ES2272473T3 - Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en forma de pastillas duras. - Google Patents

Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en forma de pastillas duras. Download PDF

Info

Publication number
ES2272473T3
ES2272473T3 ES01931612T ES01931612T ES2272473T3 ES 2272473 T3 ES2272473 T3 ES 2272473T3 ES 01931612 T ES01931612 T ES 01931612T ES 01931612 T ES01931612 T ES 01931612T ES 2272473 T3 ES2272473 T3 ES 2272473T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
particles
weight
vehicle
powder according
fraction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01931612T
Other languages
English (en)
Inventor
John Nicholas Staniforth
David Alexander Vodden Morton
Rajbir Gill
Gaetano Brambilla
Rossella Musa
Lorenzo Ferrarini
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chiesi Farmaceutici SpA
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26071084&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2272473(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB0009469.8A external-priority patent/GB0009469D0/en
Application filed by Chiesi Farmaceutici SpA filed Critical Chiesi Farmaceutici SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2272473T3 publication Critical patent/ES2272473T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Polvo para usar en un inhalador de polvo seco, comprendiendo el polvo i) una fracción de partículas finas formada por una mezcla compuesta por el 90% al 99% en peso de partículas de un excipiente fisiológicamente aceptable y del 1% al 10% en peso de estearato de magnesio, teniendo la mezcla un tamaño de partícula medio inferior a 35 µm; ii) una fracción de partículas gruesas formada por un vehículo fisiológicamente aceptable que tiene un tamaño de partícula de al menos 175 µm, y siendo la relación entre las partículas finas y las partículas vehículo gruesas entre 5:95 y 30:70 por ciento en peso; y uno o más ingredientes activos en forma micronizada seleccionados de budesonida y sus epímeros, un a2-agonista de acción prolongada seleccionado de formoterol, TA 2005, estereoisómeros y sales de los mismos y combinaciones de dicho a2-agonista con un corticosteroide seleccionado de budesonida, el epímero 22R de budesonida o dipropionato de beclometasona.

Description

Formulaciones farmacéuticas para inhaladores de polvo seco en forma de pastillas duras.
Técnica anterior
Los antiasmáticos por inhalación se usan mucho en el tratamiento de la obstrucción, inflamación e hiperreactividad reversible de las vías respiratorias.
En la actualidad, los sistemas para terapia de inhalación usados de forma más extendida son los inhaladores presurizados de dosis medida (MDI) que usan un propulsor para expeler gotitas que contienen el producto farmacéutico al tracto respiratorio.
Sin embargo, a pesar de su uso práctico y popularidad, los MDI tienen algunas desventajas:
i)
las gotitas que salen del orificio accionador podrían ser grandes o tener una velocidad extremadamente elevada, obteniendo como resultado una amplia deposición orofaríngea en detrimento de la dosis que penetra en los pulmones;
la cantidad de fármaco que penetra en el árbol bronquial se puede reducir además mediante una técnica de inhalación deficiente, debido a la dificultad común del paciente de sincronizar la forma de actuación del dispositivo con la inspiración;
ii)
los clorofluorocarburos (CFC), tales como freones contenidos en MDI en forma de propulsores, son desventajosos en cuanto a motivos medioambientales, ya que tienen un efecto perjudicial demostrado sobre la capa de ozono atmosférico.
Los inhaladores de polvo seco (DPI) forman una alternativa válida para los MDI para la administración de fármacos a las vías respiratorias. Las principales ventajas de los DPI son:
i)
al ser sistemas de liberación activados por respiración, no necesitan coordinación de la activación, ya que la liberación del fármaco depende de la propia inhalación del paciente;
ii)
no contienen propulsores que representan un riesgo para el medioambiente;
iii)
la velocidad de las partículas liberadas es la misma o inferior a la del flujo de aire inspirado, haciéndolas así más propensas a seguir el flujo de aire que las partículas del MDI de movimiento más rápido, reduciendo de ese modo la deposición en el tracto respiratorio superior.
Los DPI se pueden dividir en dos tipos básicos:
i)
inhaladores de dosis única, para la administración de dosis únicas pre-subdividas del compuesto activo;
ii)
inhaladores de polvo seco multidosis (MDPI), o con dosis únicas pre-subdividas o precargados con cantidades de ingrediente activo suficiente para dosis múltiples; cada dosis se prepara mediante una unidad de medida dentro del inhalador.
Partiendo de la base de que las velocidades de flujo de inspiración requeridas (l/min), que a su vez dependen cada una estrictamente de su diseño y características mecánicas, los DPI también se dividen en:
i)
dispositivos de baja resistencia (>90 l/min);
ii)
dispositivos de resistencia media (aproximadamente 60 l/min);
iii)
dispositivos de alta resistencia (aproximadamente 30 l/min).
Las velocidades de flujo reseñadas se refieren a la caída de presión de 4 kPa (KiloPascal) de acuerdo con la Farmacopea Europea (Eur Ph).
Los fármacos pensados para inhalación, como polvos secos, deberían usarse en forma de polvo micronizado, por lo que se caracterizan por partículas de tamaño de partícula de pocos micrones (\mum). Dicho tamaño se cuantifica midiendo un diámetro de esfera equivalente característico, conocido como diámetro aerodinámico, que indica la capacidad de las partículas de ser transportadas suspendidas en una corriente de aire. De aquí en adelante, consideramos como tamaño de partícula el diámetro aerodinámico de masa media (MMAD), que corresponde al diámetro aerodinámico de 50% en peso de las partículas. Por lo general, se considera que las partículas respirables son aquellas que tienen diámetros de 0,5 \mum a 6 \mum, ya que son capaces de penetrar en los pulmones inferiores, esto es, los sitios bronquiolares y alveolares, en los que tiene lugar la absorción. Las partículas más grandes se depositan, en su mayor parte, en la cavidad orofaríngea, por lo que no pueden alcanzar tales sitios, mientras que las más pequeñas se espiran.
Aunque la micronización del fármaco activo es fundamental para la deposición en los pulmones inferiores durante la inhalación, también se sabe que cuanto más finas son las partículas, más fuertes son las fuerzas de cohesión. Las fuerzas de cohesión fuertes dificultan el tratamiento del polvo durante el procedimiento de preparación (vertido, llenado). Además, reducen la fluidez de las partículas mientras que favorecen la aglomeración y/o adherencia de las mismas a las paredes. En los DPI multidosis, dichos fenómenos perjudican la carga del polvo del depósito a la cámara de aerosolización, suscitando así problemas de precisión en el tratamiento y medición.
La fluidez deficiente también es perjudicial para la fracción respirable de la dosis liberada, no siendo capaces las partículas activas de salir del inhalador y permaneciendo adheridas al interior del inhalador o saliendo del inhalador en forma de grandes aglomerados; las partículas aglomeradas, a su vez, no pueden alcanzar los sitios bronquiolares y alveolares de los pulmones. La incertidumbre del grado de aglomeración de las partículas entre cada actuación del inhalador y también entre inhaladores y diferentes lotes de partículas también lleva a una reproducibilidad de dosis deficiente.
En la técnica anterior, un procedimiento posible para mejorar las propiedades del flujo de estos polvos es aglomerar, de una forma controlada, las partículas micronizadas para formar esferas con densidad relativamente elevada y compacidad. El procedimiento se denomina esferonización, mientras que las partículas redondas formadas se llaman gránulos. Antes de la esferonización, cuando el ingrediente activo se mezcla con una pluralidad de partículas finas de uno o más excipientes, el producto resultante se ha denominado gránulos suaves.
Por otra parte, los polvos para inhalación podrían formularse mezclando el fármaco micronizado con un material vehículo (generalmente lactosa, preferiblemente monohidrato de \alpha-lactosa) compuesto por partículas más gruesas para proporcionar las denominadas "mezclas ordenadas".
Sin embargo, tanto las mezclas ordenadas como los gránulos deberían ser capaces de liberar de forma efectiva las partículas del fármaco durante la inhalación, con el fin de permitir que alcancen el sitio diana en los pulmones.
En este aspecto, se sabe bien que las fuerzas interpartículas que suceden entre los dos ingredientes en las mezclas ordenadas pueden volverse demasiado elevadas, evitando así la separación de las partículas micronizadas del fármaco de la superficie de las vehículo gruesas durante la inhalación. De hecho, la superficie de las partículas vehículo no es lisa, sino que tiene asperezas y grietas, que son sitios de elevada energía en los que preferiblemente se atraen partículas activas y se adhieren de manera más fuerte. Además, las mezclas ordenadas compuestas por ingredientes activos con poca fuerza también podrían afrontar problemas de uniformidad de distribución y por lo tanto de dosis de medida precisas.
Por otra parte, los gránulos suaves pueden alcanzar una coherencia interna tan elevada que comprometa su descomposición en las partículas pequeñas durante la inhalación; tal inconveniente podría considerarse como una etapa crucial particular cuando se usan inhaladores de polvo seco de alta resistencia. Con dichos inhaladores, se dispone, de hecho, de menos energía para descomponer los gránulos en las partículas pequeñas principales del ingrediente activo. Los gránulos suaves también pueden afrontar algunos problemas de tratamiento durante el llenado y uso de los inhaladores.
Como contraprestación por todos los problemas y desventajas explicados, sería muy ventajoso proporcionar una formulación dirigida a la liberación de ingredientes activos con poca fuerza después de la inhalación con un dispositivo DPI, preferiblemente uno con alta resistencia y que presente: i) buena uniformidad de distribución del ingrediente activo; ii) variación pequeña de dosis del fármaco (es decir, precisión adecuada de las dosis liberadas); iii) buena fluidez; iv) estabilidad física adecuada en el dispositivo antes de su uso; v) buena efectividad en lo que se refiere a la dosis y fracción de partícula fina emitidas (fracción respirable).
Otra necesidad para una formulación aceptable es su vida en almacenamiento adecuada.
Se sabe que los compuestos químicos pueden sufrir modificaciones fisicoquímicas tales como amorfización, cuando se someten a tensiones mecánicas. A su vez, los materiales amorfos o parcialmente amorfos absorben agua en cantidades superiores a los cristalinos (Hancock y col. J. Pharm. Sci. 1997, 86, 1-12), por lo que las formulaciones que contienen ingredientes activos, cuya estabilidad química es particularmente sensible al contenido húmedo, se beneficiará durante su preparación del uso del tratamiento de etapa de energía tan baja como sea posible.
Por tanto, será muy beneficioso proporcionar un procedimiento para preparar dicha formulación en la que se prevé una etapa de energía baja durante la incorporación del ingrediente activo a la mezcla, de tal forma que se asegura la vida útil adecuada de la formulación apropiada para distribuir, almacenar y usar en el mercado.
Objeto de la invención
Un objeto de la invención es proporcionar una formulación que se administre en forma de polvo seco para inhalación adecuada, para una liberación eficaz de ingredientes activos con poca fuerza en el tracto respiratorio inferior de pacientes que padecen enfermedades pulmonares, tales como asma. En particular, un objeto de la invención es proporcionar una formulación que se administre en forma polvo seco para inhalación que fluye libremente, que se puede producir de una forma simple, estable físicamente y químicamente y capaz de liberar tanto dosis precisas como una fracción elevada de partículas finas de los ingredientes activos siguientes:
\beta2-agonistas de acción prolongada que pertenecen a la fórmula que se traza a continuación:
1
en la que R es preferiblemente 1-formilamino-2-hidroxi-fen-5-ilo (formoterol) ó 8-hidroxi-2(1H)-quinolinona-5-ilo (TA 2005) y sus estereoisómeros y sus sales;
un corticosteroide seleccionado de budesonida y sus epímeros, preferiblemente su epímero 22R;
su mezcla y su combinación con otros ingredientes activos, tales como por ejemplo dipropionato de beclometasona.
De acuerdo con una primera realización de la invención, se proporciona un polvo para usar en un inhalador de polvo seco, comprendiendo el polvo i) una fracción de partículas finas formadas por una mezcla compuesta por del 90% al 99% en peso de partículas de un excipiente fisiológicamente aceptable y del 1% al 10% en peso de estearato de magnesio, teniendo la mezcla un tamaño de partícula medio inferior a 35 \mum; ii) una fracción de partículas gruesas formada por un vehículo fisiológicamente aceptable que tiene un tamaño de partícula de al menos 175 \mum, y siendo la relación entre las partículas finas y las partículas vehículo gruesas entre 5:95 y 30:70 por ciento en peso; y uno o más ingredientes activos en forma micronizada seleccionados de budesonida y sus epímeros, un \beta2-agonista de acción prolongada seleccionado de formoterol, TA 2005, estereoisómeros y sales de los mismos y combinaciones de dicho \beta2-agonista con un corticosteroide seleccionado de budesonida, el epímero 22R de budesonida o dipropionato de beclometasona.
En una realización preferida de la invención, las partículas de estearato de magnesio revisten parcialmente la superficie de tanto las partículas del excipiente como las partículas vehículo gruesas. Dicha característica podría conseguirse explotando las propiedades que forman una película peculiar de tal aditivo insoluble en agua, como también se reseña en la solicitud pendiente de tramitación WO00/53157 de Chiesi. El revestimiento se puede establecer por medio de un microscopio electrónico de exploración y el grado de revestimiento se puede evaluar a través del procedimiento de análisis de imágenes.
De hecho, se ha descubierto que las características simples de añadir tanto una fracción con un tamaño de partícula fina del excipiente fisiológicamente aceptable o estearato de magnesio no es suficiente para garantizar dosis de partículas finas elevadas de los ingredientes activos anteriormente mencionados al inhalar en particular por medio de un dispositivo de alta resistencia. Para mejorar de forma significativa la efectividad del aerosol, es necesario que dichos ambos excipientes con una fracción de tamaño de partícula adecuado estén presentes en la formulación y que las partículas de estearato de magnesio revistan, al menos parcialmente, la superficie tanto del excipiente como de las partículas vehículo gruesas.
Además, se ha descubierto que el tamaño de partícula del excipiente fisiológicamente aceptable, el principal componente de la mezcla i), es de particular importancia y que los mejores resultados en cuanto a la efectividad del aerosol se consiguen cuando su tamaño de partícula es inferior a 35 \mum, preferiblemente inferior a 30 \mum, más preferiblemente inferior a 20 \mum, todavía más preferiblemente inferior a 15 \mum.
En una realización más preferida, la formulación de la invención es en forma de "gránulos duros" y se obtienen por sometimiento de la mezcla a un procedimiento de esferonización.
Con el término "gránulos duros" nos referimos a unidades esféricas o semiesféricas cuyo núcleo está hecho de partículas gruesas. El término se ha acuñado para distinguir la formulación de la invención de la invención de gránulos suaves de la técnica anterior, que están compuestos por sólo partículas microfinas (documentos WO95/24889, GB1520247, WO98/31353).
Con el término "esferonización" nos referimos al procedimiento de redondear las partículas que se originan durante el tratamiento.
En una realización todavía más preferida de la invención, las partículas vehículo gruesas que tienen un tamaño de partícula de al menos 175 \mum tienen una superficie muy fisurada. Es particularmente ventajoso un vehículo del tamaño de partícula arriba mencionado cuando las partículas finas del excipiente forman al menos el 10% en peso de la formulación final.
Se ha descubierto que, mientras que las formulaciones que contienen vehículos convencionales y que tienen contenidos de partículas finas por encima del 10% tienden a tener propiedades de flujo bajas, las formulaciones de acuerdo con la invención tienen propiedades de flujo adecuadas hasta en contenidos de finos (es decir, contenidos de partículas activas y de partículas finas del excipiente) de hasta el 40% en peso.
La técnica anterior describe varios enfoques para mejorar las propiedades de fluidez y la efectividad respiratoria de ingredientes activos con poca fuerza. El documento WO98/31351 reivindica una composición de polvo seco que comprende formoterol y una sustancia vehículo, estando ambas en forma divida finamente, en la que la formulación tiene una densidad aparente líquida de 0,28 g/ml a 0,38 g/ml. Dicha formulación está en forma de gránulo suave y no contiene ningún aditivo.
El documento EP441740 reivindica un procedimiento y un aparato del mismo para aglomerar y medir polvos que no fluyen formados preferiblemente por fumarato de formoterol micronizado y partículas finas de lactosa (gránulos suaves).
Además, varios procedimientos de la técnica anterior se destinaron generalmente a mejorar la fluidez de polvos para inhalación y/o reducir la adherencia entre las partículas del fármaco y las partículas vehículo.
\bullet
Los documentos GB1.242.211, GB1.381.872 y GB1.571.629 describen polvos farmacéuticos para el uso inhalador en los que el fármaco micronizado (0,01 \mum - 10 \mum) se mezcla respectivamente con partículas vehículo de tamaños de 30 \mum a 80 \mum, de 80 \mum a 150 \mum, y menos de 400 \mum, en los que al menos el 50% en peso de los cuales es superior a 30 \mum.
\bullet
El documento WO87/05213 describe un vehículo, que comprende un conglomerado de un vehículo sólido soluble en agua y un lubricante, preferiblemente estearato de magnesio al 1%, para mejorar las propiedades tecnológicas del polvo, de tal forma que se reparen los problemas de reproducibilidad encontrados después del uso repetido de un dispositivo inhalador de alta resistencia.
\bullet
El documento WO96/02231 reivindica una mezcla caracterizada por que el compuesto activo micronizado se mezcla con partículas vehículo bastas que tienen un tamaño de partícula de 400 \mum a 1.000 \mum. De acuerdo con una realización preferida de la invención, los componentes se mezclan hasta que los cristales del vehículo se revisten con las partículas finas (durante 45 minutos como máximo). No se reseña ningún ejemplo con aditivos auxiliares ni con ingredientes activos con poca fuerza.
\bullet
El documento EP0.663.815 reivindica la adición de partículas más finas (<10 \mum) a partículas vehículo más gruesas (>20 \mum) para controlar y optimizar la cantidad de fármaco liberado durante la fase de aerosolización.
\bullet
El documento WO95/11666 describe un procedimiento para modificar las propiedades de superficie de las partículas vehículo eliminando cualquier aspereza en forma de granos pequeños sin cambiar sustancialmente el tamaño de las partículas. Dicho tratamiento preliminar del vehículo hace que las partículas micronizadas del fármaco se sometan a fuerzas de adherencia interpartículas más débiles.
\bullet
En el documento WO96/23485, las partículas vehículo se mezclan con un material antiadherente o antifricción compuesto por uno o más compuestos seleccionados de aminoácidos (preferiblemente leucina); fosfolípidos o tensioactivos; la cantidad de aditivo y el procedimiento de mezcla se eligen preferiblemente de tal forma que no se proporcione un revestimiento verdadero. Parece que la presencia de una cobertura discontinua a diferencia de un "revestimiento" es una característica importante y ventajosa. Las partículas vehículo mezcladas con el aditivo se someten preferiblemente al procedimiento descrito en el documento WO95/11666.
\bullet
Kassem (London University Thesis 1990) describe el uso de una cantidad relativamente elevada de estearato de magnesio (1,5%) para aumentar la fracción "respirable". Sin embargo, la cantidad reseñada es demasiado grande y reduce la estabilidad mecánica de la mezcla antes de usar.
\bullet
El documento WO00/28979 está destinado al uso de pequeñas cantidades de estearato de magnesio en forma de aditivo para mejorar la estabilidad de la humedad de las formulaciones de polvo seco para inhalación. El ejemplo 2 del documento WO00/28979 describe una mezcla para inhalación que comprende el 96,75% en peso de monohidrato de lactosa (tamaño de partícula definido de <200 \mum para el 100%, <125 \mum para el 50% y <75 \mum para el 10% de las partículas), el 2,48% en peso de monohidrato de lactosa micronizada (50% de partículas <5 \mum), el 0,50% en peso de estearato de magnesio depurado, y el 0,27% en peso de fumarato de formoterol dihidrato.
\bullet
El documento WO00/33789 se refiere a un polvo de excipiente para fármacos inhalables que comprenden una primera fracción gruesa (con al menos el 80% en peso que tiene un tamaño de partícula de al menos 10 \mum), una segunda fracción fina (con al menos el 90% en peso que tiene un tamaño de partícula no superior a 10 \mum) y un agente ternario, que preferiblemente es un agente activo superficial soluble en agua con una preferencia por leucina.
En ninguno de los documentos anteriormente mencionados se describen las características de la formulación de la invención y ninguna de las enseñanzas descritas en ellos contribuye a la solución del problema de acuerdo con la invención. Todos los intentos por obtener formulaciones de polvo estable de ingredientes activos con poca fuerza dotados de buena fluidez y fracción de partícula fina elevada de acuerdo con alguna de las enseñanzas de la técnica anterior, por ejemplo por preparación de mezcla ordenada, adición de una fracción fina, mera adición de aditivos, de hecho no tuvieron éxito como se demostró en los ejemplos que se reseñan a continuación. En particular, en la técnica anterior sucedía con frecuencia que las soluciones propuestas para un problema técnico (esto es, mejorar la dispersión de las partículas del fármaco) 
\hbox{perjudicaban la solución
de otro (esto  es, mejorar la fluidez, estabilidad mecánica) o
 viceversa .}
Por el contrario, la formulación de la invención muestra tanto propiedades reológicas excelentes como estabilidad física y buena efectividad en lo que se refiere a la fracción de partícula fina, preferiblemente más del 40%. De hecho, la cohesión entre los agentes se ha ajustado de tal forma que proporciona una fuerza de adherencia suficiente para mantener las partículas activas en la superficie de las partículas vehículo durante la preparación del polvo seco y en el dispositivo de liberación antes de usar, pero que permite la dispersión efectiva de las partículas activas en el tracto respiratorio hasta en presencia de una turbulencia deficiente como la creada por dispositivos de alta resistencia.
Al contrario de lo que se ha declarado en la técnica anterior (documento EP441740), en la formulación de la invención la presencia de un aditivo con propiedades lubricantes, tal como estearato de magnesio, en una cantidad pequeña, no compromete la integridad de los gránulos antes de su uso.
De acuerdo con una segunda realización de la invención, también se proporcionan procedimientos para preparar la formulación de la invención, de tal forma que las partículas de estearato de magnesio revisten parcialmente la superficie tanto de las partículas del excipiente como de las partículas vehículo gruesas con un grado de revestimiento que puede variar dependiendo de la cantidad y tamaño de partícula de la fracción fina y, en cualquier caso, es de al menos el 5%, preferiblemente al menos el 1,5%.
De acuerdo con una realización particular, se proporciona un procedimiento que incluye las etapas de: i) co-micronizar las partículas del excipiente y las partículas de estearato de magnesio de tal forma que reduzca el tamaño de sus partículas por debajo de 35 \mum, y haciendo contemporáneamente que las partículas aditivas revistan parcialmente la superficie de las partículas del excipiente; ii) esferonizar mezclando la mezcla resultante con las partículas vehículo gruesas de tal forma que las partículas de la mezcla se adhieran a la superficie de las partículas vehículo gruesas; iii) añadir mezclando las partículas activas a las partículas esferonizadas.
De acuerdo con otra realización particular de la invención, se proporciona otro procedimiento, dicho procedimiento incluye las etapas de: i) mezclar las partículas del excipiente en forma micronizada y las partículas de estearato de magnesio de tal forma que las partículas aditiva revistan parcialmente la superficie de las partículas del excipiente; ii) esferonizar mezclando la mezcla resultante con las partículas vehículo gruesas de tal forma que las partículas de la mezcla se adhieran a la superficie de las partículas vehículo gruesas; iii) añadir mezclando las partículas activas a las partículas esferonizadas.
Cuando las partículas vehículo gruesas tienen un tamaño de partícula de al menos 175 \mum y una superficie muy fisurada en una realización preferida, la formulación de la invención también podría prepararse por medio de: i) co-mezclar las partículas vehículo gruesas, estearato de magnesio y las partículas finas del excipiente durante más de dos horas; ii) añadir mezclando las partículas activas a la mezcla.
De hecho, se ha descubierto que las partículas necesitan tratarse durante al menos dos horas con el fin de tener tanto una fracción de partícula fina (fracción respirable) como ningún problema de adherencia durante la preparación.
A diferencia de la técnica anterior (documento WO98/31351), el ingrediente activo se incorpora uniformemente en la mezcla por medio de una mezcla sencilla, evitando así cualquier tensión mecánica potencial que pueda interrumpir la cristalinidad de sus partículas.
De manera ventajosa, las partículas vehículo finas y gruesas pueden formarse por cualquier material inerte farmacológicamente aceptable o combinación de los mismos; los vehículos preferidos son aquellos que están hechos de azúcares cristalinos, en particular lactosa; los más preferidos son aquellos que están hechos de monohidrato de \alpha-lactosa. El diámetro de las partículas vehículo gruesas es de al menos 175 \mum, más preferiblemente entre 175 \mum y 400 \mum, incluso más preferiblemente entre 210 \mum y 355 \mum.
Cuando el diámetro de las partículas vehículo gruesas es de al menos 175 \mum, las partículas vehículo tienen preferiblemente una superficie relativamente muy fisurada, es decir, sobre la que existen grietas y valles y otras regiones cóncavas, que se refieren de forma colectiva a fisuras en la presente memoria descriptiva.
La expresión "relativamente muy fisurada" se usa en la presente memoria descriptiva para referirse a que la relación de un volumen teórico de envoltura de las partículas, como se calcula a partir de la envoltura de las partículas, al volumen real de las partículas, es decir, el volumen definido por la superficie real de las partículas (esa relación se denominará en lo sucesivo "índice de fisura"), es al menos 1,25. El volumen teórico de envoltura se puede determinar de forma óptica, por ejemplo, examinando una pequeña muestra de las partículas usando un microscopio electrónico. El volumen teórico de envoltura de las partículas se puede calcular a través del siguiente procedimiento. Una micrografía electrónica de la muestra se puede dividir en una serie de cuadrículas de aproximadamente poblaciones iguales, conteniendo cada una muestra representativa de las partículas. La población de una o más cuadrículas se puede entonces examinar y determinar de forma visual la envoltura que abarca cada una de las partículas como sigue. Medir el diámetro de Feret para cada una de las partículas con respecto a un eje fijo. El diámetro de Feret para partículas dentro de una cuadrícula se mide con relación a un eje fijo de la imagen, típicamente se miden al menos diez partículas para su diámetro de Feret. El diámetro de Feret se define como la longitud de la proyección de una partícula por una línea de referencia dada como la distancia entre las tangentes izquierda y derecha extremas que son perpendiculares a la línea de referencia. Se deriva un diámetro de Feret medio. Entonces, se puede calcular un volumen de envoltura teórico medio a partir de este diámetro medio para proporcionar un valor representativo para todas las cuadrículas y de ese modo la muestra completa. La división de ese valor por el número de partículas proporciona el valor medio por partícula. El volumen real de las partículas se puede entonces calcular como sigue. La masa media de una partícula se calcula como sigue. Se toma una muestra de aproximadamente 50 mg, se anota el peso preciso a 0,1 mg. Entonces, se determina por microscopia óptica el número preciso de partículas en esa muestra. Entonces se puede determinar la masa media de una partícula. Se repite esto cinco veces para determinar un valor media de este media.
Se pesa con exactitud una masa fija de partículas (típicamente 50 g), se calcula el número de partículas dentro de esta masa usando el valor de masa media anterior de una partícula. Se sumerge la muestra de partículas en un líquido en el que las partículas son insolubles y, después de agitar para extraer el aire atrapado, se mide la cantidad de líquido desplazado. A partir de esto se calcula el volumen medio real de una partícula.
De forma ventajosa, el índice de fisura no es inferior a 1,5, y es, por ejemplo, 2 ó más.
Un procedimiento alternativo para determinar si las partículas vehículo tienen características apropiadas es determinar el coeficiente de rugosidad. El "coeficiente de rugosidad" se usa para referirse a la relación del perímetro del perfil de una partícula al perímetro de la "vaina convexa". Esta medida se ha usado para expresar la falta de suavidad en el perfil de la partícula. La "vaina convexa" se define como un límite de envoltura mínimo provisto en el perfil de una partícula que no es cóncava en ningún sitio. (Véase The Shape of Powder-Particle Outlines, A. E. Hawkins, Wiley 1993). El "coeficiente de rugosidad" se puede calcular de forma óptica como sigue. Una muestra de partículas debería identificarse a partir de una micrografía electrónica como se identifica anteriormente. Para cada partícula, se mide el perímetro del perfil de la partícula y el perímetro asociado a la "vaina convexa" para proporcionar el "coeficiente de rugosidad". Esto debería repetirse en al menos diez partículas para obtener un valor medio. El "coeficiente de rugosidad" medio es al menos 1,25.
El aditivo es estearato de magnesio. De forma ventajosa, la cantidad de estearato de magnesio en la formulación final está comprendido entre al menos el 0,02% y no más del 1,5% en peso (que equivale a 1,5 g por 100 g de formulación final), preferiblemente al menos el 0,05% y no más del 1,0% en peso, más preferiblemente entre el 0,1% y no más del 0,6% en peso, todavía más preferiblemente entre el 0,2% y el 0,4% en peso.
De acuerdo con la invención, la fracción con un tamaño de partícula fina se compone del 90% al 99% en peso del excipiente fisiológicamente aceptable y del 1% al 10% en peso de estearato de magnesio y la relación entre la fracción de tamaño de partícula fina y la fracción de partícula vehículo gruesa está comprendida entre 5:95 y 30:70 por ciento en peso, más preferiblemente entre 10:90 y 20:80 por ciento en peso.
En una realización preferida de la invención, la fracción con un tamaño de partícula fina está compuesto por el 98% en peso de monohidrato de \alpha-lactosa y el 2% en peso de estearato de magnesio y la relación entre la fracción de partícula fina y la fracción gruesa hecha de partículas de monohidrato de \alpha-lactosa es 10:90 por ciento en peso, respectivamente.
De forma ventajosa, la formulación de la invención tiene una densidad aparente antes de decantarse de al menos 0,5 g/ml, preferiblemente de 0,6 g/ml a 0,7 g/ml y un índice de Carr inferior a 25, preferiblemente inferior a 15.
En una realización de la invención, las partículas del excipiente y partículas de estearato de magnesio se co-micronizan por trituración, de forma ventajosa en un molino de bolas durante al menos dos horas, preferiblemente hasta que el tamaño de partícula final de la mezcla es inferior a 35 \mum, preferiblemente inferior a 30 \mum, más preferiblemente inferior a 15 \mum. En una realización más preferida de la invención las partículas se co-micronizan usando un molino de chorro.
De forma alternativa, se preparará la mezcla de partículas del excipiente con un tamaño de partícula de partida inferior a 35 \mum, preferiblemente inferior a 30 \mum, más preferiblemente inferior a 15 \mum, con las partículas de estearato de magnesio por medio de la mezcla de los componentes en un mezclador de alta energía durante al menos 30 minutos, preferiblemente durante al menos una hora, más preferiblemente durante al menos dos horas.
De una forma general, el experto en la técnica seleccionará el tamaño más adecuado de partículas finas del excipiente por depuración o por ajuste adecuado del tiempo de co-trituración.
La etapa de esferonización se llevará a cabo mezclando las partículas vehículo gruesas y la fracción de partícula fina en un mezclador adecuado, por ejemplo, mezcladores centrífugos tales como Turbula, mezcladores de volteo o mezclador instantáneo tal tomo Diosna durante al menos 5 minutos, preferiblemente durante al menos 30 minutos, más preferiblemente durante al menos dos horas, todavía más preferiblemente durante cuatro horas. De una forma general, el experto en la técnica ajustará el tiempo de mezclado y la velocidad de volteo del mezclador para obtener una mezcla homogénea.
Cuando se prepara la formulación de la invención co-mezclando las partículas vehículo gruesas, estearato de magnesio y las partículas de finas del excipiente todas juntas, el procedimiento se realiza de forma ventajosa en un mezclador adecuado, preferiblemente en un mezclador Turbula durante al menos dos horas, preferiblemente al menos cuatro horas.
La relación entre el vehículo esferonizado y el fármaco (el ingrediente activo) dependerá del tipo de dispositivo inhalador usado y la dosis necesitada.
La mezcla del vehículo esferonizado con las partículas activas se preparará mezclando los componentes en mezcladores adecuados, como los que se reseñan anteriormente añadiendo por medio de la mezcla de las partículas activas en forma micronizada a las partículas esferonizadas.
De forma ventajosa, al menos el 90% de las partículas del fármaco tienen un tamaño de partícula inferior a 10 \mum, preferiblemente inferior a 6 \mum.
El procedimiento de la invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 Formulación de un gránulo duro que contiene lactosa gruesa (CapsuLac212-355 \mum), una mezcla de Lactosa micronizada premezclada/Estearato de Magnesio obtenida por molino de chorro y fumarato de formoterol en forma de ingrediente activo a) Preparación de la formulación
Se co-trituraron monohidrato de \alpha-Lactosa SpheroLac 100 (Meggle EP D30) con un tamaño de partícula de partida de 50 \mum a 400 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 170 \mum) y estearato de magnesio con un tamaño de partícula de partida de 3 \mum a 35 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) en la relación 98:2 por ciento en peso en un aparato de molino de chorro. Al final del tratamiento, se observa una reducción importante del tamaño de partícula (mezcla A).
Se colocó el 85% en peso de monohidrato de \alpha-lactosa CapsuLac (212 - 355 \mum) en un recipiente de acero inoxidable de 240 ml, después se añadió el 15% en peso de mezcla A. Se mezcló la mezcla en un mezclador Turbula durante 2 horas a 42 r.p.m. (mezcla B).
Se añadió fumarato de formoterol micronizado a la mezcla B y se mezcló en un mezclador Turbula durante 10 minutos a 42 r.p.m. para obtener una relación de 12 \mum de activo a 20 mg de vehículo; la cantidad de estearato de magnesio en la formulación final es 0,3% en peso. Se dejó que la formulación final (formulación de gránulo duro) permaneciera durante 10 minutos, luego se transfirió a un tarro de cristal ámbar.
b) Caracterización de la mezcla micronizada (mezcla A)
Se caracterizó la mezcla micronizada (mezcla A) por medio de un análisis de tamaño de partícula (análisis Malvern), ángulo de contacto en agua y grado de revestimiento superficial molecular de acuerdo con Cassie y col. en Transaction of the Faraday Society 40; 546, 1994.
Los resultados obtenidos se reseñan en la Tabla 1.
TABLA 1 Mezcla micronizada (mezcla A)
Distribución tamaño partícula (\mum) Malvern
d(v, 0,1) 1,58
d(v, 0,5) 4,19
d(v, 0,9) 9,64
Ángulo de contacto en agua 40°
Grado de revestimiento 15% *
* Ángulo de contacto en agua de monohidrato de \alpha-lactosa 12º; Ángulo de contacto en agua de estearato de
\hskip0,17cm magnesio 118º
c) Caracterización química y tecnológica de la formulación de gránulos duros
La mezcla de la formulación se caracterizó por sus parámetros de densidad/fluidez y uniformidad de distribución del ingrediente activo. Se analizaron el volumen aparente y la densidad aparente de acuerdo con el procedimiento descrito en Farmacopea Europea (Eur. Ph.).
Se vertieron las mezclas de polvo (100 g) en un cilindro de cristal graduado y se lee el volumen aparente no decantado V_{0}; se calculó la densidad aparente antes de decantarse (dv) dividiendo el peso de la muestra por el volumen V_{0}. Después de 1.250 toques con el aparato descrito, se lee el volumen aparente después de decantarse (V_{1250}) y se calculó la densidad aparente después de decantarse (ds).
Se analizaron las propiedades de fluidez de acuerdo con el procedimiento descrito en Eur. Ph.
Se vertieron las mezclas de polvo (aproximadamente 110 g) en un embudo de secado con un orificio de diámetro adecuado que se bloquea a través de un medio adecuado. La apertura inferior del embudo está desbloqueada y se anota el tiempo necesario para que la muestra completa fluya por el embudo. La fluidez se expresa en segundos y décimas de segundo con respecto a 100 g de muestra.
También se evaluó la fluidez a partir del índice de Carr calculado de acuerdo con la siguiente fórmula:
Índice \ de \ Carr \ (%)= \frac{ds - dv}{ds} \ x \ 100
Normalmente, un índice de Carr inferior a 25 se considera que indica buenas características de fluidez.
La uniformidad de distribución del ingrediente activo se evaluó extrayendo 10 muestras, cada una equivalente a aproximadamente una dosis única, de diferentes partes de la mezcla. Se determinó la cantidad de ingrediente activo de cada muestra por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (HPLC).
Los resultados se reseñan en la Tabla 2.
TABLA 2 Parámetros químicos y tecnológicos de la formulación del gránulo duro
2
d) Determinación de la efectividad del aerosol
Se cargó una cantidad de polvo para inhalación en un inhalador de polvo seco multidosis (Pulvinal®-Chiesi Pharmaceutical SpA, Italia).
La evaluación de la efectividad del aerosol se realizó usando un aparato Impinger de doble fase modificado, TSI (Aparato de tipo A para evaluación aerodinámica de partículas finas descritas en FU IX, 4º suplemento 1996). El equipo consiste en dos elementos de cristal diferentes, conectados mutuamente para formar dos cámaras capaces de separar el polvo para inhalación dependiendo de su tamaño aerodinámico; las cámaras se denominan cámaras de separación superior (Etapa 1) e inferior (Etapa 2), respectivamente. Un adaptador de goma asegura la conexión con el inhalador que contiene el polvo. El aparato se conecta a una bomba de vacío que produce un flujo de aire a través de las cámaras de separación y el inhalador conectado. Después de la actuación de la bomba, el flujo de aire transporta las partículas de la mezcla de polvo, haciendo que se depositen en las dos cámaras dependiendo de su diámetro aerodinámico. Se modificó el aparato usado en el chorro de la etapa 1 con el fin de obtener un valor límite de diámetro aerodinámico, dae, de 5 \mum en un flujo de aire de 30 l/min, que se considera el caudal relevante para el dispositivo Pulvinal®. Las partículas con dae más elevado se depositara en la Etapa 1 y las partículas con dae inferior en la Etapa 2. En ambas etapas, se usa un volumen mínimo de solvente (30 ml en la Etapa 2 y 7 ml en la Etapa 1) para evitar que las partículas se adhieran a las paredes del aparato y para fomentar la recuperación de las
mismas.
La determinación de la efectividad del aerosol de la mezcla obtenida de acuerdo con el procedimiento de preparación a) se realizó con el TSI aplicando un caudal de aire de 30 1/min durante 8 segundos.
Después de la nebulización de 10 dosis, se desmontó el Impinger de doble fase y se recuperaron las cantidades de fármaco depositado en las dos cámaras de separación lavándolas con una mezcla de solvente, después se diluyeron hasta un volumen de 100 ml y 50 ml en dos frascos volumétricos, uno para la Etapa 1 y otro para la Etapa 2, respectivamente. Las cantidades de ingrediente activo recogidas en los dos frascos volumétricos se determinaron entonces por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (HPLC). Se calcularon los siguientes parámetros: i) el peso del disparo como media expresado como media y desviación estándar relativa (RDS); ii) la dosis de partícula fina (FPD) que es la cantidad de fármaco encontrado en la etapa 2 de TSI; iii) la dosis emitida que es la cantidad de fármaco liberado del dispositivo recuperada en la etapa 1 + etapa 2; iv) la fracción de partícula fina (FPF) que es el porcentaje de la dosis emitida que alcanza la etapa 2 de TSI.
Los resultados con respecto de la efectividad del aerosol se reseñan en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Efectividad del Aerosol
Peso disparo mg (%) Dosis emitida \mug FPD \mug FPF %
20,0 (7,8) 9,40 4,44 47,2 
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación de la invención muestra unas propiedades de flujo muy buenas, como se demuestra por el índice de Carr; este parámetro es muy importante para obtener consistencia de la dosis liberada cuando se usan inhaladores de polvo multidosis con reserva de polvo. La efectividad del aerosol de la formulación también es muy buena, con aproximadamente el 50% del fármaco que alcanza la etapa 2 del TSI.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Formulación de gránulo duro que contiene lactosa gruesa (CapsuLac212-355 \mum), una mezcla de Lactosa micronizada premezclada/Estearato de Magnesio obtenida por molino de bolas y fumarato de formoterol en forma de ingrediente activo
Se preparó la mezcla A como se describe en el Ejemplo 1 pero usando monohidrato de \alpha-lactosa SorboLac 400 con un tamaño de partícula de partida inferior a 30 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) y realizando la co-micronización en un aparato de molino de bolas durante 2 horas.
Se preparó la mezcla B de acuerdo con el Ejemplo 1 pero después de mezclar durante 6 minutos y posterior selección a través de un tamiz de 355 \mum.
La formulación final de gránulo duro se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1.
En la tabla 4 se reseñan la distribución del tamaño, el ángulo de contacto en agua y el grado de revestimiento para la mezcla micronizada (mezcla A), y la uniformidad de distribución del ingrediente activo para la formulación final (mezcla B), determinada como se describe anteriormente.
Se consiguieron resultados análogos después de preparar la mezcla B mezclándola durante 4 horas sin seleccionarla a través de un tamiz.
TABLA 4 Caracterización de las mezclas A y B 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 5 se reseña la efectividad in-vitro determinada como se describe previamente.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 Efectividad del Aerosol
Peso disparo mg (%) Dosis emitida \mug FPD \mug FPF %
20,8 (6,9) 8,57 4,28 49,9 
\vskip1.000000\baselineskip
Como se puede apreciar en los resultados, también esta formulación muestra características excelentes tanto en lo que se refiera a propiedades de fluidez como en lo que se refiere a efectividad del aerosol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Determinación de la cantidad adecuada de estearato de magnesio para añadir en la formulación
Se prepararon muestras de pre-mezclas como se describen en el Ejemplo 2 en un aparato de molino de bolas durante 2 horas, usando monohidrato de \alpha-Lactosa SorboLac 400 (Meggle microtose) con un tamaño de partícula de partida inferior a 30 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) y estearato de magnesio con un tamaño de partícula de partida de 3 \mum a 35 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) en la relación 98:2, 95:5 y 90:10 por ciento en peso (mezclas A).
Se prepararon las mezclas B y formulación final del gránulo duro como se describe anteriormente; la cantidad de estearato de magnesio en las formulaciones finales resulta ser 0,3%, 0,75% y 1,5% en peso, respectivamente. Se determinó la efectividad de la uniformidad de distribución del ingrediente activo y del aerosol in-vitro como se describe anteriormente. Los resultados obtenidos se reseñan en la Tabla 6.
TABLA 6 Efectividad de uniformidad de distribución y de aerosol in-vitro
5
En todos los casos se obtiene buena efectividad en lo que se refiere a dosis de partícula fina, en particular con el 0,3% en peso de estearato de magnesio en la formulación final.
Ejemplo comparativo 4
Formulaciones de polvo de mezclas ordenadas
Se prepararon mezclas de polvos mezclando monohidrato de \alpha-lactosa disponible en le mercado con tamaños diferentes de partículas y fumarato de formoterol para obtener una relación de 12 \mug de activo a 20 mg de vehículo. La mezcla se realizó en un mortero de cristal durante 30 minutos. Se determinó la efectividad de la uniformidad de distribución del ingrediente activo y del aerosol in-vitro como se describe previamente. En la Tabla 7 se reseñan los resultados.
TABLA 7 Efectividad de uniformidad de distribución y de aerosol in-vitro
6
Los resultados indicaron que, tras la preparación de las mezclas ordenadas que contienen fumarato de formoterol como ingrediente activo de acuerdo con la enseñanza de la técnica anterior, la efectividad de las formulaciones es muy deficiente.
\newpage
Ejemplo comparativo 5
Formulaciones de polvos que contienen cantidades diferentes de partículas de lactosa fina
Se mezclaron Vehículo A - monohidrato de \alpha-Lactosa Spherolac 100 (90-150 \mum) y Sorbolac 400 con un tamaño de partícula inferior a 30 \mum (d(v, 0,5 de aproximadamente 10 \mum) en la relación 95:5 por ciento en peso, en un mortero durante 15 minutos.
Se mezclaron Vehículo B - monohidrato de \alpha-Lactosa Spherolac 100 (90-150 \mum) y lactosa micronizada (tamaño de partícula inferior a 5 \mum) en la relación 95:5 p/p en un mortero durante 15 minutos.
Se mezclaron Vehículo C - monohidrato de \alpha-Lactosa Spherolac 100 (150-250 \mum) y Sorbolac 400 con un tamaño de partícula inferior a 30 \mum (d(v, 0,5 de aproximadamente 10 \mum) en la relación 95:5 por ciento en peso, en un mortero durante 30 minutos.
Se mezclaron Vehículo D - monohidrato de \alpha-Lactosa Spherolac 100 (150-250 \mum) y Sorbolac 400 con tamaño de partícula inferior a 30 \mum (d(v, 0,5 de aproximadamente 10 \mum) en la relación 90:10 por ciento en peso, en un mortero durante 30 minutos.
En el caso de todas las formulaciones analizadas, los vehículos se mezclaron con fumarato de formoterol en mortero durante 15 minutos para obtener una relación de 12 \mug de activo a 25 mg de vehículo.
Los resultados en lo que se refiere a la efectividad de uniformidad de contenido y de aerosol in-vitro se reseñan en la Tabla 8.
TABLA 8 Efectividad de uniformidad de contenido y de aerosol in-vitro 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados indicaron que la efectividad de tales formulaciones también son muy deficientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 comparativo
Formulación de gránulo duro que contiene lactosa gruesa (PrismaLac 40 fracción inferior a 355 \mum y lactosa fina)
En primer lugar se agitaron manualmente monohidrato de \alpha-Lactosa PrismaLac 40 con un tamaño de partícula inferior a 355 \mum y Sorbolac 400 con un tamaño de partícula inferior a 30 \mum (d(v, 0,5 de aproximadamente 10 \mum) en la relación 60:40 por ciento en peso durante 10 minutos para fomentar la agregación y después se mezclaron en un mezclador Turbula durante 30 minutos a 42 r.p.m. Las partículas esferonizadas se mezclaron con fumarato de formoterol en un mezclador Turbula durante 30 minutos a 42 r.p.m. para obtener una relación de 12 \mug de activo a 15 mg de vehículo.
Los resultados en lo que se refiere a efectividad de uniformidad de distribución de ingrediente activo y aerosol in-vitro se reseñan en la Tabla 9.
TABLA 9 Efectividad de uniformidad de distribución de ingrediente activo y de aerosol in-vitro
8
Los resultados indican que la formulación sin estearato de magnesio tiene una efectividad muy deficiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Efecto de la adición de estearato de magnesio por mezcla simple
Formulación A comparativa - se mezclaron monohidrato de \alpha-Lactosa Pharmatose 325 M (30-100 \mum) y estearato de magnesio en la relación 99,75:0,25 por ciento en peso en un mezclador Turbula durante dos horas a 42 r.p.m. Se mezcló la mezcla con fumarato de formoterol en un mezclador Turbula durante 30 minutos a 42 r.p.m. para obtener una relación de 12 \mug de activo a 25 mg de vehículo.
Formulación B comparativa - como se reseña anteriormente pero con monohidrato de \alpha-Lactosa SpheroLac 100 (90-150 \mum) en lugar de Pharmatose 325 M.
Formulación C comparativa - se mezclaron monohidrato de \alpha-Lactosa PrismaLac 40 (con un tamaño de partícula inferior a 355 \mum) y lactosa micronizada con un tamaño de partícula inferior a 5 \mum en la relación 40:60 por ciento en peso en un mezclador Turbula durante 60 minutos a 42 r.p.m. Se mezclaron el 99,75% en peso de la mezcla resultante y el 0,25% en peso de estearato de magnesio en un mezclador Turbula durante 60 minutos a 42 r.p.m. Finalmente se mezcló la mezcla resultante con fumarato de formoterol en un mezclador Turbula durante 30 minutos a 42 r.p.m. para obtener una relación de 12 \mug de activo a 15 mg de vehículo.
Formulación D - Se mezclaron Sorbolac 400 con un tamaño de partícula inferior a 30 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) y estearato de magnesio en la relación 98:2 por ciento en peso en un mezclador de alta cizalladura durante 120 minutos (mezcla A). Se mezclaron el 85% en peso de monohidrato de \alpha-lactosa CapsuLac (212-355 \mum) y el 15% en peso de la mezcla A en Turbula durante 2 horas a 42 r.p.m. (mezcla B); la cantidad de estearato de magnesio en la formulación final es el 0,3% en peso. Se colocó fumarato de formoterol micronizado en la parte superior de la mezcla B y se mezcló en un mezclador Turbula durante 10 minutos a 42 r.p.m. para obtener una relación de 12 \mug de activo a 20 mg de vehículo.
Formulación E - Se mezclaron lactosa micronizada con un tamaño de partícula inferior a 10 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 3 \mum) y estearato de magnesio en la relación 98:2 por ciento en peso en un mezclador de paleta Sigma durante 60 minutos (mezcla A). Se mezclaron el 85% en peso de monohidrato de \alpha-lactosa CapsuLac (212-355 \mum) y el 15% en peso de la mezcla A en Turbula durante 2 horas a 42 r.p.m. (mezcla B); la cantidad de estearato de magnesio en la formulación final es el 0,3% en peso. Se colocó fumarato de formoterol micronizado en la parte superior de la mezcla B y se mezcló en un mezclador Turbula durante 10 minutos a 42 r.p.m. para obtener una relación de 12 \mug de activo a 20 mg de vehículo.
Los resultados en lo que se refiere a efectividad de uniformidad de distribución de ingrediente activo y aerosol in-vitro se reseñan en la Tabla 10.
TABLA 10 Efectividad de uniformidad de distribución de ingrediente activo y de aerosol in-vitro 
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones en las que se añade estearato de magnesio, por mezcla simple, a la cantidad total de lactosa (formulaciones A-B-C) muestran una efectividad muy deficiente; no se observaron diferencias importantes en la efectividad de las formulaciones que usan lactosa de tamaño de partícula diferente.
Las formulaciones en las que se añade estearato de magnesio por mezcla de energía elevada a una cantidad pequeña de lactosa fina (mezcla A de las formulaciones D y E) muestran un aumento importante en la efectividad. Además, el tamaño de partícula de la lactosa fina usada tiene un efecto importante sobre las propiedades de desagregación de la formulación final; de hecho, la formulación E preparada usando una lactosa micronizada muestra una efectividad mejorada importante en comparación con la formulación D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Efecto sobre la cantidad de premezcla micronizada en la formulación final
Se co-trituraron monohidrato de \alpha-Lactosa SpheroLac 100 (Meggle EP D30) con un tamaño de partícula de partida de 50 \mum a 400 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 170 \mum) y estearato de magnesio con un tamaño de partícula de partida de 3 \mum a 35 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) en la relación 98:2 por ciento en peso en un aparato de molino de chorro (mezcla A). Se colocaron diferentes relaciones de monohidrato de \alpha-lactosa CapsuLac (212-355 \mum) y mezcla A en un recipiente de acero inoxidable y se mezclaron en un mezclador Turbula durante cuatro horas a 32 r.p.m. (mezclas B).
Se colocó fumarato de formoterol micronizado en la parte superior de las mezclas B y se mezcló en un mezclador Turbula durante 30 minutos a 32 r.p.m. para obtener una relación de 12 \mug de activo y 20 mg de mezcla total. La cantidad de estearato de magnesio en la formulación final varía entre 0,05% y 0,6% en peso.
Los resultados en lo que se refiere a efectividad de uniformidad de distribución de ingrediente activo y aerosol in-vitro se reseñan en la Tabla 11.
TABLA 11 Efectividad de uniformidad de distribución de ingrediente activo y aerosol in-vitro 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados indican que la efectividad de todas las formulaciones es bueno.
Ejemplo 9 Formulación de gránulo duro que contiene lactosa gruesa (CapsuLac 212-355 \mum), una mezcla de Lactosa premezclada micronizada/estearato de magnesio obtenida por molino de chorro y budesonida en forma de ingrediente activo
Se prepararon las mezclas A y B como se describe en el Ejemplo 1.
Se añadió budesonida micronizada a la mezcla B y se mezcló en un mezclador Turbula durante 30 minutos a 42 r.p.m. para obtener una relación de 200 \mug de activo a 20 mg de vehículo; la cantidad de estearato de magnesio en la formulación final es 0,3% en peso. Se dejó reposar la formulación final (formulación de gránulo duro) durante 10 minutos.
Los resultados en lo que se refiere a la efectividad de uniformidad de distribución de ingrediente activo y aerosol in-vitro se reseñan en la Tabla 12.
TABLA 12 Efectividad de uniformidad de distribución de ingrediente activo y aerosol in-vitro
12
Los resultados demostraron que la enseñanza de la presente invención también se podría aplicar a la preparación de una formulación pulvurulenta de budesonida provista de una buena efectividad en lo que se refiere a fracción de partícula.
Ejemplo 10 Formulación que contiene lactosa 90-150 \mum, una mezcla de Lactosa premezclada micronizada/estearato de magnesio obtenida por molino de chorro y formoterol en forma de ingrediente activo
Se co-trituraron monohidrato de \alpha-Lactosa SpheroLac 100 (Meggle EP D30) con un tamaño de partícula de partida de 50 \mum a 400 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 170 \mum) y estearato de magnesio con un tamaño de partícula de partida de 3 \mum a 35 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) en la relación 98:2 por ciento en peso en un aparato de molino de chorro (mezcla A).
Se colocaron el 92,5% en peso de monohidrato de \alpha-Lactosa SpheroLac con un tamaño de partícula de partida de 90 \mum a 150 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 145 \mum) y el 7,5% en peso de la mezcla A en un recipiente de acero inoxidable y se mezclaron en un mezclador Turbula durante cuatro horas a 32 r.p.m. (mezclas B).
Se colocó fumarato de formoterol micronizado en la parte superior de las mezclas B y se mezcló en un mezclador Turbula durante 30 minutos a 32 r.p.m. para obtener una relación de 12 \mug de activo y 20 mg de mezcla total. La cantidad de estearato de magnesio en la formulación final es 0,15% en peso.
Los resultados en lo que se refiere a efectividad de uniformidad de distribución de ingrediente activo y aerosol in-vitro se reseñan en la Tabla 13.
TABLA 13 Efectividad de uniformidad de distribución de ingrediente activo y aerosol in-vitro
13
Se puede apreciar de los resultados reseñados que siempre que la fracción de partículas finas sea inferior al 10% en peso, la efectividad de una formulación que contiene lactosa convencional en forma de fracción gruesa vehículo y un excipiente de fracción de partícula fina obtenido o por co-trituración o co-mezcla, es muy buena.
Ejemplo 11 Formulación de gránulo duro que contiene lactosa gruesa (CapsuLac 212-355 \mum), una mezcla de Lactosa premezclada micronizada/estearato de magnesio obtenida por molino de chorro y la combinación de formoterol/dipropionato de beclometasona (BDP) en forma de ingrediente activo
Se prepararon las mezclas A y B como se describe en el Ejemplo 1.
Se añadieron formoterol micronizado y BDP a la mezcla B y se mezclaron en un mezclador Turbula durante 30 minutos a 42 r.p.m. para obtener una relación de 12 \mug y 200 \mug de activo, respectivamente, a 20 mg de vehículo. La cantidad de estearato de magnesio en la formulación final es 0,3% en peso. La formulación final (formulación de gránulo duro) se dejó reposar durante 10 minutos.
Los resultados en lo que se refiere a efectividad de uniformidad de distribución de ingredientes activos y aerosol in-vitro se reseñan en la Tabla 14.
TABLA 14 Efectividad de uniformidad de distribución de ingredientes activos y aerosol in-vitro
14
Los resultados indican que, incluso en presencia de una combinación de ingredientes activos, la efectividad de la formulación es muy buena.
Ejemplo 12 Efecto sobre el tiempo de mezclado
Se prepararon diferentes mezclas co-mezclando CapsuLac 212-355 \mum, lactosa micronizada con un tamaño de partícula inferior a 10 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 3 \mum) y estearato de magnesio en la relación 89,8:10:0,2 por ciento en peso, en un mezclador Turbula (32 r.p.m.) en tiempo de mezcla en aumento (1, 2 y 4 horas).
Se colocó fumarato de formoterol en la parte superior de cada mezcla y se mezcló en un mezclador Turbula durante 30 minutos a 32 r.p.m. para obtener una relación de 12 \mug de activo a 20 mg de mezcla total.
Los resultados en lo que se refiere a fracción de partícula fina (FPF) se reseñan en la Tabla 15.
TABLA 15 Efecto sobre el tiempo de mezcla en FPF
15
Los resultados indican que se consiguen buenos resultados en lo que se refiere a fracción de partícula fina después de mezclar durante al menos dos horas.

Claims (13)

1. Polvo para usar en un inhalador de polvo seco, comprendiendo el polvo i) una fracción de partículas finas formada por una mezcla compuesta por el 90% al 99% en peso de partículas de un excipiente fisiológicamente aceptable y del 1% al 10% en peso de estearato de magnesio, teniendo la mezcla un tamaño de partícula medio inferior a 35 \mum; ii) una fracción de partículas gruesas formada por un vehículo fisiológicamente aceptable que tiene un tamaño de partícula de al menos 175 \mum, y siendo la relación entre las partículas finas y las partículas vehículo gruesas entre 5:95 y 30:70 por ciento en peso; y uno o más ingredientes activos en forma micronizada seleccionados de budesonida y sus epímeros, un \beta_{2}-agonista de acción prolongada seleccionado de formoterol, TA 2005, estereoisómeros y sales de los mismos y combinaciones de dicho \beta_{2}-agonista con un corticosteroide seleccionado de budesonida, el epímero 22R de budesonida o dipropionato de beclometasona.
2. Polvo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la relación entre las partículas finas y las partículas vehículo gruesas está entre 10:90 y 20:80 por ciento en peso.
3. Polvo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el ingrediente activo es budesonida o su epímero 22 R.
4. Polvo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el ingrediente activo comprende formoterol, un estereoisómero o sal del mismo.
5. Polvo de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el ingrediente activo comprende TA 2005 ó sus sales.
6. Polvo de acuerdo con la reivindicación 5, en el que TA 2005 se combina con budesonida, el epímero 22R de budesonida o dipropionato beclometasona.
7. Polvo de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que las partículas de estearato de magnesio revisten parcialmente la superficie de las partículas del excipiente o las partículas vehículo gruesas.
8. Polvo de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, en el que el tamaño de partícula de la fracción de tamaño de partícula fina es inferior a 15 \mum.
9. Polvo de acuerdo con las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque la fracción de partículas vehículo gruesas tiene un tamaño de partícula de al menos 175 \mum, la fracción de tamaño de partícula fina está compuesto por el 98% en peso de partículas de excipiente y el 2% en peso de estearato de magnesio y la relación entre las partículas finas y las partículas vehículo gruesas está comprendida entre 10:90 y 20:80 por ciento en peso.
10. Polvo de acuerdo con la reivindicación 9, en el que las partículas vehículo gruesas tienen un "índice de fisura" de al menos 1,25.
11. Polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el excipiente fisiológico aceptable es uno o más azúcares cristalinos.
12. Polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el excipiente fisiológico aceptable es monohidrato de \alpha-lactosa.
13. Polvo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las partículas vehículo gruesas están compuestas por monohidrato de \alpha-lactosa y tienen un diámetro comprendido entre 212 y 355 micrómetros.
ES01931612T 2000-04-17 2001-04-17 Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en forma de pastillas duras. Expired - Lifetime ES2272473T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0009469 2000-04-17
GBGB0009469.8A GB0009469D0 (en) 2000-04-17 2000-04-17 Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
EP00113608 2000-06-27
EP00113608 2000-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2272473T3 true ES2272473T3 (es) 2007-05-01

Family

ID=26071084

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01931612T Expired - Lifetime ES2272473T3 (es) 2000-04-17 2001-04-17 Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en forma de pastillas duras.
ES01921610T Expired - Lifetime ES2275669T3 (es) 2000-04-17 2001-04-17 Formulaciones para usar en dispositivos inhaladores.
ES01921625T Expired - Lifetime ES2292576T3 (es) 2000-04-17 2001-04-17 Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco.

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01921610T Expired - Lifetime ES2275669T3 (es) 2000-04-17 2001-04-17 Formulaciones para usar en dispositivos inhaladores.
ES01921625T Expired - Lifetime ES2292576T3 (es) 2000-04-17 2001-04-17 Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco.

Country Status (32)

Country Link
US (4) US8182791B2 (es)
EP (6) EP2272508B1 (es)
JP (2) JP2003530425A (es)
KR (1) KR20030069047A (es)
CN (1) CN1424909A (es)
AT (5) ATE521340T1 (es)
AU (3) AU4859501A (es)
BR (3) BR0110301A (es)
CA (3) CA2406119C (es)
CY (1) CY1107315T1 (es)
CZ (1) CZ301904B6 (es)
DE (3) DE60125344T2 (es)
DK (3) DK1276472T3 (es)
DZ (1) DZ3315A1 (es)
EE (1) EE05257B1 (es)
ES (3) ES2272473T3 (es)
GB (2) GB2363987A (es)
HU (4) HUP0300490A2 (es)
IL (1) IL152306A0 (es)
MA (1) MA26892A1 (es)
MX (3) MXPA02010218A (es)
MY (1) MY129384A (es)
NO (4) NO332025B1 (es)
NZ (1) NZ521887A (es)
PE (1) PE20011227A1 (es)
PL (3) PL204251B1 (es)
PT (3) PT1274406E (es)
SA (1) SA01220062B1 (es)
SI (2) SI1274406T1 (es)
SK (1) SK284248B6 (es)
TN (1) TNSN01060A1 (es)
WO (3) WO2001078694A2 (es)

Families Citing this family (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9515182D0 (en) * 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
GB9703673D0 (en) * 1997-02-21 1997-04-09 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for the formation of particles
US20070212422A1 (en) * 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
US20060171899A1 (en) * 1998-12-10 2006-08-03 Akwete Adjei Water-stabilized aerosol formulation system and method of making
IT1309592B1 (it) * 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
HUP0200185A3 (en) * 1999-03-05 2006-07-28 Chiesi Farma Spa Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0009468D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
GB0009469D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
GB0012261D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
GB0012260D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
PT1296651E (pt) 2000-06-27 2008-02-12 Vectura Ltd Método para fazer partículas para serem usadas numa composição farmacêutica
GB0027357D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
AU2002222118A1 (en) † 2000-11-30 2002-06-11 Vectura Limited Pharmaceutical compositions for inhalation
EP3269360A1 (en) 2000-11-30 2018-01-17 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
ATE446085T1 (de) * 2000-11-30 2009-11-15 Vectura Ltd Partikel zur verwendung in einer pharmazeutischen zusammensetzung
WO2002056948A1 (en) 2001-01-17 2002-07-25 Vectura Limited An inhaler device
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
AU2002333644A1 (en) 2001-09-17 2003-04-01 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
US7931533B2 (en) 2001-09-28 2011-04-26 Igt Game development architecture that decouples the game logic from the graphics logics
SE0200312D0 (sv) * 2002-02-01 2002-02-01 Astrazeneca Ab Novel composition
US20050191357A1 (en) * 2002-03-20 2005-09-01 Yoshiaki Kawashima Method of manufacturing chemical-containing composite particles
FI116657B (fi) * 2002-03-28 2006-01-31 Focus Inhalation Oy Menetelmä kantoainehiukkasten käsittelemiseksi ja niiden käyttö
US20030235538A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
US7582284B2 (en) * 2002-04-17 2009-09-01 Nektar Therapeutics Particulate materials
GB0216562D0 (en) 2002-04-25 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
ATE520405T1 (de) * 2002-08-21 2011-09-15 Norton Healthcare Ltd Inhalationszusammensetzung
AU2003263717A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-19 Astrazeneca Ab A COMBINATION OF A LONG-ACTING Beta2-AGONIST AND A GLUCOCORTICOSTEROID IN THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1452179A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
WO2004093848A2 (en) * 2003-04-14 2004-11-04 Vectura Ltd Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency
US20060147389A1 (en) * 2004-04-14 2006-07-06 Vectura Ltd. Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency
US7094545B2 (en) * 2003-04-30 2006-08-22 Ferring Bv Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof
EP1646370A1 (en) * 2003-07-11 2006-04-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations
WO2005004845A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-20 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising magnesium stearate
SI1500390T1 (sl) * 2003-07-25 2006-02-28 Ferring Bv Farmacevtski dezmopresinski sestavek kot trdna dozirna oblika in postopek za njegovo pripravo
CN1826099B (zh) * 2003-07-25 2010-06-09 凡林有限公司 固体剂型药物组合物及其制造方法
EP1663164A2 (en) * 2003-09-15 2006-06-07 Vectura Limited Methods for preparing pharmaceutical compositions
GB0321607D0 (en) 2003-09-15 2003-10-15 Vectura Ltd Manufacture of pharmaceutical compositions
GB0327723D0 (en) 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
GB0324918D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
GB0326632D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
CA2547782A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Microdrug Ag Medical product containing tiotropium
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
SE0303569L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag DPI för avlämning av fuktkänsliga medikament
SE0303571D0 (sv) * 2003-12-03 2003-12-22 Microdrug Ag Medical product for moisture-sensitive medicaments
SE0303269L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
US7018653B2 (en) * 2003-12-29 2006-03-28 Ferring B.V. Method for preparing solid dosage form of desmopressin
JO3102B1 (ar) * 2004-03-17 2017-09-20 Chiesi Framaceutici S P A صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة
EP2708225B1 (en) * 2004-04-23 2018-12-26 CyDex Pharmaceuticals, Inc. DPI Formulation Containing Sulfoalkyl Ether Cyclodextrin
GB0409703D0 (en) 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
GB0426301D0 (en) * 2004-11-30 2004-12-29 Vectura Ltd Pharmaceutical formulations
BRPI0606364A2 (pt) 2005-02-10 2010-03-23 Glaxo Group Ltd processo para formar lactose adequada para uso em uma formulaÇço farmacÊutica
US20090022915A1 (en) * 2005-03-09 2009-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Particle and preparation containing the particle
CA2603433A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
GB0525254D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Jagotec Ag Powder compositions for inhalation
GB0613161D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
GB0622818D0 (en) * 2006-11-15 2006-12-27 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
EP1944018A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation
JP5825757B2 (ja) 2007-02-11 2015-12-02 マップ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 副作用プロファイルを最小限にしながら片頭痛の迅速な緩和を可能にするｄｈｅの治療上の投与方法
NZ582586A (en) 2007-07-21 2011-12-22 Albany Molecular Res Inc 5-pyridinone substituted indazoles
US20090136473A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
BRPI0907122B8 (pt) 2008-01-11 2021-05-25 Albany Molecular Res Inc compostos de piridoindóis (1-azinona) substituídos, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, e usos dos mesmos
CA2711865A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Astellas Pharma Inc. A pathological animal model simultaneously developing testicular pain or discomfort behaviors and urinary frequency
EP2080508A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
EP2191821A1 (en) 2008-11-26 2010-06-02 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Microparticles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone having improved adhesion properties for dry powder inhalation
BRPI1007350B8 (pt) 2009-01-26 2021-05-25 Israel Institute For Biological Res compostos espiro heterocíclicos bicíclicos
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
WO2010097188A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a salt of carmoterol and a corticosteroid
PT2400950T (pt) 2009-02-26 2019-08-29 Glaxo Group Ltd Formulações farmacêuticas compreendendo 4-{(1r)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobenzil)oxi]ethoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
EP2421514A2 (en) * 2009-04-24 2012-02-29 Schering Corporation Agglomerate formulations useful in dry powder inhalers
WO2011015289A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl] amino]ethyl]-2(1h)-quinolinone hemi-fumarate
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
EP2360147A1 (en) 2010-02-22 2011-08-24 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process for preparing crystalline particles of a salt of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1H)-quinolinone (carmoterol)
JP5927175B2 (ja) 2010-04-01 2016-06-01 シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ ドライパウダー状の吸入用医薬組成物、担体粒子および医薬品の製造方法
RU2580312C2 (ru) * 2010-04-21 2016-04-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Способ получения частиц с пониженным электростатическим зарядом
SI2563813T1 (sl) 2010-04-30 2015-12-31 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Protitelesa anti-C5A in postopki uporabe protiteles
US9259376B2 (en) 2010-06-03 2016-02-16 Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. Process for dry powder formulations
PE20130282A1 (es) * 2010-06-22 2013-03-25 Chiesi Farma Spa Formulacion en polvo seca que comprende una droga antimuscarinica
JP6004233B2 (ja) * 2010-08-03 2016-10-05 チェシ ファーマスーティシ エス．ピー．エイ． ホスホジエステラーゼ阻害剤を含む乾燥粉末製剤
EP2611416B1 (en) * 2010-09-03 2015-08-19 Pharmaterials Ltd. Pharmaceutical composition suitable for use in a dry powder inhaler
BR112013007304B1 (pt) 2010-09-29 2021-12-14 Pulmatrix, Inc. Pós secos de cátion de metal monovalente para inalação
KR101886987B1 (ko) 2010-09-30 2018-08-08 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 흡입용 건조 분말 제제 내 마그네슘 스테아레이트의 용도
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
CA2767773C (en) 2011-02-11 2015-11-24 Grain Processing Corporation Composition comprising a salt and a crystallization interrupter
TR201105367A2 (tr) * 2011-06-02 2012-12-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Akış özellikleri geliştirilmiş bir kuru toz formülasyonu.
TR201205852A2 (tr) * 2011-06-02 2012-12-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş yeni kuru toz formülasyonu.
WO2013109215A1 (en) * 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Preparation of dry powder formulations comprising formoterol
WO2013109211A1 (en) * 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Dry powder formulations comprising r-formoterol as active agent
WO2013109210A1 (en) * 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Dry powder formulations comprising budesonide
PT3527199T (pt) 2012-01-25 2022-11-08 Chiesi Farm Spa Formulação de um pó seco compreendendo um corticosteroide e um beta adrenérgico para administração por inalação
EP2809780B1 (en) 2012-02-01 2018-05-02 Protalix Ltd. Dnase i polypeptides, polynucleotides encoding same, methods of producing dnase i and uses thereof in therapy
NZ629722A (en) 2012-02-29 2017-03-31 Pulmatrix Operating Co Inc Inhalable dry powders
SG11201404519UA (en) 2012-03-13 2014-10-30 Respivert Ltd Novel pharmaceutical formulations
KR20140147891A (ko) 2012-04-13 2014-12-30 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 응집체 입자
WO2014007771A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
US10111957B2 (en) * 2012-07-05 2018-10-30 Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising glucose anhydrous
EP3563849A3 (en) 2012-10-25 2020-02-12 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of alzheimer's disease and related disorders
US11052202B2 (en) 2012-11-07 2021-07-06 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Drug delivery device for the treatment of patients with respiratory diseases
US9757529B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
US9757395B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
BR112015017784A2 (pt) 2013-01-28 2017-07-11 Incozen Therapeutics Pvt Ltd método para tratar distúrbios autoimunes, respiratórios e inflamatórios por inalação de n-óxido de roflumilast
GB201305825D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Vectura Ltd New use
CA2897334A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing the serum half-life of a therapeutic agent targeting complement c5
WO2014178891A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
EP2821061B1 (en) * 2013-07-01 2017-12-20 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Novel inhalation formulations
DK3019153T3 (en) * 2013-07-11 2018-11-19 Chiesi Farm Spa Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for inhalation administration
EP3052092A2 (en) * 2013-10-02 2016-08-10 Vectura Limited Method and apparatus
US9427376B2 (en) * 2013-10-10 2016-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient
AU2014340182B2 (en) 2013-10-22 2019-05-23 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
NZ711451A (en) 2014-03-07 2016-05-27 Alexion Pharma Inc Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics
US9554992B2 (en) 2014-06-09 2017-01-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a combination of an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
EP2957552B1 (en) 2014-06-16 2020-01-22 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Vilanterol formulations
TR201407010A2 (tr) 2014-06-16 2015-12-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilanterol formülasyonları.
US20180021256A1 (en) * 2014-07-09 2018-01-25 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Process for the preparation of formulations for inhalation
US20170304459A1 (en) 2014-10-10 2017-10-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide
CN107106641B (zh) 2014-10-31 2021-12-21 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 粉末制剂
RU2693201C1 (ru) * 2015-06-23 2019-07-01 Шлюмберже Текнолоджи Б.В. Распознание расклинивающего агента с помощью мобильного устройства
US11224594B2 (en) * 2015-09-16 2022-01-18 Philip Morris Products S.A. Nicotine formulations and methods of making and using the same
CA3005291C (en) * 2015-11-16 2024-01-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
ES2783855T3 (es) 2015-11-16 2020-09-18 Chiesi Farm Spa Un proceso para preparar una formulación de polvo seco que comprende un anticolinérgico, un corticoesteroide y un beta-adrenérgico
BR112018010830B1 (pt) * 2015-12-24 2023-04-11 Philip Morris Products S.A. Cápsula de partícula de nicotina
AU2017321782B2 (en) 2016-08-31 2022-03-10 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
ES2882153T3 (es) * 2017-05-11 2021-12-01 Chiesi Farm Spa Un proceso para preparar una formulación en polvo seco que comprende un anticolinérgico, un corticosteroide y un betaadrenérgico
KR20220155395A (ko) * 2017-05-11 2022-11-22 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 항콜린제, 코르티코스테로이드 및 베타-아드레날린성 약물을 포함하는 건조 분말 제제의 제조 방법
US10583085B2 (en) 2017-05-17 2020-03-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carrier particles for dry powder formulations for inhalation
EA202090247A1 (ru) 2017-07-14 2020-05-12 Цитомкс Терапьютикс, Инк. Антитела против cd166 и их применения
WO2019019040A1 (en) * 2017-07-26 2019-01-31 Shenzhen Xpectvision Technology Co., Ltd. SYSTEM HAVING SPATIALLY EXPANDED X-RAY SOURCE FOR X-RAY IMAGING
DK3658184T5 (da) 2017-07-27 2024-08-26 Alexion Pharma Inc Højkoncentrerede anti-c5-antistofformuleringer
WO2019060604A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. INHALABLE MEDICINE
US10786456B2 (en) 2017-09-22 2020-09-29 Otitopic Inc. Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation
WO2019059953A2 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Otitopic Inc. DRY POWDER COMPOSITIONS CONTAINING MAGNESIUM STEARATE
WO2019060797A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. PROCESS FOR PRODUCING POWDERS FOR INHALING
WO2019067708A1 (en) * 2017-09-27 2019-04-04 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. METHOD FOR DECREASING PARTICLE SIZE
CA3105392A1 (en) * 2018-07-02 2020-01-09 The General Hospital Corporation Powdered formulations of cromolyn sodium and .alpha.-lactose
WO2020020957A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation
CN112789037A (zh) 2018-09-06 2021-05-11 创新药物筛选有限公司 用于治疗哮喘或帕金森病的方法和药物组合物
MX2021004643A (es) 2018-10-30 2021-05-28 Chiesi Farm Spa Aparato para administrar farmacos a pacientes ventilados mecanicamente.
CN113412117A (zh) 2018-12-12 2021-09-17 凯德药业股份有限公司 嵌合抗原和t细胞受体及使用的方法
BR112021021775A2 (pt) 2019-04-29 2022-01-04 Insmed Inc Composições de pó seco de pró-fármacos de treprostinil e métodos de uso destas
BR112022004970A2 (pt) 2019-09-24 2022-08-23 Chiesi Farm Spa Formulação de pó seco, processo para preparar uma formulação de pó seco e inalador de pó seco
BR112022021450A2 (pt) 2020-04-24 2022-12-27 Millennium Pharm Inc O cd19 ou fragmento de ligação, método de tratamento de um câncer, composição farmacêutica, ácido nucleico, vetor, e, célula isolada
WO2021237109A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Trailhead Biosystems Inc. Combination therapy for treatment of viral infections
CN112451509B (zh) * 2020-12-19 2023-03-07 沈阳药科大学 一种川丁特罗吸入粉雾剂及其制备方法
JP2024515066A (ja) 2021-04-09 2024-04-04 武田薬品工業株式会社 補体因子ｄを標的とする抗体及びその使用
CN117580860A (zh) 2021-04-26 2024-02-20 米伦纽姆医药公司 抗adgre2抗体及其用途
AU2022266584A1 (en) 2021-04-26 2023-10-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-clec12a antibodies and uses thereof
WO2023068382A2 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compositions targeting bcma and methods of use thereof
CN118414147A (zh) 2021-12-21 2024-07-30 凯西制药公司 填充在具有改善的耐湿性的吸入器中的干粉制剂
CN118475343A (zh) 2021-12-21 2024-08-09 凯西制药公司 填充在具有改善的耐湿性的吸入器中的干粉制剂
WO2023150747A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Insmed Incorporated Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof
WO2024062007A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
GB1381872A (en) 1971-06-22 1975-01-29 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions for inhalation
GB1520247A (en) 1974-08-10 1978-08-02 Fisons Ltd Pelletised medicament formulations
GB1571629A (en) 1977-11-30 1980-07-16 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions containing beclomethasone dipropionate
US4349542A (en) * 1979-06-08 1982-09-14 National Research Development Corporation Mixture containing active ingredient and dendritic crystalline sugar for tableting
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
ES2044710T3 (es) 1990-01-29 1994-01-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento y dispositivo de dosificacion de un polvo de granulometria fina.
DE4140689B4 (de) 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU660824B2 (en) 1992-06-12 1995-07-06 Teijin Limited Pharmaceutical preparation for intra-airway administration
GB2269992A (en) 1992-08-14 1994-03-02 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Powder inhalation formulations
GB9322014D0 (en) 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4425255A1 (de) 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
SE9700136D0 (sv) 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
SE9700134D0 (sv) 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
CA2305260A1 (en) * 1997-09-30 1999-04-08 Mortimer Technology Holdings Limited A process and apparatus for treating particulate matter
OA11529A (en) * 1998-03-16 2004-05-07 Inhale Therapeutic Syst Aerosolized active agent delivery.
PT1283036E (pt) * 1998-11-13 2008-03-06 Jagotec Ag Inalador de pó seco de dose múltipla com um reservatório de pó
GB9826783D0 (en) 1998-12-04 1999-01-27 Scherer Ltd R P Inhalation powders
HUP0200185A3 (en) 1999-03-05 2006-07-28 Chiesi Farma Spa Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation
MXPA02004193A (es) * 1999-10-29 2002-12-13 Inhale Therapeutic Syst Composiciones de polvo seco que tienen caracteristicas de dispersion mejoradas.
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0009468D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
GB0009469D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
PT1296651E (pt) * 2000-06-27 2008-02-12 Vectura Ltd Método para fazer partículas para serem usadas numa composição farmacêutica

Also Published As

Publication number Publication date
BR0110139A (pt) 2002-12-31
GB0109432D0 (en) 2001-06-06
JP2003530425A (ja) 2003-10-14
MA26892A1 (fr) 2004-12-20
DK1276472T3 (da) 2007-04-16
DE60125344T2 (de) 2007-07-19
NZ521887A (en) 2004-06-25
PL204251B1 (pl) 2009-12-31
US7223748B2 (en) 2007-05-29
GB2363988A (en) 2002-01-16
DE60123031D1 (de) 2006-10-26
CZ20023437A3 (cs) 2003-02-12
US6884794B2 (en) 2005-04-26
CA2405767A1 (en) 2001-10-25
DE60131265T2 (de) 2008-03-06
EP2272508A3 (en) 2012-01-18
US8182791B2 (en) 2012-05-22
EP1276472A2 (en) 2003-01-22
NO336687B1 (no) 2015-10-19
BR0110301A (pt) 2003-12-30
NO332025B1 (no) 2012-05-29
HU230464B1 (hu) 2016-07-28
EP2272508A2 (en) 2011-01-12
AU784719B2 (en) 2006-06-01
SK284248B6 (sk) 2004-12-01
MXPA02010218A (es) 2003-05-23
HUP1300117A2 (en) 2003-07-28
EP1719505B1 (en) 2011-08-24
WO2001078693A2 (en) 2001-10-25
CA2406201A1 (en) 2001-10-25
HUP0300499A2 (en) 2003-07-28
NO20024980L (no) 2002-12-17
EP1274406A2 (en) 2003-01-15
GB0109431D0 (en) 2001-06-06
KR20030069047A (ko) 2003-08-25
MXPA02010213A (es) 2005-07-01
EP2272508B1 (en) 2020-03-25
EE200200593A (et) 2004-04-15
WO2001078693A3 (en) 2002-01-17
JP2012255035A (ja) 2012-12-27
EP1276473A2 (en) 2003-01-22
PE20011227A1 (es) 2002-01-07
AU4858101A (en) 2001-10-30
HUP0300490A2 (en) 2003-07-28
NO20024971D0 (no) 2002-10-16
DE60131265D1 (de) 2007-12-20
WO2001078695A3 (en) 2002-03-14
EP1829533A2 (en) 2007-09-05
ATE513542T1 (de) 2011-07-15
CA2406201C (en) 2011-03-22
DE60123031T2 (de) 2007-03-08
HU229270B1 (en) 2013-10-28
PL204213B1 (pl) 2009-12-31
US20030180227A1 (en) 2003-09-25
CA2405767C (en) 2011-07-05
NO20024980D0 (no) 2002-10-16
DK1719505T3 (da) 2011-12-05
US20030175214A1 (en) 2003-09-18
HUP0300593A2 (hu) 2003-09-29
SK14912002A3 (sk) 2003-03-04
EE05257B1 (et) 2010-02-15
US20050201950A1 (en) 2005-09-15
PT1274406E (pt) 2007-01-31
SA01220062B1 (ar) 2006-11-05
DK1274406T3 (da) 2007-01-22
ATE339195T1 (de) 2006-10-15
EP1274406B1 (en) 2006-09-13
EP1829533B1 (en) 2011-06-22
NO342999B1 (no) 2018-09-24
AU2001258343A1 (en) 2001-10-30
PL358640A1 (en) 2004-08-09
BR0110141A (pt) 2003-01-28
ES2292576T3 (es) 2008-03-16
DE60125344D1 (de) 2007-02-01
TNSN01060A1 (fr) 2005-11-10
NO20024971L (no) 2002-12-17
EP1276472B1 (en) 2006-12-20
CA2406119C (en) 2009-07-07
MY129384A (en) 2007-03-30
ATE377416T1 (de) 2007-11-15
PT1276472E (pt) 2007-02-28
PL359289A1 (en) 2004-08-23
NO20024973L (no) 2002-12-16
US20120308613A1 (en) 2012-12-06
CY1107315T1 (el) 2012-11-21
NO20024973D0 (no) 2002-10-16
HUP0300593A3 (en) 2006-07-28
MXPA02010212A (es) 2004-06-29
SI1719505T1 (sl) 2011-12-30
EP1829533A3 (en) 2007-10-31
EP1276473B1 (en) 2007-11-07
ATE521340T1 (de) 2011-09-15
PL358875A1 (en) 2004-08-23
EP1719505A3 (en) 2007-07-18
WO2001078695A2 (en) 2001-10-25
SI1274406T1 (sl) 2007-02-28
HU229797B1 (en) 2014-07-28
EP1719505A2 (en) 2006-11-08
ATE348603T1 (de) 2007-01-15
CN1424909A (zh) 2003-06-18
NO20110885L (no) 2002-12-17
GB2363987A (en) 2002-01-16
DZ3315A1 (fr) 2001-10-25
WO2001078694A2 (en) 2001-10-25
IL152306A0 (en) 2003-05-29
AU4859501A (en) 2001-10-30
CA2406119A1 (en) 2001-10-25
PT1719505E (pt) 2011-10-24
CZ301904B6 (cs) 2010-07-28
WO2001078694A3 (en) 2002-03-14
ES2275669T3 (es) 2007-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2272473T3 (es) Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en forma de pastillas duras.
ES2369923T3 (es) Formulaciones farmacéuticas para inhaladores de polvo seco en forma de granulos duros.
ES2566618T3 (es) Formulaciones farmacéuticas para inhaladores de polvo seco que comprenden un ingrediente activo en baja concentración de dosis