CZ301904B6

CZ301904B6 - Prášek pro použití v inhalátoru a zpusob jeho výroby

Info

Publication number: CZ301904B6
Application number: CZ20023437A
Authority: CZ
Inventors: Nicholas Staniforth@John; Morton@David Alexander Vodden; Gill@Rajbir; Brambilla@Gaetano; Musa@Rossella; Ferrarini@Lorenzo
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S. P. A.
Priority date: 2000-04-17
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2010-07-28
Also published as: JP2012255035A; ATE377416T1; EP1276473B1; CA2406119A1; MA26892A1; ATE513542T1; HU229797B1; HUP0300499A2; JP2003530425A; DE60123031D1; DE60131265D1; EP1829533A2; WO2001078695A2; ES2272473T3; EP1276472B1; EP1719505A3; IL152306A0; US7223748B2; WO2001078693A3; GB2363988A

Abstract

Prášek pro použití v inhalátoru pro suché prášky obsahuje i) podíl jemných cástic, tvorený smesí 90 až 99 % hmotnostních cástic fyziologicky prijatelné pomocné látky a 1 až 10 % hmotnostních stearátu horecnatého, pricemž smes má strední velikost cástic nižší než 35 .mi.m, ii) podíl hrubých cástic, tvorený fyziologicky prijatelným nosicem s velikostí cástic alespon 175 .mi.m, pricemž podíl jemných cástic a hrubých cástic nosice je v rozmezí 5:95 až 30:70 % hmotnostních, mimoto prášek obsahuje jednu nebo vetší pocet úcinných složek v mikronizované forme, zvolených z budesonidu a jeho epimeru, .beta..sub.2.n.-agonistu s dlouhodobým úcinkem ze skupiny formoterol, TA 2005, jejich stereoizomery a jejich soli a z kombinací techto .beta..sub.2.n.-agonistu s kortikosteroidem ze skupiny budesonid, 22R-epimer budesonidu nebo dipropionátu beclomethasonu. Soucást rešení tvorí také zpusob výroby tohoto prášku, postup spocívá v tom, že se a) spolecne mikronizují cástice pomocné látky a cástice stearátu horecnatého tak, že se velikost cástic sníží na hodnotu stredního hmotnostního aerodynamického prumeru menší než 35 .mi.m a soucasne se vytvorí povlak cástic stearátu horecnatého na povrchu cástic pomocné látky, b) smes ze stupne a) se sferonizuje smísením s hrubými cásticemi nosice tak, že cástice smesi adherují k povrchu hrubých cástic nosice a c) ke sferonizovaným cásticím se za mísení pridají cástice úcinné složky v mikronizované forme.

Description

Prášek pro použití v inhalátoru a způsob jeho výroby

Oblast techniky

Inhalační antiastmatika jsou široce používána při léčbě vratné neprůchodnosti dýchacích cest, zánětu a přecitlivělosti. V současné době jsou nej rozšířenějšími systémy pro inhalační léčbu tlakové inhalátory, uvolňující odměřenou dávku (MDI, metered dose inhalers), které používají hnací plyn k vypuzení kapének, obsahujících farmaceutický produkt, do dýchacího traktu.

Dosavadní stav techniky

Tlakové inhalátory, uvolňují odměřenou dávku, mají však navzdory své praktičnosti a popularitě některé nevýhody:

(i) kapénky, opouštějící rozprašovací otvor, mohou být velké nebo mít zvlášť vysokou rychlost výsledkem Čehož je široké ukládání v ústní Části hltanu, což zmenšuje dávku, která proniká do plic; množství léku, které proniká do bronchiální oblasti, může být dále sníženo špatnou inhalační technikou, způsobenou běžnými obtížemi synchronizovat rozprašování z inhalátoru s dýchacím pacienta;

(i) chlorované fluorouhlíkové látky (CFC, chlorofluorocarbons), jako freony obsažené v hnacích plynech MDI, jsou nevýhodné s ohledem na okolní prostředí, neboť u nich byt potvrzen účinek poškozující vrstvu atmosférického ozonu.

Inhalátory, uvolňující suchý prášek (DPI, dry powder inhalers) představují účinnou alternativu MDI pro podání léků do dýchacích cest. Hlavní výhody DPI jsou následující:

(i) jedná se o systémy, u nichž je rozdílení léku aktivováno dýcháním pacienta (breath-actuated), takže nevyžadují koordinaci dýchání a rozprašování, neboť uvolňování léku je závislé na vlastní inhalaci pacienta;

(ii) tyto systémy neobsahují hnací plyny, působící Škodlivě na okolní prostředí;

(iii) rychlost uvolňovaných Částic je stejná nebo nižší než rychlost vdechovaného vzduchu, což částice činí náchylnější k udržení v proudu vzduchu, než je tomu u rychleji se pohybujících částic z MDI. Tím je sníženo ukládání léku v horní části dýchacího traktu.

DPI mohou být rozděleny do dvou základních typů:

(i) jednodávkové inhalátory pro podávání předem rozdělených jednotlivých dávek aktivní sloučeniny:

(ii) vícedávkové inhalátory suchého prášku (MDPI), které mají buď předem oddělené jednotlivé dávky, nebo jsou předem naplněny takovým množstvím aktivní sloučeniny, které dostačuje pro více dávek; přičemž každá dávka je tvořena množstvím odměřeným uvnitř inhalátoru.

DPI se rovněž dělí na základě požadovaných rychlostí vdechovaného toku (1/min), které jsou naopak plně závislé na uspořádání těchto inhalátorů ajejich mechanických vlastnostech:

(i) zařízení s malým odporem (> 90 1/min);

(ii) zařízení se středním odporem (přibližně 60 l/mín);

(ii) zařízení s vysokým odporem (přibližně 30 1/min).

- 1 CZ 301904 B6

Uvedené rychlosti toku se týkají ve shodě s evropským lékopisem (Eur. Ph) poklesu tlaku 4 kPa.

Léky, které mají být inhalovány ve formě suchých prášků, by měly být ve formě mikromletého prášku, tak, aby je charakterizovaly částice o velikosti několika mikrometrů (μπι). Tato velikost je kvantifikována měřením charakteristického ekvivalentního kulového průměru, známého jako aerodynamický průměr, který ukazuje schopnost částic nechat se přenášet suspendované v proudu vzduchu. V této práci je jako velikost částic používán hmotnostní střední aerodynamický průměr (MMAD, mass medián aerodynamic diameter), který odpovídá aerodynamickému průměru 50 % hmotnostních použitých částic. Za vdechnutelné částice se obecně považují ty částice, které mají průměry od 0,5 do 6 pm, neboť jsou schopné proniknout do níže položených částí plic, tj. do průdušinek a sklípků, v nichž probíhá absorpce. Větší částice jsou většinou ukládány v oblasti homí Části hltanu, takže se nedostanou na uvedená místa, zatímco menší částice jsou vydechnuty.

Ačkoliv zásadním úkonem pro ukládání do nižších oblastí plic během inhalace je mikromletí aktivní sloučeniny, je rovněž známo, že čím jemnější jsou částice, tím silněji působí síly soudržnosti, koheze. Silné kohezní síly narušují zacházení s práškem během výrobního procesu (nalévání, plnění). Nadto snižují možnost toku částic, neboť upřednostňují jejich aglomeraci a/nebo adhezi na stěny. Ve vícedávkových DPI tyto jevy narušují uvolňování prášku ze zásobníku do aerosolizační komory, čímž vznikají problémy v zacházení s dávkovacím zařízením a problémy, týkající se přesnosti odměření dávky.

Špatná tekutost rovněž poškozuje vdechnutelný podíl uvolněné dávky, neboť aktivní částice jsou neschopné opustit inhalátor a zůstávají adherované kjeho vnitřní části, nebo inhalátor opouštějí v podobě širokých aglomerátů. Aglomerované částice potom v plicích nemohou dosáhnout oblasti průdušinek a sklípků. Nepřesnost, týkající se rozsahu aglomerace částic při každém použití inhalátoru a rovněž nepřesnosti mezi jednotlivými inhalátory a mezi různými Šaržemi částic vedou také ke špatné reprodukovatelnosti dávek.

V předchozím stavu techniky byla jako možný způsob zlepšení vlastností toku takových prášků popsána jejich aglomerace řízeným způsobem, při němž mikromleté částice vytvářejí koule o poměrně vysoké hustotě a pevnosti. Tento postup se nazývá „sferon izace“ a takto vytvořené kulovité částice jsou nazývány pelety. Pokud je aktivní sloučenina před sferonizací smísena s množstvím jemných částic jedné nebo více z pomocných látek, je výsledný produkt označován jako měkké pelety.

Prášky pro inhalaci mohou být jinak formulovány smísením mikromletého léku s nosičovým materiálem (obecně s laktózou, s výhodou monohydrátem α-laktózy), sestávajícím z hrubších částic k poskytnutí tzv. „uspořádaných směsí“.

Jak uspořádané směsi, tak i pelety by měly být schopné účinného uvolňování částic léku během inhalace k umožnění toho, aby dosáhly cílového místa v plicích.

V tomto ohledu je dobře známé, že síly, působící mezi částicemi, které vznikají mezi dvěma přísadami uspořádaných směsí, se mohou stát příliš vysokými, čímž zabraňují oddělení mikromletých částic léku z povrchu hrubších nosičových částic během inhalace. Povrch nosičových částic není ve skutečnosti hladký, ale vykazuje nerovnosti a trhliny, které jsou místy o vysoké energii, k nimž jsou aktivní částice přednostně přitahovány a k nimž silněji adhenijí. Nadto uspořádané směsi, sestávající z aktivních přísad vázaných menšími silami, rovněž čelí problémům jednotnosti distribuce a tedy uvolňování přesných dávek.

Na druhé straně mohou měkké pelety dosahovat tak vysoké vnitřní koherence (soudržnosti), že ohrožuje jejich rozpad do malých částic během inhalace. Taková nevýhoda může být nazírána jako zvláště kritická otázka, pokud jsou použity inhalátory suchých prášků s vysokým odporem. U takových inhalátorů je pro rozštěpení pelet do malých primárních částic aktivní přísady dostup-2 CZ 301904 B6 ná menší energie. Měkké pelety provázejí i některé problémy, týkající se zacházení během plnění inhalátorů a jejich používání.

Při uvážení veškerých obtíží a nevýhod popsaných výše by bylo velmi výhodné poskytnout pro5 středek, zacílený na uvolňování aktivních přísad o malých silách ze zařízení DPI pro inhalaci, s výhodou z DPI s vysokým odporem a vykazující:

(i) dobrou stejnoměrnost rozdílení aktivní přísady (ii) malé rozdíly v dávkování léku (jinými slovy, odpovídající přesnost uvolňovaných dávek) (iii) dobrou tekutost (iv) odpovídající fyzikální stálost v zařízení před použitím (v) dobrou účinnost pokud se týká emitované dávky a podílu jemných částic (vdechnutelného podílu).

Jiným požadavkem na přijatelný prostředek je jeho odpovídající skladovatelnost.

Je známo, že chemické sloučeniny mohou při vystavení mechanickým silám procházet fyzikálně chemickými změnami, jako je amorfizace. Amorfní nebo částečně amorfní materiály naopak absorbují vodu ve větších množstvích než krystalické materiály (Hancock se spoluautory, J, Pharm. Sci. 86. 1-12, 1997). Prostředky, obsahující aktivní přísady, jejichž chemická stálost je zvláště citlivá na obsah vlhkosti, budou tedy během své přípravy těžit z použití co nejméně energeticky náročných kroků úpravy.

Proto by bylo velmi výhodné poskytnout způsob výroby takových prostředků, v němž by se během začlenění aktivní přísady do směsí uplatnil nízkoenergetický krok tak, aby byla zajištěna odpovídající skladovatelnost prostředku, vhodná pro obchodní distribuci, skladování a použití.

Podstata vynálezu

Vynález si klade za úkol nalézt prostředek ve formě suchého prášku pro podávání inhalací, který by zajistil aplikaci účinných látek do spodních částí dýchacího systému při léčení dýchacích onemocnění, například astmatu.

Podstatu vynálezu tvoří prášek pro použití v inhalátoru pro suché prášky, který obsahuje i) podíl jemných částic, tvořený směsí 90 až 99% hmotnostních částic fyziologicky přijatelné pomocné látky a 1 až 10 % hmotnostních stearátu hořečnatého, přičemž směs má střední velikost Částic nižší než 35 pm, i i) podíl hrubých částic, tvořený fyziologicky přijatelným nosičem s velikostí částic alespoň 175 pm, přičemž podíl jemných částic a hrubých částic nosiče je v rozmezí 5:95 až 30:70% hmotnostních, mimoto prášek obsahuje jednu nebo větší počet účinných složek v mikronizované formě, zvolených z budesonidu a jeho epimerů, p2-agonistů s dlouhodobým účinkem ze skupiny formoterol, TA 2005, jejich stereoizomery a jejich soli a z kombinací těchto βΓ-agonistů s kortikosteroidem ze skupiny budesonid, 22R-epimer budesonidu nebo dipropionátu beclo45 methasonu.

Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby tohoto prášku, postup spočívá v tom, že se

a) společně mikronizují částice pomocné látky a částice stearátu hořečnatého tak, že se velikost částic sníží na hodnotu středního hmotnostního aerodynamického průměru menší než 35 pm a současně se vytvoří povlak Částic stearátu hořečnatého na povrchu částic pomocné látky,

-3CZ 301904 B6

b) směs ze stupně a) se sferonizuje smísením s hrubými částicemi nosiče tak, že částice směsi adherují k povrchu hrubých částic nosiče a

c) ke sferonizovaným částicím se za míšení přidají částice účinné složky v mikron izované formě.

V upřednostňovaném ztělesnění tohoto vynálezu částice stearátu hořeČného částečně povlékají povrch jak Částic pomocné látky, tak hrubších částic nosiče. Tohoto rysu je možné dosáhnout využitím zvláštních vlastností vytváření filmu takovými vodou nerozpustnými pomocnými látkami, jak bylo uvedeno také v přihlášce vynálezu WO 00/53 157 (Chiesi). Takový povlak může být io stanoven srovnávacím (skanovacím) elektronovým mikroskopem a stupeň povlečení může být určen způsobem zobrazovací analýzy.

Ve skutečnosti bylo zjištěno, že samotné přidání buď podílu jemných Částic fyziologicky přijatelné pomocné látky nebo stearátu horečného není dostačující pro zajištění vysokého podílu jem15 ných částic výše uvedených aktivních přísad během inhalace, zvláště při použití zařízení s vysokým odporem. Pro významné zlepšení aerosolové účinnosti je nezbytné, aby v prostředku byla přítomna jak uvedená pomocná látka s podílem částic o vhodné velikosti, tak aby částice stearátu hořečného, alespoň částečně, povlekaly povrch částic pomocné látky i hrubších částic nosiče.

Nadto bylo zj i stěno, že velikost částice fyziologicky přijatelné pomocné látky, hlavní složky směsi má (i) zvláštní důležitost a že nej lepší výsledky, týkající se aerosolové účinnosti, jsou dosaženy při velikosti takové částice menší než 35 pm, s výhodou menší než 30 pm, ještě lépe menší než

20 pm a nejlépe menší než 15 pm.

V ještě upřednostňovaném ztělesnění je prostředek podle vynálezu ve formě „tvrdých pelet“ a je možné ho získat podrobením směsi sferonizačnímu postupu.

Výrazem „tvrdé pelety“ jsou míněny kulovité nebo polokulovité jednotky, jejichž jádro je vytvořeno z hrubých Částic. Tento výraz byl vytvořen pro odlišení prostředku podle vynálezu od měkkých pelet podle předchozího stavu techniky, které jsou tvořeny pouze mikromletými částicemi (WO 95/24 889, GB 1 520 247, WO 98/31 353),

Výrazem „sferonizace“ je míněn způsob zakulacení částic, ke kterému dochází během jejich ovlivnění.

V ještě upřednostňovanějším ztělesnění tohoto vynálezu mají hrubé Částice nosiče velikost částice alespoň 175 pm, stejně jako velmi zbrázděný povrch. Nosič o výše uvedené velikosti částice je zvláště výhodný, pokud jemné částice pomocné látky představují alespoň 10% hmotnostních konečného prostředku.

Bylo zjištěno, že zatímco prostředky, obsahující běžné nosiče a mající obsah jemných částic vyšší než 10% hmotnostních, mají sklon vykazovat Špatné vlastnosti toku, prostředky podle toho45 to vynálezu mají odpovídající vlastnosti toku dokonce při obsahu jemných částic (tj. obsahu částic aktivní látky a jemných částic pomocné látky) vyšším než 40 % hmotnostních.

Dosavadní stav techniky předkládá různé přístupy pro zlepšení vlastnosti toku a respirační účinnosti aktivních přísad o nízkých silách. WO 98/31 351 nárokuje prostředek suchého prášku, obsa50 hující formoterol a nosičovou látku, přičemž obě tyto složky jsou v jemně dělené formě, kdy prostředek vykazuje nalévanou objemovou hustotu od 0,28 do 0,38 g/ml. Uvedené prostředky jsou ve formě měkkých pelet a neobsahují žádnou přídavnou látku.

-4CZ 301904 B6

EP 44 170 nárokuje způsob aglomerace a odměřování neroztékavých prášků, s výhodou sestávajících z mikromletého fumarátu fbrmoterolu a jemných částic laktózy (měkkých pelet) a příslušné zařízení.

Kromě toho se některé způsoby podle předcházejícího stavu techniky obecně zaměřily na zlepšení tekutosti prášků pro inhalaci a/nebo snížení přilnavosti mezí částicemi léku a částicemi nosiče.

Patenty GB 1 242 211, GB 1 381 872 a GB 1 571 629 předkládají farmaceutické prášky pro inhalační použití, v nichž je mikromletý lék (0,01-10 gm) smísen s nosičovými Částicemi to o velikostech 30 až 80 gm, respektive 80 až 150 gm a menšími než 400 gm, přičemž alespoň 50% hmotnostních takových částic je větších než 30 gm.

WO 87/05 213 popisuje nosič, zahrnující konglomerát pevného, vodou rozpustného nosiče a lubrikantu, s výhodou 1 % stearátu horečného, pro zlepšení technologických vlastností prášku tak, aby byly odstraněny problémy reprodukovatel nosti, k nimž dochází po opakovaném použití inhalačního zařízení s velkým odporem.

WO 96/02 231 nárokuje směs charakterizovanou tím, že mi krom létá aktivní sloučenina se smísí s hrubými částicemi nosiče, majícími velikost částice od 400 do 1000 gm. Podle upřednostňovaného ztělesnění tohoto vynálezu se složky mísí do té doby, dokud krystaly nosiče nejsou povlečeny jemnými částicemi (maximálně 45 minut). Ve vynálezu není uveden žádný příklad, obsahující pomocné přídavné látky a/nebo aktivní přísadu o nízkých silách.

EP 0663 815 nárokuje přídavek jemnějších částic (< 10 gm) k hrubším nosičovým částicím (> 20 gm) pro kontrolu a optimalizaci množství uvolňovaného léku během fáze aerosolizace.

WO 95/11 666 popisuje způsob pozměnění povrchových vlastností nosičových Částic vypuzením jakýchkoliv nerovností ve formě malých zrnek bez podstatné změny velikosti částic. Uvedená předběžná úprava nosiče umožňuje podrobení mikromletých částic léku působení slabších mezičásticových adhezních sil.

Ve WO 96/23 485 jsou nosičové částice míšeny s protipřilnavým materiálem nebo materiálem zabraňujícím tření, sestávajícím z jedné nebo více sloučenin, zvolených z aminokyselin (s výhodou z leucinu); fosfo lipidů nebo povrchově aktivních látek; přičemž množství přídavné látky a způsob míšení jsou s výhodou zvoleny tak, aby nevznikal opravdový povlak. Zdá se, že přítomnost nespojitého potahu jako opaku „povlaku“ je důležitým a vý40 hodným rysem. Nosičové Částice, smísené s přídavnou látkou, jsou s výhodou podrobeny způsobu, uvedenému ve WO 95/11 666.

Kassem (kandidátská disertační práce, Londýnská Universita, 1990) předkládá použití poměrně velkého množství stearátu hořečnatého (1,5%) pro zvýšení „vdechnutelného“ podí45 lu. Ovšem uvedené množství je příliš vysoké a snižuje mechanickou stálost směsi před použitím.

WO 00/28 979 se zaměřuje na použití malých množství stearátu hořečnatého jako přídavné látky pro zlepšení stálosti příslušné vlhkosti prostředků suchého prášku pro inhalaci.

WO 00/33 789 se týká prášku pomocné látky pro inhalovatelné léky, obsahujícího hrubý první podíl (kde alespoň 80% hmotnostních má velikost částice alespoň 10 gm), jemný druhý podíl (kde alespoň 90% hmotnostních má velikost částice ne vyšší než 10 gm) a temární činidlo, kterým je s výhodou vodou rozpustné povrchově aktivní činidlo, s výhodou lecuin.

-5CZ 301904 B6

V žádném z výše uvedených dokumentů nejsou uvedeny rysy prostředků podle tohoto vynálezu a žádný ze zde předložených poznatků nepřispívá k řešení problému podle tohoto vynálezu. Veškeré přístupy k získání stálých práškových prostředků, obsahujících aktivní přísady o malé síle, které by měly dobrou tekutost a vysoký podíl jemných částic, podle některých poznatků z předchozího stavu techniky, například přípravou uspořádané směsi, přidáním podílu jemných částic, důkladným přimíšením přídavných látek, byly ve skutečnosti neúspěšné, jak je prokázáno níže uvedenými příklady. V předchozím stavu techniky zejména často docházelo k tomu, že řešení, navrhovaná pro technický problém (tj. zlepšení rozptylu, disperze částic léku) bylo nevýhodné pro řešení jiného problému (tj, zlepšení tekutosti, mechanické stálosti) nebo naopak.

Naproti tomu prostředek podle tohoto vynálezu vykazuje jak vynikající rheologické vlastnosti a fyzikální stálost, tak i dobré technické parametry, pokud se týká podílu jiných částic, s výhodou vyššího než 40 %. Soudržnost mezi partnery byla ve skutečnosti upravena takovým způsobem, že poskytuje dostatečnou přilnavost (adhezní sílu) k udržení aktivních částic na povrchu nosičových částic během výroby suchého prášku i v dávkovač ím zařízení před použitím, ovšem současně umožňuje účinný rozptyl (dispersi) aktivních částic v dýchacím traktu dokonce i v přítomnosti slabého víření vzduchu (turbulence), které je vytvářeno zařízeními o vysokém odporu.

Na rozdíl od toho, co bylo stanoveno v předchozím stavu techniky (EP 441 740), neohrožuje v prostředku podle tohoto vynálezu přítomnost přídavné látky s lubrikačními vlastnostmi, jako je stearát hořečnatý, v malé dávce integritu (soudržnost) pelet před použitím.

Podle druhého ztělesnění předkládaného vynálezu jsou zde rovněž poskytnuty způsoby výroby prostředku podle vynálezu takovým způsobem, že částice stearátu hořečnatého částečně povlékají povrch částic pomocné látky a hrubých částic nosiče se stupněm povlečení, který se může lišit v závislosti na množství a velikosti částic jemného podílu a v každém případě činí alespoň 5% a s výhodou alespoň 15%.

Podle konkrétního ztělesnění je zde poskytnut způsob zahrnující kroky, v nichž:

(i) se částice pomocné látky a částice stearátu hořečnatého podrobí společnému mi krom letí ke snížení velikosti částice na méně než 35 pm; současně se aditivními částicemi částečně povlékne povrch částic pomocné látky;

(ii) se provede sferonizace smísením výsledné směsi s hrubými částicemi nosiče tak, že směsné částice přilnou k povrchu hrubých částic nosiče;

(iii) částice aktivní látky se smísením přidají ke sferonizovaným částicím.

Podle dalšího zvláštního ztělesnění tohoto vynálezu je zde poskytnut jiný způsob, který zahrnuje kroky, v nichž:

(i) se smísí částice pomocné látky v mikromleté formě a částice stearátu hořečnatého tak, aby aditivní částice částečně povlékaly povrch Částic pomocné látky;

Pokud mají hrubé částice nosiče velikost částice alespoň 175 pm a v upřednostňovaném ztělesnění velmi zbrázděný povrch, může být prostředek podle vynálezu připraven také v krocích při nichž:

-6CZ 301904 B6 (i) se společně mísí hrubě částice nosiče, stearát hořečnatý a jemné částice pomocné látky po dobu na kratší než 2 hodiny;

(ii) aktivní částice se ke směsi přidají přimíšením.

Ve skutečnosti bylo zjištěno, že částice je nutné pro získání vyhovujícího podílu jemných částic (vdechnutelného podílu) a k vyhnutí se problému lepivosti během výroby zpracovávat po dobu alespoň 2 hodin.

io Ve všech nárokovaných způsobech se aktivní přísada, na rozdíl od dosavadního stavu techniky (WO 98/31 351), jednotně začleňuje do směsi jednoduchým míšením k vyloučení jakéhokoliv možného mechanického namáhání, které by mohlo porušit krystaličnost částic.

Hrubé a jemné částice nosiče mohou být s výhodou vytvářeny jakýmkoliv farmakologicky přija15 telným inertním materiálem nebo kombinací materiálů. Upřednostňovanými nosiči jsou látky tvořené krystalickými cukry, zejména laktózou a z nich nej upřednostňovanější jsou ty, tvořené monohydrátem α-laktózy. Průměr hrubých částic nosiče je s výhodou alespoň 100 pm, výhodněji alespoň 140 pm, lépe alespoň 170 pm, ještě lépe od 175 do 400 pm a nejvýhodněji od 210 do 355 pm.

Pokud je průměr hrubých částic nosiče alespoň 170 pm, mají nosičové částice s výhodou poměrně velmi zbrázděný povrch, to znamená, že jsou na něm prohlubně a úžlabí a jiné snížené oblasti, které jsou zde celkově označovány jako praskliny.

Výraz „poměrně značně zbrázděný“ je zde použit k označení toho, že poměr teoretického obalového objemu částic, počítaného z obalů částic, vůči skutečnému objemu částic, tj. objemu, danému skutečným povrchem částic (tento poměr je zde označován jako index zbrázdění) činí alespoň 1,25. Teoretický obalový objem může být stanoven například opticky, testováním malého vzorku částic za použití elektronového mikroskopu. Teoretický obalový objem Částic může být odhadnut následujícím způsobem. Elektronový mikrograf vzorku může být rozdělen na množství čtverců o přibližně stejném obsahu částic, kdy každý čtverec obsahuje reprezentativní vzorek částic. Soubor Částic z jednoho nebo více čtverců může být testován a povrchový obal, zahrnující veškeré částice, může být stanoven vizuálně následujícím způsobem. Pro všechny částice se s ohledem na pevně určenou osu změří Feretův průměr. Feretův průměr se u částic uvnitř čtverců měří vzhle35 dem k pevně stanovené ose zobrazení; typicky se pro stanovení jejich Feretova průměru měří alespoň 10 částic. Feretův průměr je definován jako délka projekce částice podél dané srovnávací (referenční) linie jako vzdálenost mezi levou a pravou tečnou, které jsou kolmé na srovnávací linii. Odvodí se tak střední Feretův průměr. Teoretický střední obalový objem může být potom vypočítán z tohoto středního průměru k poskytnutí reprezentativní hodnoty pro všechny čtverce mřížky a tedy pro celý vzorek. Vydělením této hodnoty počtem částic se získá střední hodnota na jednu částici.

Skutečný objem částic pak může být počítán následovně. Střední hmota částice se vypočítá tak, že se odebere vzorek přibližně 50 mg, přičemž se zaznamená hmotnost s přesností na 0,1 mg.

Poté se pomocí optického mikroskopu stanoví přesné množství částic v tomto vzorku. Střední hmotnost částice se vypočítá z těchto hodnot. Stejný postup se opakuje pětinásobně k získání střední hodnoty tohoto průměru.

Určená hmotnost částic (typicky 50 g) se přesně odváží a vypočítá se počet částic v této hmot50 nosti za použití výše uvedené střední hodnoty hmotnosti jedné částice. Vzorek částic se ponoří do kapaliny, v níž jsou částice nerozpustné a po protřepání k odstranění zachyceného vzduchu se měří množství vytlačené kapaliny. Z toho lze vypočítat střední skutečný objem jedné částice. Index zbrázdění s výhodou převyšuje hodnotu 1,5 a má například hodnotu 2 nebo více.

-7CZ 301904 B6

Alternativním způsobem stanovení toho, zda částice nosiče mají příslušné charakteristiky, je stanovení koeficientu drsnosti. „Koeficient drsnosti“ se používá k vyjádření poměru obvodu obrysu částice vůči obvodu „konvexního obalu“. Tato míra byla používána k vyjádření nedostatku hladkosti obrysu částice. Konvexní obal se definuje jako nej menší obalující hranice, příslušející obrysu částice, která není nikde vydutá, konkávní (viz The Shape of Powder-Particle Outlines, A. E. Hawkins, Willey 1993). Koeficient drsnosti může být zjištěn opticky následujícím způsobem. Vzorek částic by měl být stanoven elektronovým mikroskopem tak, jak bylo popsáno výše. Pro každou částici se měří obvod obrysu částice a příslušný obvod konvexního obalu ke zjištění koeficientu drsnosti. To se opakuje alespoň u 10 částic k získání střední hodnoty. Střední koeficient drsnosti je alespoň 1,25.

Přídavnou látkou je stearát hořečnatý. Množství stearátu hořečnatého v konečném prostředku je s výhodou v rozmezí alespoň od 0,02 do nejvýše 1,5% hmotnostního (což se rovná 1,5 g na 100 g konečného prostředku), s výhodou alespoň od 0,05 do nejvýše 1,0 % hmotnostního, ještě lépe od 0,1 do nejvýše 0,6% hmotnostního a nejlépe od 0,2 do 0,4% hmotnostního.

Podíl s malou velikostí částic je podle vynálezu tvořen 90 až 99% hmotnostními fyziologicky přijatelné pomocné látky a 1 až 10% hmotnostními stearátu hořečnatého. Poměr podílu jemných částic a podílu hrubých částic nosiče se pohybuje v rozmezí od 1:99 do 40:60% hmotnostních, s výhodou od 5:95 do 30:70% hmotnostních a ještě lépe od 10:90 do 20:80% hmotnostních.

Upřednostňovaného ztělesnění tohoto vynálezu se podíl jemných částic skládá z 98% hmotnostních monohydrátu α-laktózy a 2% hmotnostních stearátu hořečnatého a poměr podílu jemných částic a podílu hrubých částic, tvořeného Částicemi monohydrátu α-laktózy, je 10 % hmotnostních : 90 % hmotnostních.

Prostředek podle vynálezu má s výhodou zdánlivou hustotu před usazením alespoň 0,5 g/ml, s výhodou od 0,6 do 0,7 g/ml a Carrův index menší než 25, s výhodou pak menší než 15.

V jednom ztělesnění tohoto vynálezu se částice pomocné látky a částice stearátu hořečnatého podrobí společnému mikromletí s výhodou v kulovém mlýně po dobu alespoň 2 hodin a s výhodou do té doby, dokud konečná velikost částic směsi není menší než 35 pm, lépe než 30 μιη a ještě lépe menší než 15 μπι. V ještě upřednostňovanějším ztělesnění tohoto vynálezu se částice podrobí mikromletí za použití proudového mlýnu.

Jinou možností je, že se směs částic pomocné látky o výchozí velikosti částice menší než 35 μπι, lépe menší než 30 μπι a ještě lépe menší než 15 μιη, s částicemi stearátu hořečnatého připraví smísením složek ve vysokoenergetickém mixeru po dobu alespoň 30 minut, s výhodou alespoň I hodiny a ještě lépe po dobu alespoň 2 hodin.

Obecně se dá říci, že odborník v tomto oboru zvolí nej vhodnější velikost jemných častíc pomocné látky buď proséváním, nebo vhodnou úpravou doby společného mletí.

Krok sferonizace se bude provádět mícháním hrubých částic nosiče a podílu jemných částic ve vhodném mixeru, například v bubnovém mixeru jako je „Turbula“, v rotačním mixeru nebo instantním mixeru jako je „Diosna“ po dobu alespoň 5 minut, lépe po dobu alespoň 30 minut, ještě lépe po dobu alespoň 2 hodin a nejlépe po dobu 4 hodin. Odborník v oboru obecně upraví dobu míchání a rychlost otáčení mixeru tak, aby získal homogenní směs.

Pokud se prostředek podle vynálezu vyrábí společným míšením hrubých částic nosiče, stearátu hořečnatého a jemných částic pomocné látky dohromady, způsob se výhodně provádí ve vhodném mixeru, s výhodou v mixeru Turbula, po dobu alespoň 2 hodin a lépe po dobu alespoň 4 hodin.

-8CZ 301904 B6

Poměr mezi sferonizovaným nosičem a lékem (aktivní přísadou) bude záviset na typu použitého inhalačního zařízení a na požadované dávce.

Směs sferonizovaného nosiče s aktivními částicemi bude připravena smísením složek ve vhod5 ných mixerech jako jsou ty, uvedené výše.

S výhodou má alespoň 90% částic léku velikosti částice menší než 10 pm a lépe menší než 6 pm. Způsob podle vynálezu je ozřejměn následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Prostředek ve formě tvrdých pelet, obsahující hrubou laktózu (CapsuLac 212-355 pm), mikromletou předběžnou směs laktózy a stearátu hořečnatého, získanou proudovým mletím, a jako aktivní složku fumarát formoterolu.

(a) Příprava prostředku

V proudovém mlýnku byly společně rozemlety monohydrát α-laktózy SpheroLac 100 (Meggle EP D30) o výchozí velikosti Částice 50 až 400 pm (d(v,0,5) přibližně 170 pm) a stearát hořeč25 natý o výchozí velikosti částice 3 až 35 pm (d(v,0,5) přibližně 10 pm)) v poměru % hmotnostních 98:2. Po skončení úpravy bylo pozorováno významné snížení velikosti částice (směs A). 85% hmotnostních monohydrátu α-laktózy CapsuLac (212-355 pm) bylo umístěno do nerezového zásobníku o objemu 240 ml a poté bylo přidáno 15% hmotnostních směsi A. Vzniklá směs byla míchána v mixeru Turbula po dobu 2 hodin rychlosti 42 otáěek/minutu (směs B).

Ke směsi B byl přidán mikromletý fumarát formoterolu a míšen v mixeru Turbula 10 minut rychlosti 42 otáěek/minutu k získání poměru 12 pg aktivní přísady vůči 20 mg nosiče; přičemž množství stearátu hořečnatého v konečném prostředku je 0,3% hmotnostního. Konečný prostředek (prostředek ve formě tvrdých pelet) byl ponechán stát 10 minut a poté byl převeden do nádoby z tmavého skla.

(b) Charakterizace mikromleté směsi (směsi A)

Mikronizovaná směs (směs A) byla charakterizována analýzou velikosti částice (Malvemovou analýzou), úhlem styku s vodou a stupněm povlečení molekulárního povrchu, vypočítaným podle práce Cassie se spoluautory v Transaction of the Faraday Society 40, 546, 1944. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1. Mikromletá směs (směs A)

ir ^{111 1 Ir} ¹'¹' Rozdělení velikosti částice (μηι)	Malvern. analýza
d(v, 0,1)	1,58
I d(v, 0,5)	4,19
I d(v, 0,9)	9,64 -

-9CZ 301904 B6

Úhel kontaktu s vodou	40°
Stupeň povlečení — ..... ..... .IM.	15 % ‘

* úhel kontaktu s vodou monohydrátu α-laktózy je 12°; úhel kontaktu s vodou stearátu hořečnatého je 118°.

(c) Chemická a technologická charakterizace prostředku ve formě tvrdých pelet

Směs prostředku byla charakterizována parametry své hustoty/tekutosti a jednotností rozdělení aktivní přísady. Zdánlivý objem a zdánlivá hustota byly testovány způsobem, popsaným v evropio ském lékopise (Eur. Ph.).

Směsi prášku (100 g) byly vlity do skleněného odměmého válce, v němž byl odečten nesetřesený zdánlivý objem V_o; zdánlivá hustota před setřesením (dv) byla vypočítána vydělením hmotnosti vzorku objemem Vo. Po 1250 poklepech popsaným zařízením byl odečten zdánlivý objem po setřesení (V1250) a byla vypočítána zdánlivá hustota po setřesení (ds). Vlastnosti, týkající se tekutosti, byly testovány způsobem, popsaným v evropském lékopise. Práškové směsi (přibližně 110 g) byly vlity do suché nálevky, doplněné otvorem o vhodném průměru, který byl utěsněn vhodným prostředkem. Spodní otvor nálevky nebyl utěsněn a zaznamenávala se doba, nezbytná pro protečení nálevkou. Tekutost se vyjadřuje v sekundách a v desetinách sekundy vzhledem k vzorku o hmotnosti 100 g.

Tekutost byla také stanovena z Carrova indexu, vypočítaného podle následujícího vzorce:

ds~dv

Carrův index (%) = -x 100 ds

Carrův index menší než 25 se obvykle považuje za vyjádření charakteristik dobré tekutosti.

Jednotnost rozdělení aktivního činidla byla stanovována odebráním 10 vzorků, z různých částí směsi přičemž každý vzorek byl rovnocenný přibližně jedné dávce. Množství aktivní přísady v každém vzorku bylo stanoveno vysoce účinnou kapalinovou chromatografií, HPLC. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

- 10CZ 301904 B6

Tabulka 2. Chemické a technologické parametry prostředku ve formě tvrdých pelet

Zdánlivý objem/hustota Zdánlivý objem (V_o) před setřepáním Zdánlivá hustota (dv) před setřepáním Zdánlivý objem (V_12S0) po setřepání Zdánlivá hustota (ds) po setřepání	156 ml I 0,64 g/ml 138 ml 0,73 g/ml
Tekutost
Rychlost toku skrze průměr 4 mm	152 s/100 g
Carrův index	12
Jednotnost rozdělení aktivní přísady
Střední hodnota	12,1 pg
RSD	2,2 %

(d) Stanovení účinnosti aerosolu

Množství prášku pro inhalaci bylo naplněno do vícedávkového inhalátoru suchého prášku (Pulvinal®-Chiesi Pharmaceutical SpA, Itálie).

io Stanovení účinnosti aerosolu bylo prováděno za použití modifikovaného zařízení Twtn Stage Impinger, TSI (zařízení typu A pro aerodynamické stanovení jemných částic, popsaných ve FU IX, 4° dodatek, 1996). Zařízení sestává ze dvou odlišných skleněných dílů vzájemně spojených k vytvoření dvou komor, schopných oddělit prášek pro inhalaci v závislosti na jeho aerodynamické velikosti; tyto komory jsou označovány jako vyšší (krok 1) a nižší (krok 2) separační komory. Spojení s inhalátorem, obsahujícím prášek, zabezpečuje gumový adaptér. Zařízení je připojeno na vakuovou pumpu, která vytváří proud vzduchu v separačních komorách a připojeném inhalátoru. Při natažení vzduchu pumpou přenáší proud vzduchu částice práškové směsi, což vyvolává jejich ukládání do dvou komor v závislosti na aerodynamickém průměru částic. Použité zařízení bylo modifikováno v kroku 1 pro získání hraniční hodnoty aerodynamického průměru, tj.

dae, o 5 pm při proudu vzduchu 30 1/minutu, což je považováno za odpovídající rychlosti toku pro zařízení Pulvinal®. Částice o vyšší hodnotě dae se ukládají v kroku 1 a částice s nižší hodnotou dae v kroku 2. V obou krocích se používá nejmenší objem rozpouštědla (30 ml v kroku 2 a 7 ml v kroku 1) k prevenci adheze Částic na stěny zařízení a k napomožení jejich opětného získání.

Stanovení účinnosti aerosolu směsi, získané podle způsobu výroby (a), byly prováděny za pomoci TSI, pracujícího při rychlosti toku vzduchu 30 1/minutu po dobu 8 sekund.

Po rozprášení 10 dávek bylo zařízení TSI odpojeno a množství léku, usazeného ve dvou separač30 nich komorách, bylo opětně získáno promytím směsí rozpouštědla; poté bylo naředěno na objem 100 a 50 ml ve dvou odměmých baňkách, jedné pro krok 1 a druhé pro krok 2. Obě množství aktivní přísady, shromážděná ve dvou odměmých baňkách, byla potom podrobena vysoce účinné kapalinové chromatografii. Vypočítány byly následující parametry:

(i) dávková hmotnost jako průměr vyjádřený průměrnou a relativní směrodatnou odchylkou (RSD)

- 11 CZ 301904 B6 (ii) dávka jemných Částic (FPD), kterou je množství léku, nalezeného v kroku 2 při použití TSI;

(iii) emitovaná dávka, kterou je množství léku uvolněného ze zařízení a získaného v kroku 1 + kroku 2;

(iv) podíl jemných částic (FPF), kterým je procentní množství emitované dávky, získané v kroku 2 při použití TSI.

o

Výsledky, týkající se účinnosti aerosolu, jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3. Technické parametry aerosolu

hmotnost jednoho rozprášení v mg (%)	emitovaná dávka v pg	FPD v pg	FPF v %
20,0 (7,8)	9,40	4,44	47,2

Prostředek podle vynálezu vykazuje velmi dobré vlastnosti toku, jak je prokázáno Carrovým indexem; tento parametr je velmi důležitý pro získání shody mezi vydanými dávkami při použití vícedávkových inhalátorů suchých prášků se zásobníkem prášku. Technické parametry aerosolu tohoto prostředku jsou velmi dobré, stejně jako přibližně 50 % léku, dosahujícího kroku 2 v TSI.

Příklad 2

Prostředek ve formě tvrdých pelet, obsahující hrubou laktózu (CapsuLac 212-355 pm), mikromletou předběžnou směs laktózy/stearátu horečnatého, získanou v kulovém mlýně a formoterol jako aktivní přísadu.

Směs A byla připravena tak, jak je popsáno v Příkladu l, ovšem za použití monohydrátu a-laktózy SorboLac 400 o výchozí velikosti částic menší než 30 pm (d (v, 0,5) přibližně 10 pm) a provádění společného mikromletí v kulovém mlýnu po dobu 2 hodin.

Směs B byla připravena podle Příkladu 1, ale po 6 minutách míchání a následném prosetí přes síto o velikosti otvorů 355 pm.

Konečný prostředek ve formě tvrdých pelet byl připraven podle Příkladu 1.

Rozdělení velikosti částic, úhel styku s vodou, stupeň povlečení mikromleté směsi (směsi A) a jednotnost rozdělení aktivní přísady pro konečný prostředek (směs B), stanovené tak, jak bylo popsáno dříve, jsou uvedeny v Tabulce 4.

Analogické výsledky byly dosaženy po přípravě směsi B mícháním po dobu 4 hodin bez prosívání přes síto.

- 12CZ 301904 B6

Tabulka 4. Charakterizace směsí A a B

Mikromletá směs (směs A) rozdělení velikosti částic (pm) dle Malverna d (v, 0,1) d (v, 0,5) d (v, 0,9) úhel styku s vodou stupeň povlečení	0,72 pm 2,69 pm 21,98 pm 52° 25 %
Konečný prostředek (směs B)
jednotnost rozdělení aktivní přísady	pruměr=11,84 pg RSD = 1,83 %

Technické parametry in vitro, stanovené tak, jak bylo popsáno výše, jsou uvedeny v Tabulce 5.

Tabulka 5. Technické parametry aerosolu

hmotnost jednoho	emitovaná	FPD	FPF
rozprášení v mg (%)	dávka v pg	v pg	v %
20,8 (6,9)	8,57	4,28	49,9

Jak je zřejmé z těchto výsledků, rovněž takovýto prostředek vykazuje vynikající vlastnosti jak pokud se týká vlastností tekutosti, tak technických parametrů aerosolu.

Příklad 3. Stanovení vhodného množství stearátu hořečnatého pro přidání do prostředku

Vzorky předběžné směsi byly připraveny tak, jak je popsáno v Příkladu 2, v kulovém mlýnu po dobu 2 hodin, za použití monohydrátu α-laktózy SorboLac 400 (Meggle microtose) o výchozí velikosti částice menší než 30 pm (d (v, 0,5) přibližně 10 pm) a stearátu horečnatého o výchozí velikosti částice od 3 do 35 pm (d (v, 0,5) přibližně 10 pm) v poměru 98:2,95:5 a 90:10 % hmotnostních (směsi A).

Směsi B a konečný prostředek ve formě tvrdých pelet byly připraveny tak, jak bylo popsáno výše; množství stearátu hořečnatého v konečných prostředcích činil 0,3; 0,75 a 1,5% hmotnostního. Jednotnost rozdělení aktivní přísady a technické parametry aerosolu in vitro byly stanoveny tak, jak bylo popsáno výše. Získané výsledky jsou uvedeny v Tabulce 6.

- 13CZ 301904 B6

Tabulka 6. Jednotnost rozdělení a technické parametry aerosolu in vitro

	stearát Mg 0,3 % hmotn.	stearát Mg 0,75 % hmotn.	stearát Mg 1,5% hmotn.
jednotnost obsahu
- průměr (pg)	11,84	-	-
- RSD (%)	1,83	-	-
hmotnost jednoho rozprášení
- průměr (mg)	20,80	24,7	23,0
- RSD (%)	6,90	6,5	2,4
emitovaná dávka (pg)	8,57	10,1	11,1
FPD (pg)	4,28	3,5	3,6
FPF (%)	49,90	35	32

Ve všech případech byly získány dobré technické parametry, týkající se dávky jemných částic; zejména pak za přítomnosti 0,3 % hmotnostního stearátu horečnatého v konečném prostředku, io Příklad 4

Práškové prostředky uspořádaných směsí

Práškové směsi byly připraveny smísením obchodně dostupného monohydrátu α-laktózy o roz15 dílné velikosti částice a fumarátu formoterolu tak, aby byl získán poměr 12 pg aktivní přísady vůči 20 mg nosiče. Míšení bylo prováděno ve skleněné třecí misce po dobu 30 minut. Jednotnost rozdělení aktivní přísady a technické parametry aerosolu byly stanoveny tak, jak bylo popsáno výše. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 7.

- 14CZ 301904 B6

Tabulka 7. Jednotnost rozdělení a technické parametry aerosolu in vitro

	Spherolac 100 (63-90 pm)	Spherolac 100 (90-150 pm)	Spherolac 100 (150-250 pm)	Pharmatose 325 M (30-100 pm)
jednotnost obsahu
- průměr (pg)	11,89	11,81	12,89	11,90
- RSD(%)	3,88	2,17	9,03	10,10
hmotnost jednoho
rozprášení
- průměr (mg)	25,28	25,23	22,02	22,40
- RSD(%)	7,73	3,39	6,93	22,00
emit. dávka (pg)	11,10	10,30	8,50	7,80
FPD (gg)	1,40	0,70	0,60	1,20
FPF (%)	12,60	6,80	7,10	15,40

Výsledky ukazují, že při přípravě uspořádaných směsí s obsahem fumarátu formoterolu jako aktivní přísady podle poznatků předchozího stavu techniky jsou technické parametry prostředků velmi chabé.

Příklad 5

Práškové prostředky, obsahující různá množství jemných částic laktózy

Nosič A - monohydrát α-laktózy Spherolac 100 (90 až 150 pm) a Sorbolac 400 o velikosti částice menší než 30 pm (d(v, 0,5) přibližně 10 pm) byly v poměru hmotnostních procent 95:5 míšeny 15 minut ve třecí misce.

Nosič B - monohydrát α-laktózy Spherolac 100 (90 až 150 pm) a mikromletá laktóza (velikost částice menší než 5 pm) byly v poměru hmotnostních procent 95:5 míšeny 15 minut ve třecí misce.

Nosič C - monohydrát α-laktózy Spherolac 100 (150 až 250 pm) a Sorbolac 400 o velikosti částice menší než 30 pm (d(v, 0,5) přibližně 10 pm) byly v poměru hmotnostních procent 95:5 míse25 ny 30 minut ve třecí misce.

Nosič D - monohydrát α-laktózy Spherolac 100 (150 až 250 pm) a Sorbolac 400 o vel ikosti částice menší než 30 pm (d(v, 0,5) přibližně 10 pm) byly v poměru hmotnostních procent 90:10 míšeny 30 minut ve třecí misce.

V případě všech testovaných prostředků byly nosiče míšeny s fumarátem formoterolu 15 minut v třecí misce k získání poměru 12 pg aktivní přísady vůči 25 mg nosiče.

- 15CZ 301904 B6

Výsledky, týkající se jednotnosti obsahu a technických parametrů aerosolu in vitro, jsou uvedeny v Tabulce 8.

Tabulka 8. Jednotnost obsahu a technické parametry aerosolu in vitro

	Nosič A	Nosič B	Nosič C	Nosič D
jednotnost obsahu
- průměr (pg)	10,96	10,50	11,86	-
- RSD(%)	1,80	15,01	7,10	-
hmotnost jednoho
rozprášení
- průměr (mg)	23,46	25,29	25,7	19,53
- RSD(%)	51,43	4,19	3,77	32,02
emit. dávka (pg)	10,40	9,5	10,1	5,92
FPD (pg)	1,60	2,3	2,3	1,30
FPF (%)	15,80	24,4	22,68	21,6

Tyto výsledky ukazují, že technické parametry takových prostředků jsou velmi chabé.

Příklad 6

Prostředek ve formě tvrdých pelet, obsahujících hrubou laktózu (PrismaLac 40, podíl menší než i5 355 μηι) a jemnou laktózu

Monohydrát α-laktózy PrismaLac 40 o velikosti částice menší než 355 μπι a Sorbolac 400 o velikosti Částice menší než 30 μπι (d(v, 0,5) přibližně 10 μπι) byly v poměru procent hmotnostních 60:40 nejprve ručně protrepávány 10 minut k podpoře agregace a poté byly míšeny 30 minut v mixeru Turbula při rychlosti 42 otáček za minutu. Sferonizované částice byly míšeny s fumarátem formoterolu 30 minut v mixeru Turbula při rychlosti 42 otáček za minutu k získání poměru 12 μg aktivní přísady vůči 15 mg nosiče.

Výsledky, týkající se jednotnosti rozdělení aktivní přísady a technických parametrů aerosolu in vitro, jsou uvedeny v Tabulce 9.

- 16CZ 301904 B6

Tabulka 9. Jednotnost rozdělení aktivní přísady a technické parametry aerosolu in vitro

	Nosič A
jednotnost obsahu
- průměr (pg)	11,90
- RSD (%)	18,46
hmotnost jednoho rozprášení
- průměr (mg)	18,10
- RSD(%)	6,80
emit. dávka (pg)	11,10
FPD (pg)	2,10
FRF (%)	18,90

Tyto výsledky ukazují, že prostředek bez přítomnosti stearátu horečnatého má velmi chabé technické parametry.

Příklad 7

Účinek přidání stearátu hořečnatého prostým smísením

Prostředek A - monohydrát α-laktózy Pharmatose 325 M (30 až 100 pm) a stearát hořečnatý byly v poměru 99,75:0,25 procent hmotnostních míšeny 2 hodiny v mixeru Turbula při rychlosti 42 otáček za minutu. Směs byla míšena s fumarátem formoterolu 30 minut v mixeru Turbula pri rychlosti 42 otáček za minutu k získání poměru 12 pg aktivní přísady vůči 25 mg nosiče.

Prostředek B - byl připraven tak, jak bylo uvedeno výše, ale místo látky Pharmatose 325 M byl použit monohydrát α-Iaktózy SpheroLac 100 (90 až 150 pm).

Prostředek C - monohydrát α-laktózy Pharmatose 40 (o velikosti částice menší než 355 pm) a mikromletá laktóza o velikosti částice menší než 5 pm byly v poměru 40:60 procent hmotnostních míšeny 1 hodinu v mixeru Turbula pri rychlosti 42 otáček za minutu. 99,75% hmotnostních výsledné směsi a 0,25% hmotnostních stearátu hořečnatého bylo míšeno l hodinu v mixeru Turbula při rychlosti 42 otáček za minutu. Výsledná směs byla nakonec míšena s fumarátem formoterolu 30 minut v mixeru Turbula při rychlosti 42 otáček za minutu k získání poměru 12 pg aktivní přísady vůči 15 mg nosiče.

Prostředek D - Sorbolac 400 o velikosti částice menší než 30 pm (d(v, 0,5) přibližně 10 pm) a stearát hořečnatý byly v poměru procent hmotnostních 98:2 míšeny 2 hodiny v mixeru o vysokém střihu (směs A). 85% hmotnostních monohydrátu α-laktózy CapsuLac (212 až 355 pm) a 15 % hmotnostních směsi A bylo míšeno 2 hodiny v mixeru Turbula pri rychlosti 42 otáček za minutu (směs B); množství stearátu hořečnatého v konečném prostředku představuje 0,3% hmotnostní. Mikromletý fumarát formoterolu byl převrstven na směs B a míšen v mixeru Turbula 10 minut při rychlosti 42 otáček za minutu k získání poměru 12 pg aktivní přísady vůči 20 mg nosiče.

- 17CZ 301904 B6

Prostředek E - Mikromletá laktóza o velikosti částice menší než ΙΟμιη (d(v, 0,5) přibližně 0,3 pm) a stearát hořečnatý byly v poměru hmotnostních procent 98:2 míšeny 1 hodinu v mixeru Sigma Blade (směs A). 85% hmotnostních monohydrátu α-laktózy CapsuLac (212 až 355 pm) a 15% hmotnostních směsi A bylo míšeno 2 hodiny v mixeru Turbula při rychlosti 42 otáček za minutu (směs B); množství stearátu hořečnatého v konečném prostředku představuje 0,3% hmotnostní. Mikromletý fumarát formoterolu byl převrstven na směs B a míšen v mixeru Turbula 10 minut při rychlosti 42 otáček za minutu k získání poměru 12 pg aktivní přísady vůči 20 mg nosiče.

io

Výsledky, týkající se jednotnosti rozdělení aktivní přísady a technických parametrů aerosolu in vitro, jsou uvedeny v Tabulce 10.

Tabulka 10. Jednotnost rozdělení aktivní přísady a technické parametry aerosolu in vitro

	prostř. A	prostř. B	prostř. C	prostř. D	prostř. E
jednotnost obsahu - průměr (pg)	7,96	10,50	9,10	10,68	11,32
- RSD (%)	2,16	8,30	24,90	2,80	3,0
hmotnost jednoho rozprášení - průměr (mg)	24,10	26,50	12,50	22,07	21,87
- RSD (%)	34,60	8,20	15,30	2,50	4,0
emit. dávka (pg)	6,10	7,60	9,60	8,60	9,93
FPD (μ₉)	0,60	0,90	1,60	3,38	4,80
FPF(%)	9,80	11,80	16,70	39,30	48,37

Prostředky, u nichž byl stearát hořečnatý přidán prostým přimíšením k celkovému množství 20 laktózy (prostředky A-B-C), vykazují velmi chabé technické parametry; žádné významné rozdíly nebyly v technických parametrech prostředků pozorovány při použití laktózy o různých velikostech částice.

Prostředky, u nichž byl stearát hořečnatý vysoce energetickým míšením přidáním k malému 25 množství jemné laktózy (směs A prostředků D a E), vykazují významné zvýšení technických parametrů. Kromě toho velikost částice použité jemné laktózy má významný účinek na deagregační vlastnosti konečného prostředku; ve skutečnosti vykazuje prostředek E, připravený za použití mi krom lete laktózy, významně zlepšené technické parametry ve srovnání s prostředkem

D.

- 18CZ 301904 B6

Příklad 8

Účinek množství mikromleté předběžné směsi na konečný prostředek

Monohydrát α-laktózy SpheroLac 100 (Meggle EP D30) o výchozí velikosti částice 50 až

400 gm (d(v, 0,5) přibližně 170 gm) a stearát hořečnatý o výchozí velikosti částice 3 až 35 gm (d(v, 0,5) přibližně 10 gm) byly v poměru 98:2 hmotnostních procent společně mlety v proudovém mlecím zařízení (směs A). Různé poměry monohydrátu α-Iaktózy CapsuLac (212 až io 355 gm) a směsi A byly umístěny do zásobníku z nerezové ocele a míšeny 4 hodiny v mixeru

Turbula při rychlosti 32 otáček za minutu (směsi B).

Mikromletý fumarát formoterolu byl převrstven na směs B a míšen 30 minut v mixeru Turbula pri rychlosti 32 otáček za minutu k získání poměru 12 gg aktivní přísady vůči 20 mg celkové směsi. Množství stearátu hořečnatého se v konečném prostředku pohybovalo v rozmezí od 0,05 a 0,6 % hmotnostního.

Výsledky, týkající se jednotnosti rozdělení aktivní přísady a technických parametrů aerosolu in vitro, jsou uvedeny v Tabulce 11.

Tabulka 11. Jednotnost rozdělení aktivní přísady a technické parametry aerosolu in vitro

	97,5:2,5	95:5	92,5:7,5	90:10	80:20	70:30
jednotnost obsahu
- průměr (gg)	11,29	12,25	11,53	11,93	11,96	12,00
- RSD(%)	3,8	5,7	1.5	2,5	2,0	2,0
hmotn. jednoho
rozprášení
- průměr (mg)	19,27	20,26	20,38	21,05	22,39	22,48
- RSD (%)	4,7	3,3	3,2	4,3	3,5	3,7
emit. dávka (gg)	10,58	9,20	10,65	9,18	9,63	9,88
FPD (gg)	4,18	5,10	6,78	5,9	5,33	5,28
FPF (%)	39,4	55,4	63,6	64,3	55,3	53,4

Výsledky ukazují, že technické parametry všech prostředků byly dobré.

Příklad 9

Prostředek ve formě tvrdých pelet, obsahující hrubou laktózu (CapsuLac 212 až 355 gm), mikromletou předběžnou směs laktózy/stearátu hořečnatého, získanou proudovým mletím a budesonid jako aktivní přísadu.

Směsi A a B byly připraveny tak, jak je popsáno v Příkladu 1. Mikromletý budesonid byl přidán do směsi B a míchán v mixeru Turbula 30 minut při rychlosti 42 otáček/minutu k získání poměru 200 gg aktivní přísady vůči 20 mg nosiče; množství stearátu hořečnatého v konečném prostředku

- 19CZ 301904 B6 činilo 0,3 % hmotnostního. Konečný prostředek (prostředek ve formě tvrdých pelet) byl ponechán ustát 10 minut.

Výsledky, týkající se jednotnosti rozdělení aktivní přísady a technických parametrů aerosolu in vitro, jsou uvedeny v Tabulce 12.

Tabulka 12. Jednotnost rozdělení aktivní přísady a technické parametry aerosolu in vitro.

jednotnost obsahu - průměr (μρ)	201,60
- RSD(%)	1,60
hmotnost jednoho rozprášení
- průměr (mg)	19,47
- RSD(%)	3,90
emit. dávka (gg)	178,10
fpd (gg)	71,6
FPF (%)	40,3

Výsledky ukazují, že poznatky podle předkládaného vynálezu mohou být aplikovány také na přípravu práškového prostředku s obsahem budesonidu, který poskytuje dobré technické parametry s ohledem na podíl jemných Částic,

Příklad 10

Prostředek obsahující laktózu o velikosti částice 90 až 150 μιη, mikromletou předběžnou směs laktózy/stearátu hořečnatého, získanou proudovým mletím a formoterol jako aktivní přísadu

V zařízení proudového mlýnu byly společně rozemlety monohydrát α-laktózy SpheroLac 100 (Meggle EP D30) o výchozí velikosti částice 50 až 400 μπι (d(v, 0,5) přibližně 170 μπι) a stearát hořečnatý o výchozí velikosti částice 3 až 35 μπι (d(v, 0,5) přibližně 10 μιη) v poměru 98:2 procent hmotnostních (směs A).

92,5 % hmotnostního monohydrátu α-laktózy SpheroLac o výchozí velikosti částice 90 až 150 μπι (d(v, 0,5) přibližně 145 μπι) a 7,5 % hmotnostního směsi A bylo umístěno do zásobníku z nerezové oceli a mícháno v mixeru Turbula 4 hodiny při rychlosti 32 otáček za minutu (směsi B).

Na směs B byl převrstven mikromletý fumerát formoterolu a míšen v mixeru Turbula 30 minut při rychlosti 32 otáček za minutu k získání poměru 12 pg aktivní přísady vůči 20 mg celkové směsi. Množství stearátu hořečnatého v konečném prostředku představuje 0,15% hmotnostního.

Výsledky, týkající se jednotnosti rozdělení aktivní přísady a technické parametry aerosolu in vitro, jsou uvedeny v Tabulce 13.

-20CZ 301904 B6

Tabulka 13. Jednotnost rozdělení aktivní přísady a technické parametry aerosolu in vitro.

jednotnost obsahu - průměr (pg)	11,75
- RSD (%)	1,50
hmotnost jednoho rozprášení
- průměr (mg)	-
- RSD(%)	-
emit. dávka (pg)	-
FPD (μ₀)	5,71
1FPF (%)	45,2

Z uvedených výsledků je zřejmé, že pokud je podíl jemných částic menší než 10% hmotnosti, jsou technické parametry prostředku s obsahem standardní laktózy jako podílu hrubého nosiče a pomocné látky jako podílu jemných částic, získaného buď společným mletím nebo společným mícháním, velmi dobré.

Příklad 11

Prostředek ve formě tvrdých pelet, obsahující hrubou laktózu (CapsuLac 212 až 355 pm), mikromletou předběžnou směs laktózy/stearátu hořeČnatého, získanou proudovým mletím a kombinací formoterolu/dipropionátu beclometasonu (BDP) jako aktivní přísadu

Směsi A a B byly připraveny tak, jak je popsáno v Příkladu 1.

Mikromletý formoterol a BDP byly přidány do směsi B a míchány 30 minut v mixeru Turbula při rychlosti 42 otáček za minutu k získání poměru 12 pg a 200 pg aktivní přísady vůči 20 mg nosiče. Množství stearátu hořeČnatého v konečném prostředku představovalo 0,3% hmotnostního. Konečný prostředek (ve formě tvrdých pelet) byl ponechán ustát 10 minut.

Výsledky, týkající se jednotnosti rozdělení aktivních přísad a technických parametrů aerosolu in vitro, jsou uvedeny v Tabulce 14.

-21 CZ 301904 B6

Tabulka 14. Jednotnost rozdělení aktivních přísad a technické parametry aerosolu in vitro.

jednotnost obsahu
- průměr formoterolu (pg)	11,93
- RSD(%)	1,40
- průměr BDP (pg)	190,0
- RSD(%)	1,1
FPF formoterolu (%)	47,2
FPF BDP (%)	40,4

Výsledky ukazují, že dokonce i v přítomnosti kombinace aktivních přísad budou technické parametry prostředku velmi dobré.

Příklad 12

Účinek doby míšení

Společným míšením přípravku CapsuLac 212 až 355 pm, mikromleté laktózy o velikosti částice 15 menší než 10 pm (d(v, 0,5) přibližně 3 pm) a stearátu horečnatého v poměru 89,8:10:0,2 procent hmotnostních v mixeru Turbula při rychlosti 32 otáček za minutu při vzrůstající době míšení (1,2 a 4 hodiny) byly připraveny rozdílné směsi.

Každá směs byla převrstvena mikromletým fumarátem formoterolu a míšena 30 minut v mixeru 20 Turbula při rychlosti 32 otáček za minutu k získání poměru 12 pg aktivní přísady vůči 20 mg celkové směsi.

Výsledky, týkající se podílu jemných částic (FPF, fine particle fractíon) jsou uvedeny v Tabulce 15.

Tabulka 15. Účinek doby míšení na FPF

doba míšení	podíl jemných částic (%)
1 hodina	21,0
2 hodiny	34,2
4 hodiny	40,5

Výsledky ukazují, že dobrých technických parametrů, pokud se týká podílu jemných částic, je dosaženo míšením po dobu alespoň 2 hodin.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

5 1. Prášek pro použití v inhalátoru pro suché prášky, vyznačující se tím, že obsahuje i) podíl jemných částic, tvořený směsí 90 až 99% hmotnostních částic fyziologicky přijatelné pomocné látky a 1 až 10% hmotnostních stearátu horečnatého, přičemž směs má střední velikost částic nižší než 35 pm, ii) podíl hrubých částic, tvořený fyziologicky přijatelným nosičem s velikostí částic alespoň 175 pm, přičemž podíl jemných částic a hrubých částic nosiče je v rozmezí io 5:95 až 30:70% hmotnostních, mimoto prášek obsahuje jednu nebo větší počet účinných složek v mikronizované formě, zvolených z budesonidu a jeho epimerů, βτ-agonistů s dlouhodobým účinkem ze skupiny formoterol, TA 2005, jejich stereoizomery ajejich soli a z kombinací těchto p2-agonistů s kortikosteroidem ze skupiny budesonid, 22R-epimer budesonidu nebo dipropionátu beclomethasonu.
2. Prášek podle nároku 1, vyznačující se tím, že poměr mezi podílem jemných částic a podílem hrubších částic nosiče je v rozmezí 10:90 až 20:80% hmotnostních.
3. Prášek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že účinnou složkou je budeso20 nid nebo jeho 22 R-epimer.
4. Prášek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že účinnou složkou je formoterol, jeho stereoizomer nebo jeho sůl.

25
5. Prášek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že účinnou složkou je

TA 2005 nebo jeho sůl.
6. Prášek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje TA 2005 v kombinaci s budesonidem, 22R-epimerem budesonidu nebo dopropionátem beclometasonu.
7. Prášek podle nároků lažó, vyznačující se tím, že částice stearátu horečnatého částečně povlékají povrch částic pomocné látky nebo částic hrubého nosiče.
8. Prášek podle nároků laž7, vyznačující se tím, že velikost částic podílu s jem35 nými částicemi je menší než 15 pm.
9. Prášek podle nároků laž8, vyznačující se tím, že podíl Částic hrubého nosiče má velikost částic alespoň 175 pm, podíl jemných částic je složen z 98% hmotnostních částic pomocné látky a 2 % hmotnostních stearátu horečnatého a poměr mezi jemnými částicemi

40 pomocné látky a částicemi hrubého nosiče je v rozmezí 10:90 až 20:80 % hmotnostních.
10. Prášek podle nároku 9, vyznačující se tím, že částice hrubého nosiče mají index zbrázdění alespoň 1,25.

45
11. Prášek podle některého z nároků lažlO, vyznačující se tím, že přijatelnou pomocnou látkou je jeden nebo více krystalických cukrů.
12. Prášek podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že přijatelnou pomocnou látkou je monohydrát a-laktózy.

-23CZ 301904 B6
13. Způsob výroby prášku podle nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že se

a) společně mikronizují částice pomocné látky a částice stearátu hořečnatého tak, že se velikost částic sníží na hodnotu středního hmotnostního aerodynamického průměru menší než 35 pm a současně se vytvoří povlak částic stearátu horečnatého na povrchu Částic pomocné látky,

b) směs ze stupně a) se sferonizuje smísením s hrubými částicemi nosiče tak, že částice směsi adherují k povrchu hrubých částic nosiče a

c) ke sferonizovaným částicím se za míšení přidají částice účinné složky v mikronizované formě.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se stupeň a) provádí mletím, s výhodou za použití proudového mlýnu.
15. Způsob výroby prášku podle nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že se

a) ve vysokoenergetickém mixéru mísí částice pomocné látky a částice stearátu hořečnatého s hmotnostním středním aerodynamickým průměrem menším než 35 pm tak, že se částice stearátu hořečnatého na svém povrchu částečně povlečou částicemi pomocné látky,

b) provede se sferonizace míšením směsi z kroku a) s hrubými Částicemi nosiče tak, že částice směsi adherují k povrchu hrubých Částic nosiče,

c) částice účinné složky v mikronizované formě se za míšení přidají ke sferonizovaným částicím.
16. Způsob podle nároků 13ažl5, vyznačující se tím, že částice ve stupni a) mají hmotnostní střední aerodynamický průměr menší než 15 pm.
17. Způsob výroby prášku podle nároků 1 až 12, vy z n a č u j í c í se tím, že se

a) společně mísí hrubé částice nosiče, stearát hořečnatý a jemné částice pomocné látky,

b) částice účinné složky v mikronizované formě se přidají za míšení ke směsi, kde podíl hrubých částic nosiče má hmotnostní střední aerodynamický průměr alespoň 175 pm, přičemž společné míšení ve stupni a) se provádí po dobu alespoň dvou hodin.