N, pričom jeden alebo dva atómy kruhu sú voliteľne substituované alkylom, hydroxy, amino, mono- alebo bis- Ci_₆ alkylamino alebo oxo substituentom; n je 0 alebo celé číslo v rozmedzí od 1 do 7 za podmienky, že X je skupina NX¹X², n je len celé číslo v rozmedzí 2 až 7 s podmienkou, ak X¹ a X² nie sú oba vodíkmi; alebo R2 predstavuje zvyšok -NH-CO-NHY, kde Y predstavuje Ci.6-alkyl, aryl, aryl-Ci.3alkyl, zvyšok -(CH2)P-X³, kde p je celé číslo v rozmedzí od 1 do 4 a X³ je karboxy, Ci-6alkoxykarbonyl alebo zvyšok -CO-NH-CH2)q-NX⁴X⁵, kde q je celé číslo v rozmedzí od 2 do 4 a X⁴ a X⁵ sú každé nezávisle vodík, Ci.₆ alkyl alebo alkylkarbonyl;

R³ je rozvetvený alebo lineárny Ci.₆-alkyl, C₃.₇-cykloalkyl, C4.7 cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaná aromatická heterocyklická skupina s jednoduchým alebo kondenzovaným kruhom;

T je C1.6 alkylénová alebo C₂-6 alkylénová skupina; a

T¹ je hydroxy alebo C1-6 alkoxy.

Ar vhodne predstavuje fenyl

R predstavuje vhodne C1.6 alkyl, napríklad etyl.

Je výhodné, ak R je etyl.

Je výhodné, ak R¹ predstavuje vodík.

Ak R² predstavuje zvyšok -O-(CH₂)_n-X, kde n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 7, ako 1, 2 a 3, X vhodne predstavuje Ci.₆ alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- alebo di- C1.6 alkylaminokarbonyl alebo X je na uhlíku naviazaná jednoduchý alebo kondenzovaný kruh heterocyklickej skupiny, ako sa to uvádza v súvislosti s vzťahom n ku vzorcu (I); výhodne je X karboxy, Cí-θ alkoxykarbonyl, napríklad etoxykarbonyl alebo spomenutá na uhlíku naviazaná heterocyklická skupina s jednoduchým alebo kondenzovaným kruhom, napríklad pyridyl; n je výhodne 1 alebo 3.

Podľa výhodného uskutočnenia R² predstavuje časť -O-(CH₂)_n-X, kde X je karboxy alebo C1.6 alkoxykarbonyl.

Z iného výhodného hľadiska R² predstavuje časť-O-(CH2)_n-X, kde X je cez uhlík naviazaná heterocyklická skupina s jednoduchým alebo kondenzovaným kruhom, ako bolo definované vo vzťahu ku vzorcu (I).

-6Ak R² predstavuje časť -0-(CH2)n-X, kde n je celé číslo v rozmedzí od 2 do 7, ako napríklad 2 a 3, X vhodne zahŕňa skupinu -NX¹X², kde kde X¹ a X² sú každé nezávisle vodík, alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylkarbonyl, aminokarbonyl, mono- alebo di- Ci.6 alkylaminokarbonyl, skupina vzorca CO-TCO-T¹ alebo 5 až 6-členná čykloalkylová skupina vhodne kondenzovaná s benzénovým kruhom, za podmienky, že X¹ a X² nie sú oba vodíkmi; výhodne je jeden z X¹ a X² vodík a druhý je vybraný zo skupiny heteroarylkarbonyl, arylkarbonyl alebo zvyšok vyššie definovaného vzorca CO-T-CO-T¹,

Príklady X zahŕňajú karboxy, kyano, etoxykarbonyl, aminokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, (2-indanyl)amino a benzoylamino.

Je zvlášť výhodné, ak R² predstavuje časť -0-(CH2)_n-X, kde n je 1, 2 alebo 3 a X je karboxy.

Ďalej je výhodné, ak R² predstavuje časť -O-(CH2)n-X> kde n je 1, 2 alebo 3 a X je etoxykarbonyl. Ďalej je výhodné, ak ak R² predstavuje časť -O-(CH2)_n-X, kde n je 1, 2 alebo 3 a X je pyridyl.

Ďalej je výhodné, ak R² predstavuje -O-(CH2)_n-X, kde n je 2 alebo 3 a X je -NX¹X^2, kde X¹ je vodík a X² je 5 až 9-členná jednoduchá kruhová čykloalkylová skupina kondenzovaná na benzénový kruh, napríklad 2-indanylamino skupina, alebo N-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl skupina.

Ďalej je výhodné, ak R² predstavuje časť -O-(CH2)n-X, kde n je 2 alebo 3 a X je -NX¹X², kde X¹ je vodík a X² je amino-Cvealkylkarbonyl alebo mono alebo bis-Ci.6 alkylamino C^ealkylkarbonyl, napríklad 2-aminoacrtyl.

Ďalej je výhodné, ak R² predstavuje časť -O-(CH2)n-X, kde n je 2 alebo 3 a X je -NX¹X², kde X¹ je vodík a X² je zvyšok vzorca -CO-T-CO-T¹ , kde T je Ci_6 alkylén, napríklad -CH₂ CH₂ a T¹ je hydroxy alebo Ci_₆ alkoxy, najmä hydroxy.

Ďalej je výhodné, ak R² predstavuje časť -O-(CH₂)_n-X, kde n je 2 alebo 3 a X je -NX¹X², kde X¹ je vodík a X² je voliteľne substituovaný heteroarylkarbonyl, ako napríklad 2-pyrazinylkarbonyl a 3-amino-2-pyrazinylkarbonyl.

Ďalej je výhodné, ak R₂ predstavuje časť -Ο-(ΟΗ₂)η-Χ, kde n je 2 alebo 3 a X je -NX¹X², kde X¹ je vodík a X² je voliteľne substituovaná C^ alkylkarbonylová skupina, ako napríklad 2-(metylaminometyl)benzylkarbonyl,2-karboxy)benzylkarbonyl.

-7Ďalej je výhodné, ak R² predstavuje časť -0-(CH2)n-X, kde n je 2 alebo 3 a X je-NX¹X², kde X¹ je vodík a X² je časť vyššie definovaného vzorca -CO-T-COT¹, napríklad, kde T je etylén a T¹ je OH.

Je výhodné, ak R² je -O- (CH2)P-X, kde n je celé číslo 2 alebo 3 a X je skupina -NX¹X², kde Xí je vodík a X² je substituovaný aryl - Ομ5 alkoxykarbonyl, napríklad (2-karboxy)benzylkarbonyl a (2-pyrolidínmetyl)benzylkarbonyl.

Ďalej je výhodné, ak R² predstavuje časť -O-(CH2)_n-X, kde n je 2 alebo 3 a X je -NX¹X², kde X¹ je vodík a X² je voliteľne substituovaný heteroarylkarbonyl, ako napríklad 2-pyrazinylkarbonyl.

Ak R² predstavuje časť -O-(CH₂)_n-X, kde n je 0, je pre X vhodné, aby to bol Cí-6 alkoxykarbonyl, napríklad etoxykarbonyl.

Y vhodne predstavuje aryl, napríklad fenyl alebo časť -(CH₂)_P-X³.

Ak Y je -(CH₂)_P-X³, p je výhodne celé číslo 1,

Ak Y je -(CH₂)_P-X³, X³ je vhodne Ομ₆ alkoxykarbonyl, napríklad etoxykarbonyl.

Vhodnými zlúčeninami vzorca (I) sú tie, kde:

Ar je fenyl, R je etyl, R¹ je vodík a R² je skupina -O-(CH₂)n-X₁ pričom :

n je 1, 2 alebo 3 a X je karboxy, Ci.₆ alkoxykarbonyl, napríklad etoxykarbonyl, na uhlíku naviazaná heterocyklická skupina s jednoduchým alebo kondenzovaným kruhom definovaná vo vzťahu ku vzorcu (I), napríklad pyridyl; alebo n je 2 alebo 3 a X je -NX¹X², kde X¹ je vodík a X² je časť vyššie definovaného vzorca CO-T-CO-T¹ , napríklad kde T je etylén a T¹ je OH alebo X² je substituovaný aryl Ci-6 alkylkarbonyl, napríklad (2-karboxy)benzylkarbonyl a (2pyrolidínmetyl)benzylkarbonyl alebo heteroarylkarbonyl, napríklad 2-pyrazinylkarbonyl.

Je potrebné zvlášť spomenúť zlúčeniny príkladov 2, 11, 14, 29, 34, 36, 38, 39 a 40, najmä 2,11a 40.

Je tiež potrebné zdôrazniť, že zlúčeniny 2 a 11, najmä 14 a 29 sú mimoriadne účiínné na periférii, a teda sa považujú za zvlášť selektívne pre „primárne ochorenia“, ktoré si vyžadujú periférnu selektivitu, čo už bolo diskutované vyššie.

-8Zlúčeniny 34, 36 a 38 sú zvlášť selektívne pre NK-3 receptor príbuzný NK-2 receptoru.

Ako bolo uvedené vyššie, určité zlúčeniny vzorca (I) sú kombinovanými NK2/NK-3 antagonistami, a sú považované za zvlášť vhodné na liečbu a/alebo prevenciu respiračných ochorení, ako sú chronické obštrukčné ochorenie pľúc (COPD), astma, hyperaktivita dýchacích ciest a kašeľ. Na základe toho predkladaný vynález tiež zahŕňa kombinovaného NK-2/NK-3 antagonístu, najmä pre jeho použitie na liečbu a/alebo prevenciu respiračných ochorení. Pod vynález spadá aj spôsob liečby a/alebo prevencie respiračných ochorení u cicavcov, napríklad u človeka, pričom tento spôsob predstavuje podávanie účinného, netoxického, farmaceutický prijateľného množstva kombinovaného NK-2/NK-3 antagonistu.

Vhodný kombinovaný NK-2/NK-3 antagonista je antagonista, ktorý má pomer NK-2/NK-3 väzobnej afinity v rozmedzí od 0,05 do 20, výhodne od 0,1 do 10, výhodnejšie od 1 do 7, najvýhodnejšie od 1 do 5; preto tieto zlúčeniny sú považované za rovnako účinných antagonistov NK-2 a NK-3 receptorov.

Zlúčeniny 39 a 40 sú zvlášť vhodné ako kombinovaní NK-2/NK-3 antagonisti, a teda sú zvlášť vhodné na liečbu a/alebo prevenciu respiračných ochorení, ako sú chronické obštrukčné ochorenie pľúc (COPD), astma , hyperaktivita dýchacích ciest a kašeľ.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu mať najmenej jedno asymetrické centrumnapríklad atóm uhlíka označený hviezdičkou (*) v zlúčenine vzorca (I)-, a preto môžu existovať vo viac ako jednej stereoizomérnej forme. Do rozsahu totho vynálezu patria aj všetky stereoizomérne formy a ich zmesi, vrátane racemátov. Vynález najmä zahŕňa zlúčeniny, kde má atóm uhlíka označený hviezdičkou vo vzorci (I) stereochémiu znázornenú vo vzorci (la):

Ar ^NH_7\ H R

C lo)

-9kde Ar, R, R¹,R² a R³ sú, ako bolo definované vo vzťahu ku vzorcu (I).

Zlúčeniny vzorca (I) alebo ich soli alebo solváty sú výhodne vo farmaceutický prijateľnej alebo v podstate čistej forme. Pojem farmaceutický prijateľná forma medziiným znamená farmaceutický prijateľný stupeň čistoty za vylúčenia bežných farmaceutických aditív, ako sú riedidlá a nosiče a žiadny obsah látok, ktoré sú za normálneho dávkovania toxické.

V podstate čistá forma bude vo všeobecnosti obsahovať najmenej 50% (s vylúčením bežných farmaceutických aditív), výhodne 75%, výhodnejšie 90% a najvýhodnejšie 95% zlúčeniny vzorca (I) alebo jej soli alebo solvátu.

Jednu z výhodných farmaceutický prijatelných foriem predstavuje kryštalická forma, prítomná aj vo farmaceutickom prípravku. V prípade solí a solvátov musia byť prídavné iónové časti a časti rozpúšťadla tiež netoxické.

Vhodnými soľami sú farmaceutický prijateľné soli.

Vhodné farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú kyslé adičné soli s bežnými farmaceutickými kyselinami, napríklad s kyselinou maleinovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, octovou, fumarovou, salicylovou, mandelovou, vínnou, jantárovou, benzoovou, askorbovou a metánsulfónovou.

Vhodné farmaceutický prijateľné soli, ak sú prítomné, zahŕňajú kyslé časti zlúčenín vzorca (I), napríklad soli karboxyskupín alebo fenolických hydroxyskupín.

Vhodné soli kyslých častí zahŕňajú napríklad soli hliníka, alkalických kovov, ako lítium, sodík alebo draslík, kovy alkalických zemín, ako sú soli vápnika alebo magnézia alebo amóniové soli , napríklad tie s nižšími alkylamínmi, ako sú trietylamín, hydroxyalkylamíny, ako sú 2-hydroxyetylamín, bis-(2-hydroxyetyl)-amín alebo tri-(2-hydroxyetyl)-amín, cykloalkylamíny, akoo bicyklohexylamín, alebo s prokaínom, dibenzylpiperidínom, N-benzyl-p-fenetylamínom, dehydroabietylamínom, Ν,Ν'-bisdehydroabietylamínom, glukamínom, N-metylglukamínom alebo bázami, ako pyridín, kolidín, chinín alebo chinolín.

Vhodnými solvátmi sú farmaceutický prijateľné solváty.

Vhodné farmaceutický prijateľné solváty zahŕňajú hydráty.

Termín „alkyľ, použitý samostatne, alebo tvoriaci časť iných skupín (ako napríklad „alkoxy“ skupinu) obsahuje priame alebo rozvetvené alkylové reťazce

-10obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, vhodne 1 až 6 atómov uhlíka, príkladmi sú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl alebo terc-butylová skupina.

Termín „cykloalkyl“ zahŕňa skupiny s 3 až 12, výhodne 4 až 6 atómami uhlíka v kruhu.

Termín „aryľ zahŕňa fenyl a naftyl, výhodne fenyl, ak nie je špecifikované inak, voliteľne obsahuje až do 5, výhodne do 3 substituentov vybraných z halogénových, alkylových, fenylových, alkoxy, halogén alkylových, hydroxyalkylových, hydroxy, amino, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonyl-alkyl, alkylkarbonyloxy alebo alkylkarbonylových skupín.

Termín „aromatická heterocyklická skupina“ alebo „heteroaryľ zahŕňa aromatické heterocyklické kruhy obsahujúce od 5 do 12 atómov, vhodne 5 alebo 6 a obsahujúce do štyroch heteroatómov v každom kruhu vybraných zo S, O alebo N. Pokiaľ nie je špecifikované inak, pre vhodné substituenty, každá heterocyklická skupina obsahuje do 4 substituentov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z: alkylu, alkoxy, arylu a halogénu alebo akýchkoľvek dvoch substituentov na priľahlých atómoch uhlíka, spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, môžu vytvárať arylovú skupinu, výhodne benzénový kruh a kde atómy uhlíka arylovej skupiny spolu s dvoma uvedenými substiuentmi môžu byť substituované alebo nesubstituované.

Tu použitý termín “halogén” patrí fluóru, chlóru, brómu a jódu, výhodne fluóru alebo chlóru.

Tu použitý termín “acyľ zahŕňa zvyšky kyselín, najmä zvyšok karboxylovej kyseliny, ako sú.älkyl- alebo aryl- karbonylová skupina.

Vynález tiež poskytuje spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I) alebo jej soli a/alebo jej solvátu, pričom tento spôsob zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca (III):

(III) kde R’ a Ar’ sú R a Ar, ako bolo definované vo vzorci (I) alebo skupina alebo atóm konvertibilný na R a Ar, so zlúčeninou vzorca (II) alebo jej účinným derivátom:

o

OH

(II) kde R’¹, R’² a R'³ sú R¹, R² a R³, ako bolo definované vo vzťahu ku vzorcu (I) alebo skupina konvertibilná na R¹, R² a R³, aby sa vytvorila zlúčenina vzorca (lb):

(lb) kde Ar’, R’, R’¹, R’² a R’³ sú, ako bolo definované vyššie a voliteľne dôjde k jednému alebo viacerým z nasledovných krokov:

(i) konvertovanie ktoréhokoľvek z Ar’, R¹, R’¹, R'² a R’³ na Ar, R, R¹, R² alebo R³ podľa požiadavky, aby sa získala zlúčenina vzorca (I);

(ii) konvertovanie zlúčeniny vzorca (l)na inú zlúčeninu vzorca (I) a (iii) výroba soli zlúčeniny vzorca (I) a /alebo jej solvátu.

Vhodné skupiny konvertibilné na iné skupiny zahŕňajú chránené formy uvedených skupín.

Skupiny Ar’, R’, R’¹, R’² alebo R’³ každý vhodne predstavuje Ar, R, R¹, R² alebo R³ alebo ich chránenú formu.

R’² vhodne predstavuje inú skupinu než chránená forma, ktorá je konvertibilná na R² bežnými postupmi.

Je vhodné, ak zlúčenina vzorca (II) je vo forme účinného derivátu. Vhodným účinným derivátom zlúčeniny vzorca (II) je prechodne aktivovaná forma zlúčeniny (II) alebo derivát, kde karboxyskupina zlúčeniny vzorca (II) bola nahradená odlišnou skupinou alebo atómom, napríklad karboxyhalidom, výhodne chloridom alebo azidom alebo anhydridom karboxylovej kyseliny.

-ΙΑ

Iné vhodné deriváty zahŕňajú: zmesný anhydrid vytvorený karboxylovou časťou zlúčeniny vzorca (II) a alkylchloroformátom; aktivovaný ester, ako napríklad kyanometylester, tiofenylester, p-nitrofenylester, p-nitrotiofenylester, 2,4,6trichlórfentlester, pentachlórfenylester, pentafluórfentyester, N- hydroxyftalimidoester, ester N-hydroxypiperidínu, ester N-hydroxysukcínimidu, ester Nhydroxybenzotriazolu; alternatívne, karboxyskupina zlúčeniny vzorca (II) môže byť aktivovaná za použitia karbodiimidu alebo N,N'-karbonyldiimidazolu.

Reakcia medzi zlúčeninou vzorca (II) alebo jej účinným derivátom a zlúčeninou vzorca (III) sa uskutočňuje za primeraných bežných podmienok pre konkrétne vybrané zlúčeniny. Vo všeobecnosti, ak je zlúčenina vzorca (II) prítomná ako účinný derivát, reakcia sa uskutočňuje za použitia toho istého rozpúšťadla a za podmienok, ako v prípade výroby účinného derivátu, výhodne je účinný derivát vyrobený in situ pred vytvorením zlúčeniny vzorca (lb) a potom sa vyrobí zlúčenina vzorca (I) alebo jej soľ a/alebo jej solvát.

Napríklad, reakcia medzi účinným derivátom zlúčeniny vzorca (II) a zlúčeninou vzorca (III) môže byť uskutočnená:

(a) najprv výrobou chloridu kyseliny a potom kondenzáciou uvedeného chloridu so zlúčeninou vzorca (III) v prítomností anorganickej alebo organickej bázy vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid (DMF) pri teplote v rozmedzí od -70 do 50 °C (výhodne v rozmedzí od -10 do 20 °C);alebo (b) opracovaním zlúčeniny vzorca (II) zlúčeninou vzorca (III) v prítomnosti vhodného kondenzačného činidla, ako je napríklad N,N'karbonyldiimidazol (CDI) alebo karbodiimid, ako dicyklohexylkarbodiimid (DCC) alebo N-dimetylaminopropyl-N'-etylkarbodiiimid, výhodne v prítomnosti Nhydroxybenzotriazolu (HOBT), aby bol maximálny výťažok a aby sa zabránilo racemizačným procesom (viď Synthesis, 453, 1972), v aprotickom rozpúšťadle, ako je zmes acetonitrilu (MeCN) a tetrahydrofuranu (THFO, napríklad zmes v objemovom pomere od 1:9 do 7:3 (MeCN:THF), pri teplote v rozmedzí od -70 do 50 °C (výhodne v rozmedzí od -10 do 25 °C).

Reakcia výhodne prebieha podľa nasledovnej schémy:

Schéma 1

cud

DCC, HOBT --'----► HeCN/THP 3:7 0-20’C

kde Ar’, R’, R’¹, R’² a R’³ sú, ako bolo definované vyššie.

Výhodné je, ak zlúčenina vzorca (lb) môže byť konvertovaná do zlúčeniny vzorca (I), alebo ak jedna zlúčenina vzorca (I) môže byť konvertovaná do inej zlúčeniny vzorca (I) pomocou interkonverzie vhodných substituentov. Preto sú určité zlúčeniny vzorca (I) a (lb) vhodnými medziproduktmi pri tvorbe ďalších zlúčenín podľa vynálezu.

Podľa toho vynález z ďalšieho aspektu poskytuje spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I) alebo jej soli a/alebo jej solvátu, ktorý zahŕňa konvertovanie zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca (lb ), najmenej jeden z Ar’, R’, R’¹, R’² alebo R’³ nie je Ar, R, R¹, R² alebo R³, čím sa poskytne zlúčenina vzorca (I); a potom, v prípade požiadavky, uskutočnenie jedného alebo viacerých voliteľných krokov:

(i) konvertovanie zlúčeniny vzorca (I) do inej zlúčeniny vzorca (I); a (ii) výrobu soli zlúčeniny vzorca (I) a/alebo jej solvátu.

V zlúčenine (I) premenné Ar’, R’, R’¹, R’² alebo R’³ vhodne predstavujú Ar, R, R¹, R² alebo R³ , alebo sú ich chránenými formami a R’² je skupina alebo atóm, ktorý môže byť konvertovaný do premennej R² jedným alebo viacerými krokmi.

Výhodne R’² predstavuje OH alebo NH2.

Konverzia ktorejkoľvek zo skupín Ar, R’, R’¹, alebo R’³ do Ar, R, R¹, R² alebo R³, ktorá je uvedená vyššie, môže byť uskutočnená za bežných primeraných podmienok, ako je napríklad deprotekčný postup.

Konverzia akejkoľvek skupiny R’² na R² môže byť uskutočnená za použitia primeraných vhodných reakčných činidiel a podmienok:

Napríklad, ak R’² je OH, zlúčeniny vzorca (lb) možno konvertovať na zlúčeniny (I) podľa schémy 2:

-14Schéma 2

kde Ar’, R’, R’¹, R’² ,R’³ a X sú, ako bolo definované vyššie vo vzťahu ku vzorcu (I), n je ako bolo definované vo vzťahu ku vzorcu (l)alebo ako je zvlášť špecifikované v schéme 2 a L¹ je odstupujúca skupina alebo atóm, napríklad ako atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo brómu.

V schéme 2 je príkladom X COOEt.

Najmä, ak R’² je OH, môže byť alkylovaný alkylhaloformátom alebo ωhaloalkylnitrilom; napríklad, ak je alkylovaný etylbrómacetátom a K₂CO₃ v THF, získa sa 3-etoxykarbonylmetoxyderivát. Výsledná esterová časť môže byť následne hydrolyzovaná refluktovaním v koncentrovanej HCI, alebo transamidovaná amoniakom, primárnym alebo sekundárnym amínom v etanole ako rozpúšťadle, pri teplote v rozmedzí od 20 °C do 120 °C, voliteľne v prítomnosti katalytického množstva NaCN (J. Org. Chem., 1987, 52, 2033).

V schéme 3 je R’² = OH konvertovaný na ω-aminoalkoxy skupinu reakciou s ω-brómalkylftalimidom a K₂CO₃ vo vriacom THF, aby sa získal ftalimidalkoxy derivát, ktorý je naopak hydrolyzovaný hydrátom hydrazínu.

Aminoskupina výsledného ω-aminoalkoxy substituenta môže byť potom acylovaná fenyl (alkyl)hydrochloridom, ako je benzoylchlorid a TEA v CH₂CI₂ alebo môže byť podrobený rekukčnému aminačnému postupu s benzo-kondenzovaným cyklickým ketónom, napríklad 2-indanonom a NaCNBH₃ v metanole pri izbovej teplote (J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 2897).

Schéma 3

kde Ar’, R’, R’¹, R’² a R’³ sú, ako bolo definované vyššie, X'¹ je X¹ , ako bolo definované vo zťahu ku vzorcu (I) alebo jeho chránená forma, (cyklický CO), je to 5 až 9-členná cykloalkylová skupina jednoduchého alebo kondenzovaného kruhu, kde jeden alebo viac atómov kruhu je substituovaných C1.6 alkylom, pričom spomenutý kruh môže byť kondenzovaný do benzénového kruhu a môže obsahovať aj oxo skupinu.

-16Ak R’² je NH₂, zlúčeniny (Ib) môžu byť konvertované na iné zlúčeniny vzorca (I) alebo (Ib), ako to uvádza schéma 4.

Schéma 4

A •ÍS

X^CH^-NCO

e.g. Etooc-(CH₂)_qNCO

R'¹

^ΝΗ-(ΟΗ,),-ΟΟΟΕ1 kde Ar’, R’, R’¹, R’² , R’³ sú, ako bolo definované vyššie, Y' je Y ako bolo definované vo vzťahu ku vzorcu (I) alebo jeho chránená forma, X³' je X³, ako bolo definované vo vzťahu ku vzorcu (I) alebo jeho chránená forma a q je, jko bolo definované vo vzťahu ku vzorcu (I). Najmä, ak R’² je NH2 , fenyl(alkyl)ureido derivát sa získa reakciou s fenyl(alkyl)izokyanátom v CH2CI2/THF/CH3 pri 40°C. Podobným spôsobom sa syntetizujú etoxykarbonylalkyl ureido deriváty zo zodpovedajúcich etoxykarbonylalkyl izokyanátov v THF/DMF pri 60 °C. Z ďalšieho pohľadu medziprodukt primárneho amínu opísaný v schéme 3 (kde R² je časť -O(CH2)_n-NX¹X², kde X¹ a X² oba predstavujú vodík), môže byť konvertovaný do vzorca (I), kde jeden z X¹ a X² alebo oba predstavujú aryl- Ci_6-alkyl, heteroarylCi-6 alkyl, alebo časť -Co-T-CO-T¹ , kde T a T¹ sú, definované vo vzťahu ku vzorcu (I), za použitia takých reakcií, aké sú použité v schéme 5:

- 17Schéma 5.

A j*

1) NeOH. HjOttoxn. «X

2) HCI

R*¹

G-(CH₂)_ňNHCOCH=CHCOOH

5<3 kde Ar’, R’, R’¹, R’² ,a R’³ sú, ako bolo definované vyššie.

Vhodné konverzie jednej zlúčeniny vzorca (I) na inú zlúčeninu vzorca (I) zahŕňajú konverzie, kde jedna skupina R, R¹, R² alebo R³ je konvertovaná na iné skupiny R, R¹, R² alebo R³ , ku konverzii dochádza cez vhodné Ar’, R’, R’¹, R’² ,a R’³ skupiny za použitia bežnej metodológie, napríklad spôsobov použitých v schémach 2, 3 a 4 vyššie.

- 18Aka už bolo spomenuté, zlúčeniny vzorca (I) môžu existovať vo viac ako jednej stereoizomérnej forme - a postupom podľa vynálezu možno vyrobiť racemáty, ako aj enantiomérne čisté formy. Podľa toho sa čistý enantiomér zlúčeniny vzorca (I) získa reakciou zlúčeniny vyššie definovaného vzorca (II) s primeraným enantiomérne čistým amínom vzorca (llla) alebo (lllc):

Ar' h-n^r. H (Hla) ’ z^Aľ'

H^N^h

R' (lllc) kde R’ a Ar’ sú, ako bolo definované vyššie, aby sa získala zlúčenina vzorca (ľa) alebo (ľc):

kde Ar’, R’, R’¹, R’² ,a R’³ sú, ako bolo definované vyššie.

Zlúčeniny- vzorca (ľa) alebo (ľc) môžu byť potom konvertované na zlúčeniny vzorca (la) alebo (lc):

<1

-19kde Ar, R,. R¹, R² a R³ sú, ako bolo definované vyššie pri spôsoboch konverzie tiež spomenutej.

Zlúčeniny vzorca (II), kde R² je OH alebo NH2 a chránené formy takýchto zlúčenín sú alebo známymi zlúčeninami alebo sú vyrobené podľa spôsobov použitých pri výrobe známych zlúčenín, napríklad kyselina 3-hydroxy-2-fenyl-4chinolín karboxylová (R² je OH, CAS = [485-89-2] je vyrobená v súlade s postupmi opísanými v U.S. patente 2,776,290 (1957); a kyselina 3-amino-2-fenyl-4-chinolín karboxylová (R² je NH2 , CAS = [36735-29-9] je vyrobená v súlade s postupmi opísanými v Chemical Abstract 77:61769u (c.f. Khim. Geterosikl. Soedin. (1972), 4, 525-6).

j· Je želateľné, aby u akýchkoľvek vyššie spomenutých reakcií, bola akákoľvek reaktívna skupina chránená podľa bežnej chemickej praxe.

Vhodnými ochrannými skupinami u akýchkoľvek vyššie spomenutých reakcií sú tie, ktoré sa bežne v tejto oblasti používajú. Preto, napríklad vhodné hydroxylové ochranné skupiny zahŕňajú benzylalkylové a trialkyksilylové skupiny. Aminoskupina je bežne chránená ako (9-fluórfenylmetoxykarbonyl)amino [FMOCamino] skupina.

Spôsobmi vytvárania a odstránenia takýchto ochranných skupín sú bežné postupy vhodné pre molekulu, ktorá má byť chránená. Preto napríklad benzyloxyskupinu možno vytvoriť opracovaním vhodnej zlúčeniny benzylhalidom, ako je benzylbromid a potom, ak sa to vyžaduje, možno pomocou katalytickej hydrogenácie alebo jemným éterovým štiepiacim činidlom, napríklad trimetylsilyljodidom alebo tribromidom boru benzylovú skupinu jednoducho odstrániť. FMOCaminoskupina sa vytvorí reakciou zlúčeniny amínu ⁴ s FMOCchloridom v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, výhodne v prítomnosti trietylamínu a zvyčajne pri nízkej alebo laboratórnej telote, napríklad v rozmedzí od 0 °C po izbovú teplotu. FMOC skupina sa odstráni opracovaním organickou bázou, ako je dietylamín.

Ako bolo naznačené vyššie, zlúčeniny vzorca (I) majú výhodné farmaceutické vlastnosti, podľa čoho predkladaný vynález tiež poskytuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát pre použitie ako účinná terapeutická látka.

-20J!

Predkladaný vynález ďalej poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát a farmaceutický prijateľný nosič.

Predkladaný vynález tiež sa týka použitia zlúčeniny vzorca (I) a/alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu na výrobu liečiva určeného na liečbu primárnych a sekundárnych ochorení.

Okrem toho, ako už bolo spomenuté, zlúčeniny podľa vynálezu sú periférne selektívne. Tieto zlúčeniny sú charakteristické tým že sú dostatočne hydrofilné, takže v podstate neprechádzajú krvno-mozgovou bariérou: táto hydrofilita je merateľná bežnými biochemickými metódami, ako napríklad meraniami rozdeľovacieho koeficientu (logP a ALogP) a je verifikovateľná in vivo napríklad stanovení relatívnej hladiny zlúčeniny v plazme versus mozgu po dávkovaní zvieraťu.

Rozdeľovacie koeficienty sa stanovujú bežnými spôsobmi, ako sú tie, ktoré sú uvedené v A. Leo et al., Chem. Rev., 1971, 71, 525, R. C. Young et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 656 alebo P. Seiler, J. Med. Chem., 1974, 9, 473.

Takéto liečivo a prípravok podľa vynálezu možno vyrobiť zmiešaním zlúčeniny podľa vynálezu s vhodným nosičom. Môže obsahovať zrieďovadlo, väzobné činidlo, plnivo, dezintegračné činidlo, ochucovadlo, farbivo, lubrikant alebo konzervačnú látku, ako je to bežne zaužívané.

Tieto bežné pomocné látky možno napríklad použit^w pri výrobe prípravkov zo známych látok na liečbu ochorení.

Výhodne je farmaceutický prípravok podľa vynálezu v jednodávkovej forme a vo forme prispôsobenej na použitie v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Napríklad takéto prípravky môžu byť vo forme balení so sprievodným napísaným alebo vytlačeným návodom na užívanie látky určenej na liečbu ochorení.

Rozmedzie vhodného dávkovania u zlúčenín podľa vynálezu závisí od použitej zlúčeniny a od stavu pacienta. Tiež bude okrem iného závisieť od absorpčnej schopnosti, od dávkovacieho režimu a od spôsobu podávania.

Zlúčenina alebo prípravok podľa vynálezu môže byť upravený do akéhokoľvek spôsobu podávania, je výhodne, ak je v jednodávkovej forme alebo vo forme, ktorú si môže pacient podávať sám v jednej dávke. Výhodou je, že ^21prípravok.je vhodný pre perorálne, rektálne, lokálne, parenterálne, intravenózne alebo intramuskulárne podávanie, Prípravky môžu byť upravené tak, aby sa účinná látka uvoľňovala postupne.

Prípravky môžu byť napríklad vo forme tabliet, kapslí, sakiet, ampuliek, práškov, granúl, lozeng, rekonštituovateľných práškov alebo tekutých prípravkov, napríklad roztokov alebo suspenzií alebo čapíkov.

Prípravky, napríklad s určením na perorálne podávanie, môžu obsahovať bežné pomocné látky, ako sú väzbové činidlá, napríklad sirup, agát, želatína, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidon; plnivá, napríklad laktózu, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín; tabletové lubrikanty, napríklad megnéziumstearát; dezintegračné činidlá, napríklad škrob, polyvinylpyrolidon, sodný glykolát škrobu alebo mikrokryštalickú celulózu; alebo farmaceutický prijateľné stabilizátory, ako napríklad laurylsuIfát sodný.

Tuhé prípravky možno získať bežnými spôsobmi miešania, plnenia, tabletovania, a pod. Opakované miešacie postupy možno použiť vtedy, ak je potrebné rozdeliť účiinú látku do veľkých množstiev plniva. Ak je prípravok vo forme tablety, prášku alebo lozengy, možno použiť akýkoľvek nosič vhodný na tvorbu tuhých farmaceutických prípravkov, príkladmi sú megnéziumstearát, škrob, glukóza, laktóza, cukróza, ryžová múka a uhličitan vápenatý. Tablety je možné obaľovať spôsobmi bežnými vo farmaceutickej praxi, najmä enteroobaľovaním. Prípravok môže byť aj vo forme kapsule na vnútorné užívanie, napríklad želatínovej s obsahom zlúčeniny, ak sa to požaduje, s nosičom alebo inými pomocnými látkami.

Prípravky určené na perorálne podávanie vo forme tekutiny, môžu byť napríklad vo forme emulzií, sirupov, nálevov, alebo môžu byť vo forme suchého prípravku určeného na rozpustenie vo vode alebo inom vhodnom vehikule pred použitím. Takéto tekuté prípravky môžu obsahovať bežné aditíva, ako sú suspendačné činidlá, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearátu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulzifikačné činidlá, napríklad lecitín, sorbitan monooleát, alebo agátová živica; vodné alebo nevodné vehikulá, ktoré zahŕňajú pokrmové oleje, napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, napríklad

-22estery glycínu, propylénglykol, alebo etylalkohol, glycerín, vodu alebo normálny fyziologický roztok; konzervačné látky, napríklad metyl alebo propyl phydroxybenzoát alebo kyselinu sorbovú; a ak sa to požaduje, bežné ochucovacie činidlá alebo farbivá.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno tiež podávať neperorálnou cestou. V súlade s bežným farmaceutickým postupom možno zlúčeniny upraviť napríklad do foriem pre rektálne podávanie - čapíkov. Môžu byť aj v injekčnej forme vo vodných alebo nevodných roztokoch, suspenzii alebo emulzii vo farmaceutický prijateľnej tekutine, napríklad sterilnej apyrogénnej vode alebo parenterálnom oleji alebo zmesi tekutín. Tekutina môže obsahovať bakteriostatické látky, antioxidanty alebo iné konzervačné látky, pufre alebo rozpustené látky zabezpečujúce, že roztok je izotonický s krvou, zahusťovadlá, suspendačné činidlá alebo iné farmaceutický prijateľné aditíva. Takéto formy budú v jednodávkovej forme, ako sú ampule alebo injekčné prípravky alebo mnohodávkových formách, ako sú liekovky, z ktorých možno vybrať potrebnú dávku alebo v tuhej forme alebo v koncentráte, ktorý možno použiť na prípravu injektabilného prípravku.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno tiež podávať inhalačné, cez nos alebo ústa. Takéto podávanie sa uskutočňuje pomocou sprayového prípravku obsahujúceho zlúčeninu podľa vynálezu a vhodný nosič, voliteľne suspendovaný, napríklad v uhľovodíkovom hnacom plyne.

Výhodné sprayové prípravky obsahujú mikronizované častice zlúčeniny v kombinácii so surfaktantom, rozpúšťadlom alebo disperzným činidlom, aby sa zabránilo sedimentácii suspendovaných častíc. Veľkosť častíc je výhodne od asi 2 dolOpm.

Ďalším spôsobom podávania zlúčenín podľa vynálezu je transdermálne podávanie využívajúce náplasťový prípravok. Výhodný prípravok obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu dispergovanú v náplasti citlivej na tlak, ktorá priľne na kožu, čím sa umožní, aby zlúčenina difundovala z náplaste cez kožu pacienta. Aby bola rýchlosť perkutánnej absorpcie konštantná, používajú sa známe adhezíva citlivé na tlak, ako prírodný kaučuk alebo silikón.

Ako bolo spomenuté vyššie, účinná dávka zlúčeniny závisí od vlastnej zlúčeniny, stavu pacienta a frekvencie a spôsobu podávania. Jednotlivá dávka

-23=· bude vo všeobecnosti obsahovať 20 až 1000 mg a výhodne 30 až 500 mg, najmä 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 alebo 500 mg. Prípravok možno podávať jeden alebo viackrát denne, napríklad 2, 3, alebo 4x denne a celková denná dávka pre dospelého pacienta s hmotnosťou 70 kg bude za normálnych okolností v rozmedzí 100 až 3000 mg. Alternatívne bude jednotlivá dávka obsahovať 2 až 20 mg účinnej zložky a bude podávaná v prípade potreby vo viacnásobných dávkach, aby sa dodržala predpísaná denná dávka.

U zlúčenín podľa vynálezu sa neočakávajú žiadne neprijateľné toxikologické účinky, ak sa budú podávať v súlade s vynálezom.

Predkladaný vynález tiež poskytuje spôsob liečby a/alebo prevencie primárnych a sekundárnych ochorení u cicavcov, najmä u ľudí, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu cicavcovi s indikáciou .

Účinnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ako NK_;3 ligandov sa stanovuje pomocou ich schopnosti viazať rádioznačené NK3 ligandy, [¹²⁵l]-[MeFe⁷]-NKB alebo [³H]-senktidy na morčacie a ľudské NK3 receptory (Renzetti et al., 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell et al., 1992, FEBS, 299 (1), 90-95; Chung et al., 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198, (3), 967-972).

Použité väzbové testy umožňujú stanoviť koncentráciu jednotlivej zlúčeniny, ktorá je potrebná na to, aby došlo k zníženiu špecifickej väzby [¹²⁵l]-[Me-Fe⁷]-NKB alebo [³H]-senktidu na NK₃ receptor za rovnovážnych podmienok (IC50) o 50%.

Väzbové testy poskytujú pre každú testovanú zlúčeninu strednú hodnotu IC₅₀ z 2-5 samostaných experimentov uskutočnených dvojnásobne alebo trojnásobne. Najúčinnejšie zlúčeniny predkladaného vynálezu vykazujú hodnoty IC50 v rozmedzí 0,1 až 1000 nM. NK3 antagonistická aktivita zlúčenín podľa vynálezu sa stanovuje ich schopnosťou inhibovať senktidom indukovanú kontrakciu ilea morčiat (Maggi et al., 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000) a izolovaného sfinkterového svalu dúhovky u králika (Halí et al., 1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14) a mobilizáciu Ca⁺⁺ sprostredkovanú NK₃ receptormi (Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem, 269, 9651-9658). Funkčné in vítro testy na morčatách a králikoch poskytujú pre každú testovanú zlúčeninu strednú hodnotu Kb z 3-8 samostatných experimentov, kde K_B je koncentrácia jednotlivej zlúčeniny

-24potrebná na vznik dvojnásobného zvratu do prava v krivke koncentrácia-odpoveď senktidu. Funkčný test humánneho receptoru umožňuje stanoviť koncentráciu jednotlivej zlúčeniny, ktorá je potrebná na to, aby došlo k zníženiu koncentrácie jednotlivej zlúčeniny, potrebnej k tomu, aby došlo k zníženiu Ca⁺⁺ mobilizácie indukovanej agonistom NKB o 50% (hodnoty IC50 ). V tomto teste sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu správajú ako antagonisty.

Terapeutický potenciál zlúčenín podľa tohto vynálezu pri liečbe ochorení možno stanoviť za použitia modelov ochorení na hlodavcoch.

Ako bolo uvedené vyššie, zlúčeniny vzorca (I) sa tiež považujú za vhodné ako diagnostický nástroj. Podľa toho vynález zahŕňa zlúčeninu vzorca (I) do diagnostických nástrojov na stanovenie stupňa, nakoľko sa aktivita neurokinín-3 receptoru (normálna, zvýšená, znížená) podieľa na symptómoch pacienta. Takéto použitie zahŕňa použitie zlúčeniny vzorca (I) ako antagonistu spomenutej aktivity, napríklad vrátane, ale nie výlučne premenu inozitolfosfátu alebo elektrofyziologickú aktiváciu indukovanú agonistom tachykinínu u bunkovej vzorky získanej od pacienta. Porovnanie takejto aktivity v prítomnosti alebo neprítomnosti zlúčeniny vzorca (I) objasní, do akej miery sa NK-3 receptor podieľa na sprostredkovaní účinkov agonistu v tkanive.

Nasledovné príklady ilustrujú výrobu medziproduktov, zatiaľčo príklady ilustrujú výrobu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Zlúčeniny z príkladov sú zhrnuté v tabuľke 1 až 3, ktoré sú uvedené ďalej.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príkad A (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid

2,49 g (9,4 mmolov) kyseliny 3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxylovej (CAS [485-89-2] sa suspendovalo v 150 ml 7/3 zmesi THF/CH3CN; pridalo sa 1,40 g (10,3 mmolov) (S)-a-etylbenzamínu rozpusteného v 20 ml CH₂CI₂ a reakčná zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti. Po kvapkách sa pridalo 2,13 g (10,3 mmólu) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) rozpusteného v 20 ml CH2CI2 . Reakčná zmes sa nechala stáť cez noc, bola zhášaná 20 ml H₂O, bola odparená vo vákuu do sucha a bola rozpustená v EtOAc. Precipitovaná dicyklohexylurea sa odfiltrovala a organická vrstva sa premyla H₂O, kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom NaHCO3, nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa odseparovala, vysušila sa pomocou Na₂SO4 a odparila sa vo vákuu do sucha; zvyšok bol purifikovaný gradientovou stľpcovou chromatografiou na 60-240 silikagéli za použitia zmesi hexan/EtOAc 9:1 ako východzieho eluentu a zmesi hexán/EtOAc 7:3 ako finálneho eluentu. Surový produkt bol rekryštalizovaný z i-PrOH, aby sa získalo 1,75 g hlavnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.

C₂sH₂₂N₂O₂

MP=168 až 168,4 °C

M.H.= 382,47 [a]_D ²⁰ = -28,5 (c=0,5, MeOH)

T.T. = teplota topenia

M.H. = molekulová hmotnosť

Elementárna analýza: vypočítané C 78,51; H 5,80; N 7,33 nájdené C 78,49; H 5,84; N 7,26

I.R (KBr): 3370; 1625; 1525 οηΤ¹’

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,80 (s,1H); 9,11 (d,1 H); 8,00-7,94 (m, 3H); 7,61-

7,42 (m, 8H); 7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd,1 H); 5,06 (dt, 1 H);1,82 (ddq, 2H); 0,97 (t, 3H). MS (El; TSQ 700; source 200 C;70 V; 200 uA): 382 (M+.); 264; 247; 219,

Príklad B (S)-N-(oc-etylbenzyl)-3-amino -2-fenylchinolín-4-karboxamid

1,5 g (5,7 mmólov) kyseliny 3-amino -2-fenylchinolín-4-karboxylovej (CAS [36735-25-9] sa rozpustilo v 140 ml 7/3 zmesi THF/CH₃CN; po kvapkách sa pridalo

1,5 g (11,1 mmólov) (S)-a-etylbenzamínu rozpusteného v 10 ml CH₂CI₂. Po ochladení reakčnej zmesi na 0 °C sa po kvapkách pridalo 1,4 g (6,7 mmólov) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) rozpusteného v 10 ml CH₂CI₂. Roztok sa udržiaval pri 0 °C 30 min. a potom pri izbovej teplote cez noc. Reakčná zmes sa odparila vo vákuu, zvyšok bol rozpustený v CH₂CI₂ a roztok bol odfiltrovaný, premytý H₂O, kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom NaHCO₃, nasýteným roztokom NaCI.

Organická vrstva sa odseparovala, vysušila sa pomocou Na₂SO₄ a odparila sa vo vákuu do sucha, aby získalo 2,4 g surového produktu. Tento bol triturovaný i-Pr₂O, potom bol rekryštalizovaný zmesou i-Pr₂O/i-PrOH 10:1, aby sa získalo 1,7 g hlavnej zlúčeniny.

C₂₅H₂₃N3O

T.T. =153 až 155 °C

M.H. = 381,48 [a]_D ²⁰ = 68,0 (c=0,5, MeOH )

Elementárna analýza: vypočítané. C, 78,71; H,6,08; N,l 1,01; nájdené C, 78,45; H,6,10; N,10,96.

I.R.(KBr): 3490; 3380; 3260;1630;1600 cm’¹ .

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,20 (d,1 H); 7,87 (m,1H); 7,70 (d, 2H); 7,59-7,26 (m, 11 H); 5,08 (dt,1 H); 4,80 (s br, 2H); 2,81 (dq, 2H);

0,95 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 200 C;70 V; 200 uA): 381 (M+,); 352; 247; 219; 218.

Príklad C (S)-N-(a-etylbenzyl)-2-fenyl-3-(2-ftalimidetoxy)chinolín-4-karboxamid

1,9 g (5,0 mmólov) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4karboxamidu (produkt z príkladu A) sa rozpustilo v 20 ml THF.

3,80 g (14,9 mmólu) N-(2-brometyl)ftalimidu sa rozpustilo v 15 ml THF, pridali sa 2,00 g (14,5 mmólu) K2CO3 a 0,25 g Kl a suspenzia sa pri izbovej teplote miešala 2,5 hod. a potom refluktovala 2 hod.

Pridalo sa ďalších 1,90 g (7,4 mmólu) N-(2-brometyl)ftalimidu a katalytické množstvo Kl a zmes refluktovala 3,5 hod; Pridalo sa ďalších 0,50 g (2,0 mmólu) N(2-brometyl)ftalimidu a katalytické množstvo Kl a zmes refluktovala 5 hodín.

Anorganické soli sa odfiltrovali a reakčná zmes sa vo vákuu odparila do sucha a premyla sa vodou, rozpustila sa v CH₂CI₂ a premyla sa vodou; organická vrstva sa odseparovala, vysušila sa pomocou Na₂SO₄ a odparila sa vo vákuu do sucha. Zvyšok bol purifikovaný „flash“ stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s 230 až 400 mesh, spočiatku eluovaný zmesou hexán/etylacetát 8:2 s Obsahom

-270,5% ΝΗ₄ΟΗ (28%) a potom zmesou hexán/etylacetát 3:2 obsahujúcou 0,5% NH₄OH (28%). Purifikovaná tuhá látka, ktorá sa získala, bola triturovaná i-P^O, bola odfiltrovaná a vysušená, aby sa získalo 2,5 g hlavnej zlúčeniny.

C35H29N3O4

T.T. = I72 až 175 °C

M.H. = 555,64 [a]_D ²⁰ = -16,3 (c=0,5, MeOH)

I.R r: 3280; 3060; 2960;1780;1715; 1660;1530 cm'¹ .

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,27 (d,1 H); 8,03 (d,1 H); 7,92-7,84 (m, 4I; 7,78-

7,69 (m, 3H); 7,60-7,53 (m, 2H); 7,46-7,38 (m, 4H); 7,27 (dd,1H); 7,13-7,04 (m, 3H); 4,96 (dt,1H); 3,92-3,78 (m, 2H); 3,72-3,55 (m, 2H); 1,78 (dq, 2H); 0,93 (t, 3H); MS (El; TSQ 700; zdroj 180 C; 70 V; 200 uA): 555 (M+), 526, 421, 174,

Príklad D (S)-N-(a-etylbenzyl)--3-(2-aminoetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid

2,2 g (3,9 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)-2-fenyl-3-(2-ftalimidetoxy)chinolín-4karboxamidu (zlúčeniny z príkladu C) sa rozpustilo v 150 ml 96% EtOH; roztok sa zohrial do refluxu; Pridalo sa 0,38 ml (7,8 mmólu) hydrazínhydrátu a reakčná zmes refluktovala 4 hodiny.

Pridalo sa ďalších 0,4 ml (8,2 mmólu), 0,2 ml (4,1 mmólu), 0,4 ml (8,2 mmólu), 0,4 ml (8,2 mmólu) hydrazínhydrátu každých 12 hodín., počas refluktovania reakčnej zmesi. Potom bola zmes odparená vo vákuu do sucha a pridalo sa 20 ml H2O; bola ochladená na ľadovom kúpeli a pridalo sa 10 ml kone. HCI.

Reakčná zmes refluktovala 1 hodinu a potom po ochladení bol odfiltrovaný ftalylhydrazid. Vzniknutý roztok filtrátu sa premyl EtOAc, upravil sa na zásaditý pomocou 2 N NaOH a bol extrahovaný EtOAc. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom NaCl, bola vysušená. Zvyšok bol purifiikovaný flash“ stľpcovou chromatografiou na silikagéli s 230-400 mesh a bol eluovaný zmesou EtOAc/MeOH 96:4 s obsahom 1,2 % NH4OH (28%), aby sa získalo 12 g hlavnej zlúčeniny.

-28C27H27N3O2

T.T. = 62 až 66 °C

M.H. =425,54

I.R. (KBr):3360; 3250; 3060; 3020; 2960; 2920; 2870;1640;1540 cm’¹’

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,45 (d, 1 H); 8,09 (d, 1H); 8,00 (dd,1 H); 7,94 (s br,3H); 7,76 (ddd,1H); 7,65-7,51 (m, 4H); 7,48-7,40 (m,3H); 7,31 (dd,1H); 5,09 (dt,1 H); 3,83 (t, 2H); 2,72 (m,2H);1,93-1,80 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).

MS (FAB POS; thioglycerine matrix; FAB gas Xe; 8 kV; source 50): 426 (MPI+).

Príklad 1 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(etoxykarbonylmetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid

2,0 g (5,2 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (zlúčeniny z príkladu A) sa v dusíkovej atmosfére a za magnetického miešania rozpustilo v 20 ml THF. Pridali sa 2 g (14,5 mmólu) K2CO3, 0,87 ml (7,8 mmólu) etylbromacetátu a malé množstvo Kl a reakčná zmes sa nechala stáť za magnetického miešania pri teplote miestnosti 2,5 hodiny.

Precipitát sa odfiltroval a roztok bol vo vákuu odparený do sucha; zvyšok bol rozpustený vo vode a bol extrahovaný EtOAc; organická fáza sa odseparovala, vysušila sa pomocou Na2SO₄ a odparila sa vo vákuu do sucha, aby sa získalo 3,3 g hustého žltého oleja.

Olej bol purifikovaný „flash“ stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s 230400 mesh, spočiatku eluovaný zmesou hexán/EtOAc 70:30 s obsahom 0,5 % 28 % NH4OH a purifikovaný produkt bol triturovaný i-P^O/i-PrOH, aby sa získalo 2,1 g hlavnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.

C29H28N2O4

T.T. = 103 až 105 °C

M.H. = 468,56 [a]_D ²⁰ = -42,5 (c=0,5, MeOH) Elementárna analýza: vypočítané. C, 7434; H, 6,02; N, 5,98;

nájdené C, 74,4 ; H, 6,01; N, 6,00,

I.R. (KBr): 3320-3140; 3100-3020; 2980-2920; 1758; 1630;!550 cm-l.

= 29300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,28 (d,1 H); 8,08 (d,1 H); 8,05-7,98 (m, ZH); 7,80-

7,71 (m,1H): 7,60 (d, 2H); 7,55-7,48 (m, 3H); 7,43 (d, 2H); 7,35 (dd, 2H); 7,28 (dd,1H); 5,06 (dt,1H); 4,26 (ABq, 2H); 4,04 (q, 2H);1,86-1,67 (m, 2H);1,12 (t, 3H); 0,96 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 468 (M+.); 439; 334; 306; 278.

Príklad 2 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(karboxymetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochlorid

0,35 g (0,7 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(etoxykarbonylmetoxy)-2fenylchinolín-4-karboxamidu (zlúčeniny z príkladu 1) sa rozpustilo v 20 ml 73% HCI a reakčná zmes refluktovala za magnetického miešania 20 minút.

Roztok bol vo vákuu odparený do sucha a surový produkt bol triturovaný teplým EtOAc/PrOH, aby sa získalo 0,17 g hlavnej zlúčeniny ako biela tuhá látka. C₂7H24N₂O4.HCI

T.T. = 203 až 204 °C

M.W = 476,96 [a]_D ²⁰ = -30,2 (c=0,5, MeOH)

Elementárna analýza: vypočítané. C, 67,99; H, 5,28; N, 5,87;

nájdené C, 67,44; H,5,29; N, 5,84.

I.R (Nujol): 3280-3120; 3100-3000;1740; 1670;1635;1545 cm'¹·

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): & 9,30 (d, IH); 8,11-8,01 (m, 3H); 7,80-7,71 (m,1H);

7,59 (d, 2H); 7,56-7,48 (m, 3H); 7,44 (d, 2H); 7,36 (dd, 2H); 7,27 (dd, 1H); 5,07 (dt, 1 H); 4,26 (ABq, 2H); 1,81 (dq, 2H); 0,97 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C; 70 V; 200 uA): 440 (M+); 41 I; 396; 306: 278.

Príklad 3 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(aminokarbonylmetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid

0,5 g (1,3 mmólu) S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(etoxykarbonylmetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (zlúčeniny z príkladu 1) sa rozpustilo v dusíkovej

-30atmosfére a za magnetického miešania rozpustilo v 5 ml THF. Pridalo sa 0,5 g (3,6 mmolu) K2CO3, 0,27 g (1,9 mmólu) 2-bromacetamidu a malé množstvo Kl.

Reakčná zmes sa nechala stáť za magnetického miešania pri izbovej teplote cez noc; precipitát sa odfiltroval a zvyšok bol rozpustený vo vode a bol extrahovaný EtOAc; organická fáza sa premyla nasýteným roztokom NaCl, vysušila sa pomocou Na2SC>4 a odparila sa vo vákuu do sucha.

Surový produkt bol triturovaný hexánom a potom bol rekryštalizovaný z EtOH, aby sa získalo 0,29 g hlavnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.

C27H25N3O3

T.T. = 237 až 240 °C

M.H. =439,51 [a]_D ²⁰ = -35,9 (c=0,5, MeOH)

Elementárna analýza: vypočítané. C, 73,78; H, 5,73; N, 9,56;

nájdené C, 73,75; H,5,75; N, 9,54.

I.R.(KBr): 3440; 3310; 3220; 3100-3020; 2980-2920;1688;1650;1550 cm'¹· 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,30 (d, 1 H); 8,08 (d1 H); 8,05-8,00 (m, 2H); 7,80-

7,70 (m,1H); 7,60 (d, 2H); 7,57-7,50 (m, 3i; 7,43 (d, 2H); 7,38 (dd, 2H); 737 (s br,1H); 7,28 (dd,1H); 7,12 (s br,1H); 5,07 (dt,1H); 4,03 (ABq, 2H); 1,81 (m, 2H); 0,80 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 439 (M+); 410; 305; 277; 248.

Príklad 4 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(dimetylaminokarbonylmetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid

0,6 g (1,3 mmólu) S-N-(a-etylbenzyl)-3-(etoxykarbonylmetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (zlúčeniny z príkladu 1) sa rozpustilo v 30 ml Me2NH/EtOH («28%); pridalo sa malé množstvo NaCN a reakčná zmes v Parrovom prístroji zohrievala do 100 °C (vonkajšia teplota) 2 hod., potom do 120°C 12 hodín. Reakčná zmes sa odparila vo vákuu do sucha, zvyšok bol rozpustený v EtOAc a bol premytý Η₂Ο, 20% kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom NaHCO₃, nasýteným roztokom NaCl. Organická vrstva sa vysušila sa pomocou Na2SO4 a odparila sa vo vákuu do sucha, aby získalo 0,45 g zvyšku , ktorý bol purifikovaný

-31 „fiash stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s 230-400 mesh a eluovaný zmesou hexán/EtOAc 50:50 s obsahom 0,5% 28% NH₄OH. Surový produkt bol triturovaný Et₂O, bol prefiltrovaný, premytý a vysušený, aby sa získalo 80 mg hlavnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.

C₂9H₂gN3O3

T.T. = 86 až88°C

M.H. =467,57 [a]_D ²⁰ = -41,2 (c=0,25, MeOH)

I.R. (KBr): 3240; 3060; 2980-2820; I685;1625;1550 cm'¹'

300 MHz ^1H-NMR (DMSO-de): S 9,40 (d,1H); 8,04 (m, 3H); 7,72 (ddd, iH); 7,65-

7,47 (m, SH); 7,44 (d, 2H); 7,26 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1 H); 5,05 (dt, 1H); 4,43 (A.Bq, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); I.80 (m, 2H); 0,94 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA); 467 (M+); 438; 333; 305; 262.

Príklad 5 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(etoxykarbonyloxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid

0,6 g (1,3 mmólu) S-N-(a-etylbenzyl)-3-(etoxykarbonylmetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (zlúčeniny z príkladu 1) sa rozpustilo v 10 ml pyridínu; po kvapkách sa pridalo 0,5 ml (5,2 mmólu) etylchloroformátu a roztok refluktoval za magnetického miešania 8 hodín. Reakčná zmes sa nechala dosiahnuť izbovú teplotu a nechala sa stáť cez noc. Pridal sa 1,0 ml (10,4 mmólu) etylchloroformátu a roztok refluktoval 4 hod. Pyridín sa odparil pomocou toluénu; zvyšok bol rozpustený v CH2CI2 , bol premytý H₂O a organická vrstva bola pomocou Na₂SO4 vysušená a odparila sa vo vákuu do sucha. Surový produkt bol triturovaný zohriatym i-Pr₂O, aby sa získalo 0,25 g hlavnej zlúčeniny, ako žltá tuhá látka. C28H26N2O4

T.T. =119 až 121 °C

M.H. = 454,53 [a]_D ²⁰ = -57,8 (c=0,25, MeOH)

I.R. (Nujol): 3280; 1765;1645;1550 cm'¹·

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,30 (d,1H); 8,15 (d, IH); 7,89-7,77 (m, 3H); 7,70

-32(m, 2H); 7,59-7,49 (m, 3H); 7,42 (d, 2H); 7,33 (dd, 2H); 7,28 (dd,1H); 5,05 (dt,1 H);

3,93 (q, 2H);1,78 (m, 2I ; 0,97 (t,1 H); 0,95 (t,1 H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 454 (M+.); 425; 382; 320; 247; 219, Príklad 6 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(etoxykarbonyloxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid

1,5 g (3,9 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-amino-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (zlúčeniny z príkladu B) sa rozpustilo v 30 ml suchého CH2CI2 , 10 ml suchého THF a 10 ml suchého CH3CN.

Pridalo sa 0,47 ml (4,3 mmólu) fenylizokyanátu rozpusteného v 10 ml CH₂Cl2a reakčná zmes sa zohrievala na 40 °C 4 hodiny.

Po ochladení reakčnej zmesi bol precipitát zozbieraný filtráciou a bol premytý CH2CI2, aby sa získalo 0,9 g hlavnej zlúčeniny.

C32H28N4O2

T.T. = 257 až 258 °C

M.H. = 500,61 [a]_D ²⁰ = - 64,6 (c = 0,25, DMF)

l.R. (KBr): 3250; 3060; 2960;1680; 1630; 1600;1550 cm-1

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,06 (d,1 H); 8,71 (s br,1 H); 8,13-8,05 (m, 2H); 7,83-7,69 (m, 4H); 7,62 (dd,1H); 7,48-7,35 (m, SFI); 7,23-7,10 (m, 7H); 6,91 (m,1 H).

MS (FAB POS; matrix thioglicerine; FAB gas Xe; 8 kV; source 50): 501 (Mfi+).

Príklad 7 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(etoxykarbonylmetylureido)-2-fenylchinolín-4-karboxamid

2,0 g (5,2 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-amino-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (zlúčeniny z príkladu B) sa rozpustilo v 10 ml suchého THF a 5 ml suchého DMF.

-33Pridalo sa 1,71 ml (15,2 mmolov) čistého fenylizokyanátu a reakčná zmes sa zohrievala na 60°C 3 dni; opäť sa pridal 1,0 ml (10,3 mmolov) čistého fenylizokyanátu a reakčná zmes sa zohrievala na 60 °C ďalšie 2 dni.

Po ochladení reakčnej zmesi bol precipitát zozbieraný filtráciou a bol premytý CH₂CI₂, aby sa získalo 0,8 g bieleho prášku. Zvyšok bol rekryštalizovaný z toluénu s obsahom stopového množstva EtOH a potom z EtOH obsahujúceho stopové množstvá H₂O, aby sa získalo 0,45 g hlavnej zlúčeniny.

C30H30N4O4

T.T. = 237 až 238 °C

M.VJ. = 510,60 [a]_D ²⁰ = -45 (c = 0,1, DMF)

I.R. (KBr): 3360; 3310; 3250; 3060; 2960;1740;1655;1560 cm-l.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): S 8,83 (d,1H); 8,16 (s, IH); 8,06 (d,1H); 7,80-7,70 (m,3H); 7,66-7,54 (m, 2H); 7,50-7,23 (m, 8H); 6,60 (t br,1 H); 5.Ό0 (dt, 1 H); 4,09 (q, 2H); 3,66 (m, 2H);1,75 (m, 2H);1,19 (t, 3H); 0,90 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C; 70 V; 200 uA): 510 (M+); 407; 290.

Príklad 8 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2-indanylamino)etoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochlorid

1,0 g (2,3 mmólu) di (S)-N-(a-etylbenzyl)--3-(2-aminoetoxy)-2-fenylchinolín-

4-karboxamidu ’ (zlúčeniny z príkladu D) bol v dusíkovej atmosfére a za magnetického miešania rozpustený v 15 ml MeOH; pridalo sa 0,47 g (3,5 mmólu) 2-indanonu a malé množstvo triturovaných molekulových sít a zmes sa miešala pri izbovej teplote 30 min. Po častiach sa pridávalo 0,15 g (2,33 mmólu) CNBH₃vyše 30 minúta zmes sa nechala za miešania stáť cez noc.

Reakcia bola zhášaná 20 ml 2N NaOH a po miešaní pri izbovej teplote 20 min. bola odparená vo vákuu do sucha. Zvyšok bol rozpustený v 2 N NaOH a bol extrahovaný CH₂CI₂; organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom NaCI a bola extrahovaná 20% kyselinou citrónovou. Kyslá vodná vrstva bola bazifikovaná koncentrovaným NaOH a bola extrahovaná EtOAc; organická vrstva sa

-34niekoľkokrát premyla nasýteným roztokom NaCI, bola vysušená pomocou pomocou Na₂SO₄ a odparila sa vo vákuu do sucha, aby sa získal 1,0 g hlavnej zlúčeniny ako voľná báza. Táto bola rozpustená v EtOAc a roztok bol okyslený HCI/Et₂O, aby sa získalo 0,84 g zodpovedajúceho hydrochloridu, ktorý bol rekryštalizovaný z acetón/EtOH, aby sa získalo 0,49 g hlavnej zlúčeniny ako biely prášok.

C₃₆H₃₅N₃O₂ HCI

T.T. =156 až 160 °C

M.H. = 578,16 [a]_D ²⁰ =-11,0 (c=0:5, MeOH)

I.R. (KBr): 3700-3250; 3240-3100; 3080-2900; 2850-2000;1670-1630;1550 cm'¹· 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,52 (d,1H); 9,40 (s br,1 H); 8,10 (d,1 H); 7,97 (dd, 2H); 7,81-7,73 (m, 1H); 7,65-7,19 (m, 14H); 5,05 (dt,1H); 3,98 (m, 2H); 3,69 (m, 1H); 3,18-3,06 (m, 2H); 3,02-2,80 (m,4 H); 1,94-1,74 (m, 2H); 0,96 (t, 3H).

MS (FAB POS; matrix thioglicerine; FAB gas Xe; 8 kV; source SO C): 542 (MH+).

Príklad 9 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-bevzoylaminoetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid

0,95 g (2,2 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoetoxy)-2-fenylchinolín-4karboxamidu (zlúčeniny z príkladu D) sa rozpustilo v dusíkovej atmosfére a za magnetického miešania v 12 ml suchého CH₂CI₂ ; pridalo sa 0,37 ml (2,6 mmólu) TEA, roztok bol-ochladený na 0 °C a po kvapkých sa pridalo 0,3 ml (2,6 mmólu) benzoylchloridu rozpusteného v 3 ml suchého CH₂CI₂.

Reakčná zmes sa nechala stáť 30 min. pri 0°C, potom sa jej nechala dosiahnuť izbová teplota a nechala sa stáť cez noc. Zmes bola vo vákuu odparená do sucha, zvyšok bol rozpustený v CH₂CI₂ , bol premytý H₂O, 20% kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom NaHCO₃, nasýteným roztokom NaCI; organická vrstva sa odseparovala, vysušila sa pomocou Na₂SO₄ a odparila sa vo vákuu do sucha. Zvyšok bol triturovaný horúcim i-Pr₂O/i-PrOH, aby sa získalo 0,8 g hlavnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.

C₃₄H₃₁N₃O₃

-35Τ.Τ. =157 až 160 °C

M.H. = 529,64 [a]_D ²⁰ = -27,3 (c=0,5, MeOH) Elementárna analýza: vypočítané C, .77,10; H, 5,90; N, 7,93;

nájdené C, 76,92; H,5,88; N, 7,88,

I.R. (KBr): 3300; 3240; 3100-3020; 2980-2920; 1632; 1545 cm·¹'

300 MHz 1 H-NMR (DMSO-d₆): S 9,31 (d,1 H); 8,32 (t, 1 H); 8,05 (d,1 H); 7,90 (m, 2H); 7,79-7,69 (m, 3H); 7,60-7,33 (m,12H); 7,29 (dd,1H); 5,05 (dt,1 H); 3,80 (m, 2H); 3,42-3,29 (m, 1 H); 3,25-3,15 (m, 1 H); 1,89-1,72 (m, 2H); 0,93 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;10 V; 200 uA): 529 (M+); 382,Ί48.

Príklad E

Metyl-chlorkarbonyl propenoát

5,0 g (51,0 mmólu) kyseliny maleinovej sa zohrievalo na 100°C v 2,2 ml MeOH 1 hod. (J. Chem. Soc., 1964, 526-528). Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a po kvapkách sa pridalo 37 ml (50,7 mmólu) SOCI2. Reakčná zmes refluktovala 1,5 hod. a potom bola destilovaná zozbierajúc frakciu vriacu pri 4244°C/2 mbar, aby sa získalo 5,3 g hlavnej zlúčeniny, podľa možnosti ako zmesi E a Z diasteroizomérov. Táto zlúčenina bola použitá bez ďalšej purifikácie v následnej reakcii na výrobu zlúčenín v príkladoch 18 a 19.

Príklad 10 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[3-(etoxykarbonyl)propoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamid

2,0 g (5,23 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4karboxamidu (zlúčeniny z popisu A), 2,17 g (15,70 mmólu) K₂CO₃, 0,26 g (1,57 mmólu) Kl a 1,13 ml (7,84 mmólu) etyl 4-brombutyrátu sa suspendovalo v 50 ml suchého THF a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 24 hodín.

Tuhá látka bola odfiltrovaná a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparilo do sucha. Zvyšok bol rozpustený v CH₂CI₂, organická fáza bola premytá H₂O, odseparovala sa, vysušila sa pomocou Na₂SO₄ a odparila sa vo vákuu do sucha. Surový produkt

-36bol triturovaný horúcim i-P^O, aby sa získalo 2,1 g hlavnej zlúčeniny ako biely prášok.

C31H32N2O4

T.T. =140 až 142 °C.

M.H. = 496,61 [a]_D ²⁰ =-41,6 (c=1, MeOH)

I.R r: 3110; 2960-2850; 1740; 1650 cm’¹¹

300 MHz 1H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,25 (d, 1H); 8,06 (d,1H); 7,92 (dd, 2H); 7,72 (ddd, 1H); 7,63-7,50 (m, SH); 7,44 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,08 (dt,1H); 3,99 (q, 2H); 3,61 (m, 2H); 2,15-1,98 (m, 2H); 1,90-1,74 (m, 2H); 1,60-1,51, (m, 2H);1,16 (t, 3H); 0,98 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 496 (M+);115.

Príklad 11 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(karboxypropoxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid

0,6 g (1,21 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[3-(etoxykarbonyl)propoxy]-2fenylchinolín-4-karboxamidu (zlúčeniny z príkladu 10) sa rozpustilo v 30 ml 6N HCI a roztok refluktoval 4 hodiny.

Reakčná zmes sa odparila do sucha vo vákuu a surový produkt bol rekryštalizovaný z toluénu so stopami THF, aby sa získalo 0,5 g hlavnej zlúčeniny ako žltá tuhá látka.

C29H28N2O4

T.T. =149 až 151 °C.

M.H. =468,56 [a]_D ²⁰ = 2,3 (c=1, MeOH)

I.R. (KBr): 3249; 3065; 2971-2840; 1709; 1633; 1544 cm’¹'

300 MHz 1H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,98 (s,1H); 9,24 (d,1H); 8,07 (d,1H); 7,93 (dd, 2H); 7,72 (ddd,1H); 7,61-7,50 (m, SH); 7,44 (d, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd,1 H); 5,08 (dt,1H); 3,62 (m, 2H); 2,01 (m, 2H);1,90-1,72 (m, 2H);1,55 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).

-37MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 468 (M+); 439; 382; 334; 264; 247; 219; 134;119; 91,

Príklad 12 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2'-hydroxymetylfenylacetyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-

4-karboxamid

0,7 g (4,7 mmólu ) izochromanu sa rozpustilo v 25 ml abs. EtOH; pridali sa 2 g (4,7 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)--3-(2-aminoetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (zlúčeniny z príkladu D) a rekčná zmes refluktovala 12 hodín. Pridalo sa ďalších 0,3 g (2,0 mmólu) izochromanu a reakčná zmes refluktovala 5 hodín.; pridalo sa ďalších 0,5 g (3,4 mmólu) izochromanu a reakčná zmes refluktovala 10 hodín. Po ochladení bola odparená do sucha a zvyšok bol purifikovaný gradientovou „flash“ stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s 230-400 mesh, zmesou hexán/EtOAc 50:50 s obsahom 0,5% NH₄OH (28%) ako východzím eluentom a zmesou hexán/EtOAc 20:80 obsahujúcou 0,5% NH₄OH (28%) ako finálnym eluentom. Získaný surový produkt bol triturovaný i-Pr₂O/i-PrOH, aby sa získalo 1,8 g hlavnej zlúčeniny.

C36H35N3O4

T.T. =160-163°C

M.H. = 573,69 [a]_D ²° = -31,5(c=0,5, MeOH)

Elementárna analýza: vypočítané. C, 75,36; H, 6,15; N, 7,32;

nájdené C, 75,09; H, 6,14; N, 7,34.

I.R. (KBr): 3600-3100; 3100-3000; 1641 ;1558 cm’¹'

300 MHz 1H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,30 (d,1 H); 8,08 (d,1 H); 7,98 (m, 2H); 7,89 (t br, 1H); 7,73 (ddd,1H); 7,59 (m, 2H); 7,57-7,48 (m, 3H); 7,45 (m, 2H); 7,41-7,33 (m, 3H); 7,28 (dd,1H); 7,19 (dd,1 H); 7,15 (dd,1 H); 7,09 (dd, 1 H); 5,09 (t, 1 H); 5,08 (dt,1 H); 4,48 (d,1 H); 3,70-3,59 (m, 2H); 3,37 (s, 2H); 3,12-2,92 (m, 2H); 1,90-

1,75 (m, 2H); 0,99 (t,3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 555; 438; 411; 382; 247; 218; 192; 174; 119.

í ;

Príklad 13 (S,Z)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(3-karboxypropenoylaminoetoxy]-2-fenylchinolín-4karboxamid

2,0 g (4,7 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)--3-(2-aminoetoxy)-2-fenylchinolín-4karboxamidu (zlúčeniny z príkladu D) a 0,61 g (6,2 mmólu) anhydridu kyseliny maleinovej boli rozpustené v 50 ml toluénu. Pridali sa molekulové sitá a reakčná <*. zmes refluktovala 5 hodín. Po ochladení bola reakčná zmes odparená do sucha vo vákuu, bola rozpustená v CH2CI2 , nasýteným roztokom NaCI, 20% kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa vysušila sa pomocou Na2SO4 a odparila sa vo vákuu do sucha. Surový produkt bol purifikovaný „flash“ stľpcovou chromatografiou na silikagéli s 230-400 mesh, bol eluovaný zmesou iPr₂O/EtOAc 70:30 s obsahom 0,5% 85% kyseliny mravčej a potom bol triturovaný i-Pr₂O, aby sa získali 2,0 g hlavnej zlúčeniny.

C31H29N3O5

T.T. = I 58-162°C

M.H. = 523,59 [a]_D ²⁰ = -38,6 (c=0,5, MeOH)

Elementárna analýza: vypočítané. C, 71,11; H, 5,58; N, 8,03;

nájdené C, 70,90; H, 5,56; N, 7,95.

I.R. (KBr): 3280; 3150-3000;1710;1640-1620 cm'¹·

300 MHz 1H-NMR (DMSO-d₆): δ 14,80 (s br,1H); 9,30 (d,1H); 9,08 (t br,1 H); 8,07 (d, 1 H); 7,94 (dd, 2H); 7,79-7,70 (m,1 H); 7,60 (m, 2H); 7,52-7,38 (m, 7H) ; 729 (dd,1H); 6,32 (d,1H); 6,27 (d, 1H); 5,07 (dt,1H); 3,76-3,64 (m, 2H); 3,28-3,00 (m, 2H); 1,90-1,74 (m, 2H); 1.00 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 425; 407,

Príklad 14 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(3-karboxypropenoyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4karboxamíd

-392,0 g (4,7 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoetoxy)-2-fenylchinolín-4karboxamidu (zlúčeniny z príkladu D) a 0,6 g (6,2 mmólu anhydridu kyseliny jantárovej sa rozpustilo v toluéne; pridali sa molekulové sitá a zmes potom refluktovala v Dean Starkovom prístroji 4 hodiny. Reakčná zmes sa odparila do sucha vo vákuu, rozpustila sa v 100 ml CH2CI2, premyla sa nasýteným roztokom NaCI, 20% kyselinou citrónovou a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa vysušila sa pomocou Na₂SO₄ a odparila sa vo vákuu do sucha, aby sa získalo 2,3 g surového produktu, ktorý bol purifikovaný „flash“ stľpcovou chromatografiou na silikagéli s 230-400 mesh, bol na začiatku eluovaný zmesou CH₂CI₂/MeOH 9:1 a potom zmesou CH2CI2 /MeOH 8:2, Takto získaný surový produkt bol triturovaný iPr₂O/i-PrOH, bol odfiltrovaný, premytý a vysušený, aby sa získalo 1,4 g hlavnej zlúčeniny.

C31H31N3O5

T.T. =118-122°C

M.H. = 525,60 [a]_D ²⁰ =-32,1 (c=0,5, MeOH)

I.R (KBr): 3600-3120; 3100-3000;1740-1700;1680-1600 cm'¹'

300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,98 (s br,1H); 9,28 (d,1H); 8,07 (d,1H); 7,99 (dd, 2H); 7,73 (ddd, 1 I-; 7,66 (t br, 1 H); 7,61-7,48 (m, 5H); 7,46 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,30 (dd,1 H); 5,05 25 (dt, 1H); 3,69-3,57 (m, 2H); 3,12-2,91 (m, 2H); 2,34 (m, 2H); 2,21 (m, 2H); 1,90-1,75 (m, 2H);1,00 (t, 3H).

MS (FAB POS; thioglycerine matrix; FAB gas Xe; 8 kV; source 50): 526 (Mfi+); 383; 291,

Príklad 15 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(N-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl-aminoetoxy]-2fenylchinolín-4-karboxamid

1,5 g (3,53 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoetoxy)-2-fenylchinolín-4karboxamidu (zlúčeniny z príkladu D) a 0,98 g (7,06 mmólu) tropinonu sa rozpustilo v 30 ml toluénu; po častiach sa pridalo 0,22 g (3,53 mmólu) NaCNBHs a reakčná zmes refluktovala 24 hodín, v Dean-Starkovom prístroji.

-'40 -

Reakcia bola zhášaná 5 ml 2N ŇäÔH a po miešaní pri izbovej teplote 20 min. bola reakčná zmes odparená do sucha. Zvyšok bol rozpustený v 20% kyseline citrónovej a 2x bol extrahovaný EtOAc; vodná vrstva sa upravila na zásaditú tuhým K₂CO₃ a bola extrahovaná CH₂CI₂ . Organická vrstva bola vysušená pomocou Na₂SO4 a odparila sa vo vákuu do sucha, aby sa získalo 1,8 g žltej tuhej látky, ktorá bola purifikovaná „flash“ stľpcovou chromatografiou na silikagéli s 230-400 mesh, eluovaním zmesou EtOAc/MeOH 80:20 obsahujúcou 2% NH₄OH.

Surový produkt (0,17 g) bol rozpustený v MeOH a roztok bol okyslený HCI/Et₂O, aby sa získal zodpovedajúci hydrochlorid, ktorý bol rekryštalizovaný ♦

z EtO/abs. EtOH, aby sa získalo 0,10 g hlavnej zlúčeniny ako svetlohnedý prášok.

C₃₅H4oN₄0₂.HCI

T.T. = 200 až 203 °C

M.H. = 585,19

I.R. (KBr): 3403; 2966-2760; 1637; 1558 cm’¹.

300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ee base): S 9,29 and 9,26 (d, 1 H); 8,05 (d,1 H); 7,92 (dd, 2H); 7,71 (ddd,1H); 7,61-7,50 (m, SH); 7,45 (d, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,09 (dt,1H); 3.70-3.60 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 2,95 (m, 1H); 2,82 (m,1H); 2,41 (t, 2H); 2,11 and 2,08 (s,3H); 1,90-1,65 (m, 6H);1,41-1,31 (m, 2H);1,23-1,03 (m, 2H); 0,98 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 548(M+); 386; 305;166;124; 82.

Príklad 16 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2'karboxybenzoyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamid

0,85 g (2,0 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2'-metoxykarbonylbenzoyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (zlúčeniny z príkladu 17) sa rozpustilo v 25 ml 10% NaOH a 5 ml 1,4-dioxanu. Roztok sa zohrieval na 60°C 15 min., potom bol extrahovaný CH₂CI₂, bol premytý 10% kyselinou citónovou a nasýteným roztokom NaCI, bol vysušený pomocou Na₂SO₄ a bol odparený sa vo vákuu do sucha. Zvyšok bol purifikovaný „flash“ stľpcovou chromatografiou na

-41 silikagéli s 230-400 mesh, za použitia zmesi i-Pr₂O/EtOAc/HCOOH (85%)H₂O 70:30:0,5:0,5 ako východzím eluentom a zmesou Pr₂O/EtOAc/HCOOH (85%)H₂O 60:40:0,5:0,5 ako konečným eluentom. Surový produkt takto získaný bol triturovaný i-Pr₂O/i-PrOH, aby sa získali 0,2 g hlavnej zlúčeniny.

C35H31N3O5

T.T. = 96 až 115 °C za rozkladu

M.H. = 573.65 [a]_D ²⁰ = -33.3 (c=0,5, MeOH)

I.R r: 3400; 3257; 3100-3000; 1723; 1637; 1581 cm'¹'

300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,75 (s br,1H); 9,31 (d,1H); 8,07 (d,1H); 8,00 (m, 3H); 7,76-7,69 (m, 2H); 7,57 (m, 2H); 7,55-737 (m, 9H); 7,29 (dd,1 H); 7,18 (m,1 H); 5,06 (dt,1 H); 3.79 (t, 2H); 334-3.15 (m, 2H); 1,90-1.75 (m, 2H); 0,97 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 555; 526; 422; 382; 262; 247; 219;174; 119; 91,

Príklad 17 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2'-metoxykarbonylbenzoyl)aminoetoxy]-2-fenylchÍnolín4-karboxamid

2,4 g (5,7 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoetoxy)-2-fenylchinolín-4karboxamidu (zlúčeniny z príkladu D) sa rozpustilo, v dusíkovej atmosfére, v 50 ml suchého CH₂CI₂; pridalo sa 0,88 ml (6,2 mmólu)TEA a roztok sa ochladil na 0°C.

1,1 g (5,8 mmólu) metyl 2-chlorkarbonylbenzoátu (získaného opracovaním zodpovedajúceho monoesteru monokyseliny s oxalylchloridom) rozpusteného v 50 * ml CH₂CI₂ sa pridalo po kvapkách pri 0°C a roztok sa potom pri izbovej teplote miešal 4 hodiny., reakčná zmes sa premyla H₂O, 20% kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom NaHCO3, nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa odseparovala, vysušila sa pomocou Na₂SO₄ a odparila sa vo vákuu do sucha. 1,0 g zvyšku sa purifikovalo „flash“ stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s 230-400 mesh, spočiatku bolo eluované zmesou hexán/EtOAc 1:1 a potom bol produkt triturovaný i-Pr₂O, aby sa získalo 0,9 g hlavnej zlúčeniny.

C36H33N3O5

Τ.Τ. =133 až 135 °C

M.H. = 587,68 [a]_D ²⁰ = -35,6 (c=0,5, MeOH)

Elementárna analýza: vypočítané. C, 73.22; H, 5,20; N, 6,57;

nájdené C, 73.30; H, 5,61; N, 7,08.

I.R. (KBr): 3500-3120; 3100-3000;1730;1660-1620 cm-l.

300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): S 9,30 (d,1H); 8,10 (t,1H); 8,08 (d, IH); 8,01 (d, 2H); 7,70-7,68 (m, 2H); 7,59-7,38 (m,11H); 7,30 (m, 2H); 5,06 (dt,1H); 3.79 (t, 2H);

3.61 (s, 3H); 3.30-3.I3 (m, 2H); 1,90-1,75 (m, 2H); 0,95 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 422; 382; 264; 247; 219; 206;174; 163; 147.

Príklad 18 (S,E)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(3-metoxykarbonylpropenoyl)aminoetoxy]-2fenylchinolín-4-karboxamid

1,4 g (3,3 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoetoxy)-2-fenylchinolín-4karboxamidu (zlúčeniny z príkladu D) sa rozpustilo, v dusíkovej atmosfére, v 50 ml suchého CH₂CI₂. Pridalo sa 0,77 ml (5,5 mmólu)TEA a roztok sa ochladil na 0°C a 0.4 g (3,4 mmólu) metyl 2-chlorkarbonylpropenoátu (zlúčeniny z príkladu E) rozpusteného v 50 ml CH₂CI₂ sa pridalo po kvapkách. Reakčná zmes sa miešala 2 dni pri izbovej teplote, premyla sa H2O, 20% kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom NaHCO3, nasýteným roztokom NaCI, vysušila sa pomocou Na₂SO₄ a odparila sa vo vákuu do sucha. Zvyšok bol purifikovaný „flash“ stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s 230-400 mesh, za použitia zmesi hexán/EtOAc 8:2 ako východzieho eluentu a zmesi zmesi hexán/EtOAc 3:7 ako finálneho eluentu. Takto získaný surový produkt bol ďalej purifikovaný preparačnou HPLC, aby sa získalo 0,30g hlavnej zlúčeniny.

C32H31N3O5

T.T. =122 až 125 °C

M.H. = 537,62

-43[a]_D ²⁰ = -37,7 (c=0,5, MeOH)

Elementárna analýza: vypočítané. C, 71,49; H, 5,81; N, 7,82;

nájdené C, 71,19; H, 5,86; N, 7,77,

I.R. (KBr): 3500-3120; 3100-3000; 1730; 1670-1620; 1550 cm'¹ .

300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): S 9,30 (d, í H); 8,47 (t br,1 H); 8,06 (d,1 H); 7,97 (dd, 2H); 7,73 (ddd,1 H); 7,60 (m, 2H); 7,50-7,37 (m, 7H); 7,29 (dd, 1 H); 6,95 (d, 1 H); 6,51 (d, 1 H); 5,07 (dt, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,69 (m, 2H); 3,25-3,00 (m, 2H);

1,90-1,75 (m, 2H); 0,97 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 537 (M+); 507; 404; 382; 301; 249;156.

Príklad 19 (S,Z)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(3-metoxykarbonylpropenoyl)aminoetoxy]-2fenylchinolín-4-karboxamid

Pokračovaním eluácie „flash“ stľpcovou chromatografiou z príkladu 18 bolo izolovaných 0,31 g hlavnej zlúčeniny.

C32H31N3O5

T.T. = 80 až 90 °C

M.H. = 537,62 [a]_D ²⁰ = -37,2 (c=0,5, MeOH)

Elementárna analýza: vypočítané. C, 71,49; H, 5,81; N, 7,82;

nájdené C, 71,05; H, 5,93; N, 7,68.

I.R (KBr): 3500-3120; 3100-3000;1730;1670-1620; I550 cm-1,

300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): S 931 (d,1H); 8,07 (d,1 H); 8,05 (t br,1H); 7,98 (dd,2H); 7,73 (ddd, IH); 7,59 (m, 2H); 7,55-7,38 (m, 7H); 7,29 (dd,1 H); 6,22 (Abq, 2H); 5,09 (dt,1 H); 3,66 (m, 2H); 3,58 (s, 3H); 3,20-2,95 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 537 (M+); 476; 371; 247; 156;124.

Príklad 20

-44(S,E)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(3-karboxypropenoyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4karboxamid

0,2 g (0,4 mmólu) (S,E)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(3-metoxykarbonylpropenoyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (zlúčeniny z príkladu 18) sa rozpustilo v 25 ml 10% NaOH a 5 ml 1,4-dioxanu a zmes bola zohrievaná na 60°C 15 min. Po ochladení bola reakčná zmes extrahovaná CH2CI2, premyla sa 10% kyselinou citrónovou a nasýteným roztokom NaCI. Organická vrstva sa vysušila pomocou Na₂SO4 a odparila sa vo vákuu do sucha a bola triturovaná i-Pr₂O, aby sa získalo 83 mg hlavnej zlúčeniny.

C31 H29N3O5

T.T. = 230 až 233 °C

M.H. = 523,59 [a]_D ²⁰ = -3g,6 (c=0,5, MeOH)

I.R. (KBr): 3500-3120; 3100-3000;1740-1700;1680-1600;1550-1520 cm'¹·

300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): S 9,30 (d,1H); 8,42 (t br,1 H); 8,06 (d,1 H); 7,97 (dd, 2H); 7,73 (ddd,1H); 7,59 (m, 2H); 7,50-7,37 (m, 7H); 7,29 (dd, 1H); 6,88 (d, 1H);

6,45 (d, 1H); 5,09 (dt, 1 H); 3,68 (m, 2H); 3,24-2,99 (m, 2H);1,80 (m, 2H); 0,96 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 523 (M+); 382; 264; 247; 219;119; 91,

Príklad 21 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(kyanometoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid

2,0 g (5,23 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4karboxamidu (zlúčeniny z príkladu A), 2,21 g K2CO3, 0,26 g (1,57 mmólu) Kl a 0,52 ml (7,85 mmólu) bromacetonitrilu sa miešalo v 30 ml suchého THF 5 hodín. Organické soli boli odfiltrované a filtrát bol vo vákuu odparený do sucha. Zvyšok bol rozpustený v CH₂CI₂ a organická fáza sa premyla H₂O, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCI, bol separovaný,vysušený pomocou Na₂SO₄ a odparený vo vákuu do sucha, aby sa získalo 2,10 g hnedého oleja, ktorý bol purifikovaný „flash“ stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s 230-400 mesh,

-45spočiatku eluovaný zmesou hexán/EtOAc 70:30, Surový produkt bol triturovaný hexánom, bol sfiltrovaný a vysušený, aby sa získalo 0,75 g hlavnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.

C27H23N3O2

T.T. = 70 až 72 °C

M.H. =421,50 [a]_D ²⁰ = -40,4 (c=l, MeOH)

I.R. (KBr): 3413; 3264; 3053; 2943;1645;1529 cm’¹'

300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,37 (d,1H); 8,11 (d,1H); 7,95 (dd, 2H); 7,80 (ddd, 1H); 7,67-7,55 (m, SH); 7,45-7,38 (m, 4H); 7,20 (dd, 1 H); 5,10 (dt,1 H); 4,60 (Abq, 2H);1,85 (dq, 2H);1,00 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 421 (M+); 392; 381; 287; 247; 219;190; 134.

Príklad 22 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-fenylacetylaminoetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid

1,0 g (2,3 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoetoxy)-2-fenylchinolín-4karboxamidu (zlúčeniny z príkladu D) sa rozpustilo v 20 ml suchého CH2CI2; pridalo sa 0,37 ml (2,6 mmólu)TEA a roztok sa ochladil na 0°C. Po kvapkách sa pridali 0,4 g (2,6 mmólu) fenacetylchloridu rozpusteného v 20 ml CH2CI2 a reakčná zmes sa pri teplote miestnosti miešala 4 hodiny a potom sa premyla 20% kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom NaCl a soľankou. Organická vrstva sa vysušila pomocou Na₂SO₄, odparila sa vo vákuu do sucha a bola triturovaná i-Pr₂O, aby sa získalo 0,9 g hlavnej zlúčeniny.

« C35H33N3O3

T.T. = 95 až 105 °C

M.H. = 543,66 [a]_D ²⁰ = -32,6 (c=0,5, MeOH)

Elementárna analýza: vypočítané. C, 77,32; H, 6,12; N, 7,73; nájdené C, 76,89; H, 6,19; N, 7,61,

I.R (KBr): 3400-3100; 3100-3000;1650-1620 cm-l.

-46300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): á 9,30 (d, IH); 8,06 (d,1 H); 7,98 (m, 2H); 7,86 (t br, 1H); 7,72 (ddd,1H); 7,59 (m, 2H); 7,51 (m, 3H); 7,45 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,30-

7,12 (m, 6H); 5,09 (dt, 1 H); 3,62 (m, 2H); 3 .29 (s, 2H); 3, I 2-2,91 (m, 2H);

1,90-1,75 (m, 2H); 0,98 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 543 (M+); 410; 382; 162.

Príklad 23 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(S)-a-aminofenylacetyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4karboxamid

Reakcia potrebná na získanie FMOC-chranenej hlavnej zlúčeniny sa uskutočnila tak, ako opísané v príklade 25, vychádzajúc z 2,8 g (6,7 mmólu) (S)-N(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (zlúčeniny z príkladu D), 1,1 ml (8,0 mmólu) TEA a 3,1 g (8,0 mmólu) (S)-FMOC.fenylglycylchloridu. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 20 hodín, a pokračovala podľa postupu v príklade 25, aby sa získalo 4,5 g FMOC chránenej hlavnej zlúčeniny, ktorá bola deprotektovaná miešaním pri izbovej teplote 30 min. s 90 ml 10% roztoku dietylamínu v DMF. Reakčná zmes sa potom odparila vo vákuu do sucha a bola purifikovaná „flash“ stľpcovou chromatografiou na silikagéli s 230-400 mesh, za použitia EtOAc ako začiatočného eluentu a zmesi EtOAC/MeOH 9:1, ako konečného eluentu, aby sa po triturácii i-P^O získalo 1,4 g hlavnej zlúčeniny. C35H34N4O3

T.T. =140 až 145 °C

M.H. = 558,68 [a]_D ²⁰ =-17,0 (c=0,5, MeOH)

Elementárna analýza: vypočítané. C, 75,25; H, 6,13; N.10,03;

nájdené C, 72,70; H, 6,11; N, 9,80.

I.R (KBr): 3440-3110; 3100-3000;1650-1630;1585 cm’¹·

300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,30 (d,1 H); 8,08 (d,1 H); 7,97 (dd, 2H); 7,92 (t br, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,60-7,48 (m, SH); 7,45 (d, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,30-7,20 (m, 6H); 5,09 (dt,1 H); 4,21 (s, 1H); 3,65 (t, 2H); 3,07 (dt, 2H); 2,10 (s br, 2H);1,90-1,75 (m, 2H); 0,95 (t, 3H).

-47MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 541; 453; 382; 292; 291; 247; 219;106.

Príklad 24 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(R)-a-aminofenylacetyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4karboxamid

Reakcia sa uskutočnila tak, ako bolo opísané v príklade 23, za použitia (R)FMOC-fenylglicylchloridu namiesto (S). Boli použité tie isté množstvá všetkých reagentov. Získalo sa 0,8 g hlavnej zlúčeniny.

C35H34N4O3

T.T. = 92 až 94 °C

M.H. = 558,68 [a]_D ²⁰ = -52,8 (c=0,5, MeOH)

Elementárna analýza: vypočítané. C, 75,25; H, 6,13; N,10,03;

nájdené C, 74,15; H, 6,19; N, 9,91,

I.R. (KBr): 3440-3110; 3100-3000;1670-1630 cm'¹·

300 MHz 1H-NMR (DMSO-d.6): s 9,30(d,1 H); 8,07 (d,1H); 7,96 (d, 2H); 7,90 (t br, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,60-7,50 (m, SH); 7,44 (d, 2H); 7,3 8 (dd, 2H); 7,29-7,19 (m, 6H); 5,09 (dt,1 H); 4,20 (s,1H); 3,60 (m, 2H); 3,16-2,91 (m, 2H); 2,11 (s br, 2H);

1,90-1,75 (m, 2H); 0,96 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 541; 453; 382; 292; 291; 247; 219;106.

Príklad 25 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminofenylacetylaminoetoxy)-2-fenylchinolín-4karboxamid

3,0 g (7,1 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoetoxy)-2-fenylchinolín-4karboxamidu (zlúčeniny z príkladu D) sa v dusíkovej atmosfére rozpustili v 60 ml CH2CI2 a pridalo sa 1,2 ml (8,5 mmólu)TEA; roztok sa ochladil na 0°C a po kvapkách sa pridalo 2,7 g (8,5 mmólu) (9-fluorenylmetoxykarbonyl)glycinylchloridu

-48(FMOC-glycinylchloridu) rozpusteného v 60 ml CH2CI2 . Reakčná zmes sa pri teplote miestnosti miešala 3 hodiny a potom sa premyla nasýteným roztokom NaCI, 20% kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom NaHCCh , nasýteným roztokom NaCI, bola vysušená pomocou Na₂SO₄ a bola vo vákuu odparená do sucha. Surový produkt bol purifikovaný flash“ stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s 230 až 400 mesh, spočiatku eluovaný zmesou hexán/EtOAc 1,1 a EtOAC/MeOH 9:1 ako konečným eluentom. Produkt (5,0 g) bol rozpustený v 100 ml 10% roztoku dietylamínu v DMF a miešal sa pri izbovej teplote 30 min. Potom bola reakčná zmes odparená vo vákuu a purifikovaná flash“ stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s 230-400 mesh, eluovaná zmesou EtOAC/MeOH 9:1 ako začiatočným eluentom a zmesou EtOAC/MeOH 7:3 ako konečným eluentom, aby sa získalo 0,6 g hlavnej zlúčeniny.

C29H30N4O3

T.T. = 55v až 60 °C za rozkladu

M.H. =482,58 [a]_D ²⁰ = -33,7 (c=0,5, MeOH)

Elementárna analýza: vypočítané. C, 72,12; H, 6,27; N,11,61;

nájdené C, 70,12; H, 6,45; N,10,81,

I.R. (KBr): 3500-3110; 3100-3000;1680-1650; I638 cm’¹·

300 MHz 1H-NMR (DMSO-de): δ 9,29 (d,1H); 8,06 (d,1 H); 7,98 (dd, 2H); 7,74 (ddd, 1H); 7,68 (t br,1 H); 7,60-7,38 (m, 9H); 7,30 (dd,1 H); 5,09 (dt,1H); 3,70-3,55 (m, 2H); 3,18-3,00 (m, 2H); 2,99 (s, 2H); 1,90-1,78 (m, 2H);1,00 (t, 3H).

MS {El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 482 (M+); 382; 291; 264; 247; 219; 190; 141; 119; 101; 91,

Príklad 26 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(4pyridylacetyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamid

0,41 g (2,4 mmólu) hydrochloridu kyseliny 4-pyridyloctovej sa suspendovalo v 80 ml CH2CI2; Suspenzia sa ochladila na 0 ’C a pridalo sa 0,33 ml (2,4 mmólu) TEA, 0,64 g (4,7 mmólu) HOBT a 1,0 g (2,4 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)--3-(2aminoetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (zlúčeniny z príkladu D). Po kvapkách

-49sa pridalo 0,58 g (2,8 mmólu) DCC rozpusteného v 10 ml CH₂CI₂ a reakčná zmes sa miešala pri 0°C 1 hod. a pri izbovej teplote cez noc. Precipitovaná dicykloheylurea sa odfiltrovala a filtrát bol premytý 20% kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom NaCI a solankou, bola vysušená pomocou Na₂SO₄ a odparila sa vo vákuu do sucha. Surový produkt bol purifikovaný „flash“ stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s 230-400 mesh, bol eluovaný zmesou CH₂CI₂/MeOH 95:5 s obsahom 0,5 % NH₄OH (28%), aby sa po triturácii i-Pr₂O získalo 0,85 g hlavnej zlúčeniny.

C3₄H3₂N₄O3

T.T. = 76 °C za rozkladu

M.H. = 544,65 [o]_D ²⁰ = -28,6 (c=0,5, MeOH)

Elementárna analýza: vypočítané. C, 74,98; H, 5,92; N,10,29;

nájdené C, 74,21; H, 5,95; N,10,17,

I.R (KBr): 3269; 3100-3000;1646;1603 cm'¹’

300 MHz IH-NMR (DMSO-d₆): δ 9,30 (d,1H); 8,41 (d, 2H); 8,08 (d,1H); 8,00 (m, 3H); 7,74 (ddd, IH); 7,62-7,48 {m, SH); 7,45 (d, 2H); 7,40 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1 H);

7,18 (d, 2H); 5,10 (dt, 1 H); 3,63 (m, 2H); 3,34 (s, 2H); 3,14-2,92 (m, 2H);1,80 (m, 2H); 0,98 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 544 (M+); 41 I; 382;163.

Príklad 27 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(3-pyridylacetyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamid Výroba prebehla ako y príklade 26 z 0,41 g (2,4 mmólu) hydrochloridu kyseliny 4-pyridyloctovej, 1,0 g (2,4 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)--3-(2-aminoetoxy)2-fenylchinolín-4-karboxamidu (zlúčeniny z príkladu D), 0,33 ml (2,4 mmólu) TEA. 0,64 g (4,7 mmólu) HOBT a 0,58 g (2,8 mmólu) DCC.

Spracovanie a purifikácia reakčnej zmesi prebehla tak, ako je to opísané v príklade 26. Po triturácii i-Pr₂O získalo 0,76 g hlavnej zlúčeniny.

C3₄H3₂N₄O3

T.T. = 89 °C za rozkladu

-50Μ.Η. = 544,65 = -31,7 (c=0,5, MeOH)

Elementárna analýza: vypočítané. C, 74,98; H, 5,92; N,10,29;

nájdené C, 74,14; H, 6,00; N,10,17,

I.R (Kbr): 3275; 3100-3000;1643;1548 cm’¹ .

300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,29 (d,1H); 8,40 (m, 2H); 8,06 (d,1H); 7,98 (m,3H); 7,72 (ddd,1 H); 7,60-7,48 (m, 6H); 7,45 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,29 (m, 2H); 5,08 (dt, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,33 (s, 2H); 3,13-2,91 (m, 2H); 2,90-2,75 (m, 2H);1,00 (t,3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 544 (M+); 515; 41 I; 382; 353; 264; ~^a 247; 163.

Príklad 28 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2-pyridylacetyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamid

Výroba prebehla ako v príklade 26 z 0,41 g (2,4 mmólu) hydrochloridu kyseliny 4-pyridyloctovej, 1,0 g (2,4 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoetoxy)2-fenylchinolín-4-karboxamidu (zlúčeniny z príkladu D), 0,33 ml (2,4 mmólu) TEA. 0,64 g (4,7 mmólu) HOBT a 0,58 g (2,8 mmólu) DCC.

Spracovanie a purifikácia reakčnej zmesi prebehla tak, ako je to opísané v príklade 26. Po triturácii i-Pr₂O získalo 0,10 g hlavnej zlúčeniny.

θ34Η3₂Ν₄03

T.T. = 74 °C za rozkladu

M.H. = 544,65 *

[a]_D ²⁰ = -34,1 (c=0,5, MeOH)

I.R (Kbr): 3269; 3100-3000,Ί645; 1592; 1540 cm'¹·

300 MHz 1H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,28 (d,1 H); 8,44 (d,1 H); 8,08-7,90 (m, 4H); 7,75-

7,65 (m, 2H); 7,60-7,37 (m, 9H); 730-7,20 (m, 3H); 5,10 (dt,1 H); 3,62 (m, 2H); 3,50 (s, 2H); 3,12-2,95 (m, 2H);1,80 (m, 2H); 0,98 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 514; 452; 382; 247; 163.

Príklad 29

-51 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2'-karboxyfenylacetyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4karboxamid

1,0 g (2,4 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoetoxy)-2-fenylchinolín-4karboxamidu (zlúčeniny z príkladu D) sa rozpustilo v 10 ml toluénu; pridalo sa 0,51 g (2,8 mmólu) kyseliny homoftalovej a reakčná zmes refluktovala 3,5 hod. Po ochladení bolo rozpúšťadlo odparené vo vákuu a zvyšok bol rozpustený v CH2CI2 a bol premytý solankou. Organická vrstva sa vysušila sa pomocou Na₂SO₄ a odparila sa vo vákuu do sucha. Zvyšok bol purifikovaný „flash“ stľpcovou Λ'. chromatografiou na silikagéli s 230-400 mesh, za použitia zmesi hexan/EtOAc 7:3 s obsahom ako východzieho eluentu s obsahom 0,5% NH4OH (28%) ako v

začiatočného eluentu a zmesi EtOAc/MeOH 8:2 s obsahom 2% NH4OH (28%) ako konečného eluentu, aby sa získalo 0,89 g zmesi hlavnej zlúčeniny a(S)-N-(aetylbenzyl)-3- [2- (2'-karboxymetylbenzoyl) aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4 -karboxamidu (zlúčeniny z príkladu 30). 0,4 g tejto zmesi sa purifikovalo preparatívnou HPLC, aby sa získalo 0,17 g hlavnej zlúčeniny.

C36H33N3O5

T.T. =108 °C za rozkladu

M.H. = 587,67 [a]_D ²⁰ = -28,3 (c=0,5, MeOH)

I.R (KBr): 3247; 3100-3000;1710-1650;1635;1547 cm’¹·

300 Mldz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,80 (s br, 1H); 9,29 (d,1H); 8,08 (d,1 H); 7,99 (d,2H); 7,79 (d,1 H); 7,75 (t br,1 H); 7,72 (ddd,1 H); 7,60- 7,50 (m, SH); 7,48-7,25 (m, 7H); 7,17 (ď,1H); 5,09 (dt, 1H); 3,72 (s, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,12-2,92 (m, 2H);

1,81 (m, 2H); 0,90 (t, 3H).

*

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 569; 425; 407; 396; 383; 291; 277; 262; 247; 219; 188; 165; 118; 91,

Príklad 30 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2'-karboxymetylbenzoyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4karboxamid

-52Pokračovaním preparatívnej HPLC z príkladu 29 sa získalo 0,063 g hlavnej zlúčeniny.

C36H33N3O5

T.T .= 83 °C za rozkladu.

M.H.= 587,67 [a]_D ²⁰ = -33,5(c=0,5, MeOH)

l.R (KBr): 3273; 3100-3000,1733;1641 ;1612;1594;1538 cm’¹·

300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,20(s br,1H); 9,31 (d, IH); 8,30(s br,1 H); 8,06(d, 1 H); 7,99(m,2H); 7,72(ddd, I H); 7,57(m,2H); 7,48-7,38(m,8H); 7,30-7,20(m,4H); 5,04(dt,1 H); 3,79(t,2H); 3,63(s,2H); 3,32-3,15(m,2H); 1,88-1,75(m,2H); 0,94(t,3H).

MS (El; TSQ 700; source 180 C;70 V; 200 uA): 569; 425; 407; 396; 383; 291; 277; 262; 247; 219;188;165; 118; 91,

Príklad 31 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3(2-benzylaminoetoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamid

1,5 g (3,52 mmólu) (S)-N-(a-etylbenzyl)--3-(2-aminoetoxy)-2-fenylchinolín-4karboxamidu (zlúčeniny z príkladu D) a 0,71 ml (7,04 mmólu) benzaldehydu sa rozpustilo v 40 ml MeOH; po ochladení na 10°C sa v dusíkovej atmosfére po častiach pridalo 2,21 g (3,52 mmólu) NaCNBH₃ a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote cez noc.

Reakcia bola zhasená 50 ml 2N NaOH a zmes bola extrahovaná éterom; organická vrstva bola odseparovaná, vysušená pomocou Na₂SO₄ a odparila sa vo vákuu do sucha.

Surový produkt bol purifikovaný 230 až 400 mesh stĺpcovou chromatografiou v gradiente na silikagéli, bol eluovaný zmesou hexán/EtOAc (od 20 do 30%).

Surový produkt (0,64 g) bol rozpustený v MeOH a roztok bol okyslený HCI/Et2O, aby sa získal zodpovedajúci hydrochlorid, ktorý bol rekryštalizovaný z iPr2O/i-PrOH , aby sa získalo 0,50 g hlavnej zlúčeniny ako svetložltý prášok. C₃₄H33N₃O2.HCI T.T. =165 až 169 °C

-53Μ.Η. = 552,110 [a]_D ²⁰ = -27,7 (c=l.l, MeOH)

I.R. (KBr): 3498; 3185; 2968-2637; 1650; 1535 cm'¹'

300 MHz 1H-NMR 353 K (DMSO-d6): S 8,89 (d,1H); 8,01 (d,1H); 7,74 (m, 2H);

7,62 (dd, 2H); 7,57-7,44 (m, 6H); 7,39 (dd, 2H); 7,29 (dd,1H); 7,20-7,10 (m, 3H);

6,89 (m, 2H); 5,13 (dt,1 H); 3,70 (s, 2H); 3,10 (s, 2H); 2,02-1,80 (m, 2H);1,68 (s, 3H); 0,98 (t, 3H).

MS (El, TSQ 700, source o180 C, 70 V, 200 uA): 408; 273; 380.

Príklad 32 (S)-N-(a-etylbenzyl)-3(2-dibenzylaminoetoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamid

Pokračovaním eluácie z chromatografického stľpca v príklade 31 sa získalo 0,40 g surovej hlavnej zlúčeniny.

Tento produkt bol rozpustený v MeOH a a roztok bol okyslený HCI/Et₂O, aby sa získal zodpovedajúci hydrochlorid, ktorý bol rekryštalizovaný z, Et₂O/MeOH, aby sa získalo 0,26 g hlavnej zlúčeniny.

C₄₁H₃9N₃O₂.HCI

T.T. =144 až 145°C

M.H. = 642,28 [a]_D ²⁰ = -25,3 (c=0,25, MeOH)

I.R (KBr): 3419; 3163; 3059-2933;1656;1542 cm’¹ .

300 MHz ¹H-NMR DMSO-d6): δ 9,52 (d,1H); 8,10 (d, IH); 7,86 (dd, 2H); 7,79 (ddd,1 H); 7,63 (m, 2H); 7,49-7,36 (m, 16H); 7,30-7,20 (m,3H); 5,01 (dt,1H); 4,09 (m, 4H); 3,99 (m, 2H); 3,00 (m,2H);1,81-1,71 (m, 2H); 0,82 (t, 3H).

MS (El, TSQ 700, source o180 C, 70 V, 200 uA): 514; 223; 210;132; 91,

-54Tabuľka 1

K ° i Q S ä »4 —« o t

-31.5

00 Γ*Υ i

-32.1

-33.3

-35.6

-37.7

-37.2

-39.6

•o *^r ó tt t

-32.6

-17.0

-52.8

-33.7

Teplota topenia °C

m o ô Ό

(N \o 1 oo vy

cs (N 1 00

CY O (N 1 O O (N

vy 1 \o Ch

vy m 1 m m

vy CM •-H 1 CM n

O O\ 1 o 00

m m CM 1 O m CM

CM r*· 1 O r*

vy o 1 vy o

vy AT 1 O tj·

O\ 1 CM O\

O VO t VY VY

Molekulový vzorec

MO cn Z VY m ►V VO t*Y U

v> o m Z C\ es X m U

VY O m Z m x ΓΛ u

O x CM O ^T Z o ►w«4 l-k vy c*y u

vy o m Z m X vy m O

vy O m Z CY CY X vo m O

VY o m Z^ cy X CM m U

vy O cy Z cy X CM m U

VY O cy z Ch CM •t* m U

γμ O m Z m es X res U

cy O cy Z m CY X vy cy U

CY O Z TT cy X vy m U

m O Z cy X VY m O

CY o % CY x Ch CM U

«

z—x CO X^Z

z—x CO

z—x CO

Z“X CO <z

z—x CO x^z

z—x CO X—Z

Z—X CO X-Z

Z“X CO X—z

Z-x co X^Z

Z-X co

z—x CO o

z—x CO <z

z—x CO <z

z—x co x_-z

CM X .

G ►M O n X U < o E es X O O U X' z (S **r«· U eS X u o

x o o u x o II x o o u -r· *A4 Z CS X o CS •^4 o o z“x N X—Z

*T o o o eS x u CS <-Lí u o ω -r Ž _es O n X O o

Äl^i \ ^“7 x z l o

x o o 1 o X—z E O ω x z CM X o cm X o o

z-v o s o o u 1 O JC G O U x z ΓΜ X U eS x u o

O s o o u x ω II x u o u x z es X u CM x O O z—x ω

o s O O g V x o o u x z eS x o <S x u o Z-X N x—z

x o o o x o II ►y *—4 O o ω x z es *-U o es X O o Z-x w X-^>

z III U __rs X U o

E CM U-, u o u x z es X u es X u O

P τνο z ? o

.o z ? o

es X z es X o O o x z es X O CM X u o

CĽ

x

x

X

*r*

x

x

x

►w-, l-Lí

x

X

x

x

x

tí

ω

ω

s

ω

uj

UJ

ω

«—a UJ

UJ

ω

UJ

UJ

UJ

4—a UJ

u <

E

-C o-

E

E

E

JZ CL,

JZ

E

E

E

E

JZ cu

E

•C cu

Pr.

(S

m

Ό-

vy

Ό

r*

oo

CY

O CM

CM

CM CM

m CM

TT cm

VY CM

X ° « q S Έ1 *— o 1) u	-28.6	-31.7	-34.1	-28.3	-33.5	-27.7	I -25.3
05 05				.		O\	vn
Teplôt topení 1 °Č	dec	dec	Ó o •Ό	Q “O	dec		>T t
Ό F	O\ CO	r*	108	en oo	1 165	xr
						Ó	Č5
>.	en	en	en	vn	vn	Z	X
>	o	o	o	o	o	•	•
o o		’T	tt	en	en	CM	CM
Z5 Φ	z	z	z	z	z	o	O
Jŕ k	CM	CM	CM	en	en	en	en
aj <-> N	en	en	en	en	en	z	z
	z	z	w<	z	en	Cs
O >				Ό	• KO	en	en
	m		en	en	m	z	x
	o	o	o	o	o
						m
						o	o
	z—s		/—s			Z**X
*	00	oo	00	00	00	oo	00
	x^z	x—z	X^Z		X—z	X-Z>	X-Z
		/-X	z—s	z—x z	£
	•Ό	•o	Ό	o	o
	Jš	£	yri	o o 1	o u		CM
	Q.	o.	u.	CM		o.
	1 xr	1 en	1 (N	O	z	O* CM	•G Cm
	'“Τ'	X—Z	«	-G	o	z	CM
	CM X	CM *T*	CM Z	CM	l O XmZ	o X	z u
04 X	HC0C	HC0C	HC0C	ICOCI	E O U n-	z CM Z o	X_Z z CM Z O CM Z O O
	Z cm z U CM	Z cm Z u CM	Z cm *r O cm	z CM z u	z CM Z u	CM Z ω o
	Z	Z	z	(N	CM Z O o
	oc	OC	oc	o o
(Z	z	*r *—>4	z	z	z	HM «JU	Z
Ctí	ω	LU	ω	UJ	Ľ)	ω	ĽJ
L-			<—			_C	r·
<	a.	a.	G-	CL.	a.	e-	Ph
Pr.	Ό	r*	oo	Os	O		CM
CM	CM	CM	CM	m	en	en

ιι u

Ό ó II o

o úľ S Q vú CM O

II O ú>

X o o S >n CM o

II

L) «

Podľa postupov syntéz v príkladoch 1 — 32 boli vyrobené nižšie uvedené zlúčeniny:

CN ro j* Cm

Σ5

w ® 2 ”5 «n “í	o 1	-38.2	-30.9	-38.9	-44.2	-31.6
Teplota topenia °C	vn 1 en	00 1 CN 00	en CN 1 CN	O r- 1 OO \D	v> 00 1 O 00	vn r* t o r*
Molekulová hmotnosť	O OO vo Ch CN vn	en r* vj en r* V	V) VO vo oo* ©o vn	en vo ♦—* en un	00 CN VO VO vn	o VO vi V)
Molekulový vzorec	O X CN O m Z vn m Z v> m U	(N O en Z t· CN X m U	xr O Ό X TJen U	en O υη Z CN X CN en ω	en O <o Z o en X CM en U	en O ΙΛ Z en X m m O
♦	LD		ω	Z—X cn	z~x CO v^z	čn X—Z
M tr	r· Cm cm X u cm X O x z CM *T* u CM «Τ’ o o	Z~X >> ľ2 Q, 1 x_z CN X o o	l z“x m — v—* Ó ΰ xE g S £ & 2. S X É u a CM * X -O H « O x>	1 CN 1 o o o X >? Z ·cm N X 2 ° Ž X O o	1 en z-x X O CN o 7 X vS z 3 CN u. x ω ° 8 § o 03	I CN X_Z 1 o o x — Z x JM C X 'y U g X Ou O CN *r U O
a:	x	’-r	X	x	x	x
Pí	w	ω	w	ω	U4	(jj
	—	E	•x: cu	«C o.	-C a,	E
Pr.	cn m	’T m	vn en	vo m	r* m	00 en

*·

ο CM Q £	c=0.5, MeOH	-30.5	-34.2	-30.1	-34.7	-31.6
	O
	0	•		xr	•“M	00
		O	tn	m	VO	o
CO	ro	U	Os
	•o
ο	c		Os	cs	o	XO
Q. <D	Φ CL	*Λ	oo	CO	\o	o
Η	O •4-J
>0J
>
O	(0	CM	r*	cn	m	o
		m	Os	CM	xo	Os
ZJ	Q	r*	r*	00	\o	XO
	C	x©	VO	\6	oš	cn
QJ	o	CO	CM	uo	m	r*
o	P	ΙΛ	vo	vo	ΜΊ	un
	-C
		ΓΛ	r*»	v	•*ŕ	rŕ
'>Λ		O	o	O	O	O
>		^r	xr	xr	m	m
O	o	z	z,	z	z	z
	Φ	00	n	M-	m	ΜΊ
		m	xT	xr	m	m
fls	o	x	x	x	x	x
	N	r*	o	·—«	v)	vo
o	>	m	XT	XT	m	m
z>		o	o	o	u	o
				z—s		z—\
♦		CO	00	oo	oo	CO
		·<_✓			v_✓ ·
		i o	1 O	i O	ó	1 O
					V-/
		x:	JZ		_*X	JZ
		Cu	cu	o. C	o,	o.
		CM	CM	es ·-	CM	C4
		x	X g	T Ό *—< · M	x	x
		o 5?	U ,S	U o	o	u
		o Š	O ľ°	o É	o	o
		u S	U o	u 2?	U í?	O u
cľ		£ z	χ έ	Τ’ CU ·—« ΓΜ	x o	x S
		Z	z &	Z x	z °	z o
		<N X	<N CN	n ň	CM	CM
		X U	x 44		x	x
		o	o o	u x	u	u
		CM		(N n	CM	CM
		x	X	T l—>	M	x
		o	o	u °	U	o
		o	o	o	o	o
CĽ	x	*T*	x	x	x
«	ω	ω	ω	U)	w
u		JZ	r-___________	r-	4S	r-
<		cu	Cl,	0-	Cu	o<
c		O\	O	t ,	CM	m
Q-		cn	xr	XT	XT	xr

Tabuľka 3 Analytické a spektroskopické údaje zlúčenín z príkladov 33 - 34

	r*	•
	cn	x
CM	t
CO	o
Ό	•Ό
ΓΊ r·		o
00	.T!	rn

* t»
O\	O\
CM	•m
*	• »»
r*	O
	»n
CM
• Λ
r*	o	\o
Ό	r*	CA
Cx	XO	vn
CM		•x
m	r*	CM
XO	r*	TT
o	00	Ό
m	CM
Ό	CM	O
CA	m	Ό
CM	Ox	XO
ΓΊ	CM

	x	/—X X CM x—/ O\ CM	1
	CM	'O·	O
	£_	• *	r*Y
►M	O	K
CM	CM	«—<	*T*
E		u* •o	·—< CM
O	O	Xoo	v>
vo		O	oo
		vy	C*Y
• ·»	/—N	. ·.	cn

o ® U O- o y> oo h —1

200 μΑ)

vo m

383; 264;

61; 119;

47; 219;

105; 91.

77; 97; 84.

ŕí <7 W 4=:

eV;

xŕ

Τ'

ôC

n XT

Ós

ôT

'—' T3

vo

Σ

—

vo

·—l

oo

CO N S

O r-

·**

CM

c\

CM

ΓΊ

Ch

vo

ŕ*

’ô*

ΓΥ

VY

Ch

«—·

00

rr

o

00

r*·

VY

CM

VY

CM

ΓΊ

*—*

VY

Ó*

vo

CM

1 o

VY

Ch

ΓΥ

vo

F*·

OO VY

vo

VO

m

vo

cň VO

c

o

00

vo

Ch

υη

Ch

ΓΊ

CM

--

CM

·**-

CM

Ch

CM

o

Ch

ΠΥ

o

O

vo

00

cy

CM

T7

VO

vo

ΤΓ

ΓΥ

CM

Ch

vo

CT\

VY

O

VD

o

vo

VY

m

CM

CM

·—*

ΓΥ

—>

ΓΥ

. .

t .

1

, ·

. *.

m

VY

O

VO

o

vo

O

o

5

Ch

VO

oo

o

VY

VY

Ch

m

r*

©

ΓΥ

Ch

vo

CM

Ό

CM

r*

ΓΜ

oo

vo

m

CM

*“

m

ΓΥ

CM

m

CM

γυ

VY

CM

ra

oo

OO

N

z

Z

->>

ω r“

VY

\o

r-

VY

to

vo

v6

ro

z

z

C k__

ŕ-'

vo

‘TO

ch

oo

C

-'O-

ΓΜ

r-

(D E

o

O *0)

(D

>ó

c (D T3

LU

od

>>

•ra

>

u

uí

oo

Os

o

Q.

γυ

m

vr

	Αν X (Ν	m οΓ
Ζ*“Ν	ζ—χ X	r—s ►»4 »Χ(	£	ΟΧ ο
*·	ΓΜ		ΧΑ	ΖΧ
Ό •c	•Ό	•ο*	ΧΑ	Κ
	Ο	χ—ζ	ΓΑ	ΓΜ
CM	Ch	Οχ	< Ο	Ε
q	ΓΠ	Ό*	Ο*
	Γ*		CA	ΧΑ
	« ·»	Αν		Γ*ζ
£	X	X	έ?	1
ΓΜ		τΓ		Ο Οχ
Ό*	Ό*	Ν-Ζ	Vi
Ό ν-ζ	νη	ΓΜ Ο	θ' {-S.	*“*
Οχ		·		Αν
OS Γ*	Ο-* Αν X	Γ* Α^ X	fn Αν X	X C4 e
ta*«				Ν—'
X*	c	Ί3 *Ό	ΐ	ΤΓ Οχ
•τί Χ__Ζ	CM	Ν-Ζ ΟΧ	x—Ζ οο	CM 1
οο	</Ί	—*	Ο	ΓΊ
ο 00	Ο*	Γ·*	xn	q ΓΟ
		ζ-\	Αχ
Αν χ	CM	Ε	*τ ►Μ	Αχ X
**”λ		“□	τΓ	CM
•c	ε	Ό	Ο	υΐ
		Ν-Ζ	Χχ-Ζ	Χχ-Ζ
ο	οο	Οχ	m	00
m	νη	CM	οο	ΓΜ
οχ	Γ*·	Γ*»	χό	ΓΊ

ΟΟ	• ·.
Ο	00	.
ΧΤ	ο*	Οχ
χο*
ΓΜ	00	xŕ
TJ-		γα
	ΓΜ	·*
z—-s.	• Ä	• *>
+	ΤΤ	ο
Σ	χο CM	ο
Ν_Ζ Ον	ΓΑ	χο
χΑ	00	ο
χα	m

ο ŕ?

ο	Ό	ΓΜ	\ο	ο·	00
’Τ	Οχ	χα	ο	Ό	χα
γα	CM		γα		—*
ο		ΓΜ	ΙΑ	Γ-*	γα
γα	Ό	γα	οο	m	ο
ΤΓ	Ο	χο	CM	οο	Ό
γα	ΓΑ	.	m	ΓΜ
	ΓΑ		ΓΜ	ΟΝ
χα			m	—
(<	Γ		Γ·	Γ'*
ζ	Ζ		ζ	ζ
• »	• *		• *.	, »
ΧΤ	χα		χα	Ό
Οχ	Οχ		—	CM
ΧΑ	χη		χο	χο
··	X		X	X
«.			. *
—·	Γ-		Γ“-	γα
—*	ο		γα	ττ
χα	χα		χα	χα
Γ*	Γ>			Γ*

-62- 63Tabuľka 4 Farmakologické údaje

Príklad č.	Väzbová aktivita v hNK-3-CHOa IC50(nM)
2	1,9
8	1,3
9	2,2
11	1,7
14	2,3
22	0,6
25	2,6
26	0,9
29	0,8
30	1,5
34	1,6
36	0,2
38	0,4
40	1,3
42	0,4

°hNK-3-CHO = receptory humánneho neurokinínu 3 exprimované v CHO bunkových líniách; použitým rádioligandom bol [¹²⁵l]-[Me-Fen⁷]-NKB.

Claims (20)

1. Chinolínový derivát vzorca (I): (O alebo jeho soľ alebo solvát, kde Ar je voliteľne substituovaný aryl alebo C5.7 cykloalkyldienylová skupina, alebo aromatická heterocyklická skupina voliteľne substituovaná jednoduchým alebo kondenzovaným kruhom;

R je Cv₆ alkyl, C₃.₇ cykloalkyl, C3.7 cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný fenyl alebo fenyl Cí.6 alkyl, voliteľne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh, obsahujúci do 4 heteroatómov vybraných z O a N, hydroxy Ci.₆ alkyl, amino C1.6 alkyl, Ci.₆ alkylaminoalkyl, di-Cve-alkylaminoalkyl, Ci.₆-acylaminoalkyl, Ci.₆ alkoxyalkyl, Ci.₆-alkylkarbonyl, karboxy, Ci-6-alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylC^-alkyl, aminokarbonyl, Ci.₆ alkylaminokarbonyl, di-Cí.6 alkylaminokarbonyl, halogeno-Cve alkyl; alebo je R skupina -(CH₂)_P, kde p je 2 alebo 3 a táto skupina vytvára kruh s uhlíkovým atómom Ar;

R1 predstavuje vodík alebo až 4 substituenty vybrané z nasledovných: Ci.₆-alkyl, C^-alkenyl, aryl, Ci.₆-alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, karboxy, karboxamido, sulfonamido, Cve-alkoxykarbonyl, trifluormetyl, acyloxy, ftalimido, amino alebo mono- a di-Ci_6 alkylamino;

R² predstavuje skupinu -O-(CH2)_n-X. kde X je alkyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými z hydroxy a amino; karboxy, kyano, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- alebo di- Ci_₆ alkylaminokarbonyl, amino

Cve-alkylaminokarbonyl alebo mono- alebo di- Cr6-alkylamino-Cr6 alkylaminokarbonyl; alebo X je skupina -NX¹X², kde X¹ a X² každé nezávisle znamená vodík, karboxyalkylkarbonyl, alkoxykarbonylalkylkarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryl-Cr6alkylkarbonyl, heteroaryl-Ci.₆alkylkarbonyl, aminokarbonyl, mono alebo bis Crealkylaminokarbonyl, amino-Ci.₆alkylkarbonyl, mono- alebo bis- C1-6 alkylaminoCrealkylkarbonyl, skupina vzorca CO-T-CO-Tí alebo cykloalkylová skupina s 5 až 9 členným jednoduchým alebo kondenzovaným kruhom voliteľne obsahujúceho 1 alebo 2 atómy dusíka a voliteľne 1 alebo 2 ďalšie heteroatómy vybrané z O a N a kde jeden alebo dva atómy kruhu sú voliteľne substituované Cr6 alkylom, uvedený kruh je voliteľne kondenzovaný do benzénového kruhu; pričom sú vyššie uvedené arylové a heteroarylové skupiny voliteľne substituované jedným alebo dvoma skupinami vybranými z :

hydroxy, Ci.₆ alkoxy, hydroxy-Cr6 alkyl, amino- Ci.₆ alkyl, mono- alebo bis- Cr6 alkylamino, mono alebo bis- Cr6 alkylamino-Cve alkyl, amino- Cr6 alkyloxy, mono alebo bis- Cre-alkylamino-Cre-alkoxy, karboxy, C^-alkylkarbonyl, Cre alkoxykarbonyl, karboxy-Cre alkyl, karboxy-C^ alkoxy a Ci-₆ alkylkarbonyl Cr6 alkoxy; a kde alkylová časť ktoréhokoľvek heteroaryl-Ci.₆ alkylu alebo aryl-Cr6 alkylovej skupiny je substituovaná amino, mono- Cr6 alkylamino alebo bis- Cr6 alkylamino skupinou; alebo X je na C viazaná jednoduchá alebo kondenzovaná heterocyklická skupina, ktorýkoľvek kruh môže byť nasýtený alebo nenasýtený a pozostáva z 5- až 6- atómov, ktoré obsahujú 1 alebo 2 atómy dusíka a voliteľne 1 alebo 2 ďalšie heteroatómy vybrané z O a N, pričom jeden alebo dva atómy kruhu sú voliteľne substituované Cr6-alkylom, hydroxy, amino, mono- alebo bis- Cr6 alkylamino- alebo oxo substituentom; n je O alebo celé číslo v rozmedzí od 1 do 7 za podmienky, že ak X je skupina NX¹X², n je iba celé číslo v rozmedzí od 2 do 7 a za podmienky, že X¹ a X² nie sú oba atómy vodíka; alebo R² predstavuje časť -NHCO-NHY, kde Y predstavuje Cre-alkyl, aryl, aryl C^alkyl, zvyšok -(CH2)P-X3, kde p je celé číslo v rozmedzí od 1 do 4 a X³ je karboxy, Cre alkoxykarbonyl alebo zvyšok -CO-NH-(CH2)_q-NX⁴X⁵, kde q je celé číslo v rozmedzí od 2 do 4 a X⁴ a X⁵ sú každé nezávisle vodík, Cr6 alkyl alebo Cr6 alkylkarbonyl;

R³ je rozvetvený alebo lineárny C^-alkyl, C3-7-cykloalkyl, C₄.₇-cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaná aromatická heterocyklická skupina s jednoduchým alebo kondenzovaným kruhom;

T je Ci-₆ alkylénová alebo C₂.₆ alkylénová skupina; a T¹ je hydroxy alebo Ci_6 alkoxy.

2. Chinolínový derivát podľa nároku 1, kde Ar predstavuje fenyl.

3. Chinolínový derivát podľa nároku 1 alebo 2, kde R predstavuje etyl.

4. Chinolínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R¹ predstavuje vodík.

5. Chinolínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R² je skupina -O-(CH₂)_n-X> kde X je karboxy alebo Cve-alkoxykarbonyl alebo heterocyklická skupina naviazaná cez C na jednoduchý alebo kondenzovaný kruh, ako bolo definované vo vzorci (I).

6. Chinolínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R² predstavuje -O-(CH₂)_n-X, kde n je celé číslo 2 alebo 3 a X je skupina -NX¹X², kde X¹ je vodík a X² zvyšok vyššie definovaného vzorca -CO-T-CO-T¹ , substituovaný aryl- C^ -alkylkarbonyl alebo heteroarylkarbonyl.

7. Chinolínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde Ar je fenyl, R je etyl, R¹ je vodík a R² je zvyšok -O-(CH₂)_n-X, pričom tiež:

n je 1, 2 alebo 3 a X je karboxy, Cv6 -alkoxykarbonyl, napríklad etoxykarbonyl alebo heterocyklická skupina s jednoduchým alebo kondenzovaným kruhom naviazaná cez C definovaná vo vzťahu ku vzorcu (I), napríklad pyridyl; alebo n je 2 alebo 3 a X je skupina -NX¹X², kde X¹ je vodík a X² zvyšok vyššie definovaného vzorca -CO-T-CO-T¹, napríklad kde T je etylén a T¹ je OH, alebo X² je substituovaný aryl Ci.₆ alkylkarbonyl, napríklad (2-karboxy)benzylkarbonyl a (2pyrolidínmetyl)benzylkarbonyl alebo heterokarbonyl, napríklad 2-pyrazinylkarbonyl.

8. Chinolínový derivát podľa nároku 1, vybraný z nasledujúcich zlúčenín (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(etoxykarbonylmetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid, hydrochlorid (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(karboxymetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(aminokarbonylmetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(dimetylaminokarbonylmetoxy)-2-fenylchinolín-4karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(etoxykarbonyloxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(etoxykarbonyloxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(etoxykarbonylmetylureido)-2-fenylchinolín-4-karboxamid, hydrochlorid(S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2-indanylamino)etoxy]-2-fenylchinolín-4karboxamidu, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-bevzoylaminoetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[3-(etoxykarbonyl)propoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamid (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(karboxypropoxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2'-hydroxymetylfenylacetyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín4-karboxamid, (S,Z)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(3-karboxypropenoylaminoetoxy]-2-fenylchinolín-4karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(3-karboxypropenoyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(N-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl-aminoetoxy]-2fenylchinolín-4-karboxamid, (S)-N-(oc-etylbenzyl)-3-[2-(2'karboxybenzoyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2'-metoxykarbonylbenzoyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín4-karboxamid,

-68(S,E)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(3-metoxykarbonylpropenoyl)aminoetoxy]-2fenylchinolín-4-karboxamid, (S,Z)-N-(a-ety!benzyl)-3-[2-(3-metoxykarbonylpropenoyl)aminoetoxy]-2fenylchinolín-4-karboxamid, (S,E)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(3-karboxypropenoyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(kyanometoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-fenylacetylaminoetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(S)-a-aminofenylacetyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(R)-a-aminofenylacetyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminofenylacetylaminoetoxy)-2-fenylchinolín-4karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(4pyridylacetyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(3-pyridylacetyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2-pyridylacetyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2'-karboxyfenylacetyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2'-karboxymetylbenzoyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4karboxamid, f (S)-N-(a-etylbenzyl)-3(2-benzylaminoetoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3(2-dibenzylaminoetoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamid, OCH₂CH₂NHCH₂CH₂Ph,

OCH₂-(4-pyridyl),

OCH₂CH₂ CH₂NHCO-(3-karboxamidopyrazín-2-yl),

OCH₂CH₂NHCO-(2-pyrazinyl),

OCH₂CH₂ CH₂NHCO-(3-aminopyrazín-2-yl),

OCH₂CH₂ CH₂NHCO-(2-pyrazinyl),

69 OCH₂CH₂NHCOCH2Ph(o-CH2NHMe), OCH2CH₂NHCOCH₂Ph(o-CH2pyrolidino);

OCH2CH₂NHCOCH₂Ph(o-OCH2 CH₂pyrolidino),

OCH₂CH₂NHCOCH₂Ph(o-OH),

OCH₂CH2NHCOCH₂Ph(o-OMe), jeho soľ alebo solvát.

9. Chinolínový derivát podľa nároku 1, vybraný z hydrochlorid (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(karboxymetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-(karboxypropoxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(3-karboxypropenoyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4karboxamid, (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-[2-(2'-karboxyfenylacetyl)aminoetoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamid,

OCH2-(4-pyridyl),

OCH₂CH₂NHCO-(2-pyrazinyl),

OCH₂CH₂ CH₂NHCO-(2-pyrazinyl),

OCH₂CH2NHCOCH2Ph(o-CH2NHMe),

OCH₂CH2NHCOCH₂Ph(o-CH2pyrolidino)_t alebo jeho soľ alebo solvát

10. Spôsob výroby chinolínového derivátu vzorca (I), jeho soli a/alebo solvátu, vyznačujúci satým, že na zlúčeninu vzorca (III):

(Hl)

H Ar* kde R’ a Ar’ sú R a Ar, ako bolo definované vo vzorci (I) alebo skupina alebo atóm konvertibilný na R, prípadne Ar, sa pôsobí zlúčeninou vzorca (II) alebo jej účinným derivátom:

(II) kde , kde R’¹, R’² a Rⁱ³ sú R¹, R² a R³, ako bolo definované vo vzťahu ku vzorcu (I) alebo skupina konvertibilná na R¹, R² a R³, aby sa vytvorila zlúčenina vzorca (lb):

lí

A (lb) kde Ar’, R’, R’¹, R’² a R’³ sú definované vyššie a voliteľne sa následne použije jeden alebo viacero z nasledujúcich krokov:

(i) konvertovanie ktoréhokoľvek z Ar’, R’, R’¹, R’² a R’³ na Ar, R, R¹, R² alebo R³ podľa požiadavky, aby sa získala zlúčenina vzorca (I);

(ii) konvertovanie zlúčeniny vzorca (I) na inú zlúčeninu vzorca (I); a (iii) príprava soli zlúčeniny vzorca (I) a/alebo jej solvátu.

11. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát a farmaceutický prijateľný nosič.

12. Použitie chinolínového derivátu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, podľa hociktorého z nárokov 1 až 9 na výrobu liečiva na liečbu a/alebo prevenciu primárnych a sekundárnych ochorení u cicavcov.

13. Chinolínový derivát vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej farmaceutický prijateľný solvát podľa hociktorého z nárokov 1 až 9, na použitie ako terapeuticky účiná látka.

14. Chinolínový derivát podľa podľa hociktorého z nárokov 1 až 9, vzorca (I), alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo jeho farmaceutický prijateľný solvát na liečbu a/alebo prevenciu primárnych a sekundárnych ochorení.

15. Použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, podľa hociktorého z nárokov 1 až 9, na výrobu liečiva na liečbu primárnych a sekundárnych ochorení.

16. Kombinovaný NK-2/NK-3 antagonista.

17. Antagonista podľa nároku 16, ktorý má pomer NK-2/NK-3 väzbovej aktivity v rozmedzí od 0,05 do 20.

18. Antagonista podľa nároku 16, ktorý má pomer NK-2/NK-3 väzbovej aktivity v rozmedzí od 0,1 do 10.

19. Antagonista podľa nároku 16, ktorý má v podstate rovnaké väzbové aktivity voči NK-2 a NK-3 receptorom.

20. Použitie kombinovaného NK-2/NK-3 antagonistu, podľa nárokov 16 až | 19, na výrobu liečiva na liečbu a/alebo prevenciu respiračných ochorení u >' cicavcov, napríklad u človeka.