TW202337443A - 使用ｔｌｒ７／８拮抗劑治療ｓｊｏｇｒｅｎ氏症候群或混合性結締組織病之方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露關於用於使用具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽治療Sjögren氏症候群或混合性結締組織病之方法。本文還揭露了一種用於治療Sjögren氏症候群或混合性結締組織病患者的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及用於在所揭露的用途和方法中使用的藥物、給藥方案、藥物配製物、劑型、和套組。

Description

使用TLR7/8拮抗劑治療SJOGREN氏症候群或混合性結締組織病之方法
本揭露關於用於使用TLR7和TLR8拮抗劑治療Sjögren氏症候群（SjS）或混合性結締組織病（MCTD）之方法。
Sjögren氏症候群（SjS）係病因不明的全身性自體免疫性疾病，其特徵係淋巴樣浸潤和外分泌腺的逐步破壞（Brito-Zerón P.等人, (2016) Treating the Underlying Pathophysiology of Primary Sjögren Syndrome: Recent Advances and Future Prospects [治療原發性Sjögren氏症候群的潛在病理生理：最近進展和未來展望]. Drugs [藥物] 第1601-1623頁）。雖然該疾病主要影響淚腺和唾液腺，但炎症過程可能靶向任何器官，大約15%的患者顯示嚴重的腺外表現（Baldini C.等人 (2014) Primary Sjögren's syndrome as a multi-organ disease: impact of the serological profile on the clinical presentation of the disease in a large cohort of Italian patients [作為多器官疾病的原發性Sjögren氏症候群：血清學概況對於大量義大利患者的疾病臨床表現的影響]. Rheumatology [風濕病學]（牛津）第839-44頁）。臨床表現最常見的主要特徵係唾液腺和淚腺的外分泌病變，表現為口腔和眼睛乾燥。SjS發生的潛在機制係由於自身反應性B細胞和T細胞導致外分泌腺上皮的破壞（Brito-Zerón P.等人, (2016) Treating the Underlying Pathophysiology of Primary Sjögren Syndrome: Recent Advances and Future Prospects [治療原發性Sjögren氏症候群的潛在病理生理：最近進展和未來展望]. Drugs [藥物] 第1601-1623頁）。自體抗體（尤其是針對Ro/SSA的抗體）的高流行率甚至在很早的疾病階段就表明自身反應性B細胞參與了SjS的發病機理（Nocturne G.等人, (2018) B cells in the pathogenesis of primary Sjögren syndrome [原發性Sjögren氏症候群發病機理中的B細胞]. Nat Rev Rheumatol [自然·風濕病學綜述] 第133-145頁）。Sjögren氏症候群還與惡性腫瘤風險增加有關，其中SjS患者的B細胞淋巴瘤的終生風險提高10倍（Baldini等人 2014）。在0.3至1/1,000個人中觀察到SjS，並且其流行率在全身性自體免疫性疾病中僅次於類風濕性關節炎。該疾病主要影響女性，女性/男性比率為9 : 1，並且可以發生在任何年齡（Qin B, Wang J, Yang Z等人 (2015) Epidemiology of primary Sjögren's syndrome: a systematic review and meta-analysis [原發性Sjögren氏症候群的流行病學：系統性綜述和元分析]. Ann. Rheum. Dis. [風濕性疾病年鑒] 第1983-9頁）。SjS對生活品質和生產力具有嚴重影響，經常是由與該疾病相關聯的致殘性疲勞引起的（Mariette X.等人(2018) Primary Sjögren's Syndrome [原發性Sjögren氏症候群]. N. Engl. J. Med. [新英格蘭醫學雜誌] 第931-939頁）。
混合性結締組織病（MCTD）於1972年首次被描述為一種疾病綜合症，與其他全身性自體免疫性疾病具有重疊特徵，與RNA酶敏感性可提取核抗原（ENA）的抗體相關聯（Sharp等人 (1972) Mixed connective tissue disease-an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen (ENA) [混合性結締組織病-一種與可提取核抗原（ENA）的特定抗體相關聯的明顯不同的風濕性疾病綜合症]. The American journal of medicine [美國醫學雜誌], 52(2), 第148-159頁）。患有MCTD的患者經常具有SjS中存在的症狀；值得注意的是，據報導，42%的患有MCTD的患者具有乾燥特徵（Ramos-Casals等人 (2007) The overlap of Sjögren’s syndrome with other systemic autoimmune diseases [Sjögren氏症候群與其他全身性自體免疫性疾病的重疊]. Seminars in arthritis and rheumatism [關節炎與風濕病論文集], 36(4), 第246-255頁）。臨床表現包括雷諾綜合症（Raynaud’s syndrome）高發、手腫脹、指端硬化、關節炎、多發性肌炎和間質性肺疾病（Venables, (2006) Mixed connective tissue disease [混合性結締組織病]. Lupus [狼瘡], 15(3), 第132-137頁）。女性與男性的比率為約3 : 1，並且被診斷患有成年人發作的MCTD的平均年齡係在35歲與40歲之間。MCTD係罕見的，點流行率低於4例/100,000名成年人（Gunarsson等人, (2011) The prevalence and incidence of mixed connective tissue disease: a national multicentre survey of Norwegian patients [混合性結締組織病的流行率和發病率：挪威患者的全國多中心調查]. Annals of the rheumatic diseases [風濕性疾病年鑒], 70(6), 第1047-1051頁）。目前尚無治癒SjS或MCTD之方法。
Toll樣受體（TLR）係先天免疫系統的一部分，並且識別保守微生物結構。TLR7和TLR8在核內體中細胞內表現，並且均識別富含鳥苷-尿苷（GU）的單股RNA（ssRNA）（Heil等人, (2004) Species-specific recognition of single-stranded RNA via toll-like receptor 7 and 8 [經由toll樣受體7和8對單股RNA進行物種特異性識別]. Science [科學]. 303(5663)，第1526-1529頁）。在若干種自體免疫性疾病（包括SjS和MCTD兩者）中，TLR7/8在核糖核蛋白（RNP）自身抗原（諸如Ro60）以與自體抗體的免疫複合物的形式穿梭到核內體中之後被自身RNA激活（Bave等人, (2005) Activation of the type I interferon system in primary Sjögren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism [原發性Sjögren氏症候群中I型干擾素系統的激活：一種可能的致病機制]. Arthritis and rheumatism [關節炎與風濕病], 52(4), 第1185-1195頁；Junt等人, (2015) Translating nucleic acid-sensing pathways into therapies [將核酸感測途徑轉化為療法]. Nat Rev Immunol [自然綜述-免疫學]; 15:529-544）。存在針對另一種核糖核蛋白（RNP）U1-RNP的自體抗體係MCTD的診斷標準（Tani等人, (2014) The diagnosis and classification of mixed connective tissue disease [混合性結締組織病的診斷與分類]. J Autoimmun [自體免疫雜誌]. 48-49:46-9），並且自體抗體與U1-RNP的免疫複合物導致TLR7的激活（Savarese等人 (2006) U1 small nuclear ribonucleoprotein immune complexes induce type I interferon in plasmacytoid dendritic cells through TLR7 [U1小核核糖核蛋白免疫複合物通過TLR7誘導漿細胞樣樹突狀細胞中的I型干擾素]. Blood [血液], 107 (8), 第3229-3234頁），並且TLR8亦為如此。
( S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)𠰌啉-3-甲醯胺（WO 2018/047081）係人TLR7和TLR8的口服生物可利用低分子量（LMW）拮抗劑，並且旨在用於治療全身性自體免疫性疾病，諸如SjS或MCTD，其中病理學被認為是由通過含有RNP自身抗原的免疫複合物過度激活TLR7/8驅動的。
目前尚無用於SjS或MCTD的合格療法。因此，對於SjS和MCTD患者的新治療選擇仍然具有很高的醫療需求。
本發明提供了一種治療有需要的受試者的Sjögren氏症候群或混合性結締組織病之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I) 之化合物： 式 (I)
所述具有式 (I) 之化合物還被稱為( S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)𠰌啉-3-甲醯胺。本文中的給藥量係指具有式 (I) 之化合物的無水游離鹼的量。 Sjögren氏症候群
實施方式1A：一種治療有需要的受試者的Sjögren氏症候群之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，劑量為約25 mg至約400 mg、例如約50 mg至約300 mg、例如約100 mg至約200 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
實施方式2A：一種治療有需要的受試者的Sjögren氏症候群之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，劑量為約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、或約400 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
實施方式3A：一種治療有需要的受試者的Sjögren氏症候群之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，劑量為約100 mg至約200 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
實施方式4A：一種治療有需要的受試者的Sjögren氏症候群之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，劑量為約250 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
實施方式5A：一種治療有需要的受試者的Sjögren氏症候群之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，劑量為約200 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
實施方式6A：一種治療有需要的受試者的Sjögren氏症候群之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，劑量為約100 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
實施方式7A：一種治療有需要的受試者的Sjögren氏症候群之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，劑量為約75 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
實施方式8A：一種治療有需要的受試者的Sjögren氏症候群之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，劑量為約50 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
實施方式9A：一種治療有需要的受試者的Sjögren氏症候群之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，劑量為約25 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
實施方式10A：如實施方式1A至9A中任一項所述之方法，其中該受試者，例如患者對於抗可提取核（ENA）抗體，例如抗Sjögren氏症候群相關抗原A（抗Ro/SSA）抗體係陽性的，例如血清陽性的。
實施方式11A：如實施方式1A至10A中任一項所述之方法，其中該受試者患有輕度或中度至重度Sjögren氏症候群。
實施方式12A：具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療有需要的受試者，例如患者的Sjögren氏症候群的藥物中之用途，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽根據實施方式1A至11A中任一項進行投與。
實施方式13A：一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物或其藥學上可接受的鹽用於在治療Sjögren氏症候群中使用，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽根據實施方式1A至11A中任一項進行投與。 混合性結締組織病
實施方式1B：一種治療有需要的受試者的混合性結締組織病之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，劑量為約25 mg至約400 mg、例如約50 mg至約300 mg、例如約100 mg至約200 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
實施方式2B：一種治療有需要的受試者的混合性結締組織病之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，劑量為約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、或約400 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
實施方式3B：一種治療有需要的受試者的混合性結締組織病之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，劑量為約100 mg至約200 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
實施方式4B：一種治療有需要的受試者的混合性結締組織病之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，劑量為約250 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
實施方式5B：一種治療有需要的受試者的混合性結締組織病之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，劑量為約200 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
實施方式6B：一種治療有需要的受試者的混合性結締組織病之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，劑量為約100 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
實施方式7B：一種治療有需要的受試者的混合性結締組織病之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，劑量為約75 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
實施方式8B：一種治療有需要的受試者的混合性結締組織病之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，劑量為約50 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
實施方式9B：一種治療有需要的受試者的混合性結締組織病之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，劑量為約25 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
實施方式10B：如實施方式1B至8B中任一項所述之方法，其中該受試者，例如患者對於核糖核蛋白（RNP）抗核抗體，例如抗U1-RNP抗體係陽性的，例如血清陽性的。
實施方式11B：具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療有需要的受試者，例如患者的混合性結締組織病的藥物中之用途，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽根據實施方式1B至10B中任一項進行投與。
實施方式12B：一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物或其藥學上可接受的鹽用於在治療混合性結締組織病中使用，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽根據實施方式1B至10B中任一項進行投與。
Toll樣受體（TLR）7和TLR8係富含GU的單股RNA（ssRNA）的核內體受體。在人類中，TLR7在產生干擾素α（IFNα）的漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）和B細胞中高度表現，而TLR8在單核球、巨噬細胞和嗜中性白血球中高度表現。TLR7/8激活經由NFκB導致單核球和B細胞激活，並且經由IRF7導致pDC激活。
( S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)𠰌啉-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽在本文中被稱為具有式 (I) 之化合物： 式 (I)
具有式 (I) 之化合物對於TLR7和TLR8具有高度選擇性，優於人PBMC上的其他TLR和IL-1受體。該化合物描述於WO 2018/047081中。此化合物係TLR7和TLR8的選擇性和有效拮抗劑，並且可以在TLR7或TLR8介導的疾病或障礙中使用。
因此，本文描述了一種用於用化合物( S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)𠰌啉-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽治療SjS患者的給藥方案。
因此，本文描述了一種用於用化合物( S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)𠰌啉-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽治療MCTD患者的給藥方案。
因此，本文描述了一種選擇靶患者群體之方法、監測該靶患者群體的治療之方法以及評估該靶患者群體的治療的安全性和功效之方法。 定義
出於解釋本說明書之目的，將應用下面的定義，並且在適宜的情況下，以單數形式使用的術語還包括複數形式，並且反之亦然。
如本文使用，短語「藥學上可接受的」係指在合理醫學判斷範圍內適合於與人類和動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏響應或其他問題或併發症（與合理的益處/風險比相稱）的那些化合物、材料、組成物和/或劑型。
本文給出的任何式還旨在表示化合物的未標記的形式以及同位素標記的形式。同位素標記的化合物具有由本文給出的式描繪的結構，除了一或多個原子被具有所選原子質量或質量數的原子代替。可以摻入本揭露的化合物中的同位素包括例如氫、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，諸如 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F和 36Cl。因此，應理解，本揭露包括摻入任何前述同位素（包括例如放射性同位素（諸如 3H和 14C））中一或多種的化合物或其中存在非放射性同位素（諸如 2H和 13C）的那些。此類同位素標記的化合物可用於代謝研究（用 14C）、反應動力學研究（例如用 2H或 3H）、檢測或成像技術（諸如正電子發射斷層掃描（PET）或單光子激發斷層掃描（SPECT），包括藥物或底物組織分佈測定），或用於患者的放射治療。特別地， 18F標記的化合物對於PET或SPECT研究可能是特別理想的。同位素標記的化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術，例如使用適當的同位素標記的試劑代替未標記的先前使用的試劑來製備。
如本文所用，術語「藥物組合」係指通過使用或混合或組合超過一種活性成分得到的產品。應理解，如本文所用的藥物組合包括活性成分的固定和非固定組合兩者。術語「固定組合」意指將活性成分，例如具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以及一或多種組合伴侶，作為單一實體或劑型同時投與於患者。在這種情況下，該術語係指一個單位劑型（例如，膠囊、片劑或小袋）中的固定劑量組合。術語「非固定組合」或「套裝套組（kit of parts）」均意指該等活性成分，例如本揭露的化合物和一或多種組合伴侶和/或一或多種助劑，作為單獨實體同時、同步或無特定時間限制地順序投與或獨立地共同投與於患者，其中這種投與在患者體內提供了兩種化合物的治療有效水平，尤其是在該等時間間隔允許組合伴侶顯示出協作作用（例如，累加或協同作用）的有效劑量的情況下。術語「非固定組合」也適用於混合物療法，例如三種或更多種活性成分的投與。因此，術語「非固定組合」特別定義了在本文中描述的化合物可以彼此獨立地（即同時或在不同時間點）給藥的意義上的投與、使用、組成物或配製物。應理解，術語「非固定組合」也涵蓋單一藥劑與一或多種固定組合產品一起使用，其中每種獨立配製物具有不同量的該等活性成分。應進一步理解，本文所述之組合產品以及術語「非固定組合」涵蓋活性成分（包括本文所述之化合物），其中該等組合伴侶以完全分開、也獨立於彼此銷售的藥物劑型或藥物配製物投與。在包裝（例如傳單等）或提供給醫師和/或醫務人員的其他資訊中提供或可能提供使用該非固定組合的說明書。然後可以同時或按時間順序交錯投與該等獨立配製物或該配製物、產品或組成物的各部分，即套裝套組的各個部分可以各自在不同的時間點投與和/或套裝套組的任何部分以相同或不同的時間間隔投與。特別地，所選擇的給藥時間間隔使得組合使用該等部分對所治療的疾病的作用大於/超過僅使用具有式 (I) 之化合物所獲得的作用；因此，本文所述藥物組合中使用的化合物具有聯合活性。可以改變或調節具有式 (I) 之化合物的總量與有待作為藥物組合投與的第二種藥劑的比率，以便更好地滿足有待治療的特定患者亞群的需要或單個患者的需要，該等需要可能是由於例如患者的年齡、性別、體重等。
如本文所用，術語「共同投與」或「組合投與」等意在涵蓋將本文所述之一或多種化合物與所選擇的組合伴侶一起投與於有需要的單個受試者（例如，患者或受試者），並且旨在包括其中該等化合物不一定藉由相同的投與途徑投與和/或同時投與的治療方案。
術語「藥物組成物」在本文中被定義為係指含有至少一種有待投與於溫血動物（例如，哺乳動物或人）的活性成分或治療劑的混合物（例如，溶液或乳液），以便預防或治療影響該溫血動物的特定疾病或病症。
本揭露的術語「治療有效量」的化合物（即，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽）係指本揭露的化合物將引起受試者（患者或受試者）的生物學或醫學響應，例如，酶或蛋白質活性的降低或抑制，或改善症狀，緩解病症，減慢或延緩疾病進展或預防疾病等的量。化合物、藥物組成物或其組合的治療有效劑量取決於該患者的種族、體重、年齡、性別和個體狀況、所治療的障礙或疾病或其嚴重性。具有普通技能的醫師、臨床醫生或獸醫可以容易地確定預防、治療或抑制障礙或疾病進展所必需的每種活性成分的有效量。
如本文所用，術語「載劑」或「藥學上可接受的載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑（例如，抗細菌劑、抗真菌劑）、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料等及其組合，如熟悉該項技術者已知的（參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓氏藥物科學], 第18版, Mack Printing Company [馬克出版公司], 1990, 第1289-1329頁）。除了任何常規載劑與活性成分均不相容的情況外，考慮其在治療或藥物組成物中之用途。
如本文所用，術語「受試者」係指動物。典型地，動物係哺乳動物。受試者還指例如靈長類動物（例如人，男性或女性）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方式中，該受試者係靈長類動物。在一個較佳的實施方式中，該受試者係人。當指人時，術語「受試者」與「患者」可互換使用。
如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這種受試者係「需要」這種治療的。
如本文所用，短語「患者群體」用於意指一組患者。
術語「包含」涵蓋「包括」以及「由……組成」，例如，「包含」X的組成物可以僅由X組成或可以包括其他物質，例如X + Y。
與數值x相關的術語「約」意指例如 +/- 10%。當在數值範圍或數字清單前使用時，術語「約」適用於系列中的每個數字，例如，短語「約1-5」應被解釋為「約1 - 約5」，或例如，短語「約1、2、3、4」應被解釋為「約1、約2、約3、約4等」。
術語「治療（treatment或treat）」在本文中被定義為將根據本揭露的化合物（具有式 (I) 之化合物，或其藥學上可接受的鹽，或包含所述化合物的藥物組成物）施加或投與於受試者或來自受試者的分離的組織或細胞系，其中該受試者患有特定的疾病（例如，SjS），具有與該疾病（例如，SjS）相關聯的症狀或向該疾病（例如，SjS）發展的傾向（如果適用），其中治療之目的係治癒（如果適用）該疾病，延遲該疾病的發作，降低其嚴重性，緩解、改善疾病的一或多種症狀，改善該疾病，減少或改善任何與疾病相關聯的症狀或向疾病發展的傾向。術語「治療（treatment或treat）」包括治療懷疑患有疾病的患者以及患病或已診斷患有疾病或醫學病症的患者，並且包括遏制臨床復發。
如本文所用，關於患者的「選擇（selecting）」和「被選（selected）」用於意指基於（由於）具有預定標準的特定患者，特定患者係從更大的患者組中特別選擇的。類似地，「選擇性治療」係指向患有特定疾病的患者提供治療，其中此患者係基於具有預定標準的特定患者從較大的患者組中特別選擇的。類似地，「選擇性投與」係指向患者投與藥物，該患者係基於（由於）具有預定標準的特定患者從較大的患者組中特別選擇的。藉由「選擇」、「選擇性治療」和「選擇性投與」，意味著基於患者的個人病史（例如，先前的治療干預，例如先前用生物製劑治療），生物學特徵（例如，特定的遺傳標記物），和/或表現（例如，不滿足特定的診斷標準）向患者遞送個性化療法，而不是僅僅基於患者在較大組中的成員資格而遞送標準治療方案。參考如本文所用的治療方法，選擇不係指對具有特定標準的患者的偶然治療，而係指基於具有特定標準的患者對患者投與治療的有意選擇。因此，選擇性治療/投與不同於標準治療/投與，標準治療/投與向患有特定疾病的所有患者遞送特定藥物，而不考慮該等患者的個人病史、疾病表現和/或生物學特徵。在一些實施方式中，基於患有SjS選擇患者進行治療。在一些實施方式中，基於患有MCTD選擇患者進行治療。 在Sjögren氏症候群中的使用方法
本發明提供了一種治療有需要的受試者，例如患者的SjS之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，例如具有式 (I) 之化合物的三倍半水合物，劑量為約25 mg至約400 mg、例如約50 mg至約300 mg、例如約100 mg至約200 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。給藥量係指具有式 (I) 之化合物的無水游離形式的量。
本發明提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物或其藥學上可接受的鹽用於在治療SjS中使用，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，例如具有式 (I) 之化合物的三倍半水合物以約25 mg至約400 mg、例如約50 mg至約300 mg、例如約100 mg至約200 mg的劑量，每天兩次，例如約每12小時一次投與。給藥量係指具有式 (I) 之化合物的無水游離形式的量。
本發明提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在治療有需要的受試者，例如患者的SjS中之用途，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，例如具有式 (I) 之化合物的三倍半水合物以約25 mg至約400 mg、例如約50 mg至約300 mg、例如約100 mg至約200 mg的劑量，每天兩次，例如約每12小時一次投與。給藥量係指具有式 (I) 之化合物的無水游離形式的量。
本發明提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療有需要的受試者，例如患者的SjS的藥物中之用途，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，例如具有式 (I) 之化合物的三倍半水合物以約25 mg至約400 mg、例如約50 mg至約300 mg、例如約100 mg至約200 mg的劑量，每天兩次，例如約每12小時一次投與。給藥量係指具有式 (I) 之化合物的無水游離形式的量。
在任一以上所述之本發明的一個實施方式中，該劑量係約25 mg、約50 mg、約60 mg、約75 mg、約90 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約400 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
在任一以上所述之本發明的一個實施方式中，該劑量係約200 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
在任一以上所述之本發明的一個實施方式中，該受試者，例如患者對於抗可提取核（ENA）抗體，例如抗Sjögren氏症候群相關抗原A（抗Ro/SSA）抗體係陽性的，例如血清陽性的。
在任一以上所述之本發明的一個實施方式中，該受試者，例如患者患有輕度SjS。
在任一以上所述之本發明的一個實施方式中，該受試者，例如患者患有中度至重度SjS。 在混合性結締組織病中的使用方法
本發明提供了一種治療有需要的受試者，例如患者的MCTD之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，例如具有式 (I) 之化合物的三倍半水合物，劑量為約25 mg至約400 mg、例如約50 mg至約300 mg、例如約100 mg至約200 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。給藥量係指具有式 (I) 之化合物的無水游離形式的量。
本發明提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物或其藥學上可接受的鹽用於在治療MCTD中使用，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，例如具有式 (I) 之化合物的三倍半水合物以約25 mg至約400 mg、例如約50 mg至約300 mg、例如約100 mg至約200 mg的劑量，每天兩次，例如約每12小時一次投與。給藥量係指具有式 (I) 之化合物的無水游離形式的量。
本發明提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在治療有需要的受試者，例如患者的MCTD中之用途，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，例如具有式 (I) 之化合物的三倍半水合物以約25 mg至約400 mg、例如約50 mg至約300 mg、例如約100 mg至約200 mg的劑量，每天兩次，例如約每12小時一次投與。給藥量係指具有式 (I) 之化合物的無水游離形式的量。
本發明提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療有需要的受試者，例如患者的混合性結締組織病的藥物中之用途，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，例如具有式 (I) 之化合物的三倍半水合物以約25 mg至約400 mg、例如約50 mg至約300 mg、例如約100 mg至約200 mg的劑量，每天兩次，例如約每12小時一次投與。給藥量係指具有式 (I) 之化合物的無水游離形式的量。
在任一以上所述之本發明的一個實施方式中，該劑量係約25 mg、約50 mg、約60 mg、約75 mg、約90 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約400 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
在任一以上所述之本發明的一個實施方式中，該劑量係約200 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
在任一以上所述之本發明的一個實施方式中，該受試者，例如患者對於抗可提取核（ENA）抗體，例如抗U1-RNP抗體係陽性的，例如血清陽性的。 Sjögren氏症候群和MCTD的治療有效性
所揭露的TLR7和TLR8拮抗劑，即具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，可以在體外、離體使用，或摻入藥物組成物中並在體內投與以治療SjS患者（例如，人類患者）。
所揭露的TLR7和TLR8拮抗劑，即具有式 (I) 之化合物，或其藥學上可接受的鹽，可以在體外、離體使用，或摻入藥物組成物中並在體內投與以治療MCTD患者（例如，人類患者）。
可以使用各種已知的測量相應疾病的狀態和/或臨床響應之方法和工具來評估SjS治療或MCTD治療的有效性。一些實例包括例如，EULAR Sjögren氏症候群疾病活動指數（ESSDAI）、醫師全面評估量表（PhGA）、EULAR Sjögren氏症候群患者報告指數（ESSPRI）、和慢性病治療功能評估-疲勞量表（FACIT-疲勞）。 功效
與主要和次要目標相關的臨床功效測量如下概述。 EULARSjögren 氏症候群疾病活動指數（ ESSDAI ）
ESSDAI係針對SjS的經過驗證的疾病結果量度，且被應用於研究受試者（ Seror R 等人 (2015) Validation of EULAR primary Sjögren's syndrome disease activity (ESSDAI) and patient indexes (ESSPRI)[EULAR原發性Sjögren氏症候群疾病活動（ESSDAI）和患者指數（ESSPRI）的驗證]. Ann. Rheum. Dis.[風濕性疾病年鑒] 第 859-66 頁）。該工具包含有助於疾病活動的12個器官特異性域。對於每個域，根據其嚴重性將疾病活動的特徵按3或4個水平評分。然後將該等評分以加權方式在12個域中求和，以提供總評分。該等域（權重）如下：體質（3）、淋巴結病變（4）、腺體（2）、關節（2）、皮膚（3）、肺部（5）、腎（5）、肌肉（6）、PNS（5）、CNS（5）、血液學（2）和生物學（1）。最高可能評分為123。
在我們的研究中，要計算ESSDAI，必須在每個安排的時間點（從篩選訪視到研究結束）單獨評估所有12個器官域。將域評估輸入到表（由中心供應商提供）中，並藉由軟體計算ESSDAI評分。
對於未在方案中列為強制性測試，但可能需要用來估計ESSDAI的評估，包括放射線照相、高解析度電腦斷層掃描（HRCT）、肺功能測試（DLCO，FVC）、估計腎小球濾過率（eGFR）、肌電圖（EMG）、肌肉（或任何其他）生檢，由研究人員決定是否根據該等患者的體征和症狀進行評估，以提供正確的ESSDAI讀數。
患有MCTD的參與者將僅完成ESSDAI的關節域（從0「無活動」到3「高活動」）和肺部域（從0「無活動」到3「高活動」）。將在治療時間段內單獨評估該等域。 醫師全面評估量表（ PhGA ）（ SjS 和 MCTD 參與者）
研究人員使用醫師全面評估量表藉由100 mm VAS對患者的疾病活動度從「無疾病活動」（0）到「最大疾病活動」（100）範圍進行評級。
為了增強客觀性，醫師在對特定患者進行自己的評估時，不得知道該特定患者報告的結果評估。因此，必須在查看患者報告的結果之前進行此評估。 FACIT- 疲勞（ SjS 和 MCTD 參與者）
慢性病治療功能評估-疲勞量表（FACIT-F v4）係一個簡短的、易於操作的13項目工具，可用來測量個體在過去一週的日常活動中的疲勞程度。疲勞程度在5點李克特量表上測量（0 = 一點也不疲勞，1 = 有一點疲勞，2 = 有些疲勞，3 = 很疲勞，4 = 非常疲勞）（Webster等人 2003）。 EULAR Sjögren 氏症候群患者報告指數（ ESSPRI ）（ SjS 參與者）
ESSPRI係針對Sjögren氏症候群的既定疾病結果量度（ Seror R 等人 (2011) EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI): development of a consensus patient index for primary Sjögren's syndrome[EULAR Sjögren氏症候群患者報告指數（ESSPRI）：原發性Sjögren氏症候群患者共識指數的建立] . Ann. Rheum. Dis.[風濕性疾病年鑒] 第 968-72 頁）。它由乾燥、疼痛和疲勞三個域組成。針對三個域中的每個域，受試者可以以單一的0-10數字量表評估他們所經歷的症狀的嚴重性。ESSPRI評分定義為來自三個量表的評分的平均值：（乾燥 + 疼痛 + 疲勞）/3。 SCHIRMER 氏試驗（ SjS 參與者）
使用Schirmer氏試驗（Schirmer’s test）來測量淚液分泌量，特別是對於患有乾眼症的那些人。
參與者坐在檢查椅上，房間燈光變暗，並且其頭部靠在頭枕上以獲得舒適感。對兩隻眼睛同時進行評估。
程序簡短地如下概述： •   將眼睛的多餘淚液輕輕擦乾 •   將希爾默（Schirmer）條從一端折疊5 mm，並保持在外側1/3和內側2/3交界處的下穹窿中（不要觸摸角膜或睫毛） •   要求參與者閉上眼睛 •   結膜囊中的淚液將導致紙條逐漸潤濕。 •   在5分鐘之後，取出濾紙，並且使用毫米尺測量潤濕前緣與初始折疊之間的距離 唾液流速（靜息）（ SjS 參與者）
在篩選、基線、第12週和第24週時從參與者獲得靜息全唾液。
在5分鐘內收集靜息唾液分泌。所有評估均應在一天中的固定時間進行，以儘量減少與唾液流動和組成的晝夜節律相關的波動。指示參與者在評估之前90分鐘內不要進食、飲水或吸煙。記錄唾液收集的開始時間和結束時間，以計算每分鐘的唾液流速。 用力肺活量（ FVC ）和用力呼氣量（ FEV ）（ MCTD 參與者）
用力呼氣量（FEV）測量一個人在用力呼吸時可以呼出多少空氣。呼出的空氣量可以在用力呼吸的第一秒（FEV1）、第二秒（FEV2）、和/或第三秒（FEV3）期間測量。用力肺活量（FVC）係FEV測試期間呼出的空氣總量。用力呼氣量和用力肺活量係在肺量測定法期間測量的肺功能測試，並且係肺功能的重要量度。 肺一氧化碳彌散量（ DLCO ）（ MCTD 參與者）
DLCO係一種評估肺將氣體從吸入空氣轉移到血液中的能力的測量方法。吸入一氧化碳（CO）由於其對血紅素的高親和力而用於此測試。簡而言之，DLCO測量在屏氣十秒期間的CO攝取量/次/CO壓力（cc Co/sec/mm Hg）；（Ogilvie等人 1957；Cotes等人 1993；Modi等人 2020）。 雷諾條件評分（ RCS ）（ MCTD 參與者）
雷諾條件評分（RCS）係參與者的困難評級，考慮了每天由於雷諾現象在手指中引起的發作次數、持續時間、疼痛量、麻木、或其他症狀（包括疼痛性創傷）以及單獨的雷諾現象每天對於手的使用的影響。使用11點李克特量表來對每天由該病症引起的困難進行評級，0 = 沒有困難，並且10 = 極端困難。要求參與者選擇最能描述他們的困難的數字，分數越高指示情況越差。 金氏簡明間質性肺疾病（ K-BILD ）（ MCTD 參與者）
K-BILD問卷係一種已在間質性肺疾病患者中開發的自我應用的健康狀況問卷。它由三個域中15個項目組成：i) 呼吸困難和活動，ii) 心理因素，和iii) 胸部症狀。域和總評分的範圍係從0到100，分數越高表示健康狀況越好（Patel等人 2013；Sinha等人 2019；Nolan等人 2019；Flaherty等人 2019）。 功效評估
這項研究中的功效量度主要基於測量器官特異性疾病標準的ESSDAI（EULAR SS疾病活動指數），以及測量患者主觀疾病影響的ESSPRI（歐洲抗風濕病聯盟[EULAR]Sjögren氏症候群[SS]患者報告指數）。這兩種工具均被廣泛接受和驗證，分別是SjS的全身和症狀表現的金標準量度。
ESSDAI係全身性疾病活動指數，在12個差異化加權域（生物學、血液學、關節、腺體、皮膚、體質、淋巴結病變、腎、肺部、PNS、CNS和肌肉）中的每一個域中，將疾病活動度分為3-4個水平。綜合加權評分提供了對疾病活動度的準確評估，並且對變化具有良好的敏感性，正如已在多個群組研究中所驗證的（Seror R等人 (2015) Validation of EULAR primary Sjögren's syndrome disease activity (ESSDAI) and patient indexes (ESSPRI) [EULAR原發性Sjögren氏症候群疾病活動度（ESSDAI）和患者指數（ESSPRI）的驗證]. Ann. Rheum. Dis. [風濕性疾病年鑒] 第859-66頁）。另一方面，該ESSPRI工具係患者報告的前2週期間以0-10視覺模擬量表評價的乾燥、肢體疼痛和疲勞症狀的綜合評分（Seror R等人 (2011) EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI): development of a consensus patient index for primary Sjögren's syndrome [EULARSjögren氏症候群患者報告指數（ESSPRI）：原發性Sjögren氏症候群患者共識指數的建立]. Ann. Rheum. Dis. [風濕性疾病年鑒] 第968-72頁）。患者報告的評分對疾病活動度變化的敏感性較差，而據報導，在可用的工具中，ESSPRI具有顯著更佳的敏感性。最近的一項前瞻性研究報告，全身評分與患者評分之間的相關性較差，這表明這兩個指數評價了疾病活動度的互補成分，因此強調了評價兩個參數以準確評估疾病活動度及其變化的重要性（Seror R等人 (2015) Validation of EULAR primary Sjögren's syndrome disease activity (ESSDAI) and patient indexes (ESSPRI) [EULAR原發性Sjögren氏症候群疾病活動度（ESSDAI）和患者指數（ESSPRI）的驗證]. Ann. Rheum. Dis. [風濕性疾病年鑒] 第859-66頁）。 藥物組成物
當與藥學上可接受的載劑組合時，TLR7/8拮抗劑，即具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，可以用作藥物組成物。除了具有式 (I) 之化合物外，這種組成物還可以包含載劑、各種稀釋劑、填充劑、鹽、緩衝液、穩定劑、增溶劑、和本領域已知的其他材料。該載劑的特徵取決於投與途徑。用於在所揭露的方法中使用的藥物組成物還可以含有用於治療特定靶向障礙的其他治療劑。例如，藥物組成物還可以包含抗炎劑或止癢劑。此類的另外的因子和/或藥劑可以包含在藥物組成物中以與具有式 (I) 之化合物產生協同作用，或最小化由具有式 (I) 之化合物引起的副作用。在較佳的實施方式中，用於在所揭露的方法中使用的藥物組成物包含劑量為約10 mg、約20 mg、約25 mg、約50 mg、約100 mg、或約200 mg的具有式 (I) 之化合物。
用於口服投與的合適的組成物包含有效量的呈片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式的本發明之化合物。旨在用於口服使用的組成物根據本領域已知的用於製造藥物組成物的任何方法來製備，並且此類組成物可以含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑組成之群組的藥劑，以便提供藥學上精緻和可口的製劑。片劑可以含有與適用於製造片劑的非毒性、藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。該等賦形劑係，例如，惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩散劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑係未包衣的或藉由已知技術進行包衣以延緩在胃腸道中的崩散和吸收，從而在較長的時間段內提供持續作用。例如，可以採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於口服使用的配製物可以被呈現為其中活性成分與惰性固體稀釋劑（例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合的硬明膠膠囊，或被呈現為其中活性成分與水或油介質（例如，花生油、液體石蠟或橄欖油）混合的軟明膠膠囊。
用於在所揭露的方法中使用的藥物組成物可以按常規方式製備。在一個實施方式中，該藥物組成物提供用於口服投與。例如，該等藥物組成物係包含活性成分及以下項的片劑或明膠膠囊： a) 稀釋劑，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如，二氧化矽、滑石、硬酯酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；就片劑而言還包含 c) 黏合劑，例如，矽酸鋁鎂、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯啶酮；如果希望的話 d) 崩散劑，例如，澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或 e) 吸附劑、著色劑、風味劑和甜味劑。
片劑可以根據本領域已知的方法添加薄膜包衣或腸溶包衣。 組合
在實踐本揭露的一些治療方法或用途中，將治療有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽投與於患者，例如哺乳動物（例如，人）。雖然可以理解，所揭露的方法使用具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽提供了對SjS或MCTD患者的治療，但是該療法不一定是單一療法。實際上，如果選擇患者用具有式 (I) 之化合物治療，則該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受鹽可以根據本揭露的方法單獨或與用於治療SjS或MCTD患者的其他藥劑和療法組合投與，例如與至少一種另外的用於治療SjS或MCTD的藥劑組合投與。當與一或多種另外的用於治療SjS或MCTD的藥劑共同投與時，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽可以與其他藥劑同時投與或順序投與。如果順序投與，則主治醫師決定將具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受鹽與其他藥劑組合投與的適當順序和用於共同遞送的適當劑量。
在治療SjS或MCTD期間，各種療法可以與所揭露的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受鹽有益地組合。此類療法包括類固醇（皮質類固醇，諸如普賴鬆或等效物）；抗瘧疾藥，例如羥氯喹；改善疾病的抗風濕藥（DMARDS），例如胺甲喋呤、柳氮磺胺吡啶、米諾四環素和來氟米特；或B細胞耗竭藥物，諸如利妥昔單抗。 本發明之套組
本揭露還涵蓋用於治療SjS或MCTD的套組。此類套組包含TLR7/8拮抗劑，例如( S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)𠰌啉-3-甲醯胺（參見式 (I)）或其藥物組成物。另外，此類套組可以包含使用說明書。
在一個實施方式中，該套組包含兩種或更多種單獨的藥物組成物，其中至少一種含有具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，該套組包含用於單獨保留所述組成物的裝置（諸如容器、分開的瓶子、或分開的箔包）。這種套組之實例係泡罩包裝，如典型地用於片劑、膠囊及類似物的包裝。
本發明之套組可以用於投與不同劑型（例如，口服和腸胃外），用於以不同劑量間隔投與單獨組成物或用於相對於彼此滴定單獨組成物。為了有助於依從性，本發明之套組典型地包含用於投與的用法說明書。
在本發明之組合療法中，該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽和其他用於治療SjS或MCTD的藥劑（如本文所定義）可以由相同或不同的製造商製造和/或配製。此外，該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽和其他用於治療SjS或MCTD的藥劑可以合併到組合療法中：(i) 在向醫師發放該組合產品（例如，在包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽和其他用於治療SjS或MCTD的藥劑的套組的情況下）之前進行；(ii) 在投與之前不久，由醫師自身（或在醫師的指導下）進行；(iii) 在患者本身中，例如在順序投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽和其他用於治療SjS或MCTD的藥劑期間。 另外的實施方式
在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以約10 mg、約20 mg、約25 mg、約35 mg、約50 mg、約60 mg、約75 mg、約90 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、或約250 mg的劑量每天兩次向患有SjS或MCTD的患者投與。
在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以約100 mg的劑量每天兩次投與。
在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以約150 mg的劑量每天兩次投與。
在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以約200 mg的劑量每天兩次投與。
在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者患有輕度或中度至重度SjS。患有中度至重度SjS的患者定義為在用具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽治療之前，其來自8個定義的域（生物學、血液學、關節、皮膚、腺體、淋巴結病變、腎臟、體質）的ESSDAI評分 ≥ 5（即，至少5分）並且ESSPRI評分為至少5分的患者。
在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者係成年人。
在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者在SjS治療的第12週或第24週實現患者和/或醫師報告的結果（即，ESSPRI、FACIT-F、EQ-5D、PhGA）中的至少一個與基線相比發生變化。
在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者在SjS治療的第12週或第24週實現ESSDAI評分下降。
在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者在SjS治療的第12週或第24週實現ESSDAI評分與基線相比發生變化。
在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者在MCTD治療的第12週或第24週實現患者和/或醫師報告的結果（即，ESSPRI、FACIT-F、EQ-5D、PhGA）中的至少一個與基線相比發生變化。
在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者在MCTD治療的第12週或第24週實現PhGA評分下降。
在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者在MCTD治療的第12週或第24週實現PhGA評分與基線相比發生變化。
在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者係成年人。在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中，患者係青少年。
本揭露的一或多個實施方式的細節陳述於上文所附的說明書中。現在描述較佳的方法和材料，但類似或等效於本文所述之任何方法和材料也可以用於本揭露的實踐或測試。根據說明書並且根據申請專利範圍，本揭露的其他特徵、目標和優點將是清楚的。在本說明書和隨附申請專利範圍中，單數形式包括複數指代物，除非上下文另外明確地說明。除非另外定義，否則本文所用的全部技術和科學術語具有與本揭露所屬領域的普通技術者通常所理解的相同的意義。在本說明書中引證的所有專利以及出版物均藉由引用併入。提供以下實例以便更充分地說明本揭露的較佳的實施方式。該等實例決不應被解釋為限制如由所附申請專利範圍限定的揭露的主題的範圍。 實例 縮寫AE                    不良事件 AUC                 曲線下面積 AUCinf            從時間零到無窮遠的血漿（或血清或血液）濃度-時間曲線下的面積（質量 x 時間/體積） AUClast           從時間零到最後可量化濃度的時間的血漿（或血清或血液）濃度-時間曲線下的面積（質量 x 時間/體積） AUCτ               從時間零到給藥間隔τ結束時的血漿（或血清或血液）濃度-時間曲線下的面積（質量 x 時間/體積） Bid或b.i.d.       每天兩次（拉丁語：「bis in die」） BMI                  體質指數 CBC                 全血球計數 cm                    釐米 CL/F                 投與後血漿（或血清或血液）的表觀系統性（或全身）清除率（質量/體積） CNS                 中樞神經系統 CV                   變異係數 DMARD          改善疾病的抗風濕藥 ECG                 心電圖 eGFR                估計腎小球濾過率 ELISA              酶聯免疫吸附測定 EMG                肌電圖 EQ-5D             EuroQual 5維度（用於測量與健康相關的生活品質的標準工具） ESSDAI           EULAR Sjögren氏症候群疾病活動指數 ESSPRI            EULAR Sjögren氏症候群患者報告指數 EULAR            歐洲抗風濕病聯盟 FACIT-F          慢性病治療功能評估-疲勞 FIH                  首次人體 h                       小時 HRCT               高解析度電腦斷層掃描 i.v.                    靜脈內 IA                     期中分析 INR                  國際標準化比率 IFNα                干擾素α kg                     公斤 LC-MS/MS       液相層析/質譜-質譜 mAb                 單株抗體 MCP-Mod        多重比較程序-建模 MCTD              混合性結締組織病 MMRM            混合效應模型重複測量 MRT                 平均滯留時間 NOAC              新型口服抗凝劑 NSAID             非類固醇抗炎藥 PD                    藥效學 PhGA               醫師全面評估量表 PK                    藥物動力學 PNS                  周圍神經系統 PT                    凝血酶原時間 PTT                  部分凝血激酶時間 Qd或q.d.          每天一次（拉丁語「quaque die」） QTcF                藉由Fridericia公式校正的QT間隔 Racc                 藥物累積率 RNP                 核糖核蛋白 SAE                 嚴重不良事件 SjS                   Sjögren氏症候群 SOM                現場操作手冊 SPT                  皮膚針刺試驗 SS                    安全性集 TLR                  Toll樣受體 Vz/F                 投與後在終末消除階段的表觀分佈體積（體積） 實例 1 ： 1 期臨床試驗
進行了首次人體（FIH）研究，以評估在健康志願者中每天兩次（bid）口服投與單個或多個劑量的具有式 (I) 之化合物的安全性和耐受性、藥物動力學（PK）和藥效學（PD），以支持具有式 (I) 之化合物在自體免疫性疾病中的進一步臨床開發。這項研究還研究了食物攝入的作用。
在健康志願者（HV）中的首次人體研究包括以下： •   A部分係一項隨機化、受試者盲法、安慰劑對照、單次遞增劑量（SAD）研究，有10個群組。每個群組以遞增次序接受1 mg、3 mg、10 mg、20 mg、40、mg、80 mg、160 mg、320 mg、640 mg或1000 mg單個劑量的具有式 (I) 之化合物。 •   B部分係一項隨機化、受試者盲法、安慰劑對照、多次遞增劑量（MAD）研究，有5個群組。每個群組以遞增次序接受25 mg、50 mg、100 mg、200 mg或400 mg劑量的具有式 (I) 之化合物，b.i.d.，持續14天。 •   C部分係一項隨機化、開放標籤、雙序列、兩期交叉研究，每個在飼喂或空腹條件下投與200 mg劑量的具有式 (I) 之化合物，用於食物作用評價。
在FIH研究中，在研究的單次遞增劑量（圖1，對於較高劑量係劑量成比例的）以及多次遞增劑量部分（圖2，對於較低劑量，在穩定狀態下係劑量成比例的）中觀察到暴露增加。沒有觀察到相關的食物作用，除了預期在飼喂條件下Cmax略微延遲（圖3）。
單次口服投與多達1000 mg和多次投與多達400 mg b.i.d.持續14天的具有式 (I) 之化合物係安全的並且係健康受試者良好耐受的。
CD69和TNF係生物標記物，其旨在告知具有式 (I) 之化合物的藥效學（PD）作用。用TLR7/8促效劑離體刺激來自SAD和MAD群組的全血樣本，以增加CD69和TNF的水平。在整個劑量範圍內，具有式 (I) 之化合物抑制TLR7刺激後的B細胞激活，因為具有式 (I) 之化合物阻斷了激活標記物諸如CD69的上調。另外，具有式 (I) 之化合物在整個劑量範圍內抑制TLR8刺激後的人單核球激活而產生TNF。 實例 2 ：在患有 Sjögren 氏症候群或混合性結締組織病的受試者中的功效和安全性
對具有式 (I) 之化合物進行了2期研究，該研究被設計來確定具有式 (I) 之化合物在患有SjS或MCTD的受試者中的安全性、耐受性和功效，以便進一步開發該化合物用於治療該等疾病。 方案匯總
簡短標題 評價具有式 (I) 之化合物在患有Sjögren氏症候群（SjS）或混合性結締組織病（MCTD）的受試者中的安全性、耐受性和功效的研究
研究類型 介入
目的 這項具有式 (I) 之化合物的研究被設計來確定具有式 (I) 之化合物在SjS和MCTD中的安全性、耐受性和功效。
一或多個主要目標 SjS： •       基於第24週ESSDAI相對於基線的變化評價與安慰劑相比具有式 (I) 之化合物的功效。 MCTD： •       基於第24週醫師全面評估（PhGA）相對於基線的變化評價與安慰劑相比具有式 (I) 之化合物的功效。
次要目標 SjS和MCTD： •       基於在至第24週的時間內參與者和醫師報告的結果相對於基線的變化評價與安慰劑相比具有式 (I) 之化合物的功效。 •       評價具有式 (I) 之化合物的安全性和耐受性。 •       評估穩定狀態下具有式 (I) 之化合物的PK參數（Cmax、AUC、Tmax和其他參數）。 SjS： •       研究在24週內具有式 (I) 之化合物對於定量唾液流量（靜息）的作用。 •       研究在24週內具有式 (I) 之化合物對於定量淚液產生量的作用。 MCTD： •       基於在至第24週的時間內用力肺活量（FVC）和用力呼氣量（FEV1、FEV2、FEV3）相對於基線的變化評價具有式 (I) 之化合物的功效。 •       基於在至第24週的時間內肺一氧化碳彌散量（DLCO）相對於基線的變化評價具有式 (I) 之化合物的功效。 •       基於關於肺功能的患者報告結果相對於基線的變化評價具有式 (I) 之化合物的功效。 •       基於在至第24週的時間內雷諾條件評分（RCS）相對於基線的變化評價與安慰劑相比具有式 (I) 之化合物的功效。
研究設計 這係一項隨機化、參與者和研究人員盲法、安慰劑對照、多中心平行組籃子研究，用於評價在24週治療、接著4週跟蹤期間200 mg每天兩次（b.i.d）的具有式 (I) 之化合物在患有SjS或MCTD的參與者中的安全性、耐受性和功效。每位參與者的總研究持續時間將長達34週。
群體 18歲至75歲的患有中度至重度SjS或診斷患有MCTD的女性和男性參與者；總計大約60位參與者將納入此研究：大約48位患有SjS的參與者和大約12位患有MCTD的參與者。
關鍵納入標準 SjS 和 MCTD ：•       篩選時18歲至75歲的男性或女性參與者 •       在基線之前至少4週完全接種當地批准的COVID-19疫苗 SjS ：•       篩選時根據2016 ACR/EULAR標準的SjS分類 •       篩選時來自8個定義的域（生物學、血液學、關節、皮膚、腺體、淋巴結病變、腎臟和體質）的ESSDAI（基於加權評分）≥ 5。剩餘4個域中的一或多個受累的參與者符合資格，但該等域的評分將不會有助於資格評估，而是該受試者總體ESSDAI評分的一部分 •       篩選時對於抗Ro/SSA抗體係血清陽性的 •       篩選時靜息全唾液流速 ＞ 0 mL/min MCTD： •       基於修改的Kahn標準診斷MCTD o      血清學標準：在中心實驗室處對於抗U1-RNP抗體係血清陽性的 o      雷諾現象 o      四種以下體征中的至少兩種：i) 滑膜炎，ii) 肌炎，iii) 手指腫脹，和vi) 間質性肺疾病 •       患有重疊綜合症的患者，即滿足除MCTD以外的全身性自體免疫性疾病的診斷標準（例如，SLE、硬皮病、皮膚炎或多發性肌炎、類風濕性關節炎或SjS）的患者可以被包括在內，除非他們具有主要器官受累（例如，狼瘡性腎炎），如由研究人員判斷
主要排除標準 SjS 和 MCTD： •       在基線後的6個月內利妥昔單抗或其他B細胞耗竭藥物。對於在6 - 12個月內接受B細胞耗竭療法的參與者，B細胞計數應在正常範圍內。 •       在基線後的3個月內有以下任何一項的先前治療 •       CTLA4-Fc Ig（阿巴西普） •       抗TNF mAb •       靜脈內Ig •       血漿除去 •       i.v.或口服環磷醯胺 •       i.v.或口服環孢素A •       篩選時CBC實驗室值如下： •       血紅素水平低於8 g/dL •       白血球總計數小於2,000/µL •       血小板小於50,000/µL •       嗜中性白血球計數 ≤ 1,000/µL •       孕婦或哺乳期（泌乳）婦女 有生育潛能的婦女，定義為在生理上能夠懷孕的所有婦女，除非她們使用高度有效的避孕方法 SjS： •       Sjögren氏症候群重疊綜合症，其中另一種自體免疫性疾病構成主要疾病 •       需要定期使用已知會導致口乾/眼乾作為副作用的藥物。
研究治療 具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，膠囊 安慰劑膠囊
功效評估 •       ESSDAI、ESSPRI、FACIT-F、PhGA、RCS、K-BILD、FVC、FEV、唾液流量、Schirmer氏試驗、DLCO
藥效學評估 •       離體刺激或靜息全血之後的B細胞激活（藉由監測CD69表現）。 •       離體刺激全血之後的TNF分泌
藥物動力學評估 •       用於分析具有式 (I) 之化合物的濃度和計算PK參數（AUC、Cmax、Tmax和其他參數）的連續血液樣本
關鍵安全性評估 •       不良事件監測 •       體格檢查 •       生命徵象 •       血液和尿液中的實驗室標記物監測 •       中央ECG評估 •       另外的肝腎安全性監測
數據分析 SjS將用於重複測量的混合效應模型（MMRM）擬合到所有時間點至第24週的ESSDAI相對於基線的變化，其中治療組、藉由訪問交互進行的訪問和治療組以及分層因子篩選ESSDAI評分（＜ 10或 ≥ 10）作為固定效應。擬合非結構化方差-協方差矩陣來模擬重複觀測值之間的依賴關係 將從模型估計每次訪問時具有式 (I) 之化合物與安慰劑之間相對於基線的變化的差異，並以95%信賴區間呈現。 使用以下兩個標準來評估治療功效 •       與安慰劑相比，具有式 (I) 之化合物組中第24週ESSDAI在統計學上顯著降低，單側10%顯著性水平，以及 •       具有式 (I) 之化合物組中第24週ESSDAI的估計平均降低比安慰劑大至少2點。 如果滿足這兩個標準，將考慮功效的正號。 MCTD將MMRM擬合到所有時間點至第24週的PhGA相對於基線的變化，其中治療組、藉由訪問交互進行的訪問和治療組以及基線時的分層因子肺部受累（是/否）作為固定效應。將使用隨機截距模型。 將從模型估計每次訪問時具有式 (I) 之化合物與安慰劑之間相對於基線的變化的差異，並以95%信賴區間呈現。
目標和終點[ 表 1] 目標和相關終點
一或多個目標 一或多個終點
一或多個主要目標 一或多個主要目標的一或多個終點
•       SjS：基於第24週ESSDAI相對於基線的變化評價與安慰劑相比具有式 (I) 之化合物的功效    •       SjS：第24週時ESSDAI相對於基線的變化   
•       MCTD：基於第24週醫師全面評估（PhGA）相對於基線的變化評價與安慰劑相比具有式 (I) 之化合物的功效 •       MCTD：第24週時PhGA相對於基線的變化
一或多個次要目標 一或多個次要目標的一或多個終點
•       SjS/MCTD：基於在至第24週的時間內患者和醫師報告的結果相對於基線的變化評價與安慰劑相比具有式 (I) 之化合物的功效 •       SjS ：在至第24週的時間內ESSDAI、ESSPRI、FACIT-F和PhGA相對於基線的變化 •       MCTD ：在至第24週的時間內FACIT-F、PhGA和ESSDAI（僅關節和肺部域）相對於基線的變化
•       SjS/MCTD：評價具有式 (I) 之化合物的安全性和耐受性 •       SjS/MCTD：安全性終點將包括： •       研究期間治療中出現的不良事件（嚴重和非嚴重）的發生 •       研究期間治療中出現的生命徵象、實驗室和ECG值異常的發生
•       SjS/MCTD：評估具有式 (I) 之化合物的PK參數 •       SjS/MCTD：在穩定狀態下需要的PK參數AUC、Cmax、Tmax和其他參數
•       SjS ：研究在24週內具有式 (I) 之化合物對於定量唾液流量（靜息）的作用 •       SjS ：在至24週治療的時間內唾液流速相對於基線的變化
•       SjS ：研究在24週內具有式 (I) 之化合物對於定量淚液產生量的作用 •       SjS ：在至24週治療的時間內Schirmer氏試驗相對於基線的變化
•       MCTD：基於在至第24週的時間內用力肺活量（FVC）和用力呼氣量（FEV1、FEV2、FEV3）相對於基線的變化評價具有式 (I) 之化合物的功效 •       MCTD ：在至第24週的時間內FVC、FEV1、FEV2和FEV3相對於基線的變化
•       MCTD ：基於在至第24週的時間內肺一氧化碳彌散量（DLCO）相對於基線的變化評價具有式 (I) 之化合物的功效 •       MCTD ：在至第24週的時間內肺一氧化碳彌散量（DLCO）相對於基線的變化
•       MCTD ：基於關於肺功能的患者報告結果相對於基線的變化評價具有式 (I) 之化合物的功效。 •       MCTD：在至第24週的時間內金氏簡明間質性肺疾病（K-BILD）相對於基線的變化
•       MCTD ：基於在至第24週的時間內雷諾條件評分（RCS）相對於基線的變化評價具有式 (I) 之化合物的功效 •       MCTD ：在至第24週的時間內RCS相對於基線的變化
研究設計
這係一項2期隨機化、參與者和研究人員盲法、安慰劑對照、多中心、平行組籃子研究，以評價具有式 (I) 之化合物在患有中度至重度SjS的患者或診斷患有MCTD的患者中的安全性、耐受性和功效。如果研究參與者接受了基礎疾病的伴隨療法，並且仍然滿足進入標準，他們將繼續接受這種療法，前提係在研究結束前保持穩定。
總計大約48位患有SjS的參與者將以1 : 1比率隨機分配到具有式 (I) 之化合物或安慰劑。總計大約12位患有MCTD的參與者將以1 : 1比率隨機分配到具有式 (I) 之化合物或安慰劑。
參與者將首先進行長達6週的篩選時間段，接著進行持續24週的治療和4週的跟蹤時間段。研究中每位參與者的總持續時間將長達34週。
參與者將接受200 mg b.i.d.（200 mg，每天兩次）劑量的具有式 (I) 之化合物或安慰劑。
安全性評估將包括體格檢查、ECG、生命徵象、標準臨床實驗室評價（血液學、血液化學和尿液分析）以及不良事件和嚴重不良事件監測。 篩選
在簽署知情同意書之後，將針對ESSDAI（SjS參與者）以及RCS和K-BILD（MCTD參與者）對參與者進行評估，並且完成安全性和其他評估，以確認RNP陽性並評價資格。由於交通安排原因，如果研究人員認為合適，則可以在6週的篩選時間段內的不同日期進行評估。篩選失敗的參與者可以有一次機會參加再次篩選。 基線
符合資格的參與者將在第1天返回進行基線訪問。由於交通安排原因，參與者可以在現場過夜，但這不會被視為住院。在隨機分配之前必須確認資格，並且所需的基線評估必須在第1天給藥之前完成。如果出於排程目的而是現場較佳的，則可以在第1天的前一天進行一些基線評估。 治療
治療時間段持續24週，從第0週（第1天）至第24週（第169天）。在第1天，參與者將被隨機分配到相應的SjS或MCTD治療組。SjS參與者的隨機分配將藉由篩選ESSDAI（基於加權評分，＜ 或 ≥ 10）在基線時進行分層，並且MCTD參與者的隨機分配將藉由肺部受累在基線時進行分層（是/否）。
參與者將以大約每4週一次間隔返回現場，但第16週（第113天）除外，屆時將僅進行安全性電話呼叫。在患有SjS和MCTD的患者中首次投與具有式 (I) 之化合物時，出於安全性和依從性目的，將在第2週（第15天）進行另一次訪問。
在研究訪問中，所有參與者將完成和/或接受問卷調查（例如，FACIT、PhGA）、安全性、PK、PD和生物標記物樣本收集。
將在劑量前和劑量後的不同時間點（給藥後至4 h）在第4週、第12週和第24週進行PK評估。在第4週，將在劑量後6小時在選定的地點採集另外的PK樣本。
另外，根據評估時間表，患有SjS的參與者將： •   進行ESSDAI、唾液流速和Schirmer氏試驗評估 •   完成ESSPRI評估。
患有MCTD的參與者將： •   進行ESSDAI（僅關節和肺部域）、局部肺量測定法、肺一氧化碳彌散量（DLCO）測試和甲周毛細血管鏡檢查 •   完成雷諾條件評分（RCS）和K-BILD評估 •   進行運動誘導的氧飽和度下降試驗
在訪問日，參與者將被要求在現場服用早晨劑量的研究藥物。參與者將退回他們用過的藥物供應包以進行依從性和問責制評估，並將在接下來的4週治療時間段內接受新的研究藥物供應（第12週除外，此時參與者可以選擇接受8週治療時間段的藥物供應）。
每週，參與者將被要求完成日記以記錄治療投與。
所有的研究訪問都將是流動性的，然而，出於交通安排原因，參與者可能需要在預定評估訪問前一天晚上到達現場。在該等情況下，參與者可以在現場過夜，但這不會被視為住院。
如果研究人員認為合適或必要，研究人員/現場工作人員可以在研究期間藉由電話或其他方式聯繫參與者，以確保依從性/監測安全。
在完成24週治療（第169天；第24週訪問結束）之後評估研究的主要終點。 跟蹤和研究結束訪問（ EoS ）
在給藥的最後一天之後，參與者將進入4週的跟蹤時間段而無需進行研究藥物治療。參與者將被要求在第28週返回現場進行研究結束訪問。在這次訪問中，參與者將進行最終評估。
在完成這次訪問後，參與者將退出研究。 劑量 / 方案的基本原理和治療持續時間
此研究的計畫劑量係200 mg b.i.d.（200 mg，每天兩次）。基於來自首次人體（FIH）臨床試驗的數據，預期此劑量係安全且有效的： •   在FIH研究中，在健康志願者中測試了多達1000 mg單次投與和持續14天的多達400 mg b.i.d.（每天兩次），並且其被證明是安全且良好耐受的。 •   在FIH研究中，持續14天的200 mg b.i.d.（每天兩次）的劑量導致TLR7和TLR8兩者的完全途徑抑制，並且因此預期提供最大臨床功效。
研究治療持續時間係24週，以便對具有式 (I) 之化合物在SjS和MCTD中的安全性、耐受性和功效進行有意義的評估。24週治療時間段係基於最近的內部臨床試驗數據，其表明在臨床功效方面，截止第24週可以預期相對於安慰劑的有意義的治療差異，並且藥理學功效穩定期可以在治療後12至24週內實現。
根據對來自首次人體研究的PK和PD數據的分析，可以預期具有式 (I) 之化合物具有快速起效的藥理學作用，然而，臨床功效參數（諸如ESSDAI或ESSPRI）產生有意義改善的時間可能需要長達24週。
將在最後一個劑量後進行4週的跟蹤時間段，以進行不良事件監測。基於具有式 (I) 之化合物的最大14.4小時的短終末半衰期，預期治療結束之後藥理學作用不超過3天（= 5倍終末半衰期）。 對照藥物（安慰劑）選擇的基本原理
研究中的比較治療將是安慰劑，以便為在用具有式 (I) 之化合物進行24週治療期間安全性、臨床療效和PD的評價提供客觀對照。
由於尚無批准的用於SjS和MCTD的全身性治療，因此認為使用安慰劑作為比較物係合理的。目前對於SjS和MCTD患者的護理標準經常僅限於症狀（例如，乾燥或雷諾現象）的對症護理。類固醇和常規DMARD經常是無效的。沒有藥物干預措施針對與SjS相關聯的嚴重的致殘性疲勞係有效的。
無
[圖1]：從3 mg至1000 mg的單次遞增劑量之後血漿中具有式 (I) 之化合物的濃度的時程。
[圖2]：從25 mg b.i.d.至400 mg b.i.d.的多次遞增劑量之後血漿中具有式 (I) 之化合物的濃度的時程。
[圖3]：在標準化食物存在或不存在下如在200 mg劑量的具有式 (I) 之化合物之後觀察到的食物作用。
無

Claims (11)

  1. 一種治療有需要的受試者的Sjögren氏症候群之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽 式 (I) 劑量為約25 mg至約400 mg、例如約50 mg至約300 mg、例如約100 mg至約200 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該劑量係約100 mg至約200 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
  3. 如請求項1所述之方法，其中該劑量係約200 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
  4. 如請求項1所述之方法，其中該受試者患有中度至重度Sjögren氏症候群。
  5. 如請求項1所述之方法，其中該受試者，例如患者對於抗可提取核（ENA）抗體，例如抗Sjögren氏症候群相關抗原A（抗Ro/SSA）抗體係陽性的，例如血清陽性的。
  6. 一種具有式 (I) 之化合物： (I)，或其藥學上可接受的鹽，該化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療有需要的受試者的Sjögren氏症候群（SjS），其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以約25 mg至約400 mg、例如約50 mg至約300 mg、例如約100 mg至約200 mg的劑量，每天兩次，例如約每12小時一次投與。
  7. 一種治療有需要的受試者的混合性結締組織病之方法，該方法包括向該受試者投與，例如口服投與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽 式 (I) 劑量為約25 mg至約400 mg、例如約50 mg至約300 mg、例如約100 mg至約200 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
  8. 如請求項7所述之方法，其中該劑量係約100 mg至約200 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
  9. 如請求項7所述之方法，其中該劑量係約200 mg，每天兩次，例如約每12小時一次。
  10. 如請求項1所述之方法，其中該受試者，例如患者對於抗可提取核（ENA）抗體，例如抗U1-RNP抗體係陽性的，例如血清陽性的。
  11. 一種具有式 (I) 之化合物： (I)，或其藥學上可接受的鹽，該化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療有需要的受試者的混合性結締組織病，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以約25 mg至約400 mg、例如約50 mg至約300 mg、例如約100 mg至約200 mg的劑量，每天兩次，例如約每12小時一次投與。
TW112100854A 2022-01-11 2023-01-09 使用ｔｌｒ７／８拮抗劑治療ｓｊｏｇｒｅｎ氏症候群或混合性結締組織病之方法 TW202337443A (zh)

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