CN101249093A - 一种治疗慢性阻塞性肺部疾病的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗慢性阻塞性肺部疾病的组合物，含有混合形式的下列物质：(1)第一种活性成分福莫特罗，其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物；(2)第二种活性成分R－布地奈德；并且第一种活性成分和第二种活性成分的摩尔比为1∶70到1∶5。该组合物适用于治疗慢性阻塞性肺部疾病，联合吸入R－布地奈德和福莫特罗在治疗后肺功能较基础值比任何一组单一给药疗效更明显，患者的生活质量显著提高。而且联合应用服用方便，提高了患者的依从性。
Description
技术领域
本发明涉及两种活性成分的合用，适合肺部给药的方法和治疗慢性阻塞性疾病的有效制剂。特别是本发明中吸入性糖皮质激素R-布地奈德和长效β2受体激动剂福莫特罗的合用，可有效改善肺功能和减少急性发作、哮喘症状、夜间唤醒和减少吸入短效β2受体激动剂用量。
背景技术
慢性阻塞性疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是一种进行性疾病，包括慢性咳嗽、咳痰、劳累性的呼吸困难和明显的可逆或不可逆的气流进行性减少等一系列症状。在工业化国家普遍流行或显著增多。在目前全球导致死亡的疾病中，COPD排第4位，预测到2020年，全球范围内因COPD所造成的经济负担将排到第5位。
福莫特罗(Formoterol)是一种起效迅速、作用持久的长效β2受体激动剂，其药理作用是复杂的和多用途的，主要表现在以下几个方面：
(1)气道平滑肌松弛所导致的支气管扩张效应；
(2)通过稳定肥大细胞膜，抑制其释放炎性介质而起作用；
(3)刺激气道内副交感神经突触上的β2-肾上腺素能受体，从而抑制气道的胆碱能神经介质的传递；
(4)增加气道的黏液纤毛清除能力及促进气道的排痰作用；
(5)改善心血管的血流动力学，降低肺动脉高压，增加心室射血分数；
(6)改善呼吸肌的收缩力。
R-布地奈德为激素类吸入剂，其主要作用机制包括干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化；抑制细胞因子的合成；减少微血管渗漏；增加细胞膜上β2受体的合成等。
二者单独应用均可以治疗轻度支气管哮喘，并且有良好效果。经过研究发现，R-布地奈德和福莫特罗的组合应用，有较强的互补协同效应，可以较好的用于治疗COPD患者。首先两者的作用模式不同，R-布地奈德主要针对气道炎症细胞，福莫特罗作用于平滑肌细胞使疾病受到全面控制。其次，两者在分子水平有相互协同作用，R-布地奈德通过基因转录途径，除抗炎作用外还增加β2受体蛋白的合成数量，并减少β2受体对激动剂使用敏感性的下调，而福莫特罗通过细胞内一系列生物化学级联反应，使R-布地奈德的活性增加。
基于此我们发明了一种组成成分分别为吸入性糖皮质激素R-布地奈德和长效β2受体激动剂福莫特罗的治疗COPD的组合制剂。
发明内容
随着人类对COPD认识的不断深化，我们将治疗药物的研究也延伸到了将吸入性糖皮质激素和β2受体激动剂组合。这个过程中我们发现R-布地奈德和福莫特罗的组合会达到最佳的疗效。与采用R-布地奈德或福莫特罗的单一疗法来说，两者的组合既能实现哮喘的维持治疗又能完成哮喘症状加重的按需缓解治疗，比每天吸入大剂量的糖皮质激素另加一个按需吸入短效β2受体激动剂的常规疗法能更有效的控制哮喘症状，患者的依从性也更好。
本发明提供了一种治疗慢性阻塞性肺部疾病的组合物，该组合物含有混合形式的下列物质：
(1)第一种活性成分福莫特罗，其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物；
(2)第二种活性成分R-布地奈德；并且第一种活性成分和第二种活性成分的摩尔比为1∶70到1∶5。
在研究过程中我们发现，上述第一种活性成分和第二种活性成分的摩尔比为1∶150到8∶1是合适的，优选为1∶100到5∶1，最优选为1∶70到1∶5。
所用第一种活性成分的量优选为1-25nmol，更优选为10-25nmol。所用第二种活性成分的量优选为0.25-3.5μmol，更优选为1.5-3.0μmol。
在整个的说明书中，除非另有详细说明，否则第一种活性成分和第二种活性成分的量是指单剂的量。
合适的福莫特罗的生理学上可接受的盐包括与无机和有机酸形成的酸加成盐，例如氯化物，溴化物，磷酸盐，富马酸盐，马来酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，4-氯代苯甲酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，丙三羧酸盐，羟基萘-羧酸盐或油酸盐或其溶剂化物，所述第一种活性成分我们优选富马酸福莫特罗，尤其是二水合物。
布地奈德因其22-位碳原子为手性结构而具有R，S两个立体异构体，根据研究表明R疗效优于S，故在本组合中第二活性成分我们优选为R-布地奈德。
吸入粉雾剂(DPI)由于其吸气触动、无需抛射剂及适用广泛等特点，进一步推动肺部给药系统地发展，也引起我们的关注。本发明的活性成分可以制成粉雾剂以干燥粉末的形式，优选地为微粉化的颗粒，药物颗粒可以与一个或者多个药用的非活性成分，例如，但不限于，添加剂、稀释剂或者载体等形成指定的混合物形式。吸入性颗粒可以使药物定向的分布在特定的部位，这就非常适合我们设计两种活性成分的组合来定向的达到肺部给药的效果。与普通给药方式相比，肺部吸收药物量显著增加。
为改善药物粉末流动性和分散性我们选择加入一些粒径较大的颗粒作为载体。这些载体的用量优选为80μg-15mg/剂，更优选为80μg-8mg/剂，最优选为60μg-1800μg。合适的稀释剂或载体包括乳糖、葡聚糖、甘露糖醇或葡萄糖。乳糖因与肺部的不良反应较少而成为首选的载体，尤其是一水合物。
本发明的活性成分也可以制成喷雾剂和气雾剂等制剂形式，将活性成分组合与一个或者多个药用的非活性成分，例如，但不限于，添加剂、稀释剂、抛射剂或抗氧化剂混合形成适当的混合物形式。
本发明的治疗慢性阻塞性肺部疾病的组合物的制备方法包括以下步骤：
A.取有效量的R-布地奈德和福莫特罗混匀并粉碎至平均粒径1-5μm；
B.取合适量的载体粉碎至平均粒径1-5μm；
C.将上述B步骤中制得的粉末与A步骤中制得的粉末混匀，然后填充到灌装机中制成粉雾剂。
本组合可以一日一到四次给药，我们优选为一日两次给药。
本发明中对第一个活性成分和第二个活性成分的药理方面的反复研究，其结果表明福莫特罗和R-布地奈德的组合物具有较宽的组合比范围，当用于治疗患有COPD的患者时，与单独应用第一个活性成分或第二个活性成分时相比，本发明的活性成分的组合物给出更佳的效果。本发明用药剂量准确，疗效持续时间长，综合效果好，使用方便。
具体实施方式
在以下实施例中将进一步举例说明本发明，这些实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。
实施例1
在室温条件下，取21.5kgR-布地奈德，2.56kg富马酸福莫特罗混匀，粉碎至平均粒径1-5μm；取干燥后乳糖粉碎至平均粒径1-5μm，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。
实施例2
在室温条件下，取0.4kgR-布地奈德，另取20g富马酸福莫特罗混匀，粉碎至平均粒径1-5μm；取干燥后乳糖粉碎至平均粒径1-5μm，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。
实施例3
在室温条件下，取430gR-布地奈德，另取15g富马酸福莫特罗混匀，粉碎至平均粒径1-5μm；取干燥后乳糖粉碎至平均粒径1-5μm，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。
实施例4
在室温条件下，取640gR-布地奈德，另取18g富马酸福莫特罗混匀，粉碎至平均粒径1-5μm；取干燥后乳糖粉碎至平均粒径1-5μm，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。
实施例5
在室温条件下，取190gR-布地奈德，另取18g富马酸福莫特罗混匀，粉碎至平均粒径1-5μm；取干燥后乳糖粉碎至平均粒径1-5μm，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。
实施例6
在室温条件下，取960gR-布地奈德，另取40g富马酸福莫特罗混匀，粉碎至平均粒径1-5μm；取干燥后乳糖粉碎至平均粒径1-5μm，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。
实施例7
在室温条件下，取120gR-布地奈德，另取18g富马酸福莫特罗混匀，粉碎至平均粒径1-5μm；取干燥后乳糖粉碎至平均粒径1-5μm，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。
下面通过实验数据来进一步说明本发明的有益效果。
一般资料：
选择COPD稳定期患者，然后随机分成人数近似相等的2组——治疗组和对照组，2组患者的各项指标在治疗前比较均有可比性，治疗组给药R-布地奈德和福莫特罗的混合物，对照组只给药福莫特罗，每次1吸，每天2次，时间为6个月。
疗效评价：
(1)肺功能评价使用日本ST-250自动分析仪，于治疗前后测定患者FEV1、FVC、FEV1/FVC
(2)生存质量(QOL)评定采用St George’s呼吸问卷(SGRQ)，包括50道问题划分为三个能区：呼吸症(咳嗽、咳痰、喘鸣、呼吸困难等)。活动受限(爬坡、穿衣、游戏、家务等)，疾病影响(焦虑、痛苦、不安全感，失眠等)，在肺功能检查当天由患者本人完成问卷，分值范围为0-100分，分值越低代表COPD患者健康状况越好。
治疗前(基础值)、治疗后各指标的数据以均数±标准差表示，比较采用t检验，以P＜0.05为差异具有显著性。
使用例1
治疗组28例，患者入组后应用按实施例4制成的R-布地奈德/福莫特罗粉雾剂(每吸160/4.5μg)每次1吸，每日早晚各1次。对照组32例，应用富马酸福莫特罗粉雾剂(每吸9μg)，每次1吸，每日早晚各1次。
两组治疗前后肺功能的变化见表1；两组治疗前后的SGRQ评分比较见表2。
表1两组治疗前后肺功能变化比较(X±s)
| 组别 | N | 测量指标 | 治疗前 | 治疗后 |
| 对照组 | 32 | FEV1 | 1.61±0.47 | 1.48±0.52 |
| FVC | 1.70±0.39 | 1.51±0.44 | ||
| FEV1/FVC | 49.78±9.52 | 47.66±7.98 | ||
| 治疗组 | 28 | FEV1 | 1.58±0.41 | 2.21±0.66 |
| FVC | 1.85±0.51 | 2.47±0.79 | ||
| FEV1/FVC | 46.94±8.94 | 51.23±12.11 |
表2两组COPD患者治疗前后的SGRQ评分比较(X±s)
| 组别 | N | 呼吸症状 | 活动能力 | 疾病影响 | SGRQ总分 |
| 对照组 | 32 | ||||
| 治疗前 | 64.8±17.3 | 52.1±21.3 | 49.9±19.6 | 51.7±20.7 | |
| 治疗后 | 45.9±24.1 | 42.6±21.4 | 39.1±17.8 | 42.5±23.9 | |
| 治疗组 | 28 | ||||
| 治疗前 | 63.1±16.5 | 54.3±20.4 | 51.4±21.3 | 52.5±20.1 | |
| 治疗后 | 35.4±22.8 | 34.7±19.8 | 29.5±21.7 | 31.5±18.7 |
数据分析
由表1知道，观察组治疗后FVC、FEV1和FEV1/FVC提高，较治疗前差异有统计学意义p＜0.05；
由表2知道，观察组治疗后各项评分均有显著降低，与治疗前比较差异有统计学意义p＜0.01。
使用例2
治疗组30例，患者入组后应用按实施例7制成的R-布地奈德/福莫特罗粉雾剂(每吸120/4.5μg)每次1吸，每日早晚各1次。对照组31例，应用富马酸福莫特罗粉雾剂(每吸9μg)，每次1吸，每日早晚各1次。
两组治疗前后肺功能的变化见表3；两组治疗前后的SGRQ评分比较见表4。
表3两组治疗前后肺功能变化比较(X±s)
| 组别 | N | 测量指标 | 治疗前 | 治疗后 |
| 对照组 | 31 | FEV1 | 1.57±0.61 | 1.50±0.49 |
| FVC | 1.63±0.54 | 1.46±0.61 | ||
| FEV1/FVC | 47.87±8.53 | 46.51±6.85 | ||
| 治疗组 | 30 | FEV1 | 1.49±0.52 | 2.17±0.66 |
| FVC | 1.55±0.46 | 2.34±0.81 | ||
| FEV1/FVC | 48.69±7.85 | 50.11±10.59 |
表4两组COPD患者治疗前后的SGRQ评分比较(X±s)
| 组别 | N | 呼吸症状 | 活动能力 | 疾病影响 | S6RQ总分 |
| 对照组 | 31 | ||||
| 治疗前 | 59.4±15.7 | 49.8±18.4 | 47.8±18.7 | 48.9±21.4 | |
| 治疗后 | 46.1±18.4 | 42.8±19.1 | 43.1±20.8 | 43.5±20.8 | |
| 治疗组 | 30 | ||||
| 治疗前 | 60.9±14.2 | 49.7±19.3 | 48.1±18.6 | 51.7±20.5 | |
| 治疗后 | 39.8±21.2 | 36.4±18.8 | 33.5±20.7 | 39.5±19.4 |
数据分析
由表3知道，观察组治疗后FVC、FEV1和FEV1/FVC提高，较治疗前差异有统计学意义p＜0.05；
由表4知道，观察组治疗后各项评分均有降低，与治疗前比较差异有统计学意义p＜0.01。
本发明的组合物有较强的互补协同效应。首先，两种活性成分的作用模式不同，R-布地奈德主要针对气道炎症细胞，后者作用于平滑肌细胞使疾病受到全面控制。其次，两者在分子水平上有相互协同作用，R-布地奈德通过基因转录途径，除抗炎作用外还增加β2受体对蛋白的合成数量，并减少β2受体对激动剂使用敏感性的下调，而富马酸福莫特罗通过细胞内一系列的生物化学级联反应，使前者的活性增加。再次，在细胞水平，对于气道平滑肌细胞和上皮细胞代谢、炎性介质释放及对呼吸道粘膜的保护方面，两者的组合使用比其中任何一种活性成分单用疗效更好。
通过对上述分析及实验数据不难得出：联合吸入R-布地奈德和福莫特罗在治疗后肺功能较基础值比任何一组单一给药临床疗效更明显，患者的生活质量显著提高。而且联合应用服用方便，提高了患者的依从性。由此，本发明的组合物对于缓解COPD患者病情的发展，提高患者的生存质量都有显著的作用。
Claims (4)
1. 一种治疗慢性阻塞性肺部疾病的组合物，其特征在于：该组合物含有混合形式的下列物质：
(1)第一种活性成分福莫特罗，其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物；
(2)第二种活性成分R-布地奈德；并且第一种活性成分和第二种活性成分的摩尔比为1∶70到1∶5。
2. 根据权利要求1所述的治疗慢性阻塞性肺部疾病的组合物，其特征在于：其中第一种活性成分为二水合富马酸福莫特罗。
3. 根据权利要求1所述的治疗慢性阻塞性肺部疾病的组合物，其特征在于：所述组合物含有一种或多种药学上可接受的添加剂、稀释剂和/或载体。
4. 根据权利要求1-3任一权利要求所述的治疗慢性阻塞性肺部疾病的组合物在制备治疗炎症性或阻塞性气道病的药物中的应用。
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| CNA2008100148554A CN101249093A (zh) | 2008-03-19 | 2008-03-19 | 一种治疗慢性阻塞性肺部疾病的组合物 |
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| CNA2008100148554A CN101249093A (zh) | 2008-03-19 | 2008-03-19 | 一种治疗慢性阻塞性肺部疾病的组合物 |
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|---|---|
| CN (1) | CN101249093A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101474191B (zh) * | 2009-01-21 | 2011-03-23 | 李虎山 | 一种治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的药物组合物 |
| WO2012007729A3 (en) * | 2010-07-16 | 2012-05-31 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions comprising r (+) budesonide and one or more bronchodilators |
| CN104606205A (zh) * | 2015-01-13 | 2015-05-13 | 段希福 | 一种奥达特罗和布地奈德的药物组合物及其用途 |
| CN113230399A (zh) * | 2013-10-15 | 2021-08-10 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于使用贝那利珠单抗治疗慢性阻塞性肺疾病的方法 |
-
2008
- 2008-03-19 CN CNA2008100148554A patent/CN101249093A/zh active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101474191B (zh) * | 2009-01-21 | 2011-03-23 | 李虎山 | 一种治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的药物组合物 |
| WO2012007729A3 (en) * | 2010-07-16 | 2012-05-31 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions comprising r (+) budesonide and one or more bronchodilators |
| CN103096897A (zh) * | 2010-07-16 | 2013-05-08 | 希普拉有限公司 | 包含r(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物 |
| AU2011278096B2 (en) * | 2010-07-16 | 2014-08-28 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions comprising R (+) budesonide and one or more bronchodilators |
| CN105412122A (zh) * | 2010-07-16 | 2016-03-23 | 希普拉有限公司 | 包含r(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物 |
| CN110237260A (zh) * | 2010-07-16 | 2019-09-17 | 希普拉有限公司 | 包含r(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物 |
| US11077124B2 (en) | 2010-07-16 | 2021-08-03 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions |
| EP3871676A1 (en) * | 2010-07-16 | 2021-09-01 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions comprising r(+) budesonide and arformoterol |
| CN113230399A (zh) * | 2013-10-15 | 2021-08-10 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于使用贝那利珠单抗治疗慢性阻塞性肺疾病的方法 |
| CN104606205A (zh) * | 2015-01-13 | 2015-05-13 | 段希福 | 一种奥达特罗和布地奈德的药物组合物及其用途 |
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