CZ157998A3 - Chinolinové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití - Google Patents

Description

(57) Anotace:

Je popsána sloučenina nebo její solvát či sůl obecného vzorce I, ve kterém Ar Je případně substituovaná arylová skupina nebo C5-7 cykloalkdienylová skupina nebo případně substituovaná aromatická heterocyklická skupina s jednoduchým či kondenzovaným kruhem, R, Ri, R2 a R3 mají specifický význam a způsob přípravy této sloučeniny, farmaceutický přípravek obsahující tutu sloučeninu nebo použití tohoto přípravku v lékařství.

(13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl⁶:

C07D 215/52 A 61 K 31/47

• · • · · · · · • ·« · • ·· · · • · «· « ·· i» 9 99 99

99

9 9 ·· · • · · · · · · · • · 9 9·

9 9 99 9

Chinolinové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových sloučenin, jmenovité nových chinolinových derivátů, způsobů přípravy těchto sloučenin, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin v lékařství.

Dosavadní stav techniky

Savčí peptid neurokinin B (NKB) patří do skupiny tachikininových (TK) peptidů, která též zahrnuje substanci P (SP) a neurokinin A (NKA). Farmakologické a molekulárně biologické důkazy ukázaly existenci 3 subtypů receptorů TK (NK_1Z NK₂ a NK₃). NRB se přednostně váže na receptor NK₃, avšak též vykazuje nižší afinitu k dalším 2 receptorům [Maggi a kol., J. Auton. Pharmacol., 13., 23-93 (1993)].

Selektivní peptidoví antagonisté receptorů NK₃ jsou známi [Drapeau, Regul. Pept., 31, 125-135 (1990)] a nálezy s peptidovými agonisty receptorů NK₃ ukazují, že NKB hraje aktivací receptorů NK₃ klíčovou roli při modulaci neurálního vstupu v dýchacích cestách, kůži, páteři a cestách vycházejících ze substantia nigra [Myers a Undem, J. Physiol., 470, 665-679 (1993), Counture a kol., 46, 426-429 (1993), Mccarson a Krause, J. Neurosci., 14(2), 712-720 (1994),

Arenas a kol., 11, 2332-2338 (1991)]. Avšak peptidům podobná povaha známých antagonistů ukazuje, že jsou pro praktické použití k léčebným účelům z metabolického hlediska patrně příliš labilní.

• · • · · · • 3

- 2 • · · · · « · · · · · • ···· ·· · ♦ · * · • · «· · · · · · · · · · • · · ·«· · · «· r * · · * ··· ·· · · ··

Podstata vynálezu

Původci tohoto vynálezu nyní nalezli novou třídu nepeptidových antagonistů NK-3, které jsou z metabolického hlediska mnohem stabilnější než známí peptidoví antagonisté receptorů NK₃, takže je možnost jejich léčebného použití. Tyto sloučeniny též mají aktivitu antagonistů NK-2, a proto se uvažuje o jejich možném použití při prevenci a léčbě širokého rozmezí klinických stavů, které lze charakterizovat nadměrnou stimulací tachykininových receptorů, zejména NK-3 a NK-2.

Tyto stavy zahrnují dýchací onemocnění, jako je chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD), astma, hyperreaktivita dýchacích cest, kašel, zánětlivá onemocnění, jako je zánětlivé onemocnění střev, psoriáza, fibrositida, osteoarthritida, revmatická arthritida a zánětlivá bolest, neurogenní zánět nebo periferní neuropatii, alergie, jako je ekzém a rhinitis, oční choroby, jako je oční zánět, konjuktivitida, vernální konjuktivitida a podobně, kožní onemocnění, kožní poruchy a svědění, jako je kožní otok a zrudnutí, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, urtikárie a další ekzematoidní dermatitidy, nepříznivé imunologické reakce, jako je odhojení transplantovaných tkání a poruchy spojené se zvýšením nebo potlačením imunity, jako je systémový lupus erythematosis, gastrointestinálni (GI) poruchy a onemocnění gastrointestinálního traktu a poruchy spojené s neuronovou kontrolou vnitřních orgánů, jako je ulcerativní kolitida, Crohnova choroba a inkontinence moče, renální poruchy a poruchy funkce močového měchýře (dále uváděné jako primární stavy).

• * • « · · • · • ···· * » · * ··· • · « · ·· ·· ···· • · · · · · · · «· · · · ·«· · · «φ · ·

- 3 Navíc jsou některé z těchto sloučenin indikovány jako zvláště selektivní spíše pro periferní než centrální nervový systém. Proto se tyto sloučeniny považují za zvláště užitečné při léčbě těch komponent primárních stavů, které požadují selektivitu pro periferní nervy.

Určité sloučeniny podle tohoto vynálezu též vykazují působení na centrální nervový systém, a proto se uvažuje jejich konkrétní použití při poruchách centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese, psychóza a schizofrénie, při neurodegenerativních poruchách, jako je demence ve spojení s onemocněním AIDS, senilní demence, Alzheimerova typu, Alzheimerova choroba, Downův syndrom, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, poruchy pohybu a křečové poruchy (například epilepsie), při demyelinizačních onemocněních, jako je roztroušená skleróza a amyotrofní laterální skleróza a při dalších neuropatologických poruchách, jako je diabetická neuropatie, neuropatie spojená s onemocněním AIDS, neuropatie indukovaná chemoterapií a neuralgie, při návykových stavech, jako je alkoholismus, při somatických poruchách spojených se stresem, při reflexní sympatické dystrofii, jako je syndrom rameno/ruka, při dysthymických poruchách, při poruchách přijímání potravy, při fibrotizujících a kolagenových onemocněních, jako je skleroderma a eosinofilní fascioliáza, při poruchách proudění krve způsobených vazodilatačními a vazospastickými chorobami, jako je angína, migréna a Reynaudova choroba a bolest či nocicepce, kterou lze například přisoudit výše uvedeným stavům nebo spojit s těmito stavy, zejména přenos bolesti při migréně (dále uváděné jako sekundární stavy).

Některé z těchto sloučenin jsou selektivní antagonisté receptorů NK-3 příbuzných receptorům NK-2.

• ·

- 4 V alternativním aspektu jsou některé z těchto sloučenin kombinovanými antagonisty NK-2/NK-3, a proto se považují za zvláště vhodné pro léčbu a/nebo profylaxi dýchacích onemocnění, jako je chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD), astma, hyperreaktivita dýchacích cest a kašel.

Tyto sloučeniny se též považují za užitečné jako diagnostické prostředky pro ocenění stupně, ve kterém se pacientových symptomů účastní aktivita receptorů neurokininu-3 (normální, nadměrná nebo nedostatečná aktivita).

Podle tohoto vynálezu se poskytuje sloučenina obecného vzorce I:

(I) nebo její solvát či sůl, ve kterém

Ar je případně substituovaná arylová skupina nebo C₅_₇ cykloalkdienylová skupina nebo případně substituovaná aromatická heterocyklická skupina s jednoduchým či kondenzovaným kruhem,

R je ^ci-6 alkylová skupina, C₃_₇ cykloalkylová skupina,

C₃_? cykloalkylalkylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina nebo fenyl-(C^g alkylová) skupina, případně substituovaný pětičlenný heteroaromatický kruh zahrnující až čtyři heteroatomy zvolené z atomů kyslíku a dusíku, hydroxy-(C-]__g alkylová) skupina, amino-(C-^_₆ alkylová) skupina, alkylaminoalkylová skupina, di-(C-]__g alkylaminoalkylová) skupina, C-]__g acylaminoalkylová skupina, C₄_g alkoxyalkylová skupina, C]__g alkylkarbonylová skupina, karboxylová skupina, C₄_g alkoxykarbonylová skupina, (0_1-6 alkoxykarbony1)“(^cl-6 alkylová) skupina, aminokarbonylová skupina, C-|__g alkylaminokarbonylová skupina, di-ÍC-j^.g alkyl)aminokarbonylová skupina, halogen-(C_1-6 alkylová) skupina nebo je R skupina -(CH₂)p~, ve které p je 2 nebo 3 a tato skupina vytváří kruh s atomem uhlíku skupiny Ar,

R-^ představuje atom vodíku nebo až čtyři případně přítomné substituenty zvolené ze seznamu: C^-g alkylová skupina, C^-g alkenylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, sulfonamidoskupina, ^cl-6 ^alk^oxyk^arbonylová skupina, trifluormethylová skupina, acyloxyskupina, ftalimidoskupina, amino- nebo mono- a di-(C₁_₆ alkyl)aminoskupina,

R₂ představuje zbytek -O-(CH₂)_n~X, ve kterém X je alkylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxylové skupiny a aminoskupiny, karboxylová skupina, kyanoskupi-

na, C^_g alkoxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, mono- nebo di-(C-_L_g alkyl)aminokarbonylová skupina, amino-(C^g alkylaminokarbonylová) skupina nebo mono- či [di-(C₁_₆ alkyllaminoJ-ÍC-^.g alkylaminokarbonylová) skupina, nebo je X skupina -NX-^X₂, ve které a X₂ představují nezávisle na sobě atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, aryl-(C-|__g karbonylovou) skupinu, heteroaryl-(C^_g alkylkarbonylovou) skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mononebo bis-(C₄_g alkyl)aminokarbonylovou skupinu, amino-(C]__g alkylkarbonylovou) skupinu, mono- nebo bis-[(C-|__g alkyl)amino-(C₄_g alkylkarbonylovou)] skupinu, zbytek obecného vzorce CO-T-CO-T-l nebo pěti- až devítičlennou jednoduchou či kondenzovanou cykloakylovou skupinu případně obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku a případně 1 nebo 2 další heteroatomy zvolené z atomu kyslíku či dusíku, ve které mohou být jeden nebo dva atomy kruhu případně substituované ^cl-6 alkylovou skupinou a daný kruh může být případně kondenzovaný s benzenovým kruhem, kde výše specifikované arylové a heteroarylové skupiny mohou být případně substituované až dvěma skupinami zvolenými ze seznamu: hydroxylová skupina, C4_g alkoxyskupina, hydroxy-(C1_g alkylová) skupina, amino-(C-j^g alkylová) skupina, mono- nebo bis-(C1_g alkyl)aminoskupina, mono- nebo bis-[(C1_g alkylamino)]-(C1_6 alkylová) skupina, amino-(C-j^.g alkoxy)skupina, mononebo bis-[(C1_6 alkylamino)]-(C1_g alkoxyskupina), karboxylová skupina, Cj__g alkylkarbonylová skupina, ^cl-6 alkoxykarbonylová skupina, karboxy-ÍC-^g alkylová) skupina, karboxy-(C1_g alkoxyskupina) a (0_1-6 alkylkarbonyl)-(C₁_g alkoxyskupina) a kde alkylový

• · · · · · • · ·

- 7 zbytek kterékoliv heteroaryl-ÍC-^.g alkylové) skupiny nebo aryl-ÍCj.-g alkylové) skupiny může být případně substituovaný aminoskupinou, mono-( C-]__g alkylaminoskupinou) nebo bis-ÍC^^.g alkylamino skupinou), nebo je X jednoduchá či kondenzovaná kruhová heterocyklická skupina připojená prostřednictvím atomu uhlíku a jakýkoliv kruh je nasycený či nenasycený a skládá se z 5 až 6 atomů kruhu, které zahrnují 1 nebo 2 atomy dusíku a případně 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku či dusíku a jeden nebo dva atomy kruhu mohou být případně substituované ^cl-6 alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, mono- nebo bis-(C₁_₆ alkylaminoskupinou) nebo oxosubstituentem a n je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 7 s podmínkou, že když X je skupina -NX₁X₂, je n pouze celé číslo v rozmezí od do 7 a že Χ_χ a X₂ nejsou zároveň atomy vodíku, nebo R₂ představuje zbytek -NH-CO-NHY, ve kterém Y je ^cl-6 alkylová skupina, arylová skupina, aryl-ÍC-]^ alkylová) skupina, zbytek -(CH₂)p-X₃, ve kterém p je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a X₃ je karboxylová skupina, C_1-6 alkoxykarbonylová skupina nebo zbytek -CO-NH-(CH₂)g-NX₄X₅, ve kterém q je celé číslo v rozmezí od 2 do 4 a X₄ a X₅ představují nezávisle na sobě atom vodíku, C_1-6 alkylovou skupinu nebo ^cl-6 alkylkarbonylovou skupinu,

R₃ je rozvětvená nebo přímá alkylová skupina, C₃_₇ cykloalkylová skupina, C₄_₇ cykloalkylalkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná jednoduchá či kondenzovaná kruhová aromatická heterocyklická skupina, • · · ·

··· · · ·· · • · · « · · * • · · » · · · · · • · · · · · ·*· ·· · > »·

T je C]__6 alkylenová skupina nebo C₂_₆ alkenylenová skupina a

T-l je hydroxylová skupina nebo C_1-6 alkoxyskupina.

Je vhodné, jestliže Ar představuje fenylovou skupinu.

Je vhodné, jestliže R představuje alkylovou skupinu, například ethylovou skupinu.

Preferovaným R je ethylová skupina.

Preferovaným R^ je atom vodíku.

Jestliže R₂ představuje zbytek -O-(CH₂)_n~X, ve kterém n je celé číslo v rozmezí od 1 do 7, jako je 1, 2 a 3, zahrnují vhodné případy X karboxylovou skupinu, 0_1-6 alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mononebo di-(C₁_₆ alkyl)aminokarbonylovou skupinu nebo je X jednoduchou či kondenzovanou kruhovou heterocyklickou skupinou připojenou prostřednictvím atomu uhlíku podle definice u obecného vzorce I, přednostně je X je karboxylová skupina, σ_1-6 alkoxykarbonylová skupina, například ethoxykarbonylová skupina, nebo výše popsaná kruhová heterocyklická skupina s jednoduchým či kondenzovaným kruhem připojená prostřednictvím atomu uhlíku, například pyridylová skupina, preferovanou hodnotou n je 1 nebo 3.

V jednom preferovaném aspektu je R₂ skupina -O-(CH₂)_n-X, ve které X je karboxylová skupina nebo C_1-6 alkoxykarbonylová skupina.

V jednom preferovaném aspektu je R₂ skupina • · · · · · · Ί· ♦ · «· ··· · · · ♦ »··« * ···« «· · * · · · • · · · · · ·* ···· · <«· « ··· «·· • » ··· ··· *· « · ««

-O-(CH₂)_n-X, ve které X je heterocyklická skupina s jednoduchým či kondenzovaným kruhem připojeným prostřednictvím atomu uhlíku podle definice pro obecný vzorec I.

Jestliže R₂ představuje zbytek -O-(CH₂)_n-X, ve kterém n je celé číslo v rozmezí od 2 do 7, jako je 2 a 3, zahrnují vhodné případy X skupinu -NX₁X₂, ve které X-^ a X₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, mono- nebo di-(C-^_₆ alkyl)aminokarbonylová skupina, zbytek výše definovaného vzorce -CO-T-CO-T-^ nebo pěti- či šestičlenná cyklo- alkylová skupina, která je případně kondenzovaná na benzenový kruh s podmínkou, že Χ_χ a X₂ nejsou zároveň atomem vodíku, přednostně je jedním z X-^ či X₂ atom vodíku a druhý je zvolen z heteroarylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny nebo zbytku výše definovaného vzorce -CO-T-CO-T-|_.

Příklady X zahrnují karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou skupinu, (2-indanyl)aminoskupinu a benzoylaminoskupinu.

Jedním konkrétním příkladem R₂ je skupina -O-(CH₂)_n-X, ve které n je celé číslo 1, 2 nebo 3 a X je karboxylová skupina.

Jedním konkrétním případem R₂ je zbytek -O-(CH₂)_n-X, ve kterém n je celé číslo 1, 2 nebo 3 a X je ethoxykarbonylová skupina. Jedním konkrétním případem R₂ je zbytek -O-(CH₂)_n~X, ve kterém n je celé číslo 1, 2 nebo 3 a X je pyridylová skupina.

• · • · · * • · * ···· · · · * ··» » · ♦· ·· ·» · · · · « t « ··· ·· • · « · · · · · ·· ·· · ·

- 10 Jedním konkrétním případem R₂ je zbytek -O-(CH₂)_n-X, ve kterém n je celé číslo 2 nebo 3 a X je skupina -NX₁X₂, ve které X^_ je atom vodíku a X₂ je pěti- až devítičlenná jednoduchá kruhová cykloalkylová skupina kondenzovaná na benzenový kruh, například 2-indanylaminoskupina nebo N-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylová skupina.

Jedním konkrétním případem R₂ je zbytek -O-(CH₂)_n-X, ve kterém n je celé číslo 2 nebo 3 a X je skupina -NX₁X₂, ve které Χ_χ je atom vodíku a X₂ je amino-(C-|__₆ alkylkarbonylová) skupina nebo mono- či bis-[(C₁_₆ alkylamino)-(0-^5 alkylkarbonylová)] skupina, například 2-aminoacetylová skupina.

Jedním konkrétním příkladem R₂ je zbytek -O-(CH₂)_n-X, ve kterém n je celé číslo 2 nebo 3 a X je skupina -NX₁X₂, ve které X^ je atom vodíku a X₂ je zbytek obecného vzorce -CO-T-CO-Tj^, ve kterém T je alkylenová skupina, například -CH₂CH₂- a Tj je hydroxylová skupina nebo ^cl-6 ^al*oxyskupina, zejména hydroxylová skupina.

Jedním konkrétním případem R₂ je zbytek -O-(CH₂)_n-X, ve kterém n je celé číslo 2 nebo 3 a X je skupina -NX₁X₂, ve které X-l je atom vodíku a X₂ je případně substituovaná heteroarylkarbonylová skupina, jako je 2-pyrazinylkarbonylová skupina a 3-amino-2-pyrazinylkarbonylová skupina.

Jedním konkrétním případem R₂ je zbytek -O-(CH₂)_n-X, ve kterém n je celé číslo 2 nebo 3 a X je skupina -NX₁X₂, ve které X-[_ je atom vodíku a X₂ je případně substituovaná aryl-ÍC-L-g alkylkarbonylová) skupina, jako je 2-(methylaminomethyl)benzylkarbonylová skupina, 2-(pyrrolidinomethyl)benzylkarbonylová skupina, 2-(pyrrolidinoethoxy)benzylkarbonylová skupina a (2-karboxy)benzylkarbonylová skupina.

Jedním preferovaným případem R₂ je zbytek -O-(CH₂)_n-X, ve kterém n je celé číslo 2 nebo 3 a X je skupina -NX₁X₂, ve které X-^ je atom vodíku a X₂ je zbytek výše definovaného vzorce -CO-T-CO-T_1Z ve kterém T je například ethylen a T]_ je hydroxylová skupina.

Jedním preferovaným případem R₂ je zbytek -O-(CH₂)_n-X, ve kterém n je celé číslo 2 nebo 3 a X je skupina -NX₁X₂, ve které X·^ je atom vodíku a X₂ je substituovaná aryl-CC-^-g alkylkarbonylová) skupina, například (2-karboxy)benzylkarbonylová skupina a (2-pyrrolidinomethyl)benzylkarbonylová skupina.

Jedním preferovaným případem R₂ je zbytek -O-(CH₂)_n-X, ve kterém n je celé číslo 2 nebo 3 a X je skupina -NX₁X₂, ve které X₃ je atom vodíku a X₂ je heteroarylkarbonylová skupina, například 2-pyrazinylkarbonylová skupina.

Pokud R₂ představuje zbytek -O-(CH₂)_n-X, ve kterém n je nula, zahrnují vhodné případy X karboxylovou skupinu, ^cl-6 alkoxykarbonylovou skupinu, například ethoxykarbonylovou skupinu.

Je vhodné, jestliže Y představuje arylovou skupinu, například fenylovou skupinu nebo zbytek -(CH₂)_p-X₃

Jestliže Y je -(CH₂)p-X₃, je vhodným p celé číslo 1.

Jestliže Y je -(CH₂)p-X₃, je vhodným X₃ C_1-6 alkoxykarbonylová skupina, například ethoxykarbonylová • *

skupina.

Preferované sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, ve kterých Ar je fenylová skupina, R je ethylová skupina, R-j_ je atom vodíku a R₂ je zbytek -O-(CH₂)_n-X, ve kterém buď n je 1, 2 nebo 3 a X je karboxylová skupina, C_1-6 alkoxykarbonylová skupina, například ethoxykarbonylová skupina nebo heterocyklické skupina s jednoduchým či kondenzovaným kruhem připojená prostřednictvím atomu uhlíku definovaná pro obecný vzorec I, například pyridylová skupina, nebo n je 2 nebo 3 a X je skupina -NX^X₂, ve které X^_ je atom vodíku a X₂ je zbytek výše definovaného vzorce -CO-T-CO-T^, ve kterém T je například ethylen a je hydroxy lová skupina nebo X₂ je substituovaná aryl-fCj^.g alkylkarbonylová) skupina, například (2-karboxy)benzylkarbonylová skupina a (2-pyrrolidinomethyl)benzylkarbonylová skupina nebo heteroarylkarbonylová skupina, například 2-pyrazinylkarbonylová skupina.

Zejména je třeba uvážit sloučeniny z příkladů 2, 11, 14, 29, 34, 36, 38, 39 a 40, zvláště 2, 11 a 40.

Je třeba též uvést, že sloučeniny 2 a 11 a zvláště 14 a 29, jsou jmenovitě aktivní na periferii, a proto se považují za zvláště selektivní pro ty primární stavy, které vyžadují periferní selektivitu, jak se diskutuje výše.

Sloučeniny 34, 36 a 38 jsou zvláště selektivní pro receptory NK-3 ve srovnání s receptory NK-2.

- 13 Jak se popisuje výše, některé ze sloučenin obecného vzorce I jsou kombinovanými antagonisty NK-2/NK-3 a považují se za zvláště vhodné pro léčbu a/nebo profylaxi dýchacích onemocnění, jako je chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD), astma, hyperreaktivita dýchacích cest a kašel. V souladu s tím tento vynález též zahrnuje kombinované antagonisty NK-2/NK-3, zejména pro použití v léčbě a/nebo profylaxi dýchacích onemocnění. Tento vynález též zahrnuje způsob léčby a/nebo profylaxe respiračních onemocnění u savců, jako jsou lidé, který obsahuje podávání účinného netoxického farmaceuticky přijatelného množství kombinovaného antagonisty NK-2/NK-3.

Vhodným kombinovaným antagonistou NK-2/NK-3 je antagonista mající poměr vazebné afinity NK-2/NK-3 v rozmezí od 0,05 do 20, výhodně od 0,1 do 10, ještě výhodněji od 1 do 7 a nejlépe od 1 do 5, takže preferovanými sloučeninami jsou v podstatě ekvipotentní antagonisté receptorů NK-2 a NK-3.

Sloučeniny 39 a 40 jsou zvláště vhodné jako kombinovaní antagonisté NK-2/NK-3, a proto se zejména hodí pro léčbu a/nebo profylaxi respiračních onemocnění, jako je chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD), astma, hyperreaktivita dýchacích cest a kašel.

Sloučenina obecného vzorce I může mít nejméně jedno centrum asymetrie - například atom uhlíku označený hvězdičkou (*) ve sloučenině obecného vzorce I-a proto může existovat ve více než jedné stereoisomerní formě. Tento vynález se týká všech těchto stereoisomerních forem a jejich směsí včetně racemátů. Tento vynález zejména zahrnuje sloučeniny, ve kterých atom uhlíku v obecném vzorci I označený hvězdičkou vykazuje stereochemii ukázanou ve vzorci Ia:

• · · ·

- 14 • · · · ·· ·· ···* · ·· · ··· ·*· ·· · · · · · · ·· ·· * ·

(Ia) ve kterém

Ar, R, R^, R₂ a R-j mají význam jako je definován u vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli či solváty jsou přednostně ve farmaceuticky přijatelné nebo v podstatě čisté formě. Farmaceuticky přijatelnou formou se mimo jiné myslí forma mající farmaceuticky přijatelnou hladinu čistoty kromě přítomnosti normálních farmaceutických přídavných látek, jako jsou zředovací a nosné látky a včetně toho, že neobsahuje žádný materiál považovaný za toxický při normálních hladinách dávek.

V podstatě čistá forma bude obecně obsahovat nejméně 50 % (kromě normálních farmaceutických přídavných látek) výhodně 75 %, ještě výhodněji 90 % a nejvýhodněji 95 % sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli či solvátu.

Jednou z preferovaných farmaceuticky přijatelných forem je krystalická forma včetně této formy ve farmaceutickém přípravku. V případě solí a solvátů musí být také

- 15 přídavné iontové a rozpouštědlové zbytky netoxické.

Vhodnými solemi jsou farmaceuticky přijatelné soli.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adiční soli s kyselinami, kterými jsou obvyklé farmaceutické kyseliny, například s kyselinou maleinovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, octovou, fumarovou, salicylovou, citrónovou, mléčnou, mandlovou, vinnou, jantarovou, benzoovou, askorbovou a methansulfonovou.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli kyselých zbytků sloučeniny obecného vzorce I, pokud jsou přítomny, například soli karboxylových skupin nebo hydroxylových skupin fenolové části.

Vhodné soli kyselých zbytků zahrnují soli kovů, jako například hlinité soli, soli alkalických kovů jako je lithium, sodík či draslík, soli kovů alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík a amonné či substituované amonné soli, například soli s nižšími alkylaminy, jako je triethylamin, hydroxyalkylaminy, jako je 2-hydroxyethylamin, bis-(2-hydroxyethyl)-amin nebo tri-(2-hydroxyethyl)amin, cykloalkylaminy, jako je biscyklohexylamin nebo s prokainem, dibenzylpiperidinem, N-benzyl-p-fenethylaminem, dehydroabietylaminem, N, N' -bisdehydroabietylaminem, glukaminem, N-methylglukaminem nebo bázemi pyridinového typu, jako je pyridin, kollidin, chinin nebo chinolin.

Vhodnými solváty jsou farmaceuticky přijatelné solváty.

Vhodné farmaceuticky přijatelné solváty zahrnují • · · ·

- 16 hydráty.

Termín alkyl, pokud se užívá samotný nebo pokud vytváří část jiných skupin (jako je alkoxyskupina), zahrnuje přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, ve vhodných případech 1 až 6 atomů uhlíku, příklady zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo terč.butylovou skupinu.

Termín cykloalkyl zahrnuje skupiny mající 3 až 12, ve vhodných případech 4 až 6, atomů uhlíku v kruhu.

Termín aryl zahrnuje fenylovou a naftylovou skupinu, přednostně fenylovou skupinu, která, pokud není udán opak, může případně nést až pět, přednostně až tři substituenty zvolené ze souboru atom halogenu, alkylová skupina, fenylová skupina, alkoxyskupina, haloalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina a alkylkarbonylová skupina.

Termín aromatická heterocyklická skupina nebo heteroaryl zahrnuje skupiny obsahující aromatické heterocyklické kruhy s 5 až 12 atomy kruhu, ve vhodných případech s 5 nebo 6 atomy, a obsahující až čtyři heteroatomy v každém kruhu zvolené z atomu síry, atomu kyslíku, atomu dusíku. Pokud není uveden opak, zahrnují vhodné substituenty jakékoliv heterocyklické skupiny až 4 substituenty zvolené ze souboru alkylová skupina, alkoxyskupina, arylová skupina a atom halogenu nebo jakékoliv dva substituenty na přileh• · · · • · lých atomech uhlíku vytvářejí spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, arylovou skupinu, přednostně benzenový kruh a atomy uhlíku arylové skupiny představované těmito dvěma substituenty mohou být samy substituované či nesubstituované.

Pokud se fluoru, chloru, zde užívá termín halogen, vztahuje se k bromu a jodu, přednostně k fluoru či chloru.

zde užívá termín acyl zahrnuje zbytky

Pokud se kyselin, zejména zbytek některé karboxylové kyseliny, jako je alkylkarbonylová nebo arylkarbonylová skupina.

Tento vynález též poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli a/nebo solvátu, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce III ve kterém

R' a Ar' jsou R a Ar, jak jsou definovány pro obecný vzorec I nebo skupiny či atomy, které lze převést na

R respektive Ar, se derivátem sloučeninou obecného vzorce II nebo jejím aktivním • · · ·

ve kterém

R'_lz R'₂ a R'₃ jsou R_lz R₂ respektive R₃, jak jsou definovány u obecného vzorce I nebo skupiny, které lze převést na R_lz R₂ a R₃ s vytvořením sloučeniny obecného vzorce Ib:

(Ib) ve kterém

Ar', R', R'_lz R'₂ a R'₃ mají význam jak je definován výše, s případným dalším provedením jednoho nebo více z následujících kroků:

(i) převedení každého Ar', R', R‘_lz R'₂ a R'₃ na Ar, R' ^Rl^{z r}2 respektive R₃, podle požadavku, s obdržením sloučeniny obecného vzorce I, • · ··· ···· ···· • · · · · · · · · · · · • · · · ·· · · · · · · · • · · ··· · · · ·· · · · ··· ·· ·· ·«

- 19 (ií) převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a (iii) příprava soli sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejího solvátu.

Vhodné skupiny, které lze převést na jiné skupiny, zahrnují chráněné formy těchto skupin.

Je vhodné, jestliže Ar', R', R'·^ nebo R'₃ představují Ar, R, R-l respektive R₃ nebo jejich chráněné formy.

Je vhodné, jestliže R'₂ představuje jinou skupinu než je chráněná forma, kterou lze převést na R₂ konvenčními způsoby.

Je výhodné, je-li sloučenina obecného vzorce II přítomna ve formě aktivního derivátu.

Vhodným aktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce II je přechodná aktivovaná forma sloučeniny obecného vzorce II nebo derivát, ve kterém byla karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce II nahrazena jinou skupinou či atomem, například karboxyhalogenidem, přednostně karboxychloridem nebo azidem či anhydridem karboxylové kyseliny.

Jiné vhodné aktivní deriváty zahrnují směsný anhydrid vytvořený mezi karboxylovým zbytkem sloučeniny obecného vzorce II a alkylchlorformiátem, aktivovaným esterem, jako kyanmethylester, thiofenylester, p-nitrofenylester, p-nitrothiofenylester, 2,4,6-trichlorfenylester, pentachlorfenylester, pentafluorfenylester, N-hydroxyftalimidoester, N-hydroxypiperidinester, N-hydroxysukcinimid-ester,

• · · · · · • · · • · · · · • · · · • · ·

- 20 N-hydroxybenzotriazolester, alternativně může být karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce II aktivovaná s použitím karbodiimidu nebo N,N'-karbonyldiimidazolu.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II nebo jejím aktivním derivátem a sloučeninou obecného vzorce III se provede za příslušných konvenčních podmínek pro danou zvolenou sloučeninu. Obecně, jestliže je sloučenina obecného vzorce II přítomna jako aktivní derivát, provede se reakce s použitím stejného rozpouštědla a podmínek, jako při přípravě aktivního derivátu, výhodné se aktivní derivát připraví in šitu před vytvořením sloučeniny obecného vzorce Ib a poté se připraví sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl a/nebo solvát.

Například reakce mezi aktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III se může provést (a) nejprve přípravou chloridu kyseliny a potom kondenzací tohoto chloridu se sloučeninou obecného vzorce III za přítomnosti anorganické či organické báze ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid (DMF), při teplotě v rozmezí od -70 do 50 °C (přednostně v rozmezí od -10 do 20 °C) nebo (b) reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je například N,N'-karbonyldiimidazol (CDI) nebo karbodiimid, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo N-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimid, výhodně v přítomnosti N-hydroxybenzotriazolu (HOBT) pro maximalizaci výtěžků a pro předejití racemizačnímu procesu [(viz Synthesis, 453 • ·· · • · • · · • · · · · • · · · • · · « « · · ·

- 21 (1972)] v aprotickém rozpouštědle, jako je směs acetonitrilu (MeCN) a tetrahydrofuranu (THF), například směs v objemovém poměru od 1:9 do 7:3 (MeCN:THF) při teplotě v rozmezí od -70 do 50 °C (přednostně v rozmezí od -10 do 25 °C).

Preferovaná reakce je ukázána níže ve schématu 1.

Schéma 1

R'

0-20*C (II) (III) (Ib) ve kterém

Ar', R', R'^R'2 a R'₃ mají výzman jak je definován výše.

Bude kladně oceněna možnost převést sloučeninu obecného vzorce Ib na sloučeninu obecného vzorce I nebo jednu sloučeninu obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I interkonverzí vhodných substituentů. Proto jsou určité sloučeniny obecných vzorců I a Ib užitečnými meziprodukty při vytváření ostatních sloučenin podle tohoto vynálezu.

V souladu s tím poskytuje další aspekt tohoto vynálezu způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli a/nebo solvátu, který zahrnuje převedení sloučeniny výše » * ··»· «

definovaného vzorce Ib, ve kterém nejméně jeden z Ar', R', R'^R'2 nebo R'₃ není Ar, R, Rj_, R₂ respektive R₃, s poskytnutím sloučeniny obecného vzorce las následujícím provedením, podle požadavku, jednoho nebo více z následujících možných kroků:

(i) převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a (ii) příprava soli sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejího solvátu.

Je vhodné, jestliže ve sloučenině obecného vzorce Ib

Ar', R', R'^ a R'₃ jsou Ar, R, Rj_ respektive R₃ nebo jestliže jsou chráněnými formami těchto skupin a R'₂ je skupina či atom, který se může převést na R₂ jedním nebo více kroky.

Je výhodné, jestliže R'₂ představuje hydroxylovou skupinu či aminoskupinu.

Převedení jakékoliv skupiny Ar', R', R'^ nebo R'₃ na

Ar, R, R^ respektive R₃, kde, jak bylo uvedeno výše, jsou skupiny Ar', R', R'-j_ a R'₃ obvykle chráněnými formami Ar, R, nebo R₃, se může provést s použitím příslušných konvenčních podmínek, jako je vhodný postup sejmutí chránící skupiny.

Převedení jakékoliv skupiny R'₂ na R₂ se může provést s použitím příslušných konvenčních reakčních činidel a podmínek:

Například, jestliže R'₂ je hydroxylová skupina, může se sloučenina obecného vzorce Ib převést na sloučeninu obec o ·

- 23 ného vzorce I podle popisu ve schématu 2.

Schéma 2

ve kterém

Ar'

R', R'_lf R'₂, ^r<3 ^{a x} význam jako je definován u obecného vzorce I, n má význam jak je definován u obecného vzorce I nebo jak je zvláště specifikováno údaje ve schématu 2 a

L-]_ je odštěpitelná skupina či atom, jako je atom halogenu, například atom chloru nebo bromu.

Ve schématu 2 je příkladem X skupina -COOC₂H₅.

Jestliže konkrétně R'₂ je hydroxylová skupina, potom se tato skupina může alkylovat alkylhalogenformiátem nebo oo-halogenalkylesterem nebo <s-halogenalkylnitrilem, • ·

- 24 například jestliže se alkyluje ethylbromacetátem a uhličitanem draselným v tetrahydrofuranu, obdrží se 3-ethoxykarbonylmethoxyderivát. Výsledný esterový zbytek může být následně hydrolyzován varem pod zpětným chladičem v koncentrované kyselině chlorovodíkové nebo transamidován amoniakem, primárním či sekundárním aminem v ethanolu jako rozpouštědle při teplotě od 20 °C do 120 °C, případně v přítomnosti katalytického množství kyanidu sodného [J. Org. Chem., 52, 2033 (1987)].

Ve schématu 3 se R'₂ značící hydroxyskupinu převede na oo-aminoalkoxyskupinu reakcí s oo-bromalkylftalimidem a uhličitanem draselným ve vroucím tetrahydrofuranu s obdržením ftalimidoalkoxyderivátu, který se dále hydrolyzuje hydra z inhydrátem.

Aminoskupina výsledného οο-aminoalkoxysubstituentu se potom může acylovat fenyl(alkyl)chloridem, jako je benzoylchlorid, a triethanolaminem v dichlormethanu nebo se může podrobit redukčnímu procesu aminace s benzo-kondenzovaným cyklickým ketonem, například 2-indanonem a natriumkyanborhydridem v methanolu při teplotě místnosti [J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971)].

- 25 Schéma 3

ve kterém

r.t. označuje teplotu místnosti,

Cykl. znamená cykloalkyl,

R']_, R'₂ ^{a r<}3 mají význam jako je definován výše a

je jak je definován u obecného vzorce I nebo chráněná forma této skupiny, přičemž cykloalkyl.CO je 5- až 9-členná cykloalkylová skupina s jednoduchým či kondenzovaným kruhem, ve kterém jeden nebo • »

- 26 dva atomy kruhu mohou být případně substituované alkylovou skupinou a tento kruh může být případně kondenzovaný s benzenovým kruhem a může též obsahovat oxoskupinu.

Jestliže R'₂ je aminoskupina, může se sloučenina obecného vzorce Ib převést na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo Ib podle popisu ve schématu 4.

Schéma 4

ve kterém

Ar', R', R']_, R’₂, ^r*3 ^{a n ma}ji význam jak je definován výše,

Y' je Y jak je definován pro obecný vzorec I nebo chráněná forma této skupiny, je X₃ jak je definován pro obecný vzorec I nebo

X • ♦ • · ··· « · · · ♦ · · • · · · ·

- 27 chráněná forma této skupiny a q má význam jak je definován pro obecný vzorec I.

Jestliže je R'₂ konkrétné aminoskupina, obdrží se fenyl(alkyl)ureiododerivát reakcí s fenyl(alkyl)isokyanátem ve směsi dichlormethan/tetrahydrofuran/acetonitril při 40 °C. Podobným způsobem se ethoxykarbonylalkylureidoderiváty syntetizují z odpovídajících ethoxykarbonylalkylisokyanátů ve směsi tetrahydrofuran/dimethylformamid při 60 °C. V dalším aspektu může být primární aminový meziprodukt popsaný ve schématu 3 (ve kterém R₂ je zbytek -O-(CH₂)_n-NX₁X₂, ve kterém X^ i X₂ představují atom vodíku) převeden na sloučeninu obecného vzorce I, ve které jeden nebo oba X]_ a X₂ představují aryl-(C₁_₆ alkylovou skupinu), heteroaryl-(C₁_₆ alkylovou) skupinu nebo zbytek -CO-T-CO-T^, kde T a mají význam jako je definován u obecného vzorce I, s použitím reakcí jako jsou ty, které ukazuje jako příklad schéma 5.

• · • ·

• · ·

- 28 Schéma 5

1) ΗΛΗ, HjOtom.. KrC

H<3 ve kterém

R’

.Ať

R' ^O-(CH₂)_ňNHC0CH=CHCOOH

Ar', R' , R' a R' 3 ma j i význam jak je definován výše.

Vhodná převedení jedné sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I zahrnují reakce, při kterých se jedna skupina R, R·^, R₂ nebo R₃ převádí na jinou skupinu R, R_lz R₂ respektive R₃ a tyto konverze probíhají vhodným způsobem zpracování příslušných skupin Ar', R', R'_lf R'2 ^a R'3 ^s použitím konvenčních způsobů, například · · ·

- 29 • · · · ·9 způsobů popsaných ve schématech 2, 3 a 4 výše.

Jak se popisuje výše, může sloučenina obecného vzorce I existovat ve více než jedné stereoisomerní formě a způsob podle tohoto vynálezu může poskytovat racemáty stejně tak jako enantiomery v čisté formě. V souladu s tím se obdrží čistý enantiomer sloučeniny obecného vzorce I reakcí sloučeniny výše definovaného obecného vzorce II s příslušným enantiomerně čistým primárním aminem obecného vzorce lila nebo IIIc

(lila) (IIIc) ve kterých

R' a Ar' mají význam jak je definován výše, s obdržením sloučeniny obecného vzorce I'a nebo I'c

(I'a) (I'c) • · • · · · ve kterých Ar', R', R'_χ, R'₂ a R'₃ ma jí význam jak je definován výše.

Sloučeniny obecných vzorců I'a nebo I'c mohou být následně převedeny na sloučeniny obecných vzorců Ia nebo Ic

(Ic) ve kterých

Ar, R, R_1# R₂ a R₃ mají význam jak je definován výše, způsoby konverze popsanými výše.

Sloučenina obecného vzorce II, ve které R₂ je hydroxylová skupina nebo aminoskupina a chráněné formy takové sloučeniny představují buď známé sloučeniny nebo se připraví podle způsobů použitých k přípravě známých sloučenin. Například 3-hydroxy-2-fenyl-4-chinolinkarboxylová kyselina (R₂ je hydroxylová skupina, CAS = [485-89-2]) se připraví v souladu se způsoby popsanými v US patentu č. 2 776 290 (1957) a 3-amino-2-fenyl-4-chinolinkarboxylová kyselina (R₂ je aminoskupina, CAS = [36735-26-9]) se připraví v souladu s postupy popsanými v Chemical Abstracts 77:61769u

[viz Khim. Geterotsikl. Soedin., 4., 525-526 (1972)].

Je výhodné, že při kterékoliv z výše popsaných reakcí může být kterákoliv reaktivní skupina v molekule substrátu chráněná v souladu s konvenční chemickou praxí.

Vhodné chránící skupiny při kterékoliv z výše popsaných reakcí jsou ty, které se v oboru konvenčně používají. Například vhodné skupiny chránící hydroxylovou skupinu zahrnují benzylové nebo trialkylsilylové skupiny. Aminoskupina se vhodným způsobem chrání jako (9-fluorenylmethoxykarbony1)aminoskupina [FMOCaminoskupina].

Způsoby tvorby a odstraňování těchto chránících skupin jsou konvenční způsoby, které jsou vhodné pro danou chráněnou molekulu. Například benzyloxyskupina se může připravit reakcí příslušné sloučeniny s benzylhalogenidem, jako je benzylbromid, a potom se může v případě požadavku benzylová skupina vhodným způsobem odstranit s použitím katalytické hydrogenace nebo mírného etherového štěpícího činidla, jako je trimethylsilyljodid nebo bromid boritý. FMOCaminoskupina se připraví reakcí aminosloučeniny s FMOCchloridem v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, přednostně v přítomnosti triethylaminu a obvykle při nízké teplotě až při teplotě místnosti, například v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti. Skupina FMOC se odstraní reakcí s organickou bází, jako je diethylamin.

Jak se popisuje výše, sloučeniny obecného vzorce I mají užitečné farmaceutické vlastnosti a v souladu s tím tento vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl či solvát k použití jako terapeuticky účinná látka.

Tento vynález dále poskytuje farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl či solvát a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.

Tento vynález též poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli či solvátu při výrobě léku pro léčbu primárních a sekundárních stavů.

Navíc k tomu, co již bylo uvedeno, jsou určité sloučeniny podle tohoto vynálezu selektivní pro periferní oblast. Tyto sloučeniny se vyznačují tím, že jsou dostatečně hydrofilní, takže v podstatě neprocházejí hematoencefalickou bariérou. Tato hydrofilní povaha se snadno měří s použitím konvenčních fyzikálně-chemických metod, jako je měření rozdělovacího koeficientu (logP a deltalogP) a snadno se ověřuje in vivo, například vyhodnocením relativní hladiny sloučeniny v krevní plazmě oproti mozku po podání zvířeti.

Rozdělovači koeficienty se určí konvenčními metodami, jako jsou metody popsané v publikacích A. Leo a kol., Chem. Rev. , 71, 525 (1971), R. C. Young a kol., J. Med. Chem.,31, 656 (1988) nebo P. Seiler, Eur. J. Med. Chem., 9, 473 (1974) .

Takový lék a složení podle tohoto vynálezu se může připravit smísením sloučeniny podle tohoto vynálezu s vhodným nosičem. Může obsahovat zřečíovací činidlo, pojidlo, plnidlo, rozvolňovadlo, příchut, barvivo, mazivo nebo konzervační látky přidané konvenčním způsobem.

• ·

Tyto konvenčni pomocné látky se mohou například používat při přípravě přípravků se známými látkami pro léčbu stavů.

Přednostně je farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu v jednotkové dávkové formě a ve formě přizpůsobené pro použití v lékařství nebo veterinární oblasti. Takové přípravky mohou být například v balené formě doprovázené psanými či tištěnými instrukcemi pro použití při léčbě stavů.

Vhodné dávkové rozmezí pro látky podle tohoto vynálezu závisí na sloučeninách, které se mají použít, a na stavu pacienta. Bude též záviset mimo jiné na vztahu účinnosti ke schopnosti absorpce a na frekvenci a cestě podávání.

Sloučenina nebo přípravek podle tohoto vynálezu se může připravit pro podávání jakýmkoliv způsobem a přednostně je v jednotkové dávkové formě nebo ve formě, kterou si může člověk jako pacient sám podávat jako jednotlivou dávku. Výhodně se používá přípravek pro perorální, rektální, místní, parenterální, intravenózní nebo intramuskulární podávání. Přípravky se mohou navrhnout tak, aby poskytovaly pomalé uvolňování účinné složky.

Přípravky mohou být například ve formě tablet, tobolek, sáčků, lahviček, prášků, granulí, pastilek, rozpustných prášků nebo kapalných přípravků, například roztoků či suspenzí nebo čípků.

Přípravky, například ty, které jsou vhodné pro perorální podávání, mohou obsahovat konvenční pomocné látky, jako jsou pojivá, například sirup, akáciovou klovatinu, • · · ·

- 34 sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon, plnidla, například laktózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, maziva pro tabletování, například stearát hořečnatý, rozvolňovadla, například škrob, polyvinylpyrrolidon, natriumglykolát škrobu nebo mikrokrystalickou celulózu, nebo farmaceuticky přijatelná tužidla, jako je laurylsulfát sodný.

Pevné přípravky se mohou získat konvenčními způsoby míšení, plnění, tabletování a podobně. Opakované kroky míšení se mohou použít pro rozdělení aktivní složky v celkovém množství přípravků s použitím velkých množství plnidel. Jestliže je přípravek ve formě tablety, prášku nebo pastilky, lze použít jakoukoliv nosnou látku vhodnou pro přípravu farmaceutických přípravků, například stearát hořečnatý, škrob, glukózu, laktózu, sacharózu, rýžovou mouku a křídu. Tablety mohu být potahované podle způsobů dobře známých v běžné farmaceutické praxi, zejména s použitím eneterického potahování. Přípravek může být též ve formě stravitelné tobolky, například želatinové tobolky obsahující sloučeninu, v případě požadavku spolu s nosnou látkou nebo jinými pomocnými látkami.

Kapalné přípravky pro perorální podávání mohou být například ve formě emulzí, sirupů či elixírů nebo se mohou nabízet jako suchý přípravek pro rekonstituci s použitím vody nebo jiného vhodného vehikula před použitím. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat konvenční aditiva, jako jsou suspenzační činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulózu, želatinu, hydroethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearátu hlinitého, hydrogenované poživatelné tuky, emulgační činidla, například lecitin, monooleát sorbitanu nebo akáciovou klovatinu, vodná či nevodná vehikula včetně • · · · • ·

- 35 jedlých olejů, například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, mastné estery, například estery glycerolu nebo propylenglykol či ethylalkohol, glycerol, vodu nebo normální fyziologický roztok, konzervační přípravky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a v případě potřeby běžné příchutě či barviva.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být též podávány jiným způsobem než perorálně. V souladu s běžnými farmaceutickými způsoby mohou být prostředky připravovány například pro rektální podávání ve formě čípků. Mohou být též připraveny pro distribuci v injekční formě ve vodném nebo nevodném roztoku, suspenzi nebo emulzi ve farmaceuticky přijatelné kapalině, například ve sterilní apyrogenní vodě nebo v parenterálně přijatelném oleji či směsi kapalin. Kapalina může obsahovat bakteriostatické přísady, antioxidanty a další konzervační přípravky, pufry nebo rozpustné složky, které zajištují, aby byl roztok izotonický s krví, zahušřovací látky, suspenzační látky nebo další farmaceuticky přijatelné přísady. Tyto formy budou přítomny v jednotkové dávkové formě jako ampule nebo injekční pomůcky pro jednorázové použití nebo ve vícedávkových formách, například v láhvi, ze které může být příslušná dávka odebrána nebo v pevné formě či koncentrátu, který se může použít pro přípravu injekčního přípravku.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou též podávat inhalací, nosem či ústy. Takové podávání se může provádět pomocí přípravku ve spreji obsahujícím sloučeninu podle vynálezu a vhodnou nosnou látku, která může být případně suspendována například v uhlovodíkové hnací látce.

Preferované sprejové prostředky obsahují mikronizova-

• · · · • · · · · • ·· · • ·· • · · · ··

- 36 né částice sloučeniny v kombinaci s povrchově aktivní látkou, rozpouštědlem či dispergačním činidlem, aby se zabránilo sedimentaci suspendovaných částic. Preferovaný rozměr částice sloučeniny je od 2 do 10 μιη.

Další způsob podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnuje transdermální dodávání látky s použitím přípravku v kožní náplasti. Preferované složení zahrnuje sloučeninu podle tohoto vynálezu dispergovanou v adhezivu citlivém na tlak, které přilne ke kůži, čímž umožní difúzi sloučeniny z adheziva kůží do těla pacienta. Pro dosažení konstantní rychlosti perkutánního vstřebávání lze použít adheziva citlivá na tlak známá v oboru jako přirozený kaučuk či silikon.

Jak se popisuje výše, závisí účinná dávka sloučeniny na dané použité sloučenině, stavu pacienta a na frekvenci a cestě podávání. Jednotková dávka bude obecně obsahovat od 20 do 1000 mg a přednostně bude obsahovat od 30 do 500 mg, zejména 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 nebo 500 mg. Přípravky se mohou podávat jednou nebo vícekrát denně, například dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně a celková denní dávka pro dospělého o tělesné hmotnosti 70 kg bude normálně v rozmezí od 100 do 3000 mg. Alternativně bude jednotlivá dávka obsahovat od 2 do 20 mg aktivní složky a bude se v případě potřeby podávat v násobcích pro obdržení denní dávky popsané výše.

Pro sloučeniny podle tohoto vynálezu se nepředpokládají žádné nepřijatelné toxikologické účinky, pokud se podávají v souladu s tímto vynálezem.

Tento vynález též poskytuje způsob pro léčbu a/nebo

profylaxi primárních a sekundárních stavů u savců, zejména u lidí, zahrnující podávání savci, který potřebuje tuto léčbu a/nebo profylaxi, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli či solvátu.

Aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu jako ligandů NK₃ se určí jejich schopnosti inhibovat vazbu ligandů NK₃ značených radionuklidy, [¹²^I]-[Me-Phe⁷]-NKB nebo [³H]-senktidu na morčecí a lidské receptory NK₃ [Renzetti a kol., Neuropeptide, 18., 104-114 (1991), Buell a kol., FEBS, 299 (1), 90-95 (1992), Chung a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 198 (3), 967-972 (1994)]·

Tyto použité zkoušky pro stanovení vazby umožňují určení koncentrace jednotlivé sloučeniny požadované pro snížení specifické vazby [¹²⁵I]-[Me-Phe⁷]-NKB a [³H]-senktidu na receptor NK₃ za rovnovážných podmínek (IC₅₀) o 50 %.

Zkouška pro stanovení vazby poskytují pro každou testovanou sloučeninu střední hodnotu IC₅₀ ze 2 až 5 jednotlivých pokusů provedených ve dvojicích či trojicích. Nejúčinnější sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují hodnoty IC₅₀ v rozmezí 0,1 až 1000 nM. NK₃-antagonistická aktivita sloučeniny podle tohoto vynálezu se určí její schopností inhibovat kontrakci morčecího ilea indukovanou senktidem [Maggi a kol., Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000 (1990)], kontrakci izolovaného sfinkteru duhovky králíka [Halí a kol., Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14 (1991)] a mobilizaci vápenatých iontů zprostředkovanou lidskými receptory NK₃ [Mochizuki a kol., J. Biol. Chem., 269, 9651-9658 (1994)]. Morčecí a králičí funkční soupravy pro zkoušky in vitro poskytují pro každou testovanou sloučeninu • · • · · • 9 · ·· • · • · • · · · · střední hodnotu Kg z 3 až 8 jednotlivých pokusů, kde Kg je koncentrace jednotlivé sloučeniny požadovaná pro poskytnutí dvojnásobného posunu doprava křivky koncentrace-odpověčí pro senktid. Funkční rozbory s humánními receptory umožňují stanovení koncentrace jednotlivé sloučeniny požadované pro snížení mobilizace vápenatých iontů indukované agonistou NKB o 50 % (hodnoty IC₅₀). V této zkoušce se sloučeniny podle tohoto vynálezu chovají jako antagonisté.

Terapeutická účinnost sloučeniny podle tohoto vynálezu při léčbě stavů může být vyhodnocena s použitím modelů chorob u hlodavců.

Jak se popisuje výše, sloučenina obecného vzorce I se uvažuje též jako jako použitelný diagnostický prostředek. V souladu s tím tento vynález zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I pro použití ve formě diagnostického prostředku pro stanovení stupně, ve kterém se aktivita receptorů neurokininu-3 (normální, nadměrná nebo nedostatečná aktivita) účastní v symptomech nemocného. Toto použití zahrnuje využití sloučeniny obecného vzorce I jako antagonisty této aktivity, například včetně, avšak nikoliv s omezením na tento případ, pro obrat inositolfosfátu indukovaný tachykininovým agonistou nebo pro elektrofyziologickou aktivaci vzorku buněk obdrženého od pacienta. Srovnání této aktivity v přítomnosti či nepřítomnosti sloučeniny obecného vzorce I ukáže stupeň účasti receptorů NK-3 ve zprostředkování agonistických účinků v této tkáni.

Příklady provedení vynálezu

Následující popisy ilustrují přípravu meziproduktů a • · · ·

- 39 příklady ilustrují přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu. Sloučeniny z příkladů jsou shrnuty níže v tabulkách 1 až

3.

Popis 1 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid

2,49 g (9,4 mmol) kyseliny 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxylové (CAS [485-89-2]) se suspenduje ve 150 ml směsi tetrahydrofuran/acetonitril 7:3. Přidá se 1,40 g (10,3 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) a 1,27 g (9,4 mmol) (S)-α-ethylbenzylaminu rozpuštěného ve 20 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Po kapkách se přidává 2,13 g (10,3 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) rozpuštěného ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se ponechá při teplotě místnosti přes noc, reakce se ukončí přídavkem 20 ml vody, směs se odpaří ve vakuu do sucha a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Vysrážená dicyklohexylmočovina se odfiltruje a organická vrstva se promyje vodou, 20% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší s použitím síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se vyčistí gradientovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,06 až 0,025 mm (60 až 240 mesh) s použitím směsi hexan/ethylacetát 9:1 jako počátečního elučního činidla a směsi hexan/ethylacetát 7:3 jako konečného elučního činidla. Surový produkt se překrystaluje z isopropanolu s obdržením 1,75 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky.

Sumární vzorec C25H22N2O2, teplota tání 168 až 168,4 • ·

- 40 °C, relativní molekulová hmotnost 382,47, [a]_D ²⁰ = -28,5 ° (c = 0,5, MeOH).

Elementární analýza: vypočteno (%) C 78,51, H 5,80,

N 7,33, nalezeno (%) C 78,49, H 5,84, N 7,26.

IČ (KBr): 3370, 1625, 1525 cm^-1.

300 MHz ^XH-NMR (DMSO-dg): δ 9,80 (s, IH), 9,11 (d,

IH), 8,00-7,94 (m, 3H) , 7,61-7,42 (m, 8H), 7,38 (dd, 2H),

7,28 (dd, IH), 5,06 (dt, IH), 1,82 (ddq, 2H), 0,97 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 200 C, 70 V, 200 μΑ): 382 (M+), 264, 247, 219.

Popis 2 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-amino-2-fenylchinolin-4-karboxamid

1,5 g (5,7 mmol) kyseliny 3-amino-2-fenylchinolin-4-karboxylové (CAS [36735-26-9]) se rozpustí ve 140 směsi tetrahydrofuran/acetonitril 7:3. Přidá se 1,5 g (11,1 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) a po kapkách se přidává 1,15 g (8,5 mmol) (S)-α-ethylbenzylaminu rozpuštěného v 10 ml dichlormethanu. Po ochlazení reakční směsi na 0 °C se po kapkách přidává 1,4 g (6,7 mmol) ďicyklohexylkarbodiimidu (DCC) rozpuštěného v 10 ml dichlormethanu. Roztok se udržuje při 0 °C po dobu 30 minut a potom při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se odfiltruje, promyje vodou, 20% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická • · • ·

vrstva se oddělí, vysuší s použitím síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha s obdržením 2,4 g surového produktu. Ten se trituruje diisopropyletherem, poté se překrystaluje směsí diisopropyether/isopropanol 10:1 s obdržením 1,7 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec C₂₅H₂₃N₃O, teplota tání 153 až 155 °C, relativní molekulová hmotnost 381,48, [a]_D ²⁰ = -68,0 ° (c = 0,5, MeOH).

Elementární analýza: vypočteno (%) C 78,71, H 6,08, N 11,01, nalezeno (%) C 78,45, H 6,10, N 10,96.

IČ (KBr): 3490, 3380, 3260, 1630, 1600 cm¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 9,20 (d, IH), 7,87 (m,

IH) , 7,70 (d, 2H), 7,59-7,26 (m, 11H), 5,08 (dt, IH), 4,80 (s široký, 2H), 2,81 (dq, 2H), 0,95 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 200 C,

V, 200 μΑ): 381 (M+), 352, 247, 219, 218.

Popis 3 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-2-fenyl-3-(2-ftalimidoethoxy)chinolin-4-karboxamid

1,90 g (5,0 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (výsledná látka obdržená podle popisu 1) se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 3,80 g (14,9 mmol) N-(2-bromethyl)ftalimidu rozpuštěného v 15 ml tetrahydrofuranu, 2,00 g (14,5 mmol) uhličitanu draselného a 0,25 g jodidu draselného a suspenze se

- 42 míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodin a poté se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Přidá se dalších 1,90 g (7,4 mmol) N-(2-bromethyl)ftalimidu a katalytické množství jodidu draselného a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodin. Přidá se dalších 0,50 g (2,0 mmol) N-(2-bromethyl)ftalimidu a katalytické množství jodidu draselného a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Anorganické soli se odfiltrují a reakční směs se odpaří ve vakuu do sucha, rozpustí v dichlormethanu a promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší s použitím síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se vyčistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh), při eluci nejprve směsí hexan/ethylacetát 8:2 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) a poté směsí hexan/ethylacetát 3:2 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%). Obdržená vyčištěná pevná látka (2,60 g) se trituruje diisopropyletherem, zfiltruje, promyje a suší s obdržením 2,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec C₃₅H₂gN₃O₄, teplota tání 172 až 175 °C, relativní molekulová hmotnost 555,64, [a)_D ²⁰ = -16,3 ° (c = 0,5, MeOH).

IČ (KBr): 3280, 3060, 2960, 1780, 1715, 1660, 1530

	300 MHZ	1H-NMR	(DMSO-dg): l	5 9,27 (d, 1H), 8,03	(d,
1H) ,	7,92-7,84	(m, 4H)	, 7,78-7,69	(m, 3H), 7,60-7,53	(m,
2H) ,	7,46-7,38	(m, 4H)	, 7,27 (dd,	1H), 7,13-7,04 (m,	3H) ,
4,96	(dt, 1H),	3,92-3 ,	78 (m, 2H),	3,72-3,55 (m, 2H),	1,78
(dq,	2H), 0,93	(t, 3H)	•

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ) : 555 (M+.), 526, 421, 174.

Popis 4 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamid

2,2 g (3,9 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-2-fenyl-3-( 2-ftalimidoethoxy)chinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 3) se rozpustí ve 150 ml 96% ethanolu, roztok se zahřeje pod zpětným chladičem k varu, přidá se 0,38 ml (7,8 mmol) hydrazinhydrátu a reakčni směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Přidává se dále 0,4 ml (8,2 mmol), 0,2 ml (4,1 mmol), 0,2 ml (4,1 mmol), 0,4 ml (8,2 mmol) a 0,4 ml (8,2 mmol) hydrazinhydrátu, vždy po 12 hodinách při varu reakčni směsi pod zpětným chladičem. Potom se reakčni směs odpaří ve vakuu do sucha a přidá se 20 ml vody. Směs se ochladí na ledové lázni a přidá se 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakčni směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a poté se po ochlazení odfiltruje ftalhydrazid. Výsledný vodný filtrát se promyje ethylacetátem, zalkalizuje 2N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší s použitím síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se vyčistí mžikovou sloupcovou chromatografii na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh), při eluci směsí ethylacetát/methanol 96:4 obsahující 1,2 % hydroxidu amonného (28%) s obdržením 1,2 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec ^C27^H27^N3°2' teplota tání 62 až 66 °C, relativní molekulová hmotnost 425,54.

IČ (KBr): 3360, 3250, 3060, 3020, 2960, 2920, 2870, 1640, 1540 cm^-1.

300 MHz ^H-NMR (DMSO-dg): δ 9,45 (d, 1H), 8,09 (d, 1H) , 8,00 (dd, 1H), 7,94 (s široký, 3H), 7,76 (ddd, 1H), 7,65-7,51 (m, 4H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,31 (dd, 1H), 5,09 (dt, 1H), 3,83 (t, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,93-1,80 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (FAB POS, thioglycerolová matrice, FAB plyn Xe, 8 kV, zdroj 50): 426 (MH+).

Příklad 1 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(ethoxykarbonylmethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamid

2,0 g (5,2 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 1) se rozpustí pod atmosférou dusíku při míchání pomocí magnetické míchačky ve 20 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 2,0 g (14,5 mmol) uhličitanu draselného, 0,87 ml (7,8 mmol) ethylbromacetátu a malé množství jodidu draselného a reakční směs se míchá při teplotě místnosti pomocí magnetické míchačky po dobu 2,5 hodin. Sraženina se odfiltruje a roztok se odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se oddělí, vysuší s použitím síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha s obdržením 3,3 g husté žluté olejovité kapaliny. Tato kapalina se vyčistí mžikovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,63 mm (230 až 400 mesh), při eluci směsí hexan/ethylacetát 70:30 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného

4 • · • · 4 ·

• · · * 4 · · · • · · · *

4 · • · · ·

- 45 (28%) a vyčištěný produkt se trituruje směsí diisopropylether/isopropanol s poskytnutím 2,1 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky.

Sumární vzorec C_2gH_2gN₂O₄, teplota tání 103 až 105 °C, relativní molekulová hmotnost 468,56, [a_D ²⁰] = -42,5 ° (c = 0,5, MeOH).

Elementární analýza: vypočteno (%) C 74,34, H 6,02, N 5,98, nalezeno (%) C 74,44, H 6,01, N 6,00.

IČ (KBr): 3320-3140, 3100-3020, 2980-2920, 1758, 1630, 1550 cm^-1.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 9,28 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,05-7,98 (m, 2H), 7,80-7,71 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,55-7,48 (m, 3H), 7,43 (d, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1H), 5,06 (dt, 1H), 4,26 (ABq, 2H), 4,04 (q, 2H), 1,86-1,67 (m, 2H), 1,12 (t, 3H), 0,96 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,

V, 200 μΑ): 468 (M+.), 439, 334, 306, 278.

Příklad 2 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(karboxymethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidhydrochlorid

0,35 g (0,7 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(ethoxykarbonylmethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboamidu (sloučenina podle příkladu 1) se rozpustí ve 20 ml 37% kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem při míchání pomocí magnetické míchačky po dobu 20 min.

• · *

• · · · • ·

- 46 Roztok se odpaří ve vakuu do sucha a surový produkt se trituruje teplou směsi ethylacetát/isopropanol s obdženim 0,17 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky.

Sumární vzorec ^C27^H24^N2°4*^HC-'·' teplota tání 203 až 204 °C, relativní molekulová hmotnost 476,96, [a_D ²⁰] = -30,2 ° (c = 0,5, MeOH).

Elementární analýza: vypočteno (%) C 67,99, H 5,28, N 5,87, nalezeno (%) C 67,44, H 5,29, N 5,84.

IČ (Nujol): 3280-3120, 3100-3000, 1740, 1670, 1635, 1545 cm·'·.

300 MHz ^LH-NMR (DMSO-d₆): δ 9,30 (d, IH) , 8,11-8,01 (m, 3H), 7,80-7,71 (m, IH), 7,59 (d, 2H), 7,56-7,48 (m, 3H), 7,44 (d, 2H), 7,36 (dd, 2H), 7,27 (dd, IH), 5,07 (dt, IH), 4,26 (ABq, 2H), 1,81 (dq, 2H), 0,97 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,

V, 200 μΑ): 440 (M+), 411, 396, 306, 278.

Příklad 3 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(aminokarbonylmethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamid

0,5 g (1,3 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 1) se rozpustí pod atmosférou dusíku při míchání pomocí magnetické míchačky v 5 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 0,5 g (3,6 mmol) uhličitanu draselného, 0,27 g (1,9 mmol)

- 47 2-bromacetamidu a malé množství jodidu draselného. Reakční směs se míchá přes noc s použitím magnetické míchačky, sraženina se odfiltruje a zbytek se rozpustí ve vodě a etrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší pomocí síranu sodného a poté se odpaří ve vakuu do sucha. Surový produkt se trituruje hexanem a poté se překrystaluje z ethanolu s obdržením 0,29 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky.

Sumární vzorec ε₂7Η₂₅Ν₃Ο₃, teplota tání 237 až

240 °C, relativní molekulová hmotnost 439,51, [a_D ²⁰] = -35,9 ° (c = 0,5, MeOH).

Elementární analýza: vypočteno (%) C 73,78, H 5,73, N 9,56, nalezeno (%) C 73,75, H 5,75, N 9,54.

IČ (KBr): 3440, 3310, 3220, 3100-3020, 2980-2920, 1688, 1650, 1550 cm^-1.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 9,30 (d, 1H), 8,08 (d,

1H), 8,05-8,00 (m, 2H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,57-7,50 (m, 3H), 7,43 (d, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,37 (s široký, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,12 (s široký, 1H), 5,07 (dt, 1H), 4,03 (ABq, 2H), 1,81 (m, 2H), 0,80 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μ,Α) : 439 (M+) , 410, 305, 277, 248.

Příklad 4 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(dimethylaminokarbonylmethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamid « · · · • ·

- 48 • * · · · · · ··· · · ·· ♦ • · · · · · · • · ·· ···· · » · · · · · ··* * · »fr ··

0,6 g (1,3 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(ethoxykarbonylmethoxy) -2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle příkladu 1) se rozpustí ve 30 ml směsi dimethylamin/ ethanol (asi 28%). Přidá se malé množství kyanidu sodného a reakčni směs se zahřívá v Parrově přístroji na 100 °C (vnější teplota) po dobu 2 hodin a poté na 120 °C po dobu 12 hodin. Reakčni směs se odpaří ve vakuu do sucha, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou, 20% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha s obdržením 0,45 g zbytku, který se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh), při eluci směsí hexan/ethylacetát 50:50 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%). Surový produkt se trituruje diethyletherem, zfiltruje, promyje a suší s obdržením 80 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky.

Sumární vzorec ^C29^H29^N3°3' teplota tání 86 až 88 °C, relativní molekulová hmotnost 467,57, [a_D ²⁰] = -41,2 ⁰ (c = 0,5, MeOH).

	IČ	(KBr): 3240, 3060, 2980-2820,	1685, 1625, 1550
-1
cm x	•
	300	MHz 1H-NMR (DMSO-dg): δ	9,40	(d, 1H),8,O4 (m.
3H) ,	7,72	(ddd, 1H), 7,65-7,47 (m,	5H) ,	7,44 (d, 2H), 7,	26
(dd,	2H) ,	7,28 (dd, 1H), 5,05 (dt,	1H),	4,43 (ABq, 2H),	2,70
(s,	3H) , 2	,50 (s, 3H), 1,80 (m, 2H)	, 0,	94 (t, 3H).
	Hmotnostní spektrometrie (El	, TSQ 700, zdroj 180	c,
70 V	, 200	μΑ): 467 (M+), 438, 333,	305,	262.

Příklad 5 (S) -N- (α-Ethylbenzyl )-3-( ethoxykarbonyloxy)-2-fenylchino1in-4-karboxamid

0,5 g (1,3 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 1) se rozpustí v 10 ml pyridinu. Po kapkách se přidává 0,5 ml (5,2 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí a roztok se vaří pod zpětným chladičem a míchá pomocí magnetické míchačky po dobu 8 hodin. Reakčni směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti a stát přes noc. Přidá se 1,0 ml (10,4 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Pyridin se odpaří s toluenem, zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje vodou a organická vrstva se vysuší s použitím síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha. Surový produkt se trituruje teplým diisopropyletherem s obdržením 0,25 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě žluté tuhé látky.

Sumární vzorec ^C28^H26^N2°4' ^tePl°ta tání 119 až 121 °C, relativní molekulová hmotnost 454,53, [a_D ²⁰] = -57,8 ° (c = 0,5, MeOH).

IČ (Nujol): 3280, 1765, 1645, 1550 cm“¹.

300 MHz ^H-NMR (DMSO-dg): δ 9,30 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,89-7,77 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,59-7,49 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,33 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1H), 5,05 (dt, 1H),

3,93 (q, 2H), 1,78 (m, 2H), 0,97 (t, 1H), 0,95 (t, 1H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μ.A) : 454 (M+. ) , 425, 382, 320, 247, 219.

« ·

Příklad 6 (S) -N- (α-Ethylbenzyl)-3-(3-fenylureido)-2-fenylchinolin-4-karboxamid

1,5 g (3,9 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-amino-2-fenylchínolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 2) se rozpustí ve 30 ml suchého dichlormethanu, 10 ml suchého tetrahydrofuranu a 10 ml suchého acetonitrilu. Přidá se 0,47 ml (4,3 mmol) fenylisokyanátu rozpuštěného v 10 ml dichlormethanu a reakční směs se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení reakční směsi se sraženina oddělí filtrací a promyje dichlormethanem s obdržením 0,9 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec C3₂ ^H28^N4°2' teplota tání 257 až 258 °C, relativní molekulová hmotnost 500,61, [a_D ²⁰] = -64,6 ° (c = 0,25, DMF).

IČ (KBr): 3250, 3060, 2960, 1680, 1630, 1600, 1550 -1 cm .

300 MHz ^LH-NMR (DMSO-dg): δ 9,06 (d, 1H) , 8,71 (s Široký, 1H), 8,13-8,05 (m, 2H), 7,83-7,69 (m, 4H), 7,62 (dd, 1H), 7,48-7,35 (m, 5H), 7,23-7,10 (m, 7H), 6,91 (m, 1H).

Hmotnostní spektrometrie (FAB POS, thioglycerolová matrice, FAB plyn Xe, 8 kV, zdroj 50): 501 (MH+).

Příklad 7 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(3-ethoxykarbonylmethylureido)- 51 -2-fenylchinolin-4-karboxamid

2,0 g (5,2 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-amino-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 2) se rozpustí v 10 ml suchého tetrahydrofuranu a 5 ml suchého dimethylformamidu. Přidá se 1,71 ml (15,2 mmol) čistého fenylisokyanátu a reakční směs se udržuje při teplotě 60 °C po dobu 3 dnů. Přidá se opět 1,0 ml (10,3 mmol) čistého fenylisokyanátu a reakční směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu dalších 2 dnů. Po ochlazení reakční směsi se sraženina zachytí filtrací a promyje dichlormethanem s obdržením 0,8 g bílého prášku. Zbytek se překrystaluje z toluenu obsahujícího stopy ethanolu a poté z ethanolu obsahujícího stopy vody s obdržením 0,45 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec ^c3o^H3o^N4°4' teplota tání 237 až 238 °C, relativní molekulová hmotnost 510,60, [a_D ²⁰] = -45 ° (c = 0,1, DMF).

IČ (KBr): 3360, 3310, 3250, 3060, 2960, 1740, 1655, 1560 cm“¹.

300 MHZ ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 8,83 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,80-7,70 (m, 3H), 7,66-7,54 (m, 2H), 7,50-7,23 (m, 8H), 6,60 (t široký, 1H), 5,00 (dt, 1H), 4,09 (q, 2H), 3,66 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,19 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) .

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 510 (M+), 407, 290.

Příklad 8 • · • · · · «· · · · · • < · · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · « · · · · · ·

- 52 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(2-indanylamino)ethoxy]-2-fenylchino1in-4-karboxamidhydrochlorid

1,0 g (2,3 mmol) di-(S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 4) se rozpustí pod atmosférou dusíku při míchání pomocí magnetické míchačky v 15 ml methanolu. Přidá se 0,47 g (3,5 mmol) 2-indanonu a malé množství triturovaných molekulárních sít a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min. Po částech se přidává 0,15 g (2,3 mmol) natriumkyanborhydridu v průběhu 20 min a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se ukončí přídavkem 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a po míchání při teplotě místnosti po dobu 20 min se odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se rozpustí ve 2N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a extrahuje 20% kyselinou citrónovou. Kyselá vodná vrstva se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se několikrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší s použitím síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha s obdržením 1,0 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako volné báze. Ta se rozpustí v ethylacetátu a roztok se okyselí chlorovodíkem v diethylethere s obdržením 0,84 g odpovídajícího hydrochloridu, který se překrystaluje ze směsi aceton/ethanol s obdržením 0,49 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílého prášku.

Sumární vzorec C₃₆H₃₅N₃O₂.HC1, teplota tání 156 až 160 °C, relativní molekulová hmotnost 578,16, [a_D ²⁰] = -11,0 ° (c = 0,5, MeOH).

IČ (KBr): 3700-3250, 3240-3100, 3080-2900, 2850-2000, 1670-1630, 1550 cm¹.

300 MHz ^XH-NMR (DMSO-dg): δ 9,52 (d, IH), 9,40 (s široký, IH), 8,10 (d, IH), 7,97 (dd, 2H), 7,81-7,73 (m, IH) , 7,65-7,19 (m, 14H), 5,05 (dt, IH), 3,98 (m, 2H), 3,69 (m, IH), 3,18-3,06 (m, 2H), 3,02-2,80 (m, 4H), 1,94-1,74 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (FAB POS, thioglycerolová matrice, FAB plyn Xe, 8 kv, zdroj 50 C): 542 (MH+).

Příklad 9 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(2-benzoylaminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamid

0,95 (2,2 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 4) se rozpustí pod atmosférou dusíku při míchání magnetickou míchačkou ve 12 ml suchého dichlormethanu. Přidá se 0,37 ml (2,6 mmol) triethanolaminu, roztok se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidává 0,3 ml (2,6 mmol) benzoylchloridu rozpuštěného ve 3 ml suchého dichlormethanu. Reakční směs se udržuje po dobu 30 min při 0 °C a potom se ponechá dosáhnout teploty místnosti a stát přes noc. Směs se odpaří ve vakuu do sucha, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje vodou, 20% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, organická vrstva se vysuší s použitím síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se trituruje horkou směsí diisopropylether/isopropanol s obdržením 0,8 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé tuhé látky.

- 54 Sumární vzorec C₃₄H₃₁N₃O₃, teplota tání 157 až

160 °C, relativní molekulová hmotnost 529,64, [a_D ²⁰] = -27,3 ° (c = 0,5, MeOH).

Elementární analýza: vypočteno (%) C 77,10, H 5,90, N 7,93, nalezeno (%) C 76,92, H 5,88, N 7,88.

IČ (KBr): 3300, 3240, 3100-3020, 2980-2920, 1632, 1545 cm^-1.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 9,31 (d, 1H), 8,32 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,79-7,69 (m, 3H), 7,60-7,33 (m, 12H), 7,29 (dd, 1H), 5,05 (dt, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,42-3,29 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 1,89-1,72 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 10 V, 200 μΑ): 529 (M+), 382, 148.

Popis 5

Methyl-3-chlorkarbonylpropenoát

5,0 g (51,0 mmol) anhydridu kyseliny maleinové se udržuje při teplotě 100 °C ve 2,2 ml methanolu po dobu 1 hodiny [J.Chem. Soc., 526-528 (1964)]. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a po kapkách se přidává 37 ml (50,7 mmol) thionylchloridu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodin a potom se destiluje a sbírá se frakce s teplotou varu 42 až 44 °C/200 Pa s obdržením 5,3 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, pravděpodobně jako směs diastereoisomerů E a Z. Tato • · • · • · • · • · · · · · · · • ···· ·· · · ·· · · ······ • · · · · · • · · · · · · · · · · ·

- 55 sloučenina se používá bez dalšího číištění v následné reakci pro přípravu látek příkladů 18 a 19.

Příklad 10 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[3-(ethoxykarbonyl)propoxy]-2-f enylchino1in-4-karboxamid

2,0 g (5,23 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 1),

2,17 g (15,70 mmol) uhličitanu draselného, 0,26 g (1,57 mmol) jodidu draselného a 1,13 ml (7,84 mmol) ethyl-4-brombutyrátu se suspenduje v 50 ml suchého tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Tuhá látka se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a organická fáze se promyje vodou, oddělí, vysuší s použitím síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha. Surový produkt se trituruje horkým diisopropyletherem s obdržením 2,10 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílého prášku.

Sumární vzorec C₃₁H₃₂N₂O₄, teplota tání 140 až 142 °C, relativní molekulová hmotnost 496,61, [a_D ²⁰] = -41,6 ° (c = 0,5, MeOH).

IČ (KBr): 3110, 2960-2850, 1740, 1650 cm“¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 9,25 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,92 (dd, 2H), 7,72 (ddd, 1H), 7,63-7,50 (m, 5H), 7,44 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1H), 5,08 (dt, 1H), 3,99 (q, 2H), 3,61 (m, 2H), 2,15-1,98 (m, 2H), 1,90-1,74 (m, 2H), 1,60-1,51 (m, 2H), 1,16 (t, 3H), 0,98 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,

V, 200 μΑ) : 496 (M+), 115.

Příklad 11 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(karboxypropoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamid

0,6 g (1,21 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-[3-(ethoxykarbonyl)propoxy]-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle příkladu 10) se rozpustí ve 30 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu do sucha a surová sloučenina se překrystaluje z toluenu obsahujícího stopy tetrahydrofuranu s obdržením 0,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě žluté tuhé látky.

Sumární vzorec ^C29^H28^N2^O4' teplota tání 149 až 151 °C, relativní molekulová hmotnost 468,56, [a_D ²⁰] = -42,3 ° (c = 0,5, MeOH).

IČ (KBr): 3249, 3065, 2971-2840, 1709, 1633, 1544 cm'·.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 11,98 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,93 (dd, 2H), 7,72 (ddd, 1H), 7,61-7,50 (m, 5H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1H), 5,08 (dt, 1H), 3,62 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,90-1,72 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,

V, 200 μΑ): 468 (M+), 439, 382, 334, 264, 247, 219, 134,

119, 91.

Příklad 12 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(2'-hydroxymethylfenylácetyl)aminoethoxy ] - 2 - f eny lchino 1 in- 4 -karboxamid

0,7 g (4,7 mol) isochromanonu se rozpustí ve 25 ml absolutního ethanolu. Přidá se 2,0 g (4,7 mmol) (S) -N- (α-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 4) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Přidá se dalších 0,3 g (2,0 mmol) isochromanonu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Přidá se dalších 0,5 g (3,4 mmol) isochromanonu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Po vychlazení se směs odpaří ve vakuu do sucha a zbytek se čistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografii na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi hexan/ethylacetát 50:50 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako počátečního elučního činidla a směsi hexan/ethylacetát 20:80 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako konečného elučního činidla. Takto obdržený surový produkt se trituruje směsí diisopropylether/isopropanol s obdržením 1,8 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec C₃₆H₃₅N₃O₄, teplota tání 160 až 163 °C, relativní molekulová hmotnost 573,69, [a_D ²⁰] = -31,5 ° (c = 0,5, MeOH).

Elementární analýza: vypočteno (%) C 75,36, H 6,15, N 7,32, nalezeno (%) C 75,09, H 6,14, N 7,34.

- 58 IČ (KBr): 3600-3100, 3100-3000, 1641, 1558 cm^-1.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-άθ): δ 9,30 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,89 (t široký, 1H), 7,73 (ddd, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,57-7,48 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 3H) ,

7,28 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 5,09 (t, 1H), 5,08 (dt, 1H), 4,48 (d, 1H), 3,70-3,59 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,12-2,29 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 555, 438, 411, 382, 247, 218, 192, 174, 119.

Příklad 13 (S,Z)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(3-karboxypropenoyl)aminoethoxy ] - 2 -f eny lchino 1 in-4 -karboxamid

2,0 g (4,7 mol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy )-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 4) a 0,61 g (6,2 mmol) anhydridu kyseliny maleinové se rozpustí v 50 ml toluenu. Přidá se trochu molekulárních sít a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpaří ve vakuu do sucha, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, 20% kyselinou citrónové a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší s použitím síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha. Surový produkt se vyčistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh), při eluci směsí diisopropylether/ethylacetát 70:30 obsahující 0,5 % kyseliny mravenčí (85%) a poté se trituruje diisopropyletherem s obdržením 2,0 g sloučeniny • · • · • ·

- 59 pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec C₃₁H₂gN₃O₅, teplota tání 158 až 162 °C, relativní molekulová hmotnost 523,59, [a_D ²⁰] = -38,6 ° (c = 0,5, MeOH).

Elementární analýza: vypočteno (%) C 71,11, H 5,58, N 8,03, nalezeno (%) C 70,90, H 5,56, N 7,95.

	IČ (KBr)	: 3280, 3150-	3000,	171	0, 1640-162	0 c:	m-l m
	300 MHz	1H-NMR (DMSO-	d6):	δ 14	,80 (s širo	ký,	IH) ,
9,30	(d, IH), 9	,08 (t široký	, IH)	, 8,	07 (d, IH),	7,	94 (dd
2H) ,	7,79-7,70	(m, IH), 7,60	(m,	2H) ,	7,52-7,38	(m,	7H) ,
7,29	(dd, IH),	6,32 (d, IH),	6,27	(d,	IH), 5,07	(dt	, IH),
3,76-	-3,64 (m, 2	H), 3,28-3,00	(m,	2H) ,	1,90-1,74	(m,	2H) ,
1,00	(t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 425, 407.

Příklad 14 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(3-karboxypropanoy1)aminoethoxy]-2-fenylchinolin-4-karboxamid

2,0 g (4,7 mol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 4) a 0,6 g (6,2 mmol) anhydridu kyseliny jantarové se rozpustí v 50 ml toluenu. Přidá se malé množství triturovaných molekulárních sít a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem v aparatuře s Dean-Starkovým nástavcem po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu do sucha, • · • · · ·

- 60 rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného 20% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší s použitím síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha s obdržením 2,3 g surového produktu, který se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,38 až 0,063 mm (230 až 400 mesh), při eluci nejprve směsí dichlormethan/methanol 9:1 a poté směsí dichlormethan/ methanol 8:2. Obdržená surová tuhá látka se trituruje směsí diisopropyether/isopropanol, zfiltruje, promyje a suší s obdžením 1,4 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec C₃₁H₃₁N₃O₅, teplota tání 118 až 122 °C, relativní molekulová hmotnost 525,60, [a_D ²⁰] = -32,1 ° (c = 0,5, MeOH).

IČ (KBr): 3600-3120, 3100-3000, 1740-1700, 1680-1600 cm“¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 11,98 (s široký, 1H),

9,28 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,99 (dd, 2H), 7,73 (ddd, 1H), 7,66 (t široký, 1H), 7,61-7,48 (m, 5H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,30 (dd, 1H), 5,05 (dt, 1H), 3,69-3,57 (m, 2H), 3,12-2,91 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (FAB POS, thioglycerolová matrice, FAB plyn Xe, 8 kv, zdroj 50): 526 (MH+), 383, 291.

Příklad 15 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(N-methyl-8-azabicyklo[3,2,1] okt-3-y1)aminoethoxy]-2-fenylchino1in-4-karboxamidhydro• · • » · • · · • · · · ·

- 61 chlorid

1,50 g (3,53 mol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 4) a 0,98 g (7,06 mmol) tropinonu se rozpustí ve 30 ml methanolu a 100 ml toluenu. Po částech se přidá 0,22 g (3,53 mmol) natriumkyanborhydridu a reakční směs se vaří po dobu 24 hodin pod Dean-Starkovým nástavcem. Reakce se ukončí přídavkem 5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a po míchání při teplotě místnosti po dobu 20 min se odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se rozpustí ve 20% kyselině citrónové a extrahuje dvakrát ethylacetátem. Vodná vrstva se zalkalizuje pevným uhličitanem draselným a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se suší s použitím síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha s obdržením 1,8 g žluté tuhé látky, která se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh), při eluci směsí ethylacetát/methanol 80:20 obsahující 2 % hydroxidu amonného (28%). Surový produkt (0,17 g) se rozpustí v methanolu a roztok se okyselí směsí chlorovodík/ diethylether s obdržením odpovídajícího hydrochloridu, který se překrystaluje ze směsi ethylacetát/absolutní ethanol s obdržením 0,10 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě slabě hnědého prášku.

Sumární vzorec C₃₅H₄₀N₄O₂-HC1, teplota tání 200 až 203 °C, relativní molekulová hmotnost 585,19.

IČ (KBr): 3403, 2966-2760, 1637, 1558 cm“¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg volná báze): δ 9,29 a 9,26 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (dd, 2H), 7,71 (ddd, 1H), 7,61-7,50 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,28 (dd, • · · · • ·

- 62 1H) , 5,09 (dt, 1H), 3,79-3,60 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,41 (t, 2H), 2,11 a 2,08 (s, 3H), 1,90-1,65 (m, 6H) , 1,41-1,31 (m, 2H), 1,23-1,03 (m, 2H) , 0,98 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 548 (M+), 386, 305, 166, 124, 82.

Příklad 16 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(2'-karboxybenzoyl)aminoethoxy]-2-fenylchinolin-4-karboxamid

0,85 g (2,0 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-[2-(2'-methoxykarbonylbenzoyl)aminoethoxy]-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle příkladu 17) se rozpustí ve 25 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 5 ml 1,4-dioxanu. Roztok se zahřívá při 60 °C po dobu 15 min, poté se extrahuje dichlormethanem, promyje 10% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší pomocí síranu sodného a odpařuje ve vakuu do sucha. Zbytek se vyčistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografii na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi diisopropylether/ethylacetát/kyselina mravenčí (85%)/voda, 70:30:0,5:0,5 jako počátečního elučního činidla a směsi diisopropylether/ethylacetát/kyselina mravenčí (85%)/voda 60:40:0,5:0,5 jako konečného elučního činidla. Takto obdržený surový produkt se trituruje směsí diisopropylether/isopropanol s obdržením 0,2 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec ^c35^H3iN₃O₅, teplota tání 96 až 115°C s rozkladem, relativní molekulová hmotnost 573,65, [a_D ²⁰] = • ·

-33,3 ° (c = 0,5, MeOH).

IČ (KBr): 3400, 3257, 3100-3000, 1723,

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 12,75 (s široký, 1H),

9,31 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,76-7,69 (m, 2H) , 7,57 (m, 2H), 7,55-7,37 (m, 9H), 7,29 (dd, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,06 (dt, 1H), 3,79 (t, 2H), 3,34-3,15 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 555, 526, 422, 382, 262, 247, 219, 174, 119, 91.

Příklad 17 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(2'-methoxykarbonylbenzoyl)aminoethoxy ] -2-f enylchinolin-4-karboxamid

2,4 g (5,7 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 4) se rozpustí pod atmosférou dusíku v 50 ml suchého dichlormethanu. Přidá se 0,88 ml (6,2 mmol) triethanolaminu (TEA) a roztok se ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidává 1,1 g (5,8 mmol) methyl-2-chlorkarbonylbenzoátu (obdrženého zpracováním odpovídajícího monoesteru kyseliny s oxalylchloridem) rozpuštěného v 50 ml dichlormethanu a roztok se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakční směs se promyje vodou, 20% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha. 1,0 g zbytku se vyčistí mžikovou sloupcovou

• · chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh), při eluci směsí hexan/ ethylacetát 1:1 a poté se trituruje s diisopropyletherem s poskytnutím 0,9 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec C₃₆H₃₃N₃O₅, teplota tání 133 až 135 °C, relativní molekulová hmotnost 587,68, [a_D ²⁰] = -33,3 ° (c = 0,5, MeOH).

Elementární analýza: vypočteno (%) C 73,22, H 5,20, N 6,57, nalezeno (%) C 73,30, H 5,61, N 7,08.

IČ (KBr): 3500-3120, 3100-3000, 1730, 1660-1620 cm^-1.

0,95 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,

V, 200 μΑ): 422, 382, 264, 247, 219, 206, 174, 163, 147.

Příklad 18 (S,E)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(3-methoxykarbonylpropenoyl)aminoethoxy]-2-fenylchinolin-4-karboxamid

1,4 g (3,3 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 4) se rozpustí pod atmosférou dusíku ve 35 ml suchého dichlormethanu. Přidá se 0,77 ml (5,5 mmol) triethanolaminu, roztok se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidává 0,4 g (3,4

mmol) methyl-3-chlorkarbonylpropenoátu (sloučenina podle popisu 5) rozpuštěného ve 25 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 dnů, promyje vodou, 20% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se vyčistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi hexan/ ethylacetát 8:2 jako výchozího elučního činidla a směsi hexan/ethylacetát 3:7 jako konečného elučního činidla. Takto obdržený surový produkt se dále čistí preparační vysokotlakou kapalinovou chromatografii s obdržením 0,30 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec ^C32^H31^N3°5' teplota tání 122 až 125 °C, relativní molekulová hmotnost 537,62, [a_D ²⁰] = -37,7 ° (c = 0,5, MeOH).

Elementární analýza: vypočteno (%) C 71,49, H 5,81, N 7,82, nalezeno (%) C 71,19, H 5,86, N 7,77.

IČ (KBr): 3500-3120, 3100-3000, 1730, 1670-1620, 1550 cm^-1.

300 MHZ ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 9,30 (d, IH), 8,47 (t široký, IH), 8,06 (d, IH), 7,97 (dd, 2H), 7,73 (ddd, IH), 7,60 (m, 2H), 7,50-7,37 (m, 7H), 7,29 (dd, IH), 6,95 (d,

IH), 6,51 (d, IH), 5,07 (dt, IH), 3,75 (s, 3H), 3,69 (m,

2H), 3,25-3,00 (m, 2H) , 1,90-1,75 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,

V, 200 μΑ): 537 (M+), 507, 404, 382, 301, 249, 156.

• · • ·

Příklad 19 (S,Z)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(2-(3-methoxykarbonylpropenoyl)aminoethoxy ] - 2 - f eny lchino 1 in- 4 -karboxamid

Pokračováním eluce při mžikové sloupcové chromátografii z přikladu 18 se izoluje 0,31 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec C₃₂H₃₁N₃O₅, teplota tání 80 až 90 °C, relativní molekulová hmotnost 537,62, [a_D ²⁰] = -37,2 ° (c = 0,5, MeOH).

Elementární analýza: vypočteno (%) C 71,49, H 5,81, N 7,82, nalezeno (%) C 71,05, H 5,93, N 7,68.

IČ (KBr): 3500-3120, 3100-3000, 1730, 1670-1620, 1550 cm”¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 9,31 (d, 1H), 8,07 (d,

1H), 8,05 (t široký, 1H), 7,98 (dd, 2H), 7,73 (ddd, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,55-7,38 (m, 7H), 7,29 (dd, 1H), 6,22 (Abq, 2H), 5,09 (dt, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,20-2,95 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 537 (M+), 476, 371, 247, 156, 124.

Příklad 20 (S,Z)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(2-(3-karboxypropenoyl)aminoethoxy]-2-fenylchino1in-4-karboxamid • · • · • ·

- 67 0,2 g (0,4 mmol) (S,E)-N-(a-ethylbenzyl)-3-[2-(3-methoxykarbonylpropenoyl) aminoethoxy ] - 2-f eny lchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle příkladu 18) se rozpustí ve 25 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 5 ml 1,4-dioxanu a zahřívá na 60 °C po dobu 15 min. Po ochlazení se reakční směs extrahuje dichlormethanem a promyje 10% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší pomocí síranu sodného, odpaří ve vakuu do sucha a trituruje diisopropyletherem s obdržením 83 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec C₃₁H₂₉N₃O₅, teplota tání 230 až 233 °C, relativní molekulová hmotnost 523,59, [a_D ²⁰] = -39,6 ° (c = 0,5, MeOH).

IČ (KBr): 3500-3120, 3100-3000, 1740-1700, 1680-1600, 1550-1520 cm^-1.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 9,30 (d, 1H), 8,42 (t široký, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,97 (dd, 2H), 7,73 (ddd, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,50-7,37 (m, 7H), 7,29 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,09 (dt, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,24-2,99 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 523 (M+), 382, 264, 247, 219, 119, 91.

Příklad 21 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(kyanmethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamid

- 68 2,0 g (5,23 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 1), 2,21 g uhličitanu draselného, 0,26 g (1,57 mmol) jodidu draselného a 0,52 ml (7,85 mmol) bromacetonitrilu se míchá ve 30 ml suchého tetrahydrófuranu po dobu 5 hodin. Anorganické soli se odfiltrují a filtrát se odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a organická vrstva se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, oddělí, suší pomocí síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha s obdržením 2,10 g hnědé olejovité kapaliny, která se vyčistí mžikovou chromatograf ií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 (230 až 400 mesh), při eluci směsí hexan/ethylacetát 70:30. Surový produkt se trituruje hexanem, zfiltruje, promyje a vysuší s obdržením 0,75 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě bílé, tuhé látky.

Sumární vzorec ^C27^H23^N3°2' teplota tání 70 až 72 °C, relativní molekulová hmotnost 421,50, [a_D ²⁰] = -40,4 ° (c = 0,5, MeOH).

IČ (KBr): 3413, 3264, 3053, 2943, 1645, 1529 cm^-1.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 9,37 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,95 (dd, 2H), 7,80 (ddd, 1H), 7,67-7,55 (m, 5H), 7,45-7,38 (m, 4H), 7,20 (dd, 1H), 5,10 (dt, 1H), 4,60 (Abq, 2H), 1,85 (dq, 2H), 1,00 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 421 (M+), 392, 381, 287, 247, 219, 190, 134.

Příklad 22 • · • · · ·

(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(2-fenylacetylaminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamid

1,0 g (2,3 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 4) se rozpustí ve 20 ml suchého dichlormethanu, přidá se 0,37 ml (2,6 mmol) triethanolaminu a reakčni směs se ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidává 0,4 g (2,6 mmol) fenylacetylchloridu rozpuštěného ve 20 ml dichlormethanu a reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Poté se promyje 20% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší pomocí síranu sodného, odpaří ve vakuu do sucha a trituruje diisopropyletherem s obdržením 0,9 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec C₃₅H₃₃N₃O₃, teplota tání 95 až 105 °C, relativní molekulová hmotnost 543,66, [a_D ²⁰] = -32,6 ° (c = 0,5, MeOH).

Elementární analýza: vypočteno (%) C 77,32, H 6,12, N 7,73, nalezeno (%) C 76,89, H 6,19, N 7,61.

IČ (KBr): 3400-3100, 3100-3000, 1650-1620 cm“¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 9,30 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,86 (t široký, 1H), 7,72 (ddd, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,30-7,12 (m, 6H), 5,09 (dt, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,12-2,91 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,

V, 200 μΑ): 543 (M+), 410, 382, 162.

• ·

• ·

Přiklad 23 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-((S)-a-aminofenylacetyl)aminoethoxy]-2-fenylchinolin-4-karboxamid

Reakce pro obdržení sloučeniny pojmenované v nadpisu, chráněné FMOC, se provede podle popisu v příkladu 25 s použitím 2,8 g (6,7 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 4), 1,1 ml (8,0 mmol) triethanolaminu a 3,1 g (8,0 mmol) (S)-FMOC-fenylglycinylchloridu jako výchozích látek. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin a zpracuje podle popisu v příkladu 25 s poskytnutím 4,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu chráněné FMOC, která se zbaví chránící skupiny mícháním při teplotě místnosti po dobu 30 min s 90 ml 10% roztoku diethylaminu v dimethylformamidu. Reakční směs se potom odpaří ve vakuu a vyčistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím ethylacetátu jako počátečního elučního činidla a směsi ethylacetát/methanol 9:1 jako konečného elučního činidla s obdržením po trituraci s diisopropyletherem 1,4 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec ^C35^H34^N4°3/ teplota tání 140 až 145 °C, relativní molekulová hmotnost 558,68, [a_D ²⁰] = -17,0 ° (c = 0,5, MeOH).

Elementární analýza: vypočteno (%) C 75,25, H 6,13, N 10,03, nalezeno (%) C 72,70, H 6,11, N 9,80.

IČ (KBr): 3440-3110, 3100-3000, 1650-1630, 1585 cm“¹.

• ·

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 9,30 (d, IH), 8,08 (d, IH), 7,97 (dd, 2H), 7,92 (t široký, IH), 7,72 (dd, IH),

7.60- 7,48 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,30-7,20 (m, 6H), 5,09 (dt, IH), 4,21 (s, IH), 3,65 (t, 2H), 3,07 (dt, 2H), 2,10 (s Široký, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 0,95 (t, 3H) .

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 541, 453, 382, 292, 291, 247, 219, 106.

Příklad 24 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-((R)-a-aminofenylacetyl)aminoe thoxy ] - 2 - f eny lchino 1 in- 4 -karboxamid

Reakce se provede přesně podle popisu v příkladu 23 s použitím (R)-FMOC-fenylglycinylchloridu místo formy (S). Použijí se stejná množství všech činidel. Obdrží se 0,8 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec C₃₅H₃₄N₄O₃, teplota tání 92 až 94 °C, relativní molekulová hmotnost 558,68, [a_D ²⁰] = -52,8 ° (c = 0,5, MeOH).

Elementární analýza: vypočteno (%) C 75,25, H 6,13, N 10,03, nalezeno (%) C 74,15, H 6,19, N 9,91.

IČ (KBr): 3440-3110, 3100-3000, 1670-1630 cm”¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 9,30 (d, IH), 8,07 (d, IH), 7,96 (d, 2H), 7,90 (t široký, IH), 7,72 (m, IH),

7.60- 7,50 (m, 5H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,29-7,19 (m, 6H), 5,09 (dt, IH), 4,20 (s, IH), 3,60 (m, 2H), 3,16-2,91 (m, 2H), 2,11 (s široký, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 541, 453, 382, 292, 291, 247, 219, 106.

Příklad 25 (S) -N-(α-Ethylbenzyl)-3-(2-aminoacetylaminoethoxy)-2-fenylchino1in-4-karboxamid

3,0 g (7,1 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 4) se rozpustí pod atmosférou dusíku v 60 ml dichlormethanu a přidá se 1,2 ml (8,5 mmol) triethanolaminu. Roztok se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidává 2,7 g (8,5 mmol) (9-fluorenylmethoxykarbonylJglycinylchloridu (FMOC-glycinylchlorid) rozpuštěného v 60 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a poté se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, 20% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha. Surový produkt se vyčistí gradientovaou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi hexan/ ethylacetát 1:1 jako počátečního elučního činidla a směsi ethylacetát/methanol 9:1 jako konečného elučního činidla. Produkt (5,0 g) se rozpustí ve 100 ml 10% roztoku diethylaminu v dimethylformamidu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs se potom odpaří ve vakuu a vyčistí gradientovou mžikovou kolonovou chromatografií na

- 73 silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh) s použitím směsi ethylacetát/methanol 9:1 jako výchozího elučního činidla a ethylacetát/methanol 7:3 jako konečného elučního činidla s obdržením 0,6 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec ^C29^H30^N4°3' teplota tání 55 až 60 °C, relativní molekulová hmotnost 482,58, [a_D ²⁰] = -33,7 ° (c = 0,5, MeOH).

Elementární analýza: vypočteno (%) C 72,12, H 6,27, N 11,61, nalezeno (%) C 70,12, H 6,45, N 10,81.

IČ (KBr): 3500-3110, 3100-3000, 1680-1650, 1638 cm^-1.

300 MHz ^XH-NMR (DMSO-dg): δ 9,29 (d, 1H), 8,06 (d,

1H), 7,98 (dd, 2H), 7,74 (ddd, 1H), 7,68 (t široký, 1H),

7,60-7,38 (m, 9H), 7,30 (dd, 1H), 5,09 (dt, 1H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,18-3,00 (m, 2H), 2,99 (s, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,

V, 200 μΑ): 482 (M+), 382, 291, 264, 247, 219, 190, 141, 119, 101, 91.

Příklad 26 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(2-(4-pyridylacetyl)aminoethoxy]-2-fenylchino1in-4-karboxamid

0,41 g (2,4 mmol) hydrochloridu kyseliny 4-pyridyl octové se suspenduje v 80 ml dichlormethanu. Suspenze se ochladí na 0 °C a přidá se 0,33 ml (2,4 mmol) triethanolami • · • · · · • · • ·

- 74 nu, 0,64 g (4,7 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 1,0 g (2,4 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 4). Po kapkách se přidává 0,58 g (2,8 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) rozpuštěného v 10 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny a při teplotě místnosti přes noc. Vysrážená dicyklohexylmočovina se odfiltruje a filtrát se promyje 20% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší pomocí síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha. Surový produkt se vyčistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh), při eluci směsí dichlormethan/ methanol 95:5 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) s obdržením po trituraci diisopropyletherem 0,85 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec C₃₄H₃₂N₄O₃, teplota tání 76 °C s rozkladem, relativní molekulová hmotnost 544,65, [a_D] = -28,6 ° (c = 0,5, MeOH).

Elementární analýza: vypočteno (%) C 74,98, H 5,92, N 10,29, nalezeno (%) C 74,21, H 5,95, N 10,17.

IČ (KBr): 3269, 3100-3000, 1649, 1603 cm¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 9,30 (d, 1H), 8,41 (d, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,74 (ddd, 1H), 7,62-7,48 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,18 (d, 2H), 5,10 (dt, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,14-2,92 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,

V, 200 μΑ): 544 (M+), 411, 382, 163.

• ·

Příklad 27 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(3-pyridylacetyl)aminoethoxy] -2-fenylchinolin-4-karboxamid

Připraví se podle popisu v příkladu 26 z 0,41 g (2,4 mmol) hydrochloridu kyseliny 3-pyridyloctové, 1,0 g (2,4 mmol) (S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 4), 0,33 ml (2,4 mmol) triethanolaminu, 0,64 g (4,7 mmol) hydroxybenzotriazolu (HOBT) a 0,58 g (2,8 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Zpracování a vyčištění reakční směsi se provede podle popisu v příkladu 26. Po trituraci s diisopropyletherem se obdrží 0,76 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec C₃₄H₃₂N₄O₃, teplota tání 89 °C s rozkladem, relativní molekulová hmotnost 544,65, [a_D ²⁰] = -31,7 ° (c = 0,5, MeOH).

Elementární analýza: vypočteno (%) C 74,98, H 5,92, N 10,29, nalezeno (%) C 74,14, H 6,00, N 10,17.

IČ (KBr): 3275, 3100-3000, 1643, 1548 cm¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): 2H), 8,06 (d, IH), 7,98 (m, 3H), (m, 6H), 7,45 (d, 2H), 7,39 (dd, (dt, IH), 3,65 (m, 2H), 3,33 (s, 2,90-2,75 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).

δ 9,29 (d, IH), 8,40 (m,

7,72 (ddd, IH), 7,60-7,48 2H), 7,29 (m, 2H), 5,08

2H), 3,13-2,91 (m, 2H),

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,

V, 200 μΑ): 544 (M+), 515, 411, 382, 353, 264, 247, 163.

Příklad 28 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(2-pyridylacetyl)aminoethoxy] -2-f enylchino1in-4-karboxamid

Připraví se podle popisu v příkladu 26 z 0,41 g (2,4 mmol) hydrochloridu kyseliny 2-pyridyloctové, 1,0 g (2,4 mmol) (S)-N-(α-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučeniny podle popisu 4), 0,33 ml (2,4 mmol) triethanolaminu, 0,64 g (4,7 mmol) hydroxybenzotriazolu a 0,58 g (2,8 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Zpracování a čištění reakční směsi se provede podle popisu v příkladu 26. Po zpracování diisopropyletherem se obdrží 0.10 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec C₃₄H₃₂N₄O₃, teplota tání 74 °C s

0 rozkladem, relativní molekulová hmotnost 544,65, [a^ ] =

-34,1 ° (c = 0,5, MeOH).

IČ (KBr): 3269, 3100-3000, 1645, 1592, 1540 cm¹.

300 MHz ^XH-NMR (DMSO-dg): 8 9,28 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,08-7,90 (m, 4H), 7,75-7,65 (m, 2H), 7,60-7,37 (m, 9H), 7,30-7,20 (m, 3H), 5,10 (dt, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,12-2,95 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C, 70 V, 200 μΑ): 514, 452, 382, 247, 163.

Příklad 29 (S)-N-(α-Ethylbenzy1)-3-[2-(2'-karboxyfenylacetyl)• · «··· · ·· · · ·« ··* · · ♦ · ···· • ···· ·· · · * ·· • · · · ·· ·· · · · » · • · · ··· ··· • · ··· ··· tt ·· ·· aminoethoxy ] - 2-fenylchinolin- 4 -karboxamid

1,0 g (2,4 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 4) se rozpustí v 10 ml toluenu. Přidá se 0,51 g (2,8 mmol) kyseliny homoftalové a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu do sucha a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší pomocí síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se vyčistí gradientovou mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh), s použitím směsi hexan/ethylacetát 7:3 obsahující 0,5 % hydroxidu amonného (28%) jako počátečního elučního činidla a směsi ethylacetát/methanol 8:2 obsahující 2 % hydroxidu amonného (28%) jako konečného elučního činidla s obdržením 0,89 g směsi sloučeniny pojmenované v nadpisu a (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-[ 2-( 2 ' -karboxymethylbenzoyl)aminoethoxy]-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle příkladu 30). 0,4 g této směsi se vyčistí preparační vysokotlakou kapalinovou chromatografií s obdržením 0,17 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec C₃₆H₃₃N₃O₅, teplota tání 108 °C s rozkladem, relativní molekulová hmotnost 587,67, [αθ²⁰] = -28,3 ° (c = 0,5, MeOH).

IČ (KBr): 3247, 3100-3000, 1710-1650, 1635, 1547 cm ^x.

300 MHz ^H-NMR (DMSO-dg): δ 12,80 (s Široký, 1H),

9,29 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,75

(t široký, 1H), 7,72 (ddd, 1H), 7,60-7,50 (m, 5H) , 7,48-7,25 (m, 7H), 7,17 (d, 1H), 5,09 (dt, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,12-2,92 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,

V, 200 μΑ): 569, 425, 407, 396, 383, 291, 277, 262, 247, 219, 188, 165, 118, 91.

Příklad 30 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(2'-karboxymethylbenzoyl)aminoethoxy ] -2-f enylchinolin-4-karboxamid

Pokračováním preparační vysokotlaké kapalinové chromatograf ie podle příkladu 29 se obdrží 0,063 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec C₃₆H₃₃N₃O₅, teplota tání 83 °C s 2Π rozkladem, relativní molekulová hmotnost 587,67, [a_D ] = -33,5 ° (c = 0,5, MeOH).

IČ (KBr): 3273, 3100-3000, 1733, 1641, 1612, 1594, 1538 cm”·'·.

300 MHz ^XH-NMR (DMSO-d₆): δ 12,20 (s široký, 1H),

9,31 (d, 1H), 8,30 (s široký, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,72 (ddd, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 8H) , 7,30-7,20 (m, 4H), 5,04 (dt, 1H), 3,79 (t, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,32-3,15 (m, 2H) , 1,88-1,75 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,

V, 200 μΑ): 569, 425, 407, 396, 383, 291, 277, 262, 247, 219, 188, 165, 118, 91.

« · • · · · · · · ···· • · · · · · · · · ··· • · · · ·· · · ···· · ·· · ··· · · · • · ··· ··· ·· ·· ··

- 79 Příklad 31 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(2-benzylaminoethoxy)-2-fenylchino1in-4-karboxamidhydrochlorid

1,5 g (3,52 mmol) (S)-N-(a-ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu (sloučenina podle popisu 4) a 0,71 ml (7,04 mmol) benzaldehydu se rozpustí ve 40 ml methanolu. Po ochlazení na 10 °C se po částech přidá 2,21 g (3,52 mmol) natriumkyanborhydridu pod dusíkovou atmosférou a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se ukončí přídavkem 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se oddělí, vysuší pomocí síranu sodného a odpaří ve vakuu do sucha. Surový produkt se vyčistí gradientovou sloupcovou chromatografií na silikagelu s rozměrem částice 0,038 až 0,063 mm (230 až 400 mesh), při eluci směsí hexan/ ethylacetát (od 20 do 30 %). Surový produkt (0,64 g) se rozpustí v methanolu a roztok se okyselí chlorovodíkem v diethyletheru s obdržením odpovídajícího hydrochloridu, který se překrystaluje ze směsi diisopropylether/isopropanol s obdržením 0,50 g sloučeniny pojmenované v nadpisu ve formě světle žlutého prášku.

Sumární vzorec Ο₃₄Η₃₃Ν₃Ο₂-HCl, teplota tání 165 až 169 °C, relativní molekulová hmotnost 552,110, [a_D ²⁰] = -27,7 ° (c = 0,5, MeOH).

IČ (KBr): 3498, 3185, 2968-2637, 1650, 1535 cm“¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 8,89 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,62 (dd, 2H), 7,57-7,44 (m, 6H), 7,39

(dd,	2H) ,	7,29 (dd,	IH), 7,20-7,10 (m	, 3H), 6,89 (m,	2H) ,
5,13	(dt,	IH), 3,70	(s, 2H), 3,10 (s,	2H), 2,02-1,80	(m,
2H) ,	1,68	(s, 3H),	0,98 (t, 3H).
	Hmotnostní s	pektrometrie (El,	TSQ 700, Zdroj	180 C
70 V,	200	μΑ): 408,	273, 380.

Příklad 32 (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(2-dibenzylaminoethoxy)-2-fenylchinolin-4-karboxamidhydrochlorid

Pokračováním eluce chromatografického sloupce z příkladu 31 se získá 0,40 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Tento produkt se rozpustí v methanolu a roztok se okyselí chlorovodíkem v diethyletheru s obdržením odpovídajícího hydrochloridu, který se překrystaluje ze směsi diethylether/methanol s obdržením 0,26 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Sumární vzorec C₄₁H₃₉N₃O₂.HC1, teplota tání 144 až 145 °C, relativní molekulová hmotnost 642,28, [a_D ²⁰] = -25,3 ° (c = 0,25, MeOH).

IČ (KBr): 3419, 3163, 3059-2933, 1656, 1542 cm¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 9,52 (d, IH), 8,10 (d, IH), 7,86 (dd, 2H), 7,79 (ddd, IH), 7,63 (m, 2H), 7,49-7,36 (m, 16H), 7,30-7,20 (m, 3H), 5,01 (dt, IH), 4,09 (m, 4H), 3,99 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H), 0,82 (t, 3H).

Hmotnostní spektrometrie (El, TSQ 700, zdroj 180 C,

V, 200 μΑ): 514, 223,210, 132, 91.

Tabulka 1

• ·

s © o s £ Q S a •ň' — ©

tn m

v© ΌΟ m *

rF m 1

1 t

m m cn l

xo tn“ cn «

r*· •m r* cn 1

CN^ r^* cn »

X© oC m t

T5 rr ©^

X©_ cn cn t

-17,0

oo CN* tn t

r- cn cn

Teplota tání °C

cn x© i o xo

CN x© oó V-l

CN <N 1 DO

m © rs © o CS

tn 1 x© Ox

tn cn 1 cn cn

m CN < rs rs

o Ch 1 o 00

cn cn rs » o cn CN

CN Γ- © r*

V3 © 1 tn O\

«η rr 1 o ΤΓ

rr Ch 1 CN Os

O x© 1 <n <n

Molekulový vzorec

ττ O m Z tn cn haM NO m O

tn O cn Z C\ CN mm cn O

tn O cn 2^ cn Ϊ Γ0 O

ΰ aaa U rs O xr 2 o *tn m O

tn O cn Z. m Um tn m o

tn O cn Z cn cn *r· MM Ό cn U

tn O cn Z cn MM CN cn O

vn O cn Z m Z rs m O

tn O cn Z OX CN M cn ω

CN O cn Z cn X4 M rs O

cn O cn 2 cn cn T· xn cn ω

cn O ΤΓ 2 cn Z xn m O

m O ΤΓ 2 m tn m o

m O rr Z © cn X Ch CN O

♦

co s—

co

00

V)

z—s. CO^

/—s co

/s co

co

MM*

z—\ co

<> co

co

z-\ CO MM*

CN K

δ _TS O 1 o ΞΖ rs δ o y z _TS δ rs -Tδ o

z o o o z u JI. δ o y z <s -Τ- Ο z* o o N

δ o o z* z o rs uo o u z z z* δ rs Z u o

f\^\ \ž-J X z o

/—s o o o t o Ξ o O Z JS Um u rs Z o o

O s o o u t Zc a> O y z Z Z o rs -r «*« o o

v s o o o •M Mm u II 1 toM O o o z z z M· u <s z u o Z“«K ω

43 s o o MM MM V z o o ω M· z CN MfM δ rs T· δ o N

*r t«M O o O M* Mm ? X u o o z z rs •T“ u rs X o O w

Z III O Z* δ o

-C a. rs Z δ o o X z rs r δ rs X o o

f-E Z ? o

.o ? o

rs ►m* Um Z rs *r* MM O o u z rs -r O rs X O o

a

z

Z

•M

=

z

MM

*T· Ww

z

MM Ua

=

MM u

X

MM

X

C£

E

E

E

E

E

e

E

E

MM ω

E

Ξ

E

MM ω

E

u <

cu

ΞΞ

ΞΖ

Z

Ξ

£

ΞΖ

aZ

oZ

čZ

SZ

čZ

ΞΖ

-C ©M

>ui CU

CS

m

rr

V-)

X©

r-

00

O\

© rs

CN

CN rs

cn CM

rr CN

tn rs

X c S θ' *K — o II o	00 CM 1	-31,7	rr“ m 1	00* CM t	to^ f*? m »	-27|7	-25,3
Teplota tání °C	Ó 4) Ό XO r*·	O 4) T3 Cx 00	6 4) Ό xr	d o Ό 00 o	ó v T3 m oo	αχ xo < to xo	to ΤΓ 1 τΓ ΤΓ
Molekulový vzorec	cn O ΤΓ Z <M m w· m O	m O xr Z CM rx X xr m O	m O tt Z (N m X xr m O	to o m Z m ΓΊ ►r* xo m U	O m Z m m X xo m ω	O X CM O m Z m m X ’Τ cn O	o X CM O ri Z as m X ·«· u
♦	co	2	z“s co	z“·*, co	co te/		CO '•hZ
CM ĎÍ	*u >A Q. TT '>—✓ CM u· o o o z z CM Z u CM *r« O o	Z“V “O o. m i jm Rm o o o X z CM ►r o CM X· υ o	z-»s >> Z £ CL • CM o CM X o o o ►Ra Z CM •T· RM O CM *R *-u o o	Rte o o o t a z Ξ rs O O y ž o _CM u o	O ~u O o u CM Rte rL O ó ču O O X Z CM X. O .x. CJ O	-C CL CM Rte u X z X4 o CM R* u o	CM zja o. CM X O Z CM X <J CM X u o
e£	Ma	t-	*τ·	—	Z	X	rU
oí	tu	LU	tu	tu	ω	LU	LU
Ar	ΞΣ	Ξ	X	X	sz	Ξ	r· CL
Př.	xo CM	rCM	00 CM	o CM	o m	m	CM

X o t> S

II o

•o o II

O o

tu s Q

IZ?

CM

O

II

O

JO i

O <u

S v?

CM o

II CJ

Ό <0 rH Λ4

N

O

II

O Φ Ό • ·

S použitím syntetických způsobů popsaných v příkladech 1 až 32 byly připraveny látky uvedené níže:

ri cú

H

a o ? a ví t	rr	CM OOm	CA <=> m •	-38,9	-44,2	x© s. m 1
Teplota tání °c.	t m	oo 1 CM oo	m CM CM	O r- < oo Ό	v> 00 o 00	vn 1 o r-
Molekulová hmotnost	o 00 X© oT CM VD	m r* MD rn“ r-	<n x© x©^ oo* 00	m X© m VD	oo CM x© x©* rr un	© ΤΓ x©^ V? T tn
Molekulový vzorec	O X CM O ΠΊ Z vn m »« UD ΓΊ □	CM O m Z r* CM X CD O	O X© Z CM m X Tf m O	m o UD Z CA CM X CM m O	m O x© Z o Γ*ϊ X CM m O	m o z_ m u-< mU Γ*Ί Γ*Ί O
»	ω	s 00	co	oo	s 00 w	C/Γ
CM Gí	Ξ JN O ^TM U< u z CM O CM O o	>> ?2 G. CM ►τ- Ο o	ó Ó 'V O .5 = B Z £ X> S *T* Q o 1 <m = 5 s 5 i o	1 CM 1 o o o Mm >> Z .5 CM N ·» C3 Um U CM °· X ω o	1 m X O CM u 7 z s ri 2 X £ U o X* — O 5 O a	I CM l O u *T- ·“** /-—s z >, CM C 5 8 x· Um O. O CM ►Τ- Ο O
K	-	a	X	M· *«M	X	=
fií	LČ	E	m	w	ω	5
u <	Ξ	ΞΞ	ε	ε	ε	ε
Př.	m CD		VD CD	x© CD	r-	oo m

• ·

S s i a S e ϋ.	xn X. O Γ*Ί	CM m «	O l	m 1	X© m
Teplota tání °C	o o T3 oo vn	ΜΊ O Ch OO	rr m 1 CM m	x© Ó xo	00 o 1 xo O
Molekulová hmotnost	CM m x©* OO υ-χ	r* σχ r* xo CM x©	m CM 00^ X©* uo XO	ΓΊ XO x©^ Ox tn vx	O ox xo^ <*T wx
Molekulový vzorec	C*X O ’Τ Z OO m m O	m o z CM τ O tt O	**r O rr z rr T *T* MM TT o	O m Z m m *v· VX m U	'’Τ O m Z xn m X X© m O
	cn	5?	x-z	/—s ω	00 w
C4 a£	1 ču U ř? o £ o Ξ ~ Z Z ci CM ~ o u _CM Q O	1 E CM .—s — o u O o o ž £ r^j “· ~ cm — τΟ O CM ' »m« o O	1 o £ g CM -= X Ξ U o S £ — Q. ž £ z4 o O X J? o O O o	» o cC <N X o o o o *T Um z o CM X o CM Q O	1 3 2g cu CM ►*· hM u o υ *> x S z o z4 X o _£M o o
áT	kX·	*T*	=	=	=
a	ω	ω	s	ω	*M ω
Ar	čZ	J= CL,	E	-G O-	_G Cm
Xm Ol,	Cx m	O	rr	CM T	m ’Τ

Ό <0 rM 44

Ν Ο Μ

II •

ϋ φ Ό

Analytické a spektroskopické údaje o sloučeninách podle příkladů 33 až 43.

C'-
X	X
«««/	τΓ
	Ό
O *»	00
oo	CM

Os	O\
CM
Γ'·	o
rr
CM	—
r-f	O	lO
Ό	r*	Os
o\		υη
CM		—·
m		CM
Ό
o	oo	\O
rn	CM	—·
Ό	CM	O
O\	m	Ό
CM	Os	Ό
m	CM	·“*

—· 00

r- éS « Mt m cm_ E tz Os

Ό —

OO 00 O

VT —

rr	> ·>
XO	Os
CM	··
m	. ·
oo
C*S	Ό
>*-s
	Os
s	CM	Os
xo		TF
00	T	O
	CM	«Μ»

C\ — — Os CM .* .- </Ί r- o T- —

CM tt óT XO — CM — r*? «X oo

ΓΊ — r· oo r·*

Os ř**

CM oo m ó? v-> tn

O XO XO

m XO Os CM	O m XO
	ó	xo
Ό	TF	m
O	XO	tn
r-»	·	—·
O	TF
fl	r-<	o
CM	oo	XO
C*^	CM

oo m

Os m

m

tn	ΓΜ
K 00	00^
z	z
xn	XO
r*
XO	XO
z
• ·»	. _
r>	XO
	oo
ry	CM
Γ*»
u	y
i	G <D N í)
>

T • * • ·

•π	Os	. c	Ό	Έ
Ό	οί 1	31 Ο 00 ο *Ώ, 00 T.	Os	ΟΟ	CM
Ο r* w \ο	m rn*		Ο V)	ΓΊ Ο ·» m

	r~ X »«« **· eq	T* *		-o	•o	E rq
	vT	T5	E	Ό	Ό	c/T
			X—/			<✓
Os	Os	C	CO	Os	m	00
r-	rq X	n.	x	rq^	«1
\cT	ΓΛ	Os		Γ·*	so

o		o
o	SO	rq
ΤΓ	Os	V*»
m	rq
O		rq
m	<O	Γ*Ί
rr	O	Ό
m	c*s
^.-	rn
	•^T
	r-
z	z

•zs	r*·
oo	m	o
rq	co	Ό
m	rq	—

'<0 c &

Η ω

Μ ο Li •Η >w

II μ Λ '(β > Ο Ρ ϋ Ο Li Ο S r—I t-i •Η μ 4J (0 c Ή

II fa • 4

• · 4

- 89 Tabulka 4

Farmakologické údaje

Příklad č.

Vazebná afinita v hNK-3-CH0^a

IC₅₀(nM)

2	1,9
8	1,3
9	2,2
11	1,7
14	2,3
22	0,6
25	2,6
26	0,9
29	0,8
30	1,5
34	1,6
36	0,2
38	0,4
40	1,3
42	0,4

^ahNK-3-CH0 = receptory lidského neurokininu-3 exprimonané v buněčných liniích CHO, použitým radioligandem byl [¹²⁵I]-[Me-Phe⁷]-NKB.

Claims (20)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce I:

   (I) nebo její solvát či sůl, ve kterém

   Ar je případně substituovaná arylová skupina nebo C₅_₇ cykloalkdienylová skupina nebo případně substituovaná aromatická heterocyklická skupina s jednoduchým či kondenzovaným kruhem, R je C]__g alkylová skupina, C₃_₇ cykloalkylová skupina, C₃_? cykloalkylalkylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina nebo fenyl-(0_1-6 alkylová) skupina, případně substituovaný pětičlenný heteroaromatický kruh zahrnující až čtyři heteroatomy zvolené z atomů kyslíku a dusíku, hydroxy-(C-^_g alkylová) skupina, amino-(C₁_₆ alkylová) skupina, ^cl-6 alkylaminoalkylová skupina, di-fC^.g alkylaminoalkylová) skupina, C₁_₆ acylaminoalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, 0_1-6 alkylkarbonylová skupina, karboxylová skupina, C₄_g

   - 91 alkoxykarbonylová skupina, (C₁__e alkoxykarbonyl)“(^cl-6 alkylová) skupina, aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, di-(C-j__₆ alkyl)aminokarbonylová) skupina, halogen-(C-^g alkylová) skupina nebo je R skupina -(CH₂)p~, kde p je 2 nebo 3 a tato skupina vytváří kruh s atomem uhlíku skupiny Ar,

   Rj představuje atom vodíku nebo až čtyři případně přítomné substituenty zvolené ze seznamu: C^_g alkylová skupina, C]__g alkenylová skupina, arylová skupina, ϋ_1-6 alkoxyskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, sulfonamidoskupina, ^cl-6 alkoxykarbonylová skupina, trifluormethylová skupina, acyloxyskupina, ftalimidoskupina, amino- nebo mono- a di-ÍC^g alkyl)aminoskupina,

   R₂ představuje zbytek -O-(CH₂)_n-X, ve kterém X je alkylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxylové skupiny a aminoskupiny, karboxylová skupina, kyanoskupina, C]__g alkoxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, mono- nebo di-ÍC-^.g alkyl)aminokarbonylová skupina, amino-(C-^g alkylaminokarbonylová) skupina nebo mono- či [di-ÍC-^^g alkyl)amino]-(C₁__g alkylaminokarbonylová) skupina, nebo je X skupina -NX₁X₂, ve které X-^ a X₂ představují nezávisle na sobě atom vodíku, karboxyalkylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylaikylkarbonylovou skupinu, akylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, aryl-fC^g alkylkarbonylovou) skupinu, heteroaryl-(C₁_g alkyl- 92 - karbonylovou) skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- nebo bis-fC-^.g alkyl)aminokarbonylovou skupinu, amino-(C^g alkylkarbonylovou) skupinu, mono- nebo bis-(C-]__g alkylamino)-(C₁_g alkylkarbonylovou) skupinu, zbytek vzorce -CO-T-CO-T·^ nebo pěti- až devítičlennou jednoduchou či kondenzovanou kruhovou cykloakylovou skupinu případně obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku a případně 1 nebo 2 další heteroatomy zvolené z atomu kyslíku či dusíku, kde jeden nebo dva atomy kruhu jsou případně substituované alkylovou skupinou a tento kruh je případně kondenzován na benzenový kruh, kde výše specifikované arylové a heteroarylové skupiny jsou případně substituované až dvěma skupinami zvolenými ze seznamu: hydroxylová skupina, C₄_g alkoxyskupina, hydroxy-(C-j__g alkylová) skupina, amino-(C-^-g alkylová) skupina, mono- nebo bis-CC-j^.g alky lamino )skupina, mono- nebo bis-ÍC^.g alkylamino)-(C₁_g alkylová) skupina, amino-(C^-g alkoxyskupina), mono- nebo bis-(C-j__g alkyl) amino-(C-^g alkoxy) skupina, karboxylová skupina, C-^.g alkylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxy-C-L-g alkylová skupina, karboxy-(C-^.g alkoxyskupina) a (C]_-g alkylkarbonyl)-(C₁_g alkoxyskupina) a kde alkylový zbytek kterékoliv heteroaryl-fC^g alkylové) skupiny nebo aryl-(C-]__g alkylové) skupiny je případně substituovaný aminoskupinou, mono-ÍC-^.g alkylaminoskupinou) nebo bis-ÍC^g alkylaminoskupinou) nebo je X jednoduchá či kondenzovaná kruhová heterocyklická skupina připojená prostřednictvím atomu uhlíku a jakýkoliv kruh je nasycený či nenasycený a skládá se z 5 až 6 atomů kruhu, s podmínkou, že tyto atomy kruhu zahrnují 1 nebo 2 atomy dusíku a případně 1 nebo 2 další

   heteroatomy zvolené z atomu kyslíku či dusíku a jeden nebo dva atomy kruhu jsou případně substituované C-|__q alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, mono- nebo bis-ÍC^g alkylaminoskupinou) nebo některým oxosubstituentem a n je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 7 s podmínkou, že když X je skupina -NX^X₂, je n pouze celé číslo v rozmezí od 2 do 7 a že X^ a X₂ nejsou zároveň atomem vodíku, nebo ^R2 představuje zbytek -NH-CO-NHY, ve kterém Y je alkylová skupina, arylová skupina, aryl-ÍC-]^,·^ alkylová) skupina, zbytek -(CH₂)p-X₃, ve kterém p je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a X₃ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina nebo zbytek -CO-NH-(CH₂)g-NX₄X₅, ve kterém q je celé číslo v rozmezí od 2 do 4 a X₄ a X₅ znamenají nezávisle na sobě atomem vodíku, alkylovou skupinu nebo C]__g alkylkarbonylovou skupinu, ^R3 je rozvětvená nebo přímá alkylová skupina, C₃_₇ cykloalkylová skupina, C₄_₇ cykloalkylalkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná jednoduchá či kondenzovaná kruhová aromatická heterocyklická skupina, T je C]__g alkylenová skupina nebo C₂_₆ alkenylenová skupina a ^T1 je hydroxylová skupina nebo alkoxyskupina.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ar představuje

   9 9 fenylovou skupinu.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, ve které R představuje ethylovou skupinu.
4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve které R-|_ představuje atom vodíku.
5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve které R₂ je skupina -O-(CH₂)_n-X, kde X představuje karboxylovou skupinu nebo C-^-g alkoxykarbonylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu s jednoduchým či kondenzovaným kruhem připojenou prostřednictvím atomu uhlíku, jak je definována u obecného vzorce I.
6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve které R₂ je -O-(CH₂)_n~X, kde n je celé číslo 2 nebo 3 a X je skupina -NX₁X₂, ve které X-^ je atom vodíku a X₂ je zbytek výše definovaného vzorce -CO-T-CO-T;^, substituovaná aryl-ÍC-L-g alkylkarbonylová) skupina nebo heteroarylkarbonylová skupina.
7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve které Ar je fenylová skupina, R je ethylová skupina, R^ je atom vodíku a R₂ je zbytek -0-(CH₂)_n-X, ve kterém buď n je 1, 2 nebo 3 a X je karboxylová skupina, C^.g alkoxykarbonylová skupina, například ethoxykarbonylová skupina nebo heterocyklická skupina s jednoduchým či kondenzovaným kruhem, připojeným prostřednictvím atomu uhlíku, definovaná u vzorce I, například pyridylová skupina, nebo • · • · n je 2 či 3 a X je skupina -NX-^X₂, ve které X-l je atom vodíku a X₂ je zbytek výše definovaného vzorce -CO-T-CO-T_1Z ve kterém například T je ethylen a Τ_χ je hydroxylová skupina nebo X₂ je substituovaná aryl-fc^^.g alkylkarbonylová) skupina, například (2-karboxy)benzylkarbonylová skupina a (2-pyrrolidinomethyl)benzylkarbonylová skupina nebo heteroarylkarbonylová skupina, například 2-pyrazinylkarbonylová skupina.
8. 8. Sloučenina podle nároku 1 zvolená z příkladů 1 až 43 nebo její sůl nebo její solvát.
9. 9. Sloučenina podle nároku 1 zvolená z příkladů 2, 11, 14, 29, 34, 36, 38, 39 a 40 nebo její sůl nebo její solvát.
10. 10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli a/nebo jejího solvátu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce III:

    (III) ve kterém

    R' a Ar' jsou R a Ar, jak jsou definovány u vzorce I nebo skupina či atom, které lze převést na R respektive Ar, se sloučeninou obecného vzorce II nebo jejím aktivním derivátem (II) ve kterém

    R'i, R*2 a R'₃ jsou R_x, R₂ respektive R₃, jak jsou definovány pro vzorec I nebo skupiny, které lze převést na R^, R₂ a R₃ se vznikem sloučeniny obecného vzorce Ib:

    (Ib) ve kterém

    Ar’, R', R'_lz R'₂ a R'₃ mají význam jak je definován výše, a případně se poté provede jeden nebo více z následujících kroků:

    (i) převedeni kteréhokoliv Ar', R', R'_lz R'2 ^a R'3 ^na Ar,

    R_lz R₂ nebo R₃, podle požadavku, s obdržením sloučeniny obecného vzorce I, • · • · • · · · · ·· · · ··· • · ·· · · · · · · · · · « · · · · · ··· ·· ··· ··· ·♦ ·· ♦· (ii) převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I a (iii) příprava soli sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejího solvátu.
11. 11. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
12. 12. Způsob léčby a/nebo profylaxe primárních a sekundárních stavů u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, který potřebuje tuto léčbu a/nebo profylaxi, účinného netoxického množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu.
13. 13. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát pro použití jako účinná terapeutická látka.
14. 14. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát pro použití při léčbě a/nebo profylaxi primárních a sekundárních stavů.
15. 15. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu při výrobě léku pro léčbu primárních a sekundárních stavů.

    • · · · · · ··· ···· ···· • · · · · «· · · · ♦ · • · ·· ·· · · · · · · · • · · · · · ··· • · ··· ··· ·· ·· ··
16. 16. Kombinovaný antagonista NK-2/NK-3.
17. 17. Antagonista podle nároku 16, který má poměr vazebné aktivity NK-2/NK-3 v rozmezí od 0,05 do 20.
18. 18. Antagonista podle nároku 16, který má poměr vazebné aktivity NK-2/NK-3 v rozmezí od 0,1 do 10.
19. 19. Antagonista podle nároku 16, který má v podstatě stejné vazebné afinity k receptorů NK-2 a receptoru NK-3.
20. 20. Způsob léčby a/nebo profylaxe onemocněni dýchacích cest u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné netoxické farmaceuticky přijatelné množství kombinovaného antagonisty NK-2/NK-3.