CN110302186B - 一种罗汉果苷气雾剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种罗汉果苷气雾剂及其制备方法，由罗汉果苷超微粉与乳糖微粉混合制成，其中所述罗汉果苷超微粉与乳糖微粉的质量比为1:2~6。本发明的有益效果是：本发明提供的罗汉果苷吸入粉雾剂，患者能够通过吸入装置自主主动吸入，将药物运至肺部起效，减少药物的全身毒副作用；不需要医护人员的帮助即可自主进行，使用方便；而且制备成本低，临床使用价格亦较为低廉。

Description

一种罗汉果苷气雾剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种罗汉果苷气雾剂及其制备方法。
背景技术
特发性肺间质纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，是肺间质疾病(ILD)的一种，以肺间质、肺泡上皮细胞及周围结缔组织因不同程度炎症，在其炎症损伤和修复过程中出现肺间质纤维化为表现，临床表现多为进行性呼吸困难、咳嗽。其肺部功能受影响主要表现为限制性通气功能障碍和弥散功能降低。目前IPF的发病原因研究不断深入，多数学者认为环境因素(雾霾、粉尘、金属粉末、木屑等吸入)与吸烟是其潜在的主要致病因素。
肺间质纤维化的发病机制目前尚不清楚，但多数学者基本认同其病变是炎症反应、肺损伤、免疫反应以及纤维化等因素的综合作用。当肺上皮细胞及血管内皮细胞受到炎性损害时，巨噬细胞开始活化，并释放出中性粒细胞趋化因子，使大量中性粒细胞转移至肺泡，形成中性粒细胞增多为主的肺泡炎。患处的免疫效应细胞应答后释放介质以及细胞因子，间接引起成纤维细胞活化，分泌产生胶原以及成纤维基质，引发肺内纤维化。如果在肺泡炎初期或纤维化早期及时祛除病因、纠正炎症，其纤维化进程会延缓甚至逆转；若进一步发展，则肺间质会进入不可逆纤维化阶段。病情进一步进展，肺泡结构会因纤维化加剧而损害，最终导致功能的丧失。
IPF的临床用药包括糖皮质激素、抗氧化剂、细胞因子及受体抑制剂等。但迄今为止，治疗效果依然难以令人满意。
罗汉果[Siraitia grosvenorii(S wingle)C.Jeffrey]为我国传统保健药材，是一种极具开发潜力的天然产物资源。罗汉果苷是罗汉果中主要有效成分，具有广泛的生物特性，其中罗汉果苷为罗汉果果实中含量较高的成分，属于葫芦烷三萜苷类(cucurbitaneglycosides)型化合物，FDA(美国食品药物管理局)于1995年批准罗汉果苷应用于食品上，我国也于1996年7月的全国食品添加剂委员会第十七次会议上批准该产品作为食品添加剂。
中医文献中记载罗汉果味甘性凉，归肺、大肠经，有润肺止咳，生津止渴的功效，适用于肺热或肺燥咳嗽，百日咳及暑热伤津口渴等。自1977年版《中国药典》起作为常用中药收载。自1975年美国人lee从罗汉果中分离出三萜苷类物质开始，国内外学者对罗汉果进行了详细的研究，从其中分离并鉴定出各种罗汉果苷，目前已从罗汉果干果和鲜果中提取出罗汉果苷Ⅳ、罗汉果苷V、罗汉果苷Ⅲ、11-氧化-罗汉果苷V、罗汉果苷ⅡE、罗汉果苷ⅢE、赛门苷I、罗汉果二醇苯甲酸酯、光果木鳖皂苷I、罗汉果苷Ⅵ、罗汉果苷A和异一罗汉果苷V共13种葫芦烷三萜苷。最近的文献(Tao,L.,J.Yang,et al.(2017)."Mogroside IIIE,aNovel Anti-Fibrotic Compound,Reduces Pulmonary Fibrosis through Toll-LikeReceptor 4 Pathways."Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics361(2):268-279.)表明罗汉果苷IIIE通过Toll-Like Receptor 4通路这一作用途径具有降低肺纤维化，是一类新型的新型抗纤维化的化合物。也有文献研究表明，罗汉果苷V对LPS诱导的小鼠急性肺损伤具有保护作用(Shi D,Zheng M,Wang Y,Liu C,and Chen S(2014)Protective effects and mechanisms of mogroside V on LPS-induced acute lunginjury in mice.Pharm Biol 52:729–734.)。
肺部吸入给药作为一种非注射给药途径，能够将药物靶向递送至肺部，避免药物经肠道和肝脏代谢，全身毒性小，在治疗肺部疾病方面具有独特的优势。吸入粉雾剂(drypowder inhalation，DPI)又称干粉吸入剂，系指固体微粉化原料药物单独或与合适载体混合后，以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸入雾化药物至肺部的制剂。与其他吸入制剂相比，吸入粉雾剂具有以下优势：1、直接由呼吸驱动，对患者吸气与装置的协同作用要求较低；2、无需抛射剂，不会对环境造成污染和破坏；3、给药装置轻便，易于使用和携带；4、药效成分为固体微粒，稳定性好。
发明内容
本发明的第一目的在于克服现有技术的不足，提供一种罗汉果苷吸入粉雾剂，由罗汉果苷超微粉与乳糖微粉混合制成:其中所述罗汉果苷超微粉与乳糖微粉的质量比为1:2～6。
发明人通过大量的试验发现，将罗汉果苷干粉与乳糖微粉以特定比例混合之后，能够提高罗汉果苷干粉的吸收率。所以，最终得到将罗汉果苷干粉与乳糖微粉以1:2～6的质量比混合能够提高罗汉果苷干粉的吸收率。而且以该配比制成的罗汉果苷干粉剂能够有效避免罗汉果苷的用量过大的问题。
优选的，所述罗汉果苷超微粉与乳糖微粉的质量比为1:2.5～4。
优选的，所述罗汉果苷超微粉与乳糖微粉的质量比为1:4～6。
进一步地，20mg的所述罗汉果苷超微粉与180-240mg的所述乳糖微粉混合。
进一步地，40mg的所述罗汉果苷超微粉与160-220mg的所述乳糖微粉混合。
进一步地，80mg的所述罗汉果苷超微粉与120-180mg的所述乳糖微粉混合。
进一步地，120mg的所述罗汉果苷超微粉与140-200mg的所述乳糖微粉混合。
优选的，所述罗汉果苷超微粉的平均粒径为1μm～5μm，其中最大粒径不超过10μm；所述乳糖微粉的平均粒径为60μm～80μm，最大粒径不超过120μm。
由于罗汉果苷干粉和乳糖微粉的堆积密度的差别比较大，当将二者混合时，容易造成较重的一方下沉，较轻的一方上浮，这样，即使二者混合之后，在使用时也会因为承装容器中上下药物成分的配比发生了变化而影响用药安全。所以，发明人又通过大量的实验调整罗汉果苷干粉和乳糖微粉的粒径，将罗汉果苷干粉制成罗汉果苷超微粉，使其平均粒径为1μm～5μm，其中最大粒径不超过10μm；调整乳糖微粉的平均粒径为60μm～80μm，最大粒径不超过120μm，以这样的粒径将二者以上述比例混合，能够极大减小二者之间的堆积密度差，混合的更加均匀，最终制成的罗汉果苷吸入粉雾剂的稳定性好，用药安全性高。
进一步的，所述罗汉果苷的超微粉的平均粒径为2～4μm，其中最大粒径不超过10μm。
进一步的，所述乳糖微粉的平均粒径为65μm～75μm，最大粒径不超过120μm。
上述罗汉果苷吸入粉雾剂使用方法如下：使用本发明所提供的罗汉果苷吸入粉雾剂时，将分装好的胶囊装入胶囊型粉雾剂吸入装置内，患者使用胶囊型粉雾剂吸入装置上设置的吸嘴直接吸入粉雾剂，粉雾剂能够被直接吸入肺部起效。
本发明的第二方面提供了一种罗汉果苷吸入粉雾剂的制备方法，包括以下步骤:
(1)将罗汉果苷用超微粉碎机进行超微粉碎，得到目标粒径的罗汉果苷超微粉；
(2)将乳糖用高速研磨粉碎机粉碎，得到目标粒径的乳糖微粉；
(3)将研磨后的罗汉果苷超微粉与乳糖微粉按比例混匀后，用胶囊分装得到罗汉果苷吸入粉雾剂。
优选的，所述步骤(1)采用湿法球磨；进一步的，所述步骤(1)中加入分散介质的质量为罗汉果苷质量的0.5～2倍；更进一步的，所述步骤(1)中罗汉果苷用超微粉碎机进行超微粉碎后将浆料进行减压干燥得到罗汉果苷超微粉。
本发明的有益效果是：本发明提供的罗汉果苷吸入粉雾剂，患者能够通过吸入装置自主主动吸入，将药物运至肺部起效，减少药物的全身毒副作用；不需要医护人员的帮助即可自主进行，使用方便；而且制备成本低，临床使用价格亦较为低廉。
同时，通过本发明提供的罗汉果苷吸入粉雾剂直接对肺部吸入给药，还具有以下优点：
①无胃肠道降解作用；
②无肝脏首过效应；
③药物吸收迅速，给药后起效快；
④药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其它方法的应用来提高；
⑤小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药；
⑥药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；
⑦可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；
⑧患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人；
⑨起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1罗汉果苷超微粉的制备工艺考察
为使药物更好的沉积于肺部，吸入粉雾剂的药物微粒应主要分布于1μm～5μm。《2015版中国药典》四部规定吸入制剂中原料药物粒度应控制在10μm以下，其中大多数应在5μm以下。而粒径过小的微粒吸入后在细支气管及肺泡等气流缓慢的部位以布朗运动的形式扩散而难以沉降，且易随呼气气流被呼出。
本实验采用湿法球磨粉碎制备罗汉果苷超微粉，通过星点设计－效应面法优混合药物微粉制备工艺，得到最佳制备工艺为：取罗汉果苷(吉福思(中国)罗汉果有限公司，MFC-E40)8g，置于100ml不诱钢球磨罐中，研磨介质为不锈钢磨球(Φ5:Φ3数量比为1:8)，球料比17.5，再加入分散介质环己烷7g，球磨时间3.5h，转速250r/min，球磨粉碎后的浆料经减压干燥，即得。该制备工艺下得到的罗汉果苷超微粉粒度均在10μm以下，1μm～5μm体积百分数为80％以上，符合《2015版中国药典》四部对粉雾剂药物粒度的规定。
本实验选择实验室制备常用的立式行星式球磨机进行药物微粉的制备，初期采用干法球磨方式，但罗汉果苷提取物在粉碎过程中易结块，沉积于球磨罐底部，使球磨无法继续进行，通过调整转速、球料比、填充率、磨球直径等工艺参数或加入适量乳糖、硬脂酸镇等辅料均无法改善。因此，改用湿法球磨方式制备罗汉果苷超微粉，能够有效避免球磨过程中药物沉底的现象，制备得到满足要求的罗汉果苷超微粉。
在罗汉果苷球磨粉碎的过程中，增加球磨时间和转速能够湿著减小药物微粉的粒度，而在本实验设定的范围内，球料比的变化对药物微粉的粒径及其分布没有显著的影响，与文献报道有一定差异，分析原因可能是因为实验中球料比的范围设置比较合理，在较低的球料比时，増加磨球数量能够有效増加磨球的碰撞几率，提高对物料的粉碎效果，但如果进一步増加磨球的数量，受到球磨罐填充率的限制，而无法进一步改善粉碎效果。
实施例2罗汉果苷吸入粉雾剂的制备工艺中乳糖的选择
罗汉果苷MFC-E40(吉福思(中国)罗汉果有限公司)，吸入用乳糖
Figure BDA0002115711280000031
120(德国美剂乐集团)，
Figure BDA0002115711280000032
230(德国美剂乐集团)，
Figure BDA0002115711280000033
400(德国美剂乐集团)，3#羟丙甲纤维素空心胶囊(苏州胶囊有限公司)
本研巧应用的吸入用乳糖的粒径分布及流动牲如下表所示，
Figure BDA0002115711280000034
120、
Figure BDA0002115711280000035
230的粒径分布范围大于
Figure BDA0002115711280000036
400，粒径小于15μm的细粉含量也较少，因此流动性较优，对罗汉果苷吸入粉雾剂流动性的改善作用也较强，本研究进一步优选采用
Figure BDA0002115711280000037
120、
Figure BDA0002115711280000038
230。
表1吸入用乳糖粒径分布与流动性
Figure BDA0002115711280000039
实施例3罗汉果苷吸入粉雾剂的制备工艺中流动性评价
将罗汉果苷超微粉与载体乳糖
Figure BDA00021157112800000310
120、
Figure BDA00021157112800000311
230分别按照1:2，1:4，1:6混合，进80目筛10次，混匀，即得。共制备得到6个不同处方的罗汉果苷吸入粉雾剂药物粉末，各处方的流动性测定结果如表2所示。
表2不同处方流动性测定结果(n＝3)
Figure BDA0002115711280000041
由表2可以看出，加入乳糖能够显著地改善罗汉果苷超微粉的流动性。罗汉果苷超微粉由于极易聚集，结块，休止角较高(70.28度)，其流动性用压缩度表示，可达50.28％，表明流动性极差。在加入
Figure BDA0002115711280000042
120的处方中，随着乳糖比例的增大，粉体的流动性逐渐改善，当乳糖用量达到罗汉果苷超微粉的4倍后，继续増大乳糖用量，对粉末的流动性影响不大，此时粉体的压缩度为30.28％，休止角为51.06度。在加入
Figure BDA0002115711280000043
230的处方中，增加乳糖的比例能够显著改善复合微粉的流动性，加入6倍量乳糖的处方流动性已经有较大改善，压缩度可达23.28％，休止角为45.23度。
实施例4罗汉果苷吸入粉雾剂的优选的制备工艺
取罗汉果苷(吉福思(中国)罗汉果有限公司，MFC-E40)8g，置于100ml不诱钢球磨罐中，研磨介质为不锈钢磨球(Φ5:Φ3数量比为1:8)，球料比17.5，再加入分散介质环己烷7g，球磨时间3.5h，转速250r/min，球磨粉碎后的浆料经减压干燥，即得罗汉果苷超微粉，粒度均在10μm以下，1μm～5μm体积百分数为80％以上。将罗汉果苷超微粉40g与载体乳糖
Figure BDA0002115711280000045
120(70-215μm)160g分别按照1:4混合，进80目筛10次，混匀，用1-3号胶囊进行分装，即得罗汉果苷吸入粉雾剂。
实施例5罗汉果苷吸入粉雾剂的优选的制备工艺
取罗汉果苷(吉福思(中国)罗汉果有限公司，MFC-E40)8g，置于100ml不诱钢球磨罐中，研磨介质为不锈钢磨球(Φ5:Φ3数量比为1:8)，球料比17.5，再加入分散介质环己烷7g，球磨时间3.5h，转速250r/min，球磨粉碎后的浆料经减压干燥，即得罗汉果苷超微粉，粒度均在10μm以下，2μm～4μm体积百分数为80％以上。将罗汉果苷超微粉40g与载体乳糖
Figure BDA0002115711280000044
230(30-150μm)240g分别按照1:6混合，进80目筛10次，混匀，，用1-3号胶囊进行分装，即得罗汉果苷吸入粉雾剂。
实施例6罗汉果苷吸入粉雾剂的吸收率试验
取罗汉果苷干粉与乳糖微粉以1:1、1:2、1:4、1:6、1:7和1:8的质量比混合罗汉果苷吸入粉雾剂各10份，每份22.5mg，装入3号HPMC胶囊中，通过Twister药物吸入器(苏州万通定量阀)，旋转吸入器使胶囊下部与帽分离。放入药物吸入力度分布测定仪中，设定空气流速为60±5L/min，持续7s，两项吸入10粒，停泵。用20ml水清洗每个格室(装置、喉部、1～8级共10个隔室)，连续两次，合并后转入50mL量瓶作用水定容，8、7和6级均不用稀释，5、4、3、2、1级、喉部和装置分别稀释3、10、15、40、90、100和20倍，用紫外分光光度计测定各级吸光度，重复测定3次，计算各级罗汉果苷含量。
当流速为60L/min，1～7级的截止空气动力学粒径分布为161.2，89.2，56.4，33.2，18.4，11.0，6.8，4.8μm和第8级微孔收集器(micro-orifice collector，MOC)。按以下公司分别计算可吸入粒子剂量(fine particle dose,FPD)，吸入比例(respirable fraction,RF)。
FPD＝2～7级药物质量之和
RF(％)＝FPD÷(胶囊中粉末总质量)×100％
表3不同处方吸收率试验测定结果(n＝3)
Figure BDA0002115711280000051
由表3可以看出，加入乳糖能够显著地改善罗汉果苷超微粉的吸入比例(respirable fraction,RF)。罗汉果苷超微粉RF仅为0.96％，表明流动性极差。在加入
Figure BDA0002115711280000052
230的处方中，随着乳糖比例的增大，粉体的吸收率试验测定结果逐渐改善，当乳糖用量为1:1时，RF有所改善，为7.36％，当乳糖用量达到罗汉果苷超微粉的2倍后，RF高于10％，当乳糖用量达到罗汉果苷超微粉的4倍后，继续増大乳糖用量，RF值有进一步提升，此时粉体的RF为12％左右；当乳糖用量超过罗汉果苷超微粉的6倍后，RF值又开始显著下降。综上，罗汉果苷干粉与乳糖微粉以1:2～6的质量比混合是优选的技术方案。
实施例7罗汉果苷吸入粉雾剂对特发性肺纤维化的药效学研究
本研究采用气管内一次性滴注博莱霉素的方法复制特发性肺纤维化大鼠模型，以糖皮质激素醋酸泼尼松为阳性对照药，肺组织病理形态、纤维化评分、肺组织羟脯氨酸含量、转化生长因子-β1水平为指标，评价罗汉果苷吸入粉雾剂对特发性肺纤维化的治疗效果，
动物模型的建立
实验大鼠用1％戊巴比妥钠(40mg/kg)腹腔注射麻醉后，行大鼠气管插管，大鼠仰卧固定于45°倾斜板上，将光源靠近大鼠下颌部，将鼠舌向左嘴角外上方拉出口腔，采用自制开口器打开大鼠口腔，暴露声口，趁声口打开瞬间迅速将12#小鼠灌胃针插入气道，将玻片放置于管口，玻片上有圆形雾斑产生后，按lmg/kg快速推入0.14％博莱霉素生理盐水溶液约200μl，立即将大鼠直立并左右旋转5min，使药液在肺内均匀分布。
动物分组与给药
实验大鼠，适应性喂养3天，采用随机数字表法分为5组：正常对照组(N组)，假手术组(NS组)，博莱霉素组(BLE组)，罗汉果苷吸入粉雾剂肺部给药组(BLE+FRU组)，醋酸泼尼松灌胃组(BLE+Pred组)，每组10只。正常对照组和假手术组气管插管注入等体积生理盐水，其余各组注入博莱霉素生理盐水溶液复制肺纤维化模型，记造模为实验第0天。各治疗组于第1天开始给药，罗汉果苷吸入粉雾剂肺部给药组大鼠采用大鼠干粉肺部给药装置气管插管给予微粉，每3天给药1次，共27天，具体给药方式为，取适量微粉置于给药装置的样品室内，精密称定，连接给药装置(注射器中保留1.5ml空气)，大鼠用1％戊巴比妥钠40mg/kg)腹腔注射麻醉后，暴露声门，趁声门打开瞬间迅速将给药装置喷射头插入气道内，使喷射头前端靠近气管隆嵴处，立即推入注射器中的空气，推送药物微粉雾化进入大鼠肺部，给药剂量为10mg/kg/次。假手术组和博莱霉素组按上述方法经气管插管推入1.5mL空气。醋酸泼尼松灌胃组大鼠灌胃给予醋酸泼尼松3mg/kg/次。每日观察大鼠呼吸、活动、进食、毛发及体重情况，于第28天处死各组大鼠，留取肺脏标本。
各组大鼠解剖后初步观察肺脏颜色及结构变化，取经10％中性福尔马林溶液固定后的左肺组织，常规脱水、浸蜡、包埋、切片，行Masson染色。采用肺组织纤维化评分系统评分，结果见表3。
表4大鼠肺组织纤维化评分
Figure BDA0002115711280000061
***与BLE组比较，P<0.001；#与BLE+Pred组比较，P<0.05
结果表明，N组及NS组大鼠第28d的评分无明显差异，BLE组评分显著高于N组和NS组。BLE+FRU组评分显著低于BLE姐，结果表明罗汉果苷吸入粉雾剂对博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化具有一定的保护作用，能够显著降低肺组织纤维化程度治疗作用。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (5)

1.一种罗汉果苷吸入粉雾剂，其特征在于由罗汉果苷超微粉与乳糖微粉混合制成，其中所述罗汉果苷超微粉与乳糖微粉的质量比为1:2～6；其中所述罗汉果苷超微粉粒度均在10μm以下，1μm～5μm体积百分数为80％以上；其中所述乳糖为乳糖
Figure FDA0003143336950000011
乳糖
Figure FDA0003143336950000012
2.如权利要求1所述的罗汉果苷吸入粉雾剂，其特征在于，所述罗汉果苷超微粉与乳糖微粉的质量比为1:2.5～4。
3.如权利要求1～2任一项所述的罗汉果苷吸入粉雾剂，其特征在于，所述罗汉果苷超微粉粒度均在10μm以下，2μm～4μm体积百分数为80％以上。
4.一种制备如权利要求1～3任一项所述的罗汉果苷吸入粉雾剂的方法，包括以下步骤:采用湿法球磨将罗汉果苷用超微粉碎机进行超微粉碎，然后将浆料进行减压干燥得到罗汉果苷超微粉。
5.如权利要求4所述的制备 罗汉果苷吸入粉雾剂的方法，包括以下步骤:取罗汉果苷8g，置于100ml不诱钢球磨罐中，研磨介质为不锈钢磨球，球料比17.5，再加入分散介质环己烷7g，球磨时间3.5h，转速250r/min，球磨粉碎后的浆料经减压干燥，即得罗汉果苷超微粉 。
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