CN105380925A - 氨溴索沙丁胺醇控释颗粒 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及氨溴索沙丁胺醇控释颗粒剂及其制备方法,属于药物制剂领域。本发明的控释颗粒剂以40目左右的蔗糖粒子作为芯核,含有盐酸氨溴索、硫酸沙丁胺醇和碳酸氢钠,包衣液含有Eudragit?RS30D、滑石粉和枸橼酸三丁酯甘油,质量稳定,效果显著,可有效治疗急慢性支气管炎和哮喘等呼吸系统疾病。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种氨溴索沙丁胺醇控释颗粒剂及其制备方法。
背景技术
呼吸系统疾病是一种常见病、多发病,主要病变在气管、支气管、肺部及胸腔,病变轻者多咳嗽、胸痛、呼吸受影响,重者呼吸困难、缺氧,甚至呼吸衰竭而致死。在城市的死亡率占第3位,而在农村则占首位。更应重视的是,由于大气污染、吸烟、人口老龄化及其他因素,使国内外的慢性阻塞性肺病(简称慢阻肺,包括慢性支气管炎、肺气肿、肺心病)、支气管哮喘、肺癌、肺部弥散性间质纤维化,以及肺部感染等疾病的发病率、死亡率有增无减。
根据2006年全国部分城市及农村前十位主要疾病死亡原因的统计数,呼吸系统疾病(不包括肺癌)在城市的死亡病因中占第四位(13.1%),在农村占第三位(16.4%)。由于大气污染、吸烟、工业经济发展导致的理化因子、生物因子吸人以及人口年龄老化等因素,使近年来呼吸系统疾病如肺癌、支气管哮喘的发病率明显增加,慢性阻塞性肺疾病居高不下(40岁以上人群中超过8%)。肺结核发病率虽有所控制,但近年又有增高趋势。肺血栓栓塞症已经构成了重要的医疗保健问题,肺动脉高压近年来也日益受到关注。肺部弥漫性间质纤维化及免疫低下性肺部感染等疾病发病率日渐增多。艾滋病的主要死亡原因为肺部感染,特别是卡氏肺囊虫肺炎。从2002年底以来,在我国及世界范围内暴发的传染性非典型肺炎(严重急性呼吸综合征,SARS)疫情,由于多发生于中青年,其传染性强,病死率高,又缺乏针对性的药物,因而引起了群众的恐慌,同时给国民经济造成巨大损失。目前在多个国家出现的人禽流感病死率超过60%。而禽流感病毒侵人体内主要的靶器官也是肺。这正说明呼吸系统疾病对我国人民健康危害仍是很大的,其防治任务艰巨。
盐酸氨溴索(AmbroxolHydrochloride)又称盐酸溴环己胺醇,化学名为反式-4-[(2-氨基3,5-二溴苄基)氨基]环已醇盐酸盐,它是祛痰药溴己新的活性代谢物(N-去甲基,环己基对位引入反式羟基),毒性低于溴己新,而活性高于溴己新。盐酸氨溴索是由德国勃林格殷格翰公司研发的黏液溶解剂,该药于20世纪80年代初首先在德国上市,随后在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家相继上市,是新一代黏痰溶解剂,可以改善排痰,并具有促进肺表面活性物质和气道分泌及纤毛运动的作用。盐酸氨溴索在临床上可以调节黏液与黏浆分泌,活化纤毛摆动,易于稀释痰液,强化黏液向外运输,易于排出,它也可以促进肺表面活性物质合成,以维持肺泡张力,保证肺部功能指标;促进抗生素向组织渗透,以提高浓度,增强杀菌作用;抗氧化,减少炎性介质释放,以减轻炎症反应;与支气管解痉物质协同,以提高解痉药物的疗效。因此,该药在临床上可以广泛用于伴有呼吸道异常分泌的急慢性呼吸道疾患,特别是慢性支气管炎的祛痰治疗,新生儿呼吸窘迫症以及肺部手术的辅助治疗,具有毒性低、疗效确切、并能与抗生素并用产生良好的协同效果等优点,为最常用的祛痰药之一。近几年在我国主要城市的重点医院用药排名中,它一直居前。现有剂型有口服液、片剂、胶囊、微丸等。
硫酸沙丁胺醇(SalbutamolSulfate)又名舒喘灵,其主要成分是沙丁胺醇,化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁胺基)乙醇,是一种高选择性的激动支气管平滑肌的β-肾上腺受体兴奋剂,使支气管平滑肌松弛,从而解除支气管平滑肌痉挛。对支气管扩张作用较强,而对心脏的β1-受体作用较弱,是目前较安全、最常用的平喘药。适用于防治支气管哮喘,喘息性支气管炎与肺气肿病人的支气管痉挛,缓解因支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿等气道阻塞性疾病引起的呼吸困难等症状,其优点是起效快,可迅速改善病人症状,解痉、平喘、祛痰,缺点是作用不持久,仅仅起到缓解病人哮喘症状的作用;较长时间应用可导致β-受体向下调节,使患者出现对β受体激动剂失敏,甚至对哮喘治疗无效的耐药现象。现在已有的剂型有片剂、控释片、气雾剂等。
现有技术中已经存在含有盐酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的溶液剂和颗粒剂等剂型,但是未见控释颗粒剂的报道。
发明内容
本发明的目的即是提供一种安全有效,质量稳定,患者适应性强,效果显著,可有效治疗急慢性支气管炎和哮喘等呼吸系统疾病的氨溴索沙丁胺醇控释颗粒剂。
本发明解决该技术问题的技术方案是:
一种氨溴索沙丁胺醇控释颗粒剂,通过以下方法制备而成:
(1)将盐酸氨溴索10-20g、硫酸沙丁胺醇10-20g和碳酸氢钠粉5-10g粉碎过120目筛,混合均匀,得药物混合物;
(2)将EudragitRS30D20-30g、滑石粉10-15g和枸橼酸三丁酯5-10g溶于100g纯化水中,得包衣液;
(3)用40目左右的蔗糖粒子作为芯核,至于离心流化颗粒机中,以适量的含蔗糖的水-乙醇(2:1)溶液作为粘合剂,在翻滚下加入药物混合物,使蔗糖粒子包裹上含盐酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的包衣,形成药芯颗粒;
(4)将药芯颗粒至于流化床包衣机中,喷入包衣液,同时吹入60℃热气流干燥,即得。
其中,所述药物混合物优选由盐酸氨溴索15g、硫酸沙丁胺醇15g和碳酸氢钠8g粉碎过120目筛,混合均匀而成。
所述包衣液优选由EudragitRS30D25g、滑石粉12g和枸橼酸三丁酯8溶于100g纯化水中而成。
本发明的有益效果是所述氨溴索沙丁胺醇控释颗粒剂质量稳定,效果显著,可有效治疗急慢性支气管炎和哮喘等呼吸系统疾病。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则所有的百分数、比率、比例或份数按重量计。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
将盐酸氨溴索10g、硫酸沙丁胺醇10g和碳酸氢钠5g粉碎过120目筛,混合均匀,得药物混合物;将EudragitRS30D20g、滑石粉10g和枸橼酸三丁酯5g溶于100g纯化水中,得包衣液;用40目左右的蔗糖粒子作为芯核,至于离心流化颗粒机中,以适量的含蔗糖的水-乙醇(2:1)溶液作为粘合剂,在翻滚下加入药物混合物,使蔗糖粒子包裹上含盐酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的包衣,形成药芯颗粒;将药芯颗粒至于流化床包衣机中,喷入包衣液,同时吹入60℃热气流干燥,即得。
实施例2
将盐酸氨溴索15g、硫酸沙丁胺醇15g和碳酸氢钠8g粉碎过120目筛,混合均匀,得药物混合物;将EudragitRS30D25g、滑石粉12g和枸橼酸三丁酯8g溶于100g纯化水中,得包衣液;用40目左右的蔗糖粒子作为芯核,至于离心流化颗粒机中,以适量的含蔗糖的水-乙醇(2:1)溶液作为粘合剂,在翻滚下加入药物混合物,使蔗糖粒子包裹上含盐酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的包衣,形成药芯颗粒;将药芯颗粒至于流化床包衣机中,喷入包衣液,同时吹入60℃热气流干燥,即得。
实施例3
将盐酸氨溴索20g、硫酸沙丁胺醇20g和碳酸氢钠10g粉碎过120目筛,混合均匀,得药物混合物;将EudragitRS30D30g、滑石粉15g和枸橼酸三丁酯10g溶于100g纯化水中,得包衣液;用40目左右的蔗糖粒子作为芯核,至于离心流化颗粒机中,以适量的含蔗糖的水-乙醇(2:1)溶液作为粘合剂,在翻滚下加入药物混合物,使蔗糖粒子包裹上含盐酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的包衣,形成药芯颗粒;将药芯颗粒至于流化床包衣机中,喷入包衣液,同时吹入60℃热气流干燥,即得。
实施例4稳定性试验
1.加速稳定性试验
将实施例2所得氨溴索沙丁胺醇控释颗粒剂分别置低温(4℃)、强光(4500lx)、高温(60℃)及高湿(RH75%)条件下10天,分别于第0、5、10天取样,检测性状、含量、有关物质等各项质量指标,结果见表1。
表1氨溴索沙丁胺醇控释颗粒剂影响因素试验结果
结果表明:氨溴索沙丁胺醇控释颗粒剂分别在高温(60℃)、低温(4℃)、强光(4500lx)、高湿(RH75%)条件下放置10天,检测各项质量指标,与0天比较,除高温(60℃)有关物质略有增加以及盐酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的含量有所下降外,其他各项质量指标均无明显变化。
2.加速试验
将实施例2所得氨溴索沙丁胺醇控释颗粒剂置于40℃、RH20%的恒温、恒湿箱中6个月,分别于第0、1、2、3、6个月取样,测定性状、含量、有关物质等各项质量指标,结果见表2。
表2氨溴索沙丁胺醇控释颗粒剂加速试验结果
结果表明:氨溴索沙丁胺醇控释颗粒剂在40℃、RH20%的条件下放置6个月,与0个月比较,除有关物质略有增加外,其他各项质量指标均无明显变化,质量稳定可靠,符合规定。
3.长期试验
将实施例2所得氨溴索沙丁胺醇控释颗粒剂置于25℃、RH60%的环境中,分别于第0、3、6、9、12、18、24个月取样,检查性状、pH值,含量、有关物质等各项质量指标,结果见表3。
表3氨溴索沙丁胺醇控释颗粒剂长期试验结果
结果表明:氨溴索沙丁胺醇控释颗粒剂在25℃、RH60%环境中放置36个月,除了颗粒吸潮以外,各项指标与0月比较均无明显变化,质量稳定可靠,符合规定。
实施例5小鼠气管酚红分泌量药理试验
给小鼠腹腔注射指示剂酚红后,后者可以部分地从气管分泌排出。盐酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇能增强呼吸道的分泌功能,从而相应增加酚红的排泌量。经碳酸氢钠溶液灌洗气管后,使灌洗液显色,用分光光度计检测OD值,查得酚红的排泌量,从而能够检验药物的祛痰作用。
实验方法:取60只小鼠随机分为6组,分别为空白对照组、盐酸氨溴索组、硫酸沙丁胺醇组,实施例2组合物低、中、高三个剂量组,称重、标记,给药剂量如表4所示,空白对照组给予生理盐水,给药方式均为灌胃。30min后,分别腹腔注射酚红溶液0.1mL/10g,30min后,处死动物,解剖分离气管,于喉头下将磨平的7号针头插入气管约0.3cm,用丝线结扎固定后,用1mL注射器抽取碳酸氢钠溶液0.5mL,通过针头来回灌洗呼吸道3次,最后1次将灌洗液抽出注入试管中,上述操作连续3次,共冲洗9次,抽得灌洗液约1.2-1.5mL,置于试管中,离心,用721型分光光度计、波长546nm,读取吸收度OD值。在标准曲线上查对相应的酚红浓度,比较各组气管段酚红排泌量的差别。结果如表4所示。
表4小鼠气管酚红分泌量试验结果
组别 | 给药剂量(mg/kg) | 酚红量(μg/mL) | 增加量(%) |
空白对照组 | -- | 0.61±0.21 | -- |
盐酸氨溴索组 | 20 | 0.78±0.41 | 27.87 |
硫酸沙丁胺醇组 | 20 | 0.77±0.33 | 26.23 |
组合物低剂量组 | 20 | 0.84±0.43 | 37.70 |
组合物中剂量组 | 40 | 0.92±0.28 | 50.82 |
组合物高剂量组 | 60 | 1.34±0.31 | 119.68 |
实验结果:结果表明各给药组都能够明显增加小鼠呼吸道酚红分泌量,其中本发明的组合物低、中、高三个剂量组与单用盐酸氨溴索组或硫酸沙丁胺醇组相比作用增强,差别显著,且作用效果与各组合物的给药剂量有关,高剂量作用最好。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并非用以限定本发明的实质技术内容范围,本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中,任何他人完成的技术实体或方法,若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同,也或是一种等效的变更,均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (3)
1.一种氨溴索沙丁胺醇控释颗粒剂,其特征在于,通过以下方法制备而成:
(1)将盐酸氨溴索10-20g、硫酸沙丁胺醇10-20g和碳酸氢钠5-10g粉碎过120目筛,混合均匀,得药物混合物;
(2)将EudragitRS30D20-30g、滑石粉10-15g和枸橼酸三丁酯5-10g溶于100g纯化水中,得包衣液;
(3)用40目左右的蔗糖粒子作为芯核,至于离心流化颗粒机中,以适量的含蔗糖的水-乙醇(2:1)溶液作为粘合剂,在翻滚下加入药物混合物,使蔗糖粒子包裹上含盐酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的包衣,形成药芯颗粒;
(4)将药芯颗粒至于流化床包衣机中,喷入包衣液,同时吹入60℃热气流干燥,即得。
2.根据权利要求1所述的氨溴索沙丁胺醇控释颗粒剂的制备方法,其特征在于,所述药物混合物由盐酸氨溴索15g、硫酸沙丁胺醇15g和碳酸氢钠8g粉碎过120目筛,混合均匀而成。
3.根据权利要求1所述的氨溴索沙丁胺醇控释颗粒剂的制备方法,其特征在于,所述包衣液由EudragitRS30D25g、滑石粉12g和枸橼酸三丁酯8g溶于100g纯化水中而成。
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