DE69628334T2 - Chinolin derivate als nk3 antagoniste - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung. speziell eine neue pharmazeutische Verwendung für das Chinolin-Derivat (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat oder Salz davon.
  • Das Säugerpeptid Neurokinin B (NKB) gehört zur Peptidfamilie der Tachykinine (TK), die auch Substanz P (SP) und Neurokinin A (NKA) einschließen. Pharmakologische und molekularbiologische Beobachtungen haben die Existenz dreier Subtypen von TK-Rezeptoren (NK1, NK2 und NK3) aufgezeigt und NKB bindet bevorzugt an den NK3-Rezeptor, wenngleich es auch die anderen beiden Rezeptoren mit geringerer Affinität erkennt (Maggi et al., J. Auton. Pharmacol. 13 (1993), 23–93).
  • Selektive peptidische NK3-Rezeptor-Antagonisten sind bekannt (Drapeau, Regul. Pept. 31 (1990), 125–135), und Befunde mit peptidischen NK3-Rezeptor-Antagonisten legen nahe, dass NKB durch Aktivieren des NK3-Rezeptors eine Schlüsselrolle bei der Modulation des neuralen Inputs in Atemwegen, Haut. Rückenmark und nigro-striatalen Leitungsbahnen spielt (Myers und Undem. J. Phisiol. 470 (1993), 665–679; Counture et al., Regul. Peptides 46 (1993). 426–429; Mccarson und Krause, J. Neurosci. 14 2 (1994), 712–720; Arenas et al., J. Neurosci. 11 (1991), 2332–8).
  • Die internationale Patentanmeldung Nr. PCT/EP 95/02000 beschreibt bestimmte Chinolin-Derivate. die Herstellung der Chinoline und ihre Verwendung in der Medizin. Die Offenbarungen aus PCT/EP 95/02000 sind für die vorliegende Patentanmeldung nur kraft des Artikels 54(3) des Europäischen Patentübereinkommens relevant.
  • Wir haben nun gewisse neue Verwendungen für die Verbindung (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat oder Salz davon aus PCT/EP 95/02000 entdeckt. Insbesondere die Verwendung in der Prophylaxe und Behandlung bestimmter Zustände, die durch Überstimulierung der Tachykinin-Rezeptoren, speziell NK-3-Rezeptoren, gekennzeichnet sind. Zu solchen Zuständen gehören Störungen des zentralen Nervensystems wie Schizophrenie; neurodegenerative Störungen wie Demenz im Zusammenhang mit AIDS, senile Demenz vom Alzheimer-Typ und Down-Syndrom; demyelinisierende Erkrankungen wie multiple Sklerose und andere neuropathologische Störungen wie diabetische oder periphere Neuropathie, Neuropathie im Zusammenhang mit AIDS, chemotherapie-induzierte Neuropathie und Neuralgie; Erkrankungen der Atemwege wie Bronchopneumonie und Bronchospasmus; entzündliche Erkrankungen wie entzündliche Darmerkrankungen, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatische Arthritis; Allergien wie Ekzeme und Nasenschleimhautentzündung; Reizüberempfindlichkeitsstörungen wie "poison ivy"; Augenerkrankungen wie Bindehautentzündung, Frühjahrsbindehautentzündung und dergleichen; Hauterkrankungen wie Kontaktdermatitis, Nesselsucht und andere ekzemähnliche Hautentzündungen; Suchterkrankungen wie Alkoholismus; stressbedingte somatische Störungen; Sudeck-Dystrophie, etwa das Schulter/Handsyndrom; Dysthymie; nachteilige immunologische Störungen wie Abstoßung transplantierter Gewebe und Störungen im Zusammenhang mit Immunverstärkung oder -suppression wie systemischer Lupus erythematodes; gastrointestinale (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts wie Störungen im Zusammenhang mit der neuronalen Kontrolle der Eingeweide, etwa Colitis ulcerosa, Morbus Crohn; Störungen der Blasenfunktion; fibrosierende Erkrankungen und Kollagenosen wie Sklerodermie und eosinophile Fascioliasis; Durchblutungsstörungen, hervorgerufen durch Vasodilatation und vasospastische Erkrankungen wie Angina, Migräne und Reynaud-Krankheit; Schmerz oder Nozizeption, zum Beispiel, der/die auf einen der vorausgehenden Zustände zurückzuführen ist oder damit in Zusammenhang steht, speziell die Schmerzleitung bei Migräne (hier auch als "die erfindungsgemäßen Zustände" bezeichnet). Es ist selbstverständlich, dass die erfindungsgemäßen Zustände nicht die in WO PCT/EP 95/02000 offenbarten Zustände einschließen.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Verwendung der Verbindung (S)-(–)-N-(?-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen des zentralen Nervensystems, neurodegenerativen Störungen, demyelinisierenden Erkrankungen, neuropathologischen Störungen, Neuropathie im Zusammenhang mit AIDS, chemotherapieinduzierter Neuropathie und Neuralgie; Erkrankungen der Atemwege; entzündlichen Erkrankungen; Allergien; Reizüberempfindlichkeit; Augenerkrankungen; Hauterkrankungen, Nesselsucht und anderen ekzemähnlichen Hautentzündungen; Suchterkrankungen; stressbedingten somatischen Störungen; Sudeck-Dystrophie; Dysthymie; nachteiligen immunologischen Störungen und Störungen im Zusammenhang mit Immunverstärkung oder -suppression; gastrointestinalen (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts; Störungen der Blasenfunktion; fibrosierenden Erkrankungen und Kollagenosen; Durchblutungsstörungen, hervorgerufen durch Vasodilatation und vasospastische Erkrankungen; und Schmerz oder Nozizeption, zum Beispiel, der/die auf einen der vorausgehenden Zustände zurückzuführen ist oder damit in Zusammenhang steht.
  • Für die Vorbeugung und Behandlung geeignete Zustände, die durch Überstimulierung der Tachykininrezeptoren, speziell NK3-Rezeptoren, gekennzeichnet sind, sind die vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Zustände.
  • Bevorzugte Zustände zur Vorbeugung und Behandlung sind Störungen des zentralen Nervensystems wie Schizophrenie; neuropathologische Störungen wie diabetische oder periphere Neuropathie; Atemwegserkrankungen wie Bronchopneumonie und Bronchospasmus; entzündliche Erkrankungen, etwa entzündliche Darmerkrankungen, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatische Arthritis; Allergien wie Ekzeme und Nasenschleimhautentzündung; Augenerkrankungen wie Bindehautentzündung, Frühjahrsbindehautentzündung und dergleichen; Hauterkrankungen wie Kontaktdermatitis, Nesselsucht und andere ekzemähnliche Hautentzündungen; gastrointestinale (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts wie Störungen im Zusammenhang mit der neuronalen Kontrolle der Eingeweide, etwa Colitis ulcerosa, Morbus Crohn; Störungen der Blasenfunktion; Schmerz oder Nozizeption, zum Beispiel, der/die auf einen der vorausgehenden Zustände zurückzuführen ist oder damit in Zusammenhang steht, speziell die Schmerzleitung bei Migräne.
  • Eine zur Vorbeugung und Behandlung geeignete entzündliche Erkrankung ist die entzündliche Darmerkrankung.
  • Eine zur Vorbeugung und Behandlung geeignete Augenerkrankung ist die Bindehautentzündung.
  • Zur Vorbeugung und Behandlung geeignete Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts sind Störungen im Zusammenhang mit der neuronalen Kontrolle der Eingeweide, etwa Colitis ulcerosa.
  • Bevorzugte Zustände zur Vorbeugung und Behandlung sind Atemwegserkrankungen wie Bronchopneumonie und Bronchospasmus; entzündliche Erkrankungen, etwa entzündliche Darmerkrankung; Allergien wie Ekzeme und Nasenschleimhautentzündung; Augenerkrankungen, etwa Bindehautentzündung; Hauterkrankungen wie Kontaktdermatitis und Nesselsucht; gastrointestinale (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts; Störungen der Blasenfunktion; Schmerz oder Nozizeption, speziell die Schmerzleitung bei Migräne.
  • Die Verbindung (S)-(–)-N-(?-Ethylbenryl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat oder Salz davon liegt in pharmazeutisch verträglicher oder im wesentlichen reiner Form vor. Mit pharmazeutisch verträglicher Form ist inter alia ein pharmazeutisch verträglicher Reinheitsgrad gemeint, ausgenommen normale pharmazeutische Additive wie Verdünnungsmittel und Träger, wobei keinerlei Substanzen, die bei normalem Dosierungslevel als toxisch angesehen werden, enthalten sind.
  • Eine im wesentlichen reine Form enthält im allgemeinen mindestens 50% (ausgenommen normale pharmazeutische Additive), vorzugsweise 75%, stärker bevorzugt 90% und noch stärker bevorzugt 95% der Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes oder Solvats. Eine bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Form ist die kristalline Form, einschließlich dieser Form in einem Arzneimittel. Im Fall von Salzen und Solvaten müssen auch die zusätzlichen ionischen und Lösungsmitteleinheiten nicht-toxisch sein.
  • Zu Beispielen pharmazeutisch verträglicher Salze von (S)-(–)-N-(α-Ethylbenryl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid gehören die Säureadditionssalze mit den gebräuchlichen pharmazeutischen Säuren, zum Beispiel Malein-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Fumar-, Salicyl-, Citronen-, Milch-, Mandel-, Wein-, Bernstein-, Benzoe-, Ascorbin- und Methansulfonsäure.
  • Beispiele pharmazeutisch verträglicher Solvate von (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid schließen Hydrate ein.
  • Die Verbindung (S)-(–)-N-(?-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid wird hergestellt, indem eine Verbindung der Formel (III)
    Figure 00050001
    in der R' für einen Ethylrest steht R'1 ein H-Atom ist R'2 ein H-Atom ist und Ar' ein Phenylrest ist, mit einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00050002
    oder einem wirksamen Derivat davon, wobei R'3 ein H-Atom ist, R'4 eine Hydroxylgruppe ist, R'5 ein Phenylrest ist und X' ein O-Atom ist, zu einer Verbindung der Formel (Ic)
    Figure 00050003
    umgesetzt wird, und danach gegebenenfalls ein Salz und/oder Solvat der erhaltenen Verbindung der Formel (Ic) erzeugt wird.
  • Geeignete wirksame Derivate der Verbindungen der Formel (II) sind Säurehalogenide (vorzugsweise Chloride), Säureazide oder Säureanhydride. Ein anderes geeignetes Derivat ist ein gemischtes Anhydrid, entstanden aus der Säure und einem Alkylchlorformiat; ein anderes geeignetes Derivat ist ein aktivierter Ester, etwa ein Cyanomethylester, Thiophenylester, p-Nitrophenylester, p-Nitrothiophenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Pentafluorphenylester, N-Hydroxyphthalimidoester, N-Hydroxypiperidinester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxybenzotriazolester; oder der Carboxylrest kann unter Verwendung eines Carbodiimids oder von N,N'-Carbonyldiimidazol aktiviert werden.
  • Zum Beispiel können in Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, die Verbindungen der Formel (III) verknüpft werden:
    • (a) mit einem Säurechlorid in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, etwa Dimethylformamid (DMF), bei einer Temperatur im Bereich von –70 bis 50°C (vorzugsweise im Bereich von –10 bis 20°C);
    • (b) mit der Säure in Gegenwart eines geeigneten Kondensierungsmittels wie zum Beispiel N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid und N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) zur Maximierung der Ausbeuten und Vermeidung von Racemisierungsvorgängen (Synthesis (1972), 453) in einem aprotischen Lösungsmittel, etwa einem Gemisch aus Acetonitril (MeCN) und Tetrahydrofuran (THF) in einem Verhältnis von 1 : 9 bis 7 : 3 bei einer Temperatur im Bereich von –70 bis 50°C (vorzugsweise im Bereich von –10 bis 25°C) (vgl. Schema 1); Schema 1
      Figure 00060001
    • (c) mit einem gemischten Anhydrid, das in situ aus der Säure und einem Alkyl- (zum Beispiel Isopropyl-) Chlorformiat in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, etwa Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von –70 bis 50°C (vorzugsweise im Bereich von –20 bis 20°C) erzeugt wird.
  • (S)-(–)-N-(?-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid kann durch Umsetzung mit den geeigneten organischen oder mineralischen Säuren in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze umgewandelt werden.
  • Solvate der Verbindung (S)-(–)-N-(?-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid können durch Kristallisation oder Umkristallisation aus dem geeigneten Lösungsmittel erzeugt werden. Zum Beispiel können Hydrate durch Kristallisation oder Umkristallisation aus wässerigen Lösungen oder aus Lösungen in wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln erzeugt werden.
  • Die Verbindung N-(?-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid kann in mehr als einer stereoisomeren Form existieren, und die vorstehend genannten Verfahren können sowohl Racemate als auch reine enantiomere Formen erzeugen. Um reine Enantiomere zu erhalten, werden enantiomerenreine primäre oder sekundäre Amine der Formel (IIId) oder (IIIe)
    Figure 00070001
    mit Verbindungen der Formel (II) umgesetzt, wobei Verbindungen der Formel (I'd) oder (I'e) erhalten werden.
  • Figure 00070002
  • Verbindungen der Formel (11) sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen mit bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Beispielsweise ist die Verbindung der Formel (II), in der X' ein Sauerstoffatom ist, R'3, R'4 und R'5 Wasserstoffatome sind, in Pfitzinger, J. Prakt. Chem. 38 (1882), 582 und in Pfitzinger, J. Prakt. Chem. 56 (1897), 293 beschrieben; die Verbindung der Formel (II), in der X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 und R'4 Wasserstoffatome sind und R'5 eine 2-Pyridylgruppe ist, ist in Risaliti, Ric. Scient. 28 (1958), 561 beschrieben; die Verbindungen der Formel (II), in der X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 und R'4 Wasserstoffatome sind und R'5 ein o-, m- und p-Chlorphenylrest, o-Fluorphenylrest und 3,4-Dichlorphenylrest ist, sind in Brown et al., J Am. Chem. Soc. 68 (1946) 2705 beschrieben; die Verbindung der Formel (II), in der X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 und R'4 Wasserstoffatome sind und R'5 ein p-Methoxyphenylrest ist, ist in Ciusa und Luzzatto, Gazz. Chim. Ital. 44 (1914), 64 beschrieben; die Verbindung der Formel (II), in der X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 und R'4 Wasserstoffatome sind und R'5 ein m-Trifluormethylphenylrest ist, ist in Shargier und Lalezari, J Chem. Eng. Data 8 (1963), 276 beschrieben; die Verbindung der Formel (II), in der X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 und R'4 Wasserstoffatome sind und R'5 ein p-Fluorphenylrest ist, ist in Bu Hoi et al., Rec. Trav. Chim. 68 (1949), 781 beschrieben; die Verbindung der Formel (II), in der X" ein Sauerstoffatom ist, R'3 und R'4, Wasserstoffatome sind und R'5 ein p-Methylphenylrest ist, ist in Prevost et al., Compt. Rend. Acad. Sci. 258 (1964), 954 beschrieben; die Verbindung der Formel (II), in der X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 und R'4 Wasserstoffatome sind und R'5 ein p-Bromphenylrest ist, ist in Nicolai et al., Eur. J Med. Chem. 27 (1992), 977 beschrieben; die Verbindung der Formel (II), in der X' ein Sauerstoffatom ist, R'4 und R'5 Wasserstoffatome sind und R'3 eine 6-Methylgruppe ist, ist in Buchmann und Howton, J. Am. Chem. Soc. 68 (1946), 2718 beschrieben; die Verbindung der Formel (11), in der X' ein Sauerstoffatom ist, R'4 und R'3 Wasserstoffatome sind und R'3 eine 8-Nitrogruppe ist, ist in Buchmann et al. J Am. Chem. Soc. 69 (1947), 380 beschrieben; die Verbindung der Formel (11), in der X' ein Sauerstoffatom ist, R'4 ein Wasserstoffatom ist, R'3 ein 6-Chlorsubstituent ist und R'5 ein p-Chlorphenylrest ist, ist in Lutz et al., J. Am. Chem. Soc. 68 (1946); 1813 beschrieben; die Verbindung der Formel (II), in der X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 und R'4 Wasserstoffatome sind und R'5 ein 2-Thiazolylrest ist, ist in der Eur. Patentanm. EP 112 776 beschrieben; Verbindungen der Formel (II), in denen X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 eine 8-Trifluormethylgruppe ist, R'4 ein Wasserstoffatom ist und R'5 Phenyl-, o- und p-Fluorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, p-Methoxyphenylreste sind, sind in Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem. 27 (1992), 977 beschrieben; Verbindungen der Formel (II), in denen X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 ein 6-Bromsubstituent ist, R'4 ein Wasserstoffatom ist und R'5 Phenyl- oder p-Fluorphenylreste sind, sind in Nicolai et al., Eur. J Med. Chem. 27 (1992), 977 beschrieben; andere Verbindungen der Formel (II) sind in der Deutsch. Offenl. DE 3 721 222 und in der Eur. Patentanm. EP 384 313 beschrieben.
  • Verbindungen der Formel (III), (IIId) und (IIIe) sind kommerziell erhältliche Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen mit bekannten Verfahren hergestellt werden (zum Beispiel sind Verbindungen der Formel (III), in denen R' ein Alkoxycarbonylrest ist, R'1 und R'2 Wasserstoffatome sind und Ar' wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert ist, in Liebigs Ann. der Chemie 523 (1936), 199 beschrieben).
  • Die Wirksamkeit von (S)-(–)-N-(?-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats oder Salzes davon als NK3-Rezeptor-Antagonist in Standardtests weist darauf hin, dass es von potentiellem therapeutischem Nutzen bei der Behandlung bestimmter klinischer Zustände ist, die durch Überstimulierung der Tachykinin-Rezeptoren gekennzeichnet sind, speziell die vorstehend offenbarten erfindungsgemäßen Zustände.
  • Ein erfindungsgemäßes Medikament kann hergestellt werden, indem (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat oder Salz davon mit einem geeigneten Träger vermengt wird. Es kann ein Verdünnungsmittel, Bindemittel, einen Füllstoff, ein Sprengmittel, einen Geschmacksstoff, Farbstoff, ein Gleitmittel oder Konservierungsmittel in üblicher Weise enthalten.
  • Diese üblichen Exzipienten können zum Beispiel wie bei der Herstellung von Zusammensetzungen bekannter Mittel zur Behandlung der Zustände eingesetzt werden.
  • Vorzugsweise liegt ein erfindungsgemäßes Medikament in einer Einheitsdosierungsform und einer Form vor, die für die Verwendung im medizinischen oder Veterinärbereich angepasst ist. Zum Beispiel können solche Zubereitungen in Form von Packungen zusammen mit geschriebenen oder gedruckten Vorschriften für den Gebrauch als Mittel zur Behandlung der Zustände vorliegen.
  • Der geeignete Dosierungsbereich für (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat oder Salz davon ist abhängig von der Verbindung, die eingesetzt werden soll, und vom Zustand des Patienten. Er hängt inter alia auch vom Verhältnis von Wirksamkeit zu Absorbierbarkeit und der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann für die Verabreichung auf beliebigem Weg formuliert werden und liegt vorzugsweise in Einheitsdosierungsform oder in einer Form vor, die sich ein menschlicher Patient selbst in einer Einzeldosierung verabreichen kann. Vorteilhafterweise eignet sich die Zusammensetzung für orale, rektale, topische, parenterale, intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung. Zubereitungen können so ausgelegt sein, dass sie eine langsame Freisetzung des Wirkstoffes ergeben.
  • Zusammensetzungen können zum Beispiel in der Form von Tabletten, Kapseln, Beuteln, Fläschchen, Pulvern, Granulaten, Pastillen, wasserlöslichen Pulvern oder Flüssigzubereitungen, beispielsweise Lösungen oder Suspensionen, oder als Zäpfchen vorliegen.
  • Die Zusammensetzungen, zum Beispiel die für orale Verabreichung geeigneten, können herkömmliche Exzipienten wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Gleitmittel für die Tablettierung, zum Beispiel Magnesiumstearat; Sprengmittel, zum Beispiel Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natrium-Stärkeglycolat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Fixierungsmittel wie Natriumlaurylsulfat enthalten.
  • Feste Zusammensetzungen können mit üblichen Verfahren des Mischers, Füllens, Tablettierens oder dergleichen erhalten werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff überall in jenen Zusammensetzungen zu verteilen, in denen große Mengen an Füllstoffen eingesetzt werden. Wenn die Zusammensetzung die Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Pastille hat, kann irgendein Träger, der für die Formulierung fester Arzneimittel geeignet ist, verwendet werden, wofür Magnesiumstearat. Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Reismehl und Schlämmkreide Beispiele sind. Tabletten können gemäß bekannten Verfahren der normalen pharmazeutischen Praxis überzogen werden, insbesondere mit einem magensaftresistenten Überzug. Die Zusammensetzung kann auch die Form einer einnehmbaren Kapsel haben, zum Beispiel aus Gelatine, welche die Verbindung enthält, falls gewünscht mit einem Träger oder anderen Exzipienten.
  • Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung als Flüssigkeiten können zum Beispiel in Form von Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder können als ein trockenes Produkt zur Auflösung mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung dargeboten werden. Solche flüssigen Zusammensetzungen können übliche Additive wie Suspensionsmittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel, hydrierte Speisefette; Emulgiermittel, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; wässerige oder nicht-wässerige Vehikel, die Speiseöle, zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, Ölester, zum Beispiel Ester von Glycerin, oder Propylenglycol oder Ethylalkohol, Glycerin, Wasser oder normale Kochsalzlösung einschließen; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und falls gewünscht herkömmliche Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten.
  • Die erfindungsgemäße wirksame Verbindung kann auch auf einem nicht-oralen Weg verabreicht werden. Gemäß pharmazeutischem Routinevorgehen können die Zusammensetzungen zum Beispiel für rektale Verabreichung als Zäpfchen formuliert werden. Sie können auch zur Darbietung in einer injizierbaren Form in einer wässerigen oder nicht-wässerigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser oder einem parenteral verträglichen Öl oder einem Gemisch von Flüssigkeiten, formuliert werden. Die Flüssigkeit kann bakteriostatische Mittel, Antioxidantien oder andere Konservierungsmittel, Puffer oder gelöste Stoffe, um die Lösung isotonisch mit dem Blut zu machen, Verdickungsmittel, Suspensionsmittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Additive enthalten. Solche Formen werden in Einheitsdosisform, etwa Ampullen oder Einmal-Injektionsvorrichtungen, oder in Multidosisformen, etwa eine Flasche, aus der die angemessene Dosis entnommen wird, oder in einer festen Form oder als Konzentrat, die/das zur Herstellung einer injizierbaren Formulierung verwendet werden kann, dargeboten.
  • Die erfindungsgemäße wirksame Verbindung kann auch durch Inhalation, über die nasalen oder oralen Wege verabreicht werden. Eine solche Verabreichung kann mit einer Sprayformulierung vorgenommen werden, die eine erfindungsgemäße Verbindung und einen geeigneten Träger, gegebenenfalls zum Beispiel in einem Kohlenwasserstoff Treibmittel suspendiert, umfasst.
  • Bevorzugte Sprayformulierungen umfassen mikronisierte Partikel der Verbindung in Kombination mit einem grenzflächenaktiven Mittel, einem Lösungsmittel oder einem Dispersionsmittel, um die Sedimentation suspendierter Partikel zu verhindern. Vorzugsweise beträgt die Partikelgröße der Verbindung von etwa 2 bis 10 Mikrons.
  • Eine weitere Verabreichungsweise der erfindungsgemäßen wirksamen Verbindungen umfasst transdermale Zufuhr unter Verwendung einer Hautpflaster-Formulierung. Eine bevorzugte Formulierung umfasst eine erfindungsgemäße Verbindung, dispergiert in einem Haftklebstoff, der an der Haut haftet, wodurch die Diffusion der Verbindung aus dem Klebstoff durch die Haut zur Abgabe an den Patienten ermöglicht wird. Für eine konstante Geschwindigkeit der perkutanen Absorption können auf dem Fachgebiet bekannte Haftklebstoffe verwendet werden, etwa Naturkautschuk oder Silicon.
  • Wie vorstehend erwähnt, hängt die wirksame Dosis der Verbindung von der speziellen eingesetzten Verbindung dem Zustand des Patienten und von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab. Eine Einheitsdosis enthält im allgemeinen von 20 bis 1000 mg, und vorzugsweise enthält sie von 30 bis 500 mg, im Speziellen 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 oder 500 mg. Die Zusammensetzungen können einmal oder mehrmals am Tag verabreicht werden, zum Beispiel 2, 3 oder 4 mal täglich, und die Gesamt-Tagesdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen liegt normalerweise im Bereich von 100 bis 3000 mg. Alternativ enthält die Einheitsdosis von 2 bis 20 mg Wirkstoff und wird, falls gewünscht, mehrfach verabreicht, um die zuvor genannte Tagesdosis zu ergeben.
  • Es werden keine unannehmbaren toxikologischen Wirkungen mit (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid oder einem pharmazeutisch verträglichen Solvat oder Salz davon erwartet, wenn es gemäß der Erfindung verabreicht wird.
  • Die Wirkung von (S)-(–)-N-(?-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid oder einem pharmazeutisch verträglichen Solvat oder Salz davon als NK3-Ligand wird von seiner Fähigkeit bestimmt, die Bindung der radiomarkierten NK3-Liganden [125J]-[Me-Phe7]-NKB oder [3H]-Senktid an NK3-Rezeptoren des Meerschweinchens und des Menschen zu hemmen (Renzetti et al., Neuropeptide 18 (1991), 104–114; Buell et al., FEBS, 299(1) (1992), 90–95; Chung et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 198(3) (1994), 967–972).
  • Mit den benutzten Bindungstests lässt sich die Konzentration der individuellen Verbindung bestimmen, die erforderlich ist, um die spezifische Bindung von [125J]-[Me-Phe7]-NKB und [3H]-Senktid an NK3-Rezeptoren unter Gleichgewichtsbedingungen um 50% zu reduzieren (IC50). Bindungstests ergeben für jede geprüfte Verbindung einen mittleren IC50-Wert aus 2–5 Einzelexperimenten, die doppelt oder dreifach ausgeführt wurden. In Cortexmembranen von Meerschweinchen zeigt (S)-(–)-N-(?-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid durch Verdrängung von [3H]-Senktid eine Kis (nM) von 4,8 (n = 3). Die Wirkung von (S)-(–)-N(?-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats oder Salzes davon als NK3-Antagonist wird anhand seiner Fähigkeit ermittelt, die Senktid induzierte Kontraktion von Ileum des Meerschweinchens (Maggi et al., Br. J Pharmacol. 101 (1990), 996–1000) und des isolierten Iris-Sphinctermuskels von Kaninchen (Hall et al., Eur. J Pharmacol. 199 (1991), 9–14) sowie die NK3-Rezeptor-gesteuerte Ca++-Mobilisierung beim Menschen (Mochizuki et al., J Biol. Chem. 269 (1994), 9651–9658) zu hemmen. In vitro-Funktionstests an Meerschweinchen und Kaninchen ergeben für jede geprüfte Verbindung einen mittleren KB-Wert aus 3–8 Einzelexperimenten, wobei KB die erforderliche Konzentration der individuellen Verbindung ist, um eine Verschiebung der Konzentrationsantwortkurve von Senktid um das 2-Fache nach rechts zu erzeugen. Ein Funktionstest mit Humanrezeptoren gestattet die Ermittlung der Konzentration der individuellen Verbindung, die erforderlich ist, um die durch den Antagonisten NKB induzierte Ca++-Mobilisierung um 50% zu verringern (IC50-Werte). In diesem Test verhalten sich die erfindungsgemäßen Verbindungen wie Antagonisten.
  • Das therapeutische Potential der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Zustände kann unter Verwendung von Nagetier-Krankheitsmodellen getestet werden.
  • Die nachstehenden Beschreibungen veranschaulichen die Herstellung der Zwischenstufen, wogegen die Beispiele die Herstellung der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen veranschaulichen.
  • BESCHREIBUNG 1
  • 2-Phenylchinolin-4-carbonsäurechlorid
  • 11,7 ml (136,3 mMol) Oxalylchlorid wurden in 150 ml CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde auf –10°C gekühlt, und 20 g (80,2 mMol) kommerziell erhältliche 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure wurden portionsweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann bis zur Trockne eingeengt, wobei 22 g der Titelverbindung anfielen, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    C16H10ClNO
    MG = 267,76
  • BESCHREIBUNG 2
  • 7-Methoxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
  • 5 g (28,2 mMol) 6-Methoxyisatin, 4 ml (33,8 mMol) Acetophenon und 5,2 g (92,6 mMol) Kaliumhydroxid wurden in 22,9 ml abs. EtOH gelöst, und der Brei wurde 42 Stunden bei 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden 50 ml Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde mit 50 ml Et2O extrahiert. Die eisgekühlte wässerige Phase wurde mit 37 %-iger HCl auf pH 1 sauer eingestellt, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen.
  • Der erhaltene Feststoff wurde bei 40°C in vacuo getrocknet, wobei 7,0 g der Titelverbindung anfielen.
    C17H13NO3
    Smp. = 226–228°C
    MG = 279,30
    Elementaranalyse: Berechnet C 73,11; H 4,69; N 5,01;
    Gefunden C 72,07; H 4,59; N 4,90.IR (KBr): 3420; 1630 cm–1.
  • BESCHREIBUNG 3
  • 7-Methoxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäurechlorid
  • 2,8 ml (32,3 mMol) Oxalylchlorid wurden in 60 ml CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde auf –10°C gekühlt, und 6 g (19,0 mMol) 7-Methoxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure wurden portionsweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann bis zur Trockne eingeengt, wobei 7 g der Titelverbindung anfielen, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    C17N12ClNO2
    MG = 297,74
  • BESCHREIBUNG 4
  • 7-Hydroxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure-Hydrojodid
  • 1,5 g (5,4 mMol) 7-Methoxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure wurden portionsweise zu 50 ml 57%-iger wässeriger HJ gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss gehalten und heftig gerührt; dann wurde es in vacuo bis zur Trockne eingeengt, wobei 2,1 g der Titelverbindung anfielen.
    C16H11NO3·HJ
    MG = 393,17
    IR (KBr),: 3120; 1650; 1620 cm–1.
  • BESCHREIBUNG 5
  • 2-(2-Thienyl)chinolin-4-carbonsäure
  • 5 g (34,0 mMol) Isatin, 4,4 ml (40,8 mMol) 2-Acetylthiophen und 6,3 g (112,2 mMol) Kaliumhydroxid wurden in 40 ml abs. EtOH gelöst, und der Brei wurde 16 Stunden bei 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden 50 ml Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde mit 50 ml Et2O extrahiert. Die eisgekühlte wässerige Phase wurde mit 37%-iger HCl auf pH 1 sauer eingestellt, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen.
  • Das erhaltene Rohprodukt wurde bei 40°C in vacuo getrocknet und mit EtOAc verrieben, wobei 4,8 g der Titelverbindung anfielen.
    C14H9NO2S
    Smp. = 181–183°C
    MG = 255,29
    IR (KBr): 1620 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): ? 8,60 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,10 (m, 2H); 7,78 (m, 2H; 7,68 (t, 1H); 7,22 (m, 1H).
  • BESCHREIBUNG 6
  • 2-(2-Furyl)chinolin-4-carbonsäure
  • 5 g (34,0 mMol) Isatin, 4 ml (40,8 mMol) 2-Acetylfuran und 6,3 g (112,2 mMol) Kaliumhydroxid wurden in 40,9 ml abs. EtOH gelöst, und der Brei wurde 12 Stunden bei 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden 50 ml Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde mit 50 ml Et2Ο extrahiert. Die eisgekühlte wässerige Phase wurde mit 37%-iger HCl auf pH 1 sauer eingestellt, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde bei 40°C in vacuo getrocknet, wobei 8,5 g der Titelverbindung anfielen.
  • C14H9NΟ3
    MG = 239,23
  • BESCHREIBUNG 7
  • 2-(2-Furyl)chinolin-4-carbonsäurechlorid
  • 5,2 ml (60,4 mMol) Oxalylchlorid wurden in 70 ml CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde auf –10°C gekühlt, und 8,5 g (35,5 mMol) 2-(2-Furyl)chinolin-4-carbonsäure wurden portionsweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann bis zur Trockne eingeengt, wobei 9,2 g der Titelverbindung anfielen, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    C14H8ClNO2
    MG = 257,78
  • BESCHREIBUNG 8
  • 2-(4-Pyridyl)chinolin-4-carbonsäure-Hydrochlorid
  • 5 g (34,0 mMol) Isatin, 4,5 ml (40,8 mMol) 4-Acerylpyridin und 6,3 g (112,2 mMol) Kaliumhydroxid wurden in 40 ml abs. EtOH gelöst, und der Brei wurde 12 Stunden bei 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden 50 ml Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde mit 50 ml Er2O extrahiert. Die eisgekühlte wässerige Phase wurde mit 37%-iger HCl auf pH 1 sauer eingestellt, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen.
  • Die wässerige Lösung wurde in vacuo bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde mit EtOH verrieben und abfiltriert. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 6,0 g der rohen Titelverbindung. Dieses Produkt wurde mit dem zuvor erhaltenen Niederschlag vereinigt und aus Toluol, das Spuren von McOH enthielt, umkristallisiert, wobei 4,5 g der Titelverbindung anfielen.
    C15H10N2O2·HCl
    Smp. = 297–301°C
    MG = 286,72
    IR (KBr): 1705; 1635; 1610 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): ? 8,90 (d, 2H); 8,70 (m, 2H); 8,50 (s, 2H); 8,28 (d, 1H); 7,89 (dt, 2H).
  • BESCHREIBUNG 9
  • 2-(4-Pyridyl)chinolin-4-carbonsäurechlorid-Hydrochlorid
  • 1,3 ml (10,4 mMol) Oxalylchlorid wurden in 60 ml CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde auf –10°C gekühlt und 3,0 g (14,4 mMol) 2-(4-Pyridyl)chinolin-4-carbonsäure-Hydrochlorid wurden portionsweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann bis zur Trockne eingeengt, wobei 4,0 g der Titelverbindung anfielen, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    C15H9ClN2O·HCl
    MG = 305,22
  • BESCHREIBUNG 10
  • (R,S)-N-[α-(Methoxycarbonyl)benzyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 2,0 g (8,0 mMol) 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure wurden unter Stickstoffatmosphäre in 130 ml trockenem THF und 100 ml CH3CN gelöst. 2,0 g (9,9 mMol) (D,L)-Methylphenylglycinat-Hydrochlorid und 1,5 ml (10,7 mMol) TEA wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde auf 5°C gekühlt. 2,5 g (12,1 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), gelöst in 10 ml trockenem CH2Cl2, wurden tropfenweise zugegeben und die Lösung konnte auf Raumtemperatur kommen, wurde 5 Stunden gerührt und über Nacht stehen gelassen.
  • Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, und die Lösung wurde in vacuo bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und dann mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo bis zur Trockne eingedampft, wobei 6,0 g eines Rohproduktes anfielen, welches in 20 ml CH2Cl2 gelöst und über Nacht stehen gelassen wurde. Es fiel noch etwas Dicyclohexylharnstoff aus. das abfiltriert wurde. Die Lösung wurde in vacuo bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand einer Flash-Chromatographie auf einem 230–400-Mesh-Silicagel unterzogen, wobei mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 3 : 2, enthaltend 0,5% NH4OH, eluiert wurde. Der erhaltene rohe Feststoff wurde mit warmem i-Pr2O verrieben, filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei 1,1 g der Titelverbindung anfielen.
    C25H20N2O3
    Smp. = 170–172°C
    MG = 396,45
    Elementaranalyse: Berechnet C 75,74; H 5,09; N 7,07;
    Gefunden C 75,88; H 5,12; N 7,06.
    IR (Nujol): 3240; 1750; 1670 cm–1. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): ? 9,72 (d, 1H); 8,28 (dd, 2H); 8,20 (dd, 1H); 8,13 (dd, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,83 (ddd, 1H); 7,66 (ddd, 1H); 7,60–7,50 (m, 5H); 7,47–7,37 (m, 3H); 5,78 (d, 1H); 3,72 (s, 3H).
    MS (EI; Quelle 200°C; 70 V; 200 mA): 396 (M+; 337; 232; 204.
  • BESCHREIBUNG 11
  • (+)-(S)-N-[α-(Methoxycarbonyl)benzyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 2,0 g (8,0 mMol) 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure wurden unter Stickstoffatmosphäre in 70 ml trockenem THF und 30 ml CH3CN gelöst. 1.7 g (8,4 mMol) (L)-Methylphenylglycinat-Hydrochlorid, 1,1 ml (9,9 mMol) N-Methylmorpholin und 2,1 g (15,5 mMol) N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt.
  • 1,85 g (9,0 mMol) DCC, gelöst in 10 ml CH2Cl2, wurden tropfenweise zugegeben. und die Lösung wurde 1 Stunde bei 0°–5°C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, und die Lösung wurde in vacuo bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und mit H2O, gesätt. NaHCO3- Lösung, 5%-iger Citronensäure, gesätt. NaHCO3-Lösung und gesätt. NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo bis zur Trockne eingedampft; der Rückstand wurde in 20 ml CH2Cl2 gelöst und über Nacht stehen gelassen. Es fiel noch etwas Dicyclohexylharnstoff aus, das abfiltriert wurde.
  • Die Lösung wurde in vacuo bis zur Trockne eingedampft, wobei 2,6 g eines Rohproduktes anfielen, welches mit Petrolether verrieben, filtriert, mit i-Pr2O gewaschen und dann aus 70 ml i-PrON umkristallisiert wurde, wobei 1,7 g der Titelverbindung anfielen.
    C25H20N2O3
    Smp. = 180–181 °C
    MG = 396,45
    IR (Nujol): 3300; 1750; 1640 cm–1.
    [α]D 20 = + 42,0 (C = 0,5; McOH).
  • Die 1H-NMR- und MS-Spektren waren identisch mit jenen aus Beschreibung 10.
  • Beispiel 1 wurde ausgehend von den nachstehend in Schema 2 gezeigten entsprechenden Reagenzien (II) und (III) synthetisiert, wobei das in Beschreibung 11 beschriebene Syntheseverfahren befolgt wurde. Die Reaktionsausbeuten werden aus dem gereinigten, aber nicht umkristallisierten Material berechnet. Die analytischen und spektroskopischen Daten für Beispiel 1 sind nachstehend beschrieben.
  • Schema 2
    Figure 00200001
  • Beispiel 1: (S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • Molekularformel: C25H22N2Ο2
    Schmelzpunkt (°C): 122–125 (umkristallisiert aus i-Pr2?)
    [α]D 20 = –28,4 (C = 0,5; McOH).
    Elementaranalyse: Berechnet C 78,51; H 5,80; N 7,33;
    Gefunden C 78,49; H 5,84; N 7,26.
    IR (ICBr): 3370; 1625; 1525 cm–1.
    MS (EI) (Quelle 200°C; 70 eV; 200 μA): 382 (M+; 264; 247; 219.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 9,80 (s, 1H); 9,11 (d, 1H); 8,00–7,94 (m, 3H); 7,61–7,42 (m, 8H); 7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,06 (dt, 1H); 1,82 (ddq, 2H); 0,97 (t; 3H).

Claims (7)

  1. l. Verwendung einer Verbindung ((S)-(–)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats oder pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen des zentralen Nervensystems, neurodegenerativen Störungen, demyelinisierenden Erkrankungen, neuropathologischen Störungen, Neuropathie im Zusammenhang mit AIDS, chemotherapie-induzierter Neuropathie und Neuralgie; Erkrankungen der Atemwege; entzündlichen Erkrankungen; Allergien; Reizüberempfindlichkeit; Augenerkrankungen; Hauterkrankungen, Nesselsucht und anderen ekzemähnlichen Hautentzündungen; Suchterkrankungen; stressbedingten somatischen Störungen; Sudeck-Dystrophie; Dysthymie; nachteiligen immunologischen Störungen und Störungen im Zusammenhang mit Immunverstärkung oder -suppression; gastrointestinalen (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts: Störungen der Blasenfunktion; fibrosierenden Erkrankungen und Kollagenosen; Durchblutungsstörungen hervorgerufen durch Vasodilatation und vasospastische Erkrankungen; und Schmerz oder Nozizeption, der/die auf einen der vorausgehenden Umstände zurückzuführen ist oder damit in Zusammenhang steht.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von: Störungen des zentralen Nervensystems; neuropathologischen Störungen; Erkrankungen der Atemwege; entzündlichen Erkrankungen; Allergien; Augenerkrankungen; Hauterkrankungen; gastrointestinalen (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts; Störungen der Blasenfunktion; Schmerz oder Nozizeption, der/die auf einen der vorausgehenden Umstände zurückzuführen ist oder damit in Zusammenhang steht.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von: Bronchopneumonie und Bronchospasmus; entzündliche Darmerkrankung; Ekzem und Nasenschleimhautentzündung; Bindehautentzündung; Kontaktdermatitis und Nesselsucht: gastrointestinalen (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts; oder der Schmerzleitung bei Migräne
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die entzündliche Erkrankung eine entzündliche Darmerkrankung ist.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Augenerkrankung Bindehautentzündung ist.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Störungen und Erkrankungen des GI-Trakts Störungen im Zusammenhang mit der neuronalen Kontrolle der Eingeweide sind.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei die Störung im Zusammenhang mit der neuronalen Kontrolle der Eingeweide Colitis ulcerosa ist.
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