ES2200080T3 - Derivados de quinolina que tienen propiedades antagonistas de neuroquininas 3. - Google Patents

Derivados de quinolina que tienen propiedades antagonistas de neuroquininas 3.

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Carlo Smithkline Beecham S.P.A. Farina
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Luca Francesco Raveglia
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Abstract

UN PROCEDIMIENTO PARA EL TRATAMIENTO Y/O LA PREVENCION DE ESTADOS CARACTERIZADOS POR UNA SOBREESTIMULACION DE LOS RECEPTORES DE LA TAQUIQUININA, ESTE PROCEDIMIENTO CONSISTE EN LA ADMINISTRACION A UN MAMIFERO QUE LO NECESITE DE UNA CANTIDAD EFECTIVA, NO TOXICA Y FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE UN COMPUESTO DE FORMULA (I), O DE SU SOLVATO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, EN DONDE: AR ES UN GRUPO FENILO, NAFTILO O CICLOALQDIENILO DE C SUB,5-7 OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, O UN GRUPO HETEROCICLICO DE ANILLO SIMPLE O COMPUESTO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, CON CARACTER AROMATICO, CONTENIENDO DE 5 A 12 ATOMOS CICLICOS Y COMPRENDIENDO HASTA CUATRO HETEROATOMOS EN EL O EN CADA ANILLO SELECCIONADOS DE ENTRE S, O, N; R ES UN ALQUILO DE C 1-8 LINEAL O RAMIFICADO, CICLOALQUILO DE C 3-7 , CICLOALQUILALQUILO DE C 4-7 , FENIL O FENIL-ALQUILO (EL ALQUILO DE C 1-6 ) OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, UN ANILLO HETEROAROMATICO DE CINCO MIEMBROS OPCIONALMENTE SUSTITUIDO CON HASTA CUATRO HETEROATOMOS SELECCIONADOS DE ENTRE O Y N, HIDROXIALQUILO DE C 1-6 , AMINOALQUILO DE C 1-6 , ALQUILAMINOALQUILO DE C 1-6 DIA LQUILAMINOALQUILO DE C 1-6 , ACILAMINOALQUILO DE C 16 , ALCOXIALQUILO DE C 1-6 , ALQUILCARBONILO DE C 1-6 , CARBOXI, ALCOXICARBONILO DE C 1-6 , ALQUILO DE C 1-6 , AMINOCARBONILO, ALQUILAMINOCARBONILO DE C 1-6 , DIALQUILAMINOCARBONILO DE C 1-6 ; HALOALQUILO DE C 1-6 ; O ES UN GRUPO - (CH 2 ) P - QUE ESTA CICLADO SOBRE AR, EN DONDE P ES 2 O 3; R 1 Y R 2 , QUE PUEDEN SER IGUALES O D IFERENTES, SON, INDEPENDIENTEMENTE UNO DEL OTRO, HIDROGENO O ALQUILO DE C 1-6 LINEAL O RAMIFICADO, O JUNTOS FORMAN UN G RUPO - (CH 2 ) N - EN EL CUAL N REPRESENTA 3, 4 O 5;O R 1 JUNTO CON R FORMAN UN GRUPO - (CH 2 ) Q - , EN EL CUAL Q ES 2, 3, 4 O 5; R 3 Y R 4 PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES Y SON, INDEPENDIENTEMENTE UNO DEL OTRO, HIDROGENO, ALQUILO DE C 1-6 LINEAL O RAMIFICADO, ALQUENILO DE C 16 , ARILO, ALCOXI DE C 1-6 , HIDROXI, HALOGENO, NITRO, CIANO, CARBOXI, CARBOXAMIDO, SULFONAMIDO, ALCOXICARBONILO DE C 1-6 , TRIFLUOROMETILO, ACILOXI, FTALIMIDO, AMINO, MONO- Y DIALQUILAMINO (EL ALQUILO DE C 1-6 ), - O(CH 2 ) SUB,R - NT 2 , EN EL CUAL R ES 2, 3 O 4, Y T ES HIDROGENO O ALQUILO DE C 16 O FORMA CON EL NITROGENO ADYACENTE UN GRUPO (A) O (B), EN LOS CUALES V Y V 1 SON, INDEPENDIENTEM ENTE UNO DEL OTRO, HIDROGENO U OXIGENO, Y U ES 0, 1 O 2; - O(CH 2 ) S - OW EN EL CUAL ES 2, 3 O 4 Y W ES HIDROGENO O ALQUILO DE C 1-6 ; HIDROXIALQUILO, AMINOALQUILO, MONO- O DIALQUILAMINOALQUILO, ACILAMINO, ALQUILSULFONILAMINO, AMINOACILAMINO, MONO- O DIALQUILAMINOACILAMINO; CON HASTA CUATRO SUSTITUYENTES R 3 ESTANDO PRESENTE EN EL NUCLEO DE QUINOLINA; O R 4 ES UN GRUPO - (CH 2 ) T - SI ESTA CICLADO SOBRE R 5 COMO ARILO, EN EL CUAL T ES 1, 2 O 3; R 5 ES ALQUILO DE C 16 RAMIFICADO O LINEAL, CICLOALQUILO DE C3-7 , CICLOALQUILALQUILO DE C 4-7 , ARILO OPCIONALMEN TE SUSTITUIDO, O UN GRUPO HETEROCICLICO DE ANILLO SENCILLO O COMPUESTO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, TENIENDO CARACTER AROMATICO, CONTENIENDO DE 5 A 12 ATOMOS EN EL CICLO Y CON HASTA CUATRO HETEROATOMOS EN EL O EN CADA CICLO SELECCIONADOS DE ENTRE S, O, N; X ES O, S, O N-C=N.

Description

Derivados de quinolina que tienen propiedades antagonistas de Neuroquininas 3.
El presente invento se refiere a un nuevo uso, en particular un nuevo uso farmacéutico para el derivado de quinolina, (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El péptido de mamífero Neuroquinina B (NKB) pertenece a la familia peptídica Taquiquinina (TK) que incluye también la Sustancia P (SP) y la Neuroquinina A (NKA). La evidencia farmacológica y biológica molecular ha mostrado la existencia de tres subtipos de receptor de TK (NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}) y el NKB enlaza preferentemente al receptor NK_{3} aunque también reconoce los otros dos receptores con menor afinidad (Maggi et al, 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93).
Se conocen los antagonistas peptídicos selectivos del receptor NK_{3} (Drapeau, 1990, Regul. Pept., 31, 125-135), y los resultados con los agonistas peptídicos del receptor NK_{3} sugieren que el NKB, activando el receptor NK_{3}, tiene un papel clave en la modulación de la entrada neuronal en los pasos aéreos, piel, médula espinal y caminos nigro-estriatales (Myers y Undem, 1993, J. Phisiol., 470, 665-679; Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429; Mccarson y Krause, 1994, J. Neurosci., 14(2), 712-720; Arenas et al, 1991, J. Neurosci., 11, 2332-8).
La Solicitud de Patente Internacional Número PCT/EP95/02000 describe ciertos derivados de quinolina, la preparación de las quinolinas y su uso en medicina. Las descripciones de PCT/EP95/02000 están relacionadas con la presente aplicación sólo en virtud del Artículo 54(3) de la Convención de Patentes Europeas.
Ahora hemos descubierto ciertos nuevos usos para el compuesto (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de PCT/EP95/02000. En particular, el uso en la prevención y tratamiento de ciertas enfermedades caracterizadas por la sobreestimulación de los receptores de taquiquinina, en particular los receptores NK-3. Dichas enfermedades incluyen trastornos del sistema nervioso central, tal como esquizofrenia; trastornos neurodegenerativos, tales como demencia relacionada con el SIDA, demencia senil del tipo Alzheimer y síndrome de Down; enfermedades desmielinantes tal como esclerosis múltiple y otros trastornos neuropatológicos tales como neuropatía diabética o periférica, neuropatía relacionada con el SIDA, neuropatía y neuralgia inducida por quimioterapia; enfermedades respiratorias tales como, bronconeumonía y broncoespasmo; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad intestinal inflamatoria, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide; alergias tales como eczema y rinitis; trastornos de hipersensibilidad tal como a la hiedra venenosa; enfermedades oftalmológicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis primaveral y similares; enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, urticaria y otras dermatitis eczematoides; trastornos de adicción tal como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática del reflejo tal como el síndrome de hombro/mano; trastornos distímicos; reacciones inmunológicas adversas tales como rechazo de tejidos trasplantados y trastornos relacionados con el realce o supresión inmune tal como eritematosis sistémica de la lepra; trastornos gastrointestinales (GI) y enfermedades del tracto GI tales como trastornos asociados con el control neuronal de la víscera tal como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn; trastornos de la función de la vejiga; enfermedades fibrosantes y de colágeno tal como esclerodermia y fascioliasis eosinofílica; trastornos del flujo sanguíneo causados por vasodilatación y enfermedades vasospáticas tales como angina, migraña y enfermedad de Reynaud; dolor o nocicepción, por ejemplo, que es atribuible a o está asociado con cualquiera de las enfermedades anteriores, especialmente la transmisión de dolor en migrañas, (también referido aquí como las "Enfermedades del invento"). Se apreciará que las Enfermedades del invento no incluyen las enfermedades descritas en WO PCT/EP95/02000.
En consecuencia, el presente invento proporciona un uso del compuesto (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, trastornos neurodegenerativos, enfermedades demielinantes, trastornos neuropatológicos, neuropatía relacionada con el SIDA, neuropatía inducida por quimioterapia y neuralgia; enfermedades respiratorias; enfermedades inflamatorias; alergias; hipersensibilidad; enfermedades oftalmológicas; enfermedades cutáneas, urticaria y otras dermatitis eczematoides; trastornos por adicción; trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática del reflejo; trastornos distímicos; reacciones inmunológicas adversas y trastornos relacionados con el realce o la supresión inmune; trastornos gastrointestinales (GI) y enfermedades del tracto GI; trastornos de la función de la vejiga; enfermedades fibrosantes y de colágeno; trastornos del flujo sanguíneo causados por vasodilatación y enfermedades vasospáticas; y dolor o nocicepción atribuible a o asociada con cualquiera de las enfermedades anteriores.
Enfermedades adecuadas para la prevención y tratamiento caracterizadas por la sobreestimulación de los receptores de taquiquinina, en particular los receptores NK-3, son las Enfermedades del Invento descritas anteriormente.
Son enfermedades favorecidas para la prevención y tratamiento los trastornos del sistema nervioso central, tales como esquizofrenia; trastornos neuropatológicos tales como neuropatía diabética o periférica; enfermedades respiratorias tales como bronconeumonía y broncoespasmo; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria intestinal, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide; alergias tales como eczema y rinitis; enfermedades oftalmológicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis primaveral y similares; enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, urticaria y otras dermatitis eczematoides; trastornos gastrointestinales (GI) y enfermedades del tracto GI tales como trastornos asociados con el control neuronal de las vísceras tal como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn; trastornos de la función de la vejiga; dolor o nocicepción, por ejemplo, que es atribuible a o está asociado con cualquiera de las enfermedades anteriores, especialmente la transmisión de dolor en migrañas.
Una enfermedad inflamatoria adecuada para la prevención y el tratamiento es la enfermedad intestinal inflamatoria.
Una enfermedad oftalmológica adecuada para la prevención y el tratamiento es la conjuntivitis.
Trastornos y enfermedades del tracto GI adecuados para la prevención y el tratamiento son los trastornos asociados con el control neuronal de las vísceras tal como la colitis ulcerosa.
Enfermedades preferidas para la prevención y el tratamiento son enfermedades respiratorias tales como bronconeumonía y broncoespasmo; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad intestinal inflamatoria; alergias tales como eczema y rinitis; enfermedades oftalmológicas tales como conjuntivitis; enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto y urticaria; trastornos gastrointestinales (GI) y enfermedades del tracto GI; trastornos de la función de la vejiga; dolor o nocicepción, especialmente la transmisión de dolor en migrañas.
El compuesto (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, inter alia, un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y vehículos, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles normales de dosis.
Una forma sustancialmente pura contendrá generalmente al menos 50% (excluyendo aditivos farmacéuticos normales), preferiblemente 75%, más preferiblemente 90% y aún más preferiblemente 95% del compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato. Una forma farmacéuticamente aceptable preferida es la forma cristalina, incluyendo dicha forma en la composición farmacéutica. En el caso de sales y solvatos, los restos iónicos y disolventes adicionales también deben ser no tóxicos.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida incluyen las sales de adición de ácido con los ácidos farmacéuticos convencionales, por ejemplo maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, succínico, benzoico, ascórbico, y metanosulfónico.
Ejemplos de solvatos farmacéuticamente aceptables de (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida incluyen los hidratos.
El compuesto (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III),
1
en el que R' es etilo, R'_{1} es H, R'_{2} es H y Ar' es fenilo, con un compuesto de fórmula (II),
2
o un derivado activo del mismo, en el que R'_{3} es H, R'_{4} es hidroxi, R'_{5} es fenilo y X' es O, para formar un compuesto de fórmula (Ic),
3
y formando después opcionalmente una sal y/o un solvato del compuesto obtenido de fórmula (Ic).
Derivados activos adecuados de los compuestos de fórmula (II) son haluros de ácido (preferiblemente cloruros), azidas de ácido o anhídridos de ácido. Otro derivado adecuado es un anhídrido mezclado formado entre el ácido y un cloroformiato de alquilo; otro derivado adecuado es un éster activado tal como un éster de cianometilo, éster de tiofenilo, éster de p-nitrofenilo, éster de p-nitrotiofenilo, éster de 2,4,6-triclorofenilo, éster de pentaclorofenilo, éster de pentafluorofenilo, éster de N-hidroxi-ftalimido, éster de N-hidroxipiperidina, éster de N-hidroxisuccinimida, éster de N-hidroxibenzotriazol; o el grupo carboxi puede activarse usando una carbodiimida o N,N'-carbonildiimidazol.
Por ejemplo, en métodos patrón bien conocidos por los expertos en la técnica, los compuestos de fórmula (III) pueden acoplarse:
(a) con un cloruro de ácido en presencia de una base inorgánica u orgánica en un disolvente aprótico adecuado tal como dimetilformamida (DMF) a una temperatura en un intervalo de -70 a 50ºC (preferiblemente en un intervalo de -10 a 20ºC),
(b) con el ácido en presencia de un agente condensante adecuado, tal como por ejemplo N,N'-carbonildiimidazol (CDI) o una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida y N-hidroxibenzotriazol (HOBT) para maximizar los rendimientos y evitar los procesos de racemización (Synthesis, 453, 1972) en un disolvente aprótico tal como una mezcla de acetonitrilo (MeCN) y tetrahidrofurano (THF) en una relación de 1:9 a 7:3, respectivamente, a una temperatura en un intervalo de -70 a 50ºC (preferiblemente en un intervalo de -10 a 25ºC) (véase Esquema 1),
Esquema 1
4
(c) con un anhídrido mezclado generado in situ a partir del ácido y un cloroformiato de alquilo (por ejemplo isopropilo) en un disolvente aprótico adecuado tal como diclorometano a una temperatura en un intervalo de -70 a 50ºC (preferiblemente en un intervalo de -20 a 20ºC).
La (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida puede convertirse en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mediante reacción con los ácidos orgánicos o minerales apropiados.
Los solvatos del compuesto (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida pueden formarse por cristalización o recristalización a partir del disolvente apropiado. Por ejemplo, los hidratos pueden formarse por cristalización o recristalización a partir de disoluciones acuosas, o disoluciones en disolventes orgánicos que contienen agua.
El compuesto N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida puede existir en más de una forma estereoisomérica y los procedimientos mencionados anteriormente pueden producir racematos además de formas enantioméricamente puras. Para obtener enantiómeros puros, se hacen reaccionar aminas primarias o secundarias enantioméricamente puras apropiadas de fórmula (IIId) o (IIIe)
5
con compuestos de fórmula (II), para obtener compuestos de fórmula (I'd) o (I'e).
6
Los compuestos de fórmula (II) son compuestos conocidos o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos por métodos conocidos.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (II), en que X' es oxígeno, R'_{3}, R'_{4} y R'_{5} son hidrógeno, se describe en Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 38, 582, 1882 y en Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 56, 293, 1897; el compuesto de fórmula (II), en que X' es oxígeno, R'_{3} y R'_{4} son hidrógeno y R'_{5} es 2-piridilo, se describe en Risaliti, Ric. Scient., 28, 561, 1958; el compuesto de fórmula (II), en que X' es oxígeno, R'_{3} y R'_{4} son hidrógeno y R'_{5} es o-, m- y p-clorofenilo, o-fluorofenilo y 3,4-diclorofenilo, se describen en Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 2705, 1946; el compuesto de fórmula (II), en que X' es oxígeno, R'_{3} y R'_{4} son hidrógeno y R'_{5} es p-metoxifenilo, se describe en Ciusa y Luzzatto, Gazz. Chim. Ital., 44, 64, 1914; el compuesto de fórmula (II), en que X' es oxígeno, R'_{3} y R'_{4} son hidrógeno y R'_{5} es m-trifluorometilfenilo, se describe en Shargier y Lalezari, J. Chem. Eng. Data, 8, 276, 1963; el compuesto de fórmula (II), en que X' es oxígeno, R'_{3} y R'_{4} son hidrógeno y R'_{5} es p-fluorofenilo, se describe en Bu Hoi et al., Rec. Trav. Chim., 68, 781, 1949; el compuesto de fórmula (II), en que X' es oxígeno, R'_{3} y R'_{4} son hidrógeno y R'_{5} es p-metilfenilo, se describe en Prevost et al., Compt. Rend. Acad. Sci., 258, 954, 1964; el compuesto de fórmula (II), en que X' es oxígeno, R'_{3} y R'_{4} son hidrógeno y R'_{5} es p-bromofenilo, se describe en Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; el compuesto de fórmula (II) en que X' es oxígeno, R'_{4} y R'_{5} son hidrógeno y R'_{3} es 6-metilo, se describe en Buchmann y Howton, J. Am. Chem. Soc., 68, 2718, 1946; el compuesto de fórmula (II), en que X' es oxígeno, R'_{4} y R'_{5} son hidrógeno y R'_{3} es 8-nitro, se describe en Buchmann et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 380, 1947; el compuesto de fórmula (II), en que X' es oxígeno, R'_{4} es hidrógeno, R'_{3} es 6-cloro, R'_{5} es p-clorofenilo, se describe en Lutz et al, J. Am. Chem. Soc., 68, 1813, 1946; el compuesto de fórmula (II), en que X' es oxígeno, R'_{3} y R'_{4} son hidrógeno y R'_{5} es 2-tiazolilo, se describe en Eur. Pat. Appl. EP 112.776; los compuestos de fórmula (II), en que X' es oxígeno, R'_{3} es 8-trifluorometilo, R'_{4} es hidrógeno y R'_{5} son fenilo, o- y p-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, p-metoxifenilo, se describen en Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; los compuestos de fórmula (II), en que X' es oxígeno, R'_{3} es 6-bromo, R'_{4} es hidrógeno y R'_{5} son fenilo o p-fluorofenilo, se describen en Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; otros compuestos de fórmula (II) se describen en Ger. Offen. DE 3.721.222 y en Eur. Pat. Appl. EP 384.313.
Los compuestos de fórmula (III), (IIId) y (IIIe) son compuestos disponibles comercialmente o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos mediante métodos conocidos (por ejemplo, compuestos de fórmula (III) en que R' es alcoxicarbonilo, R'_{1} y R'_{2} son hidrógeno y Ar' es como se define para los compuestos de fórmula (I), se describen en Liebigs Ann. der Chemie, 523, 199, 1936).
La actividad de (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un antagonista del receptor NK_{3} en pruebas patrón, indica que es de utilidad terapéutica potencial en el tratamiento de ciertas enfermedades clínicas caracterizadas por la sobreestimulación de los receptores de taquiquinina, en particular las Enfermedades del Invento descritas anteriormente.
Un medicamento de este invento puede prepararse por mezcla de (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un vehículo apropiado. Puede contener un diluyente, ligante, relleno, desintegrante, agente aromatizante, agente colorante, lubricante o conservante en una manera convencional.
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Estos excipientes convencionales pueden emplearse por ejemplo, como en la preparación de composiciones de agentes conocidos para tratar las enfermedades.
Preferiblemente, un medicamento del invento es una forma de dosis unitaria y en una forma adaptada para usar en los campos médico o veterinario. Por ejemplo, dichos preparados pueden estar en forma de paquete acompañados por instrucciones escritas o impresas para usar como un agente en el tratamiento de las enfermedades.
El intervalo de dosis adecuado para el (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo depende del compuesto a emplear y de la enfermedad del paciente. También dependerá, inter alia, de la relación de potencia a la absortividad y la frecuencia y ruta de administración.
El compuesto del invento puede formularse para la administración por cualquier ruta, y es preferiblemente en forma de dosis unitaria o en una forma que un paciente humano pueda administrarse a si mismo en una sola dosis. Ventajosamente, la composición es adecuada para la administración oral, rectal, tópica, parenteral, intravenosa o intramuscular. Los preparados pueden diseñarse para tener una liberación lenta del ingrediente activo.
Las composiciones pueden estar, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, sobrecitos, viales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituyentes, o preparados líquidos, por ejemplo disoluciones o suspensiones, o supositorios.
Las composiciones, por ejemplo las adecuadas para la administración oral, pueden contener excipientes convencionales tales como agentes ligantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; rellenos, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina; lubricantes del comprimido, por ejemplo, estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa microcristalina; o agentes fijadores farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato sódico.
Las composiciones sólidas pueden obtenerse por métodos convencionales de mezclado, relleno, compresión o similares. Pueden usarse repetidas operaciones de mezclado para distribuir el agente activo a lo largo de las composiciones empleando grandes cantidades de rellenos. Cuando la composición está en la forma de un comprimido, polvo, o una pastilla, puede usarse cualquier vehículo adecuado para formular las composiciones farmacéuticas sólidas, siendo ejemplos el estearato de magnesio, almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, harina de arroz y tiza. Los comprimidos pueden recubrirse según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entero. La composición puede estar también en la forma de una cápsula ingerible, por ejemplo de gelatina, que contiene el compuesto, si se desea con un vehículo u otros excipientes.
Las composiciones para la administración oral como líquidos pueden estar en la forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes, o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas composiciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes suspensores, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano, o goma arábiga; vehículos acuosos o no acuosos, que incluyen aceites comestibles, por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres de aceites, por ejemplo ésteres de glicerina, o propilenglicol, o alcohol etílico, glicerina, agua o compuesto salino normal; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
El compuesto activo de este invento puede administrarse también por una ruta no oral. De acuerdo con el procedimiento farmacéutico rutinario, las composiciones pueden formularse, por ejemplo, para administración rectal como un supositorio. También pueden formularse para presentación en una forma inyectable en una disolución acuosa o no acuosa, suspensión o emulsión en un líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua esterilizada libre de pirógeno o un aceite parenteralmente aceptable o una mezcla de líquidos. El líquido puede contener agentes bacteriostáticos, antioxidantes u otros conservantes, tampones o solutos para dar la solución isotónica con la sangre, agentes espesantes, agentes suspensores u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Dichas formas se presentarán en forma de dosis unitarias tales como ampollas o mecanismos desechables de inyección o en formas de multidosis tales como un bote del que puede sacarse la dosis apropiada o una forma sólida o concentrada que puede usarse para preparar una formulación inyectable.
El compuesto activo de este invento puede administrarse también por inhalación, por medio de rutas nasales u orales. Dicha administración puede llevarse a cabo con una formulación en atomizado que comprende un compuesto del invento y un vehículo adecuado, suspendido opcionalmente en, por ejemplo, un propulsor hidrocarbonado.
Formulaciones en atomizado preferidas comprenden partículas de compuesto micronizado en combinación con un tensioactivo, disolvente o un agente dispersante para prevenir la sedimentación de partículas suspendidas. Preferiblemente, el tamaño de partícula de compuesto es de aproximadamente 2 a 10 micras.
Un modo adicional de administración de los compuestos activos de este invento comprende el reparto transdérmico utilizando una formulación en parche dérmico. Una formulación preferida comprende un compuesto del invento disperso en un adhesivo sensible a la presión que se adhiere a la piel, permitiendo así que el compuesto difunda del adhesivo a través de la piel para el reparto al paciente. Para una velocidad constante de absorción percutánea, pueden usarse adhesivos sensibles a la presión conocidos en la técnica tales como goma natural o silicona.
Como se menciona anteriormente, la dosis eficaz del compuesto depende del compuesto particular empleado, la enfermedad del paciente y en la frecuencia y ruta de administración. Una dosis unitaria generalmente contendrá de 20 a 1000 mg y contendrá preferiblemente de 30 a 500 mg, en particular 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, ó 500 mg. La composición puede administrarse una o más veces al día, por ejemplo, 2, 3 o 4 veces diarias, y la dosis diaria total para un adulto de 70 kg estará normalmente en el intervalo de 100 a 3000 mg. Alternativamente, la dosis unitaria contendrá de 2 a 20 mg de ingrediente activo y se administrará en múltiplos, si se desea, para dar la dosis diaria anterior.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables con la (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, cuando se administra de acuerdo con el invento.
La actividad de la (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como un ligando con NK_{3}, se determina por su capacidad para inhibir el enlace de los ligandos de NK_{3} radiomarcados, [^{125}I]-[Me-Phe^{7}]-NKB o [^{3}H]-Senktida, a receptores NK_{3} de cobayas y humanos (Renzetti et al., 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell et al., 1992, FEBS, 299(1), 90-95; Chung et al., 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972).
Los ensayos enlazantes utilizados permiten la determinación de la concentración del compuesto individual requerida para reducir en 50% el enlace específico de [^{125}I]-[Me-Phe^{7}]-NKB o [^{3}H]-Senktida al receptor NK_{3} en condiciones de equilibrio (IC_{50}). Los ensayos enlazantes proporcionan para cada compuesto probado un valor IC_{50} medio de 2-5 experimentos separados realizados por duplicado o triplicado. En las membranas del cortex de cobaya por desplazamiento de [^{3}H]-Senktida, la (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida expone un K_{i}s (nM) de 4,8 (n=3). La actividad antagonista de NK_{3} de la (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se determina por su capacidad para inhibir la contracción inducida por senktida del íleon de cobaya (Maggi et al., 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000) y del músculo de esfínter del iris aislado de conejo (Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14) y la movilización de Ca^{++} mediado por receptores NK_{3} humanos (Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658). Los ensayos funcionales in vitro con cobayas y conejos proporcionan para cada compuesto probado un valor K_{-B} medio de 3-8 experimentos separados, donde K_{B} es la concentración del compuesto individual requerido para producir un cambio de 2 veces en adelante en la curva de respuesta de concentración de senktida. El ensayo funcional del receptor humano permite la determinación de la concentración del compuesto individual requerida para reducir en 50% (valores IC_{50}) la movilización de Ca^{++} inducida por el agonista NKB. En este ensayo, los compuestos del presente invento se comportan como antagonistas.
El potencial terapéutico de los compuestos del presente invento en tratar las enfermedades pueden calcularse usando modelos de enfermedad en roedores.
Las siguientes Descripciones ilustran la preparación de los intermedios, mientras los Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos usados en el presente invento.
Descripción 1
Cloruro de ácido 2-fenilquinolin-4-carboxílico
Se disolvieron 11,7 ml (136,3 mmoles) de cloruro de oxalilo en 150 ml de CH_{2}Cl_{2}. La disolución se enfrió a -10ºC y se añadieron en porciones 20 g (80,2 mmoles) de ácido 2-fenilquinolin-4-carboxílico disponible comercialmente. La mezcla de reacción se dejó toda la noche a temperatura ambiente y luego se evaporó hasta sequedad para rendir 22 g del compuesto del título, usado sin purificación adicional.
C_{16}H_{10}ClNO
P.M.=267,76
Descripción 2
Ácido 7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico
Se disolvieron 5 g (28,20 mmoles) de 6-metoxiisatina, 4 ml (33,8 mmoles) de acetofenona y 5,2 g (92,6 mmoles) de hidróxido de potasio en 22,9 ml de EtOH absoluto, y la suspensión se calentó a 80ºC durante 42 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadieron 50 ml de agua y la disolución se extrajo con 50 ml de Et_{2}O. La fase acuosa enfriada en hielo se aciduló a pH 1 con HCl al 37% y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua.
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El sólido obtenido se secó al vacío a 40ºC para rendir 7,0 g del compuesto del título.
C_{17}H_{13}NO_{3}
P.F.= 226-228ºC
P.M.=279,30
Análisis elemental: Calculado C, 73,11; H, 4,69; N, 5,01;
Encontrado C, 72,07; H, 4,59; N, 4,90.
I.R. (KBr): 3420; 1630 cm^{-1}.
Descripción 3
Cloruro de ácido 7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico
Se disolvieron 2,8 ml (32,3 mmoles) de cloruro de oxalilo en 60 ml de CH_{2}Cl_{2}. La disolución se enfrió a -10ºC y se añadieron en porciones 6 g (19,0 mmoles) de ácido 7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico. La mezcla de reacción se dejó toda la noche a temperatura ambiente y luego se evaporó hasta sequedad para rendir 7 g del compuesto del título, usado sin purificación adicional.
C_{17}H_{12}ClNO_{2}
P.M.=297,74
Descripción 4
Hidroyoduro de ácido 7-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico
Se añadieron en porciones 1,5 g (5,4 mmoles) de ácido 7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxílico a 50 ml de HI acuoso al 57%. La mezcla de reacción se puso a reflujo y se agitó vigorosamente durante 5 horas; luego se evaporó al vacío hasta sequedad para rendir 2,1 g del compuesto del título.
C_{16}H_{11}NO_{3}.HI
P.M.=393,17
I.R. (KBr): 3120; 1650; 1620 cm^{-1}.
Descripción 5
Ácido 2-(2-tienil)quinolin-4-carboxílico
Se disolvieron 5 g (34,0 mmoles) de isatina, 4,4 ml (40,8 mmoles) de 2-acetiltiofeno y 6,3 g (112,2 mmoles) de hidróxido de potasio en 40 ml de EtOH absoluto, y la suspensión se calentó a 80ºC durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadieron 50 ml de agua y la disolución se extrajo con 50 ml de Et_{2}O. La fase acuosa enfriada con hielo se aciduló a pH 1 con HCl al 37% y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua.
El producto en bruto obtenido se secó al vacío a 40ºC y se trituró con EtOAc para rendir 4,8 g del compuesto del título.
C_{14}H_{9}NO_{2}S
P.F.=181-183ºC
P.M.=255,29
I.R. (KBr): 1620 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,60 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,10 (m, 2H); 7,78 (m, 2H); 7,68 (t, 1H); 7,22 (m, 1H).
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Descripción 6
Ácido 2-(2-furil)quinolin-4-carboxílico
Se disolvieron 5 g (34,0 mmoles) de isatina, 4 ml (40,8 mmoles) de 2-acetilfurano y 6,3 g (112,2 mmoles) de hidróxido de potasio en 40,9 ml de EtOH absoluto, y la suspensión se calentó a 80ºC durante 12 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadieron 50 ml de agua y la disolución se extrajo con 50 ml de Et_{2}O. La fase acuosa enfriada con hielo se aciduló a pH 1 con HCl al 37% y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El producto en bruto obtenido se secó al vacío a 40ºC para rendir 8,5 g del compuesto del título.
C_{14}H_{9}NO_{3}
P.M.=239,23
Descripción 7
Cloruro de ácido 2-(2-furil)quinolin-4-carboxílico
Se disolvieron 5,2 ml (60,4 mmoles) de cloruro de oxalilo en 70 ml de CH_{2}Cl_{2}. La disolución se enfrió a -10ºC y se añadieron en porciones 8,5 g (35,5 mmoles) de ácido 2-(2-furil)quinolin-4-carboxílico. La mezcla de reacción se dejó toda la noche a temperatura ambiente y luego se evaporó hasta sequedad para rendir 9,2 g del compuesto del título, usado sin purificación adicional.
C_{14}H_{8}ClNO_{2}
P.M.=257,78
Descripción 8
Hidrocloruro de ácido 2-(4-piridil)quinolin-4-carboxílico
Se disolvieron 5 g (34,0 mmoles) de isatina, 4,5 ml (40,8 mmoles) de 4-acetilpiridina y 6,3 g (112,2 mmoles) de hidróxido de potasio en 40 ml de EtOH absoluto, y la suspensión se calentó a 80ºC durante 12 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadieron 50 ml de agua y la disolución se extrajo con 50 ml de Et_{2}O. La fase acuosa enfriada con hielo se aciduló a pH 1 con HCl al 37% y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua.
La disolución acuosa se evaporó al vacío hasta sequedad, el residuo se trituró con EtOH y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó 6,0 g del compuesto del título en bruto. Este producto se combinó con el precipitado obtenido anteriormente y se recristalizó a partir de tolueno que contenía trazas de MeOH para rendir 4,5 g del compuesto del título.
C_{15}H_{10}N_{2}O_{2}.HCl
P.F.=297-301ºC
P.M.=286,72
I.R. (KBr): 1705; 1635; 1610 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,90 (d, 2H); 8,70 (m, 2H); 8,50 (s, 2H); 8,28 (d, 1H); 7,89 (dt, 2H).
Descripción 9
Hidrocloruro de cloruro de ácido 2-(4-piridil)quinolin-4-carboxílico
Se disolvieron 1,3 ml (10,4 mmoles) de cloruro de oxalilo en 60 ml de CH_{2}Cl_{2}. La disolución se enfrió a -10ºC y se añadieron en porciones 3,0 g (14,4 mmoles) de hidrocloruro de ácido 2-(4-piridil)quinolin-4-carboxílico. La mezcla de reacción se dejó 72 horas a temperatura ambiente y luego se evaporó hasta sequedad para rendir 4,0 g del compuesto del título, usado sin purificación adicional.
C_{15}H_{9}ClN_{2}O.HCl
P.M.=305,22
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Descripción 10
(R,S)-N-[\alpha-(metoxicarbonil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida
Se disolvieron 2,0 g (8,0 mmoles) de ácido 2-fenilquinolin-4-carboxílico, bajo atmósfera de nitrógeno, en 130 ml de THF seco y 100 ml de CH_{3}CN. Se añadieron 2,0 g (9,9 mmoles) de hidrocloruro de (D,L)-metilfenilglicinato y 1,5 ml (10,7 mmoles) de TEA, y la mezcla de reacción se enfrió a 5ºC. Se añadieron gota a gota 2,5 g (12,1 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida (DCC), disuelta en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, y la disolución se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se agitó durante 5 horas y se dejó toda la noche.
La diciclohexilurea precipitada se filtró y la disolución se evaporó al vacío hasta sequedad. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y luego se lavó con H_{2}O. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta sequedad para obtener 6,0 g de un producto en bruto que se disolvió en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se dejó toda la noche. Precipitó algo más de diciclohexilurea y se filtró. La disolución se evaporó al vacío hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice con malla de 230-400, eluyendo con una mezcla de hexano/acetato de etilo 3:2 que contenía NH_{4}OH al 0,5%. El sólido en bruto obtenido se trituró con i-Pr_{2}O caliente, se filtró, se lavó y se secó para rendir 1,1 g del compuesto del título.
C_{25}H_{20}N_{2}O_{3}
P.F.=170-172ºC
P.M.=396,45
Análisis elemental: Calculado C, 75,74; H, 5,09; N, 7,07;
Encontrado C, 75,88; H, 5,12; N, 7,06.
I.R. (nujol): 3240; 1750; 1670 cm^{-1}.
300 MHz ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9,72 (d, 1H); 8,28 (dd, 2H); 8,20 (dd, 1H); 8,13 (dd, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,83 (ddd, 1H); 7,66 (ddd, 1H); 7,60-7,50 (m, 5H); 7,47-7,37 (m, 3H); 5,78 (d, 1H); 3,72 (s, 3H).
MS (EI; fuente a 200ºC; 70 V; 200 mA): 396 (M^{+}.); 337; 232; 204.
Descripción 11
(+)-(S)-N-[\alpha-(metoxicarbonil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida
Se disolvieron 2,0 g (8,0 mmoles) de ácido 2-fenilquinolin-4-carboxílico, bajo atmósfera de nitrógeno, en 70 ml de THF seco y 30 ml de CH_{3}CN. Se añadieron 1,7 g (8,4 mmoles) de hidrocloruro de (L)-metilfenilglicinato, 1,1 ml (9,9 mmoles) de N-metilmorfolina y 2,1 g (15,5 mmoles) de N-hidroxibenzotriazol (HOBT), y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC.
Se añadieron gota a gota 1,85 g (9,0 mmoles) de DCC, disuelto en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la disolución se dejó a 0º-5ºC durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado diciclohexilurea se filtró y la disolución se evaporó al vacío hasta sequedad. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O, disolución saturada de NaHCO_{3}, ácido cítrico al 5%, disolución saturada de NaHCO_{3} y disolución saturada de NaCl.
La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío hasta sequedad; el residuo se disolvió en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se dejó toda la noche. Algo más de diciclohexilurea precipitó y se filtró.
La disolución se evaporó al vacío hasta sequedad para obtener 2,6 g de un producto en bruto que se trituró con éter de petróleo, se filtró, se lavó con i-Pr_{2}O y luego se recristalizó a partir de 70 ml de i-PrOH para rendir 1,7 g del compuesto del título.
C_{25}H_{20}N_{2}O_{3}
P.F.=180-181ºC
P.M.=396,45
I.R. (nujol): 3300; 1750; 1640 cm^{-1}.
[\alpha]_{D}^{20}=+42,0 (C=0,5, MeOH).
Los espectros ^{1}H-NMR y MS fueron idénticos a los de la Descripción 10.
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El Ejemplo 1 se sintetizó a partir de los reactivos (II) y (III) apropiados mostrados en el Esquema 2 posterior, y siguiendo el procedimiento sintético descrito en la Descripción 11. El rendimiento de reacción se calcula en el material purificado, pero no recristalizado. Los datos analíticos y espectroscópicos para el Ejemplo 1 se describen debajo.
Esquema 2
7
Ejemplo 1 (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida
Fórmula molecular: C_{25}H_{22}N_{2}O_{2}
Punto de fusión (ºC): 122-125 (recristalizado a partir de iPr_{2}O)
[\alpha]_{D}^{20}= -28,4 (C= 0,5, MeOH).
Análisis elemental: Calculado C, 78,51; H, 5,80; N, 7,33; Encontrado C, 78,49; H, 5,84; N, 7,26
I.R. (KBr); 3370, 1625, 1525 cm^{-1}
MS (EI) (fuente a 200ºC, 70 eV, 200 \muA): 382 (M^{+}), 264, 247, 219
300 MHz ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 9,80 (s, 1H); 9,11 (d, 1H); 8,00-7,94 (m, 3H); 7,61-7,42 (m, 8H); 7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,06 (dt, 1H); 1,82 (ddq, 2H), 0,97 (t, 3H).

Claims (7)

1. Un uso de un compuesto (S)-(-)-N-(\alpha-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, trastornos neurodegenerativos, enfermedades desmielinantes, trastornos neuropatológicos, neuropatía relacionada con el SIDA, neuropatía inducida por quimioterapia y neuralgia; enfermedades respiratorias; enfermedades inflamatorias; alergias; hipersensibilidad; enfermedades oftalmológicas; enfermedades cutáneas, urticaria y otras dermatitis eczematoides; trastornos por adicción; trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática del reflejo; trastornos distímicos; reacciones inmunológicas adversas y trastornos relacionados con el realce o supresión inmune; trastornos gastrointestinales (GI) y enfermedades del tracto GI; trastornos de la función de la vejiga; enfermedades fibrosantes y de colágeno; trastornos del flujo sanguíneo causados por vasodilatación y enfermedades vasospáticas; y dolor o nocicepción atribuible a o asociado con cualquiera de las enfermedades anteriores.
2. Un uso según la reivindicación 1, para el tratamiento y o profilaxis de: trastornos del sistema nervioso central; trastornos neuropatológicos; enfermedades respiratorias; enfermedades inflamatorias; alergias; enfermedades oftalmológicas; enfermedades cutáneas; trastornos gastrointestinales (GI) y enfermedades del tracto GI; trastornos de la función de la vejiga; dolor o nocicepción que es atribuible a o está asociado con cualquiera de lo anterior.
3. Un uso según la reivindicación 1, para el tratamiento y o profilaxis de: bronconeumonía y broncoespasmo; enfermedad inflamatoria intestinal; eczema y rinitis; conjuntivitis; dermatitis de contacto y urticaria; trastornos gastrointestinales (GI) y enfermedades del tracto GI; la transmisión del dolor en migrañas.
4. Un uso según la reivindicación 1, en donde la enfermedad inflamatoria es la enfermedad inflamatoria intestinal.
5. Un uso según la reivindicación 1, en donde la enfermedad oftalmológica es la conjuntivitis.
6. Un uso según la reivindicación 1, en donde los trastornos y enfermedades del tracto GI son trastornos asociados con el control neuronal de las vísceras.
7. Un uso según la reivindicación 6, en donde el trastorno asociado con el control neuronal de las vísceras es la colitis ulcerosa.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7037922B1 (en) 2000-03-10 2006-05-02 Neurogen Corporation Aryl fused 2,4-disubstituted pyridines: NK3 receptor ligands
US6413982B1 (en) 1999-03-29 2002-07-02 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives
DE60022508T2 (de) 1999-06-14 2006-06-08 Eli Lilly And Co., Indianapolis Inhibitoren von serin proteasen
BR0014843A (pt) 1999-10-19 2002-06-11 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar ou prevenir o câncer em um mamìfero, uma doença em que a angiogênese está implicada, a vascularização retinal, a retinipatia diabética, a degeneração macular relacionada com a idade, doença inflamatória, uma doença ou condição dependente de tirosina quinase e, patologias relacionadas com o osso, processo para fabricar uma composição farmacêutica, e, método para reduzir ou impedir o dano de tecido que segue um evento isquêmico
US6794393B1 (en) 1999-10-19 2004-09-21 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6420382B2 (en) 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6313138B1 (en) 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
WO2002032861A2 (en) 2000-10-17 2002-04-25 Merck & Co., Inc. Orally active salts with tyrosine kinase activity
GB0028964D0 (en) * 2000-11-28 2001-01-10 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US7169788B2 (en) 2001-10-30 2007-01-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JPWO2004002484A1 (ja) * 2002-06-26 2005-10-27 協和醗酵工業株式会社 ホスホジエステラーゼ阻害剤
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
RU2543350C2 (ru) 2003-01-28 2015-02-27 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Способы и композиции для лечения желудочно-кишечных расстройств
TW201018662A (en) 2005-12-12 2010-05-16 Astrazeneca Ab Alkylsulphonamide quinolines
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
WO2008154207A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 The Burnham Institute For Medical Research Methods and compounds for regulating apoptosis
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
CN103819403B (zh) 2008-12-31 2017-01-04 阿德利克斯公司 用于治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症和胃肠道病症的化合物和方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2013304812B2 (en) 2012-08-21 2016-06-09 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
KR20230132619A (ko) 2013-04-12 2023-09-15 알데릭스, 인코포레이티드 Nhe3-결합 화합물 및 포스페이트 수송을 저해하는 방법
US9475773B2 (en) 2013-04-19 2016-10-25 Astrazeneca Ab NK3 receptor antagonist compound (NK3RA) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (PCOS)
PT3004138T (pt) 2013-06-05 2024-06-18 Bausch Health Ireland Ltd Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos
EP3166928B1 (en) * 2014-07-08 2019-04-03 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-hydroxypicolinic acids
WO2017072629A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical combination of nk3 receptor antagonist and biguanides
AU2018205400B2 (en) 2017-01-09 2022-07-14 Ardelyx, Inc. Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders
EP3565811A1 (en) 2017-01-09 2019-11-13 Ardelyx, Inc. Inhibitors of nhe-mediated antiport
EP3881843A4 (en) * 2018-11-15 2022-08-03 Kyushu University, National University Corporation PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT AND MEDICAL COMPOSITION FOR IL-31 MEDIATED DISEASE

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2538388B1 (fr) * 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
PT533280E (pt) * 1991-09-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Novas utilizacoes medicas para antagonistas de taquiquinina
NO179904C (no) * 1992-09-04 1997-01-08 Takeda Chemical Industries Ltd Kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse
TW263498B (es) * 1993-11-10 1995-11-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JP3664492B2 (ja) * 1994-05-27 2005-06-29 スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチオニ タチキニン ｎｋ▲下３▼ 受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
IT1270615B (it) * 1994-07-14 1997-05-07 Smithkline Beecham Farma Uso di derivati di chinolina

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Publication number Publication date
US20030195204A1 (en) 2003-10-16
JP2000512614A (ja) 2000-09-26
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DE69628334D1 (de) 2003-06-26
EP0874827A1 (en) 1998-11-04
CY2505B1 (en) 2005-12-23

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