HU229057B1 - Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (-ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist - Google Patents
Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (-ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist Download PDFInfo
- Publication number
- HU229057B1 HU229057B1 HU9902808A HUP9902808A HU229057B1 HU 229057 B1 HU229057 B1 HU 229057B1 HU 9902808 A HU9902808 A HU 9902808A HU P9902808 A HUP9902808 A HU P9902808A HU 229057 B1 HU229057 B1 HU 229057B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ziprasidone
- mesylate
- dihydro
- chloro
- indol
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 title description 8
- LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000000442 dopamine 2 receptor blocking agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 5
- 229960004487 ziprasidone mesylate Drugs 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- -1 trihydrate salts Chemical class 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTKCOPAADROAMP-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.Cl.Cl.Cl Chemical compound CS(O)(=O)=O.Cl.Cl.Cl CTKCOPAADROAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UQFXBCPNLMXXPV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-2-ol Chemical compound ClC1=CC=C2CC(O)NC2=C1 UQFXBCPNLMXXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241001275954 Cortinarius caperatus Species 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000021168 barbecue Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CS(O)(=O)=O UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003474 ziprasidone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya 5-(2-(4-(1 ,2~Ροηζϊζοίί©ζο1-3-Ι1)-1 · pípefazmO)~etH)~6~klór-1,3~dihidro-2H-indöi2~0n trihidrát sói (a továbbiakban zlprazidon-mezilát-trihídrátok), a ziprazidon-meziláMrihidrátok egyikét vagy mindkettőt tartalmazó gyógyászati készítmények és a ziprazidon-meziiát-trihidrátok adagolási módszerei pszichotikus betegségek kezelésére.
A ziprazidon hatásos antípsziohotikum és ezért különböző betegségek kezelésére alkalmazható, ideértve a skizofréniát, a szorongásos állapotot és a migrénes fájdalmat. Az 5 312 925 sz. USA szabadalmi leirés hivatkozik a zlprazidon-hídroklorldmonohidrátra és azt állítja, hogy a ziprazidon-hidroklorldmonohidrát lényegében higroszkopikusan stabil és ez csökkenti a kapszulák vagy tabletták gyártása alatt a hatóanyag sülyváltozásával kapcsolatos potenciális problémákat. Az 5 312 925 sz. USA szabadalmi leírás tehát a technika állását képezi, A ziprazídon-hidroklorld-monohídrát azonban kevéssé oldódik vízben, és ennek eredményeképpen alkalmasabb a kapszula vagy tabletta kiszerelésre, mint az injektálható dőzlsformákra,
A ziprazldon-mezHáMrlhídrét higroszkoplkos stabilitással rendelkezik és további előnyüehogy lényegesen jobban oldódik vízben, mint a hidrokiorld-monohidrát, és ez a mezíláMrihldrátot alkalmasabbá teszí az injektálható dózísforma élőéhítására, mint a hidrokleríd-monohldrátot, Továbbá, a ziprazídon-mezílát
Aktaszám: 88869-4185 TF/Ho . 7 ft ft ftft ft * * ftft ftftft ft ftftft ft tt * ft ft <· ft ft ftft ft * * ft ft ftft ft X ft X ft ft ft ft ftftft ft ftft négy kristályformája közül termodinamikai szempontból a meziláf-frlhídráf mutatja a legnagyobb stabilitást vizes közegben, szobahőmérsékleten. Ezáltal a ziprazidon-mezilát trihidrát előnyösen alkalmazható vizes közeget tartalmazó konzisztens és precíz dőzisformák előállítására,
A 0281309 sz, európai szabadalom ismerteti a xípraxídonhidrokloridot, A 5338846 sz. USA-beli szabadalmi irat. ismerteti ziprazidon~sők előállítását, ideértve a hidroklorid éa a metánszulfonát sókat. Á WO 96/00510 sz, nemzetközi szabadalmi bejelentés ismerteti a zlprezidon előállítását, A ziprazidon-hidroklorid-hemihidráfof preferálja a d. Mert Chem.
A jelen találmány tárgya 5-(2-(4-(1 ;2~0οηζΙζο<ΐΒζοΙ~3~ΙΙ)~1 ρ1ρο^ζΙηΙΙ)-ρ1ΙΙ)-8-Ιί10ί-1!3-άίΡΙ0ίθ-2Η~^ο1~2-οη-πιοζ1Ιό1trihidrát só.
Kiterjed a taiálmány re, amellyel pszichéié rengés vagy migrén k a olyan gypg ek, pl.
k és amely ehhez £
;eszil
t menynyiségben tartalmaz 5-(2-(4-(1,2-henzizoíiazol-S~IÍ}~1 -piperazlnil}-atU)-6-klár-1 ^-dihidro-SR-indol-S-on-mexilát-frihídrát sót, valamint gyögyászatllag elfogadható hordozót.
A taiálmány kiterjed továbbá az 6-(2-(4-(1,2-benzizetlazol3-11)-1-ρ1ροΓ4ΖΐηΙΙ)-οΙΙΙ}-5-ΙςΙ0Γ-1,8όίΗΙ0Γθ»2Η-1η0ο1-2-οη-ηίοζΗόΙ~ trihidrát sóra. amely gyógyszerként alkalmazható^ előnyösen olyan gyógyszerként, amely psziohotikus rendellenességek, pl, skizofrénia, szorongás vagy migrén kezelésére alkalmas emlősnél, ideérφ φ »3~ φφ * φ Φ φ ΦΦΧΦ
Φ ΦΦΦΦ
ΦΦ X S* φ φ ♦ φ φ φ φ φ φ φ ΧΦΦ φ Φ Φ φ *
Φ χ
Φ X XX Φ *
Αζ 1. ábra a zipfazidon-meziiát-tnhidrát röntgenpor diffrakciós spektrumát mutatja az intenzitás (Cps) diffrakciós szög <2léte fok) függvényében .kifejezve,
A 2, ábra a ziprazidon-mezliáMrihidrét szerkezetét mutatja kristályonként! kristályszerkezeti röntgen analízissel meghatározva.
A 3, ébre a zlprazidon-mezitát-tnhidrát (prizmakristályek) mikrefényképét mutatja.
Az 1. táblázat az 1. ébrén bemutetetf színképek kiválasztott csúcsait azonosítja diffrakciós szöggel (2-teta), d-távolsággal, maximális Intenzitással és relatív intenzitással,
1, táblázat
Zipra^idon-mezháMrlbidrát röntgensugár per diffrakciós
1, táblázat - folytatás
*
A A
A A *
A X A
A A AAA Φ XX·
A ziprszidon-mezllál négy különálló kristályformáben fordul elő: zlprazldcn-mezlléf vízmentes (pálcika kristály), zlprazidonmazllái-dihidrát (pálcika kristály), ziprazidon-meziiát-dihldráf (fökristály) és ziprazidon-mezíláMrlhidrát (prizmakrlstály). Minden krlsfályforménak külön jellemzői vannak, pl, ónálló por röntgen diffrakciós mintája, különálló egyedi kristály röntgensugara és különálló kristályformája, amelyet a mikrofotográfía segítségével lehet megfigyelni, A zlprazidon-mezilái-dihldrát pálcika kristályok és tőkristályok viszonylag hosszúak és vékonyak, a ziprazidon-mezlléí-trihidrát pnzmaknsiáiyaival ellentétben, A zíprazldon-mezilát vízmentes kristályok különállóak, bár formában hasonlítanak a dihidrát pálcika kristályokhoz, A 3, ábrán szereplő míkrofényképet Olympus polarizáló mikroszkóp alkalmazáséval kapjuk (BH-2 modell), amely halogénlámpával, egy binokuláris szem darabbal, polarizáló szűrövei van felszerelve, valamint egy Sony 3ood videokamerát Is alkalmazunk, amely Sony odor nyomtatóval van ellátva.
A ziprezidon-mezllát-trihldrátek jellegzetes röntgensugár por diffrakciós színképét az 1, ébre ábrázolja. A zlprazidonmezilát-frihídrát szerkezetét a 2, ábra mutatja, egyedi kristály röntgensugár kristályszerkezeti analízissel meghatározva. Az 1.
ábra röntgensugár por diffrakciós színképeit és a 2. ábra egyedi tjük víz tv au idrá.....
± 1,0 Kari Fis cl don-mezliát-dihídráiokaí (pálcika- és íökrislólyok) az gyidejüleg bejelentett WO 97/42191 sz, nemzetközi szabadalmi «jelentés ismerteti, amelynek elme: 5-(2-(4-(1,1
X *
6·
ΦΧΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ *
ΦΦΧ Φ * * χ * φ φ φ < * « * . ?
φ Φ χ Φ φ Φ X * *
ΦΦΧ Φ Φ Φ Φ Φ
Φφ· φΦ X
3-j|)-1-piperazlnii)“eth)”0-klór-1,3-dlhldro-2H-lndol-2-on mezllétdlhldrát söl
A négy ziprazldon-meziiát forma közül a zlprazldon-mezllétközegben, szobahőmérsékleten, Éppen ezért a mezlIáMrlhldrét alkalmazható legelőnyösebben vizes közeget tartalmazó dózisformákhoz, különösen parenteráíis adagolásra alkalmas vizes találtuk, hogy a levegő nedvességtartalmávízmentes mázliét forma higroszkoplkus, Bz a tulaj^nehezíti a dőzlaforma kialakításéi, mivel a dózisllfáal eljárása során a hatóanyag sólya változik, A három ziprazidon-mezliát vizes krlstályferma relatív termodina> kísérletek serozatán keresztül vizehidaló kísérletekhez 2ÖÖ mg-os mintákat hagytunk 4 ml szobahőmérsékleten (22-25 *0} kiegyenlítődni Két-két 90/10 tömeg/tömegaráoyú ás 10/90 tömag/főmeg arányú mintát értékeltünk a ziprazidon-mezlláf (prizma) ás dlhldrát (pálcika), a prizma ós dlhldrát (tö), valamint a dlhldrát (tü) ás dlhldrát (pálcika) polimorfiáinak olagyalbői, A kiegyenlítődés után (12-13 nap) a szilárd anyagokat kiértékeltük polimorf változás szempontjából és a felOlüszőkai HPLC-vel analizáltuk az oldákenyság meghatározására. Azt találtuk, hogy a kristályformék stabilitása az egymásba alakulás szempontjából követi a krlaiályformák oldákenyságának alakulását, ahogy azt az alábbi 2., táblázat mutatja, A négy zlpreziden-mezlíát forma mindegyike jelentősen vlzeldákonyabb, mint a zlprezldon-hldroklorld-menohldráf, amelynek vizoidókonyságe 0,08 mg/mi szobahőmérsékleten. A χ ΧίΦΦ
ΦΦ 4ί«ίψ φφφ# ΦΦΦ* φφφ φ * φ χ « Φ φ φ φ φ φ # # φ φ φ φ χ #. ΦΦ ΦΦ * φ * négy zlprazidon-meziláf forma vízoldékonyságát a 2, táblázat mutatja,
2. táblázat
Ziprazldon-mezliát polimorf formák vlzoldékonyaága
| Polimorf | Vízoldékonyság |
| __trlhlöráf____________ _dlhldrát (pálcika) dlhldrát (tű) ; vízmentes | 0,73 mg/ml |
A zlprazidon-mezllát-tríhldrátot a ziprazidon szabad bázisból állíthatjuk elő, amelynek előállítása megtalálható az 5 312 923 sz. USA szabadalmi leírás 4, oszlopának 22-43, sorában. A szabad bázis előállítható az δ 338 846 sz. USA szabadalmi leírás szerint Is. Ha injektálható készítményt kívánunk használni, akkor előnyős, ha az előállítást pirogénmentes és porszemmentes körülmények között végezzük, A porszem-mentes oldószereket és reagenseket úgy állíthatjuk elő, hogy leszűrjük a vegyületet egy 0,4§ pm Mlllípore0 nylonszörőn keresztül,
A zíprazldon-mezllát-trlhldrátöt ügy állítjuk elő, hegy a szabad bázist összekeverjük víz és szerves oldószer, előnyösen tetrahidrofurán 7:3 - 3:27 térfóf^Bérfogafarányü elegyével, 10 - 30 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten (22-25 *C). A THF és víz térfogat/térfogataránya előnyösen 4:7,6 a szabad bázis egységére számítva. Az elegyet ezután keverés közben kb, SCUC-ra melegítjük. Ezután metán-szulfonsav híg oldatát állítjuk elő (sav/vlz 1:4 tömeg/tőmegarány), hogy 1,2 ν« * Λ Α « * Χ ««
ekvivalens savat kapjak, melyet lassan, előnyösen 30-80 pere alatt hozzáadunk a szabad bázist tartalmazó készítményhez. A reakcióelegyet ezután 30 perc alatt reflexig (kb, 85 °C-ig) melegítjük, miközben a fénytől védjük, Melegítés után az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre lehűlni. Műlés közben ziprazidon-meziiát-tnhldrát kezd kikristályosodni az eíegyhők Miután az elegy szobahőmérsékletre hőit, még legalább 1 órát keverjük a teljes kristályosodás eléréséhez. A trlhldrát kristályok nagy, sárgás színű hex'sgonális prizmaszerű kristályok, A trlhldrát kristályokat leszűrhetjük a készítményről egy műanyag szűrőn keresztül és ezután megfelelő térfogatú THF/vfz eleggyel (85/38 térfogatarányban), majd vízzel mossuk. Szobahőmérsékleten hagyjuk száradni és a kristályok víztartalma 8,3-10,1 % Kari Fiseher érték (a trlhldrát elméleti KF értéke 9,8 %)«
A zlprazidon-mezllát-trihldrátekat adagolhatjuk orálisan vagy parenteráíísan, Ideértve az Intravénás vagy iniramuszkuláris adagolást is. A parenterális adagolásnál előnyös, ahol a víz használata szükséges, hogy steril injekciós vizet használjunk (SWI). Az intramuszkuiáfis Injekció előnyös, Az intramuszkuláris injekciós készítménynél előnyős, ha a zíprazidonmezHát-frihidrátet szulfoxi-butil-p-clklodextrin hordozóval kombináljuk, előnyösen 1:10 tömegarány trlhldrát és hordozó összetételben, A ziprazidon-mexilát-frlhldrátöt és szulfoxk-pclklodextrint tartalmazó készítményt úgy állíthatjuk elő, ahogy az az egyidejűleg bejelentett, WQ 97/041888 sz, nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetésre került, amelynek címe „Arii-heterociklusos sók zárvány komplexei.
X*
..
A ziprazidon-meziláMrihidrátok hatékony dőzise f lagolás médiától· a kezelendő betegségtől és más tónyi *»♦* «« <<»« «... » fcfc X fc fc X * fc fc * *· * . *. .. *, 1 .fc fc fcfc fc fc fc fcfcfc fc fcfcfc fcfc fc'·* fc.
ΪΧ fcfcfc mint példán! o páciens testsúlya és kora.
töményeknél sz „mgA* a szabad bázis milligrammját, ziprazidon milligrammját jelenti. Orális adagolásnál az «mtarazaz o
ap: előnyösen mgA/nap, mgA/nap, rálls adagolásnál, pl, injekolé ajánlott dózis 2,6 mgA/nap - 160 mgA/nap ás el mgA/nap.
A találmány további részleteit lusziráijuk. A következő példákban porszem-meni pirogénmentas körülmények között dolgozunk. é tetrahidrofurán és az SWI steril injekciós viz.
$·' í
46,8 kg 5-(2-(4-(1^«benzIzotiazej-S-ijM-piperazinijj-etlij-Ő&16Μ,3^Ι&14ίθ~2Η~1η£ΐο1’2~οηΙ ás 2818,4 I VHF-et töltünk egy tiszta, száraz övegbéléső tartályba. A szuszpenzlőt refluxig melegitjök, 45 poréig tortjok, hogy ködbe oldatot képezzenek. Az oldatot 0,64 m (33-loob) permetezőn kérésztől, amelyet szűrési
Corp,, Lebanon, Indiáné) töltőnk, leszűrjük. Tiszta, száraz övegbáiáső tartályba szűrjük alacsonyabb szinten. A szőrt oldatét vákuumdesztiiláciővai bepároljuk, ö ®C~ra lehüfjők, 2 érát keverjük, majd centrifugán szörve izoláljuk és hideg <Ö~5 ®Oos) THF-fel mossuk. A terméket összegyöjijök, 46 *C~en vákuumban φφ φ
φ φί»
-10szárítjuk és 40,5 kg terméket kapunk, amely 101,5 %-os tisztaságú (a standardhoz képest 100 ± 2% tartományon belül) HPLCvei meghatározva,
2, példa χ ΦΦΦ* ** ΦΦ Φ Φ *
Φ φ Φ χ φ Φ Φ * χ
Φ X Φ Φ Φ * Φ
ΦΦΦ Φ * Φ * Φ φ
*· * φ
-ά^Ι<Γρ-2Η-1ηόο{«2“.ο.η-ηηβ1ύη.-§ζυΙΙό.η^14ΓΐΙιΙ0^.Ι Szuszpenziót állítunk elő úgy, hogy bemérünk 1000 g 5~|2~ [4-( 1,2-0©ηζίζοίΐΒΖθί-3-1Ι}-1 -plperazmin-etilj~6~klór~1,3-dihidro2H-índol-2-ont, 7500 ml SWl-t és 4000 ml THF-et egy 22 literes, 3-nyakü gőmblombikba, amely egy földköpennyel, felső mechanikus keverővei, kondenzélóval és hőmérővel van ellátva, A lombik tartalmát alumíniumfólia borítással védjük meg a fénytől. A szuszpenziöt felmelegítjük keverés közben 50 *C~ra, majd híg metán-szulfonsavaf állítunk elő úgy, hogy 188 ml metánezulfonsavat 812 ml SWl-vel egyesítünk, A híg metánszulfonsavat lassan, csepegtető szőrön keresztül hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A reakciőelegyet 85 *C-lg melegítjük, kb, reflexig, és igy söfétpiros oldat keletkezik, amint az elegyet melegítjük, Az elegyet reflex körülmények között kb, 30 percig keverjük, majd 30 perc után a földköpenyt elvágjuk és igy hagyjuk lassan, keverés közben lehűlni. Az elegyet egész éjjel keverve hűtjük kb, 18 éra hosszat. Amint lehűlt, a termék nagy, sárgás hexagonális prizmakrlstályok formájában kikristályosodik, Szófeahémérséklefen 1 óra hosszat keverjük az elegyet, majd a terméket Buchnsr szűrőn izoláljuk műanyag szűrön kérésztől és egymást követően 1500 ml THF/SWl 05/35 térfogatarányú elegyével és 1ÖÖÖ mi. SWí-vel mossuk, A kristályokat üvegfálcákon klferegetjök és szobahőmérsékleten 0,8 % KF értékig hagyjuk
X φφ φ
φ
ΦΧΦ φφ φφφ φ φ φ '* X X φ Φ φ Φ φ * Φ Φ ΦΦΧΦ
Φ ν φ φ « Φ χ φ
száradni. A terméket Mikre-Samplmlll® malomban megérdljük (Mikrepui Corporation, Pulverlzlng Macberinery Divislcn, Semmit, New Jersey), amely fel van szerelve egy 0,027 H lemezzel, 14.000 rpm sebességgel. A termelés 045 g.
A termék szerkezete igazoltan 5-(2-(4-(1,2-benzizetlazol~3~ il)-1»pÍperazlnltl-etíl)-6-kiér-1 ^“dlhldro-SH-IndoLS-cn-meténszulfonéMrihidrét. NMR vizsgálat alapján, nC NMR (DMSO-ds): 0 177,1(0), 153,0(0), 153,0(0),
145,0(0), 132,4(0), 120,0(1), 127,8(0), 127,7(1), 127,1(0),
128,5(0), 126,8(1), 124,0(1), 122,1(1), 110,8(1), 65,0(2),
51,7(2), 47,5(2), 40,7(3), 36,2(2), 27,9(2).
1 H-NMR (DMSO-ds): 5 10,5 (s, 1H), 0,8 (széles s, IH), 8,2 (d, J « 8,2 Hz), 1H), 5,1 (d, 3 « 8,2 Hz, IH), 7,8 (m, IH), 7,5 (m, IH), 7,3 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H),
HFLC-vel kiértékelve egy csúcsét kapunk, melynek retenclós ideje a standardnak felel meg. A HPLC körülményeket a 3. táblázat összegzi,
5^ φφ φφφφ φ .HPLC körűimé η y e 1 «ζΐορ;
Waters-Puresil 018 15 cm hosszé x 4,5 mm I.D, (Kató. WATO44345)
Mobil fázis
0,05 mól KH2PO4 pH 3,0; metanol (60:40 térfogat/térfogat)
Áramlási sebessét Kimutatás;
! θ3·^
Mintatérfogat:
ÖV, 220 nm szobahőmérséklet pl.......................
Vízmentes lór-1
Szuszpenziőt állítunk elő oly módon, hogy bemérünk 350 g 5-(2-(4-(1,2~benzizötíazol~3~il)-1 -piperazinHl-etill-O-klőr-l ,3~ dihidro-2H-indoh-2~ont és 7GÖÖ ml izopropanolt egy 12 literes 3~ nyakú gömblombikba» amely íötőköpennyeh felső mechanikus keverővei, kondenzálóval és hőmérővel van ellátva. A szuszpenziót keverés közben 50 *C lg melegitjük» majd lassan, csepegtető szűrőn keresztül ez 50 °Oos reakclőelegyhez 66,9 ml meián-szelfonsavat adagolunk. A reakció enyhén exoterm 55 9C«lg, miközben a szuszpenziő sűrűsödik és a színe világosodik. A reakcióelegyet atmoszférikusán desztillálva eltávolítjuk a térmi •át (1760 mi), A szuszpenziőt szobahőmérsékletre höfjűk és egész éjjé /erjők. A· terméket zsugorított üvegszüΜ*
Φ* »
v*
Φ » Φ
Φ *
Φ Φ Φ >«
ΦΦΦΦ φ Φ # ΦΦΦ* Φ Φ ΦφΦ φ ΧΦΦ* Φ Φ φ ΦΦ
Főn keresztül szűrve izoláljuk és friss Izopropanollal mossuk. A szilárd anyagot üvegtálcákon kiterítjük és szobahőmérsékleten 0,5 % Kari Fischer értékig szárítjuk. A termelés 420,3 g, A terméket HPLC-vel analizálva a sfanűardának megfelelő retenciós idejű csúcsot kapunk. A termék tisztasága HPLC-vel meghatározva (lásd 3. táblázat) 99,8 %,
5-(2-(4-( 1-SeruizotíazQl-S-in-l-pmerazimil-etiil-S-kiöf-l .3-dlhidro-2H-lndoi-2-on-mefán-szulfonáf-dihidráf (tökrlstáMÜ.
Szuszpenzíót állítunk elő ögy, hogy bemérünk 5 g 5-(2-(4(Ί ,2-benzizotiszcd~3~IIH“Piperazbiíí]»etílj-8-kléF-1,3-dihidFö-2H~ indo!-2~ont. 37,5 ml vizet és 20 ml THP-et egy 130 ml-es 3nyakó gömblombikba, amely földköpennyel, felső mechanikus keverővei, kondenzáiőval és hőmérővel van ellátva, A lombik tartalmát a fénytől alumíniumfólla borítással védjük meg, A szuszpenziót 65 *C-ra melegítjük, miközben keverjük. Előállítunk híg melán-szulfonsavat ügy, hogy egyesítünk 1 mi metánszulfonsavat és 4 ml SWl-t A híg malán-szuífonsavat lassan hozzácsepegtetjük egy csepegtető szűrőn keresztül az elegyhez, A reakcióelegyet 65 °C-ígs reflexig melegítjük és sötéfpkos oldatot kapunk. Az elegyet reflex alatt kb. 30 percig keverjük. 30 perc múlva a reekcIóoWefhoz egy tu formájú polimorfot adunk hozzá ohókrísfályként. Megkezdődik a kristáiyképződés, a fűtést leállítjuk és keverés közben hagyjuk lassan lehűlni. 60 °C-on hűljük és így sűrű rózsaszínű szuszpenzió keletkezését figyeljük meg a lombikban, A szuszpenziő hígítására 20 ml vizet adunk hozzá. A terméket szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük.
φφ φ
Buchner szűrőn papirezörővei izoláljuk és a szilárd anyagot szobahőmérsékleten 6,6 % Kari Fiseher értékig hagyjuk száradni. 6,03 g terméket kapunk. A termék tisztaságát HPLC-vel határozzuk meg (Isd, 3, táblázat), és 98,3 %~osnak találjuk.
5. példa ~dihidro-2H-indol-2~on-mefán-szulfonét-dihidrát kristályok g 5-(2-(4-( 1 ,2~benzizollazol~3-ű}-1~pipaFazinilj-efyj-6 kiór-i s3-dihldro-2H-lndoi-2-on és 375 mi viz 500 ml-es 3-nyakü gőmhlombikba öntésével szuszpenziót állítunk elő. A gömblombik fel van szerelve egy fötőköpennyel, egy felső mechanikus keverővei, egy kondenzálóval és egy hőmérővel. A lombik tartalmát aiumíniumfélia borítással megvédjük a fénytől, A szuszpenziót 60-55 sC-ra melegítjük, miközben keverjük. Egy csepegtető szűrőn keresztül 5 mi mefán-szulíonsavaf adagolunk lassan az elegyhez, Megfigyeljük a szuszpenzió sűrűsödését és a szuszpenzió színének vhágesodását, A reaksiéelegyef kb, 100 °C-ig, refluxig melegítjük, 1 ára hosszat keverjük, A fűtést eltávolítjuk, Így hagyjuk lassan lehűlni keverés közben. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 érát keverjük, Buchner szűrön papírszűrövei izoláljuk, A szilárd anyagot szobahőmérsékleten 6,2 % Kari Fiseher értékig hagyjuk száradni, 33,11 g terméket kapunk, A termék tisztasága HPLC-vel meghatározva 88,7 % (led, a 3, táblázatott fc *fc fc fc fcfcfc fc
-ló * fcfcfcfc fc X 1(.
fc fc «fcfc # fc fc X .fc fcfc fc X fc fc * « X fcfc* «fcfc fcfc fc fc X fc fc fc fc fc fc * fc fc fc fc ♦ » fc fc fc fc X
Claims (7)
- SZAB1, δ-{2“(4-{1>2·Ί5@ηζίζΌΐΙηζο1~3~Π)-1“Ρφ©Γ^ζΙπΗ)-0ΐΠ)-'6·’ klór-1,3-dihíd ro-2H-í ndol-S-on-mezhát-t rí hidrát
- 2. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmazza az 1. igénypont szerinti vegyőietet gyógyászatilag elfogadható hordozóval
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyölet gyógyszerként való alkalmazásra.
- 4. Az 1. Igénypont szerinti vegyölet olyan gyógyszerként való alkalmazásra, amely pszichotikus rendellenesség kezelésére alkalmas egy emlősben,
- 5, A 4, igénypont szerinti vegyölet, ahol az említett pszia skizofrénia, migrénes fájdalom va?szorongás.
- 6. Áz 5, igénypont szerinti vegyölet, ahol az említett psziohotlkos rendellenesség a skizofrénia.
- 7, A 4. igénypont szerinti vegyölet, ahol a gyógyszer adagolésa parenterálís adagolás.S, A 7, Igénypont szerinti vegyölet, ahol a parenlarélls adagolás mtramoszkuíáris injekció.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1653796P | 1996-05-07 | 1996-05-07 | |
| PCT/IB1997/000306 WO1997042190A1 (en) | 1996-05-07 | 1997-03-26 | Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9902808A2 HUP9902808A2 (hu) | 2000-03-28 |
| HUP9902808A3 HUP9902808A3 (en) | 2000-04-28 |
| HU229057B1 true HU229057B1 (en) | 2013-07-29 |
Family
ID=21777622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9902808A HU229057B1 (en) | 1996-05-07 | 1997-03-26 | Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (-ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist |
Country Status (46)
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1996000101A (es) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
| UA57734C2 (uk) | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| DE69910706T2 (de) * | 1998-05-26 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc., Groton | Medikament zur Behandlung von Glaukoma und ischämischer Retinopathie |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| GEP20053427B (en) * | 1999-12-23 | 2005-01-25 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations |
| NZ551012A (en) * | 2000-06-02 | 2008-04-30 | Pfizer Prod Inc | Use of S-methyl-dihydro-ziprasidone administered via either the oral, parenteral (such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intrasternal and infusion techniques), rectal, intranasal or topical routes in doses ranging from 0.5 to 500 mg per day |
| AR032641A1 (es) * | 2001-01-29 | 2003-11-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a. |
| US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
| US8703772B2 (en) | 2001-09-25 | 2014-04-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
| AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| AU2003300814A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-23 | Dr. Reddy's Laboratories Inc. | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| BRPI0410378A (pt) * | 2003-05-16 | 2006-06-13 | Pfizer Prod Inc | tratamento de distúrbios psicóticos e depressivos |
| JP2006528236A (ja) * | 2003-05-16 | 2006-12-14 | ファイザー・プロダクツ・インク | ジプラシドンを用いて認知を増強する方法 |
| MXPA05012392A (es) * | 2003-05-16 | 2006-02-02 | Pfizer Prod Inc | Tratamientos de ansiedad con ziprasidona. |
| WO2005016325A2 (en) * | 2003-06-03 | 2005-02-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | CRISTALLINE ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF |
| JP2007504266A (ja) * | 2003-09-02 | 2007-03-01 | ファイザー・プロダクツ・インク | ジプラシドンの持続放出剤形 |
| WO2005040160A2 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
| EP1592688A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-11-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form b2 of ziprasidone base |
| CA2552126A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Ziprasidone formulations |
| ATE451367T1 (de) * | 2004-02-27 | 2009-12-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Verfahren zur herstellung von ziprasidon |
| US9044503B2 (en) * | 2004-08-27 | 2015-06-02 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer's disease peripherally |
| ES2250001B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Proceso para la purificacion de ziprasidona. |
| US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
| US7910577B2 (en) * | 2004-11-16 | 2011-03-22 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| CA2593497A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Judith Aronhime | Amorphous ziprasidone mesylate |
| JP2008531721A (ja) * | 2005-03-03 | 2008-08-14 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | 複素環式アミド誘導体のナノ粒子状組成物 |
| ITMI20050346A1 (it) | 2005-03-07 | 2006-09-08 | Dipharma Spa | Forma solida di ziprasidone cloridrato |
| US20060270685A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| CA2599391A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| WO2008143960A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Scidose Llc | Ziprasidone formulations |
| KR100948126B1 (ko) * | 2007-12-10 | 2010-03-18 | 씨제이제일제당 (주) | 결정형의 지프라시돈 술폰산염, 그 제조방법, 및 그것를포함하는 약제학적 조성물 |
| CN102234273B (zh) * | 2010-04-21 | 2015-08-05 | 上海医药工业研究院 | 甲磺酸齐拉西酮半水合物及其制备方法 |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
-
1997
- 1997-03-26 PL PL97329880A patent/PL188164B1/pl unknown
- 1997-03-26 PT PT97907237T patent/PT904273E/pt unknown
- 1997-03-26 AT AT97907237T patent/ATE236902T1/de active
- 1997-03-26 KR KR1019980708958A patent/KR100333214B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 NZ NZ508303A patent/NZ508303A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 AU AU19368/97A patent/AU730856C/en not_active Expired
- 1997-03-26 US US09/180,456 patent/US6110918A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 HU HU9902808A patent/HU229057B1/hu unknown
- 1997-03-26 DE DE69720719T patent/DE69720719T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 SK SK1505-98A patent/SK282674B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 EP EP97907237A patent/EP0904273B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 SI SI9730526T patent/SI0904273T1/xx unknown
- 1997-03-26 UA UA98105559A patent/UA47467C2/uk unknown
- 1997-03-26 CN CN97194243A patent/CN1092658C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 JP JP09539668A patent/JP3102896B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 NZ NZ332219A patent/NZ332219A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 DK DK97907237T patent/DK0904273T3/da active
- 1997-03-26 BR BR9708932A patent/BR9708932A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 EA EA199800909A patent/EA001180B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 WO PCT/IB1997/000306 patent/WO1997042190A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-26 CZ CZ19983494A patent/CZ289216B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 IL IL12659097A patent/IL126590A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 CA CA002252895A patent/CA2252895C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 TR TR1998/02241T patent/TR199802241T2/xx unknown
- 1997-03-26 ES ES97907237T patent/ES2192264T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 TW TW086104175A patent/TW427989B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-02 HN HN1997000040A patent/HN1997000040A/es unknown
- 1997-04-10 GT GT199700042A patent/GT199700042A/es unknown
- 1997-04-28 CO CO97022512A patent/CO4940465A1/es unknown
- 1997-04-30 AP APAP/P/1997/000978A patent/AP838A/en active
- 1997-05-04 EG EG37797A patent/EG24401A/xx active
- 1997-05-05 AR ARP970101855A patent/AR007003A1/es unknown
- 1997-05-05 ID IDP971490A patent/ID17504A/id unknown
- 1997-05-06 TN TNTNSN97073A patent/TNSN97073A1/fr unknown
- 1997-05-06 MY MYPI97001988A patent/MY128051A/en unknown
- 1997-05-06 ZA ZA973875A patent/ZA973875B/xx unknown
- 1997-05-06 ME MEP-1997-173A patent/ME00901B/me unknown
- 1997-05-06 DZ DZ970068A patent/DZ2221A1/fr active
- 1997-05-06 UY UY24543A patent/UY24543A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 YU YU17397A patent/YU49398B/sh unknown
- 1997-05-06 MA MA24594A patent/MA26427A1/fr unknown
- 1997-05-07 HR HR970235A patent/HRP970235B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-23 IS IS4878A patent/IS2301B/is unknown
- 1998-10-30 OA OA9800205A patent/OA10908A/fr unknown
- 1998-11-03 BG BG102893A patent/BG63601B1/bg unknown
- 1998-11-06 NO NO19985193A patent/NO312513B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-12 HK HK99102956A patent/HK1017893A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229057B1 (en) | Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (-ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist | |
| EP0918772B1 (en) | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist | |
| JP7407740B2 (ja) | Ｔｌｒ７／ｔｌｒ８阻害剤の結晶形態 | |
| MXPA98009242A (en) | Salt mesylate trihydrate 5 - (- 2- (4- (1,2-benzoisotiazol-3-il) -1-piperazinil) ethyl) -6-chlorine-1,3-dihydro-2h-indol-2- |