JP6870037B2 - ベンラリズマブを使用して慢性閉塞性肺疾患を治療するための方法 - Google Patents
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Description
本発明は以下の態様も提供する。
[1] ヒトCOPD患者における慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療する方法であって、100mgの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
[2] COPDの増悪率を低下させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトCOPD患者に投与するステップを含み、前記患者が、前記投与前に少なくとも200好酸球/μLの血液好酸球数を有する、方法。
[3] COPDの増悪率を低下させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトCOPD患者に投与するステップを含み、前記患者が、Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD)によって定義される重度のまたは非常に重度のCOPDを有する、方法。
[4] ヒトCOPD患者における1秒量(FEV1)を増加させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
[5] ヒトCOPD患者における努力肺活量(FVC)を増加させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
[6] ヒトCOPD患者におけるCOPD症状を判断するCOPD質問票スコアを改善する方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
[7] 前記ベンラリズマブまたは抗原結合断片が、100mgの用量で投与される、[2]〜[6]のいずれかに記載の方法。
[8] 前記患者が、前記投与前に少なくとも200好酸球/μLの血液好酸球数を有する、[1]または[3]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[9] 前記患者が、前記投与前に少なくとも300好酸球/μLの血液好酸球数を有する、[2]または[8]に記載の方法。
[10] 前記患者が、前記投与前に少なくとも400好酸球/μLの血液好酸球数を有する、[2]または[9]に記載の方法。
[11] 前記患者が、GOLDによって定義される重度のまたは非常に重度のCOPDを有する、[1]、[2]、または[4]〜[10]のいずれかに記載の方法。
[12] 前記患者が、GOLDによって定義される非常に重度のCOPDを有する、[3]または[11]に記載の方法。
[13] 前記投与が、COPDの増悪率を低下させる、[1]または[4]〜[12]のいずれかに記載の方法。
[14] 前記増悪率が少なくとも30%低下する、[2]、[3]、[7]、[9]、[11]、[12]、または[13]のいずれかに記載の方法。
[15] 前記増悪率が約34%低下する、[14]に記載の方法。
[16] 前記増悪率が少なくとも40%低下する、[14]に記載の方法。
[17] 前記増悪率が約47%低下する、[16]に記載の方法。
[18] 前記増悪率が少なくとも50%低下する、[16]に記載の方法。
[19] 前記増悪率が約57%低下する、[18]に記載の方法。
[20] 前記増悪率が、前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第1の投与から1年以内に低下する、[2]、[3]、[7]〜[19]のいずれかに記載の方法。
[21] 前記投与が、前記患者のFEV1を増加させる、[1]〜[3]または[5]〜[20]のいずれかに記載の方法。
[22] 前記増加したFEV1が、気管支拡張薬前のFEV1である、[4]または[21]に記載の方法。
[23] 前記気管支拡張薬前のFEV1が少なくとも10%増加する、[22]に記載の方法。
[24] 前記気管支拡張薬前のFEV1が約12%増加する、[23]に記載の方法。[25] 前記増加したFEV1が、気管支拡張薬後のFEV1である、[4]または[21]に記載の方法。
[26] 前記気管支拡張薬後のFEV1が少なくとも5%増加する、[25]に記載の方法。
[27] 前記気管支拡張薬後のFEV1が約7%増加する、[26]に記載の方法。
[28] 前記気管支拡張薬前のFEV1および前記気管支拡張薬後のFEV1が増加する、[4]または[21]〜[26]のいずれかに記載の方法。
[29] 前記FEV1が、前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第1の投与から1年以内に増加する、[4]または[21]〜[28]のいずれかに記載の方法。
[30] 前記投与が、前記患者のFVCを増加させる、[1]〜[4]または[6]〜[29]のいずれかに記載の方法。
[31] 前記増加したFVCが、気管支拡張薬前のFVCである、[5]または[30]に記載の方法。
[32] 前記増加したFVCが、気管支拡張薬後のFVCである、[5]または[30]に記載の方法。
[33] 前記気管支拡張薬前のFVCおよび前記気管支拡張薬後のFVCが増加する、[5]または[30]〜[32]のいずれかに記載の方法。
[34] 前記FVCが少なくとも3%増加する、[5]または[30]〜[33]のいずれかに記載の方法。
[35] 前記FVCが、前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第1の投与から1年以内に増加する、[5]または[30]〜[34]のいずれかに記載の方法。
[36] 前記投与が、COPD症状を判断するCOPD質問票スコアを改善する、[1]〜[5]または[7]〜[35]のいずれかに記載の方法。
[37] 前記COPD質問票が、COPD−Specific Saint George’s Respiratory Questionnaire(SGRQ−C)である、[6]または[36]に記載の方法。
[38] 前記患者のSGRQ−C(症状)スコアが少なくとも9減少する、[6]、[36]、または[37]に記載の方法。
[39] COPD症状を判断する前記COPD質問票スコアが、前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第1の投与から1年で改善する、[5]または[36]〜[38]のいずれかに記載の方法。
[40] 前記患者が、増悪の病歴を有する、[1]〜[39]のいずれかに記載の方法。
[41] 前記増悪の病歴が、前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前の年の少なくとも1回の増悪を含む、[40]に記載の方法。
[42] 前記患者が、前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前にFEV1<予測の80%を有していた、[1]〜[41]のいずれかに記載の方法。
[43] 前記患者が、前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前にFEV1/努力肺活量(FVC)<0.70を有していた、[1]〜[42]のいずれかに記載の方法。
[44] 前記患者が、コルチコステロイド、長時間作用性のβ2アゴニスト、およびチオトロピウムを使用している、[1]〜[43]のいずれかに記載の方法。
[45] 少なくとも2回の用量の前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が投与される、[1]〜[44]のいずれかに記載の方法。
[46] 第1の用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片が0日目に投与され、および第2の用量が4週目に投与される、[45]に記載の方法。
[47] 少なくとも1回の用量の前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、前の用量の8週間後の間隔で投与される、[45]に記載の方法。
[48] 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が少なくとも1回の4週間の投薬間隔で、次いで、少なくとも1回の8週間の投薬間隔で投与される、[45]〜[47]のいずれかに記載の方法。
[49] 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が3回の4週間の投薬間隔で、次いで、8週間の投薬間隔で投与される、[48]に記載の方法。
[50] 前記投与が皮下である、[1]〜[49]のいずれかに記載の方法。
[51] ヒトCOPD患者におけるCOPDを治療する方法であって、100mgの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含み、前記患者が、前記投与前に少なくとも200好酸球/μLの血液好酸球数を有する、方法。
[52] 前記患者が、前記投与前に少なくとも300好酸球/μLの血液好酸球数を有する、[51]に記載の方法。
[53] 前記患者が、前記投与前に少なくとも400好酸球/μLの血液好酸球数を有する、[52]に記載の方法。
[54] 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が少なくとも1回の4週間の投薬間隔で、次いで、少なくとも1回の8週間の投薬間隔で投与される、[51]〜[53]のいずれかに記載の方法。
[55] 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の前記投与が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の増悪率を減少させるか、前記患者のFEV1を増加させるか、COPD症状を判断するCOPD質問票スコアを改善するか、またはその組み合わせである、[51]〜[54]のいずれかに記載の方法。
[56] 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の前記投与が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の増悪率を減少させ、前記患者のFEV1を増加させ、およびCOPD症状を判断するCOPD質問票スコアを改善する、[55]に記載の方法。
[57] COPDの増悪率を低下させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトCOPD患者に投与するステップを含み、前記患者が、前記投与前に少なくとも200好酸球/μLの血液好酸球数を有し、前記増悪率が少なくとも30%低下する、方法。
[58] 前記増悪率が約34%低下する、[57]に記載の方法。
[59] COPDの増悪率を低下させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトCOPD患者に投与するステップを含み、前記患者が、前記投与前に少なくとも300好酸球/μLの血液好酸球数を有し、前記増悪率が少なくとも50%低下する、方法。
[60] 前記増悪率が約57%低下する、[59]に記載の方法。
[61] COPDの増悪率を低下させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトCOPD患者に投与するステップを含み、前記患者が、GOLDによって定義される重度のまたは非常に重度のCOPDを有し、前記増悪率が少なくとも40%低下する、方法。
[62] 前記増悪率が約47%低下する、[61]に記載の方法。
[63] ヒトCOPD患者におけるFEV1を増加させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含み、前記患者が、前記投与前に少なくとも200好酸球/μLの血液好酸球数を有する、方法。
[64] ヒトCOPD患者におけるFEV1を増加させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含み、前記患者が、コルチコステロイド、長時間作用性のβ2アゴニスト、およびチオトロピウムを使用している、方法。
[65] 気管支拡張薬前のFEV1が増加する、[63]または[64]に記載の方法。
[66] 前記気管支拡張薬前のFEV1が少なくとも15%増加する、[65]に記載の方法。
[67] 気管支拡張薬後のFEV1が増加する、[63]または[64]に記載の方法。
[68] 前記気管支拡張薬後のFEV1が少なくとも10%増加する、[67]に記載の方法。
[69] 前記気管支拡張薬前のFEV1が増加し、および前記気管支拡張薬後のFEV1が増加する、[63]〜[68]のいずれかに記載の方法。
[70] 前記気管支拡張薬前のFEV1が少なくとも15%増加し、および前記気管支拡張薬後のFEV1が少なくとも10%増加する、[69]に記載の方法。
[71] ヒトCOPD患者におけるFEV1を増加させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含み、前記患者が、GOLDによって定義される重度のまたは非常に重度のCOPDを有する、方法。
[72] 気管支拡張薬前のFEV1が増加する、[71]に記載の方法。
[73] 前記気管支拡張薬前のFEV1が少なくとも20%増加する、[72]に記載の方法。
[74] 気管支拡張薬後のFEV1が増加する、[71]に記載の方法。
[75] 前記気管支拡張薬後のFEV1が少なくとも15%増加する、[74]に記載の方法。
[76] 前記気管支拡張薬前のFEV1が増加し、および前記気管支拡張薬後のFEV1が増加する、[71]〜[75]のいずれかに記載の方法。
[77] 前記気管支拡張薬前のFEV1が少なくとも20%増加し、および前記気管支拡張薬後のFEV1が少なくとも15%増加する、[76]に記載の方法。
[78] 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、30mgの用量で投与される、[2]〜[6]、[8]〜[50]、または[57]〜[77]のいずれかに記載の方法。
[79] 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、10mgの用量で投与される、[2]〜[6]、[8]〜[50]、または[57]〜[77]のいずれかに記載の方法。
[80] ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の前記投与が、年間のCOPD増悪率を低下させる、[1]〜[79]のいずれかに記載の方法。
[81] ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の前記投与が、Specific Saint George’s Respiratory Questionnaire(SGRQ)スコアを改善する、[1]〜[80]のいずれかに記載の方法。
[82] ヒトCOPD患者におけるCOPDを治療する方法であって、30mgの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。[83] ヒトCOPD患者における慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療する方法であって、10mgの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
[84] ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の前記投与が、年間のCOPD増悪率を低下させる、[82]または[83]に記載の方法。
[85] 年間のCOPD増悪率を低下させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトCOPD患者に投与するステップを含む、方法。
[86] 前記患者が、前記投与前に少なくとも200好酸球/μLの血液好酸球数を有する、[82]〜[85]のいずれかに記載の方法。
[87] 前記患者が、前記投与前に少なくとも300好酸球/μLの血液好酸球数を有する、[82]〜[85]のいずれかに記載の方法。
[88] 前記患者が、前記投与前に150好酸球/μL未満の血液好酸球数を有する、[1]、[3]〜[7]、[11]〜[50]、[61]、[63]、または[64]〜[85]のいずれかに記載の方法。
[89] 前記患者が、前記投与前に300好酸球/μL未満の血液好酸球数を有する、[1]〜[8]、[11]〜[51]、[53]〜[57]、または[61]〜[85]のいずれかに記載の方法。
[90] 前記患者が、前記投与前に150〜300好酸球/μLの血液好酸球数を有する、[1]、[3]〜[7]、[11]〜[50]、[61]、[62]、または[64]〜[85]のいずれかに記載の方法。
[91] 前記患者が、前記投与前に300〜450好酸球/μLの血液好酸球数を有する、[1]〜[85]のいずれかに記載の方法。
[92] 前記患者が、前記投与前に少なくとも450好酸球/μLの血液好酸球数を有する、[1]〜[85]のいずれかに記載の方法。
[93] 前記患者が、吸入コルチコステロイド(ICS)および長時間作用性のベータアゴニスト(LABA)を使用している、[1]〜[92]のいずれかに記載の方法。
[94] 前記患者が、LABAおよび長時間作用性のムスカリンアンタゴニスト(LAMA)を使用している、[1]〜[92]のいずれかに記載の方法。
[95] 前記患者が、ICS/LABA/LAMAを使用している、[1]〜[92]のいずれかに記載の方法。
[96] 前記患者が、前記投与前にFEV1<予測正常値の50%を有する、[82]〜[95]のいずれかに記載の方法。
[97] 前記患者が、前記投与前の年に少なくとも1回のCOPD増悪の病歴を有する、[82]〜[96]のいずれかに記載の方法。
[98] 前記患者が、GOLDによって定義される重度のまたは非常に重度のCOPDを有する、[82]〜[97]のいずれかに記載の方法。
[99] 少なくとも2回の用量の前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が投与される、[82]〜[98]のいずれかに記載の方法。
[100] 第1の用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片が0日目に投与され、および第2の用量が4週目に投与される、[99]に記載の方法。
[101] 少なくとも1回の用量の前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、前の用量の8週間後の間隔で投与される、[100]に記載の方法。
[102] 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が少なくとも1回の4週間の投薬間隔で、次いで、少なくとも1回の8週間の投薬間隔で投与される、[99]〜[101]のいずれかに記載の方法。
[103] 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が3回の4週間の投薬間隔で、次いで、8週間の投薬間隔で投与される、[102]に記載の方法。
[104] 前記投与が皮下である、[1]〜[103]のいずれかに記載の方法。
a.少なくとも3日間の全身性コルチコステロイドの使用(コルチコステロイドの単一デポー注射液の用量は、3日間のコースの全身性コルチコステロイドに均等であると考えられる、および/または
b.抗生物質の使用、および/または
c.COPDのための治療のための入院(inpatient hospitalization)
を必要とするCOPDの徴候的な悪化として定義される。
(a)対象
この研究における対象は、Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD),Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease(updated 2009)によって定義される中程度〜重度のCOPD、すなわちGOLD II〜IVを有する40〜85歳であることが必要とされた。対象はまた、1日目の前の2〜12か月以内に全身性コルチコステロイドおよび/または抗生物質による治療を必要とした、COPDの1回以上の急性増悪(AECOPD)の病歴の記録または入院をも有していなければならなかったが、1日目の8週間前には臨床的に安定しており、AECOPDがない状態でなければならなかった。対象はまた、検査前の12か月以内にまたはスクリーニング時に、≧3.0%の痰好酸球数をも有していなければならなかった。対象はまた、スクリーニング時に気管支拡張薬後の一秒量(FEV1)/努力肺活量(FVC)<0.70および気管支拡張薬後のFEV1<予測の80%をも有していなければならなかった。対象はすべて、≧10パックイヤーの喫煙歴を有する喫煙者または元喫煙者であった(1パックイヤー=1年間1日当たり20本のたばこを喫煙)。アレルギー免疫療法を受けている対象は、1日目の直前の90日間、一定の用量を服用していなければならなかった。
研究は、複数回の用量のベンラリズマブをCOPD患者に皮下投与した第2a相無作為化、二重盲検、プラセボコントロール多施設研究とした。ベンラリズマブは、48週間、100mgの用量で投与され、その後32週間、継続して経過観察した。研究フローチャートを図1に示す。
COPDの増悪の重症度は、以下のように定義した。軽度の増悪は、通常の療法を増加させる治療を必要とする、たとえば、短時間作用性気管支拡張薬の使用が増加する。中程度の増悪は、全身性コルチコステロイドおよび/または抗生物質による治療を必要とする。重度の増悪は、入院を必要とする。症状が変化したか、または増悪が生じた場合、対象には、調査者とすぐに連絡をとり、十分な軽減がなかった場合、クリニックにできるだけ早く(3日以内に)報告するように指示した。
COPD評価はまた、気流制限(努力肺活量(FVC)、一秒量(FEV1)、およびFEV1/FVCによる肺活量測定)によっても判断した。アルブテロール/サルブタモール(4パフ)または均等な用量の他の吸入短時間作用性β2アゴニストの前および後の肺活量測定を、指定される訪問時に調査者または資格のある被指名人によって研究サイトで実行した。気管支拡張薬後の評価は、アルブテロール/サルブタモール後10〜30分以内に一般に実行した。肺活量測定試験前に、対象は、少なくとも6時間、短時間作用性のβ2アゴニスト(軽減のための医薬を含む)、少なくとも12時間、長時間作用性のβ2アゴニストおよびカフェイン入りの飲料を含むカフェイン入りの食品、ならびに少なくとも48時間、エフェドリン/プソイドエフェドリンを含有するあらゆる医薬を控えることが必要とされた。対象に、肺活量測定試験の1時間以内に喫煙していない、4時間以内にアルコールを摂取していない、2時間以内に激しく運動していない、または2時間以内に多量の食事を摂取していないことも尋ねた。
気道閉塞性疾患を有する対象の健康全般ステータスを、COPD−specific Saint George’s Respiratory Questionnaire(SGRQ−C)、40項目の患者によって報告される転帰により判断した。Jones et al.,Respir.Med.85:Suppl B:25−31(1991)およびMeguro et al.,Chest 132:456−63(2007)。応答は、症状の影響、活動、および日常生活に対する影響を判断する、はいまたはいいえおよび3〜5ポイントスケールを含んだ。総スコアおよびドメインスコア(症状、活動、および日常生活に対する影響)を、0〜100でスコア化した。ここで、より低いスコアは、より良好な健康状態を示す。総スコアにおける4ポイントの変化は、臨床的に意味のある変化であることが実証され、8ポイントの変化および12ポイントの変化は、それぞれ、健康状態における中程度のおよび大きな変化として解釈された。
慢性気流制限を有する患者における、健康関連クオリティーオブライフ(HRQOL)について広く使用される手段であるchronic respiratory questionnaire(CRQ)は、個別化された呼吸困難のドメインを含む。Guyatt et al.,Thorax 42:773−8(1987)。対象は、5つの重要な活動を特定し、7ポイントスケールで呼吸困難の程度を報告する。本来のCRQは、インタビューアが行う質問票となるようにデザインされた。patient self−administered standard version of CRQ(CRQ−SAS)を、この研究において検証し、実施した。Williams et al,Thorax 56:954−9(2001)。CRQおよび続くCRQ−SASは、呼吸困難、情緒機能、疲労、および制御に関する4つの特徴から構成される。合計で20の質問があり、すべての質問について、1〜7でスコア化する一連の応答がある。特徴は、疲労、情緒機能、および制御を含み、これらは1〜7でスコア化される。それぞれの特徴で、スコアが低いほど、機能不全の程度が大きくなる。
一度、対象が、Bricanyl(登録商標)使用頻度を増加させても緩和されないCOPD症状の増加により研究サイトと連絡をとったら、研究サイトは、Anthonisen定義に基づく重大なおよび軽症の症状を使用して、対象の増悪症状を判断した。重大な症状は、呼吸困難、痰の膿、および痰の量を含み、軽症の症状は、咳/ぜん鳴、発熱、咽頭炎、および風邪(鼻汁/うっ血)を含む。Anthonisen et al.,Ann.Int.Med 106:196−204(1987)。呼吸困難、痰の膿および量、ならびに咳/ぜん鳴は、それらの通常の状態と比較して評価し、他のものは、過去2日間のそれらの非存在または存在に基づいて評価した。対象は、3ポイントスケールを使用して、それらの症状を評価した。
有害事象は、プラセボまたはベンラリズマブの投与後、モニターした。他の評価として、血液採取(hematology)、化学的性質、および尿検査を含む理学的検査、生命徴候モニタリング、および検査室での測定値を含んだ。
(a)登録およびベースライン特性
Intent−to−Treat(ITT)集団は、無作為化して研究に含めたすべての対象を含む。治療グループは、対象が任意の治験薬を受けたか、対象が無作為化されたものと異なる治験薬を受けたかどうかに関係なく、初めの無作為化によって割り当てた。ITTの集団の101人の対象のうち、50人はプラセボを受け、51人はベンラリズマブ(100mg)を受けた。
様々な集団のCOPDの中程度〜重度の急性増悪(AECOPD)に対するベンラリズマブの投与の効果を、下記表2および図2に示す。
安全性集団は、少なくとも1回の用量の治験薬を受けるすべての対象を含む。安全性の集団の101人の対象のうち、50人はプラセボを受け、51人はベンラリズマブ(100mg)を受けた。重度の有害事象(SAE)の要約を、表15に示す。そのうえ、ある期間にわたる好酸球および好塩基球の数を、図8〜10に示す。
この研究は、ベンラリズマブが、≧200好酸球/μLを有するCOPD患者において(34%の低下;p=0.199)、≧300好酸球/μLを有するCOPD患者において(57%の低下;p=0.197)、ならびにGold IIIおよびIV(重度のおよび非常に重度の)COPD患者において(47%の低下;p=0.1.03)、増悪率を減少させたことを実証する。そのうえ、ベンラリズマブはまた、気管支拡張薬前および後の測定値の両方についてのFEV1を改善し、SGRQ−C症状スコアを改善した。
(a)対象
この研究における対象は、COPDの診断および気管支拡張薬後のFEV1<予測正常値の50%を有する40〜85歳であることが必要とされる。
(i)2用量研究
2用量研究は、複数回の用量のベンラリズマブをCOPD患者に皮下投与する無作為化、二重盲検、プラセボコントロール、並行グループ間、多施設、第III相研究とする。ベンラリズマブは、最初の3回の用量について4週間ごとに、次いでその後8週間ごとに、30mgおよび100mgの用量で投与する。研究フローチャートを図11に示す。
3用量研究は、複数回の用量のベンラリズマブをCOPD患者に皮下投与する無作為化、二重盲検、ダブルダミー、プラセボコントロール、並行グループ間、多施設、第III相研究とする。ベンラリズマブは、最初の3回の用量について4週間ごとに、次いでその後8週間ごとに、10mg、30mg、および100mgの用量で投与する。研究フローチャートを図12に示す。
初めの登録および登録基準の確認の後に、2用量および3用量研究の対象は、1週間の登録期間に入り、次いで、3週間のスクリーニング/導入期間に進み、適格性基準のすべてについて適切な時間、評価するのを可能にする。導入期間の間に、肺機能は、肺機能が研究適格性基準を満たすかどうかを決定するために評価し、絶対的な血中好酸球についての検査室検査を行う(2および3回目の訪問)。
有害事象は、プラセボまたはベンラリズマブの投与後、モニターする。他の評価として、血液採取、化学的性質、および尿検査を含む理学的検査、生命徴候モニタリング、および検査室での測定値を含んだ。
(i)COPD増悪
この研究では、COPD増悪は、以下のもののいずれかに至る症状の悪化として定義する:
− 少なくとも3日間の全身性コルチコステロイドの使用(コルチコステロイドの単一デポー注射液の用量は、3日間のコースの全身性コルチコステロイドに均等であると考えられる);
− 抗生物質の使用;および/または
− COPDのための治療のための入院。
年間の増悪率=増悪の数*365.25/(最後の経過観察日−4回目の訪問日+1)。
第1のCOPD増悪の開始日−無作為化の日+1。
肺機能(FEV1およびFVC)は、肺活量測定によって測定する。対象は、予定された肺活量測定の12時間以内は対象のICS/LABA、LABA、LAMA医薬をまたは6時間以内は対象の救出SABA医薬(アルブテロール/サルブタモール)を使用しないよう指示される。
PNのFEV1%=測定されたFEV1/FEV1PN×100。
(1)St.George’s Respiratory Questionnaire(SGRQ)
SGRQは、気道閉塞疾患を有する対象の健康状態を測定するために開発された、50項目の患者報告に基づくアウトカム(PRO)の手段である(Jones et al.,The St George’s Respiratory Questionnaire.Respir Med.85:Suppl B:25−31(1991))。質問票は、2つのパートに分割される:パート1は、前の4週間の呼吸器症状の重症度に関係する8つの項目からなる;パート2は、毎日の活動および個人の呼吸器系の状態の心理社会的な影響に関係する42の項目からなる。SGRQは、総スコアならびに3つのドメインスコア(症状、活動、および影響)をもたらす。総スコアは、健康全般ステータスに対する疾患の影響を示す。この総スコアは、全体的な機能障害のパーセンテージとして表現され、100は、可能性のある最悪の健康状態を示し、0は、可能性のある最良の健康状態を示す。同様に、ドメインスコアは、0〜100の範囲にわたり、より高いスコアはより大きな機能障害を示す。スコア化アルゴリズムについての具体的な詳細は、Jones et al.,Eur Respir J 34:648−654(2009)において提供される。
BDI/TDIは、日常生活動作に関しての呼吸困難の多次元的測定を提供するために開発された手段である。Mahler et al.,Chest 85:751−758(1984)。Baseline Dyspnea Index(BDI)は、それぞれの状態、ベースラインでの呼吸困難の尺度を提供し、Transitional Dyspnea Index(TDI)は、ベースライン状態からの呼吸困難における変化を評価する。この手段は、3つの構成成分からなる:機能障害、仕事の大きさ、および労力の大きさ。BDIについて、これらの3つの構成成分のそれぞれは、0(重度)〜4(未障害)の5つの評点で評価され、0〜12のベースライン総スコアを形成するために合計される。BDIは、ベースラインでのみ取られる。TDIについて、呼吸困難の変化は、−3(大幅な増悪)〜+3(大幅な改善)の7つの評点によってそれぞれの構成成分について評価し、−9〜+9の総TDIスコアを形成するために加算される。正のスコアは、改善を示し、1ポイントのBDIからの変化または治療間の差異は、臨床的に重要な最低の差異(minimum clinically important difference)(MCID)を構成すると推測された。Mahler et al.,COPD 2:99−103(2005)。
CATは、健康状態に対するCOPDの影響を測定するために開発された8項目のPROである。Jones et al,.Eur Respir J 34:648−654(2009)。この手段は、COPDの影響を捕らえるために対照的な形容詞によって定義される意味差判別(semantic differential)6ポイント応答スケールを使用する。内容は、咳、啖、胸苦しさ、丘/段を上る際の息切れ、家での活動制限、家を出る自信、睡眠、およびエネルギーに関係する項目を含む。CAT総スコアは、項目応答の合計である。スコアは0〜40の範囲にわたり、より高いスコアは、健康状態に対してCOPDの影響がより大きいことを示す。
EXACT−PROは、COPD増悪の頻度、重症度、および継続期間を判断するために開発された14項目のPRO手段である。Jones et al.,Chest 139:1388−1394(2011);Leidy et al.,Am J Respir Crit Care Med 183:323−329(2011)。この手段は、手持ち型電子デバイスを使用する、毎日の自宅での投与のために開発された。応答者は、応答者の経験を「今日」と見なして、就寝時刻の直前に毎晩、日誌を完了し、質問に答えるように指示される。毎日のEXACT−PRO総スコアは、0〜100の範囲を有し、より高いスコアはより大きな重症度を示す。総スコア変化は、発症およびEXACT−PROにより定義される増悪イベントからの回復を同定するために使用する。イベント発症および回復を同定する際に、EXACT−PROは、イベント頻度および継続期間ならびにイベント重症度についての情報を提供することができる。
対象は、毎朝、COPD症状により夜間中途覚醒の存在を報告する。はい/いいえの応答の選択肢を有する単一の質問を使用する。
軽減のための吸入器およびネブライザーの使用を含む救急薬使用頻度は、毎日2度取られる。吸入器使用頻度は、所与の期間におけるパフの数として報告され、ネブライザー使用は、回数として報告される。夜の救急薬使用頻度は、午前中に判断し、日中に使用される救急薬は、夜に判断される。
維持投薬遵守は、単一のはい/いいえの質問を介して、毎晩判断する。対象は、対象が定期的に予定された吸入器を利用した場合(はい/いいえ)、この質問に答える時に、救急吸入器使用頻度の事例を考慮しないように指示される。この分析は、ベンラリズマブの投与が、維持投薬使用を減少させることができることを実証するために使用する(たとえばベースライン血液好酸球数≧300/μLを有する対象において)。
広い領域にわたる医療活用イベント情報を収集する。
配列番号1
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Claims (18)
- ベンラリズマブまたはその抗原結合断片を含み、100mgの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトCOPD患者に投与することによりヒトCOPD患者における慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療するための医薬。
- ベンラリズマブまたはその抗原結合断片を含み、100mgの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトCOPD患者に投与することによりCOPDの増悪率を低下させるための医薬であって、前記患者が、前記投与前に少なくとも200好酸球/μLの血液好酸球数を有する、医薬。
- ベンラリズマブまたはその抗原結合断片を含み、100mgの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトCOPD患者に投与することによりヒトCOPD患者における1秒量(FEV1)を増加させるための医薬。
- 前記患者が、前記投与前に少なくとも200好酸球/μLの血液好酸球数を有する、請求項1に記載の医薬。
- 前記患者が、前記投与前に少なくとも300好酸球/μLの血液好酸球数を有する、請求項2に記載の医薬。
- 前記患者が、前記投与前に少なくとも400好酸球/μLの血液好酸球数を有する、請求項2に記載の医薬。
- 前記患者が、GOLDによって定義される重度のまたは非常に重度のCOPDを有する、請求項2に記載の医薬。
- 前記増悪率が少なくとも30%低下する、請求項2に記載の医薬。
- 前記増悪率が、前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第1の投与から1年以内に低下する、請求項2に記載の医薬。
- 前記投与が、前記患者のFEV1を増加させる、請求項2に記載の医薬。
- 前記投与が、前記患者のFVCを増加させる、請求項2に記載の医薬。
- 前記投与が、COPD症状を判断するCOPD質問票スコアを改善する、請求項2に記載の医薬。
- 少なくとも2回の用量の前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が投与される、請求項2に記載の医薬。
- 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が少なくとも1回の4週間の投薬間隔で、次いで、少なくとも1回の8週間の投薬間隔で投与される、請求項13に記載の医薬。
- ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の前記投与が、年間のCOPD増悪率を低下させる、請求項2に記載の医薬。
- 前記患者が、吸入コルチコステロイド(ICS)および長時間作用性のベータアゴニスト(LABA)を使用している、請求項2に記載の医薬。
- 前記患者が、LABAおよび長時間作用性のムスカリンアンタゴニスト(LAMA)を使用している、請求項2に記載の医薬。
- 前記投与が皮下である、請求項2に記載の医薬。
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