TW202214692A - 治療患有鼻瘜肉的患者的重度氣喘之方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了降低患有鼻瘜肉的氣喘患者的氣喘發作之方法，該方法包括向該患者投與有效量的抗介白素-5受體（IL-5R）抗體貝那利珠單抗或其抗原結合片段。

Description

治療患有鼻瘜肉的患者的重度氣喘之方法
全世界有超過3億人患有氣喘。儘管使用了長效支氣管擴張劑和吸入型皮質類固醇，因氣喘發作而去醫生辦公室進行非計劃性就診、急診科（ED）就診以及住院時常發生並且佔有相當比例，可歸因於氣喘的醫療成本。（Masoli M, 等人. Allergy[過敏] 59: 469-78(2004)）。
已經報導了儘管在出院時使用全身性類固醇，但急性氣喘發作後的復發在12週時介於41%至52%之範圍內（Lederle F等人, Arch Int Med[內科學文獻] 147:2201-03 (1987)）。由於嚴重的難治病或不能和/或不願意配合醫學治療，已經證明該等患者的管理存在問題。在入院患者（其中一些患有幾乎致命的氣喘）的一個研究中，在出院7天後，50%不配合繼續使用全身性皮質類固醇（Krishnan J等人, AJRCCM[美國呼吸與危重監護雜誌] 170: 1281-85(2004)）。許多因素可能造成不配合，包括難以獲得常規品質的醫療服務（特別是在市中心區），缺乏對其疾病的教育或理解，不願意接受其疾病的慢性性質，或不能獲得藥物。
許多條證據都暗示嗜酸性球係導致氣喘氣道炎症的主要細胞之一（James A. Curr Opin Pulm Med[肺部醫學新觀點] 11(1):1-6 (2005)）。周邊血（PB）嗜酸性球增多係急性氣喘復發的一個風險因素（Janson C和Herala M. Resp Med[呼吸道醫學] 86(2):101-104 (1992)）。在患有周邊血嗜酸性球增多症的受試者中，因氣喘而死亡的風險比沒有嗜酸性球增多症的那些受試者大7.4倍（信賴間隔，2.8-19.7）（Ulrik C和Fredericksen J. Chest[胸部雜誌] 108:10-15 (1995)）。屍檢結果已經鑒定出致命氣喘的2種相異的病原性發炎機制（Restrepo R和Peters J. Curr Opin Pulm Med[肺部醫學新觀點] 14: 13-23 (2008)）。在突然死亡（大致在症狀發作2小時內）的那些受試者中，嗜中性球浸潤更突出，而在死於更持久的氣喘危機的那些受試者中，嗜酸性球浸潤更為常見。在送到ED的患有氣喘症狀快速發作的患者中，痰和血液嗜酸性球也可能增加（Bellido-Casado J, 等人 Arch Bronconeumol[呼吸道疾病文獻] 46(11): 587-93 (2010)）。與臨床指南的使用相比，靶向嗜酸性球的療法導致氣喘發作的次數和嚴重性降低（Green R, 等人. Lancet[柳葉刀] 360:1715-21 (2002)；Haldar P, 等人 NEJM[新英格蘭醫學雜誌] 360:973-84 (2009)）。
約有60%的患有鼻瘜肉（NP）的慢性鼻竇炎患者患有氣喘，NP的頻率隨著年齡的增長而增加。患有NP的慢性鼻竇炎以及嚴重和類固醇抵抗性氣喘的患者具有降低的氣喘控制和高水平的疾病負擔，這對健康相關的生活品質（HRQOL）產生負面影響。與不患有NP的氣喘患者相比，對於伴有NP的氣喘患者，NP常常與嚴重和類固醇抵抗性氣喘、與血液嗜酸性球計數（BEC）增加、氣道阻塞、炎性細胞、以及氣喘控制降低有關。因此，氣喘和NP的組合帶來了重大的治療挑戰和巨大的疾病負擔，隨著每年氣喘發作的次數顯著增加，這對健康相關的生活品質（HRQOL）產生了負面影響，從而需要新穎的療法以改善患者的預後。
貝那利珠單抗（benralizumab）（MEDI-563）係結合到介白素-5受體α（IL-5Rα）的α鏈上的一種人源化單株抗體（mAb），其在嗜酸性球和嗜鹼性球上表現。它通過抗體依賴性細胞毒性來誘導該等細胞的凋亡。向具有輕度氣喘的成人投與單次靜脈內（IV）劑量的貝那利珠單抗引起長期的PB嗜酸性球減少，這可能歸因於對表現靶標的嗜酸性球/嗜鹼性球骨髓先驅細胞的作用（Busse W, 等人 JACI[過敏與臨床免疫學雜誌] 125: 1237-1244 e2 (2010)）。此外，貝那利珠單抗的單個劑量顯著降低了被送往急診部的具有重度氣喘發作的受試者中的血液嗜酸性球計數（WO 2013/066780）。貝那利珠單抗並不影響骨髓或外周的其他細胞譜系。（Kolbeck R, 等人 JACI[過敏與臨床免疫學雜誌] 125:1344-53 (2010)）。
先前的研究已經證實，集中於減少痰中的嗜酸性球的門診策略降低了後續氣喘發作的次數（Green R, 等人 Lancet [柳葉刀] 360:1715-21 (2002); Haldar P, 等人 NEJM[新英格蘭醫學雜誌] 360:973-84 (2009)）。但是，研究尚未顯示出控制患有NP的患者的氣喘的效果。
因此，鑒於控制氣喘的高度未滿足需求以及一些患有氣喘的受試者患有鼻瘜肉，檢查了貝那利珠單抗在患有氣喘和鼻瘜肉的成人患者中之作用。
本文提供了降低患有鼻瘜肉之氣喘患者的氣喘年發作率之方法。在某些方面，降低患有鼻瘜肉的氣喘患者的氣喘年發作率之方法包括向所述氣喘患者投與有效量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
本文還提供了治療氣喘之方法。在某些方面，治療氣喘之方法包括向患有鼻瘜肉的氣喘患者投與有效量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該患者在投與前具有至少300個細胞/µl的血液嗜酸性球計數。
在某些方面，治療氣喘之方法包括向患有鼻瘜肉的氣喘患者投與有效量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該患者在投與前具有小於80%預計值的用力呼氣量（FEV 1）。
在某些方面，治療氣喘之方法包括向患有鼻瘜肉的氣喘患者投與至少兩個劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
在本文提供的方法之某些方面，該投與降低了患者的發作率。在某些方面，該投與降低了患者的年發作率。在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段後的年發作率降低了至少40%。在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段後的年發作率降低了至少50%。在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段後的年發作率降低了至少60%。在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段後的SNOT-22得分降低了至少7分。在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段後的SNOT-22得分降低了至少8分。
在本文提供的方法之某些方面，該氣喘係嗜酸性球性氣喘。在某些方面，該患者具有至少300個細胞/µl的血液嗜酸性球計數。
在本文提供的方法之某些方面，該患者在投與之前具有小於80%預計值的用力呼氣量（FEV 1）。在某些方面，該患者在投與前具有至少1.5的氣喘控制問卷分數。在某些方面，該患者使用高劑量的吸入型皮質類固醇（ICS）。在某些方面，該患者使用長效的β2促效劑（LABA）。在某些方面，該患者具有發作史。在某些方面，發作史包含在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前一年中的至少兩次發作。在某些方面，發作史包含在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前一年中的不超過六次發作。
在本文提供的方法之某些方面，向患者投與至少兩個劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
在某些方面，以約30 mg/劑量投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
在本文提供的方法之某些方面，每四週一次至每十二週一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在某些方面，每四週一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在某些方面，每八週一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在某些方面，每四週一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段持續十二週，並且然後每八週投與一次。
在本文提供的方法之某些方面，胃腸外投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在某些方面，皮下投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
在本文提供的方法之某些方面，除了皮質類固醇療法之外，還投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
在某些方面，降低患有鼻瘜肉的氣喘患者之SNOT-22得分之方法包括向所述氣喘患者投與30 mg的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該患者在投與前具有至少300個細胞/µl的血液嗜酸性球計數。在某些方面，每四週一次投與30 mg的貝那利珠單抗。在某些方面，每八週一次投與30 mg的貝那利珠單抗。在某些方面，每四週一次投與30 mg的貝那利珠單抗持續十二週，並且然後每八週投與一次。在某些方面，投與係皮下投與。
在某些方面，治療患有鼻瘜肉的患者的氣喘之方法包括向該患者投與30 mg的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該患者在投與前具有至少150個細胞/µl的血液嗜酸性球計數。在某些方面，每四週一次投與30 mg的貝那利珠單抗。在某些方面，每八週一次投與30 mg的貝那利珠單抗。在某些方面，每四週一次投與30 mg的貝那利珠單抗持續十二週，並且然後每八週投與一次。在某些方面，投與係皮下投與。
在本文提供的方法之某些方面，該患者之聖喬治呼吸問卷（St. George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ）得分降低。在本文提供的方法之某些方面，該患者之SNOT-22、SGRQ和ACQ-6得分降低，並且患者之FEV升高。在本文提供的方法之某些方面，該患者之SNOT-22得分至少降低了至少8.9。在本文提供的方法之某些方面，從首次投與起，該患者之SGRQ得分降低了至少4個單位，該患者之ACQ得分降低了至少0.5，該患者之FEV升高至少200 mL，和/或該投與預防氣喘發作持續至少24週。在本文提供的方法之某些方面，從首次投與起，該患者之SGRQ得分降低了至少4個單位，該患者之ACQ得分降低了至少0.5，該患者之FEV升高至少200 mL，和該投與預防氣喘發作持續至少24週。
在提供的方法之某些方面，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段導致氣喘發作率、聖喬治呼吸問卷（SGRQ）總得分、FEV 1、氣喘控制問卷（ACQ-6）得分和鼻腔鼻竇結局測試-22（SNOT-22）得分降低，如圖2-7所示。
在提供的方法之某些方面，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段導致氣喘發作率、聖喬治呼吸問卷（SGRQ）總得分、FEV 1、氣喘控制問卷（ACQ-6）得分和鼻腔鼻竇結局測試-22（SNOT-22）得分降低，如實例1-2所示。
應當指出，術語「一個/種（a或an）」實體係指一個/種或多個/種該實體；例如，「抗IL-5α抗體」應理解為表示一或多種抗IL-5α抗體。因此，術語「一個/種（a或an）」、「一個/種或多個/種」和「至少一個/種」在本文中可互換使用。
本文提供了用於降低氣喘發作之方法。所提供之方法包括投與有效量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
用於本文提供的方法中之關於貝那利珠單抗（或其片段）之資訊可以發現於美國專利申請公開案號US 2010/0291073 A1，該文獻的揭露內容藉由引用以其全文結合在此。用於本文提供的方法中之貝那利珠單抗及其抗原結合片段包含重鏈和輕鏈或重鏈可變區和輕鏈可變區。在另一個方面，用於本文提供的方法中之貝那利珠單抗或其抗原結合片段包括SEQ ID NO: 1-4之胺基酸序列中的任何一個。在一個特定方面，用於本文提供的方法中之貝那利珠單抗或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的輕鏈可變區和含有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的重鏈可變區。在一個特定方面，用於本文提供的方法中之貝那利珠單抗或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈和含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的重鏈。在一個特定方面，用於本文提供的方法中之貝那利珠單抗或其抗原結合片段包含重鏈可變區和輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 7-9的卡巴特（Kabat）定義的CDR1、CDR2、和CDR3序列，並且其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 10-12的卡巴特定義的CDR1、CDR2、和CDR3序列。熟悉該項技術者將很容易就能鑒別喬西亞（Chothia）定義的CDR、Abm定義的CDR或其他CDR。在一個特定方面，用於本文提供的方法中之貝那利珠單抗或其抗原結合片段包含如在U.S. 6,018,032中所揭露的KM1259抗體的可變重鏈和可變輕鏈CDR序列，該參考文件藉由引用以其整體併入本文。
在某些方面，向送到醫生辦公室或ED的患有氣喘的患者投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。鑒於貝那利珠單抗能夠減少或耗盡嗜酸性球計數持續長達12週或更長時間（參見US 2010/0291073），可以僅一次或不頻繁地投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段，同時仍為患者提供降低發作的益處。在另外的方面，向患者投與另外的後繼劑量。取決於患者的年齡、體重、配合醫生指示的能力、臨床評價、嗜酸性球計數（血液或痰的嗜酸性球）、嗜酸性球陽離子蛋白質（ECP）測量值、來源於嗜酸性球的神經毒素測量值（EDN）、主要鹼性蛋白（MBP）測量值以及其他因素（包括主治醫生的判斷），可以按不同時間間隔來投與後續劑量。劑量之間的時間間隔可為每4週、每5週、每6週、每8週、每10週、每12週或更長的時間間隔。在某些方面，劑量之間的時間間隔可為每4週、每8週或每12週。在某些方面，在氣喘患者出現發作（例如，輕度、中度和重度發作）後不久，向該患者投與單個劑量或第一劑量。舉例來說，可以在送到診所或前往醫院就診期間，或在極嚴重發作的情況下，在急性發作的1、2、3、4、5、6、7或更多天，例如7天內，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段，使患者的症狀在投與貝那利珠單抗之前即穩定。
在一些實施方式中，向患者投與至少兩個劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在一些實施方式中，向患者投與至少三個劑量、至少四個劑量、至少五個劑量、至少六個劑量、或至少七個劑量。在一些實施方式中，在四週的過程中、在八週的過程中、在十二週的過程中、在二十四週的過程中、或在一年的過程中投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
向患者投與的貝那利珠單抗或其抗原結合片段的量將取決於各種參數，例如，患者的年齡、體重、臨床評價、嗜酸性球計數（血液或痰的嗜酸性球）、嗜酸性球陽離子蛋白質（ECP）測量值、來源於嗜酸性球的神經毒素測量值（EDN）、主要鹼性蛋白（MBP）測量值以及其他因素，包括主治醫生的判斷。在某些方面，劑量或劑量間隔不取決於嗜酸性球水平。
在某些方面，該患者被投與一或多個劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該劑量係約2 mg至約100 mg，例如約20 mg至約100 mg、或約30 mg至約100 mg。在某些特定方面，患者被投與一或多個劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該劑量係約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、或約100 mg。在一些實施方式中，該劑量係約20 mg。在一些實施方式中，該劑量係約30 mg。在一些實施方式中，該劑量係約100 mg。
在某些方面，根據本文提供的方法投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段係通過胃腸外投與。例如，貝那利珠單抗或其抗原結合片段可以藉由靜脈內輸注或藉由皮下注射投與。
在某些方面，根據本文提供的方法，貝那利珠單抗或其抗原結合片段與另外的氣喘療法組合或一起投與。此類療法包括但不限於，如描述於例如美國國立氣喘教育和預防項目（NAEPP）指南中的，吸入型皮質類固醇療法、長或短期支氣管擴張劑治療、補氧、或其他標準療法。在某些方面，使用本文提供的方法，即，在對氣喘管理標準形式的依從性差的情況下，對具有發作史的氣喘患者投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段作為輔助療法。
本文提供的方法可以顯著降低氣喘的發作。降低可以基於預期的發作預計值、基於龐大的患者群體、或基於個體患者的發作史而測量。在某些方面，患者群體係那些在過去一年中具有 ≥ 2次的發作且需要全身皮質類固醇突釋的患者。在某些方面，患者群體係那些在過去一年中具有 ≥ 2次的發作且需要全身皮質類固醇突釋且在過去一年中具有≤ 6次的發作且需要全身皮質類固醇突釋的患者。在某些方面，患者群體係具有至少300個細胞/µl的嗜酸性球計數的患者。
在某些方面，與根據患者病史所預期的發作次數相比，與患者的可比群體中所預期的發作平均數相比，或與在同一時間段內用安慰劑所治療的可比群體相比，使用本文提供的方法，即投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段後24週時間段內患者所經歷的發作的次數。在某些方面，患者以週期性間隔接受後續劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，例如，每4週、每5週、每6週、每8週、每12週、或如基於患者年齡、體重、配合醫生指示的能力、臨床評價、嗜酸性球計數（血液或痰的嗜酸性球）、嗜酸性球陽離子蛋白質（ECP）測量值、來源於嗜酸性球的神經毒素測量值（EDN）、主要鹼性蛋白（MBP）測量值和其他因素（包括主治醫生的判斷）所安排的。在24週時間段內，使用本文提供的方法可以將發作頻率降低10%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
在其他方面，與根據患者病史所預期的發作次數相比，與患者的可比群體中所預期的發作平均次數相比，或與在相同時間段內用安慰劑治療的可比群體相比，使用本文提供的方法，即向氣喘患者投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段後52週時間段內所經歷的發作次數（即年發作率）。在某些方面，患者以週期性間隔接受後續劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，例如，每4週、每5週、每6週、每8週、每12週、或如基於患者年齡、體重、配合醫生指示的能力、臨床評價、嗜酸性球計數（血液或痰的嗜酸性球）、嗜酸性球陽離子蛋白質（ECP）測量值、來源於嗜酸性球的神經毒素測量值（EDN）、主要鹼性蛋白（MBP）測量值和其他因素（包括主治醫生的判斷）所安排的。在某些方面，間隔係每4週、每8週或每12週。使用本文提供的方法可以將年發作降低10%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
在某些方面，使用本文提供的方法，即，向氣喘患者投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段，降低了年發作率，提高了用力呼氣量（FEV 1），改善了氣喘問卷得分（例如，氣喘控制問卷（ACQ）），改善了聖喬治呼吸問卷（SGRQ）總得分，和/或改善了鼻腔鼻竇結局測試-22（SNOT-22）得分。
在某些方面，使用本文提供的方法，即向氣喘患者（例如，患有嚴重嗜酸性球性氣喘且具有鼻瘜肉史的患者）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者之SNOT-22得分，例如降低了至少8.9分。在某些方面，使用本文提供的方法，即向氣喘患者（例如，患有嚴重嗜酸性球性氣喘且具有鼻瘜肉史的患者）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者之SNOT-22得分，例如降低了至少8.9分，並降低了患者的氣喘發作率（例如，自首次投與起預防患者的氣喘發作持續至少24週）。在某些方面，使用本文提供的方法，即向氣喘患者（例如，患有嚴重嗜酸性球性氣喘且具有鼻瘜肉史的患者）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者之SNOT-22得分，例如降低了至少8.9分，並降低了患者之SGRQ得分，例如降低了至少4分。在某些方面，使用本文提供的方法，即向氣喘患者（例如，患有嚴重嗜酸性球性氣喘且具有鼻瘜肉史的患者）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者之SNOT-22得分，例如降低了至少8.9分，並提高了患者之FEV，例如，提高了至少200 mL。在某些方面，使用本文提供的方法，即向氣喘患者（例如，患有嚴重嗜酸性球性氣喘且具有鼻瘜肉史的患者）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者之SNOT-22得分，例如降低了至少8.9分，並降低了患者之ACQ得分，例如降低了至少0.5分。
在某些方面，使用本文提供的方法，即向氣喘患者（例如，患有嚴重嗜酸性球性氣喘且具有鼻瘜肉史的患者）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者之SNOT-22得分，例如降低了至少8.9分；降低了患者之ACQ得分，例如降低了至少0.5分；並降低了患者之SGRQ得分，例如降低至少4分。在某些方面，使用本文提供的方法，即向氣喘患者（例如，患有嚴重嗜酸性球性氣喘且具有鼻瘜肉史的患者）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者之SNOT-22得分，例如降低了至少8.9分；降低了患者之ACQ得分，例如降低了至少0.5分；並降低了患者的氣喘發作率（例如，從首次投與起預防患者的氣喘發作持續至少24週）。在某些方面，使用本文提供的方法，即向氣喘患者（例如，患有嚴重嗜酸性球性氣喘且具有鼻瘜肉史的患者）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者之SNOT-22得分，例如降低了至少8.9分；降低了患者之SGRQ得分，例如降低了至少4分；並降低了患者的氣喘發作率（例如，從首次投與起預防患者的氣喘發作持續至少24週）。在某些方面，使用本文提供的方法，即向氣喘患者（例如，患有嚴重嗜酸性球性氣喘且具有鼻瘜肉史的患者）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者之SNOT-22得分，例如降低了至少8.9分；提高了患者之FEV，例如提高了至少200 mL；並降低了患者之ACQ得分，例如降低了至少0.5分。在某些方面，使用本文提供的方法，即向氣喘患者（例如，患有嚴重嗜酸性球性氣喘且具有鼻瘜肉史的患者）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者之SNOT-22得分，例如降低了至少8.9分；提高了患者之FEV，例如提高了至少200 mL；並降低了患者之SGRQ得分，例如降低至少4分。在某些方面，使用本文提供的方法，即向氣喘患者（例如，患有嚴重嗜酸性球性氣喘且具有鼻瘜肉史的患者）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者之SNOT-22得分，例如降低了至少8.9分；提高了患者之FEV，例如提高了至少200 mL；並降低了患者的氣喘發作率（例如，從首次投與起預防患者的氣喘發作持續至少24週）。
在某些方面，使用本文提供的方法，即向氣喘患者（例如，患有嚴重嗜酸性球性氣喘且具有鼻瘜肉史的患者）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者之SNOT-22得分，例如降低了至少8.9分；降低了患者之ACQ得分，例如降低了至少0.5分；降低了患者之SGRQ得分，例如降低了至少4分；並降低了患者的氣喘發作率（例如，從首次投與起預防患者的氣喘發作持續至少24週）。在某些方面，使用本文提供的方法，即向氣喘患者（例如，患有嚴重嗜酸性球性氣喘且具有鼻瘜肉史的患者）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者之SNOT-22得分，例如降低了至少8.9分；提高了患者之FEV，例如提高了至少200 mL；降低了患者之ACQ得分，例如降低了至少0.5分；並降低了患者之SGRQ得分，例如降低至少4分。在某些方面，使用本文提供的方法，即向氣喘患者（例如，患有嚴重嗜酸性球性氣喘且具有鼻瘜肉史的患者）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者之SNOT-22得分，例如降低了至少8.9分；提高了患者之FEV，例如提高了至少200 mL；降低了患者之ACQ得分，例如降低了至少0.5分；並降低了患者的氣喘發作率（例如，從首次投與起預防患者的氣喘發作持續至少24週）。在某些方面，使用本文提供的方法，即向氣喘患者（例如，患有嚴重嗜酸性球性氣喘且具有鼻瘜肉史的患者）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者之SNOT-22得分，例如降低了至少8.9分；提高了患者之FEV，例如提高了至少200 mL；降低了患者之SGRQ得分，例如降低了至少4分；並降低了患者的氣喘發作率（例如，從首次投與起預防患者的氣喘發作持續至少24週）。
在某些方面，使用本文提供的方法，即向氣喘患者（例如，患有嚴重嗜酸性球性氣喘且具有鼻瘜肉史的患者）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段實現了綜合響應。在某些方面，使用本文提供的方法，即向氣喘患者（例如，患有嚴重嗜酸性球性氣喘且具有鼻瘜肉史的患者）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者之SNOT-22得分，例如降低了至少8.9分；降低了患者之ACQ得分，例如降低了至少0.5分；降低了患者之SGRQ得分，例如降低了至少4分；降低了患者的氣喘發作率（例如，從首次投與起預防患者的氣喘發作持續至少24週）；並提高了患者之FEV，例如提高了至少200 mL。
在某些方面，患者係「嗜酸性球陽性」，意指患者可能是嗜酸粒細胞性氣喘的患者。
在某些方面，例如，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，該氣喘患者具有特定的血液嗜酸性球計數。例如，可以使用具有細胞分類的全血計數（CBC）來測量血液嗜酸性球計數。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，氣喘患者具有至少300個細胞/µl的血液嗜酸性球計數。在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，氣喘患者具有至少350個細胞/µl、至少400個細胞/µl、至少450個細胞/µl、或至少500個細胞/µl的血液嗜酸性球計數。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，氣喘患者具有少於300個細胞/µl的血液嗜酸性球計數。在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，氣喘患者具有至少100個細胞/µl、至少150個細胞/µl、至少180個細胞/µl、至少200個細胞/µl、或至少250個細胞/µl的血液嗜酸性球計數。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，已對氣喘患者開處方或其已經在使用中等劑量的吸入型皮質類固醇（ICS）。中等劑量的ICS可為每日至少600 µg至1,200 µg的布地奈德（budesonide）或等效劑量的另一種ICS。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，已對該氣喘患者開處方或其已經在使用高劑量的ICS。高劑量的ICS可為每日至少1,200 µg的布地奈德或等效劑量的另一種ICS。高劑量的ICS還可為每日大於1,200 µg至2000 µg的布地奈德或等效劑量的另一種ICS。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，已對氣喘患者開處方或其已經在使用口服皮質類固醇。在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段的投與減少了氣喘患者的口服皮質類固醇的使用。在某些方面，該投與將氣喘患者的口服皮質類固醇的使用減少了至少50%。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，已對氣喘患者開處方或其已經在使用長效β促效劑（LABA）。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，已對氣喘患者開處方或其已經在使用ICS和LABA二者。
在某些方面，氣喘患者具有至少150個細胞/µl的血液嗜酸性球計數。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，氣喘患者具有至少300個細胞/µl的血液嗜酸性球計數和高ICS使用。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，氣喘患者具有至少40%並少於90%預計值的1秒內用力呼氣量（FEV 1）。在一些實施方式中，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，FEV 1大於70%預計值。在一些實施方式中，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，FEV 1大於70%且小於90%預計值。在一些實施方式中，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，FEV 1至少是75%的預計值。在一些實施方式中，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，FEV 1至少是75%且小於90%的預計值。在一些實施方式中，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，FEV 1至少是80%的預計值。在一些實施方式中，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，FEV 1至少是80%且小於90%的預計值。
在某些方面，醫生還已經診斷出氣喘患者患有鼻瘜肉（NP）的慢性鼻竇炎。SNOT-22藉由使用從0（無問題）到5（問題可能非常嚴重）的6類量表，藉由對22個項目的響應來評估患有NP的慢性鼻竇炎的症狀、睡眠以及功能和情緒後果。 實例 實例1：患者與方法 受試者
要求這項研究的受試者年齡在18至75歲之間，體重至少為40 kg。他們還必須在篩選之前已經具有持續氣喘最少12個月的醫生診斷，連同在篩選之前醫生開處方持續至少12個月每日使用中等劑量或高劑量吸入型皮質類固醇（ICS）加另一種氣喘控制劑（例如，長效β 2促效劑（LABA）、長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）、白三烯受體拮抗劑、甲基黃嘌呤或OCS）。如本研究中所定義的中等和高劑量的ICS顯示於下表1中。
[ 表 1] ：估計的吸入型皮質類固醇的比較性日劑量
藥物 中等日劑量（成人） 高日劑量（成人）
倍氯米松 HFA/MDI 40或80 μg/單次呼吸（puff）    ＞ 240-480 μg    ＞ 480 μg
布地奈德 DPI 90、180、或200 μg/吸入    ＞ 600-1,200 μg    ＞ 1,200 μg
環索奈德（Ciclesonide） HFA/MDI 80或160 μg/吸入 ＞ 160-320 μg ＞ 320-1280 μg
氟尼縮松 CFC/MDI 250 μg/單次呼吸    ＞ 1,000-2,000 μg    ＞ 2,000 μg
氟尼縮松（Flunisolide） HFA/MDI 80 μg/單次呼吸    ＞ 320-640 μg    ＞ 640 μg
氟替卡松（Fluticasone） HFA/MDI：44、110、或220 μg/單次呼吸 DPI：50、100、或250 μg/單次呼吸    ＞ 264-440 μg ＞ 300-500 μg    ＞ 440 μg ＞ 500 μg
莫米松（Mometasone） DPI 200 μg/吸入    400 μg    ＞ 400 μg
曲安奈德（Triamcinolone acetonide） CFC/MDI 75 μg/單次呼吸    ＞ 750-1,500 μg    ＞ 1,500 μg
CFC = 氯氟烴（chlorofluorocarbon）；DPI = 乾粉吸入劑；HFA = 氫氟烷烴；MDI = 定量霧化吸入劑。
在篩選之前，ICS和其他氣喘控制劑藥物的劑量在受試者中必須已經穩定至少3個月。在篩選前的12個月內，受試者在進行ICS加需要使用全身性皮質類固醇（IM、IV或口服）治療的另一種氣喘控制劑的同時還必須至少有2次記錄的氣喘發作。在第2次就診時，受試者還必須具有小於80%的預測的支氣管擴張劑前1秒內用力呼氣量（FEV 1）。受試者還必須滿足以下標準中的一項或多項： a.  使用第2次就診或第3次就診證實的短效支氣管擴張劑的氣道可逆性（FEV 1 ≥12%） b.  登記第1次就診前12個月期間記錄的短效支氣管擴張劑的氣道可逆性（FEV 1 ≥12%） c.  在研究導入期（run-in period）連續7天內平均每日日峰流量變化率＞10% d.  在登記第1次就診前12個月內記錄的氣喘發作以外給予的全身性皮質類固醇（例如OCS）的治療試驗後，FEV 1升高 ≥ 12%，並且增加200 mL e.  隨機第4次就診/第0週前24個月內記錄的氣道高反應性（乙醯甲膽鹼：PC20 ＜ 8 mg/mL，組胺：PD20 ＜ 7.8 μmol，甘露醇：按照標記的產品說明的FEV 1降低）
受試者還必須具有在第1次就診或第2次就診時由中心實驗室評估的周邊血嗜酸性球計數 ≥ 300細胞/μL，如果滿足以下5個臨床標準中的 ≥ 1時，具有在第1次就診或第2次就診時由中心實驗室評估的OR ≥ 150至 ＜ 300細胞/μL： a)  篩選時使用維持OCS（需要每日或隔天OCS以維持氣喘控制；最大總日劑量20 mg強體松或同等劑量） b) 鼻瘜肉史 c)  氣喘發作年齡 d) 篩選前12個月期間有3例或更多記錄的需要全身性皮質類固醇治療的發作 e)  如第2次就診所評估，BD前的用力肺活量＜ 預計的65%（注意，仍然必須滿足篩選上述BD前FEV 1納入標準）。
受試者還必須在篩選或篩選/導入期具有至少1.5的氣喘控制問卷（ACQ）得分。
如果受試者的香煙暴露為10包-年或更多，或者在篩選前12個月內吸煙，或者患有除氣喘以外的任何臨床上重要的肺部病症（例如，活動性肺部感染、慢性阻塞性肺疾病[COPD]、支氣管擴張、肺纖維化、囊性纖維化），或已被診斷出患有除氣喘以外的與周圍嗜酸性球計數升高有關的肺部或全身性疾病（例如，過敏性支氣管肺麯黴病/真菌病、查格-施特勞斯綜合症（ChurgStrauss syndrome）、嗜酸性球增多綜合症），則不能參加。如果受試者之前（在篩選前或篩選/導入期3個月內）曾接受過貝那利珠單抗或其他用於氣喘的並行生物製劑（除了穩定的變應原免疫療法或全身免疫抑制藥物外），也無法參加。 研究設計
ANDHI研究係3b期隨機化、雙盲、安慰劑對照、劑量變化、多中心研究（臨床試驗數據庫編號：NCT03170271），其中向氣喘患者皮下投與30 mg的貝那利珠單抗。研究流程圖示於圖1中。
在第1次就診登記後，符合條件的患者進入長達42天的篩選/導入期。符合資格標準的患者在第4次就診時以2:1的比率隨機分配，藉由使用集成的語音辨識系統/集成的Web識別系統由先前發作計數（2/ ≥ 3）、在第1次就診時維持OCS使用以及區域進行分層，以每8週接受30 mg的貝那利珠單抗（前3劑，間隔4週）或匹配的安慰劑，持續24週。在24週的雙盲研究期結束後，符合條件的患者可以進入56週的開放標籤ANDHI IP子研究，在該子研究中，伴隨氣喘的療法將按照方案的指示逐漸縮小。 •   對於直接轉入開放標籤ANDHI IP子研究的患者，第13次就診與ANDHI EOT第11次就診在同一天。 •   在FU第12次就診之前轉入開放標籤ANDHI IP子研究的患者將在第13次就診時接受貝那利珠單抗的首次開放標籤劑量，並將在80週時完成EOS就診。 •   那些未進入開放標籤ANDHI IP子研究的患者將進行FU第12次就診，然後離開研究。 完成ANDHI FU第12次就診的患者不會被排除在參與ANDHI IP子研究之外。
受試者接受皮下（SC）注射1 ml貝那利珠單抗（30 mg/mL）或安慰劑，共4劑：第0天（第0週）、第28天（第4週）、第56天（第8週）和第112天（第16週）。在開放標籤ANDHI IP子研究中，所有符合條件的患者在第168天（第24週）、第196天（第28週）、第224天（第32週）、第280天（第40週）、第336天（第48週）、第392天（第56週）、第448天（第64週）和第504天（第72週）均接受貝那利珠單抗SC。
在由8次研究就診（第0週/第4次就診、第2週/第5次就診、第4週/第6次就診、第8週/第7次就診、第12週/第8次就診、第16週/第9次就診、第20週/第10次就診和第24週/第11次就診）組成的整個24週的治療期內，從所有患者中收集數據。計畫的基線就診為：SGRQ、氣喘症狀得分（ACQ-6）、支氣管擴張劑前（BD前）FEV 1、CGI-C、PGI-C和PSIA的第4次就診；第3次就診係SNOT-22的計畫的基線。每日日記測量的基線係4次就診前7天內的平均值。
年化AER定義為發作的總數×365·25/治療組內訪視的總持續時間（以天為單位），將其在24週的治療期內跨治療組進行了比較。到首次氣喘發作的時間作為次要功效變量進行分析。出於本研究之目的，氣喘發作定義為導致以下任一種情況的氣喘發作：使用全身性皮質類固醇（或暫時增加穩定的OCS背景劑量）持續至少3天；皮質類固醇的單次注射劑量；由於需要全身性皮質類固醇的氣喘的急診室/緊急護理就診（＜ 24小時）；以及因氣喘的住院患者住院治療（ ≥ 24小時）。
還研究了從基線（第4次就診）到治療結束（EOT）（第24週/第11次就診）SGRQ總得分的變化，以確定貝那利珠單抗對患者報告的疾病特異性HRQOL的影響。SGRQ係被開發以測量患有氣道阻塞性疾病的患者的健康狀況的50項患者報告結局（PRO）工具。SGRQ總得分指示疾病對整體健康狀況的影響，並表示為總損傷的百分比（100表示最差可能的健康狀況並且0指示最好可能的健康狀況）。SGRQ的4個單位的平均變化得分與最小臨床重要差異（MCID）相關聯，並用於評估第4、12和24週的SGRQ總得分響應者分析。
在研究中心藉由肺量測定法測量FEV 1。在進行肺量測定法評估之前，應遵循氣喘藥物限制。所有隨機後肺量測定法評估均在進行基線BD前FEV 1肺量測定法± 2小時的時間內進行。患者每天早晨醒來後和早上服用氣喘藥物之前以及每天晚上使用峰流速儀測量其呼氣流量峰值（PEF）。使用混合效應模型重複測量（MMRM）分別總結並分析了每週平均早晨和平均晚上PEF相對於基線的變化。
為了確定患者報告的氣喘控制情況，進行ACQ-6 48以評估氣喘症狀。問題（1個支氣管擴張劑使用問題和5個症狀問題）係等加權的，並從0（被完全控制）到6（嚴重失控）進行得分，其中至少為0·5的個體變化得分被認為具有臨床意義，並在第24週被用於響應者分析；ACQ-6得分 ≤ 0·75指示控制良好的氣喘，在0·75和 ＜ 1 5之間的得分指示部分控制的氣喘，並且 ≥ 1 5的得分指示失控的氣喘。
臨床醫生和患者對變化的整體印象（CGI-C和PGI-C）評估捕獲了臨床醫生和患者對從基線開始的特定疾病健康狀況變化的感知。研究人員（CGI-C）和患者（PGI-C）使用7分得分表（1「非常改善」；2「大大改善」；3「略有改善」；4「沒有變化」；5「略變差」；6「更差」；和7「非常差」）評估整體氣喘狀況與隨機開始治療（第4次就診）相比的變化程度。
主要症狀和損傷評估（PSIA）被開發用於該研究，作為以患者為導向的有效症狀和損傷的評估；鑒於這是評估的首次使用，因此尚未建立測量特性。作為PRO，PSIA評估了整個研究過程中患者陳述的煩惱症狀和損傷改善的程度。在第3次就診時，按患者的重要性進行排名對症狀和損傷進行個性化配置。為患者提供了預先指定的8種主要氣喘症狀和損傷（呼吸短促、喘息、咳嗽、胸悶、氣喘導致睡眠困難、典型的日常活動受限、劇烈體力活動受限以及對環境條件敏感）的列表並要求選擇在過去一年內對他們有影響的那些。然後，患者按影響從影響最大或排名最高（1）到影響最小（8）的順序對選定的症狀/損傷進行排名。然後基於排名最高的症狀/損傷為每個患者進行個性化PSIA，並在整個研究期間投與。要求患者使用11分數位得分表從0（沒有經歷）到10（我能想到的最糟糕）報告前7天內在個性化PSIA上的症狀/損傷的嚴重程度。
SNOT-22用於確定貝那利珠單抗對醫生診斷為患有NP的慢性鼻竇炎患者的疾病特異性HRQOL的影響。SNOT-22藉由使用從0（無問題）到5（問題可能非常嚴重）的6類量表，藉由對22個項目的響應來評估患有NP的慢性鼻竇炎的症狀、睡眠以及功能和情緒後果。可以由患者檢測到並與MCID相關的SNOT-22中最小的變化係8.9。 安全性評估
在投與安慰劑或貝那利珠單抗後對不良事件進行監測。其他評估包括體格檢查、生命徵象監測、和實驗室測量。 實例2：結果 招募與基線特徵
所有隨機化受試者的基線特徵提供於下表2中。兩個治療組之間的人口統計學和基線臨床特徵相似，並且研究群體代表患有嚴重嗜酸性球性氣喘的患者群體（表2）。大多數患者為白人（85.9%）和女性（60.8%）。平均年齡為52.8歲，並且平均BMI為29·94 kg/m 2。所有患者在先前12個月內均報告發作，其中每組中約有一半患者（貝那利珠單抗患者為51.8%和安慰劑患者為50.7%）經歷了3次或更多次的發作。兩組之間的篩選時肺功能、平均SGRQ總得分和平均ACQ-6也相似。對於兩個治療組，排名前3位的每個在基線時的平均PSIA嚴重性得分和排名前3位的損傷/症狀的平均值均相似。
在篩選時，每組中約30%的患者具有BEC ≥ 150至 ＜ 300個細胞/μL。總體而言，最大百分比患者的基線BEC ≥ 450個細胞/µL（41.9%），隨後是 ＜ 300個細胞/µL（33.5%）和 ≥ 300-＜ 450個細胞/µL（24.5%），並且在該等類別的每個類別中，兩個治療組均保持平衡。兩個治療組的基線BEC中值均相同（390個細胞/µL）。
基線時使用的維持氣喘藥物的主要類別通常在各組之間平衡。根據納入標準，所有患者均服用ICS和另一個氣喘控制劑。總體而言，19.7%的患者正在服用OCS，並且兩組均平衡使用OCS。
總共228名（34.8%）患者具有NP病史。在該等患者中，有153名（23.3%）在進入研究時患有NP，並同意將其納入NP子研究（分別將96名和57名患者隨機化至貝那利珠單抗和安慰劑）。對於NP子研究分析中的153名患者，基線時的平均SNOT-22為50.2，貝那利珠單抗（51.5）和安慰劑（48.2）組中的患者的平均SNOT-22得分相似。 [ 表 2] ：人口統計學和基線臨床特徵
人口統計學 / 特徵 貝那利珠單抗 （ n = 427 ） 安慰劑 （ n = 229 ）
性別女性，n（%） 263（61.6） 136（59.4）
年齡（歲）均值（SD） 52·5（12.7） 53·3（12.5）
種族白種人，n（%） 314（86.0） 168（85.7）
BMI （ kg/m 2 ）均值（SD） 29·85（7.37） 30·10（7.89）
篩選時的 BEC 組， n （ % ）≥ 300個細胞/µL ≥ 150至＜300個細胞/μL    297（69.7） 129（30.3）       165（72.4） 63（27.6）   
基線時的 BEC （細胞 /µL ）中值（範圍） 390（40-7970） 390（20-5600）
IgE 值（ IU/µL ）中值（範圍） 139.65 （1.5-6363.7） 134.25 （1.5-11821.5）
吸入性過敏原過篩試驗陽性，n（%）    227（56.5）    125（57.6）
前 12 個月發作，率2，n（%） ≥ 3，n（%） 3.2 206（48.2） 221（51.8） 3.1 113（49.3） 116（50.7）
SGRQ 總得分 a 均值（SD）    58·19（17.71）    56·69（18.09）
BD 前 FEV 1 均值（SD），mL 正常預計的百分比（SD），%    1630（609） 54.0（14.2）    1720（629） 55.9（13.6）
BD 後 FEV 1 均值（SD），mL 正常預計的百分比（SD），%    2060（734） 68.0（16.44）    2110（727） 68.6（15.24）
可逆性 均值（ SD ）， %    28.2（20.43）    24.9（19.15）
ACQ-6 a 均值（SD）    3.04（0.874）    3.07（0.965）
PSIA b 均值（SD） 排名最高的症狀損傷 排名前3位的症狀/損傷    6.40（2.16） 6.16（1.82）    6.60（1.93） 6.32（1.85）
SNOT-22 c 均值（SD）    51.5（20.4）    48.2（21.2）
BEC = 血液嗜酸性球計數；BMI = 身體品質指數；FEV 1= 1秒內用力呼氣量；IgE = 免疫球蛋白E；NP = 鼻瘜肉；SGRQ = 聖喬治呼吸問卷；SNOT-22 = 鼻腔鼻竇結局測試-22。 a基線測量係在第一個劑量的研究治療之前或當天進行的最後一次非缺失的評估。 b基線測量係在第一個劑量的研究治療之前進行的最後一次非缺失的評估；如果收集了時間，則將在同一天但第一個劑量的研究治療之前的時間進行的評估包括在基線定義中；如果未收集時間，則將在同一天進行的評估包括在基線定義中。 c同意將其包括在SNOT-22基線的NP子研究中的患者的亞組：貝那利珠單抗（n = 96），安慰劑（n = 57）。 功效
貝那利珠單抗的投與對發作率的作用示於圖2-7中。使用負二項式模型將用貝那利珠單抗治療的患者與用安慰劑治療的患者的AER進行比較。模型中的響應變量係在24週的治療期內氣喘發作的次數。包括估計的治療效果（即貝那利珠單抗相比於安慰劑的率比[RR]）、相應的95%信賴間隔（CI）和RR的雙向 p-值。使用Cox比例風險模型作為主要目標的次要功效變量，分析到首次氣喘發作的時間，其中結果以風險比率（HR）和95% CI表示。對使用貝那利珠單抗與安慰劑治療的患者在第24週時的SGRQ總得分、FEV 1和ACQ-6相對於基線的最小二乘法（LS）平均變化的差異進行分析。對於SGRQ、FEV 1和ACQ-6，經由MMRM，在調整治療、基線測量、區域、前一年發作次數、基線就診時維持OCS的使用、就診和治療×就診（對於FEV 1也調整年齡和性別）的情況下進行分析。對於SGRQ，僅對第24週的比較進行了多重性控制。ACQ-6和FEV 1不是多重性控制的分析，因此所有ACQ-6和FEV 1 p-值均為標稱。經由邏輯回歸模型（針對治療、基線得分、區域、前一年發作次數和基線維持OCS的使用進行調整）對SGRQ和ACQ-6的響應者分析進行了分析，其中結果報告為具有相關的95% CI和標稱 p-值的比值比（OR）。
與安慰劑相比，貝那利珠單抗在24週時間段內顯著降低了總群體中的49%的年化（每年）AER（RR估計值：0·51；95% CI：0·39，0·65） （圖 2 ）。治療效果相當於年化發作率（AER）中的-0.92的差異（ p＜ 0·0001）。貝那利珠單抗組患者首次氣喘發作的時間更長，如與安慰劑相比所示，氣喘發作的風險降低了48%（HR [95% CI]：0.52 [0.40，0.67]；p ＜ 0·0001）。貝那利珠單抗組中總共28.8%的患者與安慰劑組中46.7%的患者報告了從基線到第24週的氣喘發作。對於基線嗜酸性球 ≥ 300個細胞/µL的患者，在24週時間段內與安慰劑相比貝那利珠單抗將AER顯著降低了59%（RR [95% CI]：0.41[0.30，0.56]）。
發現與安慰劑相比，用貝那利珠單抗治療的患者在第24週時的SGRQ總得分相對於基線的LS均值變化有臨床意義和統計學顯著性差異（−8.11； p≤ 0.0001），並且從第4週起（首次評估的時間點）那些改善明顯，其中第24週時觀察到的降低最大（貝那利珠單抗為-23.06個單位相比於安慰劑為-14.94個單位）（ 圖 3A）。對於具有基線嗜酸性球 ≥ 300個細胞/µL的患者，證明了貝那利珠單抗與安慰劑（−11.16）相比，在第24週時，SGRQ總得分相對於基線的LS均值變化有較大差異。在所有時間點，貝那利珠單抗組與安慰劑組相比，SGRQ總得分具有臨床意義改善（總得分相對於基線降低 ≥ 4分）的患者百分比始終較高（分別為第4週：70.3%相比於59.0%，第12週：70.5%相比於60.7%，第24週：72.01%相比於62.9%。同樣，在治療期間，與安慰劑相比，貝那利珠單抗組中較低百分比的患者報告其SGRQ總得分 ≥ 4個單位惡化（分別為第4週：6.1%相比於17.5%，第12週：5.9%相比於13.1%，第24週：5.4%相比於14.0%）。與安慰劑相比，貝那利珠單抗治療的患者在EOT時達到SGRQ總得分的臨床意義改善（4個單位的MCID）的可能性更大（80.1%相比於67.9%；OR：1.91；[95% CI：1.30，2.81] p =0·0010）。
相比於安慰劑，貝那利珠單抗在第24週時改善了肺功能（LS平均差異：160 mL [ p＜ 0.0001]），其中從首次評估的時間點開始觀察到改善（第2週LS平均差異：90 mL [ p =0·0041]）（ 圖 3B）。對於具有基線嗜酸性球 ≥ 300細胞/µL的患者，證明了相比於安慰劑，在第24週時肺功能的改善更大（LS平均差異：191 mL）。從第1週開始（ p =0·0214[早晨]），直到第24週的所有後續時間點（ p =0·0031[早晨]），貝那利珠單抗組在整個治療期觀察到的早間和晚間PEF相對於基線的LS均值變化均大於安慰劑組，這表明早期和持續的改善。治療之前在具有少於300個細胞/µl的患者和具有至少300個細胞/µl的患者中發作率降低的比較示於圖6中，並且處於不同嗜酸性球計數的發作次數提供於圖7中。
從第2週（LS平均差異：-0·36個單位[ p＜ 0·0001]）直到第24週（LS平均差異：-0·46個單位）[ p＜ 0·0001]）與安慰劑組相比貝那利珠單抗組的ACQ-6得分改善更大，這表明在整個治療期ACQ-6得分均有早期和持續的改善（ 圖 3C）。對於具有基線嗜酸性球 ≥ 300個細胞/µL的患者，證明了貝那利珠單抗與安慰劑（-0.61）相比，在第24週時，ACQ-6相對於基線的LS均值變化有較大差異。與安慰劑（65.5%）相比，用貝那利珠單抗（73.3%）治療的患者在EOT時ACQ-6得分達到了最低臨床意義改善（MCID為≤ -0.5）的可能性更大。與安慰劑組相比，貝那利珠單抗組在EOT時根據MCID達到響應者狀態的可能性更大（OR：1.53；95% CI：1.07，2.20； p =0.0193）。
評估相對於基線的感知變化表明，與安慰劑組中的患者相比，在整個治療期貝那利珠單抗組的CGI-C（分別為第2週：57.6%相比於38.0%；第12週：63.9%相比於52.4%；第24週：67.7%相比於55.0%）和PGI-C（分別為第2週：59.3%相比於41.9%；第12週：72.4%相比於5.5%；第24週：71.0%相比於58.1%）改善（「非常改善」，「大大改善」和「略有改善」）的患者百分比更高。與臨床醫生報告的CGI-C相比，患者傾向於報告更多的PGI-C的改善（數據未顯示）。與安慰劑組相比，貝那利珠單抗組的CGI-C（「非常改善」OR：3.45；95% CI：1.77、6.70； p= 0.0003，和「大大改善」OR：2.05；95% CI，1.47、2.86； p＜0.0001）和PGI-C（「非常改善」OR：3.02；95% CI，2.02、4.51； p＜0.0001，和「大大改善」OR：2.06；95% CI 1.48、2.87； p＜0·0001）成為響應者（治療結束時[第24週]，總體氣喘狀態在CGI-C或PGI-C上定義為「非常改善」或「大大改善」）的可能性更大（ 圖 4）。
在最初評估時，貝那利珠單抗和安慰劑組在排名最高的PSIA症狀/損傷方面相似。對於貝那利珠單抗和安慰劑組中的患者，呼吸短促係最常報告的症狀/損傷（分別為患者的40.7%和43.7%），其次是劇烈體力活動受限（分別為14.1%和12.2%）、咳嗽（11.7%和12.7%）和喘息（分別為9.8%和10.9%），無論患者等級如何。與安慰劑組相比，在貝那利珠單抗組中，患者在被評為最重要的症狀/損傷（ 圖 5A）和前3位的症狀/損傷的平均值（ 圖 5B）方面報告了更大的改善。從第2週開始，與安慰劑組相比，觀察到貝那利珠單抗組相對於基線的LS均值降低更大，這證明了PSIA所捕獲的患者認為最有影響力的症狀中的早期和持續的改善。 亞組分析
圖 6中描繪了關鍵終點的亞組分析，以研究預先定義的亞組內的治療效果，該等亞組由與氣喘嗜酸性球表型和/或增強的貝那利珠單抗響應相關的特定臨床特徵的存在所定義。對於AER，亞組分析表明嗜酸性球 ≥ 300個細胞/μL（相互作用 p-值 p= 0.0130），成人發作性氣喘的存在（ p =0.0033）和NP的病史（ p= 0.0616）與治療響應增強相關（顯著性水平為10%）。嗜酸性球 ≥ 300個細胞/uL（ p= 0.0056）和成人發作性氣喘的存在（ p= 0.0095）也與SGRQ響應增強相關。嗜酸性球 ≥ 300個細胞/uL（ p= 0.0020）、成人發作性氣喘（ p= 0.0676）和前一年的 ≥ 3次發作（ p= 0.0376）與ACQ-6響應增強相關。成人發作性氣喘（ p= 0.0179）、基線OCS的使用（ p= 0.0264）和 ≥ 3次發作（ p= 0.0365）與FEV 1響應增強相關。對於AER、SGRQ和ACQ-6，基線OCS使用的群體的治療效果在數值上高於總體群體，儘管與沒有OCS使用的群體在統計學上沒有顯著差異。同樣，在過去12個月中，NP病史和 ≥ 3次發作顯示，就SGRQ響應而言，其治療效果在數值上更大，但無統計學意義。
對具有篩選BEC ≥ 300個細胞/µL的患者亞群重複亞組分析（數據未顯示）。結果與主要亞組分析一致。 鼻瘜肉亞組分析
在總體研究群體中，23%（153/656）參加了NP子研究。與總體研究群體相比，NP子研究群體（n = 96貝那利珠單抗；n = 57安慰劑）具有較低的女性患者百分比（NP子研究貝那利珠單抗組為42%和NP子研究安慰劑組為55%相比於全研究群體中每個治療組中約60%）和更大的基線BEC中值（與全研究群體為390個細胞/µL相比，NP子研究的患者為約500個細胞/µL）。
與第11次就診/第24週的安慰劑患者相比，貝那利珠單抗患者在SNOT-22總得分中相對於基線證實了更大的改善（−8·9 [ p= 0·0204]）。與安慰劑組相比，發現貝那利珠單抗組從首次評估的時間點/第4週（−7·47[ p= 0·0105]）開始至EOT的SNOT-22總得分相對於基線的LS均值降低更大，其中在第24週觀察到最大的LS均值降低（ 圖 7）。
安全性
在用貝那利珠單抗和安慰劑所治療的患者中，以相似頻率發生不良事件（AE）。大多數報導的AE的強度評估為輕度或中度。沒有患者出現死亡結果的AE。 討論
這項研究證明，貝那利珠單抗降低了嗜酸性球性氣喘的發作，特別是對於血液嗜酸性球計數 ≥ 300個細胞/µL的患者，相比於安慰劑，發作降低了59%。此外，基於從第一個基線後時間點開始的總SGRQ得分的變化，貝那利珠單抗在疾病特異性HRQOL方面提供了顯著且具有臨床意義的改善。該結果支持以下觀察：與AQLQ(S)+12相比，SGRQ可能是嚴重嗜酸性球性氣喘患者治療效果的更敏感指標。此外，貝那利珠單抗改善具有嚴重嗜酸性球性氣喘和任何嚴重程度的NP患者的疾病特異性HRQOL，如藉由SNOT-22的早期和持續改善所證明。觀察到的治療效果具有臨床意義。 實例3：
對來自實例1和2的先前研究進行了事後亞組分析，以基於SNOT-22和氣喘測量評估對貝那利珠單抗的綜合響應。在事後亞組分析中包括實例1和2中患有嚴重嗜酸性球性氣喘且在基線時醫生診斷的任何持續的嚴重程度的NP史的患者，以評估對貝那利珠單抗的綜合響應。綜合響應被定義為在SNOT-22中達到-8.9個單位的臨床意義的改善和4個另外的標準：0次發作，SGRQ總得分從基線到治療結束（第24週）的變化≤ -4個單位，FEV 1改善 ≥ 200 mL，ACQ-6總得分從基線到第24週的變化≤ -0.5。
下表3提供了所有受試者的基線人口統計學。發現氣喘測量的治療組之間在基線時的一些差異（即發作史、SGRQ和FEV 1），但該等差異在統計學上並不顯著。 [ 表 3] ：患有嚴重、嗜酸性球性氣喘和鼻瘜肉患者的人口統計學和基線臨床特徵
人口統計學 / 特徵 貝那利珠單抗（ N = 96 ） 安慰劑（ N = 57 ）
性別女性，n（%） 53（55.2） 24（42.1）
年齡（歲）均值（SD） 53.1（12.3） 52.6（11.1）
種族白種人，n（%） 73（91.3） 41（91.1）
BMI （ kg/m 2 ）均值（SD） 27.38（6.20） 27.71（5.54）
基線時的 BEC （細胞 / μ l ）中值（範圍） 515（90-7970） 500（80-3900）
SNOT-22均值（SD） 51.5（20.4） 48.2（21.2）
前 12 個月發作，率2，n（%） ≥ 3，n（%） 3.4 47（49.0） 49（51.0） 3.3 23（40.4） 34（59.6）
BD 前 FEV 1 均值（SD），L 正常預計的百分比（SD），% 1.7（0.61） 53.7（13.8） 1.92（0.71） 58.1（13.8）
SGRQ 總得分均值（SD） 54.24（15.00） 51.09（18.05）
ACQ-6均值（SD） 2.88（0.81） 2.96（0.90）
ACQ-6 = 氣喘控制問卷-6；BD = 支氣管擴張劑；BEC = 血液嗜酸性球計數；BMI = 身體品質指數；FEV 1= 1秒內用力呼氣量；SD = 標準差；SGRQ = 聖喬治呼吸問卷；SNOT-22 = 鼻腔鼻竇結局測試-22。
在治療結束時（第24週），貝那利珠單抗在5個終點中的每個中具有定義的臨床意義改善的患者中的百分比大於安慰劑（圖8）。在第24週時，貝那利珠單抗（42.7%）相比於安慰劑（5.3%）的綜合響應者更常見（圖9）。對於滿足3個、2個或1個另外的標準的患者，基於少於4個另外的標準的綜合相應者的百分比增加（貝那利珠單抗和安慰劑分別為高達53.1%相比於12.3%，60.4%相比於24.6%和64.6%相比於29.8%）（表4）。 [表4]：基於少於4個另外的標準的綜合響應者的百分比：貝那利珠單抗相對於安慰劑 a
人口統計學 / 特徵 貝那利珠單抗（ N = 96 ） 安慰劑（ N = 57 ）
SNOT-22 和 3 個另外的標準的臨床意義的改善
ACQ-6、SGRQ和AER 53.1% 12.3%
FEV 1、ACQ-6和SGRQ 45.8% 10.5%
FEV 1、ACQ-6和AER 43.8% 5.3%
FEV 1、SGRQ和AER 42.7% 5.3%
SNOT-22 和 2 個另外的標準的臨床意義的改善
ACQ-6和SGRQ 60.4% 24.6%
ACQ-6和AER 55.2% 12.3%
SGRQ和AER 53.1% 15.8%
FEV 1和ACQ-6 49.0% 14.0%
FEV 1和SGRQ 47.9% 12.3%
FEV 1和AER 43.8% 7.0%
SNOT-22 和 1 個另外的標準的臨床意義的改善
ACQ-6 64.6% 29.8%
SGRQ 62.5% 29.8%
AER 56.3% 19.3%
FEV 1 52.1% 17.5%
ACQ-6 = 氣喘控制問卷-6；AER = 氣喘發作率；FEV 1= 1秒內用力呼氣量；SGRQ = 聖喬治呼吸問卷；SNOT-22 = 鼻腔鼻竇結局測試-22。 a基於達到-8.9個單位的SNOT-22中的臨床意義改善以及在3個、2個或1個另外的標準中的臨床意義的響應的綜合響應（AER = 0次發作；SGRQ變化≤ -4個單位；FEV 1改善 ≥ 200mL；以及ACQ-6的變化≤ -0.5）。
在治療結束時，貝那利珠單抗在5個終點中的每個中具有定義的臨床意義改善的患者百分比大於安慰劑。貝那利珠單抗治療的大多數患有氣喘和NP的患者為SNOT-22響應者，如藉由臨床上的最低重要差異定義為-8.9分。用貝那利珠單抗治療的大多數患有氣喘和NP的患者為綜合響應者，在SNOT-22和多種氣喘結局（發作、HRQOL、肺功能和氣喘控制）方面達到臨床意義改善。接受貝那利珠單抗的患者比安慰劑患者的綜合響應更為常見。滿足3個、2個或1個另外的標準的患者，基於少於4個另外的標準的綜合響應者的百分比增加，這表明該等響應可能並不完全相互關聯。 ***
熟悉該項技術者僅使用常規實驗即可認識到或能夠確定本文描述的揭露內容的具體方面的許多等同物。此類等同物意圖由以下請求項涵蓋。
本文引用了各種公開，該等公開的揭露內容藉由引用以其全文併入。
儘管出於清晰理解之目的已經借助於說明和實例相當詳細地描述了前述發明，但顯而易見可以在所附申請專利範圍之範圍內實踐某些變化和修改。 序列表SEQ ID NO:1 ＞US20100291073_1 來自專利US 20100291073的序列1 生物：智人 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGTSEDIINYLNWYQQKPGKAPKLLIYHTSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP EDFATYYCQQGYTLPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO:2 ＞US20100291073_2 來自專利US 20100291073的序列2 生物：智人 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGTSEDIINYLNWYQQKPGKAPKLLIYHTSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP EDFATYYCQQGYTLPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQ ESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO:3 ＞US20100291073_3 來自專利US 20100291073的序列3 生物：智人 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVIHWVRQRPGQGLAWMGYINPYNDGTKYNERFKGKVTITSDRSTSTVY MELSSLRSEDTAVYLCGREGIRYYGLLGDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:4 ＞US20100291073_4 來自專利US 20100291073的序列4 生物：智人 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVIHWVRQRPGQGLAWMGYINPYNDGTKYNERFKGKVTITSDRSTSTVY MELSSLRSEDTAVYLCGREGIRYYGLLGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNG KEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP VLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO:5 ＞US20100291073_5 來自專利US 20100291073的序列5 生物：智人 DLLPDEKISLLPPVNFTIKVTGLAQVLLQWKPNPDQEQRNVNLEYQVKINAPKEDDYETRITESKCVTILHKGFSASVRT ILQNDHSLLASSWASAELHAPPGSPGTSIVNLTCTTNTTEDNYSRLRSYQVSLHCTWLVGTDAPEDTQYFLYYRYGSWTE ECQEYSKDTLGRNIACWFPRTFILSKGRDWLAVLVNGSSKHSAIRPFDQLFALHAIDQINPPLNVTAEIEGTRLSIQWEK PVSAFPIHCFDYEVKIHNTRNGYLQIEKLMTNAFISIIDDLSKYDVQVRAAVSSMCREAGLWSEWSQPIYVGNDEHKPLR EWFVIVIMATICFILLILSLICKICHLWIKLFPPIPAPKSNIKDLFVTTNYEKAGSSETEIEVICYIEKPGVETLEDSVF SEQ ID NO:6 ＞US20100291073_6 來自專利US 20100291073的序列6 生物：小家鼠 DLLNHKKFLLLPPVNFTIKATGLAQVLLHWDPNPDQEQRHVDLEYHVKINAPQEDEYDTRKTESKCVTPLHEGFAASVRT ILKSSHTTLASSWVSAELKAPPGSPGTSVTNLTCTTHTVVSSHTHLRPYQVSLRCTWLVGKDAPEDTQYFLYYRFGVLTE KCQEYSRDALNRNTACWFPRTFINSKGFEQLAVHINGSSKRAAIKPFDQLFSPLAIDQVNPPRNVTVEIESNSLYIQWEK PLSAFPDHCFNYELKIYNTKNGHIQKEKLIANKFISKIDDVSTYSIQVRAAVSSPCRMPGRWGEWSQPIYVGKERKSLVE WHLIVLPTAACFVLLIFSLICRVCHLWTRLFPPVPAPKSNIKDLPVVTEYEKPSNETKIEVVHCVEEVGFEVMGNSTF SEQ ID NO:7 - VH CDR1 SYVIH SEQ ID NO:8 - VH CDR2 YINPYNDGTKYNERFKG SEQ ID NO:9 - VH CDR3 EGIRYYGLLGDY SEQ ID NO:10 - VL CDR1 GTSEDIINYLN SEQ ID NO:11 - VL CDR2 HTSRLQS SEQ ID NO:12 - VL CDR3 QQGYTLPYT
無
[ 圖 1]顯示了研究流程圖。
[ 圖 2]顯示了相對於安慰劑組中的患者，貝那利珠單抗組中患者的年化AER降低。
[ 圖 3]顯示了使用貝那利珠單抗治療的患者相對於安慰劑治療的患者，聖喬治呼吸問卷（SGRQ）總得分、FEV 1和氣喘控制問卷6（ACQ-6）相對於基線有所改善。
[ 圖 4]顯示了治療結束時按改善類型分類的臨床醫生對變化的整體印象（CGI-C）和患者對變化的整體印象（PGI-C）的響應者。響應者在CGI-C或PGI-C上定義為「非常改善」或「大大改善」。
[ 圖 5]顯示了基於排名最高的症狀/損傷和排名前3位的平均症狀/損傷，主要症狀和損傷評估（PSIA）相對於基線的變化的改善。使用重複測量分析，貝那利珠單抗組與安慰劑組相比，(A) 排名最高的症狀/損傷和 (B) 排名前3位的平均症狀/損傷的PSIA在每個時間點相對於基線的平均變化的估計值。(A) 排名最高的症狀/損傷和 (B) 排名前3位的症狀/損傷平均PSIA得分相對於基線的變化。
[ 圖 6]顯示了總體治療群體中貝那利珠單抗對氣喘發作率（AER）、聖喬治呼吸問卷（SGRQ）總得分、氣喘控制問卷6（ACQ-6）和FEV1的基線因素影響的森林圖。
[ 圖 7]顯示了貝那利珠單抗治療的患者相對於安慰劑治療（NP子研究）的患者的鼻腔鼻竇結局測試-22（SNOT-22）相對於基線的改善。兩個治療組在基線時的平均SNOT-22總得分相似。
[ 圖 8]顯示了基於SNOT-22、氣喘發作率（AER）、聖喬治呼吸問卷（SGRQ）、1秒內用力呼氣量（FEV 1）和氣喘控制問卷-6（ACQ-6）之增加的響應者的患者百分比。
[ 圖 9]顯示了具有綜合響應的患者之百分比。
無
 

          <![CDATA[<110>  瑞典商阿斯特捷利康公司（ASTRAZENECA AB）]]>
          <![CDATA[<120>  治療患有鼻瘜肉的患者的重度氣喘之方法]]>
          <![CDATA[<130>  IL5R-612-TW-NP]]>
          <![CDATA[<150>  US 63/035,021]]>
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Thr Ser Glu Asp Ile Ile Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr His Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Thr Ser Glu Asp Ile Ile Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr His Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Val Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Ala Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Val Thr Ile Thr Ser Asp Arg Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Leu Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Glu Gly Ile Arg Tyr Tyr Gly Leu Leu Gly Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  451]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Val Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Ala Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Val Thr Ile Thr Ser Asp Arg Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Leu Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Glu Gly Ile Arg Tyr Tyr Gly Leu Leu Gly Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  275                 280                 285             
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
              290                 295                 300                 
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                          325                 330                 335     
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                      340                 345                 350         
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
              370                 375                 380                 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                      420                 425                 430         
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Pro Gly Lys 
              450     
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  400]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Asp Leu Leu Pro Asp Glu Lys Ile Ser Leu Leu Pro Pro Val Asn Phe 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ile Lys Val Thr Gly Leu Ala Gln Val Leu Leu Gln Trp Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Asp Gln Glu Gln Arg Asn Val Asn Leu Glu Tyr Gln Val Lys 
                  35                  40                  45              
          Ile Asn Ala Pro Lys Glu Asp Asp Tyr Glu Thr Arg Ile Thr Glu Ser 
              50                  55                  60                  
          Lys Cys Val Thr Ile Leu His Lys Gly Phe Ser Ala Ser Val Arg Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Leu Gln Asn Asp His Ser Leu Leu Ala Ser Ser Trp Ala Ser Ala 
                          85                  90                  95      
          Glu Leu His Ala Pro Pro Gly Ser Pro Gly Thr Ser Ile Val Asn Leu 
                      100                 105                 110         
          Thr Cys Thr Thr Asn Thr Thr Glu Asp Asn Tyr Ser Arg Leu Arg Ser 
                  115                 120                 125             
          Tyr Gln Val Ser Leu His Cys Thr Trp Leu Val Gly Thr Asp Ala Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Asp Thr Gln Tyr Phe Leu Tyr Tyr Arg Tyr Gly Ser Trp Thr Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Cys Gln Glu Tyr Ser Lys Asp Thr Leu Gly Arg Asn Ile Ala Cys 
                          165                 170                 175     
          Trp Phe Pro Arg Thr Phe Ile Leu Ser Lys Gly Arg Asp Trp Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Val Leu Val Asn Gly Ser Ser Lys His Ser Ala Ile Arg Pro Phe Asp 
                  195                 200                 205             
          Gln Leu Phe Ala Leu His Ala Ile Asp Gln Ile Asn Pro Pro Leu Asn 
              210                 215                 220                 
          Val Thr Ala Glu Ile Glu Gly Thr Arg Leu Ser Ile Gln Trp Glu Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Val Ser Ala Phe Pro Ile His Cys Phe Asp Tyr Glu Val Lys Ile 
                          245                 250                 255     
          His Asn Thr Arg Asn Gly Tyr Leu Gln Ile Glu Lys Leu Met Thr Asn 
                      260                 265                 270         
          Ala Phe Ile Ser Ile Ile Asp Asp Leu Ser Lys Tyr Asp Val Gln Val 
                  275                 280                 285             
          Arg Ala Ala Val Ser Ser Met Cys Arg Glu Ala Gly Leu Trp Ser Glu 
              290                 295                 300                 
          Trp Ser Gln Pro Ile Tyr Val Gly Asn Asp Glu His Lys Pro Leu Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Trp Phe Val Ile Val Ile Met Ala Thr Ile Cys Phe Ile Leu Leu 
                          325                 330                 335     
          Ile Leu Ser Leu Ile Cys Lys Ile Cys His Leu Trp Ile Lys Leu Phe 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Ile Pro Ala Pro Lys Ser Asn Ile Lys Asp Leu Phe Val Thr 
                  355                 360                 365             
          Thr Asn Tyr Glu Lys Ala Gly Ser Ser Glu Thr Glu Ile Glu Val Ile 
              370                 375                 380                 
          Cys Tyr Ile Glu Lys Pro Gly Val Glu Thr Leu Glu Asp Ser Val Phe 
          385                 390                 395                 400 
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  398]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Asp Leu Leu Asn His Lys Lys Phe Leu Leu Leu Pro Pro Val Asn Phe 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ile Lys Ala Thr Gly Leu Ala Gln Val Leu Leu His Trp Asp Pro 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Asp Gln Glu Gln Arg His Val Asp Leu Glu Tyr His Val Lys 
                  35                  40                  45              
          Ile Asn Ala Pro Gln Glu Asp Glu Tyr Asp Thr Arg Lys Thr Glu Ser 
              50                  55                  60                  
          Lys Cys Val Thr Pro Leu His Glu Gly Phe Ala Ala Ser Val Arg Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Leu Lys Ser Ser His Thr Thr Leu Ala Ser Ser Trp Val Ser Ala 
                          85                  90                  95      
          Glu Leu Lys Ala Pro Pro Gly Ser Pro Gly Thr Ser Val Thr Asn Leu 
                      100                 105                 110         
          Thr Cys Thr Thr His Thr Val Val Ser Ser His Thr His Leu Arg Pro 
                  115                 120                 125             
          Tyr Gln Val Ser Leu Arg Cys Thr Trp Leu Val Gly Lys Asp Ala Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Asp Thr Gln Tyr Phe Leu Tyr Tyr Arg Phe Gly Val Leu Thr Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Cys Gln Glu Tyr Ser Arg Asp Ala Leu Asn Arg Asn Thr Ala Cys 
                          165                 170                 175     
          Trp Phe Pro Arg Thr Phe Ile Asn Ser Lys Gly Phe Glu Gln Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Val His Ile Asn Gly Ser Ser Lys Arg Ala Ala Ile Lys Pro Phe Asp 
                  195                 200                 205             
          Gln Leu Phe Ser Pro Leu Ala Ile Asp Gln Val Asn Pro Pro Arg Asn 
              210                 215                 220                 
          Val Thr Val Glu Ile Glu Ser Asn Ser Leu Tyr Ile Gln Trp Glu Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Leu Ser Ala Phe Pro Asp His Cys Phe Asn Tyr Glu Leu Lys Ile 
                          245                 250                 255     
          Tyr Asn Thr Lys Asn Gly His Ile Gln Lys Glu Lys Leu Ile Ala Asn 
                      260                 265                 270         
          Lys Phe Ile Ser Lys Ile Asp Asp Val Ser Thr Tyr Ser Ile Gln Val 
                  275                 280                 285             
          Arg Ala Ala Val Ser Ser Pro Cys Arg Met Pro Gly Arg Trp Gly Glu 
              290                 295                 300                 
          Trp Ser Gln Pro Ile Tyr Val Gly Lys Glu Arg Lys Ser Leu Val Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Trp His Leu Ile Val Leu Pro Thr Ala Ala Cys Phe Val Leu Leu Ile 
                          325                 330                 335     
          Phe Ser Leu Ile Cys Arg Val Cys His Leu Trp Thr Arg Leu Phe Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Val Pro Ala Pro Lys Ser Asn Ile Lys Asp Leu Pro Val Val Thr 
                  355                 360                 365             
          Glu Tyr Glu Lys Pro Ser Asn Glu Thr Lys Ile Glu Val Val His Cys 
              370                 375                 380                 
          Val Glu Glu Val Gly Phe Glu Val Met Gly Asn Ser Thr Phe 
          385                 390                 395             
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Ser Tyr Val Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Arg Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Glu Gly Ile Arg Tyr Tyr Gly Leu Leu Gly Asp Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Gly Thr Ser Glu Asp Ile Ile Asn Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          His Thr Ser Arg Leu Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr Thr 
          1               5
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012

Claims (48)

  1. 一種降低患有鼻瘜肉的氣喘患者中氣喘發作率之方法，該方法包括向所述氣喘患者投與有效量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該投與降低了患者的發作率。
  2. 一種治療氣喘之方法，該方法包括向患有鼻瘜肉的氣喘患者投與有效量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該患者在投與前具有至少300個細胞/µl的血液嗜酸性球計數。
  3. 一種治療氣喘之方法，該方法包括向患有鼻瘜肉的氣喘患者投與有效量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該患者在投與前具有小於80%預計值的用力呼氣量（FEV 1）。
  4. 一種治療氣喘之方法，該方法包括向患有鼻瘜肉的氣喘患者投與至少兩個劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
  5. 如請求項2至4中任一項所述之方法，其中該投與降低了患者的年發作率。
  6. 如請求項5所述之方法，其中該投與改善了患者的鼻腔鼻竇結局測試-22（SNOT-22）得分。
  7. 如請求項1或3-6中任一項所述之方法，其中該氣喘係嗜酸性球性氣喘。
  8. 如請求項1或3-7中任一項所述之方法，其中該患者具有至少300個細胞/µl的血液嗜酸性球計數。
  9. 如請求項1、2或4-8中任一項所述之方法，其中該患者在投與前具有小於75%預計值的用力呼氣量（FEV 1）。
  10. 如請求項1-9中任一項所述之方法，其中在投與之前，該患者的氣喘控制問卷6（ACQ-6）得分至少為1.5。
  11. 如請求項1-3或5-10中任一項所述之方法，其中向該患者投與至少兩個劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
  12. 如請求項1或6-11中任一項所述之方法，在投與該抗體或其抗原結合片段後，該方法降低了年發作率。
  13. 如請求項1或6-12中任一項所述之方法，其中該年發作率降低了至少40%。
  14. 如請求項13所述之方法，其中該年發作率降低了至少50%。
  15. 如請求項14所述之方法，其中該年發作率降低了至少60%。
  16. 如請求項1-15中任一項所述之方法，其中該患者之SNOT-22得分降低了至少7分。
  17. 如請求項1-16中任一項所述之方法，其中該患者之SNOT-22得分降低了至少8分。
  18. 如請求項1-17中任一項所述之方法，其中該患者使用高劑量的吸入型皮質類固醇（ICS）。
  19. 如請求項1-18中任一項所述之方法，其中該患者使用長效的β2促效劑（LABA）。
  20. 如請求項1-19中任一項所述之方法，其中該患者使用口服皮質類固醇（OCS）。
  21. 如請求項1-20中任一項所述之方法，其中該患者具有發作史。
  22. 如請求項21所述之方法，其中該發作史包含在投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前一年中的至少兩次發作。
  23. 如請求項21或22所述之方法，其中該發作史包含在投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前一年中的不超過六次發作。
  24. 如請求項1-23中任一項所述之方法，其中以約30 mg/劑量投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
  25. 如請求項1-24中任一項所述之方法，其中每四週一次至每十二週一次投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
  26. 如請求項25所述之方法，其中每四週一次投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
  27. 如請求項25所述之方法，其中每八週一次投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
  28. 如請求項25所述之方法，其中每四週一次投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段，持續十二週，並且然後每八週一次投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
  29. 如請求項1至28中任一項所述之方法，其中胃腸外投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
  30. 如請求項29所述之方法，其中皮下投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
  31. 如請求項1至30中任一項所述之方法，其中除了皮質類固醇療法外，還投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
  32. 一種降低患有鼻瘜肉的氣喘患者之SNOT-22得分之方法，該方法包括向氣喘患者投與30 mg的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該患者在投與前具有至少300個細胞/µl的血液嗜酸性球計數。
  33. 如請求項32所述之方法，其中每四週一次投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段，持續十二週，並且然後每八週一次投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
  34. 如請求項32所述之方法，其中每四週一次投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
  35. 如請求項32所述之方法，其中每八週一次投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
  36. 如請求項32-35中任一項所述之方法，其中該貝那利珠單抗或抗原結合片段的投與降低了氣喘的發作率。
  37. 如請求項32-36中任一項所述之方法，其中該貝那利珠單抗或抗原結合片段的投與降低了氣喘的年發作率。
  38. 如請求項32-36中任一項所述之方法，其中該投與係皮下投與。
  39. 一種治療患有鼻瘜肉的患者的氣喘之方法，該方法包括向該患者投與30 mg的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該患者在投與前具有至少150個細胞/µl的血液嗜酸性球計數。
  40. 如請求項39所述之方法，其中每四週一次投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段，持續十二週，並且然後每八週一次投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
  41. 如請求項39所述之方法，其中每四週一次投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
  42. 如請求項39所述之方法，其中每八週一次投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
  43. 如請求項39-42中任一項所述之方法，其中該投與係皮下投與。
  44. 如請求項1-43中任一項所述之方法，其中該患者之聖喬治呼吸問卷（SGRQ）得分降低。
  45. 如請求項1-44中任一項所述之方法，其中該患者之SNOT-22、SGRQ和ACQ-6得分降低，並且該患者之FEV升高。
  46. 如請求項1-45中任一項所述之方法，其中該患者之SNOT-22得分降低了至少8.9。
  47. 如請求項1-46中任一項所述之方法，其中從首次投與起，該患者之SGRQ得分降低了至少4個單位，該患者之ACQ得分降低了至少0.5，該患者之FEV升高了至少200 mL，和/或該投與預防氣喘發作持續至少24週。
  48. 如請求項47所述之方法，其中從首次投與起，該患者之SGRQ得分降低了至少4個單位，該患者之ACQ得分降低了至少0.5，該患者之FEV升高了至少200 mL，並且該投與預防氣喘發作持續至少24週。
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