CN102325523B - 用于吸入的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于吸入的药物组合物。本发明进一步涉及一种设定该药物组合物的性能特征的方法以及该组合物在治疗哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、过敏症、传染病和心血管系统疾病中的用途。

Description

用于吸入的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种用于吸入的药物组合物。本发明进一步涉及一种设定该药物组合物性能特征的方法和该组合物在哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、过敏症、传染病和心血管系统疾病的治疗中的用途。

背景技术

在吸入治疗中，通常使用药物传送装置，如干粉吸入器（“DPI”），以传动预定剂量的药物组合，从而将药物传送至病人的肺系统。活性化合物必须是可吸入的。为了能够进入肺，活性化合物必须以约0.5至10μm大小的颗粒存在。例如，如果合适地选择、控制和实施工艺操作条件，可以通过微粉化、从合适的溶剂控制沉淀或通过喷雾干燥来获得这样的颗粒。在通常的DPI中，将一定剂量的药物组合物置于雾化室中，在其中雾化，从而通过病人的吸入作用力而提供的气流分散至可吸入颗粒中。本领域还公知的是为了在与局部和/或全身药物传送相关的肺的合适区域中沉积下来，分散的颗粒必须是合适大小的。

肺系统包括上呼吸道，包括口咽和喉，接着是下呼吸道，其包括气管，接着分叉至支气管和细支气管中。将上下呼吸道称为传递气道。最终的细支气管然后分成呼吸细支气管，其然后导入肺泡区或深肺。

公知基于颗粒的空气动力粒径以及夹带它们的空气的流速，药物颗粒沉积在肺系统的特定区域。通常，30至90升/分钟的平均吸入流速，具有0.5至3μm范围的空气动力粒径的颗粒，适用于全身给药，因为这些颗粒选择性地沉积在深肺。如上所述，具有大约0.5至10μm范围的空气动力粒径的颗粒适用于局部肺传送。

具有高于10um的空气动力直径的颗粒沉积在口、喉或上呼吸道中，给予很低的治疗益处。具有低于0.5μm的空气动力粒径的颗粒没有从气流中沉淀出来以沉积在肺中，并且随后在病人呼气时呼出。

因此，颗粒的大小或直径对于用于吸入的药物组合物的治疗效果是关键的。该领域的成果包括使用赋形剂，如碾碎或微粉化的乳糖，以稀释药物组合物中的药物，使用可接受程度的控制使微克量的非常强效的药物精确地计量至微克大小的剂量。通过控制赋形剂粉末的尺寸范围，在干粉药物制剂的流动性、分散性和雾化方面取得的成果已经被报道了。

在提高传送至选定的肺目标区域的颗粒的空气动力特性（雾化性和分散性）的成果中，最近的成果导致偏离了对研磨至可吸入大小的药物颗粒以及与赋形剂载体混合的使用。

例如，根据WO99/16419，含有研磨的可吸入药物颗粒和大的赋形剂载体颗粒系统的现有技术组合物使得至少一些药物颗粒松散地结合在较大载体表面的表面并且在吸入时分离，但大量的药物不能从大的乳糖颗粒分离并沉积在咽喉。为了降低不理想的咽喉沉积，WO99/16419公开了含有药物、赋形剂（即，乳糖）和表面活性剂的微孔微颗粒。

WO03/024396公开了一种药物组合物，其包含具有不超过大约10μm的质量气动中位直径的药物颗粒的药物部分；和至少50%的非吸入赋形剂部分，所述非吸入赋形剂部分包含低密度赋形剂颗粒，其具有高于大约10μm的空气动力直径和高于大约30μm的几何直径。

US2005/175549公开了一种可吸入的干粉混合物，其包含有效量的两种API（活性药物成分），任选与药物学上可接受的载体一起。载体可以是细碎的，并且可以选自糖，如乳糖。然而，对于各种载体，不存在使用不同颗粒大小的指示，也不存在组合物中载体的关系可以用于调整可吸入混合物的特定特征的指示。

在用于吸入的含有两种或多种活性物质的药物组合物中，空气动力直径的调整是难以解决的。制剂的空气动力直径是一个参数，其决定颗粒进入呼吸道有多深：越小的颗粒将进入越深。需要吸入制剂的空气动力直径的调整，以确保活性成分进入所需的呼吸道部分，以显露其全部潜能。

尤其是使用两种或多种活性物质，这可能需要进入呼吸道的不同所需深度，由于赋形剂与活性物质以及活性物质彼此间的相互作用，调整是非常困难的。使用用于吸入组合物的常用制备技术，不能恰当地进行调整，因为活性成分在赋形剂载体上的粘附排列是非常随机的。

由于对涉及两种或多种活性剂的联合治疗中使用吸入组合物的需求日益增长，提供定制管理的将精确且均一量的不同可吸入药物同时给药于病人的新制剂的研发是高度需要的。

发明内容

因此，基于本发明的目的是提供用于吸入的含有超过一种活性成分的药物组合物，其中不同活性成分之间的相互作用得到相当大程度的降低。本发明进一步的目的是提供以上种类的用于吸入的药物组合物，其具有更好的稳定性、均一性并提供所涉及活性成分较高的生物利用率。本发明的再一个目标是呈现药物组合物的配制，使得与使用现有技术组合物相比，对于给定的治疗，降低每个单剂的活性剂含量。本发明的再一个目的是提供一种药物组合物，使得可以定制管理其中所含的不同活性成分，并将其以预定的含量传送至病人呼吸系统的预定作用区域。本发明的再一个目标是制造那些药物组合物的方法，和设定那些可用药物组合物的性能特征的方法。

通过独立权利要求的主题内容来解决这些目标。在从属权利要求中表示了优选的实施方案。

本发明是基于制造药物组合物和确定其性能特征的新方法，及其用于吸入治疗的用途。将每种不同的活性成分在预混合程序与合适的赋形剂混合。该程序可以包括不同的混合步骤来确保活性成分在赋形剂载体上的恰当粘附。预混合程序在一种活性物质与另一种之间可以不同。然后将所获得的预混物在主混合程序中混合在一起，其包含强度较低的不同混合步骤，以获得均匀的混合物，而没有破坏预混合步骤的粘附。

通过使用这种方法，可以获得以下出乎预料的效果：

可以与含有另一种活性物质的颗粒无关地独立调整含有一种活性物质的颗粒的空气动力直径。因此，可以适当地调节每种活性物质进入呼吸道。此外，活性物质在最终组合物中彼此间具有较少的相互作用，提高了组合物的稳定性，易于获得组合物的均一性，增强了活性物质的效用，并且与使用普通组合物相比，对于获得相同效果，只需要较少量的活性成分。

因此，本发明制备了联合治疗中可用的新的吸入制剂以及设定其性能特征的方法。

附图说明

图1显示了根据本发明的主要混合方法的详细内容。

图2-7显示了根据表2的配方的微粒量（FPD）。

具体实施方式

在第一个方面中，本发明提供了设定用于吸入的药物组合物的性能特征的方法，包括步骤：

a）提供至少两种预混物，各自含有活性药物成分和合适赋形剂的混合物；

b）将至少两种预混物混合；和

c）将混合物引入能够将药物部分传送至病人肺系统的合适传送装置中，

其特征在于将至少两种预混物的赋形剂的重量比设定为1-5。

令人惊讶地，发现了可以通过将不同预混物中所用赋形剂的重量比设定为特定的值来影响用于吸入的药物组合物的特征，如各自API的微粒分数（FPF）或微粒量（FPD）。在此，考虑了1-5（包括1和5的值）的不同预混物中所用的赋形剂之间的重量比适于微调活性成分的微粒分数（FPF）或微粒量（FPD）。

如果使用超过两种预混物，1-5的比例反映出一种预混物中的最大赋形剂重量与另一种预混物中的最小赋形剂重量的重量比。

组合物的性能特征可能进一步受到步骤a）和/或b）中使用高剪切和/或低剪切混合的影响。如在实施例3中可看到的，这可能也涉及设定，其中使用两种类型的混合。

根据优选的实施方案，不同预混物中所用的赋形剂是相同或不同的。如果它们是不同的，赋形剂可以是化学上不同的和/或可以是其颗粒大小不同。在后一种情况中，优选的实施方案是单独赋形剂的d50值差异超过10%，优选超过15%，更优选超过20%。

因此，根据一个方面，本发明提供了用于吸入的药物组合物，其含有至少两种活性药物成分和至少两种药物学上可接受的赋形剂的药物部分，其中活性药物成分粘附于所述赋形剂，并且其中每种活性成分粘附于不同的赋形剂，其特征在于单独赋形剂的d50值差异超过10%，优选超过15%，更优选超过20%。

d50值也称为中值直径或颗粒直径的中值，并且是累积分布百分比达到50%的情况中的颗粒直径值。这是表示颗粒特征的重要参数之一。例如，如果d50为5μm，则存在50%大于5μm的颗粒，50%小于5μm。

本发明含有至少两种不同类型的活性药剂，独立地粘附于至少两种赋形剂。也就是说，本发明还包括如下情况，其中在一种药物应用中结合了三种或更多种活性剂。但在标准的情况中，活性剂的通常数量为两种，或最大为三种活性剂。

如在此所用的术语“粘附”意思是任何种类的活性剂和赋形剂的单独颗粒之间的可逆结合。这包括通过离子键合、共价结合或者还有弱键（如，氢桥和范德华力）的粘附。

如上所用的术语“差异”意思是上述方式中赋形剂颗粒大小（d50值）的不同。不必定表示赋形剂必须在化学上不同，尽管该定义没有排除这一情况。

如上所示，本发明的优选实施方案是单独赋形剂的d50值差异超过10%。令人惊讶地发现了如果单独赋形剂的d50差异超过10%，可以获得本发明的积极作用，特别是最终组合物中单独的活性剂成分彼此间减少的相互作用，组合物稳定性的增强，组合物更好的均一性，以及重要地，活性物质的作用得到增强，以及与使用普通组合物相比，对于相同的效果，只需要较少量的活性成分。

如在表1中以及从其中所含的结果看到的，通过提供（和混合）含有d50差异超过10%的赋形剂的预混物，可以影响（在该精确的情况中，降低）每种API的微粒分数（随后也称为FPF）。

本发明组合物中存在的活性成分基本上可以是任何所需的可以通过在干粉中吸入给药的药物学活性化合物。为了活性化合物是可吸入的，即，可以通过进入肺，其必须以具有至多大约10μm的平均颗粒直径的颗粒存在，例如，大约1至10μm，优选大约1至6μm。如果合适地选择、控制和进行加工条件，可以以本身已知的方式，例如，通过微粉化、从合适溶剂（例如，甚至从超临界二氧化碳）的受控沉淀或通过喷雾干燥来获得这样的颗粒。如在此所用的术语“微粒”表示具有5μm或更小平均颗粒大小的颗粒。

根据优选实施方案，至少两种活性成分独立地选自适于吸入的活性成分，优选止痛剂、抗过敏药、抗生素、抗感染药、抗组胺剂、抗炎剂、止咳剂、支气管扩张剂、抗胆碱能药、激素、黄嘌呤、疫苗、治疗性蛋白、肽及其组合，更优选沙丁胺醇、倍氯米松、布地缩松、卡莫特罗、环索奈德、非诺特罗、氟替卡松、福莫特罗、茚达特罗、异丙托铵、莫米松、柳丁胺醇、沙美特罗、噻托溴铵及其药物学上可接受的盐或溶剂化物。

在组合物含有至少一种以药物学上可接受盐形式的药物学活性成分的情况中，这种盐可以选自氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、碳酸盐、硫酸盐、甲基硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、本磺酸盐、延胡索酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙二胺四乙酸盐、甲磺酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐或羟基-萘甲酸盐。还可以作为药物学上可接受的酯存在，例如，醋酸酯、丙酸酯、磷酸酯、琥珀酸酯或依碳酸酯。

根据本发明可获得的制剂中的活性化合物的含量可以在大范围内改变，并且根据各自的活性化合物可以改变至很大程度，并且还可以根据所用的粉末吸入器改变至特定程度。通常，活性化合物浓度大约为0.1至10%重量，特别大约为0.1至5%重量，基于总的配方。有时候，较高或较低浓度也是有利的，然而，其中很少出现低于0.001%重量或低于0.01%重量的活性化合物浓度。

基本上，干粉制剂中常用的所有赋形剂（或载体）材料都是合适的，例如，单糖或双糖，如葡萄糖、乳糖、乳糖单水合物、蔗糖或海藻糖、糖醇（如甘露醇或木糖醇）、聚乳酸或环糊精、葡萄糖、海藻糖，并且乳糖单水合物特别合适。

然而，优选选自糖和糖类的赋形剂，优选吸入级别的乳糖，更优选晶体乳糖形式的α单水合物乳糖、磨碎的乳糖或微粉化乳糖。

赋形剂优选以不可吸入的颗粒大小存在于本发明的组合物中。然而，另一方面，载体颗粒应当不能太大，因为这对FPF具有不利的影响。因此，在优选的实施方案中，组合物的药物部分包含各自具有约125-145μm和约50-100μm的d50值的两种赋形剂。

如果需要，除了不可吸入的赋形剂颗粒以外，该制剂还可以含有一部分可吸入的赋形剂颗粒；例如，除了相对粗的乳糖单水合物载体颗粒以外，可以含有一部分（例如，0.1至10%重量）微粉化乳糖单水合物，其对于至少50%的颗粒，可以具有，例如，至多10μm的颗粒大小直径，优选至多5μm。

其中最优选的赋形剂是可购得的药物级的α乳糖单水合物。优选具有约185-215的d50值的那些（粗乳糖），具有约125-145μm的d50值的那些（细乳糖）和具有50-100μm的d50值的那些（超细乳糖）。因为它们的d50值差异超过10%，因此在本发明中，可以有利地使用这些赋形剂的组合（粗、细和超细乳糖）。

根据本发明的组合物中的赋形剂材料的比例可以根据稀释需要或对特定活性成分的需求在宽范围内变化。通常，赋形剂材料与总的药物部分的比例例如为大约80至99.9%重量，然而，根据活性成分，其中较高或较低的比例也是有利的。

在进一步的实施方案中，通过将至少两种预混物混合来制造药物组合物，这两种预混物各自包含一种活性成分和一种赋形剂。这对于实施本发明是最重要的，因为预混物的制备将确保每种单独的活性成分粘附于其特定的赋形剂。

所述的干粉制剂可以用于所有常规的干粉吸入器。它们对用于含有粉末存储器的多剂量干粉吸入器中特别有利。

在进一步的方面中，本发明涉及制造用于吸入的含有如上所述的药物部分的药物组合物的方法，其包括步骤：

a）提供至少两种活性成分和至少两种药物学上可接受的赋形剂，其中单独赋形剂的d50值差异超过10%，优选超过15%，最优选超过20%；

b）各自形成一种活性成分和一种赋形剂的预混物；

c）将至少两种预混物混合，以提供药物部分；和

d）将药物部分引入能够将所述药物部分传送至病人肺系统的合适传送装置中。

如上所示，在该方法中，至少两种活性成分优选选自适于吸入的活性成分，优选止痛剂、抗过敏药、抗生素、抗感染药、抗组胺剂、抗炎剂、止咳剂、支气管扩张剂、抗胆碱能药、激素、黄嘌呤、疫苗、治疗性蛋白、肽及其组合，更优选沙丁胺醇、倍氯米松、布地缩松、卡莫特罗、环索奈德、非诺特罗、氟替卡松、福莫特罗、茚达特罗、异丙托铵、莫米松、柳丁胺醇、沙美特罗、噻托溴铵及其药物学上可接受的盐或溶剂化物。

同样，赋形剂优选选自糖和糖类，优选吸入级别的乳糖，优选晶体乳糖形式的α单水合物乳糖、磨碎的乳糖或微粉化乳糖。

在更进一步的方面中，本发明涉及通过如上所示的方法可获得的用于吸入的药物组合物。该药物组合物优选采用吸入剂的形式，优选以含有药物部分和一种或多种助剂的传送装置的形式，能够将所述药物少部分传送至病人的肺系统。

这样的传送装置的优选形式是干粉吸入器（DPI）。这些吸入器中的药物必须是可吸入的干粉形式。没有装置或气体来推进粉末。可购得的实例是以商标Rotadisk^®、Diskhaler^®、Diskus^®或Turbohaler^®销售的。

在进一步的方面中，本发明涉及如上公开的药物组合物有用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、过敏症、传染病和心血管系统的疾病的用途。

现在通过附图和实施例来说明本发明。以下的实施例进一步说明了本发明，但当然不应当解释为限制其范围。

实施例

实施例1：

表1：配方实施例

按照图1中所述的方法来混合配方。

结果：

表1

还参考图1，显示了本发明的混合方法，用于产生用于哮喘治疗中的配方。

配方1在两种预混物中使用了相同的赋形剂。配方2和3使用d50值差异超过10%的赋形剂。所用的两种API对FPF的影响是显著的。而对于配方1的FPF值各自为47.7和42.7%，它们在配方2和3中明显降低。因此，降低FPF由此与配方1相比，提高了制备配方2和3的药物产品的性能。

实施例 2 ：预混物中的乳糖比例

结果：参见图2-7

表2：改变每种预混物中的乳糖含量，以微调每种配方的性能特征/结果，着重于第一剂性能。

结论：

通过调节混合过程中预混物中的乳糖比例，FPD特征/结果可以微调。在实施例2中，通过降低乳糖比例，FPD提高，尤其在装置寿命开始时，它们比剩余的装置寿命低得多。由于这种微调，提高了配方的整体性能。

实施例 3 ：预混方法

表3概括了使用或未用预混进行配制的FPF结果。

结论：

使用不同条件的API的预混改变的配方的性能。然后产品需要时，使其增加或降低性能。使用两种不同的混合机也是决定因素。

Claims (1)

1.一种制备用于吸入的药物组合物的方法：所述药物组合物包含两种活性药物成分沙美特罗和氟替卡松或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯类，以及两种药物学上可接受的赋形剂，所述两种药物学上可接受的赋形剂的d50值分别为125-145μm 和50-100μm，其中每种活性药物成分独立的粘附一种不同的所述赋形剂，所述活性药物重量浓度为0.1%-10%，所述方法包括如下步骤：

a).提供所述两种药物活性成分和所述两种药物学上可接受的赋形剂，其中所述两种赋形剂的d50 值分别为125-145μm 和50-100μm；

b).形成包含一种活性药物成分和一种赋形剂的预混物；

c).混合两种分别由步骤b)制得的预混物用以提供药物成分；和

d).将该药物成分引入能够将药物部分传送至病人肺系统的合适传送装置中，其特征在于：微粒量的设置，通过将两种不同预混物中的赋形剂的重量比设定在1-5 来体现，所述赋形剂为乳糖。