HU229270B1 - Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers - Google Patents
Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers Download PDFInfo
- Publication number
- HU229270B1 HU229270B1 HU0300499A HUP0300499A HU229270B1 HU 229270 B1 HU229270 B1 HU 229270B1 HU 0300499 A HU0300499 A HU 0300499A HU P0300499 A HUP0300499 A HU P0300499A HU 229270 B1 HU229270 B1 HU 229270B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- particles
- additive
- powder
- particle size
- fraction
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 92
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 158
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 94
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 82
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 74
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 269
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 20
- -1 fatty acid acylate Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical group O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 38
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 abstract 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 62
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 42
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 42
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 41
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 21
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 16
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 12
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930195727 α-lactose Natural products 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 7
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 5
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 4
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 3
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 3
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 244000208874 Althaea officinalis Species 0.000 description 2
- 235000006576 Althaea officinalis Nutrition 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWFGDXZQZYMSMJ-UHFFFAOYSA-N Octadecansaeure-heptadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC GWFGDXZQZYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000010520 ghee Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N magnesiomagnesium Chemical compound [Mg][Mg] HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001035 marshmallow Nutrition 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKBWPOSQERPBFI-UHFFFAOYSA-N octadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NKBWPOSQERPBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002459 porosimetry Methods 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- LKAPTZKZHMOIRE-KVTDHHQDSA-N (2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carbaldehyde Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](C=O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKAPTZKZHMOIRE-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- UWRZIZXBOLBCON-VOTSOKGWSA-N (e)-2-phenylethenamine Chemical compound N\C=C\C1=CC=CC=C1 UWRZIZXBOLBCON-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N Benzal chloride Chemical compound ClC(Cl)C1=CC=CC=C1 CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- QIWKWULPMRCKPC-UHFFFAOYSA-N C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC.[Na] Chemical compound C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC.[Na] QIWKWULPMRCKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000014647 Lens culinaris subsp culinaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000043158 Lens esculenta Species 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000020714 Mesomelic dysplasia, Kantaputra type Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001499583 Microchera albocoronata Species 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- PSSFOBAFMXXXPX-UHFFFAOYSA-N N1=NN=CC=C1.[Hg] Chemical compound N1=NN=CC=C1.[Hg] PSSFOBAFMXXXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QACUPNAKIPYZAW-RMQWDSPGSA-N O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QACUPNAKIPYZAW-RMQWDSPGSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HWGNTVAOEDPQKW-UHFFFAOYSA-N S1(=O)(=O)OS(=O)(=O)O1.[Na] Chemical compound S1(=O)(=O)OS(=O)(=O)O1.[Na] HWGNTVAOEDPQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100476595 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SAC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100475666 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) rsd1 gene Proteins 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043183 Teething Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002519 antifouling agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- LKAPTZKZHMOIRE-UHFFFAOYSA-N chitose Natural products OCC1OC(C=O)C(O)C1O LKAPTZKZHMOIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- HZKFXVSDNZJPND-UHFFFAOYSA-J dimagnesium disulfate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O HZKFXVSDNZJPND-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000000979 dip-pen nanolithography Methods 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229940085942 formulation r Drugs 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ZSMRTTMJRRECKC-RJNTXXOISA-L magnesium;(2e,4e)-hexa-2,4-dienoate Chemical compound [Mg+2].C\C=C\C=C\C([O-])=O.C\C=C\C=C\C([O-])=O ZSMRTTMJRRECKC-RJNTXXOISA-L 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 239000003612 morphinomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 239000011295 pitch Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- HYKSZWSNCDYPCW-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecanoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HYKSZWSNCDYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000036346 tooth eruption Effects 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000007740 vapor deposition Methods 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK SZÁRAZ POR INRALÁTORÖ&ROX
A találmány betégzés útjáa> száraz por formájában. adagolandó készítményekre vonatkozik, amelyek alkalmasak a hatóanyagoknak a pnltnonális betegségektől, így példáéi asztmától szenvedő betegek aisó légzőtraktusába való hatékony eljuttatására.
Inhalálhatö aszltnsellenes szereke! széles körben alkalmaznak reverzibilis légöt-eteódások, gyulktdás és túlérzékenység kezelésében.
Jelenleg a legszélesebb körben alkalmazott Inhaláciös terápiás rendszerek a nyomás alatti, mért dózist kibocsátó inhalátorok (rnelered dose inhalers, Möí-fe), amelyek hajtógázt alkalmaznak a gyógyhatású termékei tartalmazó «seppeknek a légzötraktusba való juhaihsához,
A praktikusságok és népszerűségük ellenére azonban ezeknek a mért dózist adagoló- inhalátoroknak vannak hátrányaik:
i) a szórófej ízyllását elhagyó cseppecskék lehetnek nagyok vagy rendkívül nagy sebességűek, ami nagy mértékű orofermgeútis lerakodást eredményez azon dózis kárára, amely a tüdőkbe hatol;
a hatóanyag azon mennyisége, ameiy áthatol a hörgőkön, tovább csökkenhet a rossz irshaladós technika miatt, mivel a betegeknek általában nehézségük van az eszköz működésbe hozásának és a belégzésnek a szinkronizálásával;
h) a klörílnrokarbonek (CFC-k), mint például a freonok, amelyeket az MDl-k haj légárként .tartalmaznak, a környezel szempontjából előnytelenek, mivel az atraoszfera ózonrétegét bizonyítottan károsítják,
A száraz por inhalátorok fdry powder Inhalers, DPí-k) az M&l-k értékes alternatívái hatóanyagoknak a légntakba való adagolására. A OPl-k Rí előnye;
i) légzéssel működtetett leadó rendszerek, nem szükséges a működtetésüket koordinálni, mivel a hatóanyag felszabadulása a beteg saját helégzésétol függ;
ti) nem tartalmaznak környezetkárosító hatású hajtógázekat;
Ilii a bejt-itatott részecskék sebessége a belélegzett levegöáranteval azonos vagy annál kisebb, ami hajlamosabbá feszi a részecskéket a légáram követésére, jobban, mint a gyorsabban mozgó MDÍ részecskék: esetében, ezáltal csökken a felső légúti szakaszban a lerakódás.
A öPl-ket két alaptípusra oszthatjuk;
i) egyetlen dózisó inhalátorok, a hatásos vegyölet előre szétosztott egyetlen dózisainak az adagolására; a) sokdózlsú száraz por inhalátorok (rattltidose dry powder ínhalens, MDkl-k), amelyek vagy előre szétosztott egyszeres dózisokat: tartalmaznak, vagy előre töltöttek a hatóanyag olyan mennyiségeivel, amelyek több dózishoz elegendőek; mindegyik dózist egy az inhalátoron belüli adsgolöegység ltozza létre.
A szükséges belégzési áram-sebességek íliíebpere) alapján, ami viszont szigorúan a designtól és a meehttnikaí jellemzőktől függ, a DPl-k
i) kis ellenállású eszközökre (>9Ö llier/perc);
ii) közepes ellenállású eszközökre (kb. «0 li tehperc); és híj nagy ellenállású eszközökre (kb. 30 liter/pere) is oszthatók.
A megadott áramlást sebességek a 4 kPa nyoraásesásre vonatkoznak az Európai Gyógyszerkönyvvel (Fór. Pb.) összhangban.
A száraz porok formájában inhalálására szánt hatóanyagokat rnlkromzált por formájában kell hasznába.
»«**
ΧΦ *φ*φ ΦφΦΦ
Φ X Φ X Φ Φ * φ « X # * φ φ *
Α» ·Φ Φ ΧΦΦΦ úgyhogy ezekekre a porokra a néhány mikron (»M) részecskeméret jellemző. Ezt a méretet egy jellemző ekvivalens görobátmérő mérésével állapítjuk meg, amely aerodinamikai átmérőként ismert, sz mutatja a levegőáram has szuszpendált részecskéknek a szállíthatóságát. A kővetkezőkben részecskeméretnek, a tömeg szerinti közepes aerodinamikai átmérőt (mass médián aerodyns-nte öiameter, MMAD) tekintjük. Általában szokat s részecskéket tartják belélegezherékuek, amelyek átmérője t),5~6 pm, mivel ezek képesek az alsó tüdőkbe, azaz a bronehioláris éa alveoiáris- helyekre hatóim, ahol a felszívódás történik. A. nagyobb részecskék legtöbbje lerakóóik az orotárhgeáüs üregben, igy ezek sea tadják, elérni az említett helyeket, a kisebb részecskéket pedig a beteg kileheli.
Noha a hatóanyag tnikrorézálástt lényeges az inhalálás alatt a tüdők alsó- részeiben való lerakódás szempontjából, az Is ismert, hogy móréi finomabbak a részecskék, annál nagyobbak a kohéziós erők, A nagy kohéziós erők gátolják a por kezelését az előállítási eljárás (öntés, tőkés) alatt. Ezen túlmenően csökkentik a részecskék gördüiékenységét, miközben elősegítik az agglomerációjukat és/vagy a fáinkhoz való tapadásokat. A sok· dózisé DPNkben a remi jelenség rontja a por formának a tartályból az aeroszolizálö kamrába való töltését, így ez kezelési és adagokis-pontossági proh lámákat okoz.
A rossz göréü-lékenység káros az adagolt dózisnak a beléiegezheíö frakciójára nézve is, mivel a hatóanyag-részecskék képtelenek elhagyni az inhalátort és -az inhalátor belsejéhez -apadva maradnak, vagy nagy agglomerátumok formájában hagyják el az inhalátort; az aggíomerélt részecskék viszont nem tudják elérni a tüdők bronehioláris és alveoiáris helyeit. Az inhalátor egyes működtetései között, és az Inhalátorok között, valamint a részecskék különböző adagjai között a részecskék agglomerációjának, mértékét illetően, fennálló bizonytalanság a dózis rossz reprodukálhatóságához ts vezet.
A technika állása szerint ezen porok folyási tulajdonságainak javítására alkalmas egyik tehetséges eljárás a nükronizáh részecskéknek - ellenőrzött módon - aránylag nagy sűrűség» és tömörségű gömbökké való agglomerálása, Az eljárást gömböly késnek, míg a képződött kerek részecskéket pefietekn-efe nevezik. Amikor a gömbölyítés előtt a hatóanyagot egy vagy több segédanyag finom részecskéinek sokaságával keverik, a képződött termékét puha pelletekuek: heverik.
Inhalálásra alkalmas porokat egyébként úgy is fbnmuláíhattmk, hogy a roikronizált hatóanyagot olyan »** * hordozóanyaggal (általában iafctózz&l, előnyösen α-laktóz-ínowhldráttai} keverjük; amely durvább részecskékből áll, ily modort úgynevezett “rendezett keverékeket kapunk.
A rendezett keverékeknek és peileteknek azonban képeseknek kell lenniük a helégzés alatt a hatóanyagrészecskék hatékony leadására, annak érdekében, hogy azok elérhessék a tüdőkben a eélhelyeket.
Ebben a tekintetben jói ismert, hogy a részecskék közötti erők, amelyek két összetevő között alaktdnak ki a rendezett .keverékekben, lehetnek túl nagyok is, és sgv megakadályozzák a tmkroatzák hatóanyagrészecskéknek a durva hordozóanyag-részecskék felületétől való elszabadulását az inhalálás alatt, A hordozóanyag-részecskék felülete valójában sem sima, hanem egyenetlenségek és repedések vannak rajtó, amelyek nagyenergiájú helyek, amelyekhez a hatöm-yag-részecskék előnyösen vonzódnak és erősebben tapadnak, Emellett a kis szilárdságú hatóanyagokból álló rendezett keverékeknél az eloszlás egyenletességé vei és Igy a pontos dózisok adagolásával kapcsolatosan Is problémák lehetnek.
Másrészt a lágy pelletek egy olyan mértékű belső koherenciát érhetnek el, árul akadályozza a kis részecskékre való széttörésüket az inhalálás alatt; az ilyen hátrány különösen- döntő momentumnak tekinthető nagy-ellenállású száraz por inhalátorok alkalmazásakor. Ezen inhalátorok esetében kisebb energia áll renáeíkefc** * *»»·’ sésre a pereteknek a hatóanyag kis primer részecskéire való széttöréséhez. A lágy pelleteknél kezelési problémák adódhatnak: az iríhalsíor töltése és alkalmazása sors®.
A körvonalazott összes problémát és hátrányt tekintve nagyon -előnyős volna olyan készítmény rendelkezésre bocsátása, amely alkalmas kis szilárdságú hatóanyagok adagolására száraz por inhalátorral előnyösen oagyelíenállású száraz por inhalátorral való inhalálás árián, amely készítménytí> a hatóanyag-eloszlás j ő egyenletessége; ti) kis hatóanyagáözís variáció (más szóval az adagolt dózisok megfelelő pontossága); iii) jő gördaiékenyseg; iv) megfelelő fizikai stabilitás az eszközben alkalmazás elolt; v) a kibocsátott dózist és a ftuomrészecske-frakeiőt (beldlegezhetö frakciót)- illetően jő teljesítmény jellemez.
Egy elfogadható késAtmény esetében egy másik követelmény a megfelelő tárolhatóság.
Ismeretes, hogy a kémiar vegyületek kémiai-fizikai változásokon, pékiátd amorfizáiódáson mehetnek keresztül amikor mechanikai stressznek vannak kitéve. Az amorf vagy részlegesen amorf anyagok viszont nagyobb mennyiségben abszorbeálnak vizei, mint a kristályos anyagok {Haneoeket al, J. Pkarm. Scí., 86. 1-12 ί 1997)], igy az olyan készítményeknek, amelyek hatóanyagának kémiai stabilitása a nedvességtartalomra különösen érzékeny, előnyére vál ik, ha előáll írásuk során a lehető legkisebb energiájú, kezelési lépést alkalmazzák.
Ezért nagyon előnyös, lenne az ilyen készítmény előállítására alkalmas olyan eljárás rendelkezésre bocsátása, amelyben egy alacsony energiájú lépes valósai .meg a hatóanyagnak a keverékbe való belefoglalása alatt, ily módon megfelelő tárolhatóságot biztositnnk a készítménynek, amely a kereskedelmi terhesre, tárolásra és felhasználásra alkalmas.
·“♦ »
A talál-nány egyik, célja olyan száraz porként. inhalálás útján adagolandó készítmény rendelkezésre bocsátása, -amely készítmény alkalmas a hatóanyagoknak a puímonáiis betegségektől, például asztmától szenvedó betegek alsó légzötrsktnsáfea való hatékony eljuttatására. A ta&haány célja közelebbről olyan, száraz pótként, inhalálás útján adagolandó készítmény rendelkezésre bocsátása, amely szabadon folyik, egyszerű módon előállítható, fizikailag és kémiailag stabil és képes .pontos dózisoknak és/vagy hatóanyagok nagy fmomrészecskefrakeiójának az adagolására.
A találmány első megvalósítási módjának megfelelően egy port bocsátunk rendelkezésre .száraz por inhalátorban való alkalmazásra, amely i) egy fiziológiailag elfogadható -segédanyag és adalékanyag együttes mikronizáiásáva) készült keverék finom részecskemérete frakcióját, amely keverék közepes - részeeskeraerete 35 p.m-nél kisebb; ii) egy fiziológiailag elfogadható hordozóanyag durva részecskékből álló frakcióját, amelynek a részeeskeátméröje legalább Kit) pm; és iii) legalább egy hatóanyagot tartalmaz, amelynek részecskémé me kisebb, mini lö p.m, az (i) keverék 'legfeljebb 99 ;ömeg%-bau segédanyag-részecskét és 1 tömeg%-b;to adalékanyagot tartalmaz, és a .finom segédanyag-részecskék és a durva hordozóanyag-részecskék aránya 1 :99 és 40:60 t»meg% közötti.
Az adalékanyag-részecskék: részlegesen bevonják a segédanyag-részecskék és a durva hordozóanyagrészecskék felületét. Ezt bizonyos vízben nem oldódó adalékanyagok, például közelebbről a magnézium•sztearáí, és más sztearíosavtószt-exek, sztorfnsav és más zsírsavak és észterek esetében ügy érhetjük el, hogy kihasználjuk s sajátságos íihrsképzö -tóajdöftságaikai amint arról a WO ÖÖ/53I57 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban beszámolnak. A bevonást pásztázó elektronmikroszkóppal (scsnnitsg eleetrort mieroseope, SEM) mutathatjuk ki, és a bevonás mértékét leképező vizsgálati módszerekkel értékelhetjük.
Azt találtok, hogy a fiziológiailag elfogadható segédanyag részecskeméretének, amely az (i) keveréknek a fo komponense, különös jelentősége van, és a legjobb eredményeket az aeroszol -teljesítményét illetően akkor ** *
-χ « V éljük el, amikor a í-észeeskemérete 3.5 μ;»-ίΐόΙ, előnyősén 3δ #m«nél, előnyösebben 20 ute-oúh és még előnyösebben 15 {«n-nél kisebb·.
Egy előnyösebb megvalósítási módban a találmány szerinti készítmény kemény pétietek” alakjában van, és ezeket a jelieteket a keverék görsbőlyítósével kapjuk.
A kemény perietek”-en elyae gömb alakú és télgömb alakú egységeket értünk, amelyeknek a mamát durva részecskék képezik. Á fogaimat a találmány szerinti készítménynek a technika állásából ismert lágy perietektől vaió megkülönböztetésre vezettük, he, amely lágy pereteket, csak mitofinom részecskék alfotsak (WO 95/24889, GB 1520247, WO 98/31353}.
Á gőmböiyítes'' a részecskék gömbőlyöáési folyamatát jelenti, amely a kezelés alatt megy végbe.
A találmány egy még előnyösebb megvalósítási módjában a durva horsfozóanyag-ré&zecskék legalább 175 |tm méretűek, és erősen repedezett felülettel rendelkeznek. A fentebb finrlúett részecskemérete, hordozóanyag különösen előnyős, amikor a finom .segédanyag-részecskék a végső készítmény legalább 10 törneg%~áí alkotják. Azt találtuk, hogy míg a hagyományos hordozóanyagokat tartalmazó és 5 % fölötti mennyiségű finom részecskét magukban foglaló készítmények tossz, és a 10 % fölötti mennyiségű .finom részecskéi magukban fogláré készíisnények nagyot: rossz folyási tulajdonságokkal rendelkeznek, a találmány előnyös megvalósítási módja szerinti készítmények megfelelő folyási tulajdonságúak még akár 40 tömeg%-ot elérő fínmnrészecske(azaz hatóanyag-részecske és finom segédanyag-részecske) tartalom: mellett is.
A technika állásába» több megközelítést ismerteinek a kis szilárdságú hatóanyagok folyási ödajdonságainak és respirációs teljesílméayéaek a javítására. A WO 98/31351 számú nemzetközi közrebocsátást iratban.
formoíetoh és egy hordozóanyagot tartalmazó száraz por készítményt igényelnek, amelyben mindkét anyag finomeleszlásű formában van, ahol a készítmény töltőn térfogatsörúsége 0,28-9,3 8 g/ml A készítmény lágy pellet alakjában van, és nem tartalmaz semmilyen: adalékanyagot.
Az EP 441740 számú európai -szabadalmi leírásban nem gördülékeny porok agglomerálására és adagolására alkalmas eljárása és berendezés: Igényelnek, ahol a porókat előnyösen mikromzák formötaíí-fumarát és físotn részecskéje laktóz alkotja (lágy péketek).
A technika állásában még több olyan eljárás található, amelyek általános célja inhalálásra- alkalma» porok gördúíékenységé'tek a javítása és/vagy a hatéanyug-részeeskék és a hordozóanyag-részecskék közötti tapadás csökkentése.
» A GB I 242 2Π számú, a GB 1 381 872 számú és a GB 1 571 629 számú nagy-btitestiai. szabadalmi leírásokban gyógyszer porokat ismertetnek inhalátorban való alkalmazásra, amelyekben a mikromzált hatóanyag (0,01-10 pm) 30-80 por, 80-130 μη> és 400 pur alatti méretű bordozóanyag^részeeskékkel van keverve, ahol a részecskék legalább 50-tőmeg%-a 30 am feletti.
♦ A WO 87/05213 számú nemzetköz: közrebocsátást iratban hordozóanyagot ismertetnek, amely egy szilárd, vizoldható hordozóanyag és egy kenőanyag, előnyösen 1 % magnézíam-szfearát kenglornetáht-mát tartalmazza a por technológiai telajdoítságaúrak oly módon, való javítására, hogy megoldja a reproánkálhatósági iVföbiéöúlkat, amelyek egy oagyellenáliású inhalátor ismételt alkalmazása után jelentkeznek.
« A WO 96/02231 száma nemzetközi közrebocsátás: iratban olyas keveréket igényelnek, amelyre jellemző, hogy a mikronizáit hatásos vegyület durva szemcséjű hordozóanyaggal van keverve, amelynek részecskemérete 400 pm - 10öö ura. A találmány előnyös megvalósítási módja szériát a komponenseket addig (maximum 45 percig) keverik, amíg & hordozóanyag-kristályokat a finom részecskék bevonják, Nem közölnek példás
X ΧΦΦΦ Φφ «««« ΦφΦΑ Μ
ΦΦ Φ X Φ X ♦ Φ * » Φ Φ X φ » *
X X ♦ Φ XX * X
Φ.ΦΧ- ΧΦ φφ » « **·φ.χ kisegítő adalékanyagokra és/vagy kis szilárdságú hatóanyagokra vonatkozóan.
· Az EP 0 863 81.5 számú európai szabadalmi leitásban finom nsszsesfeéfenek .(<10gm) durvább (>20 uní) hordozóanyag-részecskékhez való adását igénylik az aeroszolizálásí lazls alatt kibocsátott hatóanyag mersnyiségécek -szabályozására és optimalizálására.
♦ A WÖ· 95/1 lóőő szántó nemzetközi közrebocsátást iratban eljárást iraak le hordozóanyag-részecskék felöfetí tolajdksnságaínak módosítására azáltal, hogy kis szemcsék alakjában, kiszakítanak műiden egyenetlenséget a részecskék méretének lényeges változtatása nélkül. A hordozóanyag fenti előzetes kezelése miatt a snikrosizált hatóanyag-részecskék gyengébb részecskék közötti adhéziós erőnek vannak kitéve.
* Á WO 96/23485 szántó nemzetközi közrebocsátást Irat szerint .hordozóanyag-részecskéket kevernek tapadásgátló vagy sőríódásgáiló· anyagúak amely egy vsgy több aroinosavat (előnyösen feneint): íoszfölipidet vagy felöietaktiv anyagot iartídtnaz; az adalékanyag menny iségét és a keverési eljárást előnyösen úgy választják meg, bogv valódi bevonás ne menjen végbe. A feltaláló azt gondolja, hogy a nem összefüggő bevonat a bevoaaf’-tal szemben .fontos és előnyös tulajdonság. A hordozóanyag-részecskéket az adalékanyaggal való összekeverés után a WO· 95/11666 szánté nenrzetközj közrebocsátást iratban ismertetett eljárásnak vetik alá.
» Kassem (London University Thssís 19ŐÖ) aránylag nagy mennyiségű (1,5 %) magnézimn-sztearát alkalmazásáról számol he a heiélegezhetö” frakció növelésére. A közölt mennyiség, azonban túl nagy, és csökkenti a keverék mechanikai stabilitását az alkalmazás előtt » A WO ÖŐ/28979 száma nemzetközi közrebocsátást iratban, amelyet a jelen bejelentés legkorábbi elsőbbségi napja után hoztak nyilvánosságra, roagnéztóm-sztearát kis snemsyiségtóríök alkalmazását írják le az inhalálást» szánt száraz por készítmények nedvességgel szembeni stáb tiltásának javítására.
« A WO 06/33789 szántó tsomzetközi kőzrehocMfási italban, amelyet szintén a jelen bejelentés legko·rábbi elsőbbségi napja után pubkkaitak, egy segédanyag port Írnak le hibalálbató hatóanyagokhoz, amely egy durva első frakciót, egy finom második frakciót és egy temer szén tattalmáz, amely lehel például jeuefe.
A fentebb említett irodalmi helyek egyikén sem ísmenették. a jelen találmány szerinti készítmény tulajdonságait, és a bennük levő kliam'tásök egyike sem járni hozzá a találmány szerinti probléma megoldásához. Minden arra irányuló kísérlet, hogy kis szilárdságú hatóanyagokból stabil por készítményt állítsanak elő, amely jó gördőlékenységő és nagy a fraomrészeeske-frakclója, amely jellemzőket a technika- állása szerint például rendezett keverékek előállításával, finom frakció hozzáadásával, további .adalékanyagok hozzáadásával próbáltak. kialakítani, valójában sikertelen veit, amint azt a későbbi példák mutatják. Korábban gyakran előfordult, hogy egy műszaki probléma megoldására (szaz a hatóanyag-részecskék diszperziójának javítására) tett javaslatok károsan érintették egy másik probléma (például a gordSIekenység, mechanikai stabilitás) megoldását, vagy tóráiévá. Ezzel szemben a találmány szerinti készítmény kiváló teológiai telajdonságokaí és fizikai stabilitást és jó teljesítményt mutat a finom részeeskefrakclőí illetően, amely frakció előnyöseit 40 %-nái nagyobb. A. partnerek közötti kohéziót oly módot· állkoítók. be, hogy a tapadási erő megfelelő legyen s hatóanyagnak a h<?rdozóanyag-részecskék feleletén való tartásához s száraz por előállítása alatt és az adagolőeszközbsn az alkalmazás előtt, de tegye lehetővé a hatóanyag-részecskéknek a légzőtraktusban való hatékony diszperzióját gyenge tnrbniencfe mellett is, ami a nagyellenállásó eszközökben alakul ki.
A techrtlka állásában megállapítottakkal (EP 441740) ellentétben, a találmány szerinti készítményben egy adalékanyag nem rontja feltétlenül a pelfetek alkalmazás előtti integritását.
A íaiálotóny egy második megvalósítási módjának megfelelően eljárást bocsátunk rendelkezésre a találφφφ
«Φ φφ « * φ
Φ Φ*«« XX χ*«Χ ΦφΧΧ »χ ♦ * * ♦ « * X * X * X χ χ Μ X Φ
ΦΦΧ» « Φ χ χ
XXΦ «« χχ » φ ΦΧΧΧ mány szerinti- készítmény elöáílításám, oly módon, bogy az adaiékattyag-részecskék részlegesen bevonjak mind t.»í·♦ ♦
a segédanyag-részecskék, mind a durva herdozóanyag-részecsáeék a felületét. ♦’ „ X
*. »·
Egy speciális megvalósítási mód szerint oivao eljárást bocsátunk rendelkezésre, amely a következő lápé- .·**♦ . » . Φ.
* * * seket foglalja magában: i) a sezédasryag-részecskéket és az adalékaavag-részecskékeí egvütí mákramrélíuk, »v« • * . ♦ hogy a részecskeméretük 35 pm alattira csökkenjen. és ezzel egyidejűleg az adalékanyag-részecskékkel a se- » ** · *~ Φ X ·* * J gédanyag-részecskék felületét részlegesen bevonjuk; ti) a képződéit keverékei: a durva hordozóanyag** részecskékkel keverve ágy gombölyitjük, hogy a keverék részecskéi a ámva hotdozóaayag-részeosk^t felületé* « «X kéz tapadjanak; in) a gömbölyített részecskékhez keveréssel hozzáadjuk a hatóanyag-részecskéket. · ··
Bizonyos esetekben valóban előnyősnek találtuk, hogy a részecskéket legalább két-órás át keverjük ahhoz, hogy jő ímojm-észecske-frakciót (belélegezhető frakciói) .kapjunk, és oe tegyen a ragadással probléma az előállítás során·.
A technika állásával (WÖ 98/31351) szemben a hatóanyagot egyszerű keveréssel ís a keverékbe foglalhat jak, igy elkerülünk minden potenciális mechanika: stresszt, ami zavarhatja a hatóanyag részecskéinek a kri-stályosságát.
A durva és írnom hordozóanyag-részecskéket előnyösen bármilyen ferttsokológtailag elfogadható közömbös anyag vagy ilyen anyagok kombinációja alkothatja;: előnyös hordozóanyagok a kristályos cukrokból, különösen a laktózbol készültek; a legelőnyösebbek az a-laktóz-;nonohidrátbői készültek. A durva feoídozóanyag-részecs kék átmérője legalább 145 unt, előnyösen legalább 175 pút, előnyösebben 175 és 4Ö6 μ közötti, még előnyösebben 210 és 355 prn közötti.
Számos módszer alkalmazható annak meghatározására, hogy a boídozéanyag-részecskékaek tepedezett-e a felülete,, ami képessé teszi őket aránylag nagy I7no:nrészeeske-íartafom visszatartására lényegében szegregálódás nélkül.
1. Tömöttel teázás utáni)· halmazsíiritség meghatározása
A repedezett hordozóanyag-részecskék tömörített haímazsőrüsége kb. ő% vagy több, előnyösen 15 % vagy több, krsebb, mist az ugyanolyan anyagból készült hordozóanyag-részecskékre és az inhalá&até porok előállítására hagyományosan alkalmazott hordozóanyag-részecskékre jellemző érték. A kristályos cukrok, példáid a íaktóz hordozóanyag repedezett részecskéinek tömörített hatmazsürílsége -0,75 g/cm’-oéi, és előnyösen 0,70 grém’-néi nent nagyobb. Asutak a laktóz minőségnek a tömörített haímazsőrüsége, amelyet a kereskedelmi DPI készitménvskben hagyományosan használnak, jellemzően kb. 0,8 g/emrí A tömörített hairoazsürnségeket amelyekre itt utalunk, a következőképpen mérhetjük.
Egy mérőhengert egy (első serpeayös (két hely) mérlegen lemérünk., A mérőhengerbe megközelítőleg 50 g port helyezünk, és a tömegét feljegyezzük. A port tartalmazó mérőhengert egy rázó volnméterhez kapcsoljuk (Jel Síampfvöluineter). A fázó volaméiert 2öÖ rázásra állítjuk be. Mindegyik rázás alatt a mérőhengert megemelj és hagyja egy beállított távolságból leesni, A 20Θ rázás után a por térfogatát megmérjük. A rázást megismételjük, és az új térfogatot megmérjük. A rázást addig folytatjuk, amíg a por tovább már rteia tömörödik. A rázás utáni, tömörített hateazsörüséget ügy száinüjuk, hogy a por tömegét a végső rázás utáni térfogattal őszijük. Az eljárást három alkalommal ismételjük (minden alkalommal új porral) rmndea vizsgált por esetében, és a közepes tömörített halmazsürílseget a bárom végső rázás tttám térfogatértékböl számítjuk.
2. Higanyinirüziős porozimetria. A idganyfotrézlös porozimebia a pórusrnéret-eloszlási és a felniéi természetét, valamint a -részecskék pórusszerkezetét határozza meg. A porozirneíriás adatokat megfelelően 3,2 kPa φφ
ΦΦ ΦΦ «Φ ΦΦ V Φ Φ
X Φ Φ ν
Λ * Φ X X ΦΦ* ΦΧ «« és 8.7 MFa közötti .RyomástsríoHtáoyba'» gyűjtjük, például egy Autopore 9209 ti porozáméterr (Micronrerities, N-orc-ross, USA) alkalmazva. A mintákat 5 Pa alatti nyomásra kell evakuálni az analízis elolt a levegő és a lazán kötőit télsieti víz eltávolítására.. A megfelelő laktésznak a hahoazslifösége ö,ő5 g/cm’-oék es előnyöse» Ö,ő g/cítt’-nél nem nttgyohb, Egy megfelelő laktőzra a teljes intrúziós térfogat Is jellemző, amelyet higanylntrüziös pomzunetriás módszerrel mérünk, amely intrüziös térfogat legalább 0,8 enűgj és előnyöse» legalább 0,9 em3g' !, (Azt találtak, hogy a higanymírüziós porozimeíríás módszerrel 0,6 g/crtf-oek tőért haSmazsűruságü iuktóz tömörített háhuazsűrüsége kb. 9,7 g/e»r, mig az eltérés a két módszer között a kisebb sűrűségeknél kisebb.)
3. Repedezctíségi index4', A 'kcpedszoKségi index” fogalom a jelen leírásba» a részecskék elméleti borkolótérfogatának, amelyet -a részecskék fearkofétérfogatáből számolunk, és a részecskék tényleges térfogatának, •azaz a burkolöferfogatbau levő- repedések elhagyásával kapott térfogatnak az afenyára atal. Megfelelőek azok a részecskék, amelyeknek a repedezett»^ indexe legalább 1,25. Az ehrséieü burkofotérfogatot. optikailag, például a részecskék egy kis mintájának elektronmikroszkóppal végzett vizsgálatával határozhatjuk meg. A részecskék elméleti burkolótérfogatát a következő módszerrel becsülhetjük. A minta egy elektronmíkroszkőppai készült képet számos rácsnégyzetre őszijük megközelítőleg azonos populációval, amelyek mindegyike a részecskék egy reprezentatív mintáját tartalmazza. Egy vagy több rács populációját ezután megvizsgálhatjuk, és a minden egyes részecskét magábenfoglalé burkolőíérfogatot vizuálisan határozzuk meg a. következőképpen, A rácsban levő részecskék Feret-feíe átmérőjét a kép egy rögzített tengelyéhez viszonyítva merjük. Jellemzően legalább 1 ő részecskének mérjük meg a Eersí-fele átmérőjét. A keret-fele átmérő a meghatározás szerint a részecske vettdefenek a kijelölt irányában két átellenes oldalán házott ·· a kijelölt, irányra, merőleges - érintő közötti távolság. Ebből egy közepes Feret-átméröt származtatunk. Egy elméleti burkolőtérfogatot ezután ebből a közepes átmérőből számíthatunk, igy az.-összes rácsnégyzetre és az egész mintára jellemző érteket kapónk. Ezt az értéket a részecskék szása&vsl osztva megkapjuk az egy részecskére vonatkoztatott középértékéí. A részecskék tényleges térfogatát ezután a következő módon számíthatjuk. Először a részecske közepes tömegét: számítjuk ki. Egy megközelítő lég 5ö mg tömegű mintát veszünk, és a tömegét 0,1 mg pontossággal lemérjek. Ezután fenyőnkre·szhóp segítségévei a mintában a részecskék pontos számát meghatározzuk. Ezt követően egy részecske közepes tömegét kiszámíthatjuk. Az eljárást öt alkalommal megismételjük, hogy ezen kőzépértékeknek a középértékéí Megkapjuk. Másodszor, egy meghatározott reszeesketömegeí (jellemzően 50 g-ot): pontosan lemérünk, és a részecskék számát ebben a tömegben a fenti közepes részecsketSmeg-érték felhasználásával kiszámítjuk. Végül, a részecskemíntát egy folyadékba merisjük, amelyben a részecskék oldhatatlanok, az elegyet a befogott levegő eltávolítására keverjük, majd a kiszorítsd folyadék mennyiségét lemérjük. Ebből egy részecske közepes tényleges térfogatát kiszámíthatjuk. A repedezeítségi index előnyösen 1,5-nél aera kisebb, és például 2 vagy nagyobb.
4. Erdességi tényező*'. Az érdesség! tényező a részecske kötvonala kerületének és a konvex burok kerületének az arányát jelenti. Ezt a mértéket használják, a részecske körvonalában a simaság hiányának kifejezésére, A konvex burok egy részecske körvonalára illesztett minimális burkoló határ, amely sehol nem konkáv. (Lásd The 'Shape of Powder-Partiele öntlines A. E. Hawkíns, Wlley.) Az erdességi tényező”-! optikailag számíthatjuk a következőképpen. Egy részecskemíntát egy elektronmikroszkóppal készült felvételből a fentebb leírt utódon azonosítunk. Minden, egyes részecskére a részecskekörvoual kerületét és a hozzá csatlakozó kon vex burok” kerületét lemérjük, hogy megkapjuk az érdesség! tényezőt. Ezt a mérést legalább lő részecskére elvégezzük, hogy közepéiteket kapjunk. A közepes érdesség! tényező legalább 1,2$,
Az olyan hordozóanyag-részecskék, amelyek a fentebb emlitett, aránylag nagy mennyiségű finom anya-
* «** §
goí szegregálódás nélkül vagy csak kis szegmgélódsssaf képesek visszatartani, általában megfeldnék mind a négy fenti módszernek, de- a kétségek elkerülése végett, bármelyik hordozöanyag-foszecxkét, amely megfelel az 1-4. feltételek legalább egyikének, repedezett részecskének tekintünk.
Az adalékanyag, amely előnyösen a hordözóaayag-részecskák felületes vas, elősegít:! a hatóanyag-részecskéknek a hordozóanyag-részecskékről való elszabadulását az inhalátor eszköz működtetésekor. Az adalékanyagot tartalmazó készítménynek azonban olyannak kell lennie, hogy a hatóanyag-részecskék se legyenek hajlamosak a honteómyag-részecskéktöl való elszabadulásra az ishaláló eszköz működtetése előtt Az adalékanyag, amelynek anyaga a hordozóanyag-részecskékétől nyilvánvalóan eltérő·, részecskék formáidban lehet, az adalékanyag-részecskék a .hordozóanyag felületéhez kapcsolódnak..
A WO 96/23485 száma nemzetközi: közrebocsátást iratban számos példát adnak adalék&uyagokrs, amelyek. olyanok, hogy a hatóanyag-részecskék nem hajlamosak elszabadulni a hordozóanyag-részecskékről az hbskíló eszköz működtetése előtt, de elszabadulnak az: inhaiátő eszköz alMmszása alatt. Az ixthaláfo eszköz működtetése” arra a folyamatra utal, amikor a por egy dózisát az inhaláló eszközben elfoglal! nyugalmi helyzetéből - általában az mhaiáíő beteg - elporíasztja. A lépésre azután kerül sor, hogy a port az. alkalmazásra kész inhalátorba töltik.
Ha meg kívánjuk vizsgálni, hogy egy por-hatóanyag-részecskéi hajlamosak-e a hordozó-részecskék felületéről elszabadulni az inbatáló eszköz működtetése előtt, egy tesztet végezhetünk. Egy alkalmas tesztet a WO 96/23485 számó nemzetközi közrebocsátást irs·: 12. és 13- példájában írnak le. Egyolyan por, amelynek a vibráció utáni homogenitása -· miután a leirt vizsgálatnak alávetettük - %-os variációs koefficiensként mérve kb. 5 %-aál kisebb, elfogadhatónak tekinthető.
Úgy gondoljak, hogy az adalékanyag a hordozóanyag-részecskék felületén a nagyenergiájú helyekhez vonzódik és tapad. A hatóanyag-részecskék bevezetésekor a. nagyenergiájú helyek nagy része már el van foglalva, és a hatóanyag-részecskék ezért a hordozóiutyag-részecskék felületén a kisebb energiáid helyeket foglalják el. Ennek eredményeként a hatóanyag-részecskéket, könnyebben és hatékonyabban lehet eltávol&mi az inhalálás alkalmával létrehozod légáramban, ezáltal megnő a tüdőkben a hatóanyag-részecskék lerakódása.
Amist arra az előzőekben utaltunk, azt találtuk, hogy egy kicsinél nagyobb mennyiségű adalékanyag hozzáadása előnytelen lehet az ipari, előállítás során a keverék feldolgozhatóságára gyakorolt káros hatás miatt.
Az is előnyös, ha a lehető legkisebb niennyíségn adalékanyag éri el a tüdőket a por inhalálása során. Noha az adalékanyag legelőnyösebbet: olyan anyag, amelyet biztonsággal lehet a tüdőkbe lélegezni, mégis előnyős, ha az adalékanyagnak csak nagyon kis mennyisége éri el, ha egyáltalán valamennyi eléri a tüdőt, különösen az alsó tudót. A megfontolások, amelyek érvényesek, amikor az adalékanyagot és a por más jellemzőit kiválasztjuk, emiatt eltérnek azoktól a ntegfoutoiásoktól, amikor egy harmadik komponenst adnak a hordozóanyaghoz és hatóanyaghoz bizonyos más okok miatt, például a hatóanyag tüdőben való feiszivódáaánnk javítására, amely esetben természetesen előnyös, hogy a porban: levő adalékanyag lehető legnagyobb mennyisége étje el a tüdőt.
♦-·* ί ♦ ♦·**
e««*
Az adalékanyag optimál is mennyisége a kéntlal összetételétől és az adalékanyag más tulajdonságaitól higg. Általában az adalékanyag mennyisége SÖ tőmeg%-nál nem több a készítmények teljes tömegére vonatkoztatva. Azt gondoljak azonban, hogy a legtöbb adalékanyag esetében az adalékanyag mennyiségének nem szabad lö· %-nái, előnyösen 5 %-nál, előnyösebben 4 %-nál többnek lennie, és á legtöbb anyag esetében 2 %-náf vagy ntég inkább 1 tönseg%-nál, vagy 0,25 %-nál lólrbnek lennie a készhméoy teljes tőmegér® vonatkoztatva. Áltálé* ««.«« ««. *«-*« Κ*
ΦΦ Φ * X Φ « φ ·' 9 V Φ * 9 φ « * χ φ φ: Φ χ «
Φ'*·'* bán az adalékanyag mennyisége legalább 0,01 tőmeg% a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. í»*5»
Az adalékanyag előnyösen egy tapadásgáslő anyag, és hajlamos a íapadásgátlo anyag és hordozóanyagrészecskék közötti kohézió csökkentésére. Annak meghatározására, hogy egy adott anyag t&padásgátfo-e, a WO 97/03649 számé nemzetközi közreboesátási irat 6. és 7. oldalán lein tesztet végezbetják ei egy '’Aeroilovv'' készülék alkalmazásával; tapadásgátiö anyagok azok az adalékanyagok, amelyek csökkentik a por csusamalásai közötti közepes időt, az adalékanyagot nem tartaimazö poréhoz viszonyítva.
Az adalékanyag előnyösen egy sárlódásgátló anyag (csósztatószer), és elősegíti a száraz por táhaláíorbars a por jobb folyását; ami az inh»l4iö~ké$zdlékböl reprodukálbatóbb dózis kibocsátásához vezet.
Ahol tapadasgádó anyagra vagy súriódásgáíió szerre ataltmk, az aratás olyan anyagokra vonatkozik, amelyek hajlamosak a hatóanyag-részecskék és a hordozóanyag-részecskék közötti kohézió csökkentésére, vagy hajlamosak az inhalátorban a por folyásáí-ak javítására, még ha ezeket az anyagokat általában aem emlegetjük tapadásgátB anyagként vagy stóódásgátló szerként. A lencin például egy tapadásgátló anyag a jelen leírás meghatározása szerbit, és általában is tapadásgátló anyagnak gondolják, de például a lecitin a ml meghatározásunk szerint szlntéa tapadásgátló- anyag, még akkor is, ha általában nem tartják tapadásgátiónak, mivel hajlamos csökkentem a hatóanyag-részecskék és a hordozóanyag-részecskék között a kohéziót. Az: adaiékanyag előnyösen fiziológiailag elfogadható anyag, /kinint arra már ulalluak, előnyős, ba az adalékanyagnak csak kis mennyiségei érik el az alsó tüdőt és. nagyon előnyős, ha az adalékartyag olyan, amely biztonsággal belélegezhetö az alsó tüdőbe, altot a véráramba felszívódhat Különösen fontos ez ott, ahol az adalékanyag részecskék formájában van.
Az adalékanyag egy vagy több anyag kombinációja is lehet.
Természetes, hogy az adalékanyag kémiai összetétele különös fontossággal bír.
Az ss természetes, hogy az adalékanyagok olyan íensnészetben előforduló állati vagy növényi anyagok, amelyek bizonyos előnyöket nyújtanak.
Az adalékanyag előnyösen egy vagy több ammosavai vagy anrinosav-származékot ás pepiidet és polipeptidet, amelyek molekulatömege 0,25 és 100 kDa közötti, valamint ezek származékait foglalja magában.
Az aminosavak, peptídek vagy polipeptidek és ezek származékai fiziológiailag elfogadhatóak és a hatóanyagrészecskék e lfogadható fel szabadu lását teszik lehetővé inhalálás során .
Az adalékanyag esetében különösen előnyős, ha aminewaí htrtítknsz, Az amlnosavakkal kapcsolatban azt találtak, hogy ha a porban adalékanyagként kis mennyiségben jelen vannak, a hatóanyagnak nagy a belőlegezhető frakciója a por kis szegregáiődása mellett, és az aminosavnak nagyon kicsi mennyisége kerül az alsó tüdőbe. A lene innal kapcsolatban, amely egy előnyös amfoos&v, azt találtak, hogy példán! egy átlagos por dózis esetében csak kb. 1:0 pg lenem éri el az alsó tüdőt. Az adalékanyag a következő aminosavak közül egyet vagy többet. tartalmazhat: leaciis, izelenctn, Ilma, valin, metíomn, fendalanm. Az adalékanyag lehet az aminosavszármazékn&k egy sója, például sszpartám- vagy aceszalfam-K. Az adalékanyag-részecskék előnyösen lényegében lenclnból, előnyösen L-leuciahól állnak. Amint arra már utaltunk, a lenemről megállapítottuk, hogy különösen hatékony hatóanyag-részecske felszabadulást eredményez az inhalálás során. Noha a következő példákban az aminosav k-formáját használjak, a D- és a DL-formák szintén alkalmazhatók.
Azok az sdaiékanyagok, amelyek egy vagy több vizoldhato anyagot tartalmaznak, bizonyos előnyöket nyújtanak. Segítik például az anyag felszívódását, ha az adalékanyag eléri az alsó tüdőt. Az adalékanyag bipoláris ionokat foglalhat: magában, amelyek belső ikerionok Is lehetnek.
fc fcfcfcfc fcfc fcfcfcfc fcfcfc* fcfc fcfc X fc » X fc « * fc fc « X « fc X fc fc fc fc x * * X fcfc* «X fcx fc fc fcfcfcfc
Más esetben az adalékanyag tartalmazhat foszfollpid vagy foszfolipid-szárínazék részecskéket. A lecitbt jó adalékanyagnak talállak.
Az adalékanyag tartalmazhat egy vagy több felületaktív anyagot, különösen olyan anyagokat, amelyek szilárd állapotban felületaktívak; ezek lehetnek vízben oldhatók, mint. példám a lec’ttín, különösen a szójabcidn, vagy lényegében vízben oldhatatlanok, mim például a szilárd halmazállapotú zsírsavak, így a lannnsav, palmiíiossv, sztearinsav, erukasav, behénsav vagy ezek származékai (például észterei és sói). Az ilyen anyagok speciális példái a. következők: magnéziuttt-sztesrái; náfrintn-sztearíl-fomstút; náfoum-szte&dl-lakfrtáí; foszfeüdilkolinek, foszdátidligiec-ri-rek és a természetes és szintetikus tudő-felületoktív anyagok más példái; liposzöma-késziínfeoyek; luurmsav és sói, például nátrtmn-laimil-szuifet, magnézimn-Í3«ril-szuifát; triglieeridek, például a fúvósán 1 I S és a Cutina HR: és a cukor-észterek általában.
További adalékanyag például a talkum, a titán-dtoxid, az afemiíhum-oxid, a szihcium-dioxíd. és a keményítő.
Az “adalékanyagB kifejezés a jeles leírásban sem foglalja magában a kristályos cukrokat. Noha egy vagy több kristályos cukor kis részecskéi jelen lehetnek, és ezek jelenléte valóban előnyös, amint azt a későbbiekben leírtok, azok a készítmények, amelyek kis kristályos cukorrészecskéket tartalmaznak, további anyagot is magukhan foglalnak, amely anyag adalékanyag a kifejezés itt használt érteimében.
Bizonyos adalékanyagok esetében fontos, hogy az adalékanyagot kis memryíségbeo kelljen a készítményhez adni. A magnézium-sztearát például nagyon felületatóv, és ezért kis mennyiségekben, például 2 tömeg*·» mennyiségben kell a készítményhez adni a készítmény tömegére vonatkoztatva; a foszfeíídrtkohnok és a foszíátibílgbcetínek viszem kevésbé aktívak, és hasznosan nagyobb mennyiségekben adhatok a késritméayhea; a leucin még kevésbé aktív, a por tömegére vonatkoztatott 2 tömegéé lenéin hozzáadása jó eredményt ad a hatóanyag-részecskék belélegezheíö frakciójának tekintetében, kicsi a szegregálődás és kis mennyiségű leucin éri el az alsó tüdőt; a WO 96/23485 számú nemzetközi közrebocsátás; iratban azt írták le, hogy egy nagy obb menny iség hozzáadása nem javítja az eredményeket, és különösen nem javítja szignifikánsan a beléfegezheiö frakciót, és ezért, noha még 6 % leuehmal is elfogadható eredményt kapnak, nem előnyös ilyen mennyiségű leucin alkalmazása, mivel megnöveli az adalékanyag testbe kerülő mennyiségét, és károsan befolyásolja a keverék előállítási tulajdonságait, A jelen 'találmány szerinti előnyös készítmények esetében, amelyekben repedezett hordozóanyag-részecskéket alkalmazunk, art találtok, hogy megnövelt tnennyíségü adalékanyagot használhatunk, és igy jobb heiélegezhető frakciókat kapnuk.
Az adalékanyagot gyakran részecske tormában adjuk a készítményhez,, hozzáadhatjuk azonban folyékony vagy szilárd formában ts, és bizonyos astyagok esetében, különösen ahol nem könnyű az anyagból részecskéket formálni és/vagy ahol a részecskéknek, különösen kicsiknek kell lenniük, előnyös lehet az anyagól folyékony forrta, például szuszpenzió vagy oldat alakjában alkalmazni, A kész por adalékanyaga még igy is részecske formában lehet. Egy alternatív lehetőség azonban, amely a találmány kömbe tartozik, olyan adalékanyagot használni, amely folyékony marad még a végső, lényegében részecskékből álló anyagban is, amelyet még mindig száraz por-ként írhatunk le.
Egyes esetekben javult klinikai hatást kapunk, amikor az adalékanyag nem anyagcészecske formában, van. Így kevésbé valószínű, hagy az adalékanyag elhagyja a hordozóanyag-részecskék felületét és a tüdőbe szállitódik.
Almi a kész por adalékanyaga részecske formáiban van, a részecskék természete meghatározó lehet. Az
adalékmiyag-tészecskék lehetnek mmi gömb alakúak is·. Az ríéaléksnyag-részecskék előnyösen lemezszerű részecskék. Más esetben az adalékanyag-részecskék szögletesek, például prizmák vagy dendrites alakúak feliéinek. A nem gömb alakú adaléfemyag-részeeskéket könnyebb eltávolítani a hordozóanyag-részecskék felületéről, mint a gömb alakúnkat, a nem-szegletes részecskék és a lemezszerű részecskék javíthatják a hordozóanyagrészecskék közötti felületi köfesönhatást és a csúsztató hatást.
Az adalékanyag-tászeeskék. felszínét ís fontosnak gondoljak. Az adalékanyag-részecskék felszíne gázabszorpciós technikákkal mérve előnyőseit legalább 5 sfeg5. Sok esetben azt találtok, hogy a kis lemezszerű részecskékből álló adalékanyag előnyös.
Az adalékanyag előnyöse» magnézfem-sztearat leijei. A magnézinm-szíesrát mennyisége a. végső készítménybe előnyöse» legalább 0,02, és nem több, mint 2,5 tömeg% (ami 2,5 g/löOg végső készítménynek, felel meg). A magnézmm-sztearás mesnyisége legalább 0,05 tömeg-%, és 1,0 tömeg%-nál nem nagyobb, például Ö, 1 és 0,6 iőmeg/4 közötti, vagy (1,2 és 0,4 tömeg% közötti lehet. Bizonyos körülmények között, különösen ahol .az előnyös repedezett hordozóanyag-részecskéket alkalmazzuk, a nuígnézmm-sztearát mennyisége előnyösen 0,1 és 2 tömegű». például 0,5 és i ,7 tömegű». különösen 0,75 és 1,5 tömegű» közötti fehet A finom részecskeméretű frakciót előnyösen 90-99 tötttegű» fiziológiailag elfogadható segédanyag és M0 tőmeg% adalékanyag alkotja, a finom részecskeméretü frakciónak és a durva hordozóanyag-részecskék feakeíőjáoak az aránya 1:99 és 40:00 tönregűfe előnyösen 5:95 és 30:70 tömegűi, még előnyösebben 10:00 és 20:80 tömegű» közötti.
Az (i) keverék finom segédastyag-részecskél általában a teljes készítmény tömegének kevesebb, mint 40 tőmegűé-át, és előnyösen nem több, mád 29 tomegűo-á·:, például nem több, mint lö %-át alkotják, A finom segédanyag-részecskék előnyösen legalább 4 %-át, előnyösebben legalább 5 %-át alkotják a teljes készítmény tömegének.
A találmány egyik előnyös megvalósítási módjában a finom részecskeméretü frakciót: 9S iömeg% afeteöz-moaohídrát és 2 tömegű» magnézíamrszfeaxát alkotja, és a finom részecskeméretü frakciónak és az oclaktóz-monöhktöt részecskék durva feakeiöjásak az aránya 10:99 tőmeg%.
A találmány szerinti készítmény látszólagos sűrűsége tömörítés elölt legalább 0,5 g/ml. előnyösen Ö,ö0,7 g/ml es a Carr-iudese 25-nél kisebb, előnyösen 15-nél kisebb.
A találmány egyik megvalósítási módjában a segédanyag-részecskéket és az adalékanyag-részecskéket, őrléssel, egy golyösmalomhan. együtt mikronizáljok, előnyösen addig, amíg a keverék végső tószecskemérete 35 pm-né'l kisebb, előnyösen 30 gm-rte! kisebb, előnyösebben IS um-nét kisebb fesz. Bizonyos esetekben a legalább két órán át tartó együit-nrikíordzálást előnyősnek taíáibátjuk, noha a kezelés idejének általában olyan hosszónak kell fennie, hogy a kívánt méreícsőkkenést elérjük, A találmány egy előnyösebb megvalósítási módjában a részecskék együtt-aukromzálásához légsagármakrmt használunk.
Általában a szakember választja meg a finom segédanyag-részecskék legmegfelelőbb méretét vagy szitálással, anyagösziélyoző alkalmazásával, vagy az egyűtt-őrlés idejének a megfelelő beállításúval.
A gőmfeőíyítési lépést úgy végezzük, hogy a durva hordozóanyag-részecskéket és a finom részecskékből álló frakciót alkalmas kővetőben, például feíllenőkeverőkben, Igy Turbula keverőben, forgó követőkben vagy instant mixerben, például Diósáéban keverjük legalább 5 percig, előnyösen legalább 30 percig, előnyösebben legalább 2 órán át, még értnél is előnyösebbe» 4 órán át Általában a szakember álhtja be a keverés Idejét és a keverő forgási sebességét, hogy homogén keveréket kapjon.
A gömbölyített hordozóanyag és a hatóanyag. aránya az alkalmazott inhalúló eszköz típusától és a szak* ΦΛΦΦ ΦΦ
Φ* *· Φ Φ φ * « # Φ \· X «
Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ φ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Λ φ ΦΦΦφ séges dózistól függ. ».»,?♦
Φ
A gőinbötyifeti hordozóanyag és a hatóanyag-részecskék keverékéi a komponenseit megfelelő, a fentebb ’ * X ** említettekhez hason tó keverékben: való keverésével állítjuk elő, /**.
A hatóanyag részecskéinek előnyösen legalább 90 %-a. 10 pm-nél kisebb, előnyösen ö gm-aél kisebb «’»«« mérető.
φ Φ
Legalább egy hatóanyag előnyösen hatóanyag-részecskék tormájában van. A hatóanyag-részecskék, '*·
Φ # amelyekre a jeles leírásba» utalunk, legalább egy hatóanyagnak a hatékony mennyiségéi: tart&lasasaák,- amely« nek a tüdőibe jutva terápiás hatása van. A hatóanyag-részecskék előnyösen lényegében egy vagy több terápiásán ·’· hatásos szert tartalmaznak. Megfelelő terápiásán hatásos szerek lehetnek a terápiás és/vagy megelőző sikaímazásra megfelelő Inádanyagok. A hatásos szerek, amelyek a készítménybe foglalhatók, többek között azok a termékek, amelyeket rendszerint orálisan inhalálás útján adagolnak betegségek, példán! légúti betegségek kezelésére, ilyen hatásos szerek például a β-agomsták.
A hatóanyag-részecskék legalább egy β-agonfslái, például a íetrabuialm, szaSbutamok szalmeterol és fermoteroi közül egy vagy több vegyöletet tartalmazhatnak. Kívánt esetben a hatóanyag-részecskék taitahnazhatsak egynél több hatásos szert, feltéve, hogy azok a tárolás és alkalmazás körühnésryei közölt egymással kompatibilisek.
A hatóanyag-részecskék előnyösen szaihutanol-szulfat részecskék. A leírásban bármilyen hatásos szerre való utalás magában foglal bármilyen fiziológiailag elfogadható származékot. Az említett β-agouisiák esetében a fiziológiailag elfogadható származékok különösen a sók, ezen. belül a szulfátok.
A hatóanyag-részecskék ipatropimn-bromid részecskék is lehetnek.
A hatóanyag-részecskék szteroidot főgiaihainak magokban, mint amilyen példán! a ffobkaszon. A hatóanyag-részecske tartalmazhat kronmot. amely lehet például: nátnum-krosioghkát vagy nedokj'omll. A hatóanyag-részecske tartalmazhat leukoírién receptor antagonistát.
A hatóanyag-részecskék szénhidrátot, például heparínt foglalhatnak magukban.
A hatóanyag-részecskék előnyösen terápiásán Itatásos szeri tar-almazhatnak szisztémás adagolásra, feltéve, hogy s szer képes a tüdőn keresztül az érkeringési rendszerbe felszívódni. A hatóanyag-részecskék tartalmazhatnak például peptideket vagy pofipepddekeí vagy fehérjéket, így Dbiázt, ieukoíriénekei vagy inzulint (ezen belül helyettesített inzulinokat és pro-inzulinokat), ciklosporiot, inferleukinokm, eltolásokat, -aoöcitokinokaí és eítokin receptorokat, vakcinákat (ezen belül influenza, kanyaró, narkomániát gátló antitestek, agyhártyagyulladás), növekedési hormont, lenprolidot és rokon analógokat, interferonokat, dezraopresszint, immunglobulinokat, erítrepoiefini, k&ichenint és psrafirosd hormont. A találmány szerinti készítmény különösen inzulin cukorbetegeknek való adagolására alkalmazható, elkerülve ezáltal a rendszerint invazív adagolási technikákat, amelyeket ezen szer esetében alkalmaznak.
A találmány szerinti porok előnyösen iájdalomcsiliapitásra használhatok. A készítménybe fbglaihatö nem-opioid fájdalomcsillapító szerek például a következők: alprazolam, amhriptiim, aszpirin, baklofea, benzodtazepínek, híszfoszfonálok, koffein, kalciíonm, kaleium-szabályzö szerek, karhanuizepin, klonidln, kortikos'zteí'oidok, dantrolón, dexantetazou, dmátrintn-pamidronál, ergotarm®, fe&aimd, hídroxízln, hleszem, ibuprofen, ketamin, iignokain, lorazepám, areíotrinieprazht, moíiiprodnízolon, mexüetin, misnszerín, mídazölaro, NSAIDok (nem-szteroid gyuiladásgádó szerek), nintodiptn, okireotid, parseeismoh fenotiazíuok, prednizokm, szomatosztafin. Megfelelő ©picid íájáaloHi&UHspító szer az aifeniand-hiároklofid, alfeprodin-lüárokiorid.
* φφ ««
X* * X ír « β «τ Φ « χ 9 χ » φ « * * Φ * φ * * * ν*Φ φΦ χχ φ φ χ«φ« anüeridin. bezitmmxd, IropretKuűo-hidroklorid, butorfenol-tartarát, karfemanil-citrát, drámából, kodein, dextromoranúd, dextropropoxden, déxocin, díatHoxfe-hidTOklorid, dihtdrdkodein, dipípanmvbídroídoHd, eoadohn, eptazocxn-bldrobromxd, etohepiszín-eltrá;, etilmorSn-hidmldorid, etorfln-hidroklond, femanil-citráí, hidrokodom hídronmrtl>u-búíroidoríré ketobemidon, levonteíadon-hídroldorid, levometadíl-acetát, levorfenottaxtarát, íneplazino-hidroktoríd, meísdomhidröktorid, xnorSn, xiaíba&t-lndtoktorid. níkosnortht-hidrokferkl, ópium, vegyes ópiumatk&loidok hictrokiörtájal, papavereúsm, oxikodon, oximorfim-hldtoíáorid, pentamorofen, pentazocin, pctldln-hídroldoríd, fenazocm-bidíObromid, fenoperidb-bnlíokfodd,. pieenadoi-hidroklorid, pínÉrannd, propírans-himarár, remdetttanil-hidroklorid, spíradohn-tttezilát, szufémanii-eitrál, tílidáPhidroklorid, tonazoem-mezilát, tramadöl-hidroklorki, trefeatanil,
A technikái alkateazteljuk más szerek például rákellenes hatású szerek, vírusellenes hatású szerek, antibioiikuraok, izomrelaxánsok, öepresszióeíleses szerek vagy epilepsziaellenes szerek helyi adagolására vagy vakcináknak a iégzötrakttssba való helyi adagolására.
A találmány egyik formájában a batóasyagot nem badezonid és epimebel, rórmolerol, TA20Ö5 és annak sztereoiznmerj&i, ezek: sói és ezek kombi nációi közül választják,
A hsíóatsyúg-részeeske MMAD-je legfeljebb 15 nm, például 0,01 és 15 pm közötti, előnyösen 0,1 és 10 prn közötti., például 1-8 pxa. A hatóanyag-részecskék MMAD-je legelőnyösebben nent haladja meg az 5 gm-í. A fcatóaxsyag-részecskék hatékony mennyiségben, például legalább 0,01 tómeg%-ban és legfeljebb 00 tömeg%han vannak jelen a hordozóanyag-részecskék, az adalékanyagok ás ingóanyag-részecskék összes tömegére vonatkoztatva, A hatóanyag-részecskék előnyösen öl) tőroeg%-ot: meg nem haladó mennyiségben vasnak jelen a hordozóanyag-részecskék,. az adalékanyag-részecskék é.s a 'hatóanyag-részecskék összes tömegére vönaikoztatl.·»»
X * φφ* *#* ϊ : ΐ
Természete;, hogy a. jelenlevő hatóanyag részarányát a hatóanyag természetének megfelelően választjuk meg. Sok. esetben előnyős» ha a hatóanyag a hordozóanyag-részecskék, adalékanyag-részecskék és hatóanyagrészecskék teljes tömegének nem több, mint 10 %-át, előnyösebben nem több, mint 5 %-át, és különösen nem több mint 2 %-áí alkotják.
A találmány szerinti eljárást a követkézé példákkal mulatjuk be.
I. példa
KeÍH&^elfeLkészitméH&j^^^ fetYSö^ÖLúlSfehaiOd?b;m.?régzettj^^ femarétonartaímaz
a) A készítmény előállítása
SphetoLac W0 a-lakíóz-monolúdrát (Meggfe EP D30), amelynek kiindulási részecskesnérete 5Ö-4Ö0 pro, (dtv, 0,5> kb. I?ö pm) és magsézlnm-sztearát, amelynek kiindulási részecske nferete 3-35 pm «v, ö,5) kb. W prn) 98:2 tömeg% arányú keverékét egy sagánnalombart- együtt őröljük. A kezelés végén a. részecskeméret jelentős csökkenését Egyeljük meg (A keverék).
tömeg% Capsutac ct-laktöz-monomdrátot (212-355 um) egy 24Ö nd-es rozsda;üentes acél tartályba helyezünk, majd 1.5 tömeg% A keveréket adunk hozzá. A keverékei egy Türbula keverőben 2 órán át 42 fordubt/pere sebességgel keverjük.(B keverék).
A B keverékhez mikreoizált formoterol-íinnarátot adunk, és az azsvagot Tarbula követőben W percig 42 Ibrdulaúpero sebességgel keverjük, hogy 12 ng haíóanyngréO usg hordozóanyag arányt kapjunk; a magnéziumΗ szréurát mennyisége a végső készílménybett 0,3 sötneg%, A végső készítményt (kemény peilet készítményt) 10' percig állni hagyjuk, majd egy borostyán színű üvegedénybe visszük át,
b) A raikromzáit keverék (A keverék) jellemzése
A mikromzált keveréket (A keveréket) részecskeméret analízissel (Maivem analízissel), a vizzei bezárt szöggel íperemszoggsi) és a molekuláris felület-bevonás mértékével jellemezzük, amelyet Cassle és munkatársai szerint számítunk (Tjwsteíws oéíáe riöftrrép· őoetóré 4(5, 546 (1944)j.
A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljak össze.
MikroöÍzMLk«verékiA keverek)
Részecskeméret-eloszlás (gm) Malvern •í, * * < fc*
*.♦·
d iv, (5,1 i | 1,58 |
d (v, (5,5) | 4,19 |
d(v.ü.9) | 9,64 |
Vizzei bezárt szög 4ő,:'
A be vo nás mértéke 15 % * * As α-faktóz-monohídrát vízzel bezárt szöge 12 a; a nmgnéziaro-szíearéí vízzel bezárt szöge i38 ’·,
c) A kemény peilet készítsnény kémiai és technológiai jellemzése
A késziPnény keveréket süröségi/gördülékenységi paramétereivel és a hatóanyag eloszlásának egyenletességével jellemezzük.
A látszólagos térfogatot (töltött hahnaztérfbgatot) és. látszólagos sűrűséget az Európai Gyógyszerkönyvben (Búr. Pb.) leírt eljárással vizsgáljuk,
IÖÖ g porkeveréket egy beosztással ellátott üveghengerbe Öntőnk, és a le nem ülepedett (nem tömörített) látszólagos térfogatot, Vö-t leolvassak; a látszólagos sűrűséget (dv) a nem tömörített minta tömegének és a Vö. térfogainak a Ixányadossakmt számítjuk, A leírt berendezésben végzett 1250 rézás után a tömörített látszólagos, térfogatot (V f;!40) leolvassuk, és a tömörítés utáni látszólagos sűrűséget (ds) számítjuk.
A folyási tulajdonságokat az Európai Gyógyszerköttyvben leírt módon vizsgáljak.
Kb. 110 g pofkeveréket egy száraz tölcsérbe tökünk, amely egy megfelelő .átmérőjű nyílással van ellátva, amelyet egy alkalmas eszköz elzár. A tölcsér alsó nyílását kinyitjuk, és azt az időt, ami a teljes mintának a tölcsérből való kifolyásához szükséges, feljegyezzük, A gőrdüiékenységet másodpercekben és ózeömásedpereekben fejezzük ki 100' g mintára vonatkoztatva.
A gördülékenységet a Catr-lodexbői 1$ érlékeljílk. amelyet a következő képlet szerint számítok:, ds · iiv
Carr-md&x (%) ~...........................x 100 ds
A 25-trél kisebb Carr-mdexet általában jő gördüiékenységre utaló mutatónak tekintik,
A hatóanyag. eloszlásának egyenletességét úgy vizsgáljuk, hogy lö mintái veszünk a keverék különböző részéből, mindegyik kb. egyetlen dózisnak felel meg. Az egyes mintákban a hatóanyag mennyiségét nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) határozzuk meg.
Az eredményeket a 2. táblázathat! adjuk meg:
2, táblázat
Látszólagos térfogat/súrüség | |
Látszólagos térfoga; tömörítés előtt V(f | 156 ml |
Látszólagos sűrűség tömörítés előtt (dv) | 0,64 g/tnl |
Látszólagos térfogat .-tömörítés után (Vj jS.:i) | 133 ml |
Látszólagos sűrűség tömörítés után (ds) | 0,73 g/sní |
Gördüiékenység | |
Folyási sebesség 4 mm-es átmérőn keresztül | 152 s/100 g |
Carr-indsx | 12 |
A hatóanyag eloszlásának egyenletessége | |
Kőzépériék | 12,1 ug |
R.SD | 2,2 % |
d) Az aeroszol teljesítmények meghatározása
Az inhalálásra alkalmas por egy adagját egy sokdózisü száraz por üíhalátorba (Falvinál® - Chíesi Pkarmaceutbal SpA, Olaszország) töltjük
Az aeroszol teljesstatényének értékelését módosított T-win Stage Impinger i'íSI) készülékkel végezzük (A) típusú készülék finom részecskék aerodinamikai értékelésére,, amist az a FU IX, 4° 1996 kiegészítőben le vsa írvaf. A készüléksek két különböző üvegefeme vau, amelyek egymáshoz kapcsolódva két kamrái alkotnak, amelyek képesek az inhalálásra szánt por szétválasztására az aerodinamikai méret alapján; a kamrákra mint felső {1. fokozat) és alsó (2, fokozat) elválasztó kamrákra utalunk. A gumi adapter biztosítja az összeköttetést a port tartalmazó inhalátorral. A készüléket vákuumszivattyúhoz kapcsoljuk, amely levegöáramot bocsát az elválasztó karmákon és a hozzákapcsolt .inhaláforon kérésziül. A szivattyú működtetésekor a légáram a porkeverék részecskéit felkapja, és az aerodinamikai átmérőjüktől függően a két kamrában lerakja. Az alkalmazott készüléket az i. fokozatban úgy módosítjuk, hogy egy 5 μ;η nagyságú aerodinamikai átmérő határértékei, tóm-t kapjunk. 30 literfoerc levegóáram alkalmazásakor, amit megfelelő áramlási sebességnek tekintenek a ífolvinahk inhalátor esetében, A nagyobb dac értékű.részecskék az 1. fokozatban lerakódnak, és a kisebb tóm értékűek a 2. fokozatban. Mindkét fokozatban minimális térfogatú oldószert használunk (30 afi-t a 2, fokozatban és 7 ml-t az 1, fokozatban) a részecskéknek a készülék falához való tapadásának megakadályozására és a kinyerésük elősegítésére.
Az só elöáiliíast eljárással kapott keverék aeroszol teljesítményének a meghatározásai.TSI-vel végezzük 30 liter/pere levegoáram sebességgel 8 másodpercen át.
dózis elporlasztása után a Twin Stags Impinger készülékei, szétszedjük, és a két elválasztó kamrában leraácődott anyagot.-oldószereleggyel végzett mosással összegyűjtjük, majd Ivét térfögatos mérölombikban 100 url-re illetve 50 ml~te hígítjuk az 1. és a 2. fokozatban kapott anyagot. A két métőlombíkban összegyűjtött hatóanyag mennyiségét nagyteljesítményű folyadék-kromatográfiás eljárással határozzak meg. A kővetkező paramétereket sztmúíjuk?. 1) a kipcriasztolt anyag tóőfegéaek középértéke a középérték és relatív standard hiba (RSD) formában kifejezve; ily a tmomrészeeske-dózís ÍFPD), amely a TSÍ második fokozatában latéit hatóanyag mennyisége, isi) a ktitocsátod .dózis, ami az eszközből kibocsátott anyag t. ·:· 2. fokozatban Összegyűjtőit
Φ ♦ X * «« φ φ » φ * * mennyisége; ív) a hrmmfeszecskedrakdó (WF), ásni a kiíxícsásost dózisnak :a ÍSl 2. fokozatát elérő mennyisége %-bao kifejezve.
Az eredményeket az aeroszol teljesítményére vonatkozóan a 3, táblázatba® adjuk meg, l.fofoazat
AcrasMfefeífofeny
A löket tömege mg (%) | Kibocsátott dózis pg | FDP pg | hPF% |
20,0 (7.8) | ő,4CS | 4,44 | 47,2 |
« »»x
A találmány szerinti készítmény nagyon jő folyási tulajdonságokat masat, amit a Carr-fodex szemléltet; * .
Φ Φ * ez a paraméter nagyon fontos ahhoz, hogy a kibocsátott dózisok azonosak legyenek, amikor egy póttartállyal »· «· * rendelkező többdözisű, .száraz. por inhalátort alkalmazunk. A készítmény aeroszol teljesítménye -szintén nagyon *.í » Φ jó, 3 hatóanyag kb. 50 %-a éri el a TSÍ2. fokozatát. ♦’-·a·
Aphidg .laktózt
Az A kévétekét az 1. példában leirt módon készítjük, azonban Sorbotac 400 a-l&któz-smaohídrátot használunk, amelynek a kiindulási részecskemérete 3Ö pm alatti (d(v, 0,5) kb, lö μι») és az együtttnikrosisálást egy golyósmafombaa 2 órán át végezzük,
A B keveréket az 1. példában leírtak szerint állítják de, de 6 perces keverés után egy 355 pm-es szitáit szitálják.
A kemény pelíet végső készítményt az: 1, példa, szerint állítjuk elő.
A részecskeméret-eloszlást, a trókronizált keverék <Á keverék) vízre vonatkozó peresmögét, a bevonás mértékét, valamint a hatóanyag eloszlásának egyenletességét a végső készítményben (B keverék) az előzőekben leírtak szerint határozzuk meg, es a 4, táblázatban adjuk meg.
Hasonló eredményeket érünk. el a B keverék 4 órás keveréssel való előállítása után -a keverék szitálása nélkül is.
(Lfebíázírt
Az A.éOJshyeíSkjeikaizése
Mikronjait keverék (A keverék) Részecskentéret-eksszáás t μ m) Maívem d:(v,()d) | 0,72 μ-m. |
d(v, 0,5) | 2,09 pm |
d év, 0,9) | 21,98 pm |
peremszög vízzel | 5;> o |
a bevonás mértéke | 25 % |
Végső készítmény (B keverék) A hatóanyag eloszlásának egyenletessége | ean -- 1 í ,84 pg. SD-1,83% |
Az őt- v/Ρ··» teljesítményeket, amelyeket az előzőekben leírt módon határozunk meg, az 5. táblázatban foglaljuk össze;
A.3óblázat
Aeroszol tehodtinégyek
A iőkel-löraege ;rtg (%) | Kíboesátot· dózis pg | 1 DP pg | FPF% |
29,8 (6,9) | 8.57 | 4,28 | 49,9 |
X φ X
Amint az az etedményekböí látható, az ilyen készítmények is kiváló jellemzőkkel rendelkeznék mind a « ♦ folyási ndajdonságok, mind az aeroszol foijssímfonyek tekintetében. ’»♦ «*
3. példa V ’
Eldkeverék rniírtákat készítőnk a 2. példában leírtak szerint egy golyósmalmnban SorboLac 400 (Meggle ♦», j
V « mícrcrtose) ö-lakióz-mcntohidráíból, amelynek kiindulási részecskemérete 30 pm alatti (dív, 0,5) kb, lö pm), és ζ»
X X mttgaézium-sztearáiból) amelynek kiindulási részecskemérete 3-35 pm (d(v, 0,5) kb. 10 gm) '98:2,95:5 és 70:19 tómeg% keverési arány mellett (A. keverékek). A B keverékeket és a kemény pellet végsó készítményt az előzőekben leírt módon állítjuk dd;: a. tnagnézhan-sztearét mennyisége a végső készítményekben 0.3, 9,75 illetve 1,5 tSmeg%-nak adódik. A hatóanyag-eloszlás egyenletességét és az m «ϊζο aeroszol teljesítményt .az előzőekben leírtak szerint határozzuk meg.
A kapóit eredményeket a 6. táblázatban adjuk meg, foJáblázgt défoífoszlás.ggysnlefosgége és,foyfoyyaeroszol^^Ímények
Magttézíu'n-sziearál 0,3 % | Magnéziam-sztearét 0,75 % | Magnéziuíu-sztearát 1.5% | |
A tartalom egyenletessége | |||
- Középének (pg) | 11.84 | ||
-RS1>{%) | 1,33 | ||
Löket-tömeg | |||
- Középéríék | 29,8: 4.28: 49,9 | 24,7 | 23,9 |
- RSD (%) | 6,9 | 6,5 | 2,4 |
Kibocsátott dózis (pg) | 8,57 | löd | 11,1 |
FPD (pg) | 4,28 | 3,5 | 3,6 |
EPF i %) | 49,9 | .35 | 32 |
Mindegyik esetben a Snomrészecske adagot tekintve jó teljesítményt kapunk, különösen akkor, anríkor a végső készítmény 9,3 íömegbá magRézium-szterótöt. tartalmaz.
4,.£élda.(nem.afaiájmáavszenntí|
SSÖ<feeO£kö^.|rífotószlSn^yek
Porkeverekeket készítünk a kereskedele mben kapható, különböző részecském érető adafoóz-mowhidráiból és formoterol-fumsíátfeék hogy 12 pg haréanyag:2ő mg hordozóanyag arányt kapjunk. A keverést üvegből készült dörzsmozsátbaa 30- (tetőig végezzük. A hatóanyag-eloszlás egyenletességét és az tó vöm aeroszol teljesítményeket az. előzőekben- leírtak szerint határozzuk meg. Az eredményeket a 7. táblázatban foglalóik össze.
fo
Φ χ ΦΦ *φφφ fojáblázai
Sphemlac 100 (63-90 got) | Spherolac 100 (90-150 pm) | Spfeerebe 108 (150-250 pm) | Fharmatöse 325M (30- 100 piti) | |
A tartalom egyenletessége | ||||
- Középérték (pg) | 11.89 | 11,81 | 12,98 | 11,90 |
- RSD (%) | 3,88 | 247 | 9,03 | (040 |
Löket-tömeg | ||||
- Középérték (mg ) | 25,28 | 25,23 | 22,02 | 22,40 |
- RSD (?©) | 7,73 | 3,39 | 6,93 | 22,00 |
Kibocsátott dózis (pg) | 1140 | 10,30 | 8,50 | 7,80 |
FPD (pg) | 1,48 | 0,78 | 0,60 | 1.20 |
FPF (%) | 12,6 | 6,8 | 7,1 | 15.4 |
Az eredmények azt matatják, hogy a haíófsoyagkénl förtíi<!íeroí-(tenará.tot íarédmazó rendezett keverékek technika állásában található kitanításokkal összhangban történő előállításakor a. készítmények teljesítménye nagyon rossz,. l_B«lda.O agsgtt .talátetonx^grinfo
Különböző s^myl^gyb^Uaktá^^^^t^tlín^á,8^,.ké^tetek
A hordozó - Spherelac 100 a-laktóz-nmohsdrátot (90-150 pm) és Sorbolac 400-at. amelynek, részecskemérete 30 pm alatti (d(v, ö„5) kb, 10 pm), 95:5 tömeg?© arányban egy mozsárban 15 percig keveritek.
B hordozó - Spherolac 100 o-l&któz-moBolddrátoi (90-150 pm) és núkronrzált laktózt (a részecskeméret .5 pm alatti) 95:5 tómeg% arányban egy dorzsmozsárbas 15 percig keveritek,
C hordozó - S'pherolac 100 .a-laktóz-tmansohidrátot (150-250 pm) és Sorbolac 400-at, amelynek részecskemérete 38 pm alatti (d(v, 0,5) kb. 10 um) 95:5 tömeg?·© arányban egy dörzsmozsárbaa 30 percig keverünk.
D hordozó - Spfeerotee 100 tt-tektöz-roomokidrátoi (150-250 gta) és Sorbolac 400-at, amelynek részecskemérete 30 gm akiits (ö(v, 0,5) kb. 10 ω») 90:10 tömeg?© arányban egy dörzsmozsárhan 30 pereig keverünk. Minden vizsgált készítmény esetében a hordozóanyagokat a íbroíoierei-ftmraráöai egy dörzsmozsárbaa percig keyetjök, hogy 12 pg hatóanyag:?? mg hordozóanyag órányi kapjunk.
Az eredményeket a tartalom egyenletességére és az át váró aeroszol teljesítményre vonaikozóas a 8. táblázaífean foglaljuk össze:
l-íábláSSl ytóji^^oÜeSjesOmtoiygk
A hordozó | B hordozó | £ hordozó | D hordozó | |
A. tartalom egyenletessége | ||||
Kózépéflék (pg) | 1(1,96 | 19,50 | 11,86 | - |
' RSIfo | 1,80 | 15.01 | 740 | - |
Löksi-tcmog | ||||
- Középének (mg) | 2346 | 25,29 | 2.57 | 19,53 |
♦ ·» ♦ í’Swííwws'^ * *
- RSD (%) | 51,43 | 4,19 | 3,77 | 32,02 |
Kibocsátott dózis (pg) | 10,40 | 9,5 | 10,1 | 5,92 |
FPO (pg) | 1.60 | 2,3 | 2.3 | 1,30 |
EPE {%} | 15,8 | 24,4 | 22,68 | 21,6 |
Az: eredmények arra utalnak, hogy az ilyen készítményét teljesítménye a vizsgálat köriiiutértyei között: nagyon rosszak.
(LséJ^nem.afoíáteágy szeréül} tamfanaz
PrismLac 40 ccrlaktóz-nxonohidrétot, amelynek részecskemérete 355 pro alatti, és Sosboiac 400-aí, amelynek részecskemérete 30 pm alatti (d(v, 0,5} kb. 10 pm) 60:40 tőmeg% arányban először 10 percig kézzel az aggregáeió elősegítésére, majd 30 percig egy Turbala keverőben 42 tbrdalat/pere sebességgel keverünk, A gömbölyített részecskéket formoterol-femartel egy Tmbala keverőben .30 percig 42 fordulat/petc sebességgel keverjük, bogy 12 pghatóanyag:!5 mghond&zzlanyag arányt.kapjunk.
Az eredményeket a hatóanyag eloszlásának egyenletességére- és az in vitro· aeroszol teljesítményre vonatkozóan a 9. táblázatban adjuk meg.
9.táblázat ♦ * * *« «
A batóapvaaefeszlásánükssyenfetesrége és:mAa.»!
aaassB!
sLfefeáimények
Gömbölyített részecskék | |
A tartalom egyenletessége | |
- Közepárték (pg) | 11.90 |
- RD (53) | 18,46 |
Lőket-töroeg | |
- Közópérték (.mg) | 18,10 |
- RSD1%) | 6,80 |
Kibocsátott dózis (pg) | 11,10 |
FPD (pg) | 2,10 |
EPE (56) | 18,9 |
A. magnézmm-szterét nélküli készítmény teljesítménye a vizsgált körülmények között rossz. 7,,péÍdaXaegi,^yj?nány.^sa3ÍÜ
A) készítmény - Fharmatose 325M a-laktóz-monohtdmtot (30-100 pro) és magsé-zium-sztearátot 99,75:0,25 tőmeg% -arányban egy 'furöuki kévetőben 2 órán át 42 fcrdalat/perc sebességgel keverünk.. A kapott keveréket íemoierol-footniáttal egy 'Tutbnla leverőben 30 percig 42 Ibrdulav'perc· sebességgel keverjük, hogy 12 pghatóanyag:25 mg hordozóanyag arányt kapjunk,
R) készítmény - a fentihez hasonló, azonban: Pharmaíose 325M helyett SpheroLac 100 cí-laktöz-monohidrátot (90-150 pm) használatik.
C) készítmény - PrisamLae 40 α-laktóz-momohidrátot (a részecskeméret 3.55 ptr, alatti.) és mikromzált lakiózt, amelynek részecskemérete 5 pm alatti, 40:60 tömegéé arányban egy Turbala keverőben 60 percig keve20
ΧΦΦ» * X φφ* * rünk 42 fordulat/pem sebességgel, majd a képződöd keverékből 99.75 íömesóréot és· 9,25 tömeg% magnéziamsasarto. egy Tntbula keverőben. 69 percig 42 íardnlaVpere sebességgel keverünk. A képződött keveréket végül formoierof-íusnarátta! keverjük egy Tprőuia keverőben 30 percig 42 fördnlátíperc sebességgel, hogy 12 pg hatóanyag:!5 mg hordozóanyag arányt kapjunk.
y - Sorhoíac 499-at, amelynek részecskemérete- 30 pm alatti (d(v. 9,5) kb. 19 pm), és mag-. * ’ nézínm-.sztearáíöt 98:2 tőmeg% arányban egy nagynyitású követőben 129 percig keverünk (A keverék). 85 «...
* ' tömegű CapsnLae a-íaktóz-rssmohkkáíöt (212-355 pm) és 15 iőu5eg% A keveréket egy Tyrhula keverőben 2 *’* órán át 42 fordulat/perc sebességgel keverünk (B keverék); a végső készítményben a magnéztum-sztearáí menynyisége 0,3 tömeg%. A B keverek tetejére mikrosizált formoteroi-femaráíoí helyezünk, és az anyagokat egy réí
Φ
Turbula követőben 10 percig 42 föréuiaí/pere sebességgel keverjük, hogy 12 pg hatőanyag:29 mg hordozó’ *\.j anyag arányt kapjunk.
Φ»Χ»
E) készítmény - Mikrosizálí laktőzt, amelynek részecskemérete 19 gm alatti (d(v, 0,5) kb, 3 u.m}, és ruagnézkarr-szrésráiot 98:2 tömegív arányban sgy Signta fílade keverőben 60 percig keverünk (A keverék). 85 tösnegíá CapsoLac a-íaktóz-moxmíradratot (212-355 pni) és 15 tömeg% A keveréket egy Turbuls keverőben 2 órán át 42 tdrdulaöpere sebességgel Összekeverünk <B keverék); a tnagnézium-sztearát mennyisége a végső készítményben 0,3 tömeg%, A 8 keverék tetejére mikronizáh. formoterol-fianarátot he-lyezüsk, és az anyagokat
Turbula keverőben 10 percig 42 fordtiiabperc sebességgel keverjük, hogy 12 pg hatóanyagod rúg hordozóanyag aranyt kapjunk.
A hatóanyag-eloszlás -egyenletességét» és az in vüro aeroszol teljesítményekre vonatkozó eredményeket a 10.. táblázatban adjuk meg..
A) készítmény | Bj készítmény | €'} készítmény | i D) készítmény | E) készítmény | |
,4 tartatom egyenletessége | |||||
- Középerték (pg) | 7,96 | 10,59 | 9,10 | 10,68 | 11,32 |
- RSD (%) | 2.Í6 | 8,30 | 24.90 | 2,80 | 3,0 |
Lökeí-lemeg | |||||
- Középerték (mg) | 24,10 | 26,59 | 12,50 | 22,97 | 21,87 |
• RSD (50) | 54.69 | 8,29 | 15,30 | 2,59 | 4,0 |
Kibocsátott dózis Ufo) | 6,10 | 7,60 | 9,69 | 8,60 | 9A3 |
FED (pg) | 9,60 | 0,99 | 1,69 | 3,38 | 4,80 |
FPF <%) | 9,8 | 11,3 | 16,7 | 39,3 | 48,57 |
Azok a készítmények, amelyekben a laktózhoz magnézium-sztearátot adtunk egyszerű keveréssel [A)-B) készítmények] és amelyekben finomeíoszlásü segédanyag nincs jelen, nagyon rossz telj esítményt mutatnak.
Azok a készítmények, amelyeknél a magsnfeintn-sztearéfot egy kis mennyiségű finom szemcséjű laktózhoz |a D) és E) készíítnények A keveréke! W energiával végzett keveréssel adjuk, a teljesítményben jelentős javulási mutatnak. Ezen töltnenöest, az alkalmazott finom lakióz részecskemérete jelentős hatást gyako21 roi a végső készítmény dezaggregációs íulaidonságíüra; valójában az E) készítmény, amelyet mikronizált laktózzai állítok elő, jelentősen jnvsiit tehestoény-viselkedést mutat a D) készítményhez viszonyítva.
8. példa
Ajrégsőlgyerékben. levő, mikrenizáltelók ey érék wsnsyisőgétiek hatása .mÍ< »
SpheroLse 100 «-iaktóz-rnomthidrám· ÍMeggfe EF D30), amelynek a kiindulási részecskemérete 50-400 ,* ;
” » Φ * * *♦ pro (d(v, 0,5) kb.. 170 p.m) és ís^ttózrutn-sztearátóí, amelynek a kiindulási részecskemérete 3-35 pm (d(v, 0,5) φ
Φ Φ kb. lö gmk 98:2 íömes% arányban együtt őrölünk egy stsgármabmhan (A keverek). Capsrdac a-aktöz· ♦ 9 9
X Φ X monoíádrátöt (232-355 μ®) és Á keveréket különböző arányokban rozsdamentes tartályba helyezünk és egy * * « X
Tttrbute bevetőben 4 órán át 32 főrdutat/pere sebességei keverünk(B keverékek). ”»í
Mikronizált íbftoterol-fomaráioi.helyezünk. a 8 keverékek tetejére, és az anyagokat Tarba te bevetőben “*»j ♦ Φ percig 32 fordtd&i/perc sebességgel keverjük, hogy 12 gg hatóanyagé mg teljes keverék arányt kapjanak. A i'« Ϊ végső készítményben a magnézinm-sztetírát mennyisége 0,05 és 0,6 íő®eg% közön: változik.
A. hatóanyag-eloszlás egyenletességére és az in viira aeroszol teljesítményre vonatkozó adatok a 11. táblázatban-láthatók.
l.Lteblazat
97,5:2,5 arány | 95:5 arány | 92,5:7,5 arány | 90:10 arány | 80:20 arány | 70:30 arány | |
A tartalom egyenletes-sége | ||||||
- Középérték (pg) | 11.29 | 12.25 | 11,53 | 11,93 | il,9ö | 12,00 |
- RSD (%) | 5,8 | 5,7 | E5 | 2,5 | 2,0 | 2,0 |
Lökct-tőmeg | ||||||
- Középének (mg) | 19,27 | 20,26 | 20.35 | 21.05 | 22,39 | 22,48 |
- RSD (%! | 4,7 | 3,3 | 3,2 | 4,3 | 3,5 | 3,7 |
Kibocsátott dózis (pg) | 10,53 | 9 20 | 10,65 | 9,18 | 9,63 | 9,88 |
Γ PD (pg) | •4.1$ | 5,10 | 6,78 | 5,9 | 5,33 | 5,28 |
FFF (%} | 39,4 | 55,4 | 63,6 | 64,3 | 55,3 | 53,4 |
Az eredmények azt tnntatják, hogy mmdegyík készítmény te^esi-tornye jő. m.Eétda
SphefőLsc iOO íx-laktóz-monóbidrátöt (Meggle EP D3ő), amelynek kiindulási részecskemérete 50-400 pm (d(v, 0,5) kb. 170 pm), és raagnézíum-sztesrátot, amelynek részecskemérete 3-35 pm (dív, 0,5) kb. 10 nm), 98:2 tömeg% arányban egy sngánnalomban együtt őrölünk (A keverék).
J tömegéé Spherolac a-láktőz-monobidrátot, amelynek a kiindulási részecskemérete 90-150 pm (d(v, 0,5) kb. 145 pm), és 7,5 töntsgéá A keveréket egy rozsdamentes acél tartályba helyezünk, és Tttrbttkt fceveróben 4 órán át 32 S»duíat(p©rc sebességgel keverünk (B ke verék).
Mikronszált íbrmoterol-femarátot helyezünk a B keverék tetejére, ős az anyagokat Turbals követőben 30 percig 32 fordulat/perc sebességgel keverjük, hogy 12 pg hatőanyag:20 mg teljes keverék arányt kapjunk. A ·}?
« fcfcfcfc fc* K fcfcfc **** ** «« χ x ♦ * * * * * fcfcfc * * *
X » ♦ fc fc * * * ,í, . ♦ «··· végső készítményben a magnézúsn-sztearát mennyisége 0. I 5 tösneg%.
A hatóanyag-eloszlás egyenletességére és as rs w&s -aeroszol ieliesittoéoyre vonatkozó adatokat a 12, táblázatban foglaljak össze.
Á tartalom egyenletessége | |
- Kózépénék (pgj | 11,75 |
-RSD(%) | 1,58 |
Lőket-tömeg | |
- Kőzépértéfc (reg) | - |
- RSD (%) | |
Kibocsátott dózis; (gg) | - |
FPD (ug) | 5,71 |
HT (%) | 45,2 |
fcfc *
A felsorolt adatokból látható. hogy addig. amíg a finom részecskék feakcíóía Ifi tómeg% alatti, egy durva bordozősnyag-fekciókésn standard kiktózt és finom részecskéje segédanyag-frakciót tartalmazó készítmény teljesítménye akár egyött-örlésseí, akár együtt-keverésssl előállítva nagyon jó. W. .példa énem a találmány szériád)
Akgygrésiidé.batása
Külóobözö keverékekét készítünk CapsaLac (212-355 pns), sakronizáli laktóz, amelynek a részecskemérete 10 ont alatti (d(v, 0,5) kb. 3 pm), és- magnézsmn-sztearát 09,3: i fi:fi,2 tömeg% arányd keverékéből Furbula keveröben (32 fordulat/perc) végzett és növekvő ideig, 1, 2 és 4 órán át tartó keveréssel.
Mikronfeáh formotórol-ftuwálot helyezünk mindegyik keverék tetejére, és az anyagokat Torbtife kévetőben 3ö percig 32 fordulat/perc -sebességgel keverjük, hogy 12 pg hatóanyag:2ö mg teljes keverék arányt kapjunk.
Az eredményeket a őaomrészecske-írakctóra (FPF) vonatkozóan a I 3. táblázatban adjak meg.
Keverési idő | Fjoomrészecske-frakcló (%) |
1 érti | 21,0 |
2 óra | 34,2 |
4 óra | 40,5 |
Az eredmények. arra utóinak, hogy a fiaomtészecske-fiakctó tekintetében jő eredményeket kapunk egy legalább 2 órás keverés után.
g. .yicröfine íaktózt (Bttrcnio - MMAD kb- 5 pm) és 0,4 g Ldeucsnt (Ajmomoto) összemérünk és egy rozsdamentes acélból készült golyősmalomba helyezünk, amely különböző átmérőjű rozsdamentes acélgolyóval van töltve a malomtérfogaí megközelítőleg 50 %-áíg, A malmot megközelítőleg őö fordulat/perc sebességgel forgatjuk kb. 120 percen át. Az őrölt anyagot fMMA D kb. 5 fos) a malomból és a golyók felületéről Összegyűjt23
jük, és erre 3 fovábbkskban ím.<$m részecskékként utalunk.
g szitáit Pnsmístae lakája egy üvegedénybe kimérünk. A Prismalac. (védjegy) laktóst az Egyesük Királyságban a Meggie cég forgalmazza tabletta előáll kására. A laktőzt, ahogy megvásároltuk, egy szitaseron át szitának a 60Ö pm iyakböségö szitán áthaladó, de a 355 pm lyokbóségű szitán fennmaradd frakció elkülönítésé-.« *
re. A frakcióra a továbbiakban 355-600 Prismalac-ként utalunk, és ennek a közepes tömörített halmazsörősége χ « fc *
6,49 g.fomJ, és térfegaístirüségs higanyIntrózfos porozimetrlás eljárással mérve 0,47 g/cmh » * V fc
A fentebb leírt módón kapott írnom szemcsékből 1 g-or és 1 g mikrotüzált szaibatamoí-szalfotot ’’ζ fc fc * (MMAD kb. 2 ptn) az üvegedényben tevő 355-600 Prisrnalac-betz adunk Az üvegedényt lezárjuk, és sgy Turbula íömfelerkevefobe helyezzük, Az edényt és tartalmát megközelítőleg 30 percig 42 fordaW/'perc sebesfc seggel forgatjuk. **♦ J
Az így kapott készittnönyböl 29-20 mg-t 3-as mérető zselatin kapszulákba töltőnk.. A töltött kapszulákat j’,*s fc * órán át nyugalomban nagyink. Három kapszulát ezután egymást követően egy Twist Siage ímpinger készülékbe fővárunk 60 hrefopere áramlási sebességgel, az: knpinger 1. fokozatát 12,5 j»m~es belső átmérőjűre módosítjuk, ami becslések szerint 5,4 gm-es teérőhaíárt eredményez. A Twin Slagé Impinger működtetése a WO 95.Ί 1666 számú, nemzetközi kőzrebocsátáai iratban van leírva. Egy hagyományos Tsvin Stage iímpínger módosítását, ezen belül módosított 1. fokozat alkalmazását Lhdworfh és Westmorekmd. a / fr/urnn. Péamec©/., 39, 96Ó-972 (1987) irodalmi helyen ismerteti.
M.táblázaf
1. példa | 1. össze-hasonfitö példa | 2. összehasonlító példa | |
355-600 Prismalae laktóz | 8 g (8(1%) | 8g | 4 g |
Szalbutamoi-szujfot | kg 00%}: | 1.2 | 0,5 g |
Mikrofínoín laktóz | 0,9804 g (9,804%) | - | 6,5 g |
Leucin | 0,0196 g (6,196%) | - | |
Finoíurészecske-fraiseló | 56% | 16% | 49 % |
A készítmény összetételét a fenti 14. táblázatban foglallak össze.
Amurt az a 14, táblázatból látható, a fmomrészecske-frakció javul hozzáadott finom laktóz jelenlétében (2. összehasonlító példa), ha olyan. készfonénybaz hasonlítjuk, amely nem. tartalmaz hozzáadott tinóm laktőzt (1, összehasonlító példa). A legjobb teljesítményt a találmány szerinti készítménnyel kapjuk, amely jeueint és finom laktóz! is tartalmaz. A 11. példa szerinti komponensek közül a Prismalas kihagyásával kapott készítménynek nagyon rosszak a folyási tulajdonságai, ami megakadályozza a megbízható és teprodukáSsaíó· adagolást. Eredményként azt ntondhatjuk, hogy a futomrészecske-frakciót nagyon változékonynak találjuk.
iljfolda
All. példát megismételjük, amelyhez sziláit Prismalae lakfezt használunk, a 212: és 355 um közötti szltttfrakciót (amelynek a tömörített sűrűsége 9,65 g/cm, és a Iriganymtrőzíós poreztmefriával mért térfogatsürösége 0,57 g/csE) elkülönítjük:, és a li, póklábán használt 355-609 Frismalae lakióz helyett ezt alkalmazzuk. Ismét kfe. 5Ö % tmotutészecske-frakcrót kapunk.
A 11, példát isínételjük, azonban a leuetnt a kővetkezők egyikévei helyettesítjük:: lecirin, sztesril-ami®, magnézium-sztearát és nútrium-sztearií-fomaiút..
Az eredményeket, a 15. táblázatban foglaljuk össze..
2:4
Adalékanyag | Einomtószecske-fr&keió |
Lecitin | 50 % |
Sztearil-amin | 50 % |
Tisztított foszfalidil-kolírtok | 35 % |
Náttmm-szíeartldnmarát | 40 % |
φ X φ g Micrefme laktózt (Bercuks)· egy porcelán örlőedénybe helyezünk, amely edény a Pascal! * , ♦ Φ
Engineering Company cég gyártmánya. 5 g adalékanyagot (L-Ieuehitj és a porcelán ödőgolyóksit a laktózhoz * · hozzáadjuk. A golyósmalmot 60 forduladpere sebességgel működtetjük 5 ótón át. A port a golyók kiszhálásával *»* összegyűjtjük. : ·?
0,9 g sgy kapott kompozit segódanyag-tészecskél, amely a Míero&te laktózban 5 % E-ieucint tartalmaz, ö,ó g bmíezosíddal egy mozsárban kézzel összekeverünk. Ezt a keverést elvégezhetjük példán! egy nagynyitású keveröben vagy egy golyósmalomban vagy egy eenirrtbgálmalomban Is. Ebből a porból egy 20 tömegresznyl mlníás 80 tönjegrész ontva hordozöanyegdaktózzal (szitálással ttókűlonáli Prisnralae - 355-600 nm-es frakció) forgatással összekeverünk. A port egy Cyclöhaler készülékből 60 litsr/perc áramlási sebességgel egy sokfokozatá folyadék imp-ngerbe tüvatjok. A ttnomneszecske-ttakciő í< megközelítőleg 5 pm) 45 %.
15,^álda g MicroSse (MMAD megközelítőleg 8 pm) laktózt (amely Sorenlo gyártmány) egy rozsdamentes óríőedénybe helyezünk. 300· g rozsdamentes acél golyót adunk hozzá, amelyek átmérője 10 és 3 mm közölik Ezntáo 2 g lecbmt mérünk az edénybe, és aa edényt «gy Retscfa Sí00 centrt&gálmaiomba helyezzük. A pert 30 percig 5 80 fordulatiére sebességgel őröljük, majd szitáljak az Őrlögolyök eltávolítására, l g Így kapott kompozn segédanyag-részecskéhez, amelyek 2 % leciíini tartalmaznak, és 8 g szitálással fetfccionáh Prismalac laktózhoz (355-600 pm-es frakció) 1 g szalbstamol-szatlíátot.adunk. A. keveréket 30 percig 92 fördulat/perc sebességgel forgatlak. A képződött port egy Cyclohaler készülékből őO Kteo'pere áramlási sebességgel egy Twirs-Stage Impinger készülékbe fovatmk; a fisöinrészecske-frakció (<megközelitöleg 5 mikron) kb. 44 %. Egy hasmslo példa esetében, amelyhez: 2 % lenem preknrzort használunk, a fmomrészecskefrakció (tónegkőzeHtőleg 5 pan) 52 %.
További adalékanyagok, amelyek a leeítin helyett a lentebb leírt kompozit segédanyag-részecskék előállítására használhatók, a kővetkezők: magnézium-sztearát, kaicinm-sztearák nátriam-sztearát, htima-sztcarát, szteannsav, szteanl-amin, szójalecítirt, tíáírínm-szíeartl-fettmtóí, 1-lenein, í-izoleucin, olaísav, keményítő, dlfoszfetidil-kohíg bebénsav, gheenl-behenát és nátőmn-benzoát, Győgyászatilag elfogadható zsírsavak és származékaik, viaszok és olajok szintén alkalmazhatók.
16. példa ö g MicröEae laktózhoz (Borculo) I g magnezhim-sztearálot és 1b cárt oiklohexánt mérünk, majd 50 g 5 mm-es golyói adunk, és a keveréket 9Ö percig őröljük. A port úgy gyűjtjük össze, hogy hagyjuk a pasztát egy elszivólulke alatt egy éjszakán át állni, hogy a ciklobexán elpárologjon, majd a golyósmaimof 1 percig: müködletjdk.
0,5 g igy kapott kompozit segáíkmyag-tészecskéhez, amely magnéztuaí-szteaiátot tartalmaz, 6,5 g szalbtósmol-szídfátot és 4 g szitálással irakeíonáh Pnsmalac laktózt (355-606 pm-es írakciót) adunk. Ezt az anyagot 30 percig 62 fordtslaí/perc sebességgel forgatjuk. A képződött pori egy Cyclobaler készülékből 60 iiter/perc áramlási sebesség mellett egy Tvvm Slagé Impmger készülékbe lüvsíjuk, igy 57 % ftnomrészee&keφ ««»« * frakciót (< megközelítőleg 5 prn) kapunk. A kísérletet 2(1 % magnézi nm-sztearatoí tartalmazó kompozít s-egédanyag--részecskékkel meglsnsételjük, és hasonló ersxlnsényeket kapunk. í„»t« *
.kLfeéte / ;
« 9 Φ ♦ *♦ g Mícrofise. lakíózhföz (Bomufo) 1 g leadni és 10 cár c-íklobexáat mérőnk, majd 50 g 5 mm-es golyó »«·» * * hozzáadása után a keveréket 90 percig őröljük. A port ágy gyűjtjük össze, hogy a pasztát hagyjuk egy éjszakás ζ’’
Φ * * át efszívőfőlke alatt állói a eiklohexén elpárologtstásám, majd -a golyésmaimet 1 percig működtetjük. *»* ♦ * $
0,5 g szalfeutamol-sznlfáttif, 0,25 g a lő. példában leírt módon előállított és magnézium-sztearáfot tattal:- *»t' mazó kompozít segédanyag-részecskéi, 0,25 g fenti módon előállított és leoeim tartalmazó kompozít segéd- “♦,» anyag-részecskéi és 4 g szitálással frakciónak Pristnalac laktózt <‘355-600 pm-es frakció} összemérünk. A keve- ;*♦ ;
Φ ♦
-éket 3ö percig 62 fordulat/perc sebességgel forgatjuk. A kapott port egy Cyckduder készülékből 60 llíer/pere áramlási sebességgel egy Twín Stage fmpinger készülékbe fuvarjuk, a fisomrészeeske-irakció (< megközelítőleg 5 pm) kb. 65
18, példa g Mícrofine íaktózhoz (öorettlo) 1 g. leeitint és lö cm* olklcliexánt mérünk, majd 50 g 5 n-us-es golyó hozzáadása után a keveréket 90 percig: őröljük. A port úgy gyűjtsük össze, hogy -a pasztát egy elszívó fülke alatt hagyjuk egy éj szakán át állni a ciklohexán elpárcdogiaíására, majd- a golyósmateot I percig járatjuk,
0,25 g igy kapott és leeitint tartalmazó segédanyag-részecskéhez, 0,25 g 17. példa szerint előállított és lelteim tartalmazó kompozít segédanyag-részecskéhez és -4 g szitálással frakoíosált Frismaiac lakíózhoz <355600 nm-es frakció) 0,5 g szafontmuof-sztüfátot .adunk. A keveréket 30' petéig 62 fordulat/perc sebességgel forgatjuk. A képződött pori egy Cycfehaíer készülékből őö íker/perc áramlási sebességgel egy Twin Slagé Intpinger készülékbe- fovatjuk, a fruojnrészecske-lrakeló -<< megközelítőleg 5 prn) 68 %.
iíLtesb g Sorbolac 400-hoz (Meggie) 5 g magnézium-sztearátoí és 50 ml diklórtuetánt mérünk, és az elegyet 620 g 5 mtn-es rozsdamentes golyóval egy Retsch S1ÖÖ cetürifdgáhrtalomban egy rozsdamentes edénybe® 90 percig .500 fordulat/perc sebességgel őröljük. A port a dikfórmetán lepárlása, majd rövid (I perces) őrlés és azt követő szitáié» ütés? összegyűjtjük.-10 g így kapott kompozít segédanyag/adaiékítnyag részecskét 89,5 g sziklással frakciónak Prismalae Jafctózhoz (355-600 pm-es ffrtkctó} adtaik. A keveréket 30 percig 60 fordulat/perc sebességgel forgatjuk, majd 0,5 g budeaomd hozzáadása után a forgatást további 30 percig 60 fordulat/perc sebességgel folytatjuk. A port egy Cyelobaler készülékből 60 iíter/perc áramlást sebességgel egy Twitt Stagg. ítupinger készülékbe hívatjuk, a ftuomréssecske-frakciő << megközelítőleg 5 pm) kb. 80 5%,
20. oéída (a) Egy elökeveréket készhtmk adalékanyag és míkroSuosn laktóz {<20 mikron) goiyésmafomhan végzett együttes őrlésével. Ezután í g elökeveréket, 1 g szaíbutamol-szulíátöi és 8 g durva íaktózi {.PristnAo 35-5óöö) egy üvegedényben egy Turbats kévetőben 42 fordulat/perc sebességgel összekeverünk, igy a végső készítményt ktipjok. 2Ö-2Ö mg készítményt 2-es méretű kapszulákba töltünk. Mindegyik vizsgálathoz 3 kapszula tartalmát egy Cyclohaier készülékből egy ''gyors Τ&Γ készülékbe fuvarjak, így az összes kibocsátott dózis 6 mg szalbötamoí-ssuiíat vizsgálatonként, Az adalékanyagot ütium-szteatát, kalcsum-sztearát, magsézium-sztearát, náírksm-szíearáí, náPiujctr-sztearil-iomatás, lene in, lecitú; és sztesrii-amin -koz&í választjuk.
b> Az (a) alatti módszert ismételjük Icncűt alkalmazásával, azzal a eltéréssel, hogy a durva taktözzal való keverést üvegedényben, .kézzel való xázással végeztek.
A gyors TS'i” egy. módosított metodológia,, amely a hagyományos TSÍ··» alapul. A gyors TSI-ben az impinger második fokozatát egy öveggyapotszörővel (Gelman A/B, 76 mm) helyettesítjük. Ez lehetővé teszt,
X hogy a készítmény finomreszecske-frakeiőját (uzsz azokat a részecskéket, amelyek MMAD-je < megközelítőleg «* 1 *» gm) egy szűrő» gyűjtsék össze analfeís céljára. Az analízishez a szűrőt 0.96 mólos nátri-ss-hídroxid-oidasBan ··♦«
Φ * szomkáijuk, és az oldatot 295 rna-en üv-spektrofotohfoteo-ei fSpectroutc 691) analizáljuk. A .fioomrészeeske- .*'»1
Φ 9 Φ frakció lényegébe» a készítmény beséfegezhető frakciójának felel meg. ’ ** :♦
A készítményekről további. részleteket és- a fentebb leírt “gyors TS1 módszerrel becsült fmootrés«ske> *»-!
* frakció %-’íJt a 16, táblázatban adjuk meg, a SaSQ»: s szaíbutamcl-szulfStra utal. “»,·
9
Szegregációt aem figyeltünk meg a fenti készítményekben, még a 10 és 20 % (azaz a végső készítmény ♦*» ϊ legfeljebb 2 %-ásak megfelelő mennyiségű) magnétenm-sztearátot tam-taazók esetében sem.
A fenti eljárásokat különböző hatóanyagokra alkalmazzuk. Amikor a hatóanyag fehérje, az őrlést a tiszta téhéíje vagy a fehérje és adalékanyag és/vagy polimer stabilizáló anyag kombinációjának Ifolilizáeíőja (fagyasztva. szárítása) előzheti meg, A fagyasztw-száritás a fehérjét törékennyé és könnyebben őrölhetővé teheti, tehetséges, hogy az őrlést kriogén (hideg) körülmények közöst szükséges végezni az anyag törékenységének növelésére.
16., táblázat
Adalékanyag (!:AM) | % AM az elnke vérekben | %· AM a ké- szlnnényben | Tömeg (ing): SsSCL | Becsült FPF% | Az elő-keverék őrlési: módja |
Líiimn-szíesrát | 2 | 0,2 | 2,549 2,763 | 42 46 | 30 perc: |
Kalcmm-sztearát | 7 | 0,2 | 2,721 2,633 | 45 44 | 1 óra |
Magnézium-xztearát | ? | 0,2 | 2,108 2,336 | 35 39 | 1 óra |
Nátrium-sztearát | 2 | 0,2 | 3,218 3,152 | 54 53 | 39 perc |
Nátrium-sztearil- furmarát | 2 | 0,2 | ' 2,2612,113 | 38 35 | 30 perc |
Letieis | ·*? | 0,2 | 2.429 2,066 | 40 34 | 2 óra |
Lécein.[ 12.<b) J | *> | 0,2 | 2,136 2,600 | 36 43 | 2 óra |
Leltein | 5 | 0,5 | 2,782 3,900 | 46 50 | 30 perc |
Leucin | 5 | 0,5 | 2,772 2,021 | 46 40 | 5 óra |
?'7 » «««« ** ***♦ ♦ « * * * * * β * * 9 * * * ? Α
Α * * * * * * *£♦ ***** *
MagnéziíHo-sztearát 5 | 0,5 | 2,43« 2,721 | 41 45 | 30 perc | |
Lecitin S | 7 | 0,2 | 3,014 2,884 | 50 48 | 3Q :p$rc |
Szteart 1-amin | 2 | 9.2 | 2,847 3.037 | 4? 51 | .30 pe rc |
2L.péÍda lö g 19. példa szériát kapott és 5 % magnézíum-toarátot tartalmazó· kompczit segédanyag-részecskét ». «9,5 g durva laktózzal (Prismaíac; 355-600 μΜ-es frakció) Tutbute bevetőben 30 percig keverünk. 0,5 g » * mikronizált áiíadroergotajma-jnsaáíái hozzáadása alán a keverést Turbain bevetőben őség 30 percig folytatjuk. A. , ‘‘ ** * port egy Cyclohaler készülékből egy tóbbfokozatő folyadék hnpiogerbe főváruk (C készülék, Európai Gyógyszer- * ’ ♦ * könyv, 5.2.9.18 módszer, Kiegészítés 2000), a Stremrészecske-lfakdó (< megközelítőleg 5 μ) kb. 60 %,
Kompozit segédanyag-részecskéket állítunk elő 95 g finom laktéz (Sorboinc 400 - Meggle), 5 g xnagnéziam-sztearáí és 50 ml diklónnetán 620 g 5 mm~es rozsdamentes acél golyóval, rozsdamentes acél edényben Retsch 5100 centéi fogálm&tontéan 90 percest át 500 fordulat/pere sebességgel végzett őrlésével. A port a diklőrmetán lepárlása után rövid, 1 perces őrléssel és sxitáiassal összegyűjtjük, 10 g Így kapott kompozst segédanyag/adaí^canyag-részecákét 89,5 g szj'táí'ással Rakcionált Friswbc iaktézhoz (355-600 μ-η-es frakció) adunk.. A keveréket Turbuta Leverőben 30 percig 60 fordulat/perc sebességgel forgatjuk, majd 0,5 g fontamleitrát hozzáadása után a forgatást 30 percig 60 fordtilaí/pere sebességgel folytatjuk. Az így kapott port Cyclohíifor készülékből 60 litertpsrc áramlási sebességgel egy Tsvin Stage Impinger készölekbebe füvatjuk, a íirmrurészeeske-frakció (< megközelítőleg 5 jnn) kb. 50 %,
Mjtékla
Különböző készítményeket állítunk elő a 19. példa szerinti eljárással, amelyek mindegyike· S9.5 g Prismalac-ot, 10 g kompozlt segédanyag-részecskét és 0,5 g badczonidot tartalmaz. A gőrduíékenységSket •ezután egy FLODEX (védjegy) teszter segítségével átérjük, anrély a Hasson Research gyártmánya, A FLÖDEX egy indexei ad a 4 mxa és 40 m közötti skálán a porok gőtdűlékenységére venatkozéan. Az analízist úgy végezzük, hogy .50 g készítményt a FLODEX íartókamrájáha helyezünk egy tölcsérért keresztül, hagyjuk a készítményt 1 percig állni, majd a FLÖDEX esapőajtaját kioldjuk a lartőkstnra alján levő kiOtnBnyílás kinyitására. 4-34 m átmérőin kiötnlányilást hasmáluak a gőrdöfékenységi index mérésébe® Egy adott készítmény gőrdülékenységét azon legkisebb kiömlőnydás-ábnérőként határozzuk meg, amelyen a készítmény simán átfolyik. As eredmények a 17. táblázatban láthatók. Összehasonlítási adatok is szerepeinek a táblázatban egy olyan készítményre vonatkozóan, amelyet Tuffeula követében 45· g ^harmatosé 32SM laktéz (olyan iaktóz, amelyet bizonyos bagyosrtifoyos készítményekben alkahnazríak) és 5 g MscroSne laktéz 30 percig tartó keverésével kapunk.
.1.7;.táblázat
Hordozöanyagsrészecskék | Kompozit .részecskék | 1 CSördülékenység |
Pr ismalae 35 5-600 | LeucurSorbolac 409 1:9 | 1 <4 snnt |
Pnsirudac 355-600 | LeucimSofbolae 400 1:9 | í <4 mm |
fe ί ϊ « »
Prismalac 355-60(1 | kkígnézknn-sztearát: Sorbolac 4(8) i: i 9 | : 4 mm |
Pris malac 355-600= | Magsézinm-sziearáttkíicroírne laktóz i: 19 | <4 tara |
Phannalose 325M | Míerofiae lakióz | >34 mm |
A 17. táblázatban látható eredmények azt trtoiaíják, hogy a repedezett laksőzzal készüli: készítményeknek»’ * * kiváló a gördnlékenysége. * ,· ♦ »
99,5 g szitálással frakciónál: PAsmlac iakíózí <355-600 nm-es frakció) 0,5 g budezoniddal 30 percig. 60': ϊ ϊ fordttlabperc sebességgel forgatunk. A port egy Cycfohaier készülékből 90 lítertpere áramlási sebességgel egy ♦. ♦ * 9 többfokozatú folyadék impmgerbe fovaljuk, a finemrészecske-frakelö {<5 pm) kb. 30 %. j
Claims (19)
- Szabadalmi igénypontok1. Por száraz por inhalátorban való alkalmazásra, -amely por tartalmazza a kővetkezőkéi;i) fiziológiailag elfogadható segédanyag és: adalékanyag együttes nhkrofozálással előállított keverékének finom részecskeméretű frakcióját, amely keverék közepes részecském ércre 35 pm-raél kisebb;ii) fonológiáikig elfogadható hordozó alkotta. -durva részecskék frakcióját, amelynek a részecskemérete legalább löd pm; és íii) legalább egy hatóanyagot, amelynek részecskemérete kisebb, mist lö pus; az (i) keverék legalább 99 tömegéé segédanyag-részecskét és legalább 1 tömegbe adalékanyagot tartalmaz,. és a fisom segódanyagréssecskék és a durva hordozóanyag-részecskék aránya. 1 :99 és 4ö:ö0 fo:meg% közötti, és ahol. az additív részben bevonja tfond az adalékanyag, mind a-durva részecskék felületét
- 2. Az 1. igénypont szerinti por, amely kemény pelíetek formájában vas, amelyek gömbölyített vagy télig gömbölyített egységek, amelyek magja durva részecskékből készölt
- 3. Az i. vagy 2. igénypont szerinti por, amelyben az (í) keverék 99-99 íömegfo segéáanyag-tésseestö. ás i -10 tömeg% adalékanyagot tartalmaz,
- 4. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti por, amelyben a finom resxeeskemérelö frakció és a durva részeeskefraketó aránya legalább 1.6:90.
- 5. A 4. igénypont szerinti por, amelyben a finom részeesekeméretn frakció és a dtjrvarészeeske-irskciö aránya 15:85 és 30:70 tötseg'A közötti.
- 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti por, amelyben a durva rcszecsketrakcíóf olyan ózíológiailag elfogadható segédanyag alkotja, amelynek a részecskemérete 100-490 gtn.
- 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szedeti: por, amelyben az. (i) keverék: részecskemérete 15 pm-né? kisebb.
- 8. Az 1-7, igénypontok bármelyike szerinti por, amelyben a ónom reszecskentóretó frakció 98 törneg% dztólógiailag elfogadható segédanyagot és 2 tömegéé adalékanyagot tartalmaz, és a fisom rcszecskeméretü frakció és & dtuvarészeeske-ffskeiő aránya l():9ö tömegöb.
- 9. Az 1-8, igénypontok bármelyike szerimi por, amelyben a durva hordozóanyag-részecskék tömörttett halmazsürdsége nem haladja meg a 0,7 g/em '-t.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti por, amelyben a dtava hordozóanyag-részecskék térfogatsütüsége htgany-porozrmetósaJi mérve nem tifoafoa meg a 0,6 g/cm’-t.«* *χ **·* φ
- 11. Az i-lö. igénypontok bármelyike .szerinti por, .amelyben az adalékanyagot a kenőanyagok, íapsdásgátló vagy csósmtóanyagok közöl választjuk.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike -szerinti por, amelyben-az: adalékanyag magnéziumr-sztearát:.Ϊ 3, Az 1 -12. igénypontok bármelyike szerinti por, amelyben a fiziológiailag elfogadható segédanyag egy *vagv több kristályos énkor. »’ «Φ » *Φ κ *
- 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti por, amelyben a fiziológiailag elfogadható segédanyag a- .»·*♦» ~ « « laktóz-monohidrátJt * »X Φ *
- 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti por, amelyben a hatóanyag részecskemérete 6 pm-néi ki- ’ » » *V } * * ** « ♦♦ ♦
- 16. Az 1 -15 . igénypontok bármelyike szerinti por, amelyben az adalékanyag ftiagí'sézfom-sAeaíát és a ha- * »í ♦ . ♦ főanyagok nem tartahsaznaSs a következő csoportba: badezoníd és annak epimerjeí, iormoterdl, T.Á2O05 és szlereoizomerjei, essek sói és ezek kombinációi közül választjuk.
- 17. Az 1-16. igénypontok. bármelyike szerinti por,. amelyben a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva a részecskék több, mini 5 %-ának, előnyösen több, mint i ö í.őraeg%-ának az aerodinamikai átmérője 20 pm-nél kisebb, .a készítmény gordülékenységi indexe 12 mm vagy kisebb, ahol a folyási képességei FLODEXfbeiegyzett védjegy) tesztelő alkalmazásával értékeljük.
- 18. Eljárás-az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti por előállítására, «azfo jellemezve, hagy aj a segédanyag, részecskéket és az adalékanyag-részecskéket együtt raifeomzáljuk. úgy, hogy részecskeméretük jelentősen csökkenjen;b.) a képződött keveréket a durva hordozóanyag -részecskékkel agy gömbölyítjük, hogy a keverék részecskét a durva hordozóanyag-részecskék felületéhez tapadunk.·e) a hatóanyag-részecskéket keverés közben a gömbölyített részecskékhez adjuk.
- 19. A IS. igénypont szerdái eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépést aprítással, előnyösen sugármafom alkalmazásával végezzük.
- 20. A 18'. vagy 19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzn/ jellemezve, nagy az adalékanyagrészecskék a segédanyag-részecskék felületét legalább részlegesen bevonják.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0009469.8A GB0009469D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-04-17 | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
EP00113608 | 2000-06-27 | ||
PCT/GB2001/001751 WO2001078695A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0300499A2 HUP0300499A2 (en) | 2003-07-28 |
HU229270B1 true HU229270B1 (en) | 2013-10-28 |
Family
ID=26071084
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0300593A HU229797B1 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets |
HU0300499A HU229270B1 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers |
HU1300117A HU230464B1 (hu) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Kemény pelletként kialakított gyógyászati készítmény száraz porral működő inhalátorhoz |
HU0300490A HUP0300490A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Formulations for use in inhaler devices |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0300593A HU229797B1 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU1300117A HU230464B1 (hu) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Kemény pelletként kialakított gyógyászati készítmény száraz porral működő inhalátorhoz |
HU0300490A HUP0300490A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Formulations for use in inhaler devices |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8182791B2 (hu) |
EP (6) | EP1829533B1 (hu) |
JP (2) | JP2003530425A (hu) |
KR (1) | KR20030069047A (hu) |
CN (1) | CN1424909A (hu) |
AT (5) | ATE339195T1 (hu) |
AU (3) | AU784719B2 (hu) |
BR (3) | BR0110139A (hu) |
CA (3) | CA2406119C (hu) |
CY (1) | CY1107315T1 (hu) |
CZ (1) | CZ301904B6 (hu) |
DE (3) | DE60123031T2 (hu) |
DK (3) | DK1719505T3 (hu) |
DZ (1) | DZ3315A1 (hu) |
EE (1) | EE05257B1 (hu) |
ES (3) | ES2292576T3 (hu) |
GB (2) | GB2363988A (hu) |
HU (4) | HU229797B1 (hu) |
IL (1) | IL152306A0 (hu) |
MA (1) | MA26892A1 (hu) |
MX (3) | MXPA02010212A (hu) |
MY (1) | MY129384A (hu) |
NO (4) | NO332025B1 (hu) |
NZ (1) | NZ521887A (hu) |
PE (1) | PE20011227A1 (hu) |
PL (3) | PL358640A1 (hu) |
PT (3) | PT1274406E (hu) |
SA (1) | SA01220062B1 (hu) |
SI (2) | SI1719505T1 (hu) |
SK (1) | SK284248B6 (hu) |
TN (1) | TNSN01060A1 (hu) |
WO (3) | WO2001078695A2 (hu) |
Families Citing this family (161)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9501841D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
GB9515182D0 (en) * | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
GB9703673D0 (en) * | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
US20070212422A1 (en) * | 1999-11-10 | 2007-09-13 | Manfred Keller | Dry powder for inhalation |
US20060171899A1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-08-03 | Akwete Adjei | Water-stabilized aerosol formulation system and method of making |
PL196951B1 (pl) * | 1999-03-05 | 2008-02-29 | Chiesi Farma Spa | Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, cząsteczki nośnika i sposób wytwarzania nośnika |
IT1309592B1 (it) * | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Chiesi Farma Spa | Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e |
PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
GB0009468D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices |
GB0009469D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
GB0012261D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel process |
GB0012260D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
WO2002000197A1 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
EP2283818B1 (en) | 2000-11-30 | 2017-08-02 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
WO2002043700A2 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Vectura Limited | Particles for use in a pharmaceutical composition |
NZ526059A (en) † | 2000-11-30 | 2005-05-27 | Vectura Ltd | Method of making composite active particles in the presence of an additive material for use in a pharmaceutical composition |
WO2002056948A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Vectura Limited | An inhaler device |
GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
WO2003024396A2 (en) | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Glaxo Group Limited | Dry powder medicament formulations |
US7931533B2 (en) | 2001-09-28 | 2011-04-26 | Igt | Game development architecture that decouples the game logic from the graphics logics |
SE0200312D0 (sv) | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
EP1498116A1 (en) * | 2002-03-20 | 2005-01-19 | Hosokawa Micron Corporation | Method of manufacturing chemical-containing composite particles |
FI116657B (fi) * | 2002-03-28 | 2006-01-31 | Focus Inhalation Oy | Menetelmä kantoainehiukkasten käsittelemiseksi ja niiden käyttö |
US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
US7582284B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
US8273331B2 (en) * | 2002-08-21 | 2012-09-25 | Norton Healthcare Ltd. | Inhalation compositions |
WO2004028545A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Astrazeneca Ab | A COMBINATION OF A LONG-ACTING β2-AGONIST AND A GLUCOCORTICOSTEROID IN THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
EP1452179A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid |
US20060147389A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-07-06 | Vectura Ltd. | Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency |
WO2004093848A2 (en) * | 2003-04-14 | 2004-11-04 | Vectura Ltd | Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency |
US7094545B2 (en) | 2003-04-30 | 2006-08-22 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
EP1643973A1 (en) * | 2003-07-11 | 2006-04-12 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations comprising magnesium stearate |
JP2009514779A (ja) * | 2003-07-11 | 2009-04-09 | グラクソ グループ リミテッド | 医薬製剤 |
DK1500390T3 (da) | 2003-07-25 | 2005-09-19 | Ferring Bv | Farmaceutisk præparat som fast dosisform og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
CN1826099B (zh) * | 2003-07-25 | 2010-06-09 | 凡林有限公司 | 固体剂型药物组合物及其制造方法 |
WO2005025535A2 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Vectura Limited | Methods for preparing pharmaceutical compositions |
GB0321607D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-10-15 | Vectura Ltd | Manufacture of pharmaceutical compositions |
GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB0324918D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Composition |
GB0326632D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Jagotec Ag | Dry powder formulations |
SE0303569L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | DPI för avlämning av fuktkänsliga medikament |
SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
SE0303270L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Metod för administration av tiotropium |
CA2547782A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-16 | Microdrug Ag | Medical product containing tiotropium |
SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
SE0303571D0 (sv) * | 2003-12-03 | 2003-12-22 | Microdrug Ag | Medical product for moisture-sensitive medicaments |
US7018653B2 (en) | 2003-12-29 | 2006-03-28 | Ferring B.V. | Method for preparing solid dosage form of desmopressin |
JO3102B1 (ar) * | 2004-03-17 | 2017-09-20 | Chiesi Framaceutici S P A | صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة |
EP2708225B1 (en) * | 2004-04-23 | 2018-12-26 | CyDex Pharmaceuticals, Inc. | DPI Formulation Containing Sulfoalkyl Ether Cyclodextrin |
GB0409703D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-02 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
GB0426301D0 (en) * | 2004-11-30 | 2004-12-29 | Vectura Ltd | Pharmaceutical formulations |
ES2613391T3 (es) | 2005-02-10 | 2017-05-24 | Glaxo Group Limited | Procedimientos de fabricación de lactosa que utilizan técnicas de preclasificación y formulaciones farmacéuticas formadas a partir de la misma |
WO2006095788A1 (ja) * | 2005-03-09 | 2006-09-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 粒子およびその粒子を含有する製剤 |
EP2484382A1 (en) * | 2005-03-30 | 2012-08-08 | Schering Corporation | Medicament comprising a phosphodiesterase IV inhibitor in an inhalable form |
TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
GB0525254D0 (en) | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Jagotec Ag | Powder compositions for inhalation |
GB0613161D0 (en) * | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
GB0622818D0 (en) * | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
EP1944018A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation |
PL2425820T3 (pl) | 2007-02-11 | 2015-08-31 | Map Pharmaceuticals Inc | Sposób terapeutycznego stosowania dhe w celu umożliwienia szybkiego złagodzenia migreny przy jednoczesnym zminimalizowaniu profilu działań niepożądanych |
KR20100044225A (ko) | 2007-07-21 | 2010-04-29 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 5-피리디논 치환된 인다졸 |
EP2674417A3 (en) | 2007-11-21 | 2014-04-09 | Decode Genetics EHF | Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammation |
ES2523580T3 (es) | 2008-01-11 | 2014-11-27 | Albany Molecular Research, Inc. | Piridoindoles substituidos con (1-Azinona) |
WO2009088054A1 (ja) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Astellas Pharma Inc. | 精巣の疼痛又は不快感行動及び頻尿併発モデル動物 |
EP2080508A1 (en) | 2008-01-15 | 2009-07-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug |
WO2010059836A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Decode Genetics Ehf | Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease |
EP2191821A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-02 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Microparticles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone having improved adhesion properties for dry powder inhalation |
CA2750777C (en) | 2009-01-26 | 2018-04-03 | Israel Institute For Biological Research | Bicyclic heterocyclic spiro compounds |
US9925282B2 (en) | 2009-01-29 | 2018-03-27 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
WO2010097188A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhalation particles comprising a salt of carmoterol and a corticosteroid |
DK2400950T3 (da) | 2009-02-26 | 2019-07-29 | Glaxo Group Ltd | Farmaceutiske formuleringer omfattende 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorbenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol |
US20120101077A1 (en) * | 2009-04-24 | 2012-04-26 | Schering Corporation | Agglomerate formulations useful in dry powder inhalers |
WO2011015289A1 (en) | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl] amino]ethyl]-2(1h)-quinolinone hemi-fumarate |
GB0918249D0 (en) | 2009-10-19 | 2009-12-02 | Respivert Ltd | Compounds |
GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
EP2360147A1 (en) | 2010-02-22 | 2011-08-24 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process for preparing crystalline particles of a salt of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1H)-quinolinone (carmoterol) |
RU2585101C2 (ru) | 2010-04-01 | 2016-05-27 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Способ приготовления частиц носителя для сухих порошков для ингаляции |
PL2560611T3 (pl) * | 2010-04-21 | 2018-05-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Sposób wytwarzania cząstek o zredukowanych ładunkach eIektrostatycznych |
DK2563813T3 (en) | 2010-04-30 | 2015-11-30 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5a antibodies and methods of use of antibodies |
US9259376B2 (en) | 2010-06-03 | 2016-02-16 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. | Process for dry powder formulations |
BR112012032330A2 (pt) | 2010-06-22 | 2016-11-08 | Chiesi Farma Spa | formulação em pó seco inalável, uso de uma formulação em pó seco, inalador de pó seco e embalagem |
SI2600830T1 (en) | 2010-08-03 | 2018-05-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | A dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor |
US20130177651A1 (en) * | 2010-09-03 | 2013-07-11 | Pharmaterials Limited | Pharmaceutical Composition Suitable for Use in a Dry Powder Inhaler |
CA2812414C (en) | 2010-09-29 | 2020-09-22 | Pulmatrix, Inc. | Monovalent metal cation dry powders for inhalation |
RU2580890C2 (ru) | 2010-09-30 | 2016-04-10 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Применение стеарата магния в составах сухого порошка для ингаляции |
UY33337A (es) | 2010-10-18 | 2011-10-31 | Respivert Ltd | DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS |
US9808030B2 (en) | 2011-02-11 | 2017-11-07 | Grain Processing Corporation | Salt composition |
TR201105367A2 (tr) * | 2011-06-02 | 2012-12-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Akış özellikleri geliştirilmiş bir kuru toz formülasyonu. |
TR201205852A2 (tr) * | 2011-06-02 | 2012-12-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Geliştirilmiş yeni kuru toz formülasyonu. |
WO2013109215A1 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Preparation of dry powder formulations comprising formoterol |
WO2013109211A1 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulations comprising r-formoterol as active agent |
WO2013109210A1 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulations comprising budesonide |
KR101560288B1 (ko) | 2012-01-25 | 2015-10-14 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 흡입에 의한 투여를 위한 코르티코스테로이드 및 베타-아드레날린성 약물을 포함하는 건조 분말 제제 |
WO2013114371A1 (en) | 2012-02-01 | 2013-08-08 | Protalix Ltd. | Dry powder formulations of dnase i |
JP2015509788A (ja) | 2012-02-29 | 2015-04-02 | パルマトリックス,インコーポレイテッド | 吸入に適した乾燥粉末 |
PL2834244T3 (pl) | 2012-03-13 | 2017-01-31 | Respivert Limited | Krystaliczne inhibitory kinaz PI3 |
KR20140147891A (ko) | 2012-04-13 | 2014-12-30 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 응집체 입자 |
WO2014007771A2 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
WO2014007772A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
CN109846862A (zh) | 2012-10-25 | 2019-06-07 | 通用医疗公司 | 治疗阿尔茨海默病及相关疾病的组合疗法 |
US11052202B2 (en) | 2012-11-07 | 2021-07-06 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Drug delivery device for the treatment of patients with respiratory diseases |
US9757529B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
US9757395B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
EP3763366A1 (en) | 2013-01-28 | 2021-01-13 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Roflumilast n-oxide for use in treating autoimmune, respiratory and inflammatory disorders by inhalation |
GB201305825D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Vectura Ltd | New use |
WO2014160958A1 (en) | 2013-03-29 | 2014-10-02 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing the serum half-life of a therapeutic agent targeting complement c5 |
WO2014178891A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Otitopic Inc. | Dry powder formulations and methods of use |
US10525005B2 (en) | 2013-05-23 | 2020-01-07 | The General Hospital Corporation | Cromolyn compositions and methods thereof |
PL2821061T3 (pl) * | 2013-07-01 | 2018-05-30 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Nowe preparaty do inhalacji |
DK3409270T3 (da) | 2013-07-11 | 2021-04-26 | Chiesi Farm Spa | Tørpulverformulering omfattende et antikolinergikum, et corticosteroid og et beta-adrenergikum til indgivelse ved inhalation |
EP3052092A2 (en) * | 2013-10-02 | 2016-08-10 | Vectura Limited | Method and apparatus |
US9427376B2 (en) | 2013-10-10 | 2016-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient |
US10188757B2 (en) | 2013-10-22 | 2019-01-29 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
NZ711451A (en) | 2014-03-07 | 2016-05-27 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics |
US9554992B2 (en) | 2014-06-09 | 2017-01-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhalation particles comprising a combination of an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic |
EP2957552B1 (en) | 2014-06-16 | 2020-01-22 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Vilanterol formulations |
TR201407010A2 (tr) | 2014-06-16 | 2015-12-21 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vilanterol formülasyonları. |
EP3166641B1 (en) | 2014-07-09 | 2018-09-12 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A process for the preparation of formulations for inhalation |
US20170304459A1 (en) | 2014-10-10 | 2017-10-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide |
DK3212212T3 (da) | 2014-10-31 | 2020-12-21 | Univ Monash | Pulverformulering |
RU2693201C1 (ru) * | 2015-06-23 | 2019-07-01 | Шлюмберже Текнолоджи Б.В. | Распознание расклинивающего агента с помощью мобильного устройства |
US11224594B2 (en) * | 2015-09-16 | 2022-01-18 | Philip Morris Products S.A. | Nicotine formulations and methods of making and using the same |
JP6942126B2 (ja) | 2015-11-16 | 2021-09-29 | キエージ・フアルマチエウテイチ・エツセ・ピ・ア | 抗コリン作用薬、コルチコステロイド及びβ−アドレナリン作用薬を含む乾燥粉末製剤の製造方法 |
SI3620176T1 (sl) | 2015-11-16 | 2021-11-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Postopek za pripravo suhe praškaste formulacije, ki obsega antiholinergik, kortikosteroid in beta-andrenergik |
ES2948157T3 (es) | 2015-12-24 | 2023-09-01 | Philip Morris Products Sa | Cápsula de partículas de nicotina |
US20190240194A1 (en) | 2016-08-31 | 2019-08-08 | The General Hospital Corporation | Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases |
PL3621590T3 (pl) * | 2017-05-11 | 2022-01-17 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Sposób wytwarzania preparatu suchego proszku zawierającego środek antycholinergiczny, kortykosteroid i środek beta-adrenergiczny |
MA48620A (fr) | 2017-05-11 | 2021-04-28 | Chiesi Farm Spa | Procédé de préparation d'une formulation de poudre sèche contenant un anticholinergique, un corticostéroïde et un bêta-adrénergique |
US10583085B2 (en) * | 2017-05-17 | 2020-03-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
SG11202000105QA (en) | 2017-07-14 | 2020-02-27 | Cytomx Therapeutics Inc | Anti-cd166 antibodies and uses thereof |
EP3658033A4 (en) * | 2017-07-26 | 2021-02-24 | Shenzhen Xpectvision Technology Co., Ltd. | SYSTEM WITH A SPATIAL EXTENSION X-RAY SOURCE FOR X-RAY IMAGING |
EP3658184B1 (en) | 2017-07-27 | 2023-09-06 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | High concentration anti-c5 antibody formulations |
WO2019060604A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | INHALABLE MEDICINE |
CN115919780A (zh) | 2017-09-22 | 2023-04-07 | 维克图拉公司 | 含有硬脂酸镁的干粉组合物 |
WO2019060797A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | PROCESS FOR PRODUCING POWDERS FOR INHALING |
US10786456B2 (en) | 2017-09-22 | 2020-09-29 | Otitopic Inc. | Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation |
WO2019067708A1 (en) * | 2017-09-27 | 2019-04-04 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | METHOD FOR DECREASING PARTICLE SIZE |
WO2020010049A1 (en) * | 2018-07-02 | 2020-01-09 | The General Hospital Corporation | POWDERED FORMULATIONS OF CROMOLYN SODIUM AND α-LACTOSE |
AU2019311268A1 (en) | 2018-07-27 | 2021-02-11 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
AU2019334202A1 (en) | 2018-09-06 | 2021-03-25 | Innopharmascreen, Inc. | Methods and compositions for treatment of asthma or parkinson's disease |
MA54045A (fr) | 2018-10-30 | 2021-09-08 | Chiesi Farm Spa | Appareil pour administrer des médicaments à des patients ventilés mécaniquement |
BR112021012172A2 (pt) | 2018-12-12 | 2021-08-31 | Kite Pharma, Inc. | Receptores de antígenos quiméricos e de célula t e métodos de uso |
CA3138530A1 (en) | 2019-04-29 | 2020-11-05 | Insmed Incorporated | Dry powder compositions of treprostinil prodrugs and methods of use thereof |
EP4034079A1 (en) | 2019-09-24 | 2022-08-03 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
EP4138911A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-03-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cd19 antibodies and uses thereof |
WO2021237109A1 (en) | 2020-05-22 | 2021-11-25 | Trailhead Biosystems Inc. | Combination therapy for treatment of viral infections |
CN112451509B (zh) * | 2020-12-19 | 2023-03-07 | 沈阳药科大学 | 一种川丁特罗吸入粉雾剂及其制备方法 |
EP4320149A1 (en) | 2021-04-09 | 2024-02-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies targeting complement factor d and uses therof |
KR20240004287A (ko) | 2021-04-26 | 2024-01-11 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | 항-adgre2 항체 및 이의 용도 |
CA3216770A1 (en) | 2021-04-26 | 2022-11-03 | Tomoki Yoshihara | Anti-clec12a antibodies and uses thereof |
IL311837A (en) | 2021-10-20 | 2024-05-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | BCMA designated preparations and methods for their use |
WO2023117985A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity |
WO2023117967A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity |
WO2023150747A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-10 | Insmed Incorporated | Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof |
WO2024062007A1 (en) | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
GB1381872A (en) | 1971-06-22 | 1975-01-29 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions for inhalation |
GB1520247A (en) | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
GB1571629A (en) | 1977-11-30 | 1980-07-16 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing beclomethasone dipropionate |
US4349542A (en) * | 1979-06-08 | 1982-09-14 | National Research Development Corporation | Mixture containing active ingredient and dendritic crystalline sugar for tableting |
IT1204826B (it) | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
ES2044710T3 (es) | 1990-01-29 | 1994-01-01 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento y dispositivo de dosificacion de un polvo de granulometria fina. |
DE4140689B4 (de) | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
ATE204750T1 (de) | 1992-06-12 | 2001-09-15 | Teijin Ltd | Pharmazeutische zubereitung zur anwendung in den atemwegen |
GB2269992A (en) | 1992-08-14 | 1994-03-02 | Rh Ne Poulenc Rorer Limited | Powder inhalation formulations |
GB9322014D0 (en) * | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
DE4425255A1 (de) * | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
SE9700136D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
SE9700134D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
GB9501841D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
GB9515182D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
AR015173A1 (es) * | 1997-09-30 | 2001-04-18 | Mortimer Tech Holdings | Un procedimiento para el tratamiento de material particulado, en el cual particulas del material a ser tratado interactuan con particulas no estaticas deun segundo material, una mena calcinada que se obtiene mediante dicho procedimiento, un reactor para exponer particulas huesped a un fluido y un re |
EP1066074A1 (en) * | 1998-03-16 | 2001-01-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Aerosolized active agent delivery |
CZ303154B6 (cs) * | 1998-11-13 | 2012-05-09 | Jagotec Ag | Suchá prášková formulace k inhalaci obsahující stearát horecnatý |
GB9826783D0 (en) * | 1998-12-04 | 1999-01-27 | Scherer Ltd R P | Inhalation powders |
PL196951B1 (pl) | 1999-03-05 | 2008-02-29 | Chiesi Farma Spa | Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, cząsteczki nośnika i sposób wytwarzania nośnika |
KR100702878B1 (ko) * | 1999-10-29 | 2007-04-04 | 넥타르 테라퓨틱스 | 개선된 분산성을 갖는 건조 분말 조성물 |
GB0009469D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
GB0009468D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices |
WO2002000197A1 (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
-
2001
- 2001-04-11 PE PE2001000338A patent/PE20011227A1/es active IP Right Grant
- 2001-04-16 TN TNTNSN01060A patent/TNSN01060A1/fr unknown
- 2001-04-17 PT PT01931612T patent/PT1274406E/pt unknown
- 2001-04-17 WO PCT/GB2001/001751 patent/WO2001078695A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 EE EEP200200593A patent/EE05257B1/xx unknown
- 2001-04-17 CZ CZ20023437A patent/CZ301904B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 GB GB0109432A patent/GB2363988A/en not_active Withdrawn
- 2001-04-17 WO PCT/EP2001/004338 patent/WO2001078693A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 HU HU0300593A patent/HU229797B1/hu unknown
- 2001-04-17 PL PL01358640A patent/PL358640A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 EP EP07110708A patent/EP1829533B1/en not_active Revoked
- 2001-04-17 DE DE60123031T patent/DE60123031T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 JP JP2001575995A patent/JP2003530425A/ja active Pending
- 2001-04-17 AT AT01931612T patent/ATE339195T1/de active
- 2001-04-17 SK SK1491-2002A patent/SK284248B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 US US10/257,790 patent/US8182791B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 SI SI200131003T patent/SI1719505T1/sl unknown
- 2001-04-17 DK DK06017742.5T patent/DK1719505T3/da active
- 2001-04-17 DK DK01931612T patent/DK1274406T3/da active
- 2001-04-17 BR BR0110139-0A patent/BR0110139A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 WO PCT/GB2001/001732 patent/WO2001078694A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 NZ NZ521887A patent/NZ521887A/en unknown
- 2001-04-17 EP EP01921610A patent/EP1276472B1/en not_active Revoked
- 2001-04-17 DE DE60131265T patent/DE60131265T2/de not_active Revoked
- 2001-04-17 AT AT01921625T patent/ATE377416T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 HU HU0300499A patent/HU229270B1/hu unknown
- 2001-04-17 IL IL15230601A patent/IL152306A0/xx unknown
- 2001-04-17 CA CA002406119A patent/CA2406119C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 EP EP01931612A patent/EP1274406B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 KR KR1020027013929A patent/KR20030069047A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 MX MXPA02010212A patent/MXPA02010212A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 AT AT07110708T patent/ATE513542T1/de active
- 2001-04-17 GB GB0109431A patent/GB2363987A/en not_active Withdrawn
- 2001-04-17 EP EP06017742A patent/EP1719505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 DZ DZ013315A patent/DZ3315A1/fr active
- 2001-04-17 HU HU1300117A patent/HU230464B1/hu unknown
- 2001-04-17 EP EP10185445.3A patent/EP2272508B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 PT PT01921610T patent/PT1276472E/pt unknown
- 2001-04-17 CA CA2406201A patent/CA2406201C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 BR BR0110141-2A patent/BR0110141A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 ES ES01921625T patent/ES2292576T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AT AT06017742T patent/ATE521340T1/de active
- 2001-04-17 AU AU48581/01A patent/AU784719B2/en not_active Ceased
- 2001-04-17 PL PL359289A patent/PL204251B1/pl unknown
- 2001-04-17 US US10/257,368 patent/US6884794B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 DE DE60125344T patent/DE60125344T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 MY MYPI20011834A patent/MY129384A/en unknown
- 2001-04-17 MX MXPA02010213A patent/MXPA02010213A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 PL PL358875A patent/PL204213B1/pl unknown
- 2001-04-17 BR BR0110301-6A patent/BR0110301A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 EP EP01921625A patent/EP1276473B1/en not_active Revoked
- 2001-04-17 SI SI200130658T patent/SI1274406T1/sl unknown
- 2001-04-17 AT AT01921610T patent/ATE348603T1/de active
- 2001-04-17 ES ES01931612T patent/ES2272473T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 ES ES01921610T patent/ES2275669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AU AU2001258343A patent/AU2001258343A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-17 DK DK01921610T patent/DK1276472T3/da active
- 2001-04-17 MX MXPA02010218A patent/MXPA02010218A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 CN CN01808256A patent/CN1424909A/zh active Pending
- 2001-04-17 SA SA01220062A patent/SA01220062B1/ar unknown
- 2001-04-17 CA CA2405767A patent/CA2405767C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 HU HU0300490A patent/HUP0300490A2/hu unknown
- 2001-04-17 AU AU48595/01A patent/AU4859501A/en not_active Abandoned
- 2001-04-17 PT PT06017742T patent/PT1719505E/pt unknown
-
2002
- 2002-10-04 MA MA26851A patent/MA26892A1/fr unknown
- 2002-10-16 NO NO20024980A patent/NO332025B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-16 NO NO20024973A patent/NO342999B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-16 NO NO20024971A patent/NO20024971L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-03-08 US US11/073,625 patent/US7223748B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-11-28 CY CY20061101708T patent/CY1107315T1/el unknown
-
2011
- 2011-06-20 NO NO20110885A patent/NO336687B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-04-25 US US13/455,277 patent/US20120308613A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-28 JP JP2012217416A patent/JP2012255035A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU229270B1 (en) | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers | |
US9566239B2 (en) | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers | |
JP6004233B2 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤を含む乾燥粉末製剤 | |
US6521260B1 (en) | Carrier particles for use in dry powder inhalers | |
CA2353448C (en) | Improvements in or relating to powders | |
TW201204412A (en) | Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug | |
WO2008134817A1 (en) | Composite carriers for dry powder inhalation therapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GB9A | Succession in title |
Owner name: VECTURA LIMITED, GB Free format text: FORMER OWNER(S): VECTURA LIMITED, GB; VECTURA GROUP PLC, GB; VECTURA LIMITED, GB |
|
HC9A | Change of name, address |
Owner name: VECTURA LIMITED, GB Free format text: FORMER OWNER(S): VECTURA LIMITED, GB; VECTURA GROUP PLC, GB; VECTURA LIMITED, GB |