CN105362246A - 氨溴索沙丁胺醇控释片的制备方法 - Google Patents
氨溴索沙丁胺醇控释片的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105362246A CN105362246A CN201510902523.XA CN201510902523A CN105362246A CN 105362246 A CN105362246 A CN 105362246A CN 201510902523 A CN201510902523 A CN 201510902523A CN 105362246 A CN105362246 A CN 105362246A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- controlled release
- ambroxol
- release tablet
- label
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 41
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]cyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CNC1CCC(O)CC1 QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960000985 ambroxol hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 23
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims abstract description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 20
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 14
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 14
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 12
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 12
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 12
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007779 soft material Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 4
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229950005770 hyprolose Drugs 0.000 claims description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 11
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 abstract 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 abstract 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 3
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 101100087414 Arabidopsis thaliana RH20 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical group CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000206 health hazard Toxicity 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及氨溴索沙丁胺醇控释片，属于药物制剂领域。本发明的控释片适量地加入的泊洛沙姆188、葡甲胺和甘露醇，能够显著提高制剂中盐酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的稳定性和生物利用度，质量稳定，效果显著，可有效治疗急慢性支气管炎和哮喘等呼吸系统疾病。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种氨溴索沙丁胺醇控释片及其制备方法。
背景技术
呼吸系统疾病是一种常见病、多发病，主要病变在气管、支气管、肺部及胸腔，病变轻者多咳嗽、胸痛、呼吸受影响，重者呼吸困难、缺氧，甚至呼吸衰竭而致死。在城市的死亡率占第3位，而在农村则占首位。更应重视的是，由于大气污染、吸烟、人口老龄化及其他因素，使国内外的慢性阻塞性肺病(简称慢阻肺，包括慢性支气管炎、肺气肿、肺心病)、支气管哮喘、肺癌、肺部弥散性间质纤维化，以及肺部感染等疾病的发病率、死亡率有增无减。
根据2006年全国部分城市及农村前十位主要疾病死亡原因的统计数，呼吸系统疾病(不包括肺癌)在城市的死亡病因中占第四位(13.1％)，在农村占第三位(16.4％)。由于大气污染、吸烟、工业经济发展导致的理化因子、生物因子吸人以及人口年龄老化等因素，使近年来呼吸系统疾病如肺癌、支气管哮喘的发病率明显增加，慢性阻塞性肺疾病居高不下(40岁以上人群中超过8％)。肺结核发病率虽有所控制，但近年又有增高趋势。肺血栓栓塞症已经构成了重要的医疗保健问题，肺动脉高压近年来也日益受到关注。肺部弥漫性间质纤维化及免疫低下性肺部感染等疾病发病率日渐增多。艾滋病的主要死亡原因为肺部感染，特别是卡氏肺囊虫肺炎。从2002年底以来，在我国及世界范围内暴发的传染性非典型肺炎(严重急性呼吸综合征，SARS)疫情，由于多发生于中青年，其传染性强，病死率高，又缺乏针对性的药物，因而引起了群众的恐慌，同时给国民经济造成巨大损失。目前在多个国家出现的人禽流感病死率超过60％。而禽流感病毒侵人体内主要的靶器官也是肺。这正说明呼吸系统疾病对我国人民健康危害仍是很大的，其防治任务艰巨。
盐酸氨溴索(AmbroxolHydrochloride)又称盐酸溴环己胺醇，化学名为反式-4-[(2-氨基3，5-二溴苄基)氨基]环已醇盐酸盐，它是祛痰药溴己新的活性代谢物(N-去甲基，环己基对位引入反式羟基)，毒性低于溴己新，而活性高于溴己新。盐酸氨溴索是由德国勃林格殷格翰公司研发的黏液溶解剂，该药于20世纪80年代初首先在德国上市，随后在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家相继上市，是新一代黏痰溶解剂，可以改善排痰，并具有促进肺表面活性物质和气道分泌及纤毛运动的作用。盐酸氨溴索在临床上可以调节黏液与黏浆分泌，活化纤毛摆动，易于稀释痰液，强化黏液向外运输，易于排出，它也可以促进肺表面活性物质合成，以维持肺泡张力，保证肺部功能指标；促进抗生素向组织渗透，以提高浓度，增强杀菌作用；抗氧化，减少炎性介质释放，以减轻炎症反应；与支气管解痉物质协同，以提高解痉药物的疗效。因此，该药在临床上可以广泛用于伴有呼吸道异常分泌的急慢性呼吸道疾患，特别是慢性支气管炎的祛痰治疗，新生儿呼吸窘迫症以及肺部手术的辅助治疗，具有毒性低、疗效确切、并能与抗生素并用产生良好的协同效果等优点，为最常用的祛痰药之一。近几年在我国主要城市的重点医院用药排名中，它一直居前。现有剂型有口服液、片剂、胶囊、微丸等。
硫酸沙丁胺醇(SalbutamolSulfate)又名舒喘灵，其主要成分是沙丁胺醇，化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁胺基)乙醇，是一种高选择性的激动支气管平滑肌的β-肾上腺受体兴奋剂，使支气管平滑肌松弛，从而解除支气管平滑肌痉挛。对支气管扩张作用较强，而对心脏的β1-受体作用较弱，是目前较安全、最常用的平喘药。适用于防治支气管哮喘，喘息性支气管炎与肺气肿病人的支气管痉挛，缓解因支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿等气道阻塞性疾病引起的呼吸困难等症状，其优点是起效快，可迅速改善病人症状，解痉、平喘、祛痰，缺点是作用不持久，仅仅起到缓解病人哮喘症状的作用；较长时间应用可导致β-受体向下调节，使患者出现对β受体激动剂失敏，甚至对哮喘治疗无效的耐药现象。现在已有的剂型有片剂、控释片、气雾剂等。
现有技术中已经存在含有盐酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的溶液剂和颗粒剂等剂型，但是未见控释片的报道。
此外，硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索为活性成分在同一个最小制剂单位中，长期保存时，由于各成分间可能发生化学配伍变化，容易产生副产物，因此会降低效果或增加副作用，产品稳定性不够理想。
发明内容
考虑到盐酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的协同作用，本发明的目的即是提供一种安全有效，质量稳定，患者适应性强，效果显著，可有效治疗急慢性支气管炎和哮喘等呼吸系统疾病的氨溴索沙丁胺醇控释片。
在研究中，我们意外发现，在制剂的制备时适量地加入的泊洛沙姆188、葡甲胺和甘露醇，能够显著提高制剂中盐酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的稳定性和生物利用度，对于药品的临床使用具有重要意义。
本发明解决该技术问题的技术方案是：
一种氨溴索沙丁胺醇控释片，由片芯和控释包衣层组成，其中控释包衣层包含重量为10-20g的控释材料，片芯由下列重量的组分制成：
硫酸沙丁胺醇：8-10g；
盐酸氨溴索：16-20g；
泊洛沙姆188:5-10g；
葡甲胺：10-15g；
甘露醇：15-20g；
填充剂：50-80g；
崩解剂：5-10g；
粘合剂：适量；
润滑剂：适量。
优选处方为：控释包衣层包含重量为15g的控释材料，片芯由下列重量百分比的组分制成：
硫酸沙丁胺醇：8g；
盐酸氨溴索：16g；
泊洛沙姆188:8g；
葡甲胺：10g；
甘露醇：15g；
填充剂：60g；
崩解剂：8g；
粘合剂：适量；
润滑剂：适量。
所述填充剂选自淀粉、乳糖和糊精中的一种或几种。
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几种。
所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中的一种或几种。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种。
所述控释材料选自甲基纤维素、乙基纤维素和甲基丙烯酸酯共聚物中的一种或几种。
制备方法为：
1)称取处方量的原辅料，分别过80-120目筛备用；
2)取过筛后的粘合剂和控释材料分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；
3)将过筛后的硫酸沙丁胺醇、盐酸氨溴索、泊洛沙姆188、葡甲胺、甘露醇、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；
4)用40目筛制粒后，50-70℃下干燥30-60min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片，制得片芯；
5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。
优选制备方法为：
1)称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；
2)取过筛后的粘合剂和控释材料分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；
3)将过筛后的硫酸沙丁胺醇、盐酸氨溴索、泊洛沙姆188、葡甲胺、甘露醇、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；
4)用40目筛制粒后，60℃下干燥60min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片，制得片芯；
5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。
本发明的有益效果是所述氨溴索沙丁胺醇控释片的活性成分含量显著增加；稳定性大幅提高；因此质量稳定，效果显著，可有效治疗急慢性支气管炎和哮喘等呼吸系统疾病。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例或份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
处方：(1000片)
片芯：
硫酸沙丁胺醇：8g；
盐酸氨溴索：16g；
泊洛沙姆188:8g；
葡甲胺：10g；
甘露醇：15g；
乳糖：60g；
羧甲基淀粉钠：8g；
羟丙甲纤维素：适量；
硬脂酸镁：适量。
控释包衣层：甲基纤维素15g。
制备方法：
1)称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；
2)取过筛后的羟丙甲纤维素和控释材料甲基纤维素分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；
3)将过筛后的硫酸沙丁胺醇、盐酸氨溴索、泊洛沙姆188、葡甲胺、甘露醇、乳糖和羧甲基淀粉钠按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；
4)用40目筛制粒后，60℃下干燥60min，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后压片，制得片芯；
5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。
实施例2
处方：(1000片)
片芯：
硫酸沙丁胺醇：10g；
盐酸氨溴索：20g；
泊洛沙姆188:10g；
葡甲胺：12g；
甘露醇：15g；
淀粉：80g；
微晶纤维素：8g；
聚维酮：适量；
硬脂酸镁：适量。
包衣层：甲基丙烯酸酯共聚物15g。
制备方法：
1)称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；
2)取过筛后的聚维酮和控释材料甲基丙烯酸酯共聚物分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；
3)将过筛后的硫酸沙丁胺醇、盐酸氨溴索、泊洛沙姆188、葡甲胺、甘露醇、淀粉和微晶纤维素按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；
4)用40目筛制粒后，60℃下干燥60min，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后压片，制得片芯；
5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。
实施例3
处方：(1000片)
片芯：
硫酸沙丁胺醇：8g；
盐酸氨溴索：18g；
泊洛沙姆188:8g；
葡甲胺：10g；
甘露醇：20g；
糊精：80g；
低取代羟丙基纤维素：10g；
羟丙甲纤维素：适量；
微粉硅胶：适量。
包衣层：甲基纤维素20g。
制备方法：
1)称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；
2)取过筛后的羟丙甲纤维素和控释材料甲基纤维素分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；
3)将过筛后的硫酸沙丁胺醇、盐酸氨溴索、泊洛沙姆188、葡甲胺、甘露醇、糊精和低取代羟丙基纤维素按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；
4)用40目筛制粒后，60℃下干燥40min，过20目筛整粒，加入微粉硅胶混匀后压片，制得片芯；
5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。
实施例4稳定性试验
对比例1采用制备方法与实施例相同；处方如下：(1000片)
片芯：
硫酸沙丁胺醇：8g；
盐酸氨溴索：16g；
乳糖：60g；
羧甲基淀粉钠：8g；
羟丙甲纤维素：适量；
硬脂酸镁：适量。
控释包衣层：甲基纤维素15g。
对比例2采用制备方法与实施例相同；处方如下：(1000片)
片芯：
硫酸沙丁胺醇：8g；
盐酸氨溴索：16g；
泊洛沙姆188:8g；
葡甲胺：10g；
乳糖：60g；
羧甲基淀粉钠：8g；
羟丙甲纤维素：适量；
硬脂酸镁：适量。
控释包衣层：甲基纤维素15g。
1.加速稳定性试验
将实施例1、对比例1和对比例2所得氨溴索沙丁胺醇控释片分别置光照强度4500lx条件下10天，分别于第0、5、10天取样，检测含量、有关物质等各项质量指标，结果见表1。
表1氨溴索沙丁胺醇控释片影响因素试验结果
结果表明：本发明制备的氨溴索沙丁胺醇控释片在强光条件下各成分含量无明显变化，稳定性明显好于对比例。究其原因，是因为对比例中的普通辅料无法较好的对活性成分起到支持和稳定作用，进而导致各成分间可能发生化学配伍变化，容易产生副产物；并且由于活性成分的含量大于一般现有技术水平，导致稳定性更大大降低。
2.加速试验
将实施例1所得氨溴索沙丁胺醇控释片置于40℃、RH20％的恒温、恒湿箱中6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样，测定性状、含量、有关物质等各项质量指标，结果见表2。
表2氨溴索沙丁胺醇控释片加速试验结果
结果表明：氨溴索沙丁胺醇控释片在40℃、RH20％的条件下放置6个月，与0个月比较，除有关物质略有增加外，其他各项质量指标均无明显变化，质量稳定可靠，符合规定。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (6)
1.一种氨溴索沙丁胺醇控释片的制备方法，由片芯和控释包衣层组成，其中控释包衣层包含重量为10-20g的控释材料，片芯由下列重量的组分制成：
硫酸沙丁胺醇：8-10g；
盐酸氨溴索：16-20g；
泊洛沙姆188:5-10g；
葡甲胺：10-15g；
甘露醇：15-20g；
填充剂：50-80g；
崩解剂：5-10g；
粘合剂：适量；
润滑剂：适量
制备方法为：
1)称取处方量的原辅料，分别过80-120目筛备用；
2)取过筛后的粘合剂和控释材料分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；
3)将过筛后的硫酸沙丁胺醇、盐酸氨溴索、泊洛沙姆188、葡甲胺、甘露醇、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；
4)用40目筛制粒后，50-70℃下干燥30-60min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片，制得片芯；
5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。
2.权利要求1所述的氨溴索沙丁胺醇控释片，其特征在于：所述填充剂选自淀粉、乳糖和糊精中的一种或几种。
3.权利要求1所述的氨溴索沙丁胺醇控释片，其特征在于：所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几种。
4.权利要求1所述的氨溴索沙丁胺醇控释片，其特征在于：所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中的一种或几种。
5.权利要求1所述的氨溴索沙丁胺醇控释片，其特征在于：所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种。
6.权利要求1所述的氨溴索沙丁胺醇控释片，其特征在于：所述控释材料选自甲基纤维素、乙基纤维素和甲基丙烯酸酯共聚物中的一种或几种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510902523.XA CN105362246B (zh) | 2015-12-08 | 2015-12-08 | 氨溴索沙丁胺醇控释片的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510902523.XA CN105362246B (zh) | 2015-12-08 | 2015-12-08 | 氨溴索沙丁胺醇控释片的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105362246A true CN105362246A (zh) | 2016-03-02 |
| CN105362246B CN105362246B (zh) | 2018-08-07 |
Family
ID=55365206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510902523.XA Active CN105362246B (zh) | 2015-12-08 | 2015-12-08 | 氨溴索沙丁胺醇控释片的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105362246B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1761453A (zh) * | 2003-06-26 | 2006-04-19 | 韩国化学研究院 | 口服控释药物递送系统 |
| CN101099729A (zh) * | 2006-07-03 | 2008-01-09 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 含盐酸氨溴索与沙丁胺醇活性成分的口服固体制剂 |
| US20130315991A1 (en) * | 2011-11-14 | 2013-11-28 | Aqua+Tech Specialties Sa | Gastro-retentive drug delivery system for controlled drug release in the stomach and into the upper intestines |
-
2015
- 2015-12-08 CN CN201510902523.XA patent/CN105362246B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1761453A (zh) * | 2003-06-26 | 2006-04-19 | 韩国化学研究院 | 口服控释药物递送系统 |
| CN101099729A (zh) * | 2006-07-03 | 2008-01-09 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 含盐酸氨溴索与沙丁胺醇活性成分的口服固体制剂 |
| US20130315991A1 (en) * | 2011-11-14 | 2013-11-28 | Aqua+Tech Specialties Sa | Gastro-retentive drug delivery system for controlled drug release in the stomach and into the upper intestines |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| 上海医药工业研究院药物制剂研究中心等编: "《药用辅料应用技术》", 31 July 2002 * |
| 杨亚军: "兰索拉唑片剂的研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
| 段京莉等: "国产硫酸沙丁胺醇控释片的人体药代动力学与相对生物利用度", 《中国新药杂志》 * |
| 潘卫三主编: "《工业药剂学》", 31 August 2015 * |
| 王宇佳等: "盐酸氨溴索骨架型和膜控型缓释胶囊的制备及比较", 《中国药剂学杂志》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105362246B (zh) | 2018-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105434390A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇肠溶片的制备方法 | |
| CN105456201B (zh) | 氨溴索沙丁胺醇微丸的制备方法 | |
| CN105326789B (zh) | 氨溴索沙丁胺醇溶液剂 | |
| CN105496992A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇脂质固体分散体 | |
| CN105362246A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇控释片的制备方法 | |
| CN105362247A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇控释片 | |
| CN105456220A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇肠溶片 | |
| CN105434412A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇控释胶囊 | |
| CN105326815A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇控释胶囊的制备方法 | |
| CN105412055A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇片剂 | |
| CN105395500A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇片剂的制备方法 | |
| CN105412031A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇口腔崩解片 | |
| CN105395498A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇口腔崩解片的制备方法 | |
| CN105362234A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇肠溶颗粒 | |
| CN105395515A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇胶囊的制备方法 | |
| CN105456221A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇肠溶颗粒的制备方法 | |
| CN105412056A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇胶囊 | |
| CN105343040B (zh) | 氨溴索沙丁胺醇散剂的制备方法 | |
| CN105326796B (zh) | 氨溴索沙丁胺醇散剂 | |
| CN105456202A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇微丸 | |
| CN105380925A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇控释颗粒 | |
| CN105496993A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇控释颗粒的制备方法 | |
| CN105496991A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇口服液的制备方法 | |
| CN105412118B (zh) | 治疗急慢性呼吸困难的西药组合物及其制备方法 | |
| CN105362226B (zh) | 氨溴索沙丁胺醇气雾剂的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 266000 3601 Tuen Jie Road, Qingdao economic and Technological Development Zone, Shandong Patentee after: CP PHARMACEUTICAL (QINGDAO) Co.,Ltd. Address before: 266000 3601 Tuen Jie Road, Qingdao economic and Technological Development Zone, Shandong Patentee before: Qingdao Zhengda Haier Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No.3601 Tuanjie Road, Qingdao Economic and Technological Development Zone, Shandong Province 266426 Patentee after: Qingdao Guoxin Pharmaceutical Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: No. 3601 Tuanjie Road, Qingdao Economic and Technological Development Zone, Shandong Province Patentee before: CP PHARMACEUTICAL (QINGDAO) Co.,Ltd. Country or region before: China |
|
| CP03 | Change of name, title or address |