PT2398464T - Composição farmacêutica para inalação - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA INALAÇÃO"

CAMPO DE INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a um método para a definição das caracteristicas de desempenho de uma composição farmacêutica para inalação.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Na terapia por inalação, um dispositivo de administração farmacêutica, tal como um inalador de pó seco ("DPI"), é normalmente empregue para administrar uma dose prescrita de uma composição farmacêutica e, consequentemente, um medicamento, no sistema pulmonar de um doente. 0 composto ativo deve ser inalável. De modo a ser capaz de passar para dentro dos pulmões, deve estar presente em partículas de cerca de 0,5 a 10 pm de tamanho. Tais partículas podem ser obtidas, por exemplo, por micronização, precipitação controlada de solventes adequados ou por secagem por spray, se as condições do processo forem selecionadas, controladas e realizadas adequadamente. Num DPI típico, uma dose da composição farmacêutica é posicionada numa câmara de aerossolização, onde é aerossolizada e, consequentemente, dispersa em partículas respiráveis pelo fluxo de ar fornecido pelo esforço de inspiração do doente. É também bem conhecido na técnica de modo a de se estabelecer-se nas regiões adequadas dos pulmões, associadas com a administração local e/ou sistémica de fármacos, as partículas dispersas devem ser de tamanho adequado. 0 sistema pulmonar inclui as vias aéreas superiores, incluindo a orofaringe e a laringe, seguidas das vias aéreas inferiores, os quais incluem a traqueia, seguida de bifurcações para os brônquios e bronquíolos. As vias aéreas superiores e inferiores são denominadas de vias aéreas condutoras. Os bronquíolos terminais dividem-se depois em bronquíolos respiratórios que conduzem, então, à região alveolar ou ao pulmão profundo. É bem conhecido que as partículas do medicamento se depositam em áreas específicas do sistema pulmonar com base no tamanho aerodinâmico das partículas e na taxa de fluxo do ar dentro do qual estas são arrastadas. Normalmente, com taxas de fluxo de inalação média compreendidas entre 30 e 90 litros por minuto, as partículas possuindo um diâmetro aerodinâmico na gama de 0,5 a 3 pm são adequadas para administração sistémica, uma vez que estas partículas se depositam seletivamente no pulmão profundo. Como mencionado acima, as partículas possuindo um diâmetro aerodinâmico na gama de cerca de 0,5 a 10 pm são adequadas para administração pulmonar local.

As partículas com um diâmetro aerodinâmico superior a 10 pm, geralmente depositam-se na boca, garganta ou vias aéreas superiores, oferecendo pouco benefício terapêutico. As partículas com um diâmetro aerodinâmico inferior a 0,5 pm não se dissolvem fora do fluxo de ar para se depositarem nos pulmões e são, subsequentemente, respiradas quando o doente expira. 0 tamanho ou diâmetro das partículas é, assim, crucial para o efeito terapêutico de uma composição farmacêutica para inalação. Os esforços nesta área têm incluído a utilização de excipientes, tais como lactose moída ou micronizada, para diluir o medicamento na composição farmacêutica, permitindo quantidades de microgramas de medicamentos muito potentes serem medidas precisamente em doses de miligramas de tamanho com um grau aceitável de controlo. Ao controlar os intervalos de tamanho dos pós dos excipientes, têm sido relatados ganhos na fluidez, dispersibilidade e aerossolização de formulações de medicamentos de pó seco.

Num esforço para aumentar as propriedades aerodinâmicas (aerossolizibilidade e dispersibilidade) das partículas administradas à região alvo selecionada dos pulmões, os esforços recentes levaram a um afastamento da utilização de partículas de medicamento moídas para o tamanho respirável e, em seguida, misturadas com veículos excipientes.

Por exemplo, de acordo com o documento WO 99/16419, as composições da técnica anterior contendo partículas de fármaco moídas respiráveis e sistemas de partículas transportadoras de grandes excipientes, podem permitir, pelo menos para algumas partículas do medicamento, as quais ligam-se fracamente à superfície da superfície do grande veículo e desemparalhem-se aquando da inalação, mas uma quantidade substancial do medicamento não se desemparelha das grandes partículas de lactose e ser depositada na garganta. Para permitir que a deposição indesejável na garganta seja reduzida, o documento WO 99/16419 divulga micropartícuias microporosas contendo um medicamento, um excipiente (i. e., lactose) e um tensioativo. 0 documento WO 03/024396 divulga uma composição farmacêutica compreendendo uma fração de medicamento de partículas de medicamento tendo um diâmetro aerodinâmico de massa médio não superior a, aproximadamente, 10 pm; e, pelo menos, 50% de uma fração de excipiente não-respirável, a referida fração de excipiente não respirável compreendendo partículas de excipiente de baixa densidade tendo um diâmetro aerodinâmico superior a, aproximadamente, 10 pm e um diâmetro geométrico superior a, aproximadamente, 30 pm. O documento US 2005/175549 divulga uma mistura inalável de pó seco compreendendo quantidades eficazes de dois API, opcionalmente em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo pode ser finamente dividido e pode ser selecionado de açúcares, tal como lactose. No entanto, não existe nenhuma indicação para a utilização de tamanhos diferentes de partícula para o respetivo veículo e não existe nenhuma indicação de que a relação dos veículos na composição possa ser utilizada para definir as características específicas da mistura inalável. O documento WO 2009/010770 divulga um método para melhoria dos valores de fração de partículas finas (FPF) por fracionamento de partículas de ingrediente ativo, de acordo com o seu tamanho de partícula. As frações adequadas dos ingredientes ativos, por exemplo, xinafoato de salmeterol e propionato de fluticasona, são, em seguida, utilizadas para o fabrico dos pós secos para inalação. Os pós para inalação são formados pela mistura de duas pré-misturas, tais como o xinafoato de salmeterol com lactose grosseira e propionato de fluticasona com lactose grosseira, em conjunto.

Nas composições farmacêuticas para inalação com duas ou mais substâncias ativas, o ajuste dos diâmetros aerodinâmicos é problemático. 0 diâmetro aerodinâmico de uma formulação é um parâmetro que determina o quão profundo as partículas irão penetrar no trato respiratório: quanto menor for, mais profundamente as partículas vão entrar. É necessário o ajuste do diâmetro aerodinâmico da formulação inalada para assegurar a intrusão do ingrediente ativo na parte desejada do trato respiratório para revelar todo o seu potencial.

Especialmente com duas ou mais substâncias ativas, as quais possivelmente devem ter diferentes profundidades desejadas de intrusão no trato respiratório, o ajuste é muito difícil devido a interações entre os excipientes e as substâncias ativas e das substâncias ativas umas com as outras. Com técnicas de preparação comuns para composições de inalação, o ajuste não pode ser regulado adequadamente, porque o arranjo da aderência dos ingredientes ativos ao veículo excipiente é bastante ao acaso.

Uma vez que existe uma procura crescente para composições de inalação para utilização em terapia de combinação envolvendo dois ou mais agentes ativos, o desenvolvimento de novas formulações proporcionando uma administração adaptada a um doente de diferentes fármacos inaláveis ao mesmo tempo numa quantidade exata e uniforme, é altamente necessária.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Portanto, é um objetivo da invenção disponibilizar um método para a fixação das caracteristicas de desempenho de composições farmacêuticas para inalação.

Estes objetivos são resolvidos pela matéria da reivindicação 1. As formas de realização preferidas estão indicadas nas reivindicações dependentes. A presente invenção baseia-se numa nova abordagem de fabrico de composições farmacêuticas e de fixação das suas caracteristicas de desempenho e sua utilização para a terapia por inalação. Cada ingrediente ativo diferente será misturado num procedimento de pré-mistura com um excipiente adequado. Este procedimento pode incluir diferentes passos de mistura para assegurar uma aderência adequada do ingrediente ativo ao veiculo excipiente. 0 procedimento de pré-mistura pode diferir de uma substância ativa para outra. As pré-misturas obtidas são então misturadas em conjunto no processo de mistura principal, o qual contém diferentes passos de mistura com menos intensidade para obter uma mistura homogénea sem quebrar a aderência dos passos de pré-mistura.

Utilizando esta abordagem, poderiam ser alcançados os seguintes efeitos inesperados: 0 diâmetro aerodinâmico das partículas com uma substância ativa pode ser ajustado independentemente das partículas com uma outra substância ativa. Por conseguinte, a entrada de cada substância ativa no trato respiratório pode ser ajustada adequadamente. Além disso, as substâncias ativas têm menos interações entre si na composição final, a estabilidade da composição é aumentada, a homogeneidade da composição é mais fácil de obter, o efeito da substância ativa é aumentada e é necessária uma quantidade menor de ingrediente ativo para o mesmo efeito em comparação com composições comuns.

Portanto, a presente invenção disponibiliza uma nova formulação para inalação em terapia de combinação e um método para a fixação das suas características de desempenho.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Num primeiro aspeto, a presente invenção proporciona um método para a fixação das características de desempenho de uma composição farmacêutica para inalação de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende os dois ingredientes ativos, salmeterol e fluticasona, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou os seus ésteres e dois excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tendo valores d50 de 125-145 ym e 50-100 ym, respetivamente, em que cada dos ingredientes ativos é feito aderir independentemente a um excipiente diferente, compreendendo os passos de: a) proporcionar dois ingredientes ativos e os dois excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que os valores d50 dos excipientes individuais são 125-145 ym e 50-100 ym; b) formar pré-misturas de um ingrediente ativo e um excipiente cada; c) misturar as duas pré-misturas para proporcionar a fração de medicamento; e d) introduzir a fração de medicamento num dispositivo de entrega adequado capaz de administrar a referida fração de medicamento no sistema pulmonar de um doente, caracterizado pelo facto de a fixação da FPD ser realizada fixando a proporção de peso dos excipientes utilizados nas duas pré-misturas diferentes a um valor especifico de entre 1-5.

Surpreendentemente, verificou-se que as caracteristicas de uma composição farmacêutica para inalação, tais como a fração de partículas finas (FPF) ou a dose de partículas finas (DPF) do respetivo API, pode ser influenciada, fixando a proporção em peso dos excipientes utilizados nas diferentes pré-misturas para um valor específico. É aqui contemplado que uma proporção em peso entre os excipientes utilizados nas diferentes pré-misturas de entre 1-5 (incluindo os valores 1 e 5) , é adequada para afinar a FPF ou dose de partículas finas (DPF) dos ingredientes ativos.

As caracteristicas de desempenho da composição podem ainda ser influenciadas, utilizando uma mistura de elevada tensão de corte e/ou de baixa tensão de corte no passo a) e/ou b) . Como pode ser observado no exemplo 3, estas podem também envolver fixações em que são utilizados os dois tipos de mistura.

Os excipientes podem ser quimicamente diferentes e diferir no seu tamanho de partícula. 0 valor d50 é também conhecido como diâmetro mediano ou valor médio de diâmetro de partícula e é o valor do diâmetro da partícula no caso da percentagem de distribuição cumulativa chegar a 50%. É um dos parâmetros importantes representando as características das partículas. Por exemplo, se o d50 é 5 pm, então existe 50% de partículas maiores do que 5 pm, 50% menores do que 5 pm. A presente invenção é dirigida a dois tipos diferentes de agentes farmacêuticos ativos, feitos aderir independentemente a, pelo menos, dois excipientes, i. e., salmeterol e fluticasona. O termo "fazer aderir", como aqui utilizada, significa qualquer tipo de ligação reversível entre as partículas individuais dos agentes ativos e os excipientes. Isso inclui a aderência por ligação iónica, ligação covalente ou também ligações mais fracas, como pontes de hidrogénio e forças de van der Waals. A expressão "diferente", como utilizado acima, significa que o tamanho de partícula (valor d50) dos excipientes, difere da forma descrita acima. Isso não significa necessariamente que os excipientes devam ser quimicamente diferentes, embora isso não seja excluído por esta definição. O valor d50 dos excipientes individuais difere em mais de 10%. Surpreendentemente, verificou-se que os efeitos positivos da presente invenção, em particular menos interações dos ingredientes ativos individuais uns com os outros na composição final, melhoria da estabilidade da composição, melhor homogeneidade da composição e, essencialmente, que o efeito da substância ativa é aumentado e é necessária uma quantidade menor de ingrediente ativo para o mesmo efeito, em comparação com composições comuns, podem ser alcançados se o valor d50 dos excipientes individuais diferir em mais de 10%.

Como pode ser observado na Tabela 1 e a partir dos resultados nela contidos, proporcionando (e misturando) pré-misturas com excipientes em que o d50 difere em mais do que 10%, a fração de partícula fina (subsequentemente também designadas por FPF) de cada API pode ser influenciada, neste caso preciso, diminuiu.

Para que o composto ativo seja inalável, i. e., pode passar para dentro do pulmão, deve estar presente em partículas com um diâmetro médio de partícula de, no máximo, aproximadamente 10 pm, por exemplo aproximadamente 1 a 10 pm e, de um modo preferido, aproximadamente 1 a 6 pm. Tais partículas podem ser obtidas de um modo que é conhecido per se, por exemplo, por micronização, precipitação controlada de solventes adequados (e. g., mesmo de dióxido de carbono supercrítico) ou por secagem por spray, se as condições do processo forem selecionadas, controladas e realizadas adequadamente. A expressão "partícula fina", como aqui utilizada, denota partículas tendo um tamanho médio de partícula de 5 pm ou menos.

Os dois ingredientes ativos são fluticasona e salmeterol.

No caso de composições que contêm um sal de salmeterol farmaceuticamente aceitável, esse sal pode ser selecionado de um sal de hidroxi-naftoato. A fluticasona pode estar presente como um éster farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um propionato. A quantidade de composto ativo nas formulações obtidas de acordo com a invenção pode variar dentro de intervalos grandes e é, em elevada extensão, dependente do respetivo composto ativo e, até um certo grau, também utilizado no inalador de pó. Normalmente, a concentração do composto ativo pode ser, aproximadamente, 0,1 a 10% em peso, em particular, cerca de 0,1 a 5% em peso, com base na formulação total. Ocasionalmente, as concentrações mais elevadas ou mais baixas podem também ser convenientes, onde, no entanto, as concentrações de composto ativo abaixo de 0,001% em peso ou abaixo de 0,01% em peso, ocorrem raramente.

Basicamente, todos os excipientes (ou veiculo) materiais habitualmente utilizados em formulações de pó seco são adequados, por exemplo, mono- ou dissacarideos, tais como glucose, lactose, mono-hidrato de lactose, sacarose ou trealose, álcoois de açúcar, tais como manitol ou xilitol, ácido polilático ou ciclodextrina, glucose, trealose e, em particular, mono-hidrato de lactose, são adequados.

Preferidos, no entanto, são os excipientes selecionados do grupo que consiste em açúcares e sacarideos, de um modo preferido, lactose de grau inalatório, de um modo mais preferido, lactose alfa mono-hidratada, sob a forma de lactose cristalina, lactose moída ou lactose micronizada. O excipiente está presente na composição da invenção num tamanho de partícula que não é inalável. As partículas do veículo, no entanto, devem, por outro lado, não ser demasiado grandes, pois isso pode ter um efeito desvantajoso na FPF. Assim, serão utilizados dois excipientes possuindo um valor d50 de cerca de 125-145 pm e cerca de 50-100 pm, respetivamente.

Entre os excipientes mais preferidos, a lactose alfa mono-hidratada de grau farmacêutico está disponível comercialmente. Vão ser aqui utilizados aqueles com um valor d50 de cerca de 125-145 pm (lactose fina) e aqueles com um valor d50 de 50-100 pm (lactose superfina). Portanto, uma combinação destes excipientes (lactose fina e superfina) pode ser, vantajosamente, utilizada na presente invenção, desde que o seu valor d50 difira em mais de 10%. A proporção de material excipiente nas composições de acordo com a invenção, pode variar dentro de um grande intervalo dependendo da diluição necessária ou desejável para o ingrediente ativo particular. Geralmente, a proporção do material excipiente para a fração de medicamento total pode ser, por exemplo, aproximadamente 80 a 99,9% em peso, onde, no entanto, as proporções mais elevadas ou mais baixas podem também ser vantajosas, dependendo do ingrediente ativo.

Numa outra forma de realização, a composição farmacêutica é fabricada pela mistura de, pelo menos, duas pré-misturas, cada compreendendo um ingrediente ativo e um excipiente. Isto é de extrema importância para a realização da invenção, uma vez que a preparação de pré-misturas irá garantir que cada ingrediente ativo individual adere ao seu excipiente específico.

As formulações de pó seco descritas podem ser utilizadas em todos os inaladores de pó seco habituais. Estas são particularmente vantajosas para utilização em inaladores de pó seco de doses múltiplas que contêm um reservatório de pó. A forma preferida de um dispositivo de entrega é um inalador de pó seco (DPI). A medicação nestes inaladores está sob a forma de um pó seco que tem de ser inalado. Não existe dispositivo ou gás para impulsionar o pó. Exemplos comercialmente disponíveis (R) (R) (R) são comercializados sob as marcas Rotadisk , Diskhaler , Diskus ou Turbohaler®.

Uma composição farmacêutica como descrita acima pode ser utilizada para o tratamento da asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). A presente invenção será agora ilustrada pelas figuras e exemplos anexos. Os exemplos seguintes ilustram ainda mais a invenção mas, é claro, não devem ser interpretados como limitando o seu âmbito.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 mostra detalhes do principal processo de mistura de acordo com a presente invenção.

As Figuras 2-7 mostram a dose de partículas finas (DPF) das formulações de acordo com a Tabela 2.

EXEMPLOS

Exemplo 1:

Tabela 1: Exemplos de formulações

As formulações foram misturadas seguindo o processo descrito na figura 1.

Resultados:

Tabela 1 É também referido à Fig. 1, mostrando o processo de mistura da presente invenção para produzir uma formulação para utilização no tratamento da asma. A Formulação 1 utiliza os mesmos excipientes em ambas as pré-misturas. As formulações 2 e 3 utilizam excipientes com um valor de d50 diferindo em mais de 10%. A influência sobre a FPF de ambos os API utilizados é notável. Considerando que os valores de FPF da Formulação 1 são 47,7 e 42,7%, respetivamente, estes diminuem dramaticamente nas Formulações 2 e 3. Assim, a FPF é reduzida, melhorando assim o desempenho do produto farmacêutico ao produzir as Formulações 2 e 3 em comparação com a Formulação 1.

Exemplo 2: Proporção de lactose na pré-mistura

Resultados: ver Figuras 2-7

Tabela 2: A quantidade de lactose em cada pré-mistura foi modificada, para ajustar o desempenho perfil/resultados de cada formulação com destaque no primeiro desempenho de doses.

Conclusão:

Ajustando a proporção de lactose nas pré-misturas durante o processo de mistura, o perfil/resultados da FPD podem ser ajustados. No exemplo 2, pela redução da proporção de lactose, as FPD aumentaram, especialmente no início da vida do dispositivo, onde foram muito mais baixas do que para o resto da vida do dispositivo. Devido a este ajuste, o desempenho global da formulação foi melhorado.

Exemplo 3: Processo de pré-mistura A Tabela 3 resume os resultados FPF de formulações feitas com ou sem pré-mistura.

(contunuação)

Conclusão: A pré-mistura de API, utilizando condições diferentes, alterou o desempenho da formulação. Isto, depois, permite aumentar ou diminuir o desempenho quando necessário para o produto. A utilização de dois misturadores diferentes é também um fator determinante.

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Método para a fixação da dose de partículas finas (FPD) características de uma composição farmacêutica para inalação, em que a composição compreende os dois ingredientes ativos salmeterol e fluticasona ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou os seus ésteres e excipientes farmaceuticamente aceitáveis tendo valores d50 de 125-145 pm e 50-100 pm, respetivamente, em que cada dos ingredientes ativos é feito aderir independentemente a um excipiente diferente compreendendo os passos de: a) proporcionar dois ingredientes ativos e os dois excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que os valores d50 dos excipientes individuais são 125-145 pm e 50-100 pm; b) formar pré-misturasde um ingrediente ativo e um excipiente cada; c) misturar as duas pré-misturas para proporcionar a fração de medicamento; e d) introduzir a fração de medicamento num dispositivo de administração adequado capaz de proporcionar a referida fração de medicamento no sistema pulmonar de um doente, caracterizado por a configuração da FPD ser realizada definindo a proporção em peso dos excipientes utilizados nas duas pré-misturas diferentes para um valor específico entre 1-5.
2. 2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o excipiente é um veiculo.
3. 3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que o veiculo é lactose.