KR20110120283A - 흡입용 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 흡입용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 약학적 조성물의 성능 특성을 설정하는 방법, 및 천식, COPD, 알레르기, 감염 질환 및 심혈관계 질환의 치료에서의 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

흡입용 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INHALATION}

본 발명은 흡입용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 약학적 조성물의 성능 특성을 설정하는 방법, 및 천식, COPD, 알레르기, 감염성 질환 및 심혈관계 질환의 치료에서의 상기 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

흡입 요법에 있어서, 정해진 투여량의 약학적 조성물을 전달하여 환자의 폐기관계에 약제를 공급하기 위해 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler; DPI)와 같은 약학적 전달 장치가 전형적으로 채용되고 있다. 활성 화합물은 흡입가능한 것이어야 한다. 상기 활성 화합물이 폐 내로 통과할 수 있도록 하기 위해서, 입자의 크기는 약 0.5 내지 10 ㎛이어야 한다. 공정 조건을 적절히 선택하고 제어하고 실행할 수 있다면, 예를 들어, 미세화, 적절한 용매로부터의 조절된 침전 또는 분무 건조를 통해 이러한 입자를 수득할 수 있다. 통상적인 DPI에서, 약학적 조성물의 투여량은 에어로졸화되어 에어로졸화 챔버에 위치하고 있다가 환자의 흡기 작용에 의해 공급되는 공기 흐름에 의해 호흡하기 알맞은 입자로 분산된다. 약학적 조성물이 국소 및/또는 전신성 약물 전달과 관련된 폐의 적절한 부위에 위치하기 위해서는, 상기 분산된 입자가 적절한 크기여야 한다는 것이 당업계에 또한 널리 공지되어 있다.

폐기관계는 구강인두 및 후두를 포함하는 상기도(upper airways), 및 상기 상기도와 이어지고, 기관(trachea) 및 상기 기관으로부터 분기된 기관지(bronchi) 및 세기관지(bronchioli)를 포함하는 하기도(lower airways)를 포함한다. 상기 상기도와 하기도를 전달 기도(conducting airway)라고도 부른다. 말단 세기관지는 폐포 영역 또는 폐 깊은 곳으로 이어지는 호흡 세기관지로 더 분화된다.

약제 입자는 입자의 공기역학적 크기 및 흡입되었을 때 공기의 유량에 기초하여 폐기관계의 특정 영역에 침적(deposit)됨이 널리 공지되어 있다. 통상적으로, 분당 30 내지 90 리터의 평균 흡입 유량인 경우, 0.5 내지 3 ㎛ 범위의 공기역학적 직경을 갖는 입자가, 폐 깊은 곳에서 선택적으로 상기 입자들이 침적되기 때문에, 전신 전달에 적합하다. 상기 기재한 바와 같이, 약 0.5 내지 10 ㎛ 범위의 공기역학적 직경을 갖는 입자가 국소 폐 전달에 적합하다.

10 ㎛ 초과의 공기역학적 직경을 갖는 입자는 일반적으로 구강, 인후 또는 상기도 내에 침적되어, 치료학적 효과를 거의 제공하지 못한다. 0.5 ㎛ 미만의 작은 공기역학적 직경을 갖는 입자는 폐 내에 침적되기 위하여 기류 밖으로 침전되지 않아, 환자가 숨을 내쉬었을 때 호흡되어 나가게 된다.

그러므로, 상기 입자의 크기 또는 직경은 흡입용 약학적 조성물의 치료 효과에 중대한 영향을 미친다. 이에 따라, 분쇄되거나 미분화된 락토오스와 같은 부형제를 사용하여, 약학적 조성물 중 약제를 희석시켜, 마이크로그램 분량의 매우 강력한 약제를 조절가능한 정도의 밀리그램 크기의 투여량으로 정확하게 계량할 수 있도록 하는 노력이 당업계에 있어왔다. 상기 부형제 분말의 크기 범위를 조절함으로써, 건조 분말 약제 제형의 에어로졸화, 유동성 및 분산성이 수득됨이 보고되었다.

폐의 선택된 타겟 부위로 전달되는 입자의 공기역학적 특성(에어로졸화 및 분산성)을 증가시키기 위한 노력 중, 최근에는 호흡가능한 크기로 분쇄되고 부형제 담체와 혼합된 약제 입자의 사용으로부터 벗어나려는 시도가 있었다.

예를 들어, WO 99/16419에 따르면, 분쇄된 호흡가능한 약물 입자 및 큰 부형제 담체 입자 시스템을 포함하는 종래 조성물은 적어도 일부의 약제 입자가 상기 큰 담체의 표면에 약하게 결합하여 흡입시 떨어질 수 있도록 할 수 있으나, 상당량의 상기 약제가 상기 큰 락토오스 입자로부터 떨어지지 않아 후두에 침적되게 된다. 원하지 않는 후두(throat) 침적을 감소시키기 위해, WO 99/16419에서는 약제, 부형제(즉, 락토오스) 및 계면활성제를 포함하는 미세다공 마이크로입자에 대하여 개시하고 있다.

WO 03/024396에서는 약 10 ㎛ 미만의 질량 평균 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter)을 갖는 약제 입자의 약제 분획; 및, 약 10 ㎛ 초과의 공기역학적 직경 및 약 30 ㎛ 초과의 기하학적 직경을 갖는 저밀도 부형제 입자를 포함하는, 적어도 50%의 비-호흡성 부형제 분획을 포함하는, 약학적 조성물에 관하여 기재하고 있다.

US 2005/175549에서는 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 유효량의 두 개의 API를 포함하는 흡입가능한 건조 분말 혼합물에 대해 개시하고 있다. 상기 담체는 세분되며 락토오스와 같은 당으로부터 선택될 수 있다. 그러나, 각 담체에 대해 상이한 입자 크기를 사용하는 것에 대해 시사하고 있지 않으며, 흡입가능한 혼합물의 구체적 특성을 설정하기 위해 조성물 중의 담체의 관련성이 이용될 수 있는 것에 대해 시사하고 있지 않다.

둘 이상의 활성 성분을 갖는 흡입용 약학적 조성물에 있어서, 공기역학적 직경의 조율에는 많은 문제가 있다. 제형의 공기역학적 직경은, 입자가 호흡기 내로 얼마나 깊숙이 전달될 수 있는지를 결정하는 파라미터이다: 더 작은 입자가 더 깊숙히 전달될 것이다. 호흡기의 원하는 부분으로 활성 성분이 전달되어 상기 활성 성분의 최대 성능을 발휘하기 위해서는, 흡입된 제형의 공기역학적 직경의 조율이 필요하다.

특히, 호흡기 내로 상이한 깊이로 전달되어야 하는 둘 이상의 활성 성분을 사용할 경우, 활성 성분들을 갖는 부형제들과 활성 성분들 사이의 상호작용 때문에 상기 조율이 매우 어렵다. 흡입용 조성물에 대한 통상적 제조 기술을 사용하여, 부형제 담체에서 활성 성분의 부착 배열이 매우 무작위로 이루어지므로, 상기 조율이 적절하게 조절될 수 없다.

둘 이상의 활성제를 포함하는 병용 치료용 흡입용 조성물에 대한 요구가 증가함에 따라, 환자에게 한번에 정확하고 균일한 양으로 상이한 흡입 약물들을 맞춤 투여할 수 있는 신규한 제형의 개발이 크게 요구되고 있다.

이에 따라, 본 발명은 두 개 이상의 활성 성분을 포함하며, 상기 상이한 활성 성분들 사이의 상호작용이 상당히 감소된, 흡입용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 더 좋은 안정성, 균질성을 가지며 포함된 상기 활성 성분의 더 높은 생체적합성을 제공하는 흡입용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 다른 목적은, 종래의 조성물에 비해, 치료시 단일 투여량 당 활성제의 양을 감소시킬 수 있도록 하는 약학적 조성물의 제형을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 조성물에 함유된 상이한 활성 성분들을 정해진 양으로 환자의 폐기관계의 작용 예정 영역에 전달할 수 있는 맞춤 투여를 가능하게 하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 상기 약학적 조성물의 제조 방법 및 상기 약학적 조성물의 성능 특성을 설정하는 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적들은 본원의 청구범위의 독립 청구항들의 주제 내용에 의해 해결된다. 바람직한 구현예들은 본원의 청구범위의 종속항들에 기재된 바와 같다.

본 발명은 약학적 조성물의 제조 및 상기 약학적 조성물의 성능 특성의 설정 및 흡입 치료에서의 용도의 새로운 접근에 기초한 것이다. 각기 상이한 활성 성분은 적합한 부형제와 프리블렌딩(preblending) 과정을 통해 혼합될 것이다. 이러한 과정은 상기 부형제 담체에 상기 활성 성분이 적절하게 부착하도록 하기 위해 상이한 혼합 단계들을 포함할 수 있다. 상기 프리블렌딩 과정은 하나의 활성 성분과 다른 활성 성분에 있어서 서로 상이할 수 있다. 그리고 나서, 상기 프리블렌딩 단계로부터의 부형제와 활성 성분간의 부착을 손상시키지 않고 균일한 혼합물을 수득하기 위해 더 낮은 강도를 갖는 상이한 혼합 단계들 포함하는, 주요 블렌딩(blending) 과정을 통해 상기 수득된 프리블렌드들이 함께 블렌드된다.

이러한 접근법을 사용함으로써, 예상하지 못했던 하기 효과가 달성되었다:

하나의 활성 성분을 갖는 입자의 공기역학적 직경이 다른 활성 성분을 갖는 입자와 상관없이 독립적으로 조정되었다. 그러므로, 호흡관 내로 각 활성 성분의 주입이 적절하게 조절될 수 있다. 또한, 상기 활성 성분들은 최종 조성물 내에서 다른 활성 성분과 더 적은 상호작용을 갖게 되어, 상기 조성물의 안정성이 증가하고, 상기 조성물의 균질성이 더 용이하게 수득되고, 상기 활성 성분의 효과가 향상되고, 더 소량의 활성 성분으로도 통상의 조성물과 비교하여 동일한 효과를 나타낼 수 있다.

그러므로, 본 발명은 병용 치료에서 사용가능한 신규 흡입용 제형 및 상기 제형의 성능 특성을 설정하는 방법을 제공한다.

본 발명의 일 측면은, 하기 단계들을 포함하는, 흡입용 약학적 조성물의 성능 특성을 설정하는(setting) 방법을 제공한다:

a) 약학적 활성 성분 및 적합한 부형제의 혼합물을 각각 함유하는 적어도 두 개의 프리블렌드(preblend)를 제공하는 단계;

b) 상기 적어도 두 개의 프리블렌드를 혼합하는 단계; 및

c) 환자의 폐기관계로 약제 분획을 전달할 수 있는 적절한 전달 디바이스에 상기 혼합물을 도입하는 단계를 포함하며,

상기 적어도 두 개의 프리블렌드의 상기 부형제의 중량비가 1 내지 5로 설정됨.

놀랍게도, 각각의 API(active pharmaceutical ingredient)의 미세 입자 분획(fine particle fraction; FPF) 또는 미세 입자 투여량(fine particle dose; FPD)과 같은 흡입용 약학적 조성물의 특성이, 상기 상이한 프리블렌드에서 사용되는 상기 부형제의 중량비를 특정 값으로 설정하는 것에 의해 영향을 받을 수 있다는 것이 밝혀졌다. 여기에서, 1 내지 5(1 및 5의 값 포함)의 상기 상이한 프리블렌드에서 사용되는 상기 부형제의 중량비가 상기 활성 성분의 FPF 또는 FPD를 미세조정하는데 적합함이 관찰되었다.

두 개 이상의 프리블렌드가 사용되었을 경우, 1 내지 5의 상기 비율은 하나의 프리블렌드에서의 가장 큰 부형제의 중량 대 다른 프리블렌드에서의 가장 작은 부형제 중량의 중량비를 반영하는 것이다.

상기 조성물의 성능 특성은 상기 a) 및/또는 b) 단계에서 고전단 혼합 및/또는 저전단 혼합을 사용하는 것에 의해 추가로 영향을 받는다. 하기 실시예 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 상기 두 유형의 혼합법 둘 다를 사용하여 설정하는 것을 포함할 수 있다.

바람직한 구현예에 따르면, 상기 상이한 프리블렌드에서 사용되는 상기 부형제는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 부형제가 상이할 경우, 상기 부형제는 화학적으로 상이하고/상이하거나 입자의 크기가 상이할 수 있다. 상기 입자의 크기가 상이한 경우, 바람직한 구현예에 따르면, 각각의 상기 부형제의 d50 값이 10% 초과, 바람직하게는 15% 초과, 가장 바람직하게는 20% 초과로써 상이하다.

따라서, 본 발명의 일 측면에 따라, 본 발명은 적어도 두 개의 약학적 활성 성분 및 적어도 두 개의 약학적으로 허용가능한 부형제의 약제 분획을 포함하는, 흡입용 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 활성 성분은 상기 부형제에 부착되어 있고, 상기 각 활성 성분은 상이한 부형제에 부착되어 있으며, 상기 각각의 부형제의 d50 값이 10% 초과, 바람직하게는 15% 초과, 가장 바람직하게는 20% 초과로써 상이한 것을 특징으로 한다.

상기 d50 값은 입자 직경의 중앙 직경(Median diameter) 또는 중앙값(Medium value)으로도 알려져 있으며, 이는 누적 분포 백분율이 50%에 이르는 경우에서의 입자 직경이다. 이것은 입자의 특성을 대표하는 중요한 파라미터 중 하나이다. 예를 들어, d50이 5 ㎛인 경우, 50%의 입자는 5 ㎛보다 크며, 50%의 입자는 5 ㎛보다 작다.

본 발명은 적어도 두 개의 부형제에 독립적으로 부착된, 적어도 두 개의 상이한 종류의 약학적 제제를 포함한다. 즉, 본 발명은 또한 셋 이상의 활성 제제가 하나의 약학적 적용에서 병용되는 경우를 포함하는 것이다. 그러나, 표준 케이스에서, 일반적으로 활성 제제의 수는 두 개 또는 최대 세 개일 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어 "부착된"은, 활성 제제의 개별 입자와 부형제 사이의 임의 종류의 가역적 결합을 의미한다. 이것은 이온 결합, 공유 결합, 또는 수소 가교(bridge) 결합 및 반데르발스 힘과 같은 약한 결합에 의한 부착을 포함한다.

본 발명에서 사용된 용어 "상이한"은, 상기 기재한 바와 같이, 부형제의 입자 크기(d50 값)가 상이한 것을 의미한다. 비록 상기 정의에 의해 제외되는 것은 아니지만 이는 상기 부형제가 화학적으로 상이해야만 하는 것을 필수적으로 의미하는 것은 아니다.

상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 개별 부형제의 d50 값이 10% 초과로써 상이하다. 놀랍게도, 상기 개별 부형제의 d50 값이 10% 초과로써 상이한 경우, 본 발명의 유효한 효과, 특히 최종 조성물에서 서로 상이한 개별 활성 성분의 더 적은 상호작용, 상기 조성물의 안정성 증가, 상기 조성물의 더 우수한 균질성 및, 중요하게는, 상기 활성 성분의 효과가 증가되고, 더 소량의 활성 성분으로도 종래의 조성물과 동일한 효과를 달성할 수 있음이 밝혀졌다.

하기 표 1 및 그에 따른 결과로부터 볼 수 있는 바와 같이, d50이 10% 초과로써 상이한 부형제들을 갖는 프리블렌드를 제공(및 혼합)함에 의해, 각 API의 미세 입자 분획(이하 “FPF”로 명명함)이 영향을 받으며, 이러한 구체적 경우에서, 감소되었다.

본 발명의 조성물에 포함된 상기 활성 성분은 기본적으로 건조 분말의 형태로 흡입에 의해 투여될 수 있는 임의의 바람직한 약학적 활성 화합물일 수 있다. 상기 활성 화합물을 흡입가능하도록 하기 위하여, 즉, 폐 내로 통과하도록 하기 위하여, 최대 약 10 ㎛, 예를 들어, 약 1 내지 10 ㎛ 및 바람직하게는 약 1 내지 6 ㎛의 평균 입자 직경을 갖는 입자로 존재해야 한다. 이러한 입자는 이미 알려진 방식, 예를 들어, 공정 조건이 적절하게 선택되고 제어되고 실행될 경우, 마이크로화, 적절한 용매(예를 들어, 초임계 이산화탄소로부터)로부터의 제어된 침전, 또는 분무 건조에 의해 수득될 수 있다. 본 발명에서 사용된 용어 "미세 입자"는 5 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 입자를 의미한다.

바람직한 구현예에 따르면, 상기 적어도 두 개의 활성 성분은 흡입에 적합한 활성 성분들, 바람직하게는, 진통제, 항알레르기제, 항생제, 항감염제, 항히스타민, 소염제, 진해제, 기관지확장제, 항콜린제, 호르몬, 크산틴, 백신, 치료용 단백질, 펩티드, 및 이들의 조합들, 좀더 바람직하게는 알부테롤, 베클로메타손(beclometasone), 부데소니드(budesonide), 카르모테롤(carmoterol), 시클레소니드(ciclesonide), 페노테롤(fenoterol), 플루티카손(fluticasone), 포르모테롤(formoterol), 인다카테롤(indacaterol), 이프라트로피움(ipratropium), 모메타손(mometasone), 살부타몰(salbutamol), 살메테롤(salmeterol), 티오트로피움(tiotropium), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염들 또는 용매화물들로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것이다.

약학적으로 허용가능한 염의 형태의 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 포함하는 조성물의 경우에, 상기 염은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 탄산염, 황산염, 메틸황산염, 인산염, 아세트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 푸마르산염, 말론산염, 타르타르산염, 숙신산염, 시트르산염, 락트산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 에데테이트(edentate), 메실레이트(mesylate), 파모에이트(pamoate), 판토테산염 및 히드록시-나프토에이트 염(hydroxy-naphthoate salt) 중에서 선택된 것일 수 있다. 또한, 이것은 약학적으로 허용가능한 에스테르, 예를 들어, 아세트산염, 프로피온산염, 인산염, 숙신산염 또는 에타보에이트(etabonate)로서 존재할 수도 있다.

본 발명에 따라 수득될 수 있는 제형에서 활성 화합물의 양은 광범위하게 변경될 수 있으며, 각각의 활성 화합물에 따라 고함량까지이고, 사용된 분말 흡입제에 따라 어느 정도까지 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 활성 화합물 농도는 제형의 총중량에 근거하여 대략 0.1 내지 10 중량%, 특히 대략 0.1 내지 5 중량%일 수 있다. 때때로, 더 높거나 더 낮은 농도 역시 필요할 때가 있으나, 0.001 중량% 미만 또는 0.01 중량% 미만의 활성 화합물의 농도는 거의 사용되지 않는다.

기본적으로 건조 분말 제형에서 통상적으로 사용되는 모든 부형제(또는 담체) 물질이 적합하며, 예를 들어, 글루코스, 락토오스, 락토오스 모노하이드레이트, 수크로스, 또는 트레할로스와 같은 모노사카라이드 또는 디사카라이드, 만니톨이나 자일리톨과 같은 당알콜, 폴리락트산 또는 시클로덱스트린, 글루코스, 트레할로스, 및 특히 락토오스 모노하이드레이트가 적합하다.

그러나, 바람직한 부형제는 당 및 사카라이드, 바람직하게는 흡입 등급(inhalation grade) 락토오스, 좀더 바람직하게는 결정질 락토오스 형태의 알파 모노하이드레이트 락토오스, 분쇄 락토오스, 및 미분쇄 락토오스로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 부형제는 흡입가능하지 않은 입자 크기로서 본 발명의 상기 조성물 내에 바람직하게 존재한다. 그러나, 반면에 상기 담체 입자는, FPF에 부정적 효과를 줄 수 있기 때문에, 너무 크지 않아야 한다. 그러므로, 바람직한 구현예에서, 상기 조성물의 약제 분획은 각각 약 125 내지 145 ㎛ 및 약 50 내지 100 ㎛의 d50 값을 갖는 두 개의 부형제를 포함한다.

만일 요구된다면, 비흡입 부형제 입자에 추가하여, 상기 제형은 흡입가능한 부형제 입자를 일부 포함할 수 있다; 예를 들어, 상대적으로 굵은 락토오스 모노하이드레이트 담체 입자에 추가하여, 예를 들어, 0.1 내지 10 중량%의 마이크로화 락토오스 모노하이드레이트를 일부 포함할 수 있으며, 이것은, 예를 들어, 상기 입자의 적어도 50%가 최대 약 10 ㎛, 바람직하게는 최대 약 5 ㎛의 입자 직경을 가질 수 있다.

가장 바람직한 부형제 중에서 약학적 등급의 알파 락토오스 모노하이드레이트를 상업적으로 구입할 수 있다. 약 185 내지 215 ㎛ 의 d50 값을 갖는 락토오스 (굵은 락토오스), 약 125 내지 145 ㎛의 d50 값을 갖는 락토오스 (미세 락토오스) 및 약 50 내지 100 ㎛의 d50 값을 갖는 락토오스 (초미세 락토오스)가 바람직하다. 그러므로, 이러한 부형제들의 조합(굵은 락토오스, 미세 락토오스 및 초미세 락토오스)이, 이들의 d50값이 10% 초과로써 상이하므로, 본 발명에서 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 조성물에 있어서 부형제 물질의 비율은 특정 활성 성분에 대하여 필요하거나 적합한 희석에 따라 넓은 범위 내에서 조절될 수 있다. 일반적으로, 총 약제 분획에 대한 상기 부형제 물질의 비율은, 예를 들어, 대략 80 내지 99.9 중량%일 수 있으나, 상기 활성 성분에 따라 더 높거나 더 낮은 비율이 유리할 수도 있다.

추가 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물이, 각각 하나의 활성 성분과 하나의 부형제를 포함하는 적어도 두 개의 프리블렌드를 혼합하여 제조된다. 상기 프리블렌드의 제조는 각 개별적인 활성 성분이 이의 특정 부형제에 부착되는 것을 담보할 것이므로, 상기 혼합 과정은 본 발명을 실행하기 위해 가장 중요한 것이다.

상기 기재된 건조 분말 제형은 통상적인 모든 건조 분말 흡입기에서 사용될 수 있다. 특히 분말 저장소를 포함하는 다중투여 건조 분말 흡입기에도 유용하게 사용된다.

본 발명의 다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 약제 분획을 포함하는 흡입용 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다:

a) 적어도 두 개의 활성 성분 및 적어도 두 개의 약학적으로 허용가능한 부형제를 제공하는 단계로서, 상기 개별적인 부형제의 d50 값은 10% 초과, 바람직하게는 15% 초과, 가장 바람직하게는 20% 초과로써 상이한 것임;

b) 하나의 활성 성분 및 하나의 부형제를 각각 포함하는 프리블렌드들을 형성하는 단계;

c) 약제 분획을 제공하기 위해 적어도 두 개의 상기 프리블렌드를 혼합하는 단계; 및,

d) 환자의 폐기관계로 상기 약제 분획을 전달할 수 있는 적합한 전달 디바이스 내로 상기 약제 분획을 도입시키는 단계.

상기 기재한 바와 같이, 상기 제조 방법에 있어서, 적어도 두 개의 상기 활성 성분은 바람직하게는 흡입에 적합한 활성 성분들, 바람직하게는, 진통제, 항알레르기제, 항생제, 항감염제, 항히스타민, 소염제, 진해제, 기관지확장제, 항콜린제, 호르몬, 크산틴, 백신, 치료용 단백질, 펩티드, 및 이들의 조합들, 좀더 바람직하게는 알부테롤, 베클로메타손(beclometasone), 부데소니드(budesonide), 카르모테롤(carmoterol), 시클레소니드(ciclesonide), 페노테롤(fenoterol), 플루티카손(fluticasone), 포르모테롤(formoterol), 인다카테롤(indacaterol), 이프라트로피움(ipratropium), 모메타손(mometasone), 살부타몰(salbutamol), 살메테롤(salmeterol), 티오트로피움(tiotropium) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염들 또는 용매화물들로 이루어진 군에서 선택되는 것이다..

마찬가지로, 상기 부형제는 바람직하게는 당 및 사카라이드, 바람직하게는 흡입 등급(inhalation grade) 락토오스, 바람직하게는 결정질 락토오스 형태의 알파 모노하이드레이트 락토오스, 분쇄 락토오스, 및 미분쇄 락토오스로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 상기 기재한 바와 같은 방법에 의해 수득될 수 있는 흡입용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은, 바람직하게는, 상기 약제 분획을 환자의 폐기관계로 전달할 수 있는, 흡입제의 형태, 좀더 바람직하게는 상기 약제 분획 및 하나 이상의 보조제를 포함하는 전달 디바이스의 형태이다.

상기 전달 디바이스의 바람직한 형태는 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler; DPI)이다. 이러한 흡입기 내의 약제는 흡입되어야만 하는 건조 분말의 형태이다. 상기 흡입기에는 분말을 추진시키기 위한 장치 또는 가스가 없다. 시판되는 흡입기의 예는 Rotadisk^®, Diskhaler^®, Diskus^®, 또는 Turbohaler^® 상표로서 판매되고 있다.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 알레르기, 감염 질환 및 심혈관계 질환을 치료하기 위한 상기 개시된 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

이하 본 발명을 첨부된 도면 및 실시예에 의해 설명하고자 한다. 하기 실시예는 본 발명을 추가 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.

도 1은 본 발명에 따른 주요 블렌딩 과정을 나타낸 것이다.
도 2 내지 7은 표 2에 따른 제형의 미세 입자 투여량(fine particle dose; FPD)을 나타낸 것이다.

실시예 1:

표 1: 제형의 실시예

제형을 도 1에 기재된 과정에 따라 혼합하였다.

결과:

도 1에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 상기 블렌딩 과정은 천식 치료에 사용되는 제형을 제조하기 위한 것이다.

제형 1은 두 개의 프리블렌드 모두에 동일한 부형제를 사용하였다. 제형 2 및 3은 d50 값이 10% 초과로써 상이한 부형제를 사용하였다. 사용된 두 개의 API의 FPF에 미치는 영향은 현저하였다. 제형 1의 FPF값이 각각 47.7 및 42.7%이었으나, 제형 2 및 3에서는 상당히 감소되었다. 따라서, 제형 1에 비해 제형 2 및 3의 제조시 상기 약학적 제품의 성능이 개선되어 FPF가 감소된다.

실시예 2: 프리블렌드 중 락토오스 비율

결과: 도 2 내지 7 참조.

표 2: 각 프리블렌드 중 락토오스의 양은 일차 투여량 성능에 중점을 둔 각 제형의 성능 프로파일/결과를 미세 조절하기 위해 변형되었다.

결론:

상기 블렌딩 공정 동안에 상기 프리블렌드들 중 락토오스 비율을 조정함으로써, FPD 프로파일/결과를 미세 조정할 수 있었다. 실시예 2에서, 상기 락토오스의 비율을 감소시킴으로써, 상기 FPD가 특히 상기 디바이스 수명의 개시점에서 증가하였으며, 상기 디바이스의 나머지 수명 동안에는 상당히 더 낮아졌다. 이러한 미세 조정에 의해, 상기 제형의 전반적인 성능이 개선되었다.

실시예 3: 프리블렌딩 공정

표 3은 프리블렌드 유무에 따른 제형의 FPF 결과를 요약한 것이다.

결론:

상이한 조건을 사용한 API들의 프리블렌딩은 제형의 성능을 변화시켰다. 이것은 제품에 필수적일 경우 성능을 증가시키거나 감소시키는 것을 가능하게 한다. 두 개의 상이한 혼합기(blender)의 사용 역시 결정 인자로서 작용하였다.

Claims (12)

1. a) 약학적 활성 성분 및 적합한 부형제의 혼합물을 각각 함유하는 적어도 두 개의 프리블렌드(preblend)를 제공하는 단계;
   b) 상기 적어도 두 개의 프리블렌드를 혼합하는 단계; 및
   c)환자의 폐기관계로 약제 분획을 전달할 수 있는 적절한 전달 디바이스에 상기 혼합물을 도입하는 단계를 포함하며,
   상기 적어도 두 개의 프리블렌드의 상기 부형제의 중량비가 1 내지 5로 설정되는 것인,
   흡입용 약학적 조성물의 성능 특성을 설정하는(setting) 방법.
   
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 상이한 프리블렌드에서 사용된 상기 부형제는 동일하거나 상이한 것인, 흡입용 약학적 조성물의 성능 특성을 설정하는 방법.
   
3. 제 2 항에 있어서,
   상기 부형제는 화학적으로 상이한 것인, 흡입용 약학적 조성물의 성능 특성을 설정하는 방법.
   
4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
   상기 각 부형제의 d50 값이 10% 초과, 바람직하게는 15% 초과, 가장 바람직하게는 20% 초과로써 상이한 것인, 흡입용 약학적 조성물의 성능 특성을 설정하는 방법.
   
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 적어도 두 개의 약학적 활성 성분은 흡입에 적합한 활성 성분들, 바람직하게는, 진통제, 협심증제, 항알레르기제, 항생제, 항감염제, 항히스타민, 소염제, 진해제, 기관지확장제, 항콜린제, 호르몬, 크산틴, 백신, 치료용 단백질, 펩티드, 및 이들의 조합들, 좀더 바람직하게는, 알부테롤, 베클로메타손(beclometasone), 부데소니드(budesonide), 카르모테롤(carmoterol), 시클레소니드(ciclesonide), 페노테롤(fenoterol), 플루티카손(fluticasone), 포르모테롤(formoterol), 인다카테롤(indacaterol), 이프라트로피움(ipratropium), 모메타손(mometasone), 살부타몰(salbutamol), 살메테롤(salmeterol), 티오트로피움(tiotropium), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염들 또는 용매화물들로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 흡입용 약학적 조성물의 성능 특성을 설정하는 방법.
   
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 부형제는 당 및 사카라이드, 바람직하게는 흡입 등급(inhalation grade) 락토오스, 바람직하게는 결정질 락토오스 형태의 알파 모노하이드레이트 락토오스, 분쇄 락토오스, 및 미분쇄 락토오스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 흡입용 약학적 조성물의 성능 특성을 설정하는 방법.
   
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 약학적 조성물은 두 개의 프리블렌드 및 두 개의 부형제를 포함하며, 상기 각각의 프리블렌드에서 상기 부형제들 중 하나는 약 125 내지 145 ㎛ 및 약 50 내지 100 ㎛의 d50 값을 각각 갖는 것인, 흡입용 약학적 조성물의 성능 특성을 설정하는 방법.
   
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 성능 특성 설정(set)은 상기 약학적 활성 성분의 미세 입자 투여량(fine particle dose; FPD)인, 흡입용 약학적 조성물의 성능 특성을 설정하는 방법.
   
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 성능 특성은 a) 및/또는 b) 단계에서 고전단 혼합 및/또는 저전단 혼합을 사용하는 것에 의해 추가로 영향을 받는 것인, 흡입용 약학적 조성물의 성능 특성을 설정하는 방법.
   
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 수득될 수 있는, 흡입용 약학적 조성물.
    
11. 제 10 항에 있어서,
    약제 분획을 환자의 폐기관계로 전달할 수 있는 흡입제 형태, 바람직하게는, 상기 약제 분획 및 하나 이상의 보조제를 포함하는 전달 디바이스의 형태인 것인, 흡입용 약학적 조성물.
    
12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    천식, COPD, 알레르기, 감염 질환 및 심혈관계 질환을 치료하기 위한 것인, 흡입용 약학적 조성물.

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