DE69720719T2 - Mesylat des trihydrats des 5-(2-(4-(1,2-benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-ons (=ziprasidon), seine herstellung und seine anwendung als dopamin d2 antagonist - Google Patents

Mesylat des trihydrats des 5-(2-(4-(1,2-benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-ons (=ziprasidon), seine herstellung und seine anwendung als dopamin d2 antagonist

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft das Mesylattrihydratsalz von 5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6- chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (nachstehend "Ziprasidonmesylattrihydrat"), pharmazeutische Zusammensetzungen, die Ziprasidonmesylattrihydrat enthalten und Verfahren zu Verabreichung von Ziprasidonmesylattrihydrat zum Behandeln von psychotischen Erkrankungen. Ziprasidon ist ein stark wirksames psychotisches Mittel und ist deshalb bei der Behandlung von verschiedenen Störungen, einschließlich Schizophrenie, Migräneschmerz und Angstzustand, verwendbar. US Patent 5 312 925, entsprechend Europäischem Patent 0 586 191, bezieht sich auf Ziprasidonhydrochloridmonohydrat und gibt an, dass Ziprasidonhydrochloridmonohydrat im Wesentlichen hygroskopisch stabil ist, wodurch potenzielle Probleme, die mit Gewichtsveränderungen des Wirkstoffs während der Herstellung von Kapseln oder Tabletten verbunden sind, überwunden werden. Ziprasidonhydrochloridmonohydrat hat jedoch eine geringe Wasserlöslichkeit und im Ergebnis ist es eher für Kapsel- oder Tabletten-Formulierung als für injizierbare Dosierungsformen geeignet.
  • Ziprasidonmesylattrihydrat besitzt auch hygroskopische Stabilität. Ziprasidonmesylattrihydrat hat den zusätzlichen Vorteil, dass es eine wesentlich größere Wasserlöslichkeit als das Hydrochloridmonohydrat aufweist, wodurch das Mesylattrihydrat für injizierbare Dosierungsformen geeigneter ist als das Hydrochloridmonohydrat. Weiterhin ist von den vier kristallinen Formen von Ziprasidonmesylat das Mesylattrihydrat in einem wässrigen Medium bei Umgebungsbedingungen das thermodynamisch stabilste. Dies begünstigt Ziprasidonmesylattrihydrat für die Herstellung von konsistenten und genauen Dosierungsformen, die ein wässriges Medium einbeziehen.
  • Das Europäische Patent 0 281 309 beschreibt Ziprasidonhydrochlorid. Das Europäische Patent 0 584 903, entsprechend US Patent 5 338 846, beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Ziprasidonsalzen, einschließlich Hydrochlorid und Methansulfonat. Die Internationale Patentanmeldung WO 95/00510 beschreibt die Herstellung von Ziprasidon. Ziprasidonhydrochloridhemihydrat wird in J. Med. Chem. (1996) 39(1), 143-148 angeführt.
    • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Mesylattrihydratsalz von 5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer psychotischen Störung, wie Schizophrenie, Migräneschmerz oder Angstzustand, umfassend eine beim Behandeln der Störung wirksame Menge des Mesylattrihydratsalzes von 5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3- yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Diese Erfindung betrifft auch das Mesylattrihydratsalz von 5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)- ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on zur Verwendung als ein Arzneimittel, vorzugsweise zur Verwendung als ein Arzneimittel für die Behandlung einer psychotischen Störung, wie Schizophrenie, Migräneschmerz oder Angstzustand, bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
    • Beschreibung der Zeichnungen
  • Fig. 1 zeigt das Röntgenbeugungs-Pulverspektrum von Ziprasidonmesylattrihydrat, ausgedrückt als Intensität (Cps [Zählereignisse pro Sekunde]) gegen den Beugungswinkel bzw. Glanzwinkel (2-Theta-Grad).
  • Fig. 2 zeigt die Struktur von Ziprasidonmesylattrihydrat, wie durch Röntgen-kristallographische Einkristallanalyse bestimmt.
  • Fig. 3 zeigt eine Photomikrographie von Ziprasidonmesylattrihydrat (Prismenkristalle).
  • Nachstehende Tabelle 1 weist ausgewählte Peaks aus den Spektren von Fig. 1 durch Beugungswinkel (2-Theta) d- (Gitter-)Abstand, maximale Intensität (max. Int.), und relative Intensität (rel. Int.) aus. Tabelle 1 Röntgenpulverbeugungsdaten für Ziprasidonmesylattrihydrat
    • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • Ziprasidonmesylat liegt in vier verschiedenen kristallinen Formen vor: Ziprasidonmesylat wasserfrei (Stabkristall [lath crystal]), Ziprasidonmesylatdihydrat (Stab-kristall), Ziprasidonmesylatdihydrat (Nadelkristall) und Ziprasidonmesylattrihydrat (Prismenkristall). Jede Kristallform hat verschiedene Eigenschaften, wie ein verschiedenes Pulver-Röntgenbeugungsmuster, ein verschiedenes Einkristallröntgendiffraktogramm und eine verschiedene Kristallform, die durch Photomikrographie beobachtet werden kann. Die Stab- und Nadelkristalle von Ziprasidorimesylattrihydrat und die Stabkristalle von wasserfreiem Ziprasidon sind relativ lang und dünn, im Gegensatz zu den Prismenkristallen von Ziprasidonmesylattrihydrat (Fig. 3). Wasserfreie Ziprasidonmesylatkristalle sind verschieden, obwohl ähnlich in der Form mit den Ziprasidondehydrat-Stabkristallen. Die Photomikrographie von Fig. 3 wurde unter Verwendung eines Olympus Polarisationsmikroskops (Model BH-2), ausgestattet mit einer Halogenlampe, Binokular, Polarisationsfilter und Sony 3ccd-Videokamera mit Sony-Farbdrucker, erhalten.
  • Das charakteristische Röntgenbeugungs-Pulverspektrum von Ziprasidonmesylattrihydrat wird in Fig. 1 angegeben. Die Struktur von Ziprasidonmesylattrihydrat, wie durch röntgenkristallographische Einkristallanalyse bestimmt, wird in Fig. 2 angegeben. Das Röntgenbeugungs-Pulverspektrum von Fig. 1 und das Einkristall-Röntgendiffraktogramm für Fig. 2 wurden mit einem Siemens-R3RA/v-Diffraktometer aufgenommen. Ziprasidonmesylattrihydrat zeichnet sich weiterhin durch einen Wassergehalt durch Karl-Fischer-Wert (KF) von 9,6 ± 1,0 aus. Die Ziprasidonmesylatdihydrate (Stab- und Nadel) sind der Gegenstand der Internationalen Patentanmeldung WO 97/42191 mit dem Titel "Mesylate Dihydrate Salts of 5-(2- (4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor- 1,3-dihydro-2H-indol-2-one" gleichzeitig hiermit eingereicht.
  • In einem wässrigen Medium bei Umgebungstemperatur ist Ziprasidonmesylattrihydrat die thermodynamisch stabilste Form der vier Ziprasidonmesylat-Formen. Im Ergebnis ist das Mesylattrihydrat die bevorzugte Mesylat-Form für Dosierungsformen, die ein wässriges Medium einbeziehen. Insbesondere ist das Mesylattrihydrat besonders für wässrige Dosierungsformen zur parenteralen Verabreichung geeignet. Die wasserfreie Mesylat-Form erwies sich als hygroskopisch, wenn sie Luft (Feuchtigkeit) ausgesetzt wird. Dies erschwert die Formulierung von Dosierungen, weil sich der Wirkstoff während des Herstellens der Dosierungen im Gewicht ändert. Die relative thermodynamische Stabilität der drei hydratisierten Ziprasidonmesylat-Kristallformen wurde in einer Reihe von Brückenversuchen bestimmt, wobei man Gemische von Kristallformen ins Gleichgewicht bringen ließ. Für die Brückenversuche wurden 200 mg-Proben in Wasser (4 ml) bei Umgebungstemperatur (22-25ºC) ins Gleichgewicht bringen lassen. Zwei Proben jeweils von 90/10 (Gewicht/Gewicht) und 10/90 (Gewicht/Gewicht)-Gemische von den zwei als verschieden identifizierten Polymorphen von Ziprasidonmesylat (Prismen gegen Dihydrat (Stab), Prismen gegen Dihydrat (Nadel), Dihydrat (Nadel) gegen Dihydrat (Stab)) wurden bewertet. Nach Gleichgewichtseinstellung (12-13 Tage) wurden die Feststoffe auf Polymorph-Änderungen bewertet und die Überstände wurden durch HPLC bewertet, um Löslichkeit zu bestimmen. Es wurde gefunden, dass die Stabilität der Kristallformen gegen Umwandlung untereinander dem für die Löslichkeit der Kristallformen beobachteten Tendenz folgt, wie nachstehend in der Tabelle 2 gezeigt. Ziprasidonmesylattrihydrat war gegenüber den Dihydrat-Formen thermodynamisch bevorzugt.
  • Jede der vier Ziprasidonmesylat-Formen ist wesentlich löslicher als Ziprasidonhydrochloridmonohydrat, das bei Umgebungstemperatur eine Löslichkeit von 0,08 mg/ml in Wasser aufweist. Die Löslichkeit der vier Ziprasidonmesylat- Formen ist nachstehend in Tabelle 2 ausgewiesen.
    • Tabelle 2 Wasserlöslichkeit von Ziprasidonmesylat-Polymorphen
  • POLYMORPH / LÖSLICHKEIT IN WASSER
  • Trihydrat 0,73 mg/ml
  • Dihydrat (Stab) 1,11 mg/ml
  • Dihydrat (Nadel) 1,10 mg/ml
  • wasserfrei 1,27 mg/ml
  • Ziprasidonmesylattrihydrat kann aus der freien Base (Ziprasidon) hergestellt werden, die wie in Spalte 4, Zeilen 22-43 des vorstehend angeführten US-Patents 5 312 925 beschrieben, hergestellt wird. Die freie Base kann auch wie in US-Patent 5 338 846 beschrieben, hergestellt werden. Wenn die beabsichtigte Verwendung eine injizierbare Formulierung darstellt, ist es bevorzugt, die Herstellung unter pyrogenfreien und staubkörnchenfreien Bedingungen auszuführen. Staubkörnchenfreie Lösungsmittel und Reagenzien können durch Filtrieren derselben durch ein 0,45 um-Millipore® Nylonfilter hergestellt werden.
  • Ziprasidonmesylattrihydrat wird durch Vermischen der freien Base mit einem Gemisch von Wasser und organischem Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei einem organischen Lösungsmittel/Wasser-Verhältnis (Volumen/Volumen) von etwa 3 : 7 bis etwa 27 : 3 bei einer Temperatur im Bereich von 10ºC bis 30ºC, vorzugsweise Umgebungstemperatur (etwa 22- 25ºC), zubereitet. Vorzugsweise wird ein THF/Wasser-Verhältnis von 4 : 7,5 (Volumen/Volumen pro Einheit der freien Base) verwendet. Das Gemisch wird dann unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 50ºC erhitzt. Eine verdünnte Lösung von Methansulfonsäure wird dann hergestellt (1 : 4 Gewicht/Gewicht Säure/Wasser) um 1, 2 Äquivalente bereitzustellen, welche dann langsam, vorzugsweise über ein Zeitraum von 30 bis 60 Minuten, zu der Zusammensetzung gegeben werden, die die freie Base einschließt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rückfluss (etwa 65ºC) für etwa 30 Minuten, während vor Licht geschützt, erhitzt. Nach dem das Gemisch erhitzt wurde, wird es langsam auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen. Während das Gemisch kühlt, wird Ziprasidonmesylattrihydrat aus dem Gemisch auszukristallisieren beginnen. Ist das Gemisch einmal auf Umgebungstemperatur gekühlt, sollte man es für mindestens eine weitere Stunde rühren lassen, um vollständige Kristallisation zu sichern. Die Trihydratkristalle werden als große "gelbliche" hexagonale prismatische Kristalle erscheinen. Die Trihydrat-Kristalle können von der Zusammensetzung durch ein Poly-Cloth-Filter (Mehrlagenfilter) filtriert und anschließend nacheinander mit geeigneten Volumina an THF/ Wasser (65/35, Volumen/Volumen)-Lösung und Wasser gewaschen werden. Wenn man bei Umgebungstemperatur trocknen lässt, hat der Wassergehalt der Kristalle einen Karl- Fischer-Wert im Bereich von 8,9-10,1% KF (theoretischer KF- Wert für das Trihydrat ist 9,6%).
  • Ziprasidonmesylattrihydrat kann oral oder parenteral, einschließlich intravenös oder intramuskulär, verabreicht werden. Zur parenteralen Verabreichung ist es bevorzugt, wo die Verwendung von Wasser gefordert wird, steriles Wasser zur Injektion (SWI) anzuwenden. Die Verabreichung durch intramuskuläre Injektion ist bevorzugt. Eine bevorzugte Zusammensetzung zur intramuskulären Injektion ist Ziprasidonmesylattrihydrat in Kombination mit Sulfoxybutyl-β-cyclodextrin als Träger, der vorzugsweise bei einem Verhältnis von 1 : 10 (Gewicht/Gewicht) Trihydrat zu Träger hergestellt wird. Zusammensetzungen, die Ziprasidonmesylattrihydrat in Kombination mit Sulfoxy-β-cyclodextrin enthalten, können wie in der Internationalen Patentanmeldung WO 97/41896 mit dem Titel "Inclusion Complexes Of Aryl-Heterocyclic Salts", gleichzeitig hiermit eingereicht, beschrieben, hergestellt werden.
  • Die wirksame Dosierung für Ziprasidonmesylattrihydrat hängt von dem beabsichtigten Verabreichungsweg, der zu behandelnden Indikation und anderen Faktoren, wie Alter und Gewicht des Patienten, ab. In den vorangehenden Dosierungsbereichen bezieht sich der Begriff "mgA" auf Milligramm der freien Base (Ziprasidon): Ein empfohlener Bereich zum oralen Dosieren ist 5-300 mgA/Tag, vorzugsweise 40-200 mgA/Tag, bevorzugter 40-80 mgA/Tag, in einzelnen oder verteilten Dosierungen. Ein geforderter Bereich zu parenteralen Verabreichung, wie bei einer Injektion, ist 2,5 mgA/Tag bis 160 mgA/Tag und vorzugsweise 5-80 mgA/Tag.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Sofern nicht anders ausgewiesen, wurden die in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Herstellungen unter staubkörnchenfreien und pyrogenfreien Bedingungen durchgeführt. Wie in den nachstehenden Beispielen verwendet, bedeutet THF Tetrahydrofuran und SWI bedeutet steriles Wasser zur Injektion.
    • Beispiel 1
  • Reinigung von 5-[2-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1- piperazinyl]ethyl]-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on Zu einem sauberen und trockenen mit Glas ausgekleidetem Behälter wurden 46,8 kg 5-[2-[4-(1,2-Benzisothiazol-3- yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 2816,4 l THF gegeben. Die Aufschlämmung wurde unter Rückfluss erhitzt und 45 Minuten unter Bildung einer trüben Lösung gehalten. Die Lösung wurde durch einen 0,84 m (33- inch) Sparkler, vorbeschichtet mit Filterhilfe und gestützt durch ein Fulflo®-Filter (hergestellt von Parker Hannifin Corp., Lebanon, Indiana) in einen sauberen, trockenen mit Glas ausgekleideten, tieferstehenden Behälter filtriert. Die filtrierte Lösung wurde durch Vakuumdestillation konzentriert, auf 5ºC gekühlt und zwei Stunden Rühren lassen. Das Produkt wurde an einer Zentrifuge durch Filtration gesammelt und mit kaltem (0-5ºC) THF gewaschen. Das Produkt wurde gesammelt und' unter Vakuum bei 45ºC getrocknet unter Gewinnung von 40,5 kg Produkt. Das Produkt hatte eine Reinheit von 101,5% (innerhalb des typischen Bereichs von 100 ± 2% gegen den Standard), wie durch ein HPLC-Assay bestimmt.
    • Beispiel 2 5-(2-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl-6- chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onmethansulfonattrihydrat
  • Eine Aufschlämmung wurde durch Zugabe von 1000 g 5- [2-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6- chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, 7500 ml SWI und 4000 ml THF zu einem 22-1-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Heizmantel, einem mechanischen Überkopfrührer, einem Kühler und einer Temperatursonde, hergestellt. Der Kolbeninhalt wurde durch Abdecken mit einer Aluminiumfolie vor Licht geschützt. Die Aufschlämmung wurde unter Rühren auf 50ºC erhitzt. Verdünnte Methansulfonsäure wurde durch Vereinigen von 188 ml Methansulfonsäure mit 812 ml SWI hergestellt. Die verdünnte Methansulfonsäure wurde langsam durch einen Tropftrichter zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss (etwa 65ºC) erhitzt und eine dunkelrote sich als Reaktionsgemisch bildende Lösung wurde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückflussbedingungen ungefähr 30 Minuten Rühren lassen. Nach diesem Zeitraum von 30 Minuten wurde der Heizmantel zum Abkühlenlassen des Reaktionsgemisches unter Rühren abgestellt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren über Nacht (etwa 18 Stunden) abkühlen lassen. Als das Reaktionsgemisch abgekühlt war, kristallisierte das Produkt als große "gelbliche" hexagonale prismatische Kristalle. Das Gemisch wurde unter Umgebungsbedingungen für eine Stunde rühren lassen. Das Produkt wurde auf einem Büchner-Trichter mit einem Poly-Cloth-Filter (Mehrlagenfilter) isoliert und wurde nacheinander mit 1500 ml THF/SWI (65/35, Volumen/Volumen) und 1000 ml SWI gewaschen. Die Kristalle wurden über Glastabletts ausgebreitet und unter Umgebungsbedingungen zu einem Karl-Fischer-Wert von etwa 9,6% trocknen lassen. Das Produkt wurde durch eine Mikro- Samplmill® (hergestellt von der Pulverizing Machinery Division of Mikropul Corp., Summit, New Jersey), ausgestattet mit einer 0,027 H-Platte bei einer Geschwindigkeit von 14 000 U/min vermahlen. Die Ausbeute war 945 g Produkt.
  • Die Produktstruktur wurde als 5-[2-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chlor-1,3-dihydro-2H- indol-2-onmethansulfonattrihydrat durch NMR bestätigt. ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;): δ 177,1(0), 163,0(0), 153,0(0), 145,0(0), 132,4(0), 129,0(1), 127,8(0), 127,7(1), 127,1(0), 126,5(0), 125,6(1), 124, 9 (91), 122,1(1), 110,6(1), 55,9(2), 51,7(2), 47,5(2), 40,7(3), 36,2(2), 27,9(2), ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 10,5 (s, 1H); 9,8 (br. s, 1H); 8,2 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 8,1 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H); 7,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H); 4,2 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,5 (m, 2H), 3,4 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 2,4(s, 3H).
  • Die Wertung des Produkts durch HPLC zeigte einen Peak mit einer Retentionszeit, entsprechend jener eines Standards. Die HPLC-Bedingungen werden in der nachstehenden Tabelle 3 zusammengefasst.
    • Tabelle 3 HPLC-Bedingungen:
  • Säule: Waters - Puresil C-18 15 cm Länge * 4,6 mm im Durchmesser (Katalognummer WATO44345)
  • Mobile Phase: 0,05 M KH&sub2;PO&sub4; pH 3,0 : Methanol (60 : 40 Volumen/Volumen)
  • Fließgeschwindigkeit: 2,0 ml/Minute
  • Detektion: UV, 229 nm
  • Säulentemperatur: Umgebung
  • Probenvolumen 10 ul
    • Beispiel 3 5-[2-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl-6- chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onmethanaulfonat wasserfrei
  • Eine Aufschlämmung wurde durch Zugabe von 350 g 5- [2-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6- chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 7000 ml Isopropanol zu einem 12-1-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Heizmantel, einem mechanischen Überkopfrührer, einem Kühler und einer Temperatursonde, hergestellt. Die Aufschlämmung wurde unter Rühren auf 50ºC erhitzt. 65,9 ml Methansulfonsäure wurden langsam durch einen Tropftrichter zu dem Reaktionsgemisch bei 50% gegeben. Eine leichte Exothermie auf 55ºC, zusammen mit Verdicken der Aufschlämmung und Aufhellen der Aufschlämmungsfarbe, wurden beobachtet. Das Reaktionsgemisch wurde beim Atmosphärendruck destilliert, um 25% des Volumens (1750 ml) zu entfernen. Die Aufschlämmung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und über Nacht rühren lassen. Das Produkt wurde auf einem Glasfrittentrichter isoliert und wurde mit frischem Isopropanol gewaschen. Die Feststoffe wurden über Glastabletts ausgebreitet und unter Umgebungsbedingungen zu einem Karl-Fischer-Wert von 0,5% trocknen lassen. Die Ausbeute war 420,3 g Produkt. Bewertung des Produkts durch HPLC zeigte einen Peak mit einer Retentionszeit, entsprechend jener eines Standards. Die Reinheit des Produkts, wie durch HLPC bestimmt (Bedingungen in Tabelle 3), war 99,8%.
    • Beispiel 4 5-[2-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl-6- chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onmethansulfonatdihydrat (Nadelkristalle)
  • Eine Aufschlämmung wurde durch Zugabe von 5 g 5-[2- [4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chlor- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on 37,5 ml Wasser und 20 ml THF zu einem 150-ml-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Heizmantel, einem mechanischen Überkopfrührer, einem Kühler und einer Temperatursonde, hergestellt. Der Kolbeninhalt wurde durch Abdecken mit einer Aluminiumfolie vor Licht geschützt. Die Aufschlämmung wurde unter Rühren auf 65ºC erhitzt. Verdünnte Methansulfonsäure wurde durch Vereinigen von 1 ml Methansulfonsäure mit 4 ml SWI hergestellt. Die verdünnte Methansulfonsäure wurde langsam durch einen Tropftrichter zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss (etwa 65ºC) erhitzt und eine dunkelrote Lösung bildete sich. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückflussbedingungen für ungefähr 30 Minuten rühren lassen. Nach dem Zeitraum von 30 Minuten wurde ein Impfkristall von dem nadelförmigen Polymorph zu der Reaktionslösung gegeben. Die Kristallbildung begann und die Wärme wurde entfernt unter langsamen Abkühlenlassen des Reaktionsgemisches unter Rühren. Während des Kühlens auf 50ºC wurde eine dicke "rosafarbene" Aufschlämmung in dem Kolben beobachtet. Wasser (20 ml) wurde zu dem Kolben gegeben, um die Aufschlämmung zu verdünnen. Das Produkt wurde eine Stunde unter Umgebungsbedingungen rühren lassen. Das Produkt wurde auf einem Büchner-Trichter mit einem Papierfilter isoliert und die Feststoffe wurden unter Umgebungsbedingungen zu einem Karl- Fischer-Wert von etwa 6,6% trocknen lassen. Die Ausbeute war 6,03 g Produkt. Die Reinheit des Produkts, wie durch HPLC (Bedingungen in Tabelle 3) bestimmt, war 99,8%.
    • Beispiel 5 5-[2-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl-6- chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onmethansulfonatdihydrat (Stabkristalle)
  • Eine Aufschlämmung wurde durch Zugabe von 25 g 5-[2- [4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chlor- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 375 ml Wasser zu einem 500-ml- Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Heizmantel, einem mechanischen Überkopfrührer, einem Kühler und einer Temperatursonde, hergestellt. Der Kolbeninhalt wurde durch Abdecken mit einer Aluminiumfolie vor Licht geschützt. Die Aufschlämmung wurde unter Rühren auf 50-55ºC erhitzt. Methansulfonsäure (5 ml) wurde langsam durch ein Tropftrichter zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Verdickende Aufschlämmung und aufhellende Aufschlämmungsfarbe wurden beobachtet. Das Gemisch wurde unter Rückfluss (etwa 100ºC) erhitzt und für etwa eine Stunde Rühren lassen. Die Wärme wurde entfernt, um das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam abkühlen zu lassen. Die Reaktionslösung wurde unter Umgebungsbedingungen für etwa eine Stunde rühren lassen. Das Produkt wurde auf einem Büchner-Trichter mit einem Papierfilter isoliert und die Feststoffe wurden unter Umgebungsbedingungen zu einem Karl- Fischer-Wert von etwa 6,2% trocknen lassen. Die Ausbeute war 32,11 g Produkt. Die Reinheit des Produkts, wie durch HPLC (Bedingungen in Tabelle 3) bestimmt, war 98,7%.

Claims (8)

1. 5-(2-(4-(1,2-Benzoisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)- ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-mesylat-trihydrat.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
3. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
4. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel für die Behandlung einer psychotischen Störung bei einem Säuger.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die psychotische Störung Schizophrenie, Migräneschmerz oder Angstzustand ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei die psychotische Störung Schizophrenie ist.
7. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verabreichung des Arzneimittels eine parenterale Verabreichung ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei die parenterale Verabreichung eine intramuskuläre Injektion ist.
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