KR102255402B1 - 건조 분말 흡입 조성물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

2개 이상의 활성 성분 및 불활성 미립자 부형제를 포함하는 건조 분말 흡입 조성물을 제조하는 방법, 및 이러한 조성물의 성능을 조정하는 방법이 기재된다. 상기 방법은 제1 활성 성분, 및 제2 활성 성분의 일부를 제1 부형제와 혼합하여 제1 예비블렌드를 제공하고, 상기 제2 활성 성분의 남아있는 부분을 제2 부형제와 혼합하여 제2 예비블렌드를 제공하고, 마지막으로 상기 제1 예비블렌드 및 상기 제2 예비블렌드를 함께 혼합함을 포함하며, 여기서 상기 2개의 부형제의 등급은 이들의 중간 입자 크기가 상이하다. 제2 활성 성분의 FPD 수준은 제1 부형제 및 제2 부형제 간의 분할 비를 변화시킴으로써 간단하게 조정될 수 있다.

Description

건조 분말 흡입 조성물의 제조 방법{METHOD FOR PREPARING DRY POWDER INHALATION COMPOSITIONS}
본 발명은 2개 이상의 활성 성분 및 불활성 미립자 부형제를 포함하는 건조 분말 흡입 조성물을 제조하는 방법, 및 이러한 조성물의 성능을 조정하는 방법에 관한 것이다.
천식과 COPD와 같은 호흡기 질환을 치료하기 위한 흡입성 약제는 종종 건조 분말로서 제형화되어 건조-분말 흡입기(DPI)를 사용하여 전달된다. 상기 약제는 통상적으로 0.5 내지 10μm의 영역에 있는 호흡가능한 공기역학적 직경을 갖도록 미분된다. 이러한 미분된 입자는 응집하려는 경향이 있으며 불량한 유동 특성을 갖는다. 호흡가능한 크기의 미세 약물 입자는, 유동성 및 투여 정확도를 증가시키기 위해, 통상적으로 더 굵은 부형제 입자와 혼합되어 질서 정연한(ordered) 혼합물을 형성하고, 여기서 미세 약물 입자는 더 굵은 부형제 입자에 부착된다. 이러한 기술은 약물/부형제 응집물이 환자의 입과 목구멍에 들어가기 전에 약물/부형제 응집물의 붕괴를 필요로 하며, 여기서 개개의 거대 입자 및 응집된 거대 및 작은 입자는 침착하는 경향이 있다. 분말의 효과적인 에어로졸화(aerosolization) 및 탈응집은, 입자에 가해지는 힘(예를 들면, 입자와 디바이스의 표면 사이의 힘, 약물 입자와 부형제 입자 사이의 힘, 또는 약물 입자 자체들 간의 힘)이, 약제 입자의 높은 미세 입자 용량(FPD)이 호흡가능한 크기로 수득되도록 압도되어야 하는 것을 필요로 한다. 부형제 입자의 크기 범위를 적절하게 조절함으로써 FPD 및 용량 균일성이 향상된다고 보고되었다.
약물과 부형제 사이의 상호작용은 흡입 분말이 2개 이상의 상이한 활성 성분의 입자를 포함하는 경우 더욱 복잡해진다. 이러한 배합 제품의 개발에서, 각각의 활성 성분의 FPD 수준을 독립적으로 조정하는 것이 종종 바람직하다. 그러나, 이는 종종 하나의 활성 성분의 FPD 수준에 영향을 주려는 시도가 배합물 중 다른 활성 성분(들)의 FPD에도 영향을 주기 때문에 어려운 것으로 판명된다.
2개 이상의 활성 성분을 갖는 건조 분말 흡입 제품의 성능을 조절하려는 노력이 최근에 보고되었다. EP 2221048은 우선 각각의 상이한 활성 성분을 상이한 부형제(입자 크기가 상이함)와 예비블렌딩(preblending)한 후 수득된 예비블렌드(preblend)를 주요 블렌딩 절차로 함께 블렌딩하여 최종 조성물을 수득하는 방법을 개시한다. 주장한 바에 따르면, 상기 방법은 각각의 활성 성분을 하나의 부형제에 접착시킬 수 있지만, 다른 부형제에 대해서는 아니다. 이때 하나의 활성 물질의 FPD는 각각의 부형제의 입자 크기를 적절하게 조정함으로써 다른 활성 물질과 독립적으로 조정될 수 있었다.
EP 2221048의 방법은 입자 크기 분포가 상이한 다양한 락토오스 등급이 각각의 조정 단계에 필요하다는 결점을 갖는다. 시판되는 락토오스 등급은 입자 크기 외의 특성이 또한 상이할 수 있고 FPD에서의 예측하지 못한 효과가 일어날 수 있다. 따라서, 흡입성 건조 분말 배합 제품에서 각각의 활성 물질의 FPD 수준을 독립적으로 조정하기 위한 간소화된 방법이 필요하다.
배합물 중 각각의 활성 성분의 FPD 수준이 조성물에 사용된 부형제 등급을 변화시킬 필요 없이 독립적으로 조정될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 중간 입자 크기가 상이한 2개의 부형제 등급을 제공하고, 제1 활성 성분, 및 제2 활성 성분의 일부를 제1 부형제와 혼합하여 제1 예비블렌드를 제공하고, 상기 제2 활성 성분의 남아있는 부분을 제2 부형제와 혼합하여 제2 예비블렌드를 제공하고, 마지막으로 상기 제1 예비블렌드와 상기 제2 예비블렌드를 함께 혼합함으로써 달성된다. 제2 활성 성분의 FPD 수준은 제1 부형제 및 제2 부형제 간의 분할 비를 변화시킴으로써 간단하게 조정될 수 있다. 더 굵은 부형제와의 예비블렌딩은 더 낮은 FPD 수준과 관련되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 제2 활성 성분의 FPD 값은 더 굵은 부형제와 예비블렌딩되는 제2 활성 성분의 비율을 변화시킴으로써 목적하는 수준으로 조정될 수 있다. 동시에, 제1 활성 성분의 FPD 수준은 단지 최소로 영향을 받는다.
도 1a는 예비블렌드 파라미터(미세 락토오스의 퍼센트 및 더 굵은 부형제와 예비블렌딩되는 살메테롤 지나포에이트의 비율)를 조정함으로써 살메테롤 지나포에이트의 미세 입자 용량(FPD)에서 관측된 변화를 도시한다.
도 1b는 다양한 예비블렌드 파라미터(미세 락토오스의 퍼센트 및 더 굵은 부형제와 예비블렌딩되는 살메테롤 지나포에이트의 비율)를 사용하여 시험관내에서 플루티카손 프로피오네이트의 FPD에서 관측된 변화를 도시한다.
한 측면에서, 본 발명은 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분을 미분된 형태로 포함하는 건조 분말 흡입 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
(a) 상기 제1 활성 성분, 및 상기 제2 활성 성분의 일부를 제1 미립자 부형제와 혼합하여 제1 예비블렌드를 제공하는 단계;
(b) 상기 제2 활성 성분의 남아있는 부분을 제2 미립자 부형제와 혼합하여 제2 예비블렌드를 제공하는 단계; 및
(c) 상기 제1 예비블렌드 및 상기 제2 예비블렌드를 함께 혼합하는 단계
를 포함하고, 상기 제1 미립자 부형제 및 상기 제2 미립자 부형제는 이들의 중간 입자 크기가 상이하여 더 미세한 미립자 부형제의 VMD(용적 중간 직경)가 더 굵은 미립자 부형제의 VMD의 90% 미만인, 방법을 제공한다.
용어 "약"은 지시된 수치 값으로부터의 5% 변화율을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "더 미세한 미립자 부형제"는 가장 낮은 VMD 값을 갖는 제1 미립자 부형제 및 제2 미립자 부형제로부터 선택된 부형제를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "더 굵은 미립자 부형제"는 가장 높은 VMD 값을 갖는 제1 미립자 부형제 및 제2 미립자 부형제로부터 선택된 부형제를 의미한다.
용어 "미분된 형태"는 약 10μm 미만, 예를 들면 0.5 내지 10μm, 특히 1 내지 6μm 범위의 입자 크기를 의미한다.
입자 크기, 예를 들면, 미립자 물질의 용적 중간 직경(VMD)은 건조 분산 방법 및 프라운호퍼 근사(Fraunhofer approximation)를 사용하여 레이저 회절계(예를 들면, 맬번 인스트루먼츠 리미티드(Malvern Instruments Ltd), UK)에 의해 측정될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분을 미분된 형태로 포함하는 건조 분말 흡입 조성물의 제조 방법을 제공한다:
(a) 제1 활성 성분, 및 제2 활성 성분의 일부를 약 30 내지 약 70μm 범위 내의 VMD를 갖는 제1 미립자 부형제와 혼합하여 제1 예비블렌드를 제공하는 단계;
(b) 상기 제2 활성 성분의 남아있는 부분을 약 80 내지 약 150μm 범위 내의 VMD를 갖는 제2 미립자 부형제와 혼합하여 제2 예비블렌드를 제공하는 단계;
(c) 상기 제1 예비블렌드 및 상기 제2 예비블렌드를, 임의로 추가의 제1 미립자 부형제 또는 제2 미립자 부형제와 함께 혼합하는 단계; 및
(d) 임의로 수득된 블렌드를 추가의 제1 미립자 부형제 또는 제2 미립자 부형제와 혼합하는 단계.
본원에서 상이한 것으로 이해되는, 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분은 일반적으로 배합물로서 건조 분말로 흡입에 의해 투여하기에 적합한 임의의 2개의 활성 성분일 수 있다. 특히, 활성 성분은 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 치료에 유용한 성분들로부터 선택될 수 있다. 본 방법은 또한 2개 초과의 상이한 활성 성분을 포함하는 건조 분말 흡입 조성물의 제조, 예를 들면, 3가지 활성 성분의 배합물의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 상기 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분은 항염증성 스테로이드 및 기관지확장제로부터 선택된다. 항염증성 스테로이드의 예는 부데소나이드, 플루티카손, 베클로메타손, 시클레소니드, 플루티카손, 모메타손 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 기관지확장제의 예는 포르모테롤, 살메테롤, 아클리디늄, 아르포르모테롤, 카르모테롤, 페노테롤, 글리코피로늄, 인다카테롤, 이프라트로퓸, 올로다테롤, 살부타몰, 티오트로퓸, 우메클리디늄, 빌란테롤 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
본 발명의 하나의 특정 양태에 따르면, 상기 제1 활성 성분은 항염증성 스테로이드이고 상기 제2 활성 성분은 기관지확장제이다. 본 발명의 또 다른 특정 양태에 따르면, 상기 제1 활성 성분은 기관지확장제이고 상기 제2 활성 성분은 항염증성 스테로이드이다. 본 발명의 또 다른 특정 양태에 따르면, 상기 제1 활성 성분은 부데소나이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고 상기 제2 활성 성분은 포르모테롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 본 발명의 또 다른 특정 양태에 따르면, 상기 제1 활성 성분은 플루티카손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고 상기 제2 활성 성분은 살메테롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
활성 성분은 예를 들면, 폐의 표적 영역에 침착할 수 있는 미분된 형태, 즉, 약 10μm 미만, 예를 들면, 약 0.5 내지 약 10μm의 범위, 특히 약 1 내지 약 6μm의 범위의 입자 크기를 갖는 미분된 형태여야 한다. 밀링(milling)과 같은 통상적인 방법이 활성 성분을 미분된 형태로 제공하는데 사용될 수 있다.
건조 분말 흡입 조성물 중 활성 성분의 양은 예를 들면, 사용된 활성 성분 및 건조 분말 흡입기의 타입에 따라 가변적일 수 있다. 일반적으로, 건조 분말 흡입 조성물 중 활성 성분의 양은 상기 조성물의 중량당 0.02 내지 30%, 통상적으로 0.05 내지 10%, 더 통상적으로 0.1 내지 5%의 범위 내에 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 건조 분말 흡입 조성물에 사용된 부형제는 모노사카라이드 또는 디사카라이드, 특히 락토오스 또는 만니톨, 예를 들면, 알파 락토오스 일수화물이다. 일반적으로, 부형제의 입자 크기는 바람직하게는 기류 중에 비말동반(entrain)될 수 있지만 폐 내로 깊숙이 도입되지 않는 크기이다. 그러나, 낮은 비율의 호흡가능한 크기(< 10μm)를 갖는 입자도 부형제에 존재할 수 있으며, 그 이유는 이러한 부형제의 미세입자가 높은 FPD 값을 달성하는데 도움을 줄 수 있기 때문이다. 상기 조성물에 사용될 락토오스와 같은 부형제의 VMD는 적합하게는, 예를 들면, 약 30 내지 약 150μm의 범위 내에 있다. 목적하는 VMD의 부형제는 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있거나 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 공지된 입자 크기의 부형제 분말을 함께 블렌딩하거나 체질(sieving)하여 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에서는, 더 미세한 미립자 부형제의 VMD가 더 굵은 미립자 부형제의 VMD의 90% 미만인, 중간 입자 크기가 상이한 2가지 미립자 부형제를 사용한다. 본 발명의 한 양태에 따르면, 더 미세한 미립자 부형제의 VMD는 더 굵은 미립자 부형제의 VMD의 85% 미만이다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 더 미세한 미립자 부형제의 VMD는 약 30 내지 약 70μm, 예를 들면, 약 35 내지 약 65μm의 범위 내에 있고, 더 굵은 미립자 부형제의 VMD는 약 80 내지 약 150μm, 예를 들면, 약 90 내지 약 120μm의 범위 내에 있다.
건조 분말 흡입 조성물에서 더 미세한 미립자 부형제 대 더 굵은 미립자 부형제의 중량비는 광범위한 범위 내에서 다양할 수 있지만, 통상적으로는 0.2 내지 5, 더 통상적으로 0.25 내지 3, 예를 들면 0.5 내지 1.5의 범위 내에 있다.
바람직하게는, 상기 제1 미립자 부형제 및 상기 제2 미립자 부형제는 락토오스이다.
혼합 공정의 제1 단계에서, 제1 활성 성분의 전부 및 제2 활성 성분의 일부를 제1 미립자 부형제(예를 들면, 더 미세한 미립자 부형제)와 혼합하여 제1 예비블렌드를 제공한다. 이 단계에서, 총 제1 부형제의 전체 또는 단지 일부가 사용될 수 있다. 제1 부형제의 일부만이 이 단계에서 사용되는 경우, 비율은 통상적으로 상기 조성물에 사용된 총 양의 5 내지 80%, 예를 들면 10 내지 75%이다. 이때, 제1 미립자 부형제의 나머지는 이후 블렌딩 단계에서 사용될 수 있다. 제1 예비블렌드 성분들을 적합한 블렌딩 디바이스, 예를 들면, 저전단 분말 혼합기 또는 고전단 분말 혼합기에서 혼합한다. 혼합 속도 및 혼합 시간은 사용된 블렌딩 디바이스에 따라 광범위한 범위 내에서 다양할 수 있지만 일반적으로 예를 들면, 균질한 분말 조성물을 생성하도록 선택된다. 혼합 속도는, 예를 들면, 10 내지 50rpm, 예를 들면 20 내지 40rpm의 범위일 수 있다. 혼합 시간은, 예를 들면, 1 내지 60분, 예를 들면, 3 내지 15분의 범위일 수 있다.
제2 예비블렌드는 제2 활성 성분의 남아있는 부분을 제2 미립자 부형제(예를 들면, 더 굵은 미립자 부형제)와 혼합하여 제2 예비블렌드를 제공함으로써 제조된다. 이 단계에서, 총 제2 부형제의 전체 또는 일부만이 사용될 수 있다. 제2 부형제의 일부만이 이 단계에서 사용되는 경우, 비율은 통상적으로 상기 조성물에 사용된 총 양의 1 내지 50%, 예를 들면, 1 내지 30%이다. 이때, 나머지 제2 미립자 부형제는 최종 블렌딩 단계에서 사용될 수 있다. 상기와 동일한 블렌딩 조건이 사용될 수 있다.
다음에, 제1 예비블렌드 및 제2 예비블렌드를 적합하게 체질한 후 함께 혼합한다. 제1 부형제의 일부만이 제1 예비블렌드의 제조에 사용되는 경우, 나머지 제1 부형제(예를 들면, 나머지의 더 미세한 미립자 부형제)를 이 단계에서 제1 예비블렌드 및 제2 예비블렌드와 혼합하여 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분을 함유하는 블렌드를 수득한다. 이때, 상기 블렌드를 바람직하게는 체질한다. 상기와 동일한 블렌딩 조건이 사용될 수 있다.
제2 부형제의 일부만이 제2 예비블렌드의 제조에 사용되는 경우, 나머지 제2 부형제(예를 들면, 나머지의 더 굵은 미립자 부형제)는 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분을 함유하는 이전에 수득된 블렌드와 이제 혼합되어 최종 건조 분말 흡입 조성물을 수득할 수 있다. 상기와 동일한 블렌딩 조건이 사용될 수 있다. 최종 조성물은 적합한 건조 분말 흡입기에 충전될 수 있다.
바람직한 경우, 추가의 부형제 또는 활성 성분이 상기 언급된 혼합 단계 또는 추가의 혼합 단계 동안 조성물에 첨가될 수 있다.
활성 성분들의 배합물을 포함하는 건조 분말 흡입 조성물의 개발에서, 다른 활성 성분과 독립적으로 하나의 활성 성분의 미세 입자 용량(FPD)을 조정하려는 바람이 종종 발생한다. 본 방법에 따르면, 상기 조성물 중 제2 활성 성분의 FPD는 제1 미립자 부형제와 혼합되는 제2 활성 성분의 비율을 단순히 변화시킴으로써 독립적으로 조정될 수 있다. 활성 성분을 더 굵은 부형제와 예비블렌딩하는 것은 더 낮은 FPD 수준과 관련되는 것으로 나타났다. 따라서, 제1 미립자 부형제가 더 미세한 미립자 부형제인 경우에, 제2 활성 성분의 FPD는 제1 미립자 부형제와 혼합되는 제2 활성 성분의 비율을 증가시킴으로써 증가될 수 있다. 역으로, 제2 활성 성분의 FPD는 제1 미립자 부형제와 혼합되는 제2 활성 성분의 비율을 감소시킴으로써 감소될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 1.
표 1에 따르는 흡입용 건조 분말 제형을 제조하였다.
Figure 112016065133919-pct00001
미분된 포르모테롤 푸마레이트 2수화물 0.855g, 미분된 부데소나이드 60.9g 및 락토오스 A 287g을 스윙-믹스(swing-mix) 타입 분말 혼합기에서 혼합한 후 상기 혼합물을 체질하고 이를 나머지 락토오스 A(575g)와 스윙-믹스 타입 분말 혼합기에서 블렌딩하여 제1 예비블렌드를 제조했다. 미분된 포르모테롤 푸마레이트 2수화물 0.855g 및 락토오스 B 192g을 스윙-믹스 타입 분말 혼합기에서 혼합한 후 상기 혼합물을 체질하고 이를 락토오스 B 192g과 스윙-믹스 타입 분말 혼합기에서 블렌딩하여 제2 예비블렌드를 제조했다. 2개의 예비블렌드를 체질하여 합한 후 나머지 락토오스 B(191g)와 스윙-믹스 타입 분말 혼합기에서 혼합하여 최종 제형을 수득했다. 각 단계에서의 혼합 시간은 35rpm에서 5분이었다.
실시예 2.(참조 실시예)
모든 포르모테롤 푸마레이트 2수화물을 (락토오스 B와 함께) 제2 예비블렌드에 혼입시키는 점을 제외하고 실시예 1에 따라서 흡입용 건조 분말 제형을 제조했다.
실시예 3. (참조 실시예)
모든 포르모테롤 푸마레이트 2수화물을 (락토오스 A와 함께) 제1 예비블렌드에 혼입시키는 점을 제외하고 실시예 1에 따라서 흡입용 건조 분말 제형을 제조했다.
실시예 4.
실시예 1, 2 및 3의 제형을 이지할러(Easyhaler®) 분말 흡입기 디바이스에 충전하고 활성 성분(포르모테롤 푸마레이트 2수화물 및 부데소나이드)에 대한 FPD 값을 당해 분야에 익히 공지된 방법을 사용하여 시험관내에서 측정했다. 결과는 표 2에서 보여준다.
Figure 112016065133919-pct00002
포르모테롤 푸마레이트 2수화물의 FPD가 포르모테롤 푸마레이트 2수화물의 일부를 락토오스 B(더 굵은 락토오스)와 블렌딩하여 조정될 수 있는 한편, 부데소나이드의 FPD는 단지 최소로 영향을 받음을 알 수 있다. FPD의 변화는 락토오스 B(더 굵은 락토오스)와 블렌딩되는 포르모테롤의 비율에 의존적이다.
실시예 5.
표 3에 따르는 흡입용 건조 분말 제형을 제조하였다.
Figure 112016065133919-pct00003
미분된 살메테롤 지나포에이트 0.95g, 미분된 플루티카손 프로피오네이트 13.0g 및 락토오스 A 107.3g을 스윙-믹스 타입 분말 혼합기에서 혼합하여 제1 예비블렌드를 제조했다. 미분된 살메테롤 지나포에이트 0.95g 및 락토오스 B 7.3g을 스윙-믹스 타입 분말 혼합기에서 혼합하여 제2 예비블렌드를 제조했다. 2개의 예비블렌드를 체질하여 합한 후 락토오스 A 38.2g과 스윙-믹스 타입 분말 혼합기에서 혼합했다. 수득된 혼합물을 체질하고 최종적으로 락토오스 B 332.3g과 스윙-믹스 타입 분말 혼합기에서 혼합하여 최종 제형을 수득했다. 각 단계에서의 혼합 시간은 35rpm에서 5분이었다.
실시예 6. 미세 입자 용량(FPD)에 대한 제2 예비블렌드 중 살메테롤/락토오스 비의 효과
제2 예비블렌드 중 살메테롤/락토오스 B의 비의 변화가 최종 살메테롤/플루티카손 제형의 미세 입자 용량(FPD)에 어떤 영향을 미치는지를 연구하였다. 일련의 살메테롤/플루티카손 제형을 이전 실시예에서와 같이 제조했으며, 단, 제2 예비블렌드에 사용된 살메테롤의 비율 및 제형에 사용된 (총 락토오스 중) 락토오스 A의 비율을 변화시켰다. 상기 제형을 이지할러 분말 흡입기 디바이스에 충전하고 활성 성분에 대한 FPD 값을 당해 분야에 익히 공지된 방법을 사용하여 시험관내에서 측정했다. 결과는 활성 성분의 FPD에 대한 변수의 효과를 입증하는 수학적 모델에 피팅되었다. 살메테롤 지나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트의 FPD에서 관측된 변화는 각각 도 1a 및 1b에 주어진다. 도면에서, 제1 예비블렌드에서 락토오스 A(더 미세한 락토오스)와 혼합되는 살메테롤 지나포에이트(SX)의 비율(전체 중 %)은 x축에 도시된다. 상기 조성물에 사용된 락토오스 A의 비율(총 락토오스 중 %)은 y축에 도시된다. 살메테롤 지나포에이트의 수득된 FPD 값은 약 4μg/용량 내지 약 10μg/용량 범위에 있는 구역으로서 도 1a에 도시된다. 플루티카손 프로피오네이트의 수득된 FPD 값은 도 1b에 유사하게 도시된다.
도면은 조성물의 각 활성 성분의 FPD 값(박스로 도시됨)이 조성물 중 락토오스 A(더 미세한 락토오스)의 비율을 증가시킴으로써 증가될 수 있음을 입증한다. 예를 들면, 살메테롤의 FPD는 락토오스 A(더 미세한 락토오스)의 비율을 0%에서 30%로 증가시킴으로써 약 4μg/용량에서 약 10μg/용량으로 증가될 수 있다(도 1a). 동시에, 플루티카손의 FPD는 약 60μg/용량에서 약 100μg/용량으로 증가한다(도 1b).
반면, 조성물 중 살메테롤의 일부가 락토오스 B(더 굵은 락토오스)와 블렌딩되는 경우, 살메테롤의 FPD 값은 감소된다. 상기 감소는 락토오스 B(더 굵은 락토오스)와 블렌딩되는 살메테롤의 비율에 의존적이다. 예를 들면, 조성물에서 락토오스 A 대 락토오스 B의 비가 10:90(즉, 락토오스 A의 비율은 10%이다)으로 고정되는 경우, 락토오스 B(더 굵은 락토오스)와 블렌딩되는 살메테롤의 비율을 0%에서 100%로 증가시킴으로써 살메테롤의 FPD는 약 7.2μg/용량에서 약 5.5μg/용량에 이르기까지 선형으로 감소될 수 있다. 이것은 살메테롤의 FPD에서 24%의 감소에 상응한다. 중요한 것은, 동시에 플루티카손의 FPD 값은 (약 74μg/용량에서 약 70μg/용량으로) 단지 5%만 떨어진다는 것이다. 따라서, 제1 락토오스 등급과 입자 크기가 상이한 제2 락토오스 등급과의 배합물 중 제2 활성 성분의 블렌딩 부분은 조성물 중 제1 활성 성분의 FPD에는 최소한으로만 영향을 주면서 제2 활성 성분의 FPD를 조정하는 방법을 제공한다.

Claims (13)

  1. 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분을 미분된 형태로 포함하는 건조 분말 흡입 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
    (a) 상기 제1 활성 성분, 및 상기 제2 활성 성분의 일부를 제1 미립자 부형제와 혼합하여 제1 예비블렌드(preblend)를 제공하는 단계;
    (b) 상기 제2 활성 성분의 남아있는 부분을 제2 미립자 부형제와 혼합하여 제2 예비블렌드를 제공하는 단계; 및
    (c) 상기 제1 예비블렌드 및 상기 제2 예비블렌드를 함께 혼합하는 단계
    를 포함하고, 상기 제1 미립자 부형제 및 상기 제2 미립자 부형제는 이들의 중간 입자 크기가 상이하여 더 미세한 미립자 부형제의 용적 중간 직경(volume median diameter: VMD)이 더 굵은 미립자 부형제의 VMD의 90% 미만인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 더 미세한 미립자 부형제의 VMD가 상기 더 굵은 미립자 부형제의 VMD의 85% 미만인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 더 미세한 미립자 부형제의 VMD가 30 내지 70μm의 범위 내에 있고 상기 더 굵은 미립자 부형제의 VMD가 80 내지 150μm의 범위 내에 있는, 방법.
  4. 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분을 미분된 형태로 포함하는 건조 분말 흡입 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
    (a) 상기 제1 활성 성분, 및 상기 제2 활성 성분의 일부를 30 내지 70μm 범위 내의 VMD를 갖는 제1 미립자 부형제와 혼합하여 제1 예비블렌드를 제공하는 단계;
    (b) 상기 제2 활성 성분의 남아있는 부분을 80 내지 150μm 범위 내의 VMD를 갖는 제2 미립자 부형제와 혼합하여 제2 예비블렌드를 제공하는 단계;
    (c) 상기 제1 예비블렌드 및 상기 제2 예비블렌드를, 임의로 추가의 제1 미립자 부형제 또는 제2 미립자 부형제와 함께 혼합하는 단계; 및
    (d) 임의로 상기 수득된 블렌드를 추가의 제1 미립자 부형제 또는 제2 미립자 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 미립자 부형제 및 상기 제2 미립자 부형제가 락토오스인, 방법.
  6. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 항염증성 스테로이드 및 기관지확장제로부터 선택되는, 방법.
  7. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 활성 성분이 항염증성 스테로이드이고, 상기 제2 활성 성분이 기관지확장제인, 방법.
  8. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 활성 성분이 기관지확장제이고, 상기 제2 활성 성분이 항염증성 스테로이드인, 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 항염증성 스테로이드가 부데소나이드, 플루티카손, 베클로메타손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 기관지확장제가 포르모테롤, 살메테롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 제1 활성 성분이 부데소나이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 상기 제2 활성 성분이 포르모테롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  12. 제7항에 있어서, 상기 제1 활성 성분이 플루티카손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 상기 제2 활성 성분이 살메테롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  13. 제7항에 있어서, 상기 제1 활성 성분이 베클로메타손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 상기 제2 활성 성분이 포르모테롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.

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