HU229270B1 - Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers - Google Patents

Description

GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK SZÁRAZ POR INRALÁTORÖ&ROX

A találmány betégzés útjáa> száraz por formájában. adagolandó készítményekre vonatkozik, amelyek alkalmasak a hatóanyagoknak a pnltnonális betegségektől, így példáéi asztmától szenvedő betegek aisó légzőtraktusába való hatékony eljuttatására.

Inhalálhatö aszltnsellenes szereke! széles körben alkalmaznak reverzibilis légöt-eteódások, gyulktdás és túlérzékenység kezelésében.

Jelenleg a legszélesebb körben alkalmazott Inhaláciös terápiás rendszerek a nyomás alatti, mért dózist kibocsátó inhalátorok (rnelered dose inhalers, Möí-fe), amelyek hajtógázt alkalmaznak a gyógyhatású termékei tartalmazó «seppeknek a légzötraktusba való juhaihsához,

A praktikusságok és népszerűségük ellenére azonban ezeknek a mért dózist adagoló- inhalátoroknak vannak hátrányaik:

i) a szórófej ízyllását elhagyó cseppecskék lehetnek nagyok vagy rendkívül nagy sebességűek, ami nagy mértékű orofermgeútis lerakodást eredményez azon dózis kárára, amely a tüdőkbe hatol;

a hatóanyag azon mennyisége, ameiy áthatol a hörgőkön, tovább csökkenhet a rossz irshaladós technika miatt, mivel a betegeknek általában nehézségük van az eszköz működésbe hozásának és a belégzésnek a szinkronizálásával;

h) a klörílnrokarbonek (CFC-k), mint például a freonok, amelyeket az MDl-k haj légárként .tartalmaznak, a környezel szempontjából előnytelenek, mivel az atraoszfera ózonrétegét bizonyítottan károsítják,

A száraz por inhalátorok fdry powder Inhalers, DPí-k) az M&l-k értékes alternatívái hatóanyagoknak a légntakba való adagolására. A OPl-k Rí előnye;

i) légzéssel működtetett leadó rendszerek, nem szükséges a működtetésüket koordinálni, mivel a hatóanyag felszabadulása a beteg saját helégzésétol függ;

ti) nem tartalmaznak környezetkárosító hatású hajtógázekat;

Ilii a bejt-itatott részecskék sebessége a belélegzett levegöáranteval azonos vagy annál kisebb, ami hajlamosabbá feszi a részecskéket a légáram követésére, jobban, mint a gyorsabban mozgó MDÍ részecskék: esetében, ezáltal csökken a felső légúti szakaszban a lerakódás.

A öPl-ket két alaptípusra oszthatjuk;

i) egyetlen dózisó inhalátorok, a hatásos vegyölet előre szétosztott egyetlen dózisainak az adagolására; a) sokdózlsú száraz por inhalátorok (rattltidose dry powder ínhalens, MDkl-k), amelyek vagy előre szétosztott egyszeres dózisokat: tartalmaznak, vagy előre töltöttek a hatóanyag olyan mennyiségeivel, amelyek több dózishoz elegendőek; mindegyik dózist egy az inhalátoron belüli adsgolöegység ltozza létre.

A szükséges belégzési áram-sebességek íliíebpere) alapján, ami viszont szigorúan a designtól és a meehttnikaí jellemzőktől függ, a DPl-k

i) kis ellenállású eszközökre (>9Ö llier/perc);

ii) közepes ellenállású eszközökre (kb. «0 li tehperc); és híj nagy ellenállású eszközökre (kb. 30 liter/pere) is oszthatók.

A megadott áramlást sebességek a 4 kPa nyoraásesásre vonatkoznak az Európai Gyógyszerkönyvvel (Fór. Pb.) összhangban.

A száraz porok formájában inhalálására szánt hatóanyagokat rnlkromzált por formájában kell hasznába.

»«**

ΧΦ *φ*φ ΦφΦΦ

Φ X Φ X Φ Φ * φ « X # * φ φ *

Α» ·Φ Φ ΧΦΦΦ úgyhogy ezekekre a porokra a néhány mikron (»M) részecskeméret jellemző. Ezt a méretet egy jellemző ekvivalens görobátmérő mérésével állapítjuk meg, amely aerodinamikai átmérőként ismert, sz mutatja a levegőáram has szuszpendált részecskéknek a szállíthatóságát. A kővetkezőkben részecskeméretnek, a tömeg szerinti közepes aerodinamikai átmérőt (mass médián aerodyns-nte öiameter, MMAD) tekintjük. Általában szokat s részecskéket tartják belélegezherékuek, amelyek átmérője t),5~6 pm, mivel ezek képesek az alsó tüdőkbe, azaz a bronehioláris éa alveoiáris- helyekre hatóim, ahol a felszívódás történik. A. nagyobb részecskék legtöbbje lerakóóik az orotárhgeáüs üregben, igy ezek sea tadják, elérni az említett helyeket, a kisebb részecskéket pedig a beteg kileheli.

Noha a hatóanyag tnikrorézálástt lényeges az inhalálás alatt a tüdők alsó- részeiben való lerakódás szempontjából, az Is ismert, hogy móréi finomabbak a részecskék, annál nagyobbak a kohéziós erők, A nagy kohéziós erők gátolják a por kezelését az előállítási eljárás (öntés, tőkés) alatt. Ezen túlmenően csökkentik a részecskék gördüiékenységét, miközben elősegítik az agglomerációjukat és/vagy a fáinkhoz való tapadásokat. A sok· dózisé DPNkben a remi jelenség rontja a por formának a tartályból az aeroszolizálö kamrába való töltését, így ez kezelési és adagokis-pontossági proh lámákat okoz.

A rossz göréü-lékenység káros az adagolt dózisnak a beléiegezheíö frakciójára nézve is, mivel a hatóanyag-részecskék képtelenek elhagyni az inhalátort és -az inhalátor belsejéhez -apadva maradnak, vagy nagy agglomerátumok formájában hagyják el az inhalátort; az aggíomerélt részecskék viszont nem tudják elérni a tüdők bronehioláris és alveoiáris helyeit. Az inhalátor egyes működtetései között, és az Inhalátorok között, valamint a részecskék különböző adagjai között a részecskék agglomerációjának, mértékét illetően, fennálló bizonytalanság a dózis rossz reprodukálhatóságához ts vezet.

A technika állása szerint ezen porok folyási tulajdonságainak javítására alkalmas egyik tehetséges eljárás a nükronizáh részecskéknek - ellenőrzött módon - aránylag nagy sűrűség» és tömörségű gömbökké való agglomerálása, Az eljárást gömböly késnek, míg a képződött kerek részecskéket pefietekn-efe nevezik. Amikor a gömbölyítés előtt a hatóanyagot egy vagy több segédanyag finom részecskéinek sokaságával keverik, a képződött termékét puha pelletekuek: heverik.

Inhalálásra alkalmas porokat egyébként úgy is fbnmuláíhattmk, hogy a roikronizált hatóanyagot olyan »** * hordozóanyaggal (általában iafctózz&l, előnyösen α-laktóz-ínowhldráttai} keverjük; amely durvább részecskékből áll, ily modort úgynevezett “rendezett keverékeket kapunk.

A rendezett keverékeknek és peileteknek azonban képeseknek kell lenniük a helégzés alatt a hatóanyagrészecskék hatékony leadására, annak érdekében, hogy azok elérhessék a tüdőkben a eélhelyeket.

Ebben a tekintetben jói ismert, hogy a részecskék közötti erők, amelyek két összetevő között alaktdnak ki a rendezett .keverékekben, lehetnek túl nagyok is, és sgv megakadályozzák a tmkroatzák hatóanyagrészecskéknek a durva hordozóanyag-részecskék felületétől való elszabadulását az inhalálás alatt, A hordozóanyag-részecskék felülete valójában sem sima, hanem egyenetlenségek és repedések vannak rajtó, amelyek nagyenergiájú helyek, amelyekhez a hatöm-yag-részecskék előnyösen vonzódnak és erősebben tapadnak, Emellett a kis szilárdságú hatóanyagokból álló rendezett keverékeknél az eloszlás egyenletességé vei és Igy a pontos dózisok adagolásával kapcsolatosan Is problémák lehetnek.

Másrészt a lágy pelletek egy olyan mértékű belső koherenciát érhetnek el, árul akadályozza a kis részecskékre való széttörésüket az inhalálás alatt; az ilyen hátrány különösen- döntő momentumnak tekinthető nagy-ellenállású száraz por inhalátorok alkalmazásakor. Ezen inhalátorok esetében kisebb energia áll renáeíkefc** * *»»·’ sésre a pereteknek a hatóanyag kis primer részecskéire való széttöréséhez. A lágy pelleteknél kezelési problémák adódhatnak: az iríhalsíor töltése és alkalmazása sors®.

A körvonalazott összes problémát és hátrányt tekintve nagyon -előnyős volna olyan készítmény rendelkezésre bocsátása, amely alkalmas kis szilárdságú hatóanyagok adagolására száraz por inhalátorral előnyösen oagyelíenállású száraz por inhalátorral való inhalálás árián, amely készítménytí> a hatóanyag-eloszlás j ő egyenletessége; ti) kis hatóanyagáözís variáció (más szóval az adagolt dózisok megfelelő pontossága); iii) jő gördaiékenyseg; iv) megfelelő fizikai stabilitás az eszközben alkalmazás elolt; v) a kibocsátott dózist és a ftuomrészecske-frakeiőt (beldlegezhetö frakciót)- illetően jő teljesítmény jellemez.

Egy elfogadható késAtmény esetében egy másik követelmény a megfelelő tárolhatóság.

Ismeretes, hogy a kémiar vegyületek kémiai-fizikai változásokon, pékiátd amorfizáiódáson mehetnek keresztül amikor mechanikai stressznek vannak kitéve. Az amorf vagy részlegesen amorf anyagok viszont nagyobb mennyiségben abszorbeálnak vizei, mint a kristályos anyagok {Haneoeket al, J. Pkarm. Scí., 86. 1-12 ί 1997)], igy az olyan készítményeknek, amelyek hatóanyagának kémiai stabilitása a nedvességtartalomra különösen érzékeny, előnyére vál ik, ha előáll írásuk során a lehető legkisebb energiájú, kezelési lépést alkalmazzák.

Ezért nagyon előnyös, lenne az ilyen készítmény előállítására alkalmas olyan eljárás rendelkezésre bocsátása, amelyben egy alacsony energiájú lépes valósai .meg a hatóanyagnak a keverékbe való belefoglalása alatt, ily módon megfelelő tárolhatóságot biztositnnk a készítménynek, amely a kereskedelmi terhesre, tárolásra és felhasználásra alkalmas.

·“♦ »

A talál-nány egyik, célja olyan száraz porként. inhalálás útján adagolandó készítmény rendelkezésre bocsátása, -amely készítmény alkalmas a hatóanyagoknak a puímonáiis betegségektől, például asztmától szenvedó betegek alsó légzötrsktnsáfea való hatékony eljuttatására. A ta&haány célja közelebbről olyan, száraz pótként, inhalálás útján adagolandó készítmény rendelkezésre bocsátása, amely szabadon folyik, egyszerű módon előállítható, fizikailag és kémiailag stabil és képes .pontos dózisoknak és/vagy hatóanyagok nagy fmomrészecskefrakeiójának az adagolására.

A találmány első megvalósítási módjának megfelelően egy port bocsátunk rendelkezésre .száraz por inhalátorban való alkalmazásra, amely i) egy fiziológiailag elfogadható -segédanyag és adalékanyag együttes mikronizáiásáva) készült keverék finom részecskemérete frakcióját, amely keverék közepes - részeeskeraerete 35 p.m-nél kisebb; ii) egy fiziológiailag elfogadható hordozóanyag durva részecskékből álló frakcióját, amelynek a részeeskeátméröje legalább Kit) pm; és iii) legalább egy hatóanyagot tartalmaz, amelynek részecskémé me kisebb, mini lö p.m, az (i) keverék 'legfeljebb 99 ;ömeg%-bau segédanyag-részecskét és 1 tömeg%-b;to adalékanyagot tartalmaz, és a .finom segédanyag-részecskék és a durva hordozóanyag-részecskék aránya 1 :99 és 40:60 t»meg% közötti.

Az adalékanyag-részecskék: részlegesen bevonják a segédanyag-részecskék és a durva hordozóanyagrészecskék felületét. Ezt bizonyos vízben nem oldódó adalékanyagok, például közelebbről a magnézium•sztearáí, és más sztearíosavtószt-exek, sztorfnsav és más zsírsavak és észterek esetében ügy érhetjük el, hogy kihasználjuk s sajátságos íihrsképzö -tóajdöftságaikai amint arról a WO ÖÖ/53I57 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban beszámolnak. A bevonást pásztázó elektronmikroszkóppal (scsnnitsg eleetrort mieroseope, SEM) mutathatjuk ki, és a bevonás mértékét leképező vizsgálati módszerekkel értékelhetjük.

Azt találtok, hogy a fiziológiailag elfogadható segédanyag részecskeméretének, amely az (i) keveréknek a fo komponense, különös jelentősége van, és a legjobb eredményeket az aeroszol -teljesítményét illetően akkor ** *

-χ « V éljük el, amikor a í-észeeskemérete 3.5 μ;»-ίΐόΙ, előnyősén 3δ #m«nél, előnyösebben 20 ute-oúh és még előnyösebben 15 {«n-nél kisebb·.

Egy előnyösebb megvalósítási módban a találmány szerinti készítmény kemény pétietek” alakjában van, és ezeket a jelieteket a keverék görsbőlyítósével kapjuk.

A kemény perietek”-en elyae gömb alakú és télgömb alakú egységeket értünk, amelyeknek a mamát durva részecskék képezik. Á fogaimat a találmány szerinti készítménynek a technika állásából ismert lágy perietektől vaió megkülönböztetésre vezettük, he, amely lágy pereteket, csak mitofinom részecskék alfotsak (WO 95/24889, GB 1520247, WO 98/31353}.

Á gőmböiyítes'' a részecskék gömbőlyöáési folyamatát jelenti, amely a kezelés alatt megy végbe.

A találmány egy még előnyösebb megvalósítási módjában a durva horsfozóanyag-ré&zecskék legalább 175 |tm méretűek, és erősen repedezett felülettel rendelkeznek. A fentebb finrlúett részecskemérete, hordozóanyag különösen előnyős, amikor a finom .segédanyag-részecskék a végső készítmény legalább 10 törneg%~áí alkotják. Azt találtuk, hogy míg a hagyományos hordozóanyagokat tartalmazó és 5 % fölötti mennyiségű finom részecskét magukban foglaló készítmények tossz, és a 10 % fölötti mennyiségű .finom részecskéi magukban fogláré készíisnények nagyot: rossz folyási tulajdonságokkal rendelkeznek, a találmány előnyös megvalósítási módja szerinti készítmények megfelelő folyási tulajdonságúak még akár 40 tömeg%-ot elérő fínmnrészecske(azaz hatóanyag-részecske és finom segédanyag-részecske) tartalom: mellett is.

A technika állásába» több megközelítést ismerteinek a kis szilárdságú hatóanyagok folyási ödajdonságainak és respirációs teljesílméayéaek a javítására. A WO 98/31351 számú nemzetközi közrebocsátást iratban.

formoíetoh és egy hordozóanyagot tartalmazó száraz por készítményt igényelnek, amelyben mindkét anyag finomeleszlásű formában van, ahol a készítmény töltőn térfogatsörúsége 0,28-9,3 8 g/ml A készítmény lágy pellet alakjában van, és nem tartalmaz semmilyen: adalékanyagot.

Az EP 441740 számú európai -szabadalmi leírásban nem gördülékeny porok agglomerálására és adagolására alkalmas eljárása és berendezés: Igényelnek, ahol a porókat előnyösen mikromzák formötaíí-fumarát és físotn részecskéje laktóz alkotja (lágy péketek).

A technika állásában még több olyan eljárás található, amelyek általános célja inhalálásra- alkalma» porok gördúíékenységé'tek a javítása és/vagy a hatéanyug-részeeskék és a hordozóanyag-részecskék közötti tapadás csökkentése.

» A GB I 242 2Π számú, a GB 1 381 872 számú és a GB 1 571 629 számú nagy-btitestiai. szabadalmi leírásokban gyógyszer porokat ismertetnek inhalátorban való alkalmazásra, amelyekben a mikromzált hatóanyag (0,01-10 pm) 30-80 por, 80-130 μη> és 400 pur alatti méretű bordozóanyag^részeeskékkel van keverve, ahol a részecskék legalább 50-tőmeg%-a 30 am feletti.

♦ A WO 87/05213 számú nemzetköz: közrebocsátást iratban hordozóanyagot ismertetnek, amely egy szilárd, vizoldható hordozóanyag és egy kenőanyag, előnyösen 1 % magnézíam-szfearát kenglornetáht-mát tartalmazza a por technológiai telajdoítságaúrak oly módon, való javítására, hogy megoldja a reproánkálhatósági iVföbiéöúlkat, amelyek egy oagyellenáliású inhalátor ismételt alkalmazása után jelentkeznek.

« A WO 96/02231 száma nemzetközi közrebocsátás: iratban olyas keveréket igényelnek, amelyre jellemző, hogy a mikronizáit hatásos vegyület durva szemcséjű hordozóanyaggal van keverve, amelynek részecskemérete 400 pm - 10öö ura. A találmány előnyös megvalósítási módja szériát a komponenseket addig (maximum 45 percig) keverik, amíg & hordozóanyag-kristályokat a finom részecskék bevonják, Nem közölnek példás

X ΧΦΦΦ Φφ «««« ΦφΦΑ Μ

ΦΦ Φ X Φ X ♦ Φ * » Φ Φ X φ » *

X X ♦ Φ XX * X

Φ.ΦΧ- ΧΦ φφ » « **·φ.χ kisegítő adalékanyagokra és/vagy kis szilárdságú hatóanyagokra vonatkozóan.

· Az EP 0 863 81.5 számú európai szabadalmi leitásban finom nsszsesfeéfenek .(<10gm) durvább (>20 uní) hordozóanyag-részecskékhez való adását igénylik az aeroszolizálásí lazls alatt kibocsátott hatóanyag mersnyiségécek -szabályozására és optimalizálására.

♦ A WÖ· 95/1 lóőő szántó nemzetközi közrebocsátást iratban eljárást iraak le hordozóanyag-részecskék felöfetí tolajdksnságaínak módosítására azáltal, hogy kis szemcsék alakjában, kiszakítanak műiden egyenetlenséget a részecskék méretének lényeges változtatása nélkül. A hordozóanyag fenti előzetes kezelése miatt a snikrosizált hatóanyag-részecskék gyengébb részecskék közötti adhéziós erőnek vannak kitéve.

* Á WO 96/23485 szántó nemzetközi közrebocsátást Irat szerint .hordozóanyag-részecskéket kevernek tapadásgátló vagy sőríódásgáiló· anyagúak amely egy vsgy több aroinosavat (előnyösen feneint): íoszfölipidet vagy felöietaktiv anyagot iartídtnaz; az adalékanyag menny iségét és a keverési eljárást előnyösen úgy választják meg, bogv valódi bevonás ne menjen végbe. A feltaláló azt gondolja, hogy a nem összefüggő bevonat a bevoaaf’-tal szemben .fontos és előnyös tulajdonság. A hordozóanyag-részecskéket az adalékanyaggal való összekeverés után a WO· 95/11666 szánté nenrzetközj közrebocsátást iratban ismertetett eljárásnak vetik alá.

» Kassem (London University Thssís 19ŐÖ) aránylag nagy mennyiségű (1,5 %) magnézimn-sztearát alkalmazásáról számol he a heiélegezhetö” frakció növelésére. A közölt mennyiség, azonban túl nagy, és csökkenti a keverék mechanikai stabilitását az alkalmazás előtt » A WO ÖŐ/28979 száma nemzetközi közrebocsátást iratban, amelyet a jelen bejelentés legkorábbi elsőbbségi napja után hoztak nyilvánosságra, roagnéztóm-sztearát kis snemsyiségtóríök alkalmazását írják le az inhalálást» szánt száraz por készítmények nedvességgel szembeni stáb tiltásának javítására.

« A WO 06/33789 szántó tsomzetközi kőzrehocMfási italban, amelyet szintén a jelen bejelentés legko·rábbi elsőbbségi napja után pubkkaitak, egy segédanyag port Írnak le hibalálbató hatóanyagokhoz, amely egy durva első frakciót, egy finom második frakciót és egy temer szén tattalmáz, amely lehel például jeuefe.

A fentebb említett irodalmi helyek egyikén sem ísmenették. a jelen találmány szerinti készítmény tulajdonságait, és a bennük levő kliam'tásök egyike sem járni hozzá a találmány szerinti probléma megoldásához. Minden arra irányuló kísérlet, hogy kis szilárdságú hatóanyagokból stabil por készítményt állítsanak elő, amely jó gördőlékenységő és nagy a fraomrészeeske-frakclója, amely jellemzőket a technika- állása szerint például rendezett keverékek előállításával, finom frakció hozzáadásával, további .adalékanyagok hozzáadásával próbáltak. kialakítani, valójában sikertelen veit, amint azt a későbbi példák mutatják. Korábban gyakran előfordult, hogy egy műszaki probléma megoldására (szaz a hatóanyag-részecskék diszperziójának javítására) tett javaslatok károsan érintették egy másik probléma (például a gordSIekenység, mechanikai stabilitás) megoldását, vagy tóráiévá. Ezzel szemben a találmány szerinti készítmény kiváló teológiai telajdonságokaí és fizikai stabilitást és jó teljesítményt mutat a finom részeeskefrakclőí illetően, amely frakció előnyöseit 40 %-nái nagyobb. A. partnerek közötti kohéziót oly módot· állkoítók. be, hogy a tapadási erő megfelelő legyen s hatóanyagnak a h<?rdozóanyag-részecskék feleletén való tartásához s száraz por előállítása alatt és az adagolőeszközbsn az alkalmazás előtt, de tegye lehetővé a hatóanyag-részecskéknek a légzőtraktusban való hatékony diszperzióját gyenge tnrbniencfe mellett is, ami a nagyellenállásó eszközökben alakul ki.

A techrtlka állásában megállapítottakkal (EP 441740) ellentétben, a találmány szerinti készítményben egy adalékanyag nem rontja feltétlenül a pelfetek alkalmazás előtti integritását.

A íaiálotóny egy második megvalósítási módjának megfelelően eljárást bocsátunk rendelkezésre a találφφφ

«Φ φφ « * φ

Φ Φ*«« XX χ*«Χ ΦφΧΧ »χ ♦ * * ♦ « * X * X * X χ χ Μ X Φ

ΦΦΧ» « Φ χ χ

XXΦ «« χχ » φ ΦΧΧΧ mány szerinti- készítmény elöáílításám, oly módon, bogy az adaiékattyag-részecskék részlegesen bevonjak mind t.»í·♦ ♦

a segédanyag-részecskék, mind a durva herdozóanyag-részecsáeék a felületét. ♦’ „ X

*. »·

Egy speciális megvalósítási mód szerint oivao eljárást bocsátunk rendelkezésre, amely a következő lápé- .·**♦ . » . Φ.

* * * seket foglalja magában: i) a sezédasryag-részecskéket és az adalékaavag-részecskékeí egvütí mákramrélíuk, »v« • * . ♦ hogy a részecskeméretük 35 pm alattira csökkenjen. és ezzel egyidejűleg az adalékanyag-részecskékkel a se- » ** · *~ Φ X ·* * ^J gédanyag-részecskék felületét részlegesen bevonjuk; ti) a képződéit keverékei: a durva hordozóanyag** részecskékkel keverve ágy gombölyitjük, hogy a keverék részecskéi a ámva hotdozóaayag-részeosk^t felületé* « «X kéz tapadjanak; in) a gömbölyített részecskékhez keveréssel hozzáadjuk a hatóanyag-részecskéket. · ··

Bizonyos esetekben valóban előnyősnek találtuk, hogy a részecskéket legalább két-órás át keverjük ahhoz, hogy jő ímojm-észecske-frakciót (belélegezhető frakciói) .kapjunk, és oe tegyen a ragadással probléma az előállítás során·.

A technika állásával (WÖ 98/31351) szemben a hatóanyagot egyszerű keveréssel ís a keverékbe foglalhat jak, igy elkerülünk minden potenciális mechanika: stresszt, ami zavarhatja a hatóanyag részecskéinek a kri-stályosságát.

A durva és írnom hordozóanyag-részecskéket előnyösen bármilyen ferttsokológtailag elfogadható közömbös anyag vagy ilyen anyagok kombinációja alkothatja;: előnyös hordozóanyagok a kristályos cukrokból, különösen a laktózbol készültek; a legelőnyösebbek az a-laktóz-;nonohidrátbői készültek. A durva feoídozóanyag-részecs kék átmérője legalább 145 unt, előnyösen legalább 175 pút, előnyösebben 175 és 4Ö6 μ közötti, még előnyösebben 210 és 355 prn közötti.

Számos módszer alkalmazható annak meghatározására, hogy a boídozéanyag-részecskékaek tepedezett-e a felülete,, ami képessé teszi őket aránylag nagy I7no:nrészeeske-íartafom visszatartására lényegében szegregálódás nélkül.

1. Tömöttel teázás utáni)· halmazsíiritség meghatározása

A repedezett hordozóanyag-részecskék tömörített haímazsőrüsége kb. ő% vagy több, előnyösen 15 % vagy több, krsebb, mist az ugyanolyan anyagból készült hordozóanyag-részecskékre és az inhalá&até porok előállítására hagyományosan alkalmazott hordozóanyag-részecskékre jellemző érték. A kristályos cukrok, példáid a íaktóz hordozóanyag repedezett részecskéinek tömörített hatmazsürílsége -0,75 g/cm’-oéi, és előnyösen 0,70 grém’-néi nent nagyobb. Asutak a laktóz minőségnek a tömörített haímazsőrüsége, amelyet a kereskedelmi DPI készitménvskben hagyományosan használnak, jellemzően kb. 0,8 g/emrí A tömörített hairoazsürnségeket amelyekre itt utalunk, a következőképpen mérhetjük.

Egy mérőhengert egy (első serpeayös (két hely) mérlegen lemérünk., A mérőhengerbe megközelítőleg 50 g port helyezünk, és a tömegét feljegyezzük. A port tartalmazó mérőhengert egy rázó volnméterhez kapcsoljuk (Jel Síampfvöluineter). A fázó volaméiert 2öÖ rázásra állítjuk be. Mindegyik rázás alatt a mérőhengert megemelj és hagyja egy beállított távolságból leesni, A 20Θ rázás után a por térfogatát megmérjük. A rázást megismételjük, és az új térfogatot megmérjük. A rázást addig folytatjuk, amíg a por tovább már rteia tömörödik. A rázás utáni, tömörített hateazsörüséget ügy száinüjuk, hogy a por tömegét a végső rázás utáni térfogattal őszijük. Az eljárást három alkalommal ismételjük (minden alkalommal új porral) rmndea vizsgált por esetében, és a közepes tömörített halmazsürílseget a bárom végső rázás tttám térfogatértékböl számítjuk.

2. Higanyinirüziős porozimetria. A idganyfotrézlös porozimebia a pórusrnéret-eloszlási és a felniéi természetét, valamint a -részecskék pórusszerkezetét határozza meg. A porozirneíriás adatokat megfelelően 3,2 kPa φφ

ΦΦ ΦΦ «Φ ΦΦ V Φ Φ

X Φ Φ ν

Λ * Φ X X ΦΦ* ΦΧ «« és 8.7 MFa közötti .RyomástsríoHtáoyba'» gyűjtjük, például egy Autopore 9209 ti porozáméterr (Micronrerities, N-orc-ross, USA) alkalmazva. A mintákat 5 Pa alatti nyomásra kell evakuálni az analízis elolt a levegő és a lazán kötőit télsieti víz eltávolítására.. A megfelelő laktésznak a hahoazslifösége ö,ő5 g/cm’-oék es előnyöse» Ö,ő g/cítt’-nél nem nttgyohb, Egy megfelelő laktőzra a teljes intrúziós térfogat Is jellemző, amelyet higanylntrüziös pomzunetriás módszerrel mérünk, amely intrüziös térfogat legalább 0,8 enűgj és előnyöse» legalább 0,9 em³g' ^!, (Azt találtak, hogy a higanymírüziós porozimeíríás módszerrel 0,6 g/crtf-oek tőért haSmazsűruságü iuktóz tömörített háhuazsűrüsége kb. 9,7 g/e»r, mig az eltérés a két módszer között a kisebb sűrűségeknél kisebb.)

3. Repedezctíségi index⁴', A 'kcpedszoKségi index” fogalom a jelen leírásba» a részecskék elméleti borkolótérfogatának, amelyet -a részecskék fearkofétérfogatáből számolunk, és a részecskék tényleges térfogatának, •azaz a burkolöferfogatbau levő- repedések elhagyásával kapott térfogatnak az afenyára atal. Megfelelőek azok a részecskék, amelyeknek a repedezett»^ indexe legalább 1,25. Az ehrséieü burkofotérfogatot. optikailag, például a részecskék egy kis mintájának elektronmikroszkóppal végzett vizsgálatával határozhatjuk meg. A részecskék elméleti burkolótérfogatát a következő módszerrel becsülhetjük. A minta egy elektronmíkroszkőppai készült képet számos rácsnégyzetre őszijük megközelítőleg azonos populációval, amelyek mindegyike a részecskék egy reprezentatív mintáját tartalmazza. Egy vagy több rács populációját ezután megvizsgálhatjuk, és a minden egyes részecskét magábenfoglalé burkolőíérfogatot vizuálisan határozzuk meg a. következőképpen, A rácsban levő részecskék Feret-feíe átmérőjét a kép egy rögzített tengelyéhez viszonyítva merjük. Jellemzően legalább 1 ő részecskének mérjük meg a Eersí-fele átmérőjét. A keret-fele átmérő a meghatározás szerint a részecske vettdefenek a kijelölt irányában két átellenes oldalán házott ·· a kijelölt, irányra, merőleges - érintő közötti távolság. Ebből egy közepes Feret-átméröt származtatunk. Egy elméleti burkolőtérfogatot ezután ebből a közepes átmérőből számíthatunk, igy az.-összes rácsnégyzetre és az egész mintára jellemző érteket kapónk. Ezt az értéket a részecskék szása&vsl osztva megkapjuk az egy részecskére vonatkoztatott középértékéí. A részecskék tényleges térfogatát ezután a következő módon számíthatjuk. Először a részecske közepes tömegét: számítjuk ki. Egy megközelítő lég 5ö mg tömegű mintát veszünk, és a tömegét 0,1 mg pontossággal lemérjek. Ezután fenyőnkre·szhóp segítségévei a mintában a részecskék pontos számát meghatározzuk. Ezt követően egy részecske közepes tömegét kiszámíthatjuk. Az eljárást öt alkalommal megismételjük, hogy ezen kőzépértékeknek a középértékéí Megkapjuk. Másodszor, egy meghatározott reszeesketömegeí (jellemzően 50 g-ot): pontosan lemérünk, és a részecskék számát ebben a tömegben a fenti közepes részecsketSmeg-érték felhasználásával kiszámítjuk. Végül, a részecskemíntát egy folyadékba merisjük, amelyben a részecskék oldhatatlanok, az elegyet a befogott levegő eltávolítására keverjük, majd a kiszorítsd folyadék mennyiségét lemérjük. Ebből egy részecske közepes tényleges térfogatát kiszámíthatjuk. A repedezeítségi index előnyösen 1,5-nél aera kisebb, és például 2 vagy nagyobb.

4. Erdességi tényező*'. Az érdesség! tényező a részecske kötvonala kerületének és a konvex burok kerületének az arányát jelenti. Ezt a mértéket használják, a részecske körvonalában a simaság hiányának kifejezésére, A konvex burok egy részecske körvonalára illesztett minimális burkoló határ, amely sehol nem konkáv. (Lásd The 'Shape of Powder-Partiele öntlines A. E. Hawkíns, Wlley.) Az erdességi tényező”-! optikailag számíthatjuk a következőképpen. Egy részecskemíntát egy elektronmikroszkóppal készült felvételből a fentebb leírt utódon azonosítunk. Minden, egyes részecskére a részecskekörvoual kerületét és a hozzá csatlakozó kon vex burok” kerületét lemérjük, hogy megkapjuk az érdesség! tényezőt. Ezt a mérést legalább lő részecskére elvégezzük, hogy közepéiteket kapjunk. A közepes érdesség! tényező legalább 1,2$,

Az olyan hordozóanyag-részecskék, amelyek a fentebb emlitett, aránylag nagy mennyiségű finom anya-

* «** §

goí szegregálódás nélkül vagy csak kis szegmgélódsssaf képesek visszatartani, általában megfeldnék mind a négy fenti módszernek, de- a kétségek elkerülése végett, bármelyik hordozöanyag-foszecxkét, amely megfelel az 1-4. feltételek legalább egyikének, repedezett részecskének tekintünk.

Az adalékanyag, amely előnyösen a hordözóaayag-részecskák felületes vas, elősegít:! a hatóanyag-részecskéknek a hordozóanyag-részecskékről való elszabadulását az inhalátor eszköz működtetésekor. Az adalékanyagot tartalmazó készítménynek azonban olyannak kell lennie, hogy a hatóanyag-részecskék se legyenek hajlamosak a honteómyag-részecskéktöl való elszabadulásra az ishaláló eszköz működtetése előtt Az adalékanyag, amelynek anyaga a hordozóanyag-részecskékétől nyilvánvalóan eltérő·, részecskék formáidban lehet, az adalékanyag-részecskék a .hordozóanyag felületéhez kapcsolódnak..

A WO 96/23485 száma nemzetközi: közrebocsátást iratban számos példát adnak adalék&uyagokrs, amelyek. olyanok, hogy a hatóanyag-részecskék nem hajlamosak elszabadulni a hordozóanyag-részecskékről az hbskíló eszköz működtetése előtt, de elszabadulnak az: inhaiátő eszköz alMmszása alatt. Az ixthaláfo eszköz működtetése” arra a folyamatra utal, amikor a por egy dózisát az inhaláló eszközben elfoglal! nyugalmi helyzetéből - általában az mhaiáíő beteg - elporíasztja. A lépésre azután kerül sor, hogy a port az. alkalmazásra kész inhalátorba töltik.

Ha meg kívánjuk vizsgálni, hogy egy por-hatóanyag-részecskéi hajlamosak-e a hordozó-részecskék felületéről elszabadulni az inbatáló eszköz működtetése előtt, egy tesztet végezhetünk. Egy alkalmas tesztet a WO 96/23485 számó nemzetközi közrebocsátást irs·: 12. és 13- példájában írnak le. Egyolyan por, amelynek a vibráció utáni homogenitása -· miután a leirt vizsgálatnak alávetettük - %-os variációs koefficiensként mérve kb. 5 %-aál kisebb, elfogadhatónak tekinthető.

Úgy gondoljak, hogy az adalékanyag a hordozóanyag-részecskék felületén a nagyenergiájú helyekhez vonzódik és tapad. A hatóanyag-részecskék bevezetésekor a. nagyenergiájú helyek nagy része már el van foglalva, és a hatóanyag-részecskék ezért a hordozóiutyag-részecskék felületén a kisebb energiáid helyeket foglalják el. Ennek eredményeként a hatóanyag-részecskéket, könnyebben és hatékonyabban lehet eltávol&mi az inhalálás alkalmával létrehozod légáramban, ezáltal megnő a tüdőkben a hatóanyag-részecskék lerakódása.

Amist arra az előzőekben utaltunk, azt találtuk, hogy egy kicsinél nagyobb mennyiségű adalékanyag hozzáadása előnytelen lehet az ipari, előállítás során a keverék feldolgozhatóságára gyakorolt káros hatás miatt.

Az is előnyös, ha a lehető legkisebb niennyíségn adalékanyag éri el a tüdőket a por inhalálása során. Noha az adalékanyag legelőnyösebbet: olyan anyag, amelyet biztonsággal lehet a tüdőkbe lélegezni, mégis előnyős, ha az adalékanyagnak csak nagyon kis mennyisége éri el, ha egyáltalán valamennyi eléri a tüdőt, különösen az alsó tudót. A megfontolások, amelyek érvényesek, amikor az adalékanyagot és a por más jellemzőit kiválasztjuk, emiatt eltérnek azoktól a ntegfoutoiásoktól, amikor egy harmadik komponenst adnak a hordozóanyaghoz és hatóanyaghoz bizonyos más okok miatt, például a hatóanyag tüdőben való feiszivódáaánnk javítására, amely esetben természetesen előnyös, hogy a porban: levő adalékanyag lehető legnagyobb mennyisége étje el a tüdőt.

♦-·* ί ♦ ♦·**

e««*

Az adalékanyag optimál is mennyisége a kéntlal összetételétől és az adalékanyag más tulajdonságaitól higg. Általában az adalékanyag mennyisége SÖ tőmeg%-nál nem több a készítmények teljes tömegére vonatkoztatva. Azt gondoljak azonban, hogy a legtöbb adalékanyag esetében az adalékanyag mennyiségének nem szabad lö· %-nái, előnyösen 5 %-nál, előnyösebben 4 %-nál többnek lennie, és á legtöbb anyag esetében 2 %-náf vagy ntég inkább 1 tönseg%-nál, vagy 0,25 %-nál lólrbnek lennie a készhméoy teljes tőmegér® vonatkoztatva. Áltálé* ««.«« ««. *«-*« Κ*

ΦΦ Φ * X Φ « φ ·' 9 V Φ * 9 φ « * χ φ φ: Φ χ «

Φ'*·'* bán az adalékanyag mennyisége legalább 0,01 tőmeg% a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. í»*5»

Az adalékanyag előnyösen egy tapadásgáslő anyag, és hajlamos a íapadásgátlo anyag és hordozóanyagrészecskék közötti kohézió csökkentésére. Annak meghatározására, hogy egy adott anyag t&padásgátfo-e, a WO 97/03649 számé nemzetközi közreboesátási irat 6. és 7. oldalán lein tesztet végezbetják ei egy '’Aeroilovv'' készülék alkalmazásával; tapadásgátiö anyagok azok az adalékanyagok, amelyek csökkentik a por csusamalásai közötti közepes időt, az adalékanyagot nem tartaimazö poréhoz viszonyítva.

Az adalékanyag előnyösen egy sárlódásgátló anyag (csósztatószer), és elősegíti a száraz por táhaláíorbars a por jobb folyását; ami az inh»l4iö~ké$zdlékböl reprodukálbatóbb dózis kibocsátásához vezet.

Ahol tapadasgádó anyagra vagy súriódásgáíió szerre ataltmk, az aratás olyan anyagokra vonatkozik, amelyek hajlamosak a hatóanyag-részecskék és a hordozóanyag-részecskék közötti kohézió csökkentésére, vagy hajlamosak az inhalátorban a por folyásáí-ak javítására, még ha ezeket az anyagokat általában aem emlegetjük tapadásgátB anyagként vagy stóódásgátló szerként. A lencin például egy tapadásgátló anyag a jelen leírás meghatározása szerbit, és általában is tapadásgátló anyagnak gondolják, de például a lecitin a ml meghatározásunk szerint szlntéa tapadásgátló- anyag, még akkor is, ha általában nem tartják tapadásgátiónak, mivel hajlamos csökkentem a hatóanyag-részecskék és a hordozóanyag-részecskék között a kohéziót. Az: adaiékanyag előnyösen fiziológiailag elfogadható anyag, /kinint arra már ulalluak, előnyős, ba az adalékanyagnak csak kis mennyiségei érik el az alsó tüdőt és. nagyon előnyős, ha az adalékartyag olyan, amely biztonsággal belélegezhetö az alsó tüdőbe, altot a véráramba felszívódhat Különösen fontos ez ott, ahol az adalékanyag részecskék formájában van.

Az adalékanyag egy vagy több anyag kombinációja is lehet.

Természetes, hogy az adalékanyag kémiai összetétele különös fontossággal bír.

Az ss természetes, hogy az adalékanyagok olyan íensnészetben előforduló állati vagy növényi anyagok, amelyek bizonyos előnyöket nyújtanak.

Az adalékanyag előnyösen egy vagy több ammosavai vagy anrinosav-származékot ás pepiidet és polipeptidet, amelyek molekulatömege 0,25 és 100 kDa közötti, valamint ezek származékait foglalja magában.

Az aminosavak, peptídek vagy polipeptidek és ezek származékai fiziológiailag elfogadhatóak és a hatóanyagrészecskék e lfogadható fel szabadu lását teszik lehetővé inhalálás során .

Az adalékanyag esetében különösen előnyős, ha aminewaí htrtítknsz, Az amlnosavakkal kapcsolatban azt találtak, hogy ha a porban adalékanyagként kis mennyiségben jelen vannak, a hatóanyagnak nagy a belőlegezhető frakciója a por kis szegregáiődása mellett, és az aminosavnak nagyon kicsi mennyisége kerül az alsó tüdőbe. A lene innal kapcsolatban, amely egy előnyös amfoos&v, azt találtak, hogy példán! egy átlagos por dózis esetében csak kb. 1:0 pg lenem éri el az alsó tüdőt. Az adalékanyag a következő aminosavak közül egyet vagy többet. tartalmazhat: leaciis, izelenctn, Ilma, valin, metíomn, fendalanm. Az adalékanyag lehet az aminosavszármazékn&k egy sója, például sszpartám- vagy aceszalfam-K. Az adalékanyag-részecskék előnyösen lényegében lenclnból, előnyösen L-leuciahól állnak. Amint arra már utaltunk, a lenemről megállapítottuk, hogy különösen hatékony hatóanyag-részecske felszabadulást eredményez az inhalálás során. Noha a következő példákban az aminosav k-formáját használjak, a D- és a DL-formák szintén alkalmazhatók.

Azok az sdaiékanyagok, amelyek egy vagy több vizoldhato anyagot tartalmaznak, bizonyos előnyöket nyújtanak. Segítik például az anyag felszívódását, ha az adalékanyag eléri az alsó tüdőt. Az adalékanyag bipoláris ionokat foglalhat: magában, amelyek belső ikerionok Is lehetnek.

fc fcfcfcfc fcfc fcfcfcfc fcfcfc* fcfc fcfc X fc » X fc « * fc fc « X « fc X fc fc fc fc x * * X fcfc* «X fcx fc fc fcfcfcfc

Más esetben az adalékanyag tartalmazhat foszfollpid vagy foszfolipid-szárínazék részecskéket. A lecitbt jó adalékanyagnak talállak.

Az adalékanyag tartalmazhat egy vagy több felületaktív anyagot, különösen olyan anyagokat, amelyek szilárd állapotban felületaktívak; ezek lehetnek vízben oldhatók, mint. példám a lec’ttín, különösen a szójabcidn, vagy lényegében vízben oldhatatlanok, mim például a szilárd halmazállapotú zsírsavak, így a lannnsav, palmiíiossv, sztearinsav, erukasav, behénsav vagy ezek származékai (például észterei és sói). Az ilyen anyagok speciális példái a. következők: magnéziuttt-sztesrái; náfrintn-sztearíl-fomstút; náfoum-szte&dl-lakfrtáí; foszfeüdilkolinek, foszdátidligiec-ri-rek és a természetes és szintetikus tudő-felületoktív anyagok más példái; liposzöma-késziínfeoyek; luurmsav és sói, például nátrtmn-laimil-szuifet, magnézimn-Í3«ril-szuifát; triglieeridek, például a fúvósán 1 I S és a Cutina HR: és a cukor-észterek általában.

További adalékanyag például a talkum, a titán-dtoxid, az afemiíhum-oxid, a szihcium-dioxíd. és a keményítő.

Az “adalékanyag^B kifejezés a jeles leírásban sem foglalja magában a kristályos cukrokat. Noha egy vagy több kristályos cukor kis részecskéi jelen lehetnek, és ezek jelenléte valóban előnyös, amint azt a későbbiekben leírtok, azok a készítmények, amelyek kis kristályos cukorrészecskéket tartalmaznak, további anyagot is magukhan foglalnak, amely anyag adalékanyag a kifejezés itt használt érteimében.

Bizonyos adalékanyagok esetében fontos, hogy az adalékanyagot kis memryíségbeo kelljen a készítményhez adni. A magnézium-sztearát például nagyon felületatóv, és ezért kis mennyiségekben, például 2 tömeg*·» mennyiségben kell a készítményhez adni a készítmény tömegére vonatkoztatva; a foszfeíídrtkohnok és a foszíátibílgbcetínek viszem kevésbé aktívak, és hasznosan nagyobb mennyiségekben adhatok a késritméayhea; a leucin még kevésbé aktív, a por tömegére vonatkoztatott 2 tömegéé lenéin hozzáadása jó eredményt ad a hatóanyag-részecskék belélegezheíö frakciójának tekintetében, kicsi a szegregálődás és kis mennyiségű leucin éri el az alsó tüdőt; a WO 96/23485 számú nemzetközi közrebocsátás; iratban azt írták le, hogy egy nagy obb menny iség hozzáadása nem javítja az eredményeket, és különösen nem javítja szignifikánsan a beléfegezheiö frakciót, és ezért, noha még 6 % leuehmal is elfogadható eredményt kapnak, nem előnyös ilyen mennyiségű leucin alkalmazása, mivel megnöveli az adalékanyag testbe kerülő mennyiségét, és károsan befolyásolja a keverék előállítási tulajdonságait, A jelen 'találmány szerinti előnyös készítmények esetében, amelyekben repedezett hordozóanyag-részecskéket alkalmazunk, art találtok, hogy megnövelt tnennyíségü adalékanyagot használhatunk, és igy jobb heiélegezhető frakciókat kapnuk.

Az adalékanyagot gyakran részecske tormában adjuk a készítményhez,, hozzáadhatjuk azonban folyékony vagy szilárd formában ts, és bizonyos astyagok esetében, különösen ahol nem könnyű az anyagból részecskéket formálni és/vagy ahol a részecskéknek, különösen kicsiknek kell lenniük, előnyös lehet az anyagól folyékony forrta, például szuszpenzió vagy oldat alakjában alkalmazni, A kész por adalékanyaga még igy is részecske formában lehet. Egy alternatív lehetőség azonban, amely a találmány kömbe tartozik, olyan adalékanyagot használni, amely folyékony marad még a végső, lényegében részecskékből álló anyagban is, amelyet még mindig száraz por-ként írhatunk le.

Egyes esetekben javult klinikai hatást kapunk, amikor az adalékanyag nem anyagcészecske formában, van. Így kevésbé valószínű, hagy az adalékanyag elhagyja a hordozóanyag-részecskék felületét és a tüdőbe szállitódik.

Almi a kész por adalékanyaga részecske formáiban van, a részecskék természete meghatározó lehet. Az

adalékmiyag-tészecskék lehetnek mmi gömb alakúak is·. Az ríéaléksnyag-részecskék előnyösen lemezszerű részecskék. Más esetben az adalékanyag-részecskék szögletesek, például prizmák vagy dendrites alakúak feliéinek. A nem gömb alakú adaléfemyag-részeeskéket könnyebb eltávolítani a hordozóanyag-részecskék felületéről, mint a gömb alakúnkat, a nem-szegletes részecskék és a lemezszerű részecskék javíthatják a hordozóanyagrészecskék közötti felületi köfesönhatást és a csúsztató hatást.

Az adalékanyag-tászeeskék. felszínét ís fontosnak gondoljak. Az adalékanyag-részecskék felszíne gázabszorpciós technikákkal mérve előnyőseit legalább 5 sfeg⁵. Sok esetben azt találtok, hogy a kis lemezszerű részecskékből álló adalékanyag előnyös.

Az adalékanyag előnyöse» magnézfem-sztearat leijei. A magnézinm-szíesrát mennyisége a. végső készítménybe előnyöse» legalább 0,02, és nem több, mint 2,5 tömeg% (ami 2,5 g/löOg végső készítménynek, felel meg). A magnézmm-sztearás mesnyisége legalább 0,05 tömeg-%, és 1,0 tömeg%-nál nem nagyobb, például Ö, 1 és 0,6 iőmeg/4 közötti, vagy (1,2 és 0,4 tömeg% közötti lehet. Bizonyos körülmények között, különösen ahol .az előnyös repedezett hordozóanyag-részecskéket alkalmazzuk, a nuígnézmm-sztearát mennyisége előnyösen 0,1 és 2 tömegű». például 0,5 és i ,7 tömegű». különösen 0,75 és 1,5 tömegű» közötti fehet A finom részecskeméretű frakciót előnyösen 90-99 tötttegű» fiziológiailag elfogadható segédanyag és M0 tőmeg% adalékanyag alkotja, a finom részecskeméretü frakciónak és a durva hordozóanyag-részecskék feakeíőjáoak az aránya 1:99 és 40:00 tönregűfe előnyösen 5:95 és 30:70 tömegűi, még előnyösebben 10:00 és 20:80 tömegű» közötti.

Az (i) keverék finom segédastyag-részecskél általában a teljes készítmény tömegének kevesebb, mint 40 tőmegűé-át, és előnyösen nem több, mád 29 tomegűo-á·:, például nem több, mint lö %-át alkotják, A finom segédanyag-részecskék előnyösen legalább 4 %-át, előnyösebben legalább 5 %-át alkotják a teljes készítmény tömegének.

A találmány egyik előnyös megvalósítási módjában a finom részecskeméretü frakciót: 9S iömeg% afeteöz-moaohídrát és 2 tömegű» magnézíamrszfeaxát alkotja, és a finom részecskeméretü frakciónak és az oclaktóz-monöhktöt részecskék durva feakeiöjásak az aránya 10:99 tőmeg%.

A találmány szerinti készítmény látszólagos sűrűsége tömörítés elölt legalább 0,5 g/ml. előnyösen Ö,ö0,7 g/ml es a Carr-iudese 25-nél kisebb, előnyösen 15-nél kisebb.

A találmány egyik megvalósítási módjában a segédanyag-részecskéket és az adalékanyag-részecskéket, őrléssel, egy golyösmalomhan. együtt mikronizáljok, előnyösen addig, amíg a keverék végső tószecskemérete 35 pm-né'l kisebb, előnyösen 30 gm-rte! kisebb, előnyösebben IS um-nét kisebb fesz. Bizonyos esetekben a legalább két órán át tartó együit-nrikíordzálást előnyősnek taíáibátjuk, noha a kezelés idejének általában olyan hosszónak kell fennie, hogy a kívánt méreícsőkkenést elérjük, A találmány egy előnyösebb megvalósítási módjában a részecskék együtt-aukromzálásához légsagármakrmt használunk.

Általában a szakember választja meg a finom segédanyag-részecskék legmegfelelőbb méretét vagy szitálással, anyagösziélyoző alkalmazásával, vagy az egyűtt-őrlés idejének a megfelelő beállításúval.

A gőmfeőíyítési lépést úgy végezzük, hogy a durva hordozóanyag-részecskéket és a finom részecskékből álló frakciót alkalmas kővetőben, például feíllenőkeverőkben, Igy Turbula keverőben, forgó követőkben vagy instant mixerben, például Diósáéban keverjük legalább 5 percig, előnyösen legalább 30 percig, előnyösebben legalább 2 órán át, még értnél is előnyösebbe» 4 órán át Általában a szakember álhtja be a keverés Idejét és a keverő forgási sebességét, hogy homogén keveréket kapjon.

A gömbölyített hordozóanyag és a hatóanyag. aránya az alkalmazott inhalúló eszköz típusától és a szak* Φ_ΛΦΦ ΦΦ

Φ* *· Φ Φ φ * « # Φ \· X «

Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ φ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Λ φ ΦΦΦφ séges dózistól függ. ».»,?♦

Φ

A gőinbötyifeti hordozóanyag és a hatóanyag-részecskék keverékéi a komponenseit megfelelő, a fentebb ’ * X ** említettekhez hason tó keverékben: való keverésével állítjuk elő, /**.

A hatóanyag részecskéinek előnyösen legalább 90 %-a. 10 pm-nél kisebb, előnyösen ö gm-aél kisebb «’»«« mérető.

φ Φ

Legalább egy hatóanyag előnyösen hatóanyag-részecskék tormájában van. A hatóanyag-részecskék, '*·

Φ # amelyekre a jeles leírásba» utalunk, legalább egy hatóanyagnak a hatékony mennyiségéi: tart&lasasaák,- amely« nek a tüdőibe jutva terápiás hatása van. A hatóanyag-részecskék előnyösen lényegében egy vagy több terápiásán ·’· hatásos szert tartalmaznak. Megfelelő terápiásán hatásos szerek lehetnek a terápiás és/vagy megelőző sikaímazásra megfelelő Inádanyagok. A hatásos szerek, amelyek a készítménybe foglalhatók, többek között azok a termékek, amelyeket rendszerint orálisan inhalálás útján adagolnak betegségek, példán! légúti betegségek kezelésére, ilyen hatásos szerek például a β-agomsták.

A hatóanyag-részecskék legalább egy β-agonfslái, például a íetrabuialm, szaSbutamok szalmeterol és fermoteroi közül egy vagy több vegyöletet tartalmazhatnak. Kívánt esetben a hatóanyag-részecskék taitahnazhatsak egynél több hatásos szert, feltéve, hogy azok a tárolás és alkalmazás körühnésryei közölt egymással kompatibilisek.

A hatóanyag-részecskék előnyösen szaihutanol-szulfat részecskék. A leírásban bármilyen hatásos szerre való utalás magában foglal bármilyen fiziológiailag elfogadható származékot. Az említett β-agouisiák esetében a fiziológiailag elfogadható származékok különösen a sók, ezen. belül a szulfátok.

A hatóanyag-részecskék ipatropimn-bromid részecskék is lehetnek.

A hatóanyag-részecskék szteroidot főgiaihainak magokban, mint amilyen példán! a ffobkaszon. A hatóanyag-részecske tartalmazhat kronmot. amely lehet például: nátnum-krosioghkát vagy nedokj'omll. A hatóanyag-részecske tartalmazhat leukoírién receptor antagonistát.

A hatóanyag-részecskék szénhidrátot, például heparínt foglalhatnak magukban.

A hatóanyag-részecskék előnyösen terápiásán Itatásos szeri tar-almazhatnak szisztémás adagolásra, feltéve, hogy s szer képes a tüdőn keresztül az érkeringési rendszerbe felszívódni. A hatóanyag-részecskék tartalmazhatnak például peptideket vagy pofipepddekeí vagy fehérjéket, így Dbiázt, ieukoíriénekei vagy inzulint (ezen belül helyettesített inzulinokat és pro-inzulinokat), ciklosporiot, inferleukinokm, eltolásokat, -aoöcitokinokaí és eítokin receptorokat, vakcinákat (ezen belül influenza, kanyaró, narkomániát gátló antitestek, agyhártyagyulladás), növekedési hormont, lenprolidot és rokon analógokat, interferonokat, dezraopresszint, immunglobulinokat, erítrepoiefini, k&ichenint és psrafirosd hormont. A találmány szerinti készítmény különösen inzulin cukorbetegeknek való adagolására alkalmazható, elkerülve ezáltal a rendszerint invazív adagolási technikákat, amelyeket ezen szer esetében alkalmaznak.

A találmány szerinti porok előnyösen iájdalomcsiliapitásra használhatok. A készítménybe fbglaihatö nem-opioid fájdalomcsillapító szerek például a következők: alprazolam, amhriptiim, aszpirin, baklofea, benzodtazepínek, híszfoszfonálok, koffein, kalciíonm, kaleium-szabályzö szerek, karhanuizepin, klonidln, kortikos'zteí'oidok, dantrolón, dexantetazou, dmátrintn-pamidronál, ergotarm®, fe&aimd, hídroxízln, hleszem, ibuprofen, ketamin, iignokain, lorazepám, areíotrinieprazht, moíiiprodnízolon, mexüetin, misnszerín, mídazölaro, NSAIDok (nem-szteroid gyuiladásgádó szerek), nintodiptn, okireotid, parseeismoh fenotiazíuok, prednizokm, szomatosztafin. Megfelelő ©picid íájáaloHi&UHspító szer az aifeniand-hiároklofid, alfeprodin-lüárokiorid.

* φφ ««

X* * X ír « β «τ Φ « χ 9 χ » φ « * * Φ * φ * * * ν*Φ φΦ χχ φ φ χ«φ« anüeridin. bezitmmxd, IropretKuűo-hidroklorid, butorfenol-tartarát, karfemanil-citrát, drámából, kodein, dextromoranúd, dextropropoxden, déxocin, díatHoxfe-hidTOklorid, dihtdrdkodein, dipípanmvbídroídoHd, eoadohn, eptazocxn-bldrobromxd, etohepiszín-eltrá;, etilmorSn-hidmldorid, etorfln-hidroklond, femanil-citráí, hidrokodom hídronmrtl>u-búíroidoríré ketobemidon, levonteíadon-hídroldorid, levometadíl-acetát, levorfenottaxtarát, íneplazino-hidroktoríd, meísdomhidröktorid, xnorSn, xiaíba&t-lndtoktorid. níkosnortht-hidrokferkl, ópium, vegyes ópiumatk&loidok hictrokiörtájal, papavereúsm, oxikodon, oximorfim-hldtoíáorid, pentamorofen, pentazocin, pctldln-hídroldoríd, fenazocm-bidíObromid, fenoperidb-bnlíokfodd,. pieenadoi-hidroklorid, pínÉrannd, propírans-himarár, remdetttanil-hidroklorid, spíradohn-tttezilát, szufémanii-eitrál, tílidáPhidroklorid, tonazoem-mezilát, tramadöl-hidroklorki, trefeatanil,

A technikái alkateazteljuk más szerek például rákellenes hatású szerek, vírusellenes hatású szerek, antibioiikuraok, izomrelaxánsok, öepresszióeíleses szerek vagy epilepsziaellenes szerek helyi adagolására vagy vakcináknak a iégzötrakttssba való helyi adagolására.

A találmány egyik formájában a batóasyagot nem badezonid és epimebel, rórmolerol, TA20Ö5 és annak sztereoiznmerj&i, ezek: sói és ezek kombi nációi közül választják,

A hsíóatsyúg-részeeske MMAD-je legfeljebb 15 nm, például 0,01 és 15 pm közötti, előnyösen 0,1 és 10 prn közötti., például 1-8 pxa. A hatóanyag-részecskék MMAD-je legelőnyösebben nent haladja meg az 5 gm-í. A fcatóaxsyag-részecskék hatékony mennyiségben, például legalább 0,01 tómeg%-ban és legfeljebb 00 tömeg%han vannak jelen a hordozóanyag-részecskék, az adalékanyagok ás ingóanyag-részecskék összes tömegére vonatkoztatva, A hatóanyag-részecskék előnyösen öl) tőroeg%-ot: meg nem haladó mennyiségben vasnak jelen a hordozóanyag-részecskék,. az adalékanyag-részecskék é.s a 'hatóanyag-részecskék összes tömegére vönaikoztatl.·»»

X * φφ* *#* ϊ : ΐ

Természete;, hogy a. jelenlevő hatóanyag részarányát a hatóanyag természetének megfelelően választjuk meg. Sok. esetben előnyős» ha a hatóanyag a hordozóanyag-részecskék, adalékanyag-részecskék és hatóanyagrészecskék teljes tömegének nem több, mint 10 %-át, előnyösebben nem több, mint 5 %-át, és különösen nem több mint 2 %-áí alkotják.

A találmány szerinti eljárást a követkézé példákkal mulatjuk be.

I. példa

KeÍH&^elfeLkészitméH&j^^^ fetYSö^ÖLúlSfehaiOd?b;m.?régzettj^^ femarétonartaímaz

a) A készítmény előállítása

SphetoLac W0 a-lakíóz-monolúdrát (Meggfe EP D30), amelynek kiindulási részecskesnérete 5Ö-4Ö0 pro, (dtv, 0,5> kb. I?ö pm) és magsézlnm-sztearát, amelynek kiindulási részecske nferete 3-35 pm «v, ö,5) kb. W prn) 98:2 tömeg% arányú keverékét egy sagánnalombart- együtt őröljük. A kezelés végén a. részecskeméret jelentős csökkenését Egyeljük meg (A keverék).

tömeg% Capsutac ct-laktöz-monomdrátot (212-355 um) egy 24Ö nd-es rozsda;üentes acél tartályba helyezünk, majd 1.5 tömeg% A keveréket adunk hozzá. A keverékei egy Türbula keverőben 2 órán át 42 fordubt/pere sebességgel keverjük.(B keverék).

A B keverékhez mikreoizált formoterol-íinnarátot adunk, és az azsvagot Tarbula követőben W percig 42 Ibrdulaúpero sebességgel keverjük, hogy 12 ng haíóanyngréO usg hordozóanyag arányt kapjunk; a magnéziumΗ szréurát mennyisége a végső készílménybett 0,3 sötneg%, A végső készítményt (kemény peilet készítményt) 10' percig állni hagyjuk, majd egy borostyán színű üvegedénybe visszük át,

b) A raikromzáit keverék (A keverék) jellemzése

A mikromzált keveréket (A keveréket) részecskeméret analízissel (Maivem analízissel), a vizzei bezárt szöggel íperemszoggsi) és a molekuláris felület-bevonás mértékével jellemezzük, amelyet Cassle és munkatársai szerint számítunk (Tjwsteíws oéíáe riöftrrép· őoetóré 4(5, 546 (1944)j.

A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljak össze.

MikroöÍzMLk«verékiA keverek)

Részecskeméret-eloszlás (gm) Malvern •í, * * < fc*

*.♦·

d iv, (5,1 i	1,58
d (v, (5,5)	4,19
d(v.ü.9)	9,64

Vizzei bezárt szög 4ő^,:'

A be vo nás mértéke 15 % * * As α-faktóz-monohídrát vízzel bezárt szöge 12 ^a; a nmgnéziaro-szíearéí vízzel bezárt szöge i38 ’·,

c) A kemény peilet készítsnény kémiai és technológiai jellemzése

A késziPnény keveréket süröségi/gördülékenységi paramétereivel és a hatóanyag eloszlásának egyenletességével jellemezzük.

A látszólagos térfogatot (töltött hahnaztérfbgatot) és. látszólagos sűrűséget az Európai Gyógyszerkönyvben (Búr. Pb.) leírt eljárással vizsgáljuk,

IÖÖ g porkeveréket egy beosztással ellátott üveghengerbe Öntőnk, és a le nem ülepedett (nem tömörített) látszólagos térfogatot, V_ö-t leolvassak; a látszólagos sűrűséget (dv) a nem tömörített minta tömegének és a V_ö. térfogainak a Ixányadossakmt számítjuk, A leírt berendezésben végzett 1250 rézás után a tömörített látszólagos, térfogatot (V _f;!40) leolvassuk, és a tömörítés utáni látszólagos sűrűséget (ds) számítjuk.

A folyási tulajdonságokat az Európai Gyógyszerköttyvben leírt módon vizsgáljak.

Kb. 110 g pofkeveréket egy száraz tölcsérbe tökünk, amely egy megfelelő .átmérőjű nyílással van ellátva, amelyet egy alkalmas eszköz elzár. A tölcsér alsó nyílását kinyitjuk, és azt az időt, ami a teljes mintának a tölcsérből való kifolyásához szükséges, feljegyezzük, A gőrdüiékenységet másodpercekben és ózeömásedpereekben fejezzük ki 100' g mintára vonatkoztatva.

A gördülékenységet a Catr-lodexbői 1$ érlékeljílk. amelyet a következő képlet szerint számítok:, ds · iiv

Carr-md&x (%) ~...........................x 100 ds

A 25-trél kisebb Carr-mdexet általában jő gördüiékenységre utaló mutatónak tekintik,

A hatóanyag. eloszlásának egyenletességét úgy vizsgáljuk, hogy lö mintái veszünk a keverék különböző részéből, mindegyik kb. egyetlen dózisnak felel meg. Az egyes mintákban a hatóanyag mennyiségét nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) határozzuk meg.

Az eredményeket a 2. táblázathat! adjuk meg:

2, táblázat

Látszólagos térfogat/súrüség
Látszólagos térfoga; tömörítés előtt V(f	156 ml
Látszólagos sűrűség tömörítés előtt (dv)	0,64 g/tnl
Látszólagos térfogat .-tömörítés után (Vj jS.:i)	133 ml
Látszólagos sűrűség tömörítés után (ds)	0,73 g/sní
Gördüiékenység
Folyási sebesség 4 mm-es átmérőn keresztül	152 s/100 g
Carr-indsx	12
A hatóanyag eloszlásának egyenletessége
Kőzépériék	12,1 ug
R.SD	2,2 %

d) Az aeroszol teljesítmények meghatározása

Az inhalálásra alkalmas por egy adagját egy sokdózisü száraz por üíhalátorba (Falvinál® - Chíesi Pkarmaceutbal SpA, Olaszország) töltjük

Az aeroszol teljesstatényének értékelését módosított T-win Stage Impinger i'íSI) készülékkel végezzük (A) típusú készülék finom részecskék aerodinamikai értékelésére,, amist az a FU IX, 4° 1996 kiegészítőben le vsa írvaf. A készüléksek két különböző üvegefeme vau, amelyek egymáshoz kapcsolódva két kamrái alkotnak, amelyek képesek az inhalálásra szánt por szétválasztására az aerodinamikai méret alapján; a kamrákra mint felső {1. fokozat) és alsó (2, fokozat) elválasztó kamrákra utalunk. A gumi adapter biztosítja az összeköttetést a port tartalmazó inhalátorral. A készüléket vákuumszivattyúhoz kapcsoljuk, amely levegöáramot bocsát az elválasztó karmákon és a hozzákapcsolt .inhaláforon kérésziül. A szivattyú működtetésekor a légáram a porkeverék részecskéit felkapja, és az aerodinamikai átmérőjüktől függően a két kamrában lerakja. Az alkalmazott készüléket az i. fokozatban úgy módosítjuk, hogy egy 5 μ;η nagyságú aerodinamikai átmérő határértékei, tóm-t kapjunk. 30 literfoerc levegóáram alkalmazásakor, amit megfelelő áramlási sebességnek tekintenek a ífolvinahk inhalátor esetében, A nagyobb dac értékű.részecskék az 1. fokozatban lerakódnak, és a kisebb tóm értékűek a 2. fokozatban. Mindkét fokozatban minimális térfogatú oldószert használunk (30 afi-t a 2, fokozatban és 7 ml-t az 1, fokozatban) a részecskéknek a készülék falához való tapadásának megakadályozására és a kinyerésük elősegítésére.

Az só elöáiliíast eljárással kapott keverék aeroszol teljesítményének a meghatározásai.TSI-vel végezzük 30 liter/pere levegoáram sebességgel 8 másodpercen át.

dózis elporlasztása után a Twin Stags Impinger készülékei, szétszedjük, és a két elválasztó kamrában leraácődott anyagot.-oldószereleggyel végzett mosással összegyűjtjük, majd Ivét térfögatos mérölombikban 100 url-re illetve 50 ml~te hígítjuk az 1. és a 2. fokozatban kapott anyagot. A két métőlombíkban összegyűjtött hatóanyag mennyiségét nagyteljesítményű folyadék-kromatográfiás eljárással határozzak meg. A kővetkező paramétereket sztmúíjuk?. 1) a kipcriasztolt anyag tóőfegéaek középértéke a középérték és relatív standard hiba (RSD) formában kifejezve; ily a tmomrészeeske-dózís ÍFPD), amely a TSÍ második fokozatában latéit hatóanyag mennyisége, isi) a ktitocsátod .dózis, ami az eszközből kibocsátott anyag t. ·:· 2. fokozatban Összegyűjtőit

Φ ♦ X * «« φ φ » φ * * mennyisége; ív) a hrmmfeszecskedrakdó (WF), ásni a kiíxícsásost dózisnak :a ÍSl 2. fokozatát elérő mennyisége %-bao kifejezve.

Az eredményeket az aeroszol teljesítményére vonatkozóan a 3, táblázatba® adjuk meg, l.fofoazat

AcrasMfefeífofeny

A löket tömege mg (%)	Kibocsátott dózis pg	FDP pg	hPF%
20,0 (7.8)	ő,4CS	4,44	47,2

« »»x

A találmány szerinti készítmény nagyon jő folyási tulajdonságokat masat, amit a Carr-fodex szemléltet; * .

Φ Φ * ez a paraméter nagyon fontos ahhoz, hogy a kibocsátott dózisok azonosak legyenek, amikor egy póttartállyal »· «· * rendelkező többdözisű, .száraz. por inhalátort alkalmazunk. A készítmény aeroszol teljesítménye -szintén nagyon *.í » Φ jó, 3 hatóanyag kb. 50 %-a éri el a TSÍ2. fokozatát. ♦’-·_a·

Aphidg .laktózt

Az A kévétekét az 1. példában leirt módon készítjük, azonban Sorbotac 400 a-l&któz-smaohídrátot használunk, amelynek a kiindulási részecskemérete 3Ö pm alatti (d(v, 0,5) kb, lö μι») és az együtttnikrosisálást egy golyósmafombaa 2 órán át végezzük,

A B keveréket az 1. példában leírtak szerint állítják de, de 6 perces keverés után egy 355 pm-es szitáit szitálják.

A kemény pelíet végső készítményt az: 1, példa, szerint állítjuk elő.

A részecskeméret-eloszlást, a trókronizált keverék <Á keverék) vízre vonatkozó peresmögét, a bevonás mértékét, valamint a hatóanyag eloszlásának egyenletességét a végső készítményben (B keverék) az előzőekben leírtak szerint határozzuk meg, es a 4, táblázatban adjuk meg.

Hasonló eredményeket érünk. el a B keverék 4 órás keveréssel való előállítása után -a keverék szitálása nélkül is.

(Lfebíázírt

Az A.éOJshyeíSkjeikaizése

Mikronjait keverék (A keverék) Részecskentéret-eksszáás t μ m) Maívem d:(v,()d)	0,72 μ-m.
d(v, 0,5)	2,09 pm
d év, 0,9)	21,98 pm
peremszög vízzel	5;> o
a bevonás mértéke	25 %
Végső készítmény (B keverék) A hatóanyag eloszlásának egyenletessége	ean -- 1 í ,84 pg. SD-1,83%

Az őt- v/Ρ··» teljesítményeket, amelyeket az előzőekben leírt módon határozunk meg, az 5. táblázatban foglaljuk össze;

A.3óblázat

Aeroszol tehodtinégyek

A iőkel-löraege ;rtg (%)	Kíboesátot· dózis pg	1 DP pg	FPF%
29,8 (6,9)	8.57	4,28	49,9

X φ X

Amint az az etedményekböí látható, az ilyen készítmények is kiváló jellemzőkkel rendelkeznék mind a « ♦ folyási ndajdonságok, mind az aeroszol foijssímfonyek tekintetében. ’»♦ «*

3. példa V ’

Eldkeverék rniírtákat készítőnk a 2. példában leírtak szerint egy golyósmalmnban SorboLac 400 (Meggle ♦», j

V « mícrcrtose) ö-lakióz-mcntohidráíból, amelynek kiindulási részecskemérete 30 pm alatti (dív, 0,5) kb, lö pm), és ζ»

X X mttgaézium-sztearáiból) amelynek kiindulási részecskemérete 3-35 pm (d(v, 0,5) kb. 10 gm) '98:2,95:5 és 70:19 tómeg% keverési arány mellett (A. keverékek). A B keverékeket és a kemény pellet végsó készítményt az előzőekben leírt módon állítjuk dd;: a. tnagnézhan-sztearét mennyisége a végső készítményekben 0.3, 9,75 illetve 1,5 tSmeg%-nak adódik. A hatóanyag-eloszlás egyenletességét és az m «ϊζο aeroszol teljesítményt .az előzőekben leírtak szerint határozzuk meg.

A kapóit eredményeket a 6. táblázatban adjuk meg, foJáblázgt défoífoszlás.ggysnlefosgége és,foyfoyyaeroszol^^Ímények

	Magttézíu'n-sziearál 0,3 %	Magnéziam-sztearét 0,75 %	Magnéziuíu-sztearát 1.5%
A tartalom egyenletessége
- Középének (pg)	11.84
-RS1>{%)	1,33
Löket-tömeg
- Középéríék	29,8: 4.28: 49,9	24,7	23,9
- RSD (%)	6,9	6,5	2,4
Kibocsátott dózis (pg)	8,57	löd	11,1
FPD (pg)	4,28	3,5	3,6
EPF i %)	49,9	.35	32

Mindegyik esetben a Snomrészecske adagot tekintve jó teljesítményt kapunk, különösen akkor, anríkor a végső készítmény 9,3 íömegbá magRézium-szterótöt. tartalmaz.

4,.£élda.(nem.afaiájmáavszenntí|

SSÖ<feeO£kö^.|rífotószlSn^yek

Porkeverekeket készítünk a kereskedele mben kapható, különböző részecském érető adafoóz-mowhidráiból és formoterol-fumsíátfeék hogy 12 pg haréanyag:2ő mg hordozóanyag arányt kapjunk. A keverést üvegből készült dörzsmozsátbaa 30- (tetőig végezzük. A hatóanyag-eloszlás egyenletességét és az tó vöm aeroszol teljesítményeket az. előzőekben- leírtak szerint határozzuk meg. Az eredményeket a 7. táblázatban foglalóik össze.

fo

Φ χ ΦΦ *φφφ fojáblázai

	Sphemlac 100 (63-90 got)	Spherolac 100 (90-150 pm)	Spfeerebe 108 (150-250 pm)	Fharmatöse 325M (30- 100 piti)
A tartalom egyenletessége
- Középérték (pg)	11.89	11,81	12,98	11,90
- RSD (%)	3,88	247	9,03	(040
Löket-tömeg
- Középérték (mg )	25,28	25,23	22,02	22,40
- RSD (?©)	7,73	3,39	6,93	22,00
Kibocsátott dózis (pg)	1140	10,30	8,50	7,80
FPD (pg)	1,48	0,78	0,60	1.20
FPF (%)	12,6	6,8	7,1	15.4

Az eredmények azt matatják, hogy a haíófsoyagkénl förtíi<!íeroí-(tenará.tot íarédmazó rendezett keverékek technika állásában található kitanításokkal összhangban történő előállításakor a. készítmények teljesítménye nagyon rossz,. l_B«lda.O agsgtt .talátetonx^grinfo

Különböző s^myl^gyb^Uaktá^^^^t^tlín^á,8^,.ké^tetek

A hordozó - Spherelac 100 a-laktóz-nmohsdrátot (90-150 pm) és Sorbolac 400-at. amelynek, részecskemérete 30 pm alatti (d(v, ö„5) kb, 10 pm), 95:5 tömeg?© arányban egy mozsárban 15 percig keveritek.

B hordozó - Spherolac 100 o-l&któz-moBolddrátoi (90-150 pm) és núkronrzált laktózt (a részecskeméret .5 pm alatti) 95:5 tómeg% arányban egy dorzsmozsárbas 15 percig keveritek,

C hordozó - S'pherolac 100 .a-laktóz-tmansohidrátot (150-250 pm) és Sorbolac 400-at, amelynek részecskemérete 38 pm alatti (d(v, 0,5) kb. 10 um) 95:5 tömeg?·© arányban egy dörzsmozsárbaa 30 percig keverünk.

D hordozó - Spfeerotee 100 tt-tektöz-roomokidrátoi (150-250 gta) és Sorbolac 400-at, amelynek részecskemérete 30 gm akiits (ö(v, 0,5) kb. 10 ω») 90:10 tömeg?© arányban egy dörzsmozsárhan 30 pereig keverünk. Minden vizsgált készítmény esetében a hordozóanyagokat a íbroíoierei-ftmraráöai egy dörzsmozsárbaa percig keyetjök, hogy 12 pg hatóanyag:?? mg hordozóanyag órányi kapjunk.

Az eredményeket a tartalom egyenletességére és az át váró aeroszol teljesítményre vonaikozóas a 8. táblázaífean foglaljuk össze:

l-íábláSSl ytóji^^oÜeSjesOmtoiygk

	A hordozó	B hordozó	£ hordozó	D hordozó
A. tartalom egyenletessége
Kózépéflék (pg)	1(1,96	19,50	11,86	-
' RSIfo	1,80	15.01	740	-
Löksi-tcmog
- Középének (mg)	2346	25,29	2.57	19,53

♦ ·» ♦ í’Swííwws'^ * *

- RSD (%)	51,43	4,19	3,77	32,02
Kibocsátott dózis (pg)	10,40	9,5	10,1	5,92
FPO (pg)	1.60	2,3	2.3	1,30
EPE {%}	15,8	24,4	22,68	21,6

Az: eredmények arra utalnak, hogy az ilyen készítményét teljesítménye a vizsgálat köriiiutértyei között: nagyon rosszak.

(LséJ^nem.afoíáteágy szeréül} tamfanaz

PrismLac 40 ccrlaktóz-nxonohidrétot, amelynek részecskemérete 355 pro alatti, és Sosboiac 400-aí, amelynek részecskemérete 30 pm alatti (d(v, 0,5} kb. 10 pm) 60:40 tőmeg% arányban először 10 percig kézzel az aggregáeió elősegítésére, majd 30 percig egy Turbala keverőben 42 tbrdalat/pere sebességgel keverünk, A gömbölyített részecskéket formoterol-femartel egy Tmbala keverőben .30 percig 42 fordulat/petc sebességgel keverjük, bogy 12 pghatóanyag:!5 mghond&zzlanyag arányt.kapjunk.

Az eredményeket a hatóanyag eloszlásának egyenletességére- és az in vitro· aeroszol teljesítményre vonatkozóan a 9. táblázatban adjuk meg.

9.táblázat ♦ * * *« «

A batóapvaaefeszlásánükssyenfetesrége és:mAa.»!

aaassB!

sLfefeáimények

	Gömbölyített részecskék
A tartalom egyenletessége
- Közepárték (pg)	11.90
- RD (53)	18,46
Lőket-töroeg
- Közópérték (.mg)	18,10
- RSD1%)	6,80
Kibocsátott dózis (pg)	11,10
FPD (pg)	2,10
EPE (56)	18,9

A. magnézmm-szterét nélküli készítmény teljesítménye a vizsgált körülmények között rossz. 7,,péÍdaXaegi,^yj?nány.^sa3ÍÜ

A) készítmény - Fharmatose 325M a-laktóz-monohtdmtot (30-100 pro) és magsé-zium-sztearátot 99,75:0,25 tőmeg% -arányban egy 'furöuki kévetőben 2 órán át 42 fcrdalat/perc sebességgel keverünk.. A kapott keveréket íemoierol-footniáttal egy 'Tutbnla leverőben 30 percig 42 Ibrdulav'perc· sebességgel keverjük, hogy 12 pghatóanyag:25 mg hordozóanyag arányt kapjunk,

R) készítmény - a fentihez hasonló, azonban: Pharmaíose 325M helyett SpheroLac 100 cí-laktöz-monohidrátot (90-150 pm) használatik.

C) készítmény - PrisamLae 40 α-laktóz-momohidrátot (a részecskeméret 3.55 ptr, alatti.) és mikromzált lakiózt, amelynek részecskemérete 5 pm alatti, 40:60 tömegéé arányban egy Turbala keverőben 60 percig keve20

ΧΦΦ» * X φφ* * rünk 42 fordulat/pem sebességgel, majd a képződöd keverékből 99.75 íömesóréot és· 9,25 tömeg% magnéziamsasarto. egy Tntbula keverőben. 69 percig 42 íardnlaVpere sebességgel keverünk. A képződött keveréket végül formoierof-íusnarátta! keverjük egy Tprőuia keverőben 30 percig 42 fördnlátíperc sebességgel, hogy 12 pg hatóanyag:!5 mg hordozóanyag arányt kapjunk.

y - Sorhoíac 499-at, amelynek részecskemérete- 30 pm alatti (d(v. 9,5) kb. 19 pm), és mag-. * ’ nézínm-.sztearáíöt 98:2 tőmeg% arányban egy nagynyitású követőben 129 percig keverünk (A keverék). 85 «...

* ' tömegű CapsnLae a-íaktóz-rssmohkkáíöt (212-355 pm) és 15 iőu5eg% A keveréket egy Tyrhula keverőben 2 *’* órán át 42 fordulat/perc sebességgel keverünk (B keverék); a végső készítményben a magnéztum-sztearáí menynyisége 0,3 tömeg%. A B keverek tetejére mikrosizált formoteroi-femaráíoí helyezünk, és az anyagokat egy réí

Φ

Turbula követőben 10 percig 42 föréuiaí/pere sebességgel keverjük, hogy 12 pg hatőanyag:29 mg hordozó’ *\.j anyag arányt kapjunk.

Φ»Χ»

E) készítmény - Mikrosizálí laktőzt, amelynek részecskemérete 19 gm alatti (d(v, 0,5) kb, 3 u.m}, és ruagnézkarr-szrésráiot 98:2 tömegív arányban sgy Signta fílade keverőben 60 percig keverünk (A keverék). 85 tösnegíá CapsoLac a-íaktóz-moxmíradratot (212-355 pni) és 15 tömeg% A keveréket egy Turbuls keverőben 2 órán át 42 tdrdulaöpere sebességgel Összekeverünk <B keverék); a tnagnézium-sztearát mennyisége a végső készítményben 0,3 tömeg%, A 8 keverék tetejére mikronizáh. formoterol-fianarátot he-lyezüsk, és az anyagokat

Turbula keverőben 10 percig 42 fordtiiabperc sebességgel keverjük, hogy 12 pg hatóanyagod rúg hordozóanyag aranyt kapjunk.

A hatóanyag-eloszlás -egyenletességét» és az in vüro aeroszol teljesítményekre vonatkozó eredményeket a 10.. táblázatban adjuk meg..

	A) készítmény	Bj készítmény	€'} készítmény	i D) készítmény	E) készítmény
,4 tartatom egyenletessége
- Középerték (pg)	7,96	10,59	9,10	10,68	11,32
- RSD (%)	2.Í6	8,30	24.90	2,80	3,0
Lökeí-lemeg
- Középerték (mg)	24,10	26,59	12,50	22,97	21,87
• RSD (50)	54.69	8,29	15,30	2,59	4,0
Kibocsátott dózis Ufo)	6,10	7,60	9,69	8,60	9A3
FED (pg)	9,60	0,99	1,69	3,38	4,80
FPF <%)	9,8	11,3	16,7	39,3	48,57

Azok a készítmények, amelyekben a laktózhoz magnézium-sztearátot adtunk egyszerű keveréssel [A)-B) készítmények] és amelyekben finomeíoszlásü segédanyag nincs jelen, nagyon rossz telj esítményt mutatnak.

Azok a készítmények, amelyeknél a magsnfeintn-sztearéfot egy kis mennyiségű finom szemcséjű laktózhoz |a D) és E) készíítnények A keveréke! W energiával végzett keveréssel adjuk, a teljesítményben jelentős javulási mutatnak. Ezen töltnenöest, az alkalmazott finom lakióz részecskemérete jelentős hatást gyako21 roi a végső készítmény dezaggregációs íulaidonságíüra; valójában az E) készítmény, amelyet mikronizált laktózzai állítok elő, jelentősen jnvsiit tehestoény-viselkedést mutat a D) készítményhez viszonyítva.

8. példa

Ajrégsőlgyerékben. levő, mikrenizáltelók ey érék wsnsyisőgétiek hatása ._mÍ< »

SpheroLse 100 «-iaktóz-rnomthidrám· ÍMeggfe EF D30), amelynek a kiindulási részecskemérete 50-400 ,* ;

” » Φ * * *♦ pro (d(v, 0,5) kb.. 170 p.m) és ís^ttózrutn-sztearátóí, amelynek a kiindulási részecskemérete 3-35 pm (d(v, 0,5) _φ

Φ Φ kb. lö gmk 98:2 íömes% arányban együtt őrölünk egy stsgármabmhan (A keverek). Capsrdac a-aktöz· ♦ 9 9

X Φ X monoíádrátöt (232-355 μ®) és Á keveréket különböző arányokban rozsdamentes tartályba helyezünk és egy * * « X

Tttrbute bevetőben 4 órán át 32 főrdutat/pere sebességei keverünk(B keverékek). ”»í

Mikronizált íbftoterol-fomaráioi.helyezünk. a 8 keverékek tetejére, és az anyagokat Tarba te bevetőben “*»j ♦ Φ percig 32 fordtd&i/perc sebességgel keverjük, hogy 12 gg hatóanyagé mg teljes keverék arányt kapjanak. A i'« Ϊ végső készítményben a magnézinm-sztetírát mennyisége 0,05 és 0,6 íő®eg% közön: változik.

A. hatóanyag-eloszlás egyenletességére és az in viira aeroszol teljesítményre vonatkozó adatok a 11. táblázatban-láthatók.

l.Lteblazat

	97,5:2,5 arány	95:5 arány	92,5:7,5 arány	90:10 arány	80:20 arány	70:30 arány
A tartalom egyenletes-sége
- Középérték (pg)	11.29	12.25	11,53	11,93	il,9ö	12,00
- RSD (%)	5,8	5,7	E5	2,5	2,0	2,0
Lökct-tőmeg
- Középének (mg)	19,27	20,26	20.35	21.05	22,39	22,48
- RSD (%!	4,7	3,3	3,2	4,3	3,5	3,7
Kibocsátott dózis (pg)	10,53	9 20	10,65	9,18	9,63	9,88
Γ PD (pg)	•4.1$	5,10	6,78	5,9	5,33	5,28
FFF (%}	39,4	55,4	63,6	64,3	55,3	53,4

Az eredmények azt tnntatják, hogy mmdegyík készítmény te^esi-tornye jő. m.Eétda

SphefőLsc iOO íx-laktóz-monóbidrátöt (Meggle EP D3ő), amelynek kiindulási részecskemérete 50-400 pm (d(v, 0,5) kb. 170 pm), és raagnézíum-sztesrátot, amelynek részecskemérete 3-35 pm (dív, 0,5) kb. 10 nm), 98:2 tömeg% arányban egy sngánnalomban együtt őrölünk (A keverék).

J tömegéé Spherolac a-láktőz-monobidrátot, amelynek a kiindulási részecskemérete 90-150 pm (d(v, 0,5) kb. 145 pm), és 7,5 töntsgéá A keveréket egy rozsdamentes acél tartályba helyezünk, és Tttrbttkt fceveróben 4 órán át 32 S»duíat(p©rc sebességgel keverünk (B ke verék).

Mikronszált íbrmoterol-femarátot helyezünk a B keverék tetejére, ős az anyagokat Turbals követőben 30 percig 32 fordulat/perc sebességgel keverjük, hogy 12 pg hatőanyag:20 mg teljes keverék arányt kapjunk. A ·}?

« fcfcfcfc fc* K fcfcfc **** ** «« χ x ♦ * * * * * fcfcfc * * *

X » ♦ fc fc * * * ,í, . ♦ «··· végső készítményben a magnézúsn-sztearát mennyisége 0. I 5 tösneg%.

A hatóanyag-eloszlás egyenletességére és as rs w&s -aeroszol ieliesittoéoyre vonatkozó adatokat a 12, táblázatban foglaljak össze.

Á tartalom egyenletessége
- Kózépénék (pgj	11,75
-RSD(%)	1,58
Lőket-tömeg
- Kőzépértéfc (reg)	-
- RSD (%)
Kibocsátott dózis; (gg)	-
FPD (ug)	5,71
HT (%)	45,2

fcfc *

A felsorolt adatokból látható. hogy addig. amíg a finom részecskék feakcíóía Ifi tómeg% alatti, egy durva bordozősnyag-fekciókésn standard kiktózt és finom részecskéje segédanyag-frakciót tartalmazó készítmény teljesítménye akár egyött-örlésseí, akár együtt-keverésssl előállítva nagyon jó. W. .példa énem a találmány szériád)

Akgygrésiidé.batása

Külóobözö keverékekét készítünk CapsaLac (212-355 pns), sakronizáli laktóz, amelynek a részecskemérete 10 ont alatti (d(v, 0,5) kb. 3 pm), és- magnézsmn-sztearát 09,3: i fi:fi,2 tömeg% arányd keverékéből Furbula keveröben (32 fordulat/perc) végzett és növekvő ideig, 1, 2 és 4 órán át tartó keveréssel.

Mikronfeáh formotórol-ftuwálot helyezünk mindegyik keverék tetejére, és az anyagokat Torbtife kévetőben 3ö percig 32 fordulat/perc -sebességgel keverjük, hogy 12 pg hatóanyag:2ö mg teljes keverék arányt kapjunk.

Az eredményeket a őaomrészecske-írakctóra (FPF) vonatkozóan a I 3. táblázatban adjak meg.

Keverési idő	Fjoomrészecske-frakcló (%)
1 érti	21,0
2 óra	34,2
4 óra	40,5

Az eredmények. arra utóinak, hogy a fiaomtészecske-fiakctó tekintetében jő eredményeket kapunk egy legalább 2 órás keverés után.

g. .yicröfine íaktózt (Bttrcnio - MMAD kb- 5 pm) és 0,4 g Ldeucsnt (Ajmomoto) összemérünk és egy rozsdamentes acélból készült golyősmalomba helyezünk, amely különböző átmérőjű rozsdamentes acélgolyóval van töltve a malomtérfogaí megközelítőleg 50 %-áíg, A malmot megközelítőleg őö fordulat/perc sebességgel forgatjuk kb. 120 percen át. Az őrölt anyagot fMMA D kb. 5 fos) a malomból és a golyók felületéről Összegyűjt23

jük, és erre 3 fovábbkskban ím.<$m részecskékként utalunk.

g szitáit Pnsmístae lakája egy üvegedénybe kimérünk. A Prismalac. (védjegy) laktóst az Egyesük Királyságban a Meggie cég forgalmazza tabletta előáll kására. A laktőzt, ahogy megvásároltuk, egy szitaseron át szitának a 60Ö pm iyakböségö szitán áthaladó, de a 355 pm lyokbóségű szitán fennmaradd frakció elkülönítésé-.« *

re. A frakcióra a továbbiakban 355-600 Prismalac-ként utalunk, és ennek a közepes tömörített halmazsörősége χ « fc *

6,49 g.fom^J, és térfegaístirüségs higanyIntrózfos porozimetrlás eljárással mérve 0,47 g/cmh » * V fc

A fentebb leírt módón kapott írnom szemcsékből 1 g-or és 1 g mikrotüzált szaibatamoí-szalfotot ’’ζ fc fc * (MMAD kb. 2 ptn) az üvegedényben tevő 355-600 Prisrnalac-betz adunk Az üvegedényt lezárjuk, és sgy Turbula íömfelerkevefobe helyezzük, Az edényt és tartalmát megközelítőleg 30 percig 42 fordaW/'perc sebesfc seggel forgatjuk. **♦ J

Az így kapott készittnönyböl 29-20 mg-t 3-as mérető zselatin kapszulákba töltőnk.. A töltött kapszulákat j’,*s fc * órán át nyugalomban nagyink. Három kapszulát ezután egymást követően egy Twist Siage ímpinger készülékbe fővárunk 60 hrefopere áramlási sebességgel, az: knpinger 1. fokozatát 12,5 j»m~es belső átmérőjűre módosítjuk, ami becslések szerint 5,4 gm-es teérőhaíárt eredményez. A Twin Slagé Impinger működtetése a WO 95.Ί 1666 számú, nemzetközi kőzrebocsátáai iratban van leírva. Egy hagyományos Tsvin Stage iímpínger módosítását, ezen belül módosított 1. fokozat alkalmazását Lhdworfh és Westmorekmd. a / fr/urnn. Péamec©/., 39, 96Ó-972 (1987) irodalmi helyen ismerteti.

M.táblázaf

	1. példa	1. össze-hasonfitö példa	2. összehasonlító példa
355-600 Prismalae laktóz	8 g (8(1%)	8g	4 g
Szalbutamoi-szujfot	kg 00%}:	1.2	0,5 g
Mikrofínoín laktóz	0,9804 g (9,804%)	-	6,5 g
Leucin	0,0196 g (6,196%)		-
Finoíurészecske-fraiseló	56%	16%	49 %

A készítmény összetételét a fenti 14. táblázatban foglallak össze.

Amurt az a 14, táblázatból látható, a fmomrészecske-frakció javul hozzáadott finom laktóz jelenlétében (2. összehasonlító példa), ha olyan. készfonénybaz hasonlítjuk, amely nem. tartalmaz hozzáadott tinóm laktőzt (1, összehasonlító példa). A legjobb teljesítményt a találmány szerinti készítménnyel kapjuk, amely jeueint és finom laktóz! is tartalmaz. A 11. példa szerinti komponensek közül a Prismalas kihagyásával kapott készítménynek nagyon rosszak a folyási tulajdonságai, ami megakadályozza a megbízható és teprodukáSsaíó· adagolást. Eredményként azt ntondhatjuk, hogy a futomrészecske-frakciót nagyon változékonynak találjuk.

iljfolda

All. példát megismételjük, amelyhez sziláit Prismalae lakfezt használunk, a 212: és 355 um közötti szltttfrakciót (amelynek a tömörített sűrűsége 9,65 g/cm, és a Iriganymtrőzíós poreztmefriával mért térfogatsürösége 0,57 g/csE) elkülönítjük:, és a li, póklábán használt 355-609 Frismalae lakióz helyett ezt alkalmazzuk. Ismét kfe. 5Ö % tmotutészecske-frakcrót kapunk.

A 11, példát isínételjük, azonban a leuetnt a kővetkezők egyikévei helyettesítjük:: lecirin, sztesril-ami®, magnézium-sztearát és nútrium-sztearií-fomaiút..

Az eredményeket, a 15. táblázatban foglaljuk össze..

2:4

Adalékanyag	Einomtószecske-fr&keió
Lecitin	50 %
Sztearil-amin	50 %
Tisztított foszfalidil-kolírtok	35 %
Náttmm-szíeartldnmarát	40 %

φ X φ g Micrefme laktózt (Bercuks)· egy porcelán örlőedénybe helyezünk, amely edény a Pascal! * , ♦ Φ

Engineering Company cég gyártmánya. 5 g adalékanyagot (L-Ieuehitj és a porcelán ödőgolyóksit a laktózhoz * · hozzáadjuk. A golyósmalmot 60 forduladpere sebességgel működtetjük 5 ótón át. A port a golyók kiszhálásával *»* összegyűjtjük. : ·?

0,9 g sgy kapott kompozit segódanyag-tészecskél, amely a Míero&te laktózban 5 % E-ieucint tartalmaz, ö,ó g bmíezosíddal egy mozsárban kézzel összekeverünk. Ezt a keverést elvégezhetjük példán! egy nagynyitású keveröben vagy egy golyósmalomban vagy egy eenirrtbgálmalomban Is. Ebből a porból egy 20 tömegresznyl mlníás 80 tönjegrész ontva hordozöanyegdaktózzal (szitálással ttókűlonáli Prisnralae - 355-600 nm-es frakció) forgatással összekeverünk. A port egy Cyclöhaler készülékből 60 litsr/perc áramlási sebességgel egy sokfokozatá folyadék imp-ngerbe tüvatjok. A ttnomneszecske-ttakciő í< megközelítőleg 5 pm) 45 %.

15,^álda g MicroSse (MMAD megközelítőleg 8 pm) laktózt (amely Sorenlo gyártmány) egy rozsdamentes óríőedénybe helyezünk. 300· g rozsdamentes acél golyót adunk hozzá, amelyek átmérője 10 és 3 mm közölik Ezntáo 2 g lecbmt mérünk az edénybe, és aa edényt «gy Retscfa Sí00 centrt&gálmaiomba helyezzük. A pert 30 percig 5 80 fordulatiére sebességgel őröljük, majd szitáljak az Őrlögolyök eltávolítására, l g Így kapott kompozn segédanyag-részecskéhez, amelyek 2 % leciíini tartalmaznak, és 8 g szitálással fetfccionáh Prismalac laktózhoz (355-600 pm-es frakció) 1 g szalbstamol-szatlíátot.adunk. A. keveréket 30 percig 92 fördulat/perc sebességgel forgatlak. A képződött port egy Cyclohaler készülékből őO Kteo'pere áramlási sebességgel egy Twirs-Stage Impinger készülékbe fovatmk; a fisöinrészecske-frakció (<megközelitöleg 5 mikron) kb. 44 %. Egy hasmslo példa esetében, amelyhez: 2 % lenem preknrzort használunk, a fmomrészecskefrakció (tónegkőzeHtőleg 5 pan) 52 %.

További adalékanyagok, amelyek a leeítin helyett a lentebb leírt kompozit segédanyag-részecskék előállítására használhatók, a kővetkezők: magnézium-sztearát, kaicinm-sztearák nátriam-sztearát, htima-sztcarát, szteannsav, szteanl-amin, szójalecítirt, tíáírínm-szíeartl-fettmtóí, 1-lenein, í-izoleucin, olaísav, keményítő, dlfoszfetidil-kohíg bebénsav, gheenl-behenát és nátőmn-benzoát, Győgyászatilag elfogadható zsírsavak és származékaik, viaszok és olajok szintén alkalmazhatók.

16. példa ö g MicröEae laktózhoz (Borculo) I g magnezhim-sztearálot és 1b cárt oiklohexánt mérünk, majd 50 g 5 mm-es golyói adunk, és a keveréket 9Ö percig őröljük. A port úgy gyűjtjük össze, hogy hagyjuk a pasztát egy elszivólulke alatt egy éjszakán át állni, hogy a ciklobexán elpárologjon, majd a golyósmaimof 1 percig: müködletjdk.

0,5 g igy kapott kompozit segáíkmyag-tészecskéhez, amely magnéztuaí-szteaiátot tartalmaz, 6,5 g szalbtósmol-szídfátot és 4 g szitálással irakeíonáh Pnsmalac laktózt (355-606 pm-es írakciót) adunk. Ezt az anyagot 30 percig 62 fordtslaí/perc sebességgel forgatjuk. A képződött pori egy Cyclobaler készülékből 60 iiter/perc áramlási sebesség mellett egy Tvvm Slagé Impmger készülékbe lüvsíjuk, igy 57 % ftnomrészee&keφ ««»« * frakciót (< megközelítőleg 5 prn) kapunk. A kísérletet 2(1 % magnézi nm-sztearatoí tartalmazó kompozít s-egédanyag--részecskékkel meglsnsételjük, és hasonló ersxlnsényeket kapunk. í„»t« *

.kLfeéte / ;

« 9 Φ ♦ *♦ g Mícrofise. lakíózhföz (Bomufo) 1 g leadni és 10 cár c-íklobexáat mérőnk, majd 50 g 5 mm-es golyó »«·» * * hozzáadása után a keveréket 90 percig őröljük. A port ágy gyűjtjük össze, hogy a pasztát hagyjuk egy éjszakás ζ’’

Φ * * át efszívőfőlke alatt állói a eiklohexén elpárologtstásám, majd -a golyésmaimet 1 percig működtetjük. *»* ♦ * $

0,5 g szalfeutamol-sznlfáttif, 0,25 g a lő. példában leírt módon előállított és magnézium-sztearáfot tattal:- *»t' mazó kompozít segédanyag-részecskéi, 0,25 g fenti módon előállított és leoeim tartalmazó kompozít segéd- “♦,» anyag-részecskéi és 4 g szitálással frakciónak Pristnalac laktózt <‘355-600 pm-es frakció} összemérünk. A keve- ;*♦ ;

Φ ♦

-éket 3ö percig 62 fordulat/perc sebességgel forgatjuk. A kapott port egy Cyckduder készülékből 60 llíer/pere áramlási sebességgel egy Twín Stage fmpinger készülékbe fuvarjuk, a fisomrészeeske-irakció (< megközelítőleg 5 pm) kb. 65

18, példa g Mícrofine íaktózhoz (öorettlo) 1 g. leeitint és lö cm* olklcliexánt mérünk, majd 50 g 5 n-us-es golyó hozzáadása után a keveréket 90 percig: őröljük. A port úgy gyűjtsük össze, hogy -a pasztát egy elszívó fülke alatt hagyjuk egy éj szakán át állni a ciklohexán elpárcdogiaíására, majd- a golyósmateot I percig járatjuk,

0,25 g igy kapott és leeitint tartalmazó segédanyag-részecskéhez, 0,25 g 17. példa szerint előállított és lelteim tartalmazó kompozít segédanyag-részecskéhez és -4 g szitálással frakoíosált Frismaiac lakíózhoz <355600 nm-es frakció) 0,5 g szafontmuof-sztüfátot .adunk. A keveréket 30' petéig 62 fordulat/perc sebességgel forgatjuk. A képződött pori egy Cycfehaíer készülékből őö íker/perc áramlási sebességgel egy Twin Slagé Intpinger készülékbe- fovatjuk, a fruojnrészecske-lrakeló -<< megközelítőleg 5 prn) 68 %.

iíLtesb g Sorbolac 400-hoz (Meggie) 5 g magnézium-sztearátoí és 50 ml diklórtuetánt mérünk, és az elegyet 620 g 5 mtn-es rozsdamentes golyóval egy Retsch S1ÖÖ cetürifdgáhrtalomban egy rozsdamentes edénybe® 90 percig .500 fordulat/perc sebességgel őröljük. A port a dikfórmetán lepárlása, majd rövid (I perces) őrlés és azt követő szitáié» ütés? összegyűjtjük.-10 g így kapott kompozít segédanyag/adaiékítnyag részecskét 89,5 g sziklással frakciónak Prismalae Jafctózhoz (355-600 pm-es ffrtkctó} adtaik. A keveréket 30 percig 60 fordulat/perc sebességgel forgatjuk, majd 0,5 g budeaomd hozzáadása után a forgatást további 30 percig 60 fordulat/perc sebességgel folytatjuk. A port egy Cyelobaler készülékből 60 iíter/perc áramlást sebességgel egy Twitt Stagg. ítupinger készülékbe hívatjuk, a ftuomréssecske-frakciő << megközelítőleg 5 pm) kb. 80 5%,

20. oéída (a) Egy elökeveréket készhtmk adalékanyag és míkroSuosn laktóz {<20 mikron) goiyésmafomhan végzett együttes őrlésével. Ezután í g elökeveréket, 1 g szaíbutamol-szulíátöi és 8 g durva íaktózi {.PristnAo 35-5óöö) egy üvegedényben egy Turbats kévetőben 42 fordulat/perc sebességgel összekeverünk, igy a végső készítményt ktipjok. 2Ö-2Ö mg készítményt 2-es méretű kapszulákba töltünk. Mindegyik vizsgálathoz 3 kapszula tartalmát egy Cyclohaier készülékből egy ''gyors Τ&Γ készülékbe fuvarjak, így az összes kibocsátott dózis 6 mg szalbötamoí-ssuiíat vizsgálatonként, Az adalékanyagot ütium-szteatát, kalcsum-sztearát, magsézium-sztearát, náírksm-szíearáí, náPiujctr-sztearil-iomatás, lene in, lecitú; és sztesrii-amin -koz&í választjuk.

b> Az (a) alatti módszert ismételjük Icncűt alkalmazásával, azzal a eltéréssel, hogy a durva taktözzal való keverést üvegedényben, .kézzel való xázással végeztek.

A gyors TS'i” egy. módosított metodológia,, amely a hagyományos TSÍ··» alapul. A gyors TSI-ben az impinger második fokozatát egy öveggyapotszörővel (Gelman A/B, 76 mm) helyettesítjük. Ez lehetővé teszt,

X hogy a készítmény finomreszecske-frakeiőját (uzsz azokat a részecskéket, amelyek MMAD-je < megközelítőleg «* 1 *» gm) egy szűrő» gyűjtsék össze analfeís céljára. Az analízishez a szűrőt 0.96 mólos nátri-ss-hídroxid-oidasBan ··♦«

Φ * szomkáijuk, és az oldatot 295 rna-en üv-spektrofotohfoteo-ei fSpectroutc 691) analizáljuk. A .fioomrészeeske- .*'»1

Φ 9 Φ frakció lényegébe» a készítmény beséfegezhető frakciójának felel meg. ’ ** :♦

A készítményekről további. részleteket és- a fentebb leírt “gyors TS1 módszerrel becsült fmootrés«ske> *»-!

* frakció %-’íJt a 16, táblázatban adjuk meg, a SaSQ»: s szaíbutamcl-szulfStra utal. “»,·

9

Szegregációt aem figyeltünk meg a fenti készítményekben, még a 10 és 20 % (azaz a végső készítmény ♦*» ϊ legfeljebb 2 %-ásak megfelelő mennyiségű) magnétenm-sztearátot tam-taazók esetében sem.

A fenti eljárásokat különböző hatóanyagokra alkalmazzuk. Amikor a hatóanyag fehérje, az őrlést a tiszta téhéíje vagy a fehérje és adalékanyag és/vagy polimer stabilizáló anyag kombinációjának Ifolilizáeíőja (fagyasztva. szárítása) előzheti meg, A fagyasztw-száritás a fehérjét törékennyé és könnyebben őrölhetővé teheti, tehetséges, hogy az őrlést kriogén (hideg) körülmények közöst szükséges végezni az anyag törékenységének növelésére.

16., táblázat

Adalékanyag (!:AM)	% AM az elnke vérekben	%· AM a ké- szlnnényben	Tömeg (ing): SsSCL	Becsült FPF%	Az elő-keverék őrlési: módja
Líiimn-szíesrát	2	0,2	2,549 2,763	42 46	30 perc:
Kalcmm-sztearát	7	0,2	2,721 2,633	45 44	1 óra
Magnézium-xztearát	?	0,2	2,108 2,336	35 39	1 óra
Nátrium-sztearát	2	0,2	3,218 3,152	54 53	39 perc
Nátrium-sztearil- furmarát	2	0,2	' 2,2612,113	38 35	30 perc
Letieis	·*?	0,2	2.429 2,066	40 34	2 óra
Lécein.[ 12.<b) J	*>	0,2	2,136 2,600	36 43	2 óra
Leltein	5	0,5	2,782 3,900	46 50	30 perc
Leucin	5	0,5	2,772 2,021	46 40	5 óra

?'7 » «««« ** ***♦ ♦ « * * * * * ^β * * 9 * * * ? Α

Α * * * * * * *£♦ ***** *

MagnéziíHo-sztearát 5	0,5	2,43« 2,721	41 45	30 perc
Lecitin S	7	0,2	3,014 2,884	50 48	3Q :p$rc
Szteart 1-amin	2	9.2	2,847 3.037	4? 51	.30 pe rc

2L.péÍda lö g 19. példa szériát kapott és 5 % magnézíum-toarátot tartalmazó· kompczit segédanyag-részecskét ». «9,5 g durva laktózzal (Prismaíac; 355-600 μΜ-es frakció) Tutbute bevetőben 30 percig keverünk. 0,5 g » * mikronizált áiíadroergotajma-jnsaáíái hozzáadása alán a keverést Turbain bevetőben őség 30 percig folytatjuk. A. , ‘‘ ** * port egy Cyclohaler készülékből egy tóbbfokozatő folyadék hnpiogerbe főváruk (C készülék, Európai Gyógyszer- * ’ ♦ * könyv, 5.2.9.18 módszer, Kiegészítés 2000), a Stremrészecske-lfakdó (< megközelítőleg 5 μ) kb. 60 %,

Kompozit segédanyag-részecskéket állítunk elő 95 g finom laktéz (Sorboinc 400 - Meggle), 5 g xnagnéziam-sztearáí és 50 ml diklónnetán 620 g 5 mm~es rozsdamentes acél golyóval, rozsdamentes acél edényben Retsch 5100 centéi fogálm&tontéan 90 percest át 500 fordulat/pere sebességgel végzett őrlésével. A port a diklőrmetán lepárlása után rövid, 1 perces őrléssel és sxitáiassal összegyűjtjük, 10 g Így kapott kompozst segédanyag/adaí^canyag-részecákét 89,5 g szj'táí'ással Rakcionált Friswbc iaktézhoz (355-600 μ-η-es frakció) adunk.. A keveréket Turbuta Leverőben 30 percig 60 fordulat/perc sebességgel forgatjuk, majd 0,5 g fontamleitrát hozzáadása után a forgatást 30 percig 60 fordtilaí/pere sebességgel folytatjuk. Az így kapott port Cyclohíifor készülékből 60 litertpsrc áramlási sebességgel egy Tsvin Stage Impinger készölekbebe füvatjuk, a íirmrurészeeske-frakció (< megközelítőleg 5 jnn) kb. 50 %,

Mjtékla

Különböző készítményeket állítunk elő a 19. példa szerinti eljárással, amelyek mindegyike· S9.5 g Prismalac-ot, 10 g kompozlt segédanyag-részecskét és 0,5 g badczonidot tartalmaz. A gőrduíékenységSket •ezután egy FLODEX (védjegy) teszter segítségével átérjük, anrély a Hasson Research gyártmánya, A FLÖDEX egy indexei ad a 4 mxa és 40 m közötti skálán a porok gőtdűlékenységére venatkozéan. Az analízist úgy végezzük, hogy .50 g készítményt a FLODEX íartókamrájáha helyezünk egy tölcsérért keresztül, hagyjuk a készítményt 1 percig állni, majd a FLÖDEX esapőajtaját kioldjuk a lartőkstnra alján levő kiOtnBnyílás kinyitására. 4-34 m átmérőin kiötnlányilást hasmáluak a gőrdöfékenységi index mérésébe® Egy adott készítmény gőrdülékenységét azon legkisebb kiömlőnydás-ábnérőként határozzuk meg, amelyen a készítmény simán átfolyik. As eredmények a 17. táblázatban láthatók. Összehasonlítási adatok is szerepeinek a táblázatban egy olyan készítményre vonatkozóan, amelyet Tuffeula követében 45· g ^harmatosé 32SM laktéz (olyan iaktóz, amelyet bizonyos bagyosrtifoyos készítményekben alkahnazríak) és 5 g MscroSne laktéz 30 percig tartó keverésével kapunk.

.1.7_;.táblázat

Hordozöanyagsrészecskék	Kompozit .részecskék	1 CSördülékenység
Pr ismalae 35 5-600	LeucurSorbolac 409 1:9	1 <4 snnt
Pnsirudac 355-600	LeucimSofbolae 400 1:9	í <4 mm

fe ί ϊ « »

Prismalac 355-60(1	kkígnézknn-sztearát: Sorbolac 4(8) i: i 9	: 4 mm
Pris malac 355-600=	Magsézinm-sziearáttkíicroírne laktóz i: 19	<4 tara
Phannalose 325M	Míerofiae lakióz	>34 mm

A 17. táblázatban látható eredmények azt trtoiaíják, hogy a repedezett laksőzzal készüli: készítményeknek»’ * * kiváló a gördnlékenysége. * ,· ♦ »

99,5 g szitálással frakciónál: PAsmlac iakíózí <355-600 nm-es frakció) 0,5 g budezoniddal 30 percig. 60': ϊ ϊ fordttlabperc sebességgel forgatunk. A port egy Cycfohaier készülékből 90 lítertpere áramlási sebességgel egy ♦. ♦ * 9 többfokozatú folyadék impmgerbe fovaljuk, a finemrészecske-frakelö {<5 pm) kb. 30 %. j

Claims (19)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Por száraz por inhalátorban való alkalmazásra, -amely por tartalmazza a kővetkezőkéi;

   i) fiziológiailag elfogadható segédanyag és: adalékanyag együttes nhkrofozálással előállított keverékének finom részecskeméretű frakcióját, amely keverék közepes részecském ércre 35 pm-raél kisebb;

   ii) fonológiáikig elfogadható hordozó alkotta. -durva részecskék frakcióját, amelynek a részecskemérete legalább löd pm; és íii) legalább egy hatóanyagot, amelynek részecskemérete kisebb, mist lö pus; az (i) keverék legalább 99 tömegéé segédanyag-részecskét és legalább 1 tömegbe adalékanyagot tartalmaz,. és a fisom segódanyagréssecskék és a durva hordozóanyag-részecskék aránya. 1 :99 és 4ö:ö0 fo:meg% közötti, és ahol. az additív részben bevonja tfond az adalékanyag, mind a-durva részecskék felületét
2. 2. Az 1. igénypont szerinti por, amely kemény pelíetek formájában vas, amelyek gömbölyített vagy télig gömbölyített egységek, amelyek magja durva részecskékből készölt
3. 3. Az i. vagy 2. igénypont szerinti por, amelyben az (í) keverék 99-99 íömegfo segéáanyag-tésseestö. ás i -10 tömeg% adalékanyagot tartalmaz,
4. 4. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti por, amelyben a finom resxeeskemérelö frakció és a durva részeeskefraketó aránya legalább 1.6:90.
5. 5. A 4. igénypont szerinti por, amelyben a finom részeesekeméretn frakció és a dtjrvarészeeske-irskciö aránya 15:85 és 30:70 tötseg'A közötti.
6. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti por, amelyben a durva rcszecsketrakcíóf olyan ózíológiailag elfogadható segédanyag alkotja, amelynek a részecskemérete 100-490 gtn.
7. 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szedeti: por, amelyben az. (i) keverék: részecskemérete 15 pm-né? kisebb.
8. 8. Az 1-7, igénypontok bármelyike szerinti por, amelyben a ónom reszecskentóretó frakció 98 törneg% dztólógiailag elfogadható segédanyagot és 2 tömegéé adalékanyagot tartalmaz, és a fisom rcszecskeméretü frakció és & dtuvarészeeske-ffskeiő aránya l():9ö tömegöb.
9. 9. Az 1-8, igénypontok bármelyike szerimi por, amelyben a durva hordozóanyag-részecskék tömörttett halmazsürdsége nem haladja meg a 0,7 g/em '-t.
10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti por, amelyben a dtava hordozóanyag-részecskék térfogatsütüsége htgany-porozrmetósaJi mérve nem tifoafoa meg a 0,6 g/cm’-t.

    «* *

    χ **·* φ
11. 11. Az i-lö. igénypontok bármelyike .szerinti por, .amelyben az adalékanyagot a kenőanyagok, íapsdásgátló vagy csósmtóanyagok közöl választjuk.
12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike -szerinti por, amelyben-az: adalékanyag magnéziumr-sztearát:.

    Ϊ 3, Az 1 -12. igénypontok bármelyike szerinti por, amelyben a fiziológiailag elfogadható segédanyag egy *

    vagv több kristályos énkor. »’ «

    Φ » *

    Φ κ *
13. 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti por, amelyben a fiziológiailag elfogadható segédanyag a- .»·*♦» ~ « « laktóz-monohidrát

    Jt * »

    X Φ *
14. 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti por, amelyben a hatóanyag részecskemérete 6 pm-néi ki- ’ » » *

    V } * * ** « ♦♦ ♦
15. 16. Az 1 -15 . igénypontok bármelyike szerinti por, amelyben az adalékanyag ftiagí'sézfom-sAeaíát és a ha- * »í ♦ . ♦ főanyagok nem tartahsaznaSs a következő csoportba: badezoníd és annak epimerjeí, iormoterdl, T.Á2O05 és szlereoizomerjei, essek sói és ezek kombinációi közül választjuk.
16. 17. Az 1-16. igénypontok. bármelyike szerinti por,. amelyben a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva a részecskék több, mini 5 %-ának, előnyösen több, mint i ö í.őraeg%-ának az aerodinamikai átmérője 20 pm-nél kisebb, .a készítmény gordülékenységi indexe 12 mm vagy kisebb, ahol a folyási képességei FLODEXfbeiegyzett védjegy) tesztelő alkalmazásával értékeljük.
17. 18. Eljárás-az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti por előállítására, «azfo jellemezve, hagy aj a segédanyag, részecskéket és az adalékanyag-részecskéket együtt raifeomzáljuk. úgy, hogy részecskeméretük jelentősen csökkenjen;

    b.) a képződött keveréket a durva hordozóanyag -részecskékkel agy gömbölyítjük, hogy a keverék részecskét a durva hordozóanyag-részecskék felületéhez tapadunk.·

    e) a hatóanyag-részecskéket keverés közben a gömbölyített részecskékhez adjuk.
18. 19. A IS. igénypont szerdái eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépést aprítással, előnyösen sugármafom alkalmazásával végezzük.
19. 20. A 18'. vagy 19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzn/ jellemezve, nagy az adalékanyagrészecskék a segédanyag-részecskék felületét legalább részlegesen bevonják.