UA118861C2 - Спосіб отримання сухих порошкових композицій для інгаляцій - Google Patents
Спосіб отримання сухих порошкових композицій для інгаляцій Download PDFInfo
- Publication number
- UA118861C2 UA118861C2 UAA201607280A UAA201607280A UA118861C2 UA 118861 C2 UA118861 C2 UA 118861C2 UA A201607280 A UAA201607280 A UA A201607280A UA A201607280 A UAA201607280 A UA A201607280A UA 118861 C2 UA118861 C2 UA 118861C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- active ingredient
- excipient
- mixing
- mmo
- dispersed
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 92
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 83
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 41
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 46
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 46
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 9
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 9
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 8
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 7
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 7
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 claims description 3
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 45
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 8
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 description 7
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 5
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 5
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 4
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N aclidinium Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N 0.000 description 1
- 229940019903 aclidinium Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001692 arformoterol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 1
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004286 olodaterol Drugs 0.000 description 1
- COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N olodaterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- -1 umeclidium Chemical compound 0.000 description 1
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 description 1
- DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N vilanterol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Описаний спосіб отримання сухих порошкових композицій для інгаляцій, які містять два або більше активні інгредієнти й інертну дисперсну допоміжну речовину, і спосіб регулювання характеристик таких складів. Спосіб включає змішування першого активного інгредієнта і частини другого активного інгредієнта з першою допоміжною речовиною для отримання першої попередньої суміші, змішування частини другого активного інгредієнта, яка залишилася, з другою допоміжною речовиною для отримання другої попередньої суміші, і в кінці змішування першої і другої попередніх сумішей разом, де дві категорії допоміжної речовини відрізняються своїм медіанним розміром частинок. Рівень FPD другого активного інгредієнта можна регулювати простою зміною співвідношення розподілу між першою і другою допоміжною речовиною.
Description
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Винахід стосується способу отримання сухих порошкових композицій для інгаляцій, які містять два або більше активні інгредієнти й інертну дисперсну допоміжну речовину, і способу регулювання характеристик таких складів.
ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ
Інгаляційні лікарські засоби для лікування респіраторних захворювань, таких як астма і
ХОЗЛ часто розробляють у вигляді сухих порошків і подають, застосовуючи інгалятор сухого порошку (ІСП). Лікарські засоби мікронізовані так, щоб мати пристосований для вдихання аеродинамічний діаметр, який часто знаходиться в діапазоні від 0,5 до 10 мкм. Такі мікронізовані частинки, як правило когезивні й мають низькі показники сипучості. Для збільшення сипучості й точності дозування тонкодисперсні частинки препарату, придатного для вдихання розміру, часто змішують з грубодисперсними частинками допоміжної речовини, яка створює необхідну суміш, де тонкодисперсні частинки препарату прикріплені до грубодисперсних частинок допоміжної речовини. Дана методика вимагає дисперсії агломератів препарату/допоміжної речовини до їх входу в порожнину рота або горла пацієнта, де окремі великі частинки і агломеровані великі й дрібні частинки прагнуть осісти. Ефективне розпилення у вигляді аерозолю і деагломерація порошку вимагає, щоб сили, які діють на частинки (наприклад, сили між частинками й поверхнями пристрою, між частинками препарату й частинками допоміжної речовини або між самими частинками препарату) долалися так, щоб вийшла висока доза тонкодисперсних частинок (ЕРО)) частинок лікарського засобу, придатного для вдихання розміру. Поліпшення ЕРО і постійність дозування відповідним чином регулюють фракційний склад частинок допоміжної речовини.
Взаємодія між препаратом і допоміжною речовиною додатково ускладнюється, коли порошок для інгаляцій включає частинки двох або більше різних активних інгредієнтів. У розробці таких комбінованих лікарських препаратів часто потрібно регулювати рівень ЕРО кожного окремого активного інгредієнта. Разом з тим, вказане часто виявляється складним, оскільки спроби вплинути на рівень ЕРО одного активного інгредієнта також впливають на ЕРО іншого активного інгредієнта (інгредієнтів) комбінації.
Нещодавно повідомлялося про спроби регулювання характеристик сухих порошкових продуктів для інгаляцій, які мають два або більше активні інгредієнти. Документ ЕР 2221048 розкриває спосіб первинного попереднього перемішування кожного різного активного інгредієнта з відмінною допоміжною речовиною (відмінним розміром частинок) їі, потім перемішування отриманих попередніх сумішей разом в головній операції перемішування для отримання кінцевого складу. Спосіб приблизно забезпечує адгезію кожного активного інгредієнта з однією допоміжною речовиною, але не з іншою. ЕРО однієї діючої речовини можна потім налаштувати, незалежно від іншої діючої речовини, відповідним чином регулюючи розмір частинок кожної допоміжної речовини.
Недоліком способу за ЕР 2221048 є необхідні для кожного регулюючого етапу різні категорії лактози з різним розподілом розмірів частинок. Промислові категорії лактози можуть відрізнятися також в інших характеристиках, крім розміру частинок, і можуть виникнути непередбачені наслідки в ЕРО. Таким чином, існує необхідність створення спрощених способів регулювання рівня ЕРО кожної діючої речовини окремо в інгаляційних комбінованих лікарських препаратах сухого порошку.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Виявлено, що рівень ЕРО кожного активного інгредієнта комбінації можна регулювати незалежно, без необхідності заміни категорій допоміжної речовини, які використовуються в складі. Це досягається створенням двох категорій допоміжної речовини, які відрізняються своїм середнім розміром частинок, змішуванням першого активного інгредієнта і частини другого активного інгредієнта з першою допоміжною речовиною для отримання першої попередньої суміші, змішуванням частини другого активного інгредієнта, яка залишилася, з другою допоміжною речовиною для отримання другої попередньої суміші, і в кінці змішуванням першої і другої попередніх сумішей разом. Рівень ЕРО другого активного інгредієнта можна регулювати простою зміною співвідношення розподілу на першу і другу допоміжні речовини. Виявлено, що попереднє перемішування з грубодисперсною допоміжною речовиною пов'язане з більш низьким рівнем ЕРО. Таким чином, значення ЕРО другого активного інгредієнта можна регулювати до отримання необхідного рівня, змінюючи частину другого активного інгредієнта, який заздалегідь перемішують з грубодисперсною допоміжною речовиною. У той же час, вплив на рівень ЕРО першого активного інгредієнта є мінімальним.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На Фіг. 1а показані зміни, виявлені в дозі тонкодисперсних частинок (ЕРО) сальметеролу ксинафоату, після регулювання параметрів попередньої суміші (відсотка тонкодисперсної лактози і частинки сальметеролу ксинафоату заздалегідь перемішаного з грубодисперсною допоміжною речовиною).
На Фіг. 165 показані зміни, виявлені в ЕРО флутиказону пропіонату іп міїго, з використанням різних параметрів попередньої суміші (відсотка тонкодисперсної лактози і частинки сальметеролу ксинафоату заздалегідь перемішаного з грубодисперсною допоміжною речовиною).
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
В одному аспекті, даний винахід описує спосіб отримання сухої порошкової композиції для інгаляцій, яка містить перший і другий активний інгредієнти в мікронізованій формі, яка містить наступні етапи: (а) змішування першого активного інгредієнта і частини другого активного інгредієнта з першою дисперсною допоміжною речовиною для отримання першої попередньої суміші; (Б) змішування частини другого активного інгредієнта, яка залишилася, з другою дисперсною допоміжною речовиною для отримання другої попередньої суміші; і (с) змішування першої і другої попередніх сумішей разом; де перша дисперсна допоміжна речовина і друга дисперсна допоміжна речовина відрізняються своїм медіанним розміром частинок, при цьому ММО (об'ємний медіанний діаметр) більш тонкодисперсної допоміжної речовини складає менше 9095 УМО грубодисперсної допоміжної речовини.
Термін "близько" стосується відхилення у 5 95 від вказаного числового значення.
Термін "більш тонкодисперсна допоміжна речовина", яка використовується в даному документі, означає допоміжну речовину, вибрану з першої і другої дисперсних допоміжних речовин, які мають найнижче значення УМО. Термін "грубодисперсна допоміжна речовина", яка використовується в цьому документі, означає допоміжну речовину, вибрану з першої і другої дисперсних допоміжних речовин, які мають найвище значення УМО.
Термін "мікронізована форма" означає розмір частинок менше близько 10 мкм, наприклад в діапазоні між 0,5 і 10 мкм, зокрема в діапазоні між 1 і 6 мкм.
Зо Розмір частинок, наприклад об'ємний медіанний діаметр (ММО), дисперсного матеріалу можна визначати лазерним дифрактометром (наприклад, МаїЇмегп Іпзігитепів а, ОК) застосовуючи спосіб сухої дисперсії і наближення Фраунгофера.
У іншому аспекті даний винахід пропонує спосіб отримання сухої порошкової композиції для інгаляцій, яка містить перший і другий активні інгредієнти в мікронізованій формі, яка містить наступні етапи: (а) змішування першого активного інгредієнта і частини другого активного інгредієнта з першою дисперсною допоміжною речовиною, при ММО в діапазоні від близько 30 до близько 70 мкм для отримання першої попередньої суміші; (р) змішування частини другого активного інгредієнта, яка залишилася, з другою дисперсною допоміжною речовиною, при УМО в діапазоні від близько 80 до близько 150 мкм для отримання другої попередньої суміші; і (с) змішування першої і другої попередніх сумішей, в деяких випадках з додатковою першою або другою дисперсною допоміжною речовиною, разом і (4) в деяких випадках змішування отриманої суміші з додатковою першою або другою дисперсною допоміжною речовиною.
Перший і другий активні інгредієнти, прийняті відмінними в даному документі, можуть бути, в загальному, будь-якими двома активними інгредієнтами, які підходять для введення за допомогою інгаляції сухих порошків, як комбінації. Зокрема, активні інгредієнти можна вибрати з корисних в лікуванні респіраторних захворювань, таких як астма і ХОЗЛ. Даний спосіб можна застосовувати також для отримання сухих порошкових композицій для інгаляцій, які включають більше двох відмінних активних інгредієнтів, наприклад, в приготуванні комбінації з трьох активних інгредієнтів.
Згідно з одним варіантом здійснення винаходу, перший і другий активні інгредієнти вибрані з протизапальних стероїдів і бронходилататорів. Приклади протизапальних стероїдів включають, крім іншого, будесонід, флутиказон, беклометазон, циклезонід, флутиказон, мометазон і їх фармацевтично прийнятні солі. Приклади бронходилататорів включають, крім іншого, формотерол, сальметерол, аклідініум, арформотерол, формотерол, фенотерол, глікопіроніум, індакатерол, іпратропіум, олодатерол, сальбутамол, тіотропіум, умеклідіум, вілантерол і їх фармацевтично прийнятні солі.
Згідно з одним варіантом здійснення винаходу, перший активний інгредієнт є протизапальним стероїдом, і другий активний інгредієнт є бронходилататором. Згідно з іншим варіантом здійснення винаходу, перший активний інгредієнт є бронходилататором, і другий активний інгредієнт є протизапальним стероїдом. Згідно з іншим варіантом здійснення винаходу, перший активний інгредієнт є будесонідом або його фармацевтично прийнятною сіллю, і другий активний інгредієнт є формотеролом або його фармацевтично прийнятною сіллю. Згідно з ще одним варіантом здійснення винаходу, перший активний інгредієнт є флутиказоном або його фармацевтично прийнятною сіллю, і другий активний інгредієнт є сальметеролом або його фармацевтично прийнятною сіллю.
Активні інгредієнти повинні знаходитися в мікронізованій формі, тобто, мати розмір частинок менше близько 10 мкм, наприклад в діапазоні від близько 0,5 до близько 10 мкм, особливо в діапазоні від близько 1 до близько б мкм, такій, щоб мати функціональну можливість відкладення на ділянках цільового впливу в легенях. Стандартні способи, такі як помел, можна застосовувати для отримання активних інгредієнтів в мікронізованій формі.
Кількість активного інгредієнта в сухій порошковій композиції для інгаляцій можна змінювати залежно від, наприклад, активного інгредієнта і типу інгаляцій сухого порошку, які використовуються. Загалом, кількість активного інгредієнта в складі інгаляцій сухого порошку знаходиться в діапазоні від 0,02 до 30 9о, часто від 0,05 до 10 95, частіше за все, від 0,1 до 5 9б, на одиницю маси складу.
Згідно 3 одним варіантом здійснення винаходу допоміжна речовина, та, яка використовується в сухій порошковій композиції для інгаляцій є моно- або дисахаридом, зокрема лактозою або манітолом, наприклад альфа-лактоза моногідратом. Загалом, розмір частинок допоміжної речовини переважно є таким, який може залучатися до потоку повітря, але не надходити глибоко в легені. Разом з тим, мала частка частинок з придатним для вдихання розміром («10 мкм) може бути присутня у допоміжній речовині, при цьому тонкодисперсні частинки допоміжної речовини можуть допомагати досягненню більш високих значень ЕРО.
ММО допоміжної речовини, такої як лактоза, яка використовується в складі, є відповідною в діапазоні, наприклад, від близько 30 до близько 150 мкм. Допоміжну речовину необхідного УМО можна отримувати в продажу або можна приготувати, застосовуючи способи, відомі в даній
Зо галузі техніки, такі як перемішування разом порошків допоміжних речовин відомого розміру частинок або просіювання.
У даному способі використовують дві дисперсні допоміжні речовини, які відрізняються своїм медіанним розміром частинок, при цьому ММО більш тонкодисперсної допоміжної речовини складає менше 9095 ММО грубодисперсної допоміжних речовини. Згідно з одним варіантом здійснення винаходу, ММО більш тонкодисперсної допоміжної речовини складає менше 85 95
ММО грубодисперсних допоміжних речовин. Згідно з іншим варіантом здійснення винаходу,
ММО більш тонкодисперсної допоміжної речовини знаходиться в діапазоні від близько 30 до близько 70 мкм, наприклад від близько 35 до близько 65 мкм, і ММО грубодисперсної допоміжної речовини знаходиться в діапазоні від близько 80 до близько 150 мкм, наприклад від близько 90 до близько 120 мкм.
Масове відношення більш тонкодисперсної допоміжної речовини до грубодисперсної допоміжної речовини в складі інгаляцій сухої речовини може варіюватися в межах широкого діапазону, але знаходиться, часто в діапазоні від 0,2 до 5 частіше від 0,25 до 3, наприклад від 0,5 до 1,5.
Переважно, перша і друга дисперсні допоміжні речовини є лактозою.
На першому етапі процесу змішування перший активний інгредієнт повністю і частину другого активного інгредієнта змішують з першою дисперсною допоміжною речовиною (наприклад, більш тонкодисперсною допоміжною речовиною) для отримання першої попередньої суміші. На даному етапі можна використовувати першу допоміжну речовину повністю або тільки її частину. Якщо на даному етапі використовується частина першої допоміжної речовини, частка часто становить 5-80 95, наприклад 10-75 95, від загальної кількості, яка використовується в складі. Частину першої дисперсної допоміжної речовини, яка залишилася, можна потім використати в подальших етапах перемішування. Компоненти першої попередньої суміші змішують у відповідному перемішуючому пристрої, наприклад порошковому міксері з малим зусиллям зсуву або порошковому міксері з великим зусиллям зсуву. Швидкість змішування і час змішування можуть варіюватися в межах широкого діапазону залежно від перемішуючого пристрою, який застосовується, але загалом підбираються так, щоб приготувати гомогенний порошковий склад. Швидкість змішування може знаходитися, наприклад, в діапазоні 10-50 об/хв, наприклад 20-40 об/хв. Час змішування може знаходитися, наприклад, в діапазоні 60 від 1 до 60 хв, наприклад, від З до 15 хв.
Другу попередню суміш приготовляють, змішуючи частину, яка залишилася другого активного інгредієнта з другою дисперсною допоміжною речовиною (наприклад, грубодисперсною допоміжною речовиною) для отримання другої попередньої суміші. На даному етапі можна використовувати всю другу допоміжну речовину або тільки її частину. Якщо на даному етапі використовують тільки частину другої допоміжної речовини, частка зазвичай становить 1-50 9о, наприклад, 1-30 9о загальної кількості, яка використовується в складі. Другу дисперсну допоміжну речовину, яка залишилася, можна потім використати на останньому етапі перемішування. Можна використовувати умови перемішування аналогічні вказаним вище.
Далі першу і другу попередні суміші належним чином просівають і потім змішують разом.
Якщо в приготуванні першої попередньої суміші використали тільки частину першої допоміжної речовини, першу допоміжну речовину), яка залишилася (наприклад, більш тонкодисперсну допоміжну речовину, яка залишилася), змішують на даному етапі з першою і другою попередніми сумішами для отримання суміші, яка містить перший і другий активні інгредієнти.
Потім суміш переважно просівають. Можна використовувати умови перемішування аналогічні вказаним вище.
Якщо в приготуванні другої попередньої суміші використали тільки частину другої допоміжної речовини, другу допоміжну речовину, яка залишилася (наприклад, грубодисперсна допоміжна речовина, яка залишилася), можна змішувати із заздалегідь отриманою сумішшю, яка містить перший і другий активні інгредієнти, такі як для отримання кінцевого складу інгаляцій сухого порошку. Можна використовувати умови перемішування аналогічні вказаним вище. Кінцевою композицією можна заповнити відповідний інгалятор сухого порошку.
Якщо потрібно, додаткові допоміжні речовини або активні інгредієнти можна додавати в композицію під час згаданих вище етапів змішування або під час додаткових етапів змішування.
У розробці сухих порошкових композицій для інгаляцій, які включають комбінації активних інгредієнтів, часто виникає необхідність регулювання дози тонкодисперсних частинок (ЕРО) активного інгредієнта незалежно від іншого активного інгредієнта. Згідно з даним способом, ЕРО другого активного інгредієнта композиції можна незалежно регулювати простою зміною частинки другого активного інгредієнта, який змішують з першою дисперсною допоміжною речовиною. Виявлено, що попереднє перемішування активного інгредієнта з грубодисперсною допоміжною речовиною пов'язане з більш низьким рівнем ЕРО. Таким чином, у випадку, коли перша дисперсна допоміжна речовина є більшою за тонкодисперсну допоміжну речовину, ЕРО другого активного інгредієнта можна збільшити при збільшенні частинки другого активного інгредієнта, який змішується з першою дисперсною допоміжною речовиною. Навпаки, ЕРО другого активного інгредієнта можна зменшити при зменшенні частинки другого активного інгредієнта, який змішується з першою дисперсною допоміжною речовиною.
Винахід проілюстрований додатково одним з наступних Прикладів.
ПРИКЛАД 1
Приготували сухий порошковий склад для інгаляцій згідно з Таблицею 1.
Таблиця 1
Сухий порошковий склад для інгаляцій
Першу попередню суміш приготували змішуванням 0,855 г мікронізованого формотеролу фумарату дигідрату, 60,9 г мікронізованого будесоніду і 287 г лактози А в порошковому міксері, який гойдається, з подальшим просіюванням суміші і перемішуванням її із залишком (575 г) лактози А у порошковому міксері, який гойдається. Другу попередню суміш приготували змішуванням 0,855 г мікронізованого формотеролу фумарату дигідрату і 192 г лактози В у порошковому міксері, який гойдається, з подальшим просіюванням суміші й перемішуванням її з 192 г лактози В у порошковому міксері, який гойдається. Дві попередні суміші об'єднали просіюванням і потім змішали з лактозою В, яка залишилися (191 г), у порошковому міксері, який гойдається, для отримання кінцевого складу. Час змішування кожного етапу становив 5 хв при 35 об/хв.
ПРИКЛАД 2 (ДОВІДКОВИЙ ПРИКЛАД)
Сухий порошковий склад для інгаляцій згідно з Прикладом 1 приготували за винятком того, що весь формотеролу фумарату дигідрат був включений у другу попередню суміш (з лактозою
В).
ПРИКЛАД З (ДОВІДКОВИЙ ПРИКЛАД)
Сухий порошковий склад для інгаляцій згідно з Прикладом 1 приготували за винятком того, що весь формотеролу фумарату дигідрат був включений в першу попередню суміш (з лактозою
А).
ПРИКЛАД 4.
Складами Прикладів 1, 2 і З заповнили порошковий інгалятор Еазупаїйего: і значення ЕРО для активних інгредієнтів (формотеролу фумарату дигідрату і будесоніду) визначили іп мійго, застосовуючи способи, добре відомі в даній галузі техніки. Результати показані в Таблиці 2.
Таблиця 2
Значення доз тонкодисперсних частинок (ЕРО) ікарських форм Прикладів 1-3
Можна бачити, що ЕРО формотеролу фумарату дигідрату можна регулювати перемішуванням формотеролу фумарату дигідрату з лактозою В (грубодисперсною лактозою), при цьому вплив на ЕРО будесоніду є мінімальним. Зміна ЕРО залежить від частинки формотеролу, який перемішують з лактозою В (грубодисперсною лактозою).
ПРИКЛАД 5
Приготували сухий порошковий склад для інгаляцій згідно з Таблицею 3.
Таблиця З
Сухий порошковий склад для інгаляцій
Першу попередню суміш приготували змішуванням 0,95 г мікронізованого сальметеролу ксинафоату, 13,0 г мікронізованого флутиказону пропіонату і 107,3 г лактози А у порошковому міксері, який гойдається. Другу попередню суміш приготували змішуванням 0,95 г мікронізованого сальметеролу ксинафоату і 7,3 г лактози В у порошковому міксері, який гойдається. Дві попередні суміші об'єднали просіюванням і потім змішали з 38,2 г лактози А у порошковому міксері, який гойдається. Отриману суміш просіяли і в кінці змішали з 332,3 г лактози В у порошковому міксері, який гойдається, для отримання кінцевої лікарської форми.
Час змішування кожного етапу становив 5 хв при 35 об/хв.
Коо) ПРИКЛАД 6
Вплив співвідношення сальметерол/лактоза другої попередньої суміші на дозу тонкодисперсних частинок (ЕРО)
Вивчався вплив змін в співвідношенні сальметерол/лактоза В у другій попередній суміші на дозу тонкодисперсних частинок (ЕРБОД)) кінцевого складу сальметерол/флутиказон. Серії складів сальметерол/флутиказону приготували як в попередньому прикладі за винятком того, що частка сальметеролу, використана у другій попередній суміші змінювалася як і частка лактози А (загальної кількості лактози), використана в складі. Складами заповнили порошковий інгалятор
Еазупаїйег", і значення ЕРО для активних інгредієнтів визначали іп міго, застосовуючи способи, добре відомі в даній галузі техніки. Результати адаптували до математичної моделі, яка демонструє вплив змінних на ЕРО активних інгредієнтів. Виявлені зміни ЕРО сальметеролу ксинафоату і флутиказону пропіонату представлені на Фіг. Та і 1р, відповідно. На Фігурах частка (95 від загальної кількості) сальметеролу ксинафоату (5Х), змішаного з лактозою А (більш тонко дисперсною лактозою) у першій попередній суміші, показана на осі х. Частка лактози А (95 від загальної кількості лактози), використаної в складі показана на осі у. Підсумкове значення ЕРО сальметеролу ксинафоату показане на Фіг. та як зони в діапазоні від близько 4 мкг/дозу до близько 10 мкг/дозу. Підсумкове значення ЕРО флутиказону пропіонату показане аналогічно на
Фіг. 15.
Фігури демонструють, що значення ЕРО (показано в прямокутниках) для кожного активного інгредієнта складу можна збільшити збільшенням частинки лактози А (більш тонкодисперсної лактози) в складі. Наприклад, ЕРО сальметеролу можна збільшити від близько 4 мкг/дозу до близько 10 мкг/дозу збільшенням частинки лактози А (більше тонкодисперсної лактози) від 0 95 до 30 95 (Фіг. Та). У той же час, РРО флутиказону збільшується від близько 60 мкг/дозу до близько 100 мкг/дозу (Фіг. 160).
З іншого боку, коли частину сальметеролу композиції перемішують з лактозою В (грубодисперсною лактозою), значення ЕРО сальметеролу меншає. Зменшення залежить від частинки сальметеролу, перемішаного з лактозою В (грубодисперсною лактозою). Наприклад, коли відношення лактози А до лактози В встановлюють на 10:90 (тобто частка лактози А становить 10 95) в композиції, ЕРО сальметеролу можна лінійно зменшити від близько 7,2 мкг/дозу до близько 5,5 мкг/дозу збільшуючи частину сальметеролу, яка перемішується з лактозою В (грубодисперсною лактозою), від 0 95 до 100 95. Це відповідає зменшенню на 24 95
ЕРО сальметеролу. Важливо зазначити, що в той же час значення ЕРО флутиказону знижується лише на 5 95 (від близько 74 мкг/дозу до близько 70 мкг/дозу). Таким чином, частина другого активного інгредієнта комбінації, яка перемішується з другою категорією лактози, відрізняючись розміром частинок від першої категорії лактози, створює спосіб регулювання ЕРО другого активного інгредієнта, тільки мінімально впливаючи на ЕРЮО першого активного інгредієнта композиції.
Claims (13)
1. Спосіб отримання сухої порошкової композиції для інгаляцій, яка містить перший і другий активні інгредієнти в мікронізованій формі, який включає наступні етапи: (а) змішування першого активного інгредієнта і частини другого активного інгредієнта з першою дисперсною допоміжною речовиною для отримання першої попередньої суміші; Зо (Б) змішування частини другого активного інгредієнта, яка залишилася, з другою дисперсною допоміжною речовиною для отримання другої попередньої суміші; і (с) змішування першої і другої попередніх сумішей разом; де перша дисперсна допоміжна речовина і друга дисперсна допоміжна речовина відрізняються своїм медіанним розміром частинок так, що ММО (об'ємний медіанний діаметр) більш тонкодисперсної допоміжної речовини складає менше 90 95 ММО грубодисперсної допоміжної речовини.
2. Спосіб за п. 1, де ММО більш тонкодисперсної допоміжної речовини складає менше 85 95 ММО грубодисперсної допоміжної речовини.
З. Спосіб за п. 1 або 2, де ММО більш тонкодисперсної допоміжної речовини знаходиться в діапазоні від близько 30 до близько 70 мкм, і ММО грубодисперсної допоміжної речовини знаходиться в діапазоні від близько 80 до близько 150 мкм.
4. Спосіб отримання сухої порошкової композиції для інгаляцій, яка містить перший і другий активні інгредієнти в мікронізованій формі, який включає наступні етапи: (а) змішування першого активного інгредієнта і частини другого активного інгредієнта з першою дисперсною допоміжною речовиною, яка має ММО в діапазоні від близько 30 до близько 70 мкм для отримання першої попередньої суміші; (Б) змішування частини другого активного інгредієнта, яка залишилася, з другою дисперсною допоміжною речовиною, яка має ММО в діапазоні від близько 80 до близько 150 мкм для отримання другої попередньої суміші; і (с) змішування першої і другої попередніх сумішей, в деяких випадках з додатковою першою або другою дисперсною допоміжною речовиною, разом і (4) в деяких випадках змішування отриманої суміші з додатковою першою або другою дисперсною допоміжною речовиною.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де перша і друга дисперсна допоміжна речовина є лактозою.
б. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де перший і другий активні інгредієнти вибрані з протизапальних стероїдів і бронходилататорів.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де перший активний інгредієнт є протизапальним стероїдом, і другий активний інгредієнт - бронходилататором.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де перший активний інгредієнт є бронходилататором, і другий бо активний інгредієнт - протизапальним стероїдом.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, де протизапальним стероїдом є будесонід, флутиказон, беклометазон або їх фармацевтично прийнятна сіль.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де бронходилататором є формотерол, сальметерол або їх фармацевтично прийнятна сіль.
11. Спосіб за п. 7, де першим активним інгредієнтом є будесонід або його фармацевтично прийнятна сіль, і другим активним інгредієнтом є формотерол або його фармацевтично прийнятна сіль.
12. Спосіб за п. 7, де першим активним інгредієнтом є флутиказон або його фармацевтично прийнятна сіль, і другим активним інгредієнтом є сальметерол або його фармацевтично прийнятна сіль.
13. Спосіб за п. 7, де першим активним інгредієнтом є беклометазон або його фармацевтично прийнятна сіль, і другим активним інгредієнтом є формотерол або його фармацевтично прийнятна сіль. БЕ ш- с о п т ва он ще о з ший «х с вс з ли о. о КК о п 7 Ії хЗ о. 0 10 20 30 40 50 60 70 50 90 00 хе КЕ: о що кКХ . . ХХ о З ет. ГДДДе т МЕ ще МКК Х КК ОХ с ПО В НК Ж ши пш п в п
Фіг. 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361913024P | 2013-12-06 | 2013-12-06 | |
| PCT/FI2014/000038 WO2015082756A1 (en) | 2013-12-06 | 2014-12-05 | Method for preparing dry powder inhalation compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA118861C2 true UA118861C2 (uk) | 2019-03-25 |
Family
ID=52146529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201607280A UA118861C2 (uk) | 2013-12-06 | 2014-05-12 | Спосіб отримання сухих порошкових композицій для інгаляцій |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3076957B1 (uk) |
| JP (1) | JP6353049B2 (uk) |
| KR (1) | KR102255402B1 (uk) |
| CN (2) | CN113908142A (uk) |
| AU (1) | AU2014359111B2 (uk) |
| BR (1) | BR112016012871B1 (uk) |
| CA (1) | CA2928695C (uk) |
| CL (1) | CL2016001359A1 (uk) |
| CY (1) | CY1122797T1 (uk) |
| DK (1) | DK3076957T3 (uk) |
| EA (1) | EA033247B1 (uk) |
| ES (1) | ES2776350T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20200618T1 (uk) |
| HU (1) | HUE049162T2 (uk) |
| LT (1) | LT3076957T (uk) |
| MA (1) | MA39089B1 (uk) |
| MX (1) | MX368857B (uk) |
| MY (1) | MY185073A (uk) |
| PH (1) | PH12016501045B1 (uk) |
| PL (1) | PL3076957T3 (uk) |
| PT (1) | PT3076957T (uk) |
| SA (1) | SA516371266B1 (uk) |
| SI (1) | SI3076957T1 (uk) |
| UA (1) | UA118861C2 (uk) |
| WO (1) | WO2015082756A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201602909B (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3082692A1 (en) * | 2013-12-20 | 2016-10-26 | The Procter & Gamble Company | Diaper with improved cuffs and fit |
| WO2024010539A1 (en) * | 2022-07-07 | 2024-01-11 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation using different mixers |
| CN115364075B (zh) * | 2022-09-16 | 2023-11-10 | 苏州易合医药有限公司 | 一种吸入颗粒组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4140689B4 (de) * | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6369115B1 (en) * | 2000-03-20 | 2002-04-09 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized powder formulations |
| GB0012260D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
| AU2002333644A1 (en) * | 2001-09-17 | 2003-04-01 | Glaxo Group Limited | Dry powder medicament formulations |
| JP3691459B2 (ja) * | 2002-06-14 | 2005-09-07 | 久光メディカル株式会社 | 粉末状吸入剤組成物 |
| JP4744876B2 (ja) * | 2002-08-21 | 2011-08-10 | ノートン・ヘルスケアー リミテッド | 乾燥粉末吸入組成物の製造方法 |
| GB0219512D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions with high drug ratios |
| GB0714134D0 (en) * | 2007-07-19 | 2007-08-29 | Norton Healthcare Ltd | Dry-powder medicament |
| EP2221048A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Siegfried Generics International AG | Pharmaceutical composition for inhalation |
| WO2011145109A1 (en) * | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., | Dry powder inhalation composition |
| MY165888A (en) * | 2012-01-25 | 2018-05-18 | Chiesi Farm Spa | Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation |
-
2014
- 2014-05-12 UA UAA201607280A patent/UA118861C2/uk unknown
- 2014-12-05 ES ES14819038T patent/ES2776350T3/es active Active
- 2014-12-05 CN CN202111212611.9A patent/CN113908142A/zh active Pending
- 2014-12-05 MX MX2016007266A patent/MX368857B/es active IP Right Grant
- 2014-12-05 PT PT148190382T patent/PT3076957T/pt unknown
- 2014-12-05 PL PL14819038T patent/PL3076957T3/pl unknown
- 2014-12-05 CA CA2928695A patent/CA2928695C/en active Active
- 2014-12-05 WO PCT/FI2014/000038 patent/WO2015082756A1/en active Application Filing
- 2014-12-05 MA MA39089A patent/MA39089B1/fr unknown
- 2014-12-05 JP JP2016536546A patent/JP6353049B2/ja active Active
- 2014-12-05 EP EP14819038.2A patent/EP3076957B1/en active Active
- 2014-12-05 KR KR1020167018061A patent/KR102255402B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-05 LT LTEP14819038.2T patent/LT3076957T/lt unknown
- 2014-12-05 AU AU2014359111A patent/AU2014359111B2/en active Active
- 2014-12-05 DK DK14819038.2T patent/DK3076957T3/da active
- 2014-12-05 EA EA201691181A patent/EA033247B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-12-05 CN CN201480065585.3A patent/CN105873575A/zh active Pending
- 2014-12-05 HU HUE14819038A patent/HUE049162T2/hu unknown
- 2014-12-05 MY MYPI2016702020A patent/MY185073A/en unknown
- 2014-12-05 SI SI201431510T patent/SI3076957T1/sl unknown
- 2014-12-05 BR BR112016012871-0A patent/BR112016012871B1/pt active IP Right Grant
-
2016
- 2016-04-29 ZA ZA2016/02909A patent/ZA201602909B/en unknown
- 2016-06-02 PH PH12016501045A patent/PH12016501045B1/en unknown
- 2016-06-03 CL CL2016001359A patent/CL2016001359A1/es unknown
- 2016-06-05 SA SA516371266A patent/SA516371266B1/ar unknown
-
2020
- 2020-04-13 CY CY20201100340T patent/CY1122797T1/el unknown
- 2020-04-20 HR HRP20200618TT patent/HRP20200618T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2010215490B2 (en) | Pharmaceutical composition for inhalation | |
| EP2178500B1 (en) | Dry-powder medicament | |
| AU2014359111B2 (en) | Method for preparing dry powder inhalation compositions | |
| EP2682099B1 (en) | Dry Powder Inhaler Compositions Comprising Long Acting Muscorinic Antagonists | |
| EP2821061A1 (en) | Novel inhalation formulations | |
| WO2023283592A1 (en) | Formulations for the treatment of respiratory disorders | |
| WO2019060604A1 (en) | INHALABLE MEDICINE | |
| NZ719346B2 (en) | Method for preparing dry powder inhalation compositions | |
| WO2022146255A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation | |
| WO2024010539A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation using different mixers | |
| WO2022146257A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation | |
| WO2024010538A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation using different mixers | |
| WO2022045995A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation | |
| WO2022045993A1 (en) | A production method of dry powder compositions for inhalation | |
| WO2023128914A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation | |
| WO2023128918A1 (en) | A process including a feeding gas system for preparing dry powder inhalation compositions | |
| WO2022146254A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation |