JP7407740B2 - Tlr7/tlr8阻害剤の結晶形態 - Google Patents
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Description
a)非晶質の遊離形態の(S)-N-(4-((5-(1,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)モルホリン-3-カルボキサミドをアセトン又はイソプロパノールに懸濁させて、懸濁混合物を形成する工程、
b)懸濁混合物を約50℃の温度に溶解まで加熱して、溶液を形成する工程、
c)溶液を約4時間かけて約15℃に冷却して、懸濁混合物を形成する工程、
d)任意選択で、工程b)及びc)を1回又は2回繰り返す工程、
e)懸濁混合物を約50℃に加熱し、ヘプタンを滴加する工程、
f)混合物を50℃で約1時間撹拌する工程、
g)溶液を約4時間かけて約15℃に冷却して、懸濁混合物を形成する工程、
h)懸濁混合物を15℃で1時間撹拌する工程、及び
i)懸濁液を濾過して、結晶形態Aを回収する工程
を含む方法に関する。
a)非晶質の遊離形態の(S)-N-(4-((5-(1,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)モルホリン-3-カルボキサミドを、少なくとも約2重量%の水を含む溶媒混合物に懸濁させて、懸濁混合物を形成する工程、
b)懸濁混合物を温度に溶解まで加熱して、溶液を形成する工程、
c)溶液を約-10℃に冷却して、懸濁液を形成する工程、
d)懸濁液を濾過して、結晶形態HAを回収する工程
を含む方法にも関する。
競合平衡(Competitive equilibrations)を実施して、競合溶媒平衡(competitive solvent equilibration)における形態A及びHAの相対的安定性を調査した。形態Aと形態HAの1:1混合物を調製し、種々の溶媒又はその混合物に25℃~50℃の温度で7日間懸濁させた。生じた懸濁液を濾過し、XRPD/DVSにより分析した。競合平衡及び生じたデータは、形態Aの形態HAへの変換が、低い含水量で起こることを示した。結果は、形態Aの形態HAへの変換が、およそaw=0.25の水分活性で起こることを示した。
安定性及び賦形剤適合性試験を、形態A及び形態HAで実施した。両形態を、以下に記載される種々の試験条件に付した:
a.2週間50℃で、EM1中の1%の形態A又は形態HA
b.2週間50℃で、EM2中の1%の形態A又は形態HA
c.2週間50℃で、砕かれたハードゼラチンカプセル(HGC)中の10%の形態A又は形態HA
d.2週間50℃で、砕かれたヒドロキシプロピルメチルセルロース(HMPC)中の10%の形態A又は形態HA
e.2週間50℃及び75%RHで、EM1中の1%の形態A又は形態HA
f.2週間50℃及び75%RHで、EM2中の1%の形態A又は形態HA
g.2週間50℃及び75%RHで、砕かれたHGC中の10%の形態A又は形態HA
h.2週間50℃及び75%RHで、砕かれたHMPC中の10%の形態A又は形態HA
EM2:賦形剤混合物2:マンニトールDC(68%)、MCC PH102(26%)、Ac-Di-Sol(4%)、アエロジル(0.5%)、ステアリン酸マグネシウム(1.5%)
圧縮下での挙動:各結晶形態(形態A又は形態HA)の物理的安定性も評価した。
形態Aは、4.7以下のpH値で溶解性が高いが(2mg/mLより高い溶解度)、より高いpHレベルでは、溶解性の低い形態HAが形成するので溶解度値が低い。
本明細書では、用語「約」及び「実質的に」は、吸熱、吸熱ピーク、発熱、ベースラインシフトなどの特徴に関して、それらの値が変動し得ることを示す。X線回折ピーク位置に関して、「約」又は「実質的に」は、典型的なピーク位置及び強度の変動性が考慮に入れられていることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置(2θ)が、典型的には0.2°もの何らかの装置間変動性を示すことを認識するだろう。場合によって、変動性は、装置の較正の差により0.2°より高くなり得る。更に、当業者は、相対ピーク強度が、装置間変動性並びに結晶化度、好ましい配向、調製された試料表面、及び当業者に公知である他の因子による変動性を示し、定性的測定のためのみに測定されるべきであることを認識するだろう。DSCでは、観察される温度の変動は、温度変化の速度並びに試料調製技法及び利用される特定の装置によるだろう。そのため、DSC/TGAサーモグラムに関連する本明細書に報告される吸熱/融点値は、±2℃変動し得る(それでも、本明細書に記載される特定の結晶形に特有なものであると考えられる)。例えば重量パーセント(重量%)など、他の特徴の文脈で使用される場合、用語「約」は±3%の変位量を示す。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の(S)-N-(4-((5-(1,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)モルホリン-3-カルボキサミドの結晶形態は単独で使用でき、或いは、それらは、少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤も含み、多くの場合少なくとも2種以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物に製剤できる。幾つかの好適な賦形剤は本明細書に開示されている。当技術分野に公知である他の賦形剤を、本願の意図及び範囲から逸脱せずに使用できる。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び/若しくはグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び/若しくはポリエチレングリコール;錠剤では、更に
c)結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び/若しくはポリビニルピロリドン;所望の場合;
d)カプチゾール、PEG、グリセリン、シクロデキストリンなどの共溶媒和物質(co-solvating material)を含む水性ビヒクルなどの担体;
e)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、若しくは発泡性混合物;並びに/又は
f)吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味剤。
一実施形態において、本発明は、2種以上の別々の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも1種が式(I)の化合物の結晶形(形態A又は形態HA)を含む、キットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割された金属箔の小包等、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。この種のキットの例は、錠剤やカプセル剤等の包装に通常使用されるブリスターパックである。
本発明の結晶形態と組み合わせて使用される追加の治療剤には、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、サイトカイン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)、抗マラリア化合物、抗リウマチ化合物、B細胞活性化因子(BAFF)の阻害剤、Bリンパ球刺激因子(BLyS)の阻害剤、及びステロイドホルモンがあるが、これらに限定されない。
結晶形は、例えば、好適な溶媒からの結晶化又は再結晶化、昇華、融解物からの成長、別の相からの固体状態変換、超臨界流体からの結晶化、及びジェット噴霧を含む種々の方法により調製できる。溶媒混合物からの結晶形の結晶化又は再結晶化の技法には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度を低下させること、分子及び/又は塩の過飽和溶媒混合物の結晶シーディング(crystal seeding)、溶媒混合物の凍結乾燥、並びに貧溶媒(antisolvent)(逆溶媒(countersolvent)の溶媒混合物への添加がある。本明細書に記載される結晶形を調製する例示的な方法は以下に詳細に述べられる。
以下の非限定的な例は本開示を説明するものである。
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
HATU:O-(7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウオニウム(tetramethyluonium)ヘキサフルオロホスフェート
DCM:ジクロロメタン
THF:テトラヒドロフラン
(S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-3-カルボン酸(637g、2.75mol)をTHF(1.1L)に溶解させ、DIPEA(508g、3.9mol)、HATU(1097g、2.9mol)、及び4-((5-(1,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1イル)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン(1a、1.1kg、2.6mol、国際公開第2018/047081号パンフレットに記載の通り)を加え、混合物を、黄色の懸濁液から黄色溶液に16時間撹拌すると、HPLCは反応が完了したことを示し、混合物を水(7.4kg)によりクエンチし、DCM(14.6kg)で抽出し、DCM層を、0.5M HCl溶液(5.5kg、DIPEAを完全に除くため)及び飽和NaCl溶液(5.5kg)で洗浄し、DCM層を分離した。
上記で得られた材料(1b)をアセトン(8.7kg×3)に吸収させ、50℃の内部温度まで加温し、次いで4時間かけて15℃に冷却した。加熱/冷却サイクルを2回繰り返して、白色の懸濁液を形成させた。白色の懸濁液を50℃に加熱し、ヘプタン(15.6kg)を滴加し、懸濁液を50℃の内部温度で1時間撹拌し、次いで4時間かけて15℃の内部温度に冷却した。混合物を15℃で1時間撹拌し、濾過し、アセトン/ヘプタン(0.87kg/1.56kg)により洗浄し、50℃で16時間乾燥させると、白色固体890gを与えた。白色固体を、XRPD、DSC、及びTGAにより分析した(それぞれ図1~3)。
125mlのジクロロメタン中の(3S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-3-カルボン酸(6.06g、26.2mmol)と4-メチルモルホリン(3.62g、35.8mmol)の混合物を、25mlのジクロロメタン中の4-{[5-(1,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]メチル}ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン(1a、10.0g、23.8mmol、国際公開第2018/047081号パンフレットに記載の通り)に加え、次いでHATU(10.9g、28.6mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌する。転化の完了後に、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。分離した有機層を濃縮して、塩酸塩(hydrochloride)2-プロパノールのtert-ブチルメチルエーテル溶液で処理する。生じた懸濁液を濾過し、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄して、生成物tert-ブチル(3S)-3-[(4-{[5-(1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]メチル}ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバモイル]モルホリン-4-カルボキシラート(2a)を単離し、塩酸塩として乾燥させる。
上述の(S)-N-(4-((5-(1,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)モルホリン-3-カルボキサミド(2b)を、アセトン/水98:2(w:w)の混合物に懸濁させ、50℃に加熱して全てを溶解させる。透明濾過(clear filtration)後に、水を溶液に加えて、95:5アセトン/水(w:w)混合物を有する。溶液を45℃でシーディングする。次いで懸濁液を-10℃に冷却する。生成物を単離し、アセトン/水95:5(w:w)の混合物で洗浄し、濾過し、真空下で穏やかに乾燥させる。
X線粉末回折(XRPD)データを、LynxEye検出器を有するBruker Discovery D8を使用して得た。粉末試料を、ゼロバックグラウンドSiサンプルホルダーに配置した。放射線は、Cu Kα(l=1.5418Å)であった。データを、少なくとも300秒の試料露光時間で、2~40°2シータの間で収集した。
結晶形態を、TA instrument Discovery(DSC)及び熱重量分析(TGA)を使用して分析した:アルミニウムパン(T150603)が付いているDiscovery(DSC)及びDiscovery(TGA);加熱速度10℃/分、温度範囲:30~300℃。
示差走査熱量測定を、TA Instruments、Discovery型を使用して各結晶形態に関して実施した。各分析で、DSCセルを50ml/分の超高純度窒素ガスでパージする。装置を、高純度インジウムにより較正した。加熱速度は30~300℃の温度範囲で毎分10℃であった。熱流は、試料重量により標準化するが、測定される使用温度に対してプロットする。温度をセルシウス度(℃)で報告し、エンタルピーをグラム当たりのジュール(J/g)で報告する。プロットは、吸熱ピークを下向きとして示している。吸熱融解ピーク(融点)を、外挿されたオンセット温度で評価した。この方法による測定された試料温度の正確さは約±1℃内であり、融解熱は約±5%の相対誤差内で測定できる。
形態HA:融解吸熱:284J/gのエンタルピーΔHでTオンセット=54.2℃及び24J/gのエンタルピーΔHでTオンセット=130.6℃
結晶形態を試験するのに使用したTGA装置は、Q5000 TA Instruments型であった。10~20ミリグラムの試料を、20ml/分の一定流量の超高純度窒素ガスの下25℃~300℃の温度範囲で10℃/分の加熱速度で分析した。重量減少を測定された試料温度に対してプロットする。温度をセルシウス度(℃)で報告し、重量減少を%で報告する。
以下の態様を包含し得る。
[1] 遊離形態である化合物(S)-N-(4-((5-(1,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)モルホリン-3-カルボキサミドの結晶形態。
[2] 形態Aを含む、上記[1]に記載の結晶形態。
[3] 以下の特性:
(i)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長、λで測定された、2θを単位とする18.6±0.2°2θ、4.1±0.2°2θ、及び16.3±0.2°2θの代表的なピークを含むX線粉末回折パターン;
(ii)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長、λで測定された、4.1±0.2°、8.2±0.2°、15.2±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、18.2±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、及び20.4±0.2からなる群から選択される4つ以上の2θ値を含むX線粉末回折パターン;並びに
(iii)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長、λで測定された、4.1±0.2°、8.2±0.2°、15.2±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、18.2±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°、及び20.4±0.2からなる群から選択される5つ以上の2θ値を含むX線粉末回折パターン
の1つを特徴とする、上記[1]又は[2]に記載の結晶形態。
[4] 図1に示されるX線粉末回折スペクトルと実質的に同じX線回折スペクトルを有する、上記[1]、[2]、及び[3]のいずれか一項に記載の結晶形態。
[5] 図2に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、上記[1]又は[2]に記載の結晶形態。
[6] 図3に示されるものと実質的に同じ熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する、上記[1]又は[2]に記載の結晶形態。
[7] 基本的に形態Aからなる、上記[1]~[6]のいずれか一項に記載の結晶形態。
[8] 前記形態が実質的に純粋な相形態の形態Aである、上記[1]~[6]のいずれか一項に記載の結晶形態。
[9] 前記化合物が水和物である、上記[1]に記載の結晶形態。
[10] 形態H A を含む、上記[9]に記載の結晶形態。
[11] 以下の特性の1つを特徴とする、上記[9]又は[10]に記載の結晶形態:
(i)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長、λで測定された、2θを単位とする6.6±0.2°2θ、16.0±0.2°2θ、及び17.3±0.2°2θの代表的なピークを含むX線粉末回折パターン;
(ii)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長、λで測定された、6.6±0.2°、7.1±0.2°、10.6±0.2°、13.2±0.2°、14.3±0.2°、16.0±0.2°、17.3±0.2°、23.5±0.2°、26.5±0.2、及び27.3±0.2°2θからなる群から選択される4つ以上の2θ値を含むX線粉末回折パターン;並びに
(iii)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長、λで測定された、6.6±0.2°、7.1±0.2°、10.6±0.2°、13.2±0.2°、14.3±0.2°、16.0±0.2°、17.3±0.2°、23.5±0.2°、26.5±0.2、及び27.3±0.2°2θからなる群から選択される5つ以上の2θ値を含むX線粉末回折パターン。
[12] 図4に示されるX線粉末回折スペクトルと実質的に同じX線回折スペクトルを有する、上記[9]、[10]、及び[11]のいずれか一項に記載の結晶形態。
[13] 図5に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、上記[9]又は[10]に記載の結晶形態。
[14] 図6に示されるものと実質的に同じ熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する、上記[9]又は[10]に記載の結晶形態。
[15] 前記水和物が3.5水和物である、上記[1]、及び[9]~[14]のいずれか一項に記載の結晶形態。
[16] 基本的に形態H A からなる、上記[9]~[15]のいずれか一項に記載の結晶形態。
[17] 前記形態が実質的に純粋な相形態の形態H A である、上記[9]~[15]のいずれか一項に記載の結晶形態。
[18] 上記[1]~[17]のいずれか一項に記載の形態A、H A ;及びそれらの組合せからなる群から選択される結晶形態、並びに1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
[19] 前記結晶形態が形態Aである、上記[18]に記載の医薬組成物。
[20] 前記形態Aが実質的に純粋な相形態である、上記[19]に記載の医薬組成物。
[21] 前記結晶形態が形態H A である、上記[18]に記載の医薬組成物。
[22] 前記形態H A が実質的に純粋な相形態である、上記[21]に記載の医薬組成物。
[23] 上記[1]~[17]のいずれか一項に記載の形態A、H A ;及びそれらの組合せからなる群から選択される結晶形態を、1種以上の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物であって、前記治療剤が、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、サイトカイン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)、抗マラリア化合物、抗リウマチ化合物、B細胞活性化因子(BAFF)の阻害剤、Bリンパ球刺激因子(BLyS)の阻害剤、及びステロイドホルモンからなる群から独立に選択される医薬組成物。
[24] 前記結晶形態が形態Aである、上記[23]に記載の医薬組成物。
[25] 前記形態Aが実質的に純粋な相形態である、上記[24]に記載の医薬組成物。
[26] 前記結晶形態が形態H A である、上記[23]に記載の医薬組成物。
[27] 前記形態H A が実質的に純粋な相形態である、上記[26]に記載の医薬組成物。
[28] 自己免疫疾患の治療を必要とする対象の自己免疫疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効な量の上記[1]~[17]のいずれか一項に記載の形態A、H A ;及びそれらの組合せからなる群から選択される結晶形態を投与することを含む方法。
[29] 前記結晶形態が形態Aである、上記[28]に記載の方法。
[30] 前記形態Aが実質的に純粋な相形態である、上記[29]に記載の方法。
[31] 前記結晶形態が形態H A である、上記[28]に記載の方法。
[32] 前記形態H A が実質的に純粋な相形態である、上記[31]に記載の方法。
[33] 前記対象がヒトである、上記[28]~[32]のいずれか一項に記載の方法。
[34] 化合物(S)-N-(4-((5-(1,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)モルホリン-3-カルボキサミドの結晶形態H A を製造する方法であって、
e)非晶質の遊離形態の(S)-N-(4-((5-(1,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)モルホリン-3-カルボキサミドを、少なくとも約2重量%の水を含む溶媒混合物に懸濁させて、懸濁混合物を形成する工程、
f)前記懸濁混合物を温度に溶解まで加熱して、溶液を形成する工程、
g)前記溶液を約-10℃に冷却して、懸濁液を形成する工程、
h)前記懸濁液を濾過して、前記結晶形態H A を回収する工程
を含む方法。
[35] 工程a)における前記溶媒混合物が、アセトン、アルコール、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリルを含む、上記[34]に記載の方法。
[36] 工程a)における前記溶媒混合物が、アセトン/水98:2(重量比)及びイソプロパノール/水95:5(重量比)から選択される、上記[34]又は[35]に記載の方法。
[37] 化合物(S)-N-(4-((5-(1,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)モルホリン-3-カルボキサミドの結晶形態Aを製造する方法であって、
j)非晶質の遊離形態の(S)-N-(4-((5-(1,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)モルホリン-3-カルボキサミドを、アセトン又はイソプロパノールに懸濁させて、懸濁混合物を形成する工程、
k)前記懸濁混合物を約50℃の温度に溶解まで加熱して、溶液を形成する工程、
l)前記溶液を約4時間かけて約15℃に冷却して、懸濁混合物を形成する工程、
m)任意選択で、前記工程b)及びc)を1回又は2回繰り返す工程、
n)前記懸濁混合物を約50℃に加熱し、ヘプタンを滴加する工程、
o)前記混合物を50℃で約1時間撹拌する工程、
p)前記溶液を約4時間かけて約15℃に冷却して、懸濁混合物を形成する工程、
q)前記懸濁混合物を15℃で1時間撹拌する工程、及び
r)前記懸濁液を濾過して、前記結晶形態Aを回収する工程
を含む方法。
Claims (13)
- 遊離形態である化合物(S)-N-(4-((5-(1,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)モルホリン-3-カルボキサミドの結晶形態であって、
前記化合物が、3.5水和物であり、
前記結晶形態が、以下の特性の1つを特徴とする、結晶形態:
(i)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長、λで測定された、2θを単位とする6.6±0.2°2θ、16.0±0.2°2θ、及び17.3±0.2°2θの代表的なピークを含むX線粉末回折パターン;
(ii)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長、λで測定された、6.6±0.2°、7.1±0.2°、10.6±0.2°、13.2±0.2°、14.3±0.2°、16.0±0.2°、17.3±0.2°、23.5±0.2°、26.5±0.2°、及び27.3±0.2°2θからなる群から選択される4つ以上の2θ値を含むX線粉末回折パターン;並びに
(iii)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長、λで測定された、6.6±0.2°、7.1±0.2°、10.6±0.2°、13.2±0.2°、14.3±0.2°、16.0±0.2°、17.3±0.2°、23.5±0.2°、26.5±0.2°、及び27.3±0.2°2θからなる群から選択される5つ以上の2θ値を含むX線粉末回折パターン;
ここで、前記用語「約」は、±3%の変位量を示す。 - 速度10℃/分で30~300℃に加熱されたとき、284J/gのエンタルピーΔHでTオンセット=54.2℃、及び24J/gのエンタルピーΔHでTオンセット=130.6℃の融解吸熱を示す示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する、請求項1に記載の結晶形態。
- 速度10℃/分で30~300℃に加熱されたとき、96℃で9.9%の重量減少を示す、熱重量分析(TGA)ダイアグラムを有する、請求項1又は2に記載の結晶形態。
- 前記形態が実質的に純粋な相形態であり、ここで、前記「実質的に純粋な相形態」は、無水基準で化合物の重量に対して、90重量%を超える相純度を有する形態を意味する、請求項1~3のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の結晶形態、並びに1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記結晶形態が実質的に純粋な相形態であり、ここで、前記「実質的に純粋な相形態」は、無水基準で化合物の重量に対して、90重量%を超える相純度を有する形態を意味する、請求項5に記載の医薬組成物。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の結晶形態を、1種以上の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物であって、前記治療剤が、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、サイトカイン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)、抗マラリア化合物、抗リウマチ化合物、B細胞活性化因子(BAFF)の阻害剤、Bリンパ球刺激因子(BLyS)の阻害剤、及びステロイドホルモンからなる群から独立に選択される医薬組成物。
- 前記結晶形態が実質的に純粋な相形態であり、ここで、前記「実質的に純粋な相形態」は、無水基準で化合物の重量に対して、90重量%を超える相純度を有する形態を意味する、請求項7に記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患の治療を必要とする対象の自己免疫疾患を治療する方法で用いるための医薬組成物であって、請求項1~4のいずれか一項に記載の結晶形態を含み、前記方法が、前記対象に、治療上有効な量の前記結晶形態を投与することを含む、医薬組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物(S)-N-(4-((5-(1,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)モルホリン-3-カルボキサミドの結晶形態を製造する方法であって、
a)非晶質の遊離形態の(S)-N-(4-((5-(1,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)モルホリン-3-カルボキサミドを、少なくとも約2重量%の水を含む溶媒混合物に懸濁させて、懸濁混合物を形成する工程、
b)前記懸濁混合物を温度に溶解まで加熱して、溶液を形成する工程、
c)前記溶液を約-10℃に冷却して、懸濁液を形成する工程、
d)前記懸濁液を濾過して、前記結晶形態を回収する工程
を含み、ここで、前記用語「約」は、±3%の変位量を示す、方法。 - 工程a)における前記溶媒混合物が、アセトン、アルコール、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリルを含む、請求項11に記載の方法。
- 工程a)における前記溶媒混合物が、アセトン/水98:2(重量比)及びイソプロパノール/水95:5(重量比)から選択される、請求項11または12に記載の方法。
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