NO332025B1 - Farmasoytiske formuleringer for torrpulverinhalatorer i form av harde pelleter - Google Patents
Farmasoytiske formuleringer for torrpulverinhalatorer i form av harde pelleter Download PDFInfo
- Publication number
- NO332025B1 NO332025B1 NO20024980A NO20024980A NO332025B1 NO 332025 B1 NO332025 B1 NO 332025B1 NO 20024980 A NO20024980 A NO 20024980A NO 20024980 A NO20024980 A NO 20024980A NO 332025 B1 NO332025 B1 NO 332025B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- particles
- weight
- powder according
- particle size
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 154
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 192
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 100
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 50
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 28
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical group O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 27
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 10
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 10
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 7
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 6
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 claims description 3
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 claims 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 claims 1
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 67
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract description 6
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 abstract description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 39
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 27
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 26
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 26
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 17
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 17
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 15
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- -1 8-hydroxy-2(1H)-quinolinon-5-yl Chemical group 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000003703 image analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229930195727 α-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Abstract
Oppfinnelsen tilveiebringer en formulering som skal administreres som et tørt pulver for inhalering egnet for effektiv levering av aktive ingredienser i det lave respiratoriske system hos pasienter som lider av lungesykdommer slik som astma. Spesielt tilveiebringer oppfinnelsen en formulering som skal administreres som tørt pulver for inhalasjon fri flytbar, som kan produseres på en enkel måte, fysisk og kjemisk stabil og i stand til å levere enten nøyaktige doser og høyt fine partikkelfraksjoner og lav styrke aktive ingredienser ved å anvende en høy eller medium motstandsanrodning.
Description
Kjent teknikk
Antiastmatiske inhalasjonsmidler er bredt anvendt i behandlingen av reversibel luftveisobstruksjon, inflammasjon og overfølsomhet.
Nåværende er de mest bredt anvendte systemer for inhalasjonsterapi trykksatte tilmålte doseinhalatorer (MDIer) som anvender et drivmiddel for å fordrive dråper inneholdende det farmasøytiske produkt til åndedrettssystemet.
Imidlertid, til tross for deres praktiskhet og popularitet, har MDIer noen ulemper:
i) dråper som forlater aktuatoråpningen kan være store eller ha en ekstremt høy hastighet som resulterer i ekstensiv orofaryngeal avsetning til ulempe for dosen som penetrerer inn i lungene;
mengden av legemiddelet som penetrerer bronkialtreet kan videre reduseres ved dårlig inhalasjonsteknikk, grunnet den vanlige vanskelighet hos pasienten i å synkronisere igangsetting av anordningen med innånding;
ii) klorfluorkarboner (CFCer), slik som freoner inneholdt som drivmidler i MDIer er ufordelaktige av miljøgrunner ettersom de har en bevist skadelig effekt på det atmosfæriske ozonlag.
Tørt pulver inhalatorer (DPIer) utgjør et gyldig alternativ til MDIer for administrasjonen av legemidler til luftveiene. Hovedfordelene med DPIer er: i) ved å være luftaktiverte leveringssystemer, krever de ikke koordinering av igangsetting ettersom frigivelse av legemiddelet er avhengig av pasientens egen inhalasjon;
ii) de inneholder ikke drivmidler som virker som miljøfarer;
iii) hastigheten av de leverte partikler er den samme eller lavere enn det av strømmen av innåndet luft, som gjør dem mer tilbøyelige til å følge luftstrømmen enn de raskere bevegende MDI-partiklene, som derved reduserer avsetning i det øvre luftveissystem.
DPIer kan deles i to hovedtyper:
i) enkeltdose inhalatorer, for administrasjon av forhånds-underoppdelte
enkeltdoser av den aktive forbindelse;
ii) multidose tørt pulver inhalatorer (MDPIer), enten med forhånds-underoppdelte enkeltdoser eller forhåndslastet med mengder av aktive ingredienser tilstrekkelig for multiple doser; hver dose dannes ved en målenhet innen inhalatoren.
På basis av de nødvendige inspiratoriske strømningshastigheter (l/min) som i sin tur er strengt avhengig av deres design og mekaniske trekk, er DPIer også inndelt i: i) lavmotstand anordninger (>90 l/min);
ii) mediummotstand anordninger (omtrent 60 l/min);
iii) høymotstand anordninger (omtrent 30 l/min).
De rapporterte strømningshastigheter referer til trykkfall på 4 KPa (KiloPascal) i henhold til Europeisk farmakope (Eur Ph).
Legemidlene ment for inhalasjon som tørre pulvere bør anvendes i formen av mikronisert pulver slik at de erkarakterisert vedpartikler på få mikroner (pm) partikkelstørrelse. Størrelsen er kvantifisert ved å måle en karakteristisk ekvivalent sfærediameter, kjent som aerodynamisk diameter, som indikerer evnen av partiklene til å bli transportert suspendert i en luftstrøm. Heretter, betrakter man partikkelstørrelse som massemedian aerodynamisk diameter (MMAD) som tilsvarer den aerodynamiske diameter av 50 vekt% av partiklene. Partikler som kan pustes inn er vanligvis betraktet å være de med diametere fra 0,5 til 6 pm, ettersom de er i stand til å penetrere inn i de lavere lunger, dvs. bronkioale og alveolare seter, der absorpsjon skjer. Større partikler avsettes for det meste i det orofaryngeale hulrom slik at de ikke kan nå setene, mens de mindre partiklene pustes ut.
Selv om mikronisering av det aktive legemiddel er vesentlig for avsetning i de lavere lunger under inhalasjon, er det også kjent at desto finere partiklene er, desto sterkere er kohesjonskreftene. Sterke kohesjonskrefter hindrer håndteringen av pulveret under fremstillingsprosessen (helling, fylling). Videre reduserer de flyteevnen til partiklene mens de begunstiger agglomerering og/eller hefting derav til veggene. I multidose DPIer svekker fenomenet lastingen av pulveret fra reservoaret til aerosoliseringskammeret, som gir grunnlag for problemer med håndtering og doseringsnøyaktighet.
Dårlig flyteevne er også skadelig for den fraksjonen som kan pustes inn av den leverte dose som er de aktive partikler som ikke er i stand til å forlate inhalatoren og forblir festet til innsiden av inhalatoren eller forlater inhalatoren som store agglomerater; agglomererte partikler, i sin tur, kan ikke nå de bronkiolare og alveolare seter av lungene. Uvissheten om utbredelsen av agglomerering av partiklene mellom hver igangsetting av inhalatoren og også mellom inhalatorer og forskjellige batcher av partikler fører til dårlig dosereproduserbarhet i tillegg.
I tidligere teknikk er en mulig metode for å forbedre flyteegenskapene av disse pulverne å agglomerere de mikroniserte partikler, på en kontrollert måte, for å danne sfærer med relativt høy tetthet og kompakthet. Fremgangsmåten betegnes sfæronisering mens de runde partikler dannet kalles pelleter. Når den aktive ingrediens blandes med en flerhet av fine partikler av en eller flere eksipienter før sfæronisering, har det resulterende produkt blitt betegnet som myke pelleter.
Ellers kunne pulvere for inhalasjon formuleres ved å blande det mikroniserte legemiddel med et bæremateriale (vanligvis laktose, fortrinnsvis a-laktose monohydrat) bestående av grovere partikler for å gi grunnlag for såkalte "ordnede blandinger".
Imidlertid burde enten ordnede blandinger eller pelleter være i stand til å effektivt frigi legemiddelpartiklene under inhalasjon, for å tillate dem å nå målsetet i lungene.
I dette henseendet er det velkjent at interpartikkelkrefter som oppstår mellom de to ingrediensene i de ordnede blandingene kan vise seg å være for høye, som derved hindrer separasjonen av de mikroniserte legemiddelpartiklene fra overflaten av de grove bærepartiklene under inhalasjon. Overflaten bæ repa rti kl ene er virkelig ikke glatt men har ujevnheter og kløfter, som er høye energiseter på hvilke de aktive partikler fortrinnsvis tiltrekkes mot og festes sterkere. I tillegg, kan ordnede blandinger bestående av lavstyrke aktive ingredienser også stå overfor problemer med fordelingsjevnhet og derved med å dosere nøyaktige doser.
Pa den andre siden, kan myke pelleter nå en så høy intern kohesjon som risikerer deres spaltning i små partikler under inhalasjon; en slik ulempe kan ansees som et spesielt kritisk trinn når høymotstand tørt pulver inhalatorer anvendes. Med de nevnte inhalatorer, er riktignok mindre energi tilgjengelig for å spalte pelletene i de små primære partikler av den aktive ingrediens. De myke pelletene kan også stå overfor noen problemer med håndtering under fylling og anvendelse av inhalatorene.
I betraktning av alle problemer og ulemper skissert, ville det være særdeles fordelaktig å tilveiebringe en formulering rettet mot å levere lavstyrke aktive ingredienser etter inhalasjon med en DPI-anordning, fortrinnsvis en høymotstand formulering og som utviser: i) god fordelingsjevnhet av den aktive ingrediens; ii) liten legemiddel doseringsvariasjon (med andre ord, tilstrekkelig nøyaktighet av de leverte doser); iii) god flyteevne; iv) tilstrekkelig fysisk stabilitet i anordningen før anvendelse; v) god ytelse i form av utsendt dose og finpartikkel fraksjon (fraksjon som kan pustes inn).
Et annet krav for en akseptabel formulering er dens tilfredsstillende lagringsbestandighet.
Det er kjent at de kjemiske forbindelsene kan gjennomgå kjemisk-fysikalske endringer slik som amorfisering, når utsatt for mekanisk stress. Amorfe eller delvis amorfe materialer, i sin tur, absorberer vann i større mengder enn krystallinske materialer (Hancock et al. J. Pharm. Sei. 1997, 86, 1-12) slik at formuleringer som inneholder aktive ingredienser, viss kjemiske stabilitet er spesielt følsom for fuktighetsinnholdet, vil dra nytte under deres fremstilling ved anvendelsen av så lavt energitrinn behandling som mulig.
Derfor vil det være særdeles fordelaktig å tilveiebringe en fremgangsmåte for å fremstille formuleringen i hvilken et lavt energi trinn er forutsett under innlemmingen av den aktive ingrediens til blandingen på en slik måte for å sikre tilstrekkelig lagringsbestandighet av formuleringen egnet for kommersiell distribusjon, lagring og anvendelse.
Formål med oppfinnelsen
Det er et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en formulering som skal administreres som et tørt pulver for inhalasjon egnet for effektiv levering av lavstyrke aktive ingredienser i det lave respiratoriske system hos pasienter som lider av lungesykdommer slik som astma. Spesielt er det et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en formulering som skal administreres som tørt pulver for inhalasjon som flyter fritt, som kan produseres på en enkel måte, fysisk og kjemisk stabilt og i stand til å levere både nøyaktige doser og høyfine partikkelfraksjoner av de følgende aktive ingredienser:
langtidsvirkende |32-agonister som hører til formelen skissert under
hvori R fortrinnsvis er l-formylamino-2-hydroksy-fen-5-yl (formoterol) eller 8-hydroksy-2(lH)-quinolinon-5-yl (TA 2005) og dets stereoisomerer og deres salter;
et kortikosteroid valgt fra budesonid og dets epimerer, fortrinnsvis dets 22R epimer;
deres blanding og deres kombinasjon med andre aktive ingredienser slik som for eksempel beclometason dipropionat.
Ifølge en første utførelse av oppfinnelsen er det tilveiebragt en pulveraktig formulering omfattende: i) en fraksjon av fine partikler bestående av en blanding bestående av 90 til 99 vekt% med partikler fra en fysiologisk akseptabel eksipient og 1 til 10 vekt% med magnesium stearat, blandingen har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 35 pm; ii) en fraksjon av grove partikler bestående av en fysiologisk akseptabel bærer med en partikkelstørrelse på minst 175 pm, mengdeforholdet mellom de fine partiklene og de grove bærepartiklene er mellom 5:95 og 30:70 vekt%; og blandingen har videre blitt blandet med de aktive ingredienser nevnt over i mikronisert form eller kombinasjoner derav.
I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen, dekker magnesiumstearat partiklene overflaten av både eksipientpartiklene og de grove bærepartiklene. Dette trekket kunne oppnås ved å utnytte de spesielle filmdannende egenskaper av slike vann-uløselige additiver, som også rapportert i den sammensvevende søknad WO 00/53157 fra Chiesi. Belegget kan etableres ved skannende elektronmikroskop og graden av belegg kan evalueres ved hjelp av bildeanalyse metoden.
Det har særlig blitt funnet at det enkelte trekk av å tilsette enten en fraksjon med en fin partikkelstørrelse av den fysiologiske akseptable eksipient eller magnesium-stearat ikke er nok for å garantere høyfine partikkeldoser av de tidligere nevnte aktive ingredienser ved inhalasjon spesielt ved en høymotstand anordning. For å betydelig forbedre aerosolytelsene, er det nødvendig at begge eksipientene med en egnet partikkelstørrelse fraksjon bør være tilstede i formuleringen og at magnesiumstearat partiklene bør, i det minste delvis, belegge overflaten av både eksipienten og de grove bærepartiklene.
Videre har det blitt funnet at partikkelstørrelsen av den fysiologiske akseptable eksipient, hovedkomponenten av blandingen i) er av spesiell viktighet og at de beste resultater i form av aerosolytelser oppnås når dens partikkelstørrelse er mindre enn 35 pm, fortrinnsvis mindre enn 30, mer foretrukket mindre enn 20, enda mer foretrukket mindre enn 15 pm.
I en mer foretrukket utførelse, er formuleringen av oppfinnelsen i formen av "harde pelleter" og de oppnås ved å utsette blandingen til en sfæroniseringsprosess.
Ved betegnelsen "harde pelleter" mener vi sfæriske eller semi-sfæriske enheter viss kjerne er laget av grove partikler. Betegnelsen har blitt laget for å atskille formuleringen av oppfinnelsen fra de myke pelleter av den tidligere teknikk som består av kun mikrofine partikler (WO 95/24889, GB 1520247, WO 98/31353).
Ved betegnelsen "sfæronisering" mener vi prosessen av å avrunde partiklene som oppstår under behandlingen.
I en enda mer foretrukket utførelse av oppfinnelsen, har de grove bærepartiklene en partikkelstørrelse på minst 175 pm samt en svært sprukken overflate. En bærer av den ovennevnte partikkelstørrelse er spesielt fordelaktig når de fine eksipientpartiklene utgjør minst 10 vekt% av sluttformuleringen.
Det er blitt funnet at, mens formuleringer inneholdende konvensjonelle bærere og med finpartikkel innhold på over 10% synes å ha dårlige flytegenskaper, har formuleringene ifølge oppfinnelsen tilstrekkelige flytegenskaper selv ved finstoff innhold (det vil si innhold av aktive partikler og av fine eksipientpartikler) på opptil 40 vekt%.
Den tidligere teknikk beskriver flere tilnærmelser for å forbedre flyteevne egenskapene og de respiratoriske ytelser av lavstyrke aktive ingredienser. WO 98/31351 krever en tørr pulversammensetning omfattende formoterol og en bærer-substans, begge hvilke er i fint oppdelt form hvori formuleringen har en helt bulktetthet på fra 0,28 til 0,38 g/ml. Formuleringen er i formen av myke pelleter og inneholder ikke noe additiv.
EP 441740 krever en prosess og apparat derav for agglomerering og dosering av ikke-flytbare pulvere fortrinnsvis bestående av mikronisert formoterol fumarat og fine partikler av laktose (myke pelleter).
Videre ble flere metoder av tidligere teknikk generelt adressert ved å forbedre flyteevnen av pulverene for inhalasjon og/eller å redusere heftingen mellom legemiddelpartiklene og bærepartiklene. • GB 1,242,211, GB 1,381,872 og GB 1,571,629 beskriver farmasøytiske pulvere for inhalatoranvendelse i hvilke det mikroniserte legemiddelet (0,01 - 10 pm) er henholdsvis blandet med bærepartikler av størrelse 30 til 80 pm, 80 til 150 pm, og mindre enn 400 pm hvori minst 50 vekt% av hvilke er over 30 pm. • WO 87/05213 beskriver en bærer, omfattende et konglomerat av en fast vannløselig bærer og et smøremiddel, fortrinnsvis 1% magnesiumstearat, for å forbedre de teknologiske egenskaper av pulveret på en slik måte at det hjelper på reproduserbarhetsproblemene påtruffet etter den gjentatt anvendelse av en høymotstand inhalatoranordning. • WO 96/02231 krever en blandingkarakterisert vedat den mikroniserte aktive forbindelse blandes med grove bærepartikler med en partikkelstørrelse på 400 pm til 1000 pm. Ifølge en fortrukket utførelse av oppfinnelsen, blandes komponentene inntil bærekrystaIlene er belagt med de fine partiklene (maks. i 45 minutter). Ingen eksempel enten med tilleggsadditiver og/eller med lavstyrke aktiv ingrediens er rapportert. • EP 0,663,815 krever tilsetningen av finere partikler (< 10 pm) til grovere bærepartikler (>20 pm) for å kontrollere og optimere mengden av levert legemiddel under aerosoliserubgsfasen. • WO 95/11666 beskriver en prosess for å modifisere overflateegenskapene av bærepartiklene ved å få bort enhver ruhet i formen av små korn uten betydelig å forandre størrelsen av partiklene. Forhåndshåndteringen av bæreren forårsaker de mikroniserte legemiddelpartiklene i å utsettes for svakere interpartikkel heftende krefter. • I WO 96/23485, blandes partiklene med et anti-heftemiddel eller anti-friksjonsmateriale bestående av en eller flere forbindelser valgt fra aminosyrer (fortrinnsvis leucin); fosfolipider eller sufaktanter; mengden av additiv og prosessen for blanding er fortrinnsvis valgt på en slik måte at det ikke gir grunnlag for et ekte belegg. Det synes som om tilstedeværelsen av et diskon-tinuerlig lag i motsetning til et "belegg" er et viktig og fordelaktig trekk. Bærepartiklene som blandes med additivet utsettes fortrinnsvis for prosessen beskrevet i WO 95/11666. • Kassem (London University Thesis 1990) beskrev anvendelsen av relativt høy mengde magnesiumstearat (1,5%) for å øke den "respirerbare" fraksjon. Derimot, er den rapporterte mengden for stor og reduserer den mekaniske stabilitet av blandingen før anvendelse. • WO 00/28979 er adressert til anvendelsen av små mengder magnesiumstearat som additiv for å forbedre stabiliteten til fuktigheten av tørt pulver formuleringer for inhalasjon. • WO 00/33789 referer til et eksipientpulver for inhalerbare legemidler omfattende en grov første fraksjon (med minst 80 vekt% som har en partikkelstørrelse på minst 10 pm), en fin andre fraksjon (med minst 90 vekt% med en partikkelstørrelse på ikke mer enn 10 pm) og et ternært middel som fortrinnsvis er et vannløselig overflateaktivt middel med en preferanse for leucin.
I ingen av de ovennevnte dokumenter er trekkene av formuleringen av oppfinnelsen beskrevet og ingen av læringene beskrevet deri bidrar til løsningen på problemet ifølge oppfinnelsen. Alle forsøkene på å oppnå stabile pulverfor muleringer med lavstyrke aktive ingredienser utrustet med god flyteevne og høy finpartikkel fraksjon ifølge noe av læren av tidligere teknikk, for eksempel ved fremstilling av ordnede blandinger, tilsetning av en fin fraksjon, kun tilsetning av additiver, var faktisk mislykket som demonstrert av eksempelene rapportert under. Spesielt oppstod det ofte i tidligere teknikk at løsningene som ble foreslått for et teknisk problem (dvs. å forbedre dispersjon av legemiddelpartiklene) var skadelige for løsningen av en annen en (dvs. forbedret flyteevne, mekanisk stabilitet) eller vice versa.
I motsetning, viser formuleringen av oppfinnelsen både utmerkete reologiske egenskaper og fysisk stabilitet og gode yteevner i form av finpartikkel fraksjon, fortrinnsvis mer enn 40%. Bindekraften mellom partene har særlig blitt justert på en måten som gir tilstrekkelig heftekraft til å holde de aktive partikler til overflaten av bærepartiklene under tilvirkning av det tørre pulveret og i leveringsanordningen før anvendelse, men for å tillate den effektive dispersjon av de aktive partikler i det respiratoriske system selv i nærvær av en dårlig turbulens som den skapt av høymotstand anordninger.
I motsetning til det som har blitt fremsatt i tidligere teknikk (EP 441740), omfatter tilstedeværelsen av et aktivt additiv med smøreegenskaper slik som magnesiumstearat, i formuleringen av oppfinnelsen, i en liten mengde, ikke fullstendigheten av pelletene før anvendelse.
Ifølge en andre utførelse av oppfinnelsen er det også tilveiebragt fremgangsmåter for å lage formuleringen av oppfinnelsen på en slik måte at magnesiumstearat partiklene delvis belegger overflaten både eksipientpartiklene og de grove bærepartiklene med en grad av belegg som kan variere avhengig av mengden og partikkelstørrelsen av den fine fraksjonen og, i ethvert tilfelle, er på minst 5%, fortrinnsvis minst 15%.
Ifølge en spesiell utførelse, er det tilveiebragt en fremgangsmåte som inkluderer trinnene: i) å komikronisere eksipientpartiklene og magnesiumstearat partiklene for å redusere deres partikkelstørrelse under 35 pm, og samtidig gjøre at de additive partiklene delvis dekker den overflaten av eksipientpartiklene; ii) å sfæronisere ved å blande den resulterende blanding med de grove bærepartiklene slik at blandingspartikler hefter til overflaten av de grove bærepartiklene; iii) å tilsette de aktive partikler ved blanding til de sfæroniserte partiklene.
Ifølge en ytterligere spesiell utførelse av oppfinnelsen er det tilveiebragt en annen prosess, prosessen inkluderer trinnene av: i) å blande eksipientpartiklene i den mikroniserte form og magnesiumstearat partiklene på en måte som gjør at additivpartiklene delvis dekker overflaten av eksipientpartiklene; ii) å sfæronisere ved å blande den resulterende blandingen med de grove bærepartiklene slik at blandepartiklene hefter til overflaten av de grove bærepartiklene; iii) å tilsette de aktive partikler ved blanding til de sfæroniserte partiklene.
Når de grove bærepartiklene har en partikkelstørrelse på minst 175 pm og i en foretrukket utførelse en svært sprukken overflate, kan formuleringen av oppfinnelsen også fremstilles ved: i) å sammenblande de grove bærepartiklene, magnesiumstearat og de fine eksipientpartiklene i ikke mer enn to timer; ii) å tilsette de aktive partikler ved blanding til blandingen.
Det har særlig blitt funnet at partiklene trenger å være behandlet i minst to timer for å enten ha en god finpartikkelfraksjon (fraksjon som kan pustes inn) og ingen problem med klebing under fremstillingen.
I alle prosesser krevet, i motsetning til tidligere teknikk (WO 98/31351), er den aktive ingrediens jevnt innlemmet i blandingen ved enkel blanding for å unngå ethvert potensielt mekanisk stress som kan forstyrre krystalliniteten av dens partikler.
Fordelaktig kan de grove og fine bærepartiklene bestå av ethvert farmakologisk akseptbelt inert materiale eller kombinasjon derav; foretrukne bærere er de laget av krystallinsk sukker, spesielt laktose; de mest foretrukne er de laget av a-laktose monohydrat. Fordelaktig er diameteren av de grove bærepartiklene minst 175 pm, mer fordelaktig mellom 175 og 400 pm, enda mer foretrukket mellom 210 og 335 pm.
Når diameteren av de grove bærepartiklene er minst 175pm, har bærepartiklene fortrinnsvis en relativt høy sprukken overflate, det vil si på hvilken det er kløfter og daler og andre forsenkede områder, referert til heri kollektivt som sprekker.
Utrykket "relativt høy sprukken" anvendes heri for å mene at forholdet av et teoretisk innhyllingsvolum av partiklene, som beregnet fra omhyllingen av partiklene, til det virkelige volum av partiklene, det vil si volumet definert av den virkelige overflaten av partiklene (dette forholdet er heretter referert til som "sprekkindeks"), er minst 1,25. Det teoretiske omhyllingsvolum kan bestemmes optisk, for eksempel ved å undersøke en liten prøve av partiklene anvendende et elektronmikroskop. Det teoretiske omhyllingsvolum av partiklene kan estimeres via den følgende metoden. En elektronmikrograf av prøven kan deles i et antall rute-nett firkanter med omtrent like populasjoner, hver inneholdende en representativ prøve av partiklene. Populasjonen av en eller flere ruter kan deretter undersøkes og omhyllingen som omgir hver av partiklene bestemes visuelt som følger. Mal Feret-diameteren for hver av partiklene med hensyn til en fast akse. Feret-d ia meteren for partikler innen en rute måles relativt mot en fast akse av bildet, typisk måles minst ti partikler for deres Feret-diameter. Feret-diameter er definert som lengden av projeksjonen av en partikkel langs en gitt referanselinje som distansen mellom de ekstreme venstre og høyre tangenter er vinkelrette på referanselinjen. En gjennomsnittlig Feret-diameter avledes. Et teoretisk gjennomsnittlig omhyllingsvolum kan deretter beregnes fra denne gjennomsnittlige diameter for å gi en representativ verdi for alle rutenettfirkanter og derved hele prøven. Deling av denne verdi med antallet av partikler gir den gjennomsnittlige verdi per partikkel. Det virkelige volum av partiklene kan deretter beregnes som følger. Gjennomsnittsmassen av en partikkel beregnes som følger. Ta en prøve på omtrent 50 mg, registrer den nøyaktige vekt til 0,1 mg. Bestem deretter ved optisk mikroskopi det nøyaktige antallet av partikler i denne prøven. Den gjennomsnittlige massen av en partikkel kan deretter bestemmes. Gjenta dette fem ganger for å oppnå en gjennomsnittsverdi av dette gjennomsnitt.
Vei ut nøyaktig en fastsatt masse av partikler (typisk 50 g), beregn antallet av partikler innen denne massen anvendende den ovennevte gjennomsnittlige masseverdi av en partikkel. Nedsenk prøven av partikler i en væske, i hvilken partiklene er uløselige og, etter risting for å fjerne innfanget luft, mål mengden av væske fortrengt. Beregn utfra dette det gjennomsnittlige virkelige volum av en partikkel.
Sprekkindeksen er fordelaktig ikke mindre enn 1,5, og er for eksempel 2 eller mer.
En alternativ metode for å bestemme om bærepartiklene har passende karakteristikker er å bestemme ruhetskoeffisienten. "Ruhetskoeffisienten" anvendes for å bety forholdet av omkretsen av en partikkelkontur til omkretsen av det "konvekse skall". Dette mål har blitt anvendt for å utrykke mangelen på jevnhet i partikkelkonturen. Det "konvekse skall" er definert som en minimum omhyllingsgrense tilpasset en partikkelkontur som ikke er konkav noe sted. (Se 'The Shape og Powder-Particle Outlines" A.E. Hawkins, Wiley 1993). " Ruhetskoeffisienten" kan beregnes optisk som følger. En prøve med partikler bør identifiseres fra en elektronmikrograf som identifisert over. For hver partikkel måles omkretsen av partikkelkonturen og den assosierte omkrets av det "konvekse skall" måles for å gi "ruhetskoeffisienten". Dette bør gjentas for minst ti partikler for å oppnå en gjennomsnittsverdi. Den gjennomsnittlige "ruhetskoefflsient" er minst 1,25.
Additivet er magnesiumstearat. Fordelaktig er mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen omfattet mellom minst 0,02 og ikke mer enn 1,5 vekt% (som er lik 1,5 g per 100 g sluttformulering), fortrinnsvis minst 0,05 og ikke mer enn 1,0 vekt%, mer foretrukket mellom 0,1 og ikke mer enn 0,6 vekt%, enda mer foretrukket mellom 0,2 og 0,4 vekt%.
Ifølge oppfinnelsen er fraksjonen med en fin partikkelstørrelse sammensatt av 90 til 99 vekt% av en fysiologisk akseptabel eksipient og 1 til 10 vekt% av magnesiumstearat og forholdet mellom fraksjonen av fin partikkelstørrelse og fraksjonen av grove bærepartikler er omfattet mellom 5:95 og 30:70 vekt%, enda mer foretrukket mellom 10:90 og 20:80 vekt%.
I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen, er fraksjonen med en fin partikkelstørrelse sammensatt av 98 vekt% av a-laktose monohydrat og 2 vekt% magnesiumstearat og forholdet mellom fraksjonen med en fin partikkelstørrelse og den grove fraksjoenn laget av a-laktose monohydrat partikler er 10:90 vekt%, henholdsvis.
Fordelaktig har formuleringen av oppfinnelsen en tilsynelatende tetthet før setning på minst 0,5 g/ml, fortrinnsvis fra 0,6 til 0,7 g/ml og en Carr indeks på mindre enn 25, fortrinnsvis mindre enn 15.
I en av utførelsene av oppfinnelsen, komikroniseres eksipientpartiklene og magnesiumstearat partiklene ved maling, fordelaktig i en kulemølle i minst to timer, fortrinnsvis inntil sluttpartikkel størrelsen av blandingen er mindre enn 35 pm, fortrinnsvis mindre enn 30 pm, mer foretrukket mindre enn 15 pm. I en mer foretrukket utførelse av oppfinnelsen blir partiklene komikronisert ved å anvende en strålemølle.
Alternativt blir blandingen av eksipientpartiklene med en utgangspartikkelstørrelse mindre enn 35 pm, fortrinnsvis mindre enn 30 pm, mer foretrukket mindre enn 15 pm, med magnesiumstearat partiklene fremstilt ved å blande komponentene i en høyenergi blander i inst 30 minutter, fortrinnsvis i minst en time, mer fordelaktig i minst to timer.
Pa en generell måte, vil en fagperson velge den mest passende størrelse av fine eksipientpartiklene enten ved å sile eller ved egnet å justere tiden for sammenmalingen.
Sfæroniseringstrinnet vil bli utført ved å blande de grove bærepartiklene og finpartikkelfraksjonen i en egnet blander, f.eks. trommelblandere slik som Turbula, rotasjonsblandere eller momentanblandere slik som Diosna i minst 5 minutter, fortrinnsvis i minst 30 minutter, mer foretrukket i minst to timer, enda mer foretrukket i fire timer. Vanligvis vil fagpersonen justere blandetiden og rotasjonshastigheten av blanderen for å oppnå homogen blanding.
Når formuleringen av oppfinnelsen er fremstilt ved å sammenblande de grove bærepartiklene, magnesiumstearat og de fine eksipientpartiklene sammen, utføres prosessen fordelaktig i en egnet blander, fortrinnsvis i en Turbula blander i minst to timer, fortrinnsvis i minst fire timer.
Forholdet mellom den sfæroniserte bæreren og legemiddelet (den aktive ingrediens) vil avhenge av typen av inhalatoranordning anvendt og den nødvendige dosen.
Blandingen av den sfæroniserte bæreren med de aktive partiklene vil være fremstilt ved å blande komponentene i egnede blandere som de rapportert over.
Fordelaktig har minst 90 % av partiklene av legemiddelet en partikkelstørrelse på mindre enn 10 pm, fortrinnsvis mindre enn 6 pm.
Fremgangsmåten av oppfinnelsen er illustrert ved de følgende eksempler.
Eksempel 1 - Hard- pellet formulering inneholdende grov laktose ( CapsuLac 212-355 um), en mikronisert forhåndsblanding Laktose/ Magnesium Stearat blanding oppnådd ved strålemaling og formoterol fumarat som aktiv ingrediens
a) Fremstilling av formuleringen
a-Laktose monohydrat SpheroLac 100 (Meggle EP D30) med en
utgangspartikkelstørrelse på 50 til 400 pm (d(v, 0,5) på omtrent 170 pm) og magnesiumstearat med en partikkelstørrelse på 3 til 35 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 98:2 vekt% ble sammenmalt i et strålemølle apparat. Ved slutten av behandlingen, ble en betydelig reduksjon av partikkelstørrelsen observert (blanding A).
85 vekt% av a-laktose monohydrat CapsuLac (212-355 pm) ble plassert i en
240 ml rustfri stålcontainer, deretter ble 15 vekt% av blanding A tilsatt. Blandingen ble blandet i en Turbula blander i 2 timer ved 42 rpm (blanding
B).
Mikronisert formoterol fumarat ble tilsatt til blandingen B og blandet i en Turbula blander i 10 minutter ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 20 mg bærer; mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen er 0,3 vekt%. Sluttformuleringen (hard pellet formulering) fikk hvile i 10 minutter og ble deretter overført til en brun glassbeholder.
b) Karakteristikker av den mikroniserte blanding (blanding A)
Den mikroniserte blanding (blanding A) blekarakterisert ved
partikkelstørrelse analyse (Malvern analyse), vannkontaktvinkel og grad av molekyloverflate belegg beregnet ifølge Cassie et al. i Transaction of the Faraday Society 40; 546,1944.
Resultatene oppnådd er rapportert i Tabell 1.
c) Kjemisk og teknologisk karakterisering av hard-pellet formuleringen.
Formuleringsblandingen blekarakterisert veddens tetthet/flyteevne
parametere og jevnhet av den aktive ingrediens.
Det tilsynelatende volum og tilsynelatende tetthet ble testet ifølge metoden beskrevet i den Europeiske Farmakope (Eur. Ph.).
Pulverblandinger (100 g) ble helt i en gradert glassylinder og det ustabiliserte tilsynelatende volum V0avlest; den tilsynelatende tetthet før stabilisering { dv) ble beregnet ved å dele vekten av prøven på volum V0. Etter 1250 dunk med det beskrevne apparat, ble det tilsynelatende volum etter stabilisering (Vi250) avlest og den tilsynelatende tetthet etter
stabilisering (c/s) beregnet.
Flyteevne egenskapene ble testet ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eur. Ph.
Pulverblandinger (omtrent 110 g) ble helt inn i en tørr trakt utstyrt med en åpning av egnet diameter som blokkeres med egnet anordning. Bunnåpningen av trakten avblokkeres og tiden nødvendig for at hele prøven skal flyte ut av trakten registreres. Flyteevnen utrykkes i sekunder og tiendedels sekunder i forhold til 100g prøve. Flyteevnen ble også evaluert fra Carr-indeksen beregnet ifølge den følgende formelen:
En Carr-indeks på mindre enn 25 er vanligvis betraktet som å indikere gode flyteevne karakteristikker.
Fordelingsjevnhet av den aktive ingrediens ble evaluert ved å trekke ut 10 prøver, hver ekvivalent med omtrent en enkel dose, fra forskjellige deler av blandingen. Mengden av aktiv ingrediens av hver prøve ble bestemt ved High-Performance Liquid Chromatography (HPLC).
Resultatene er rapportert i tabell 2.
d) Bestemmelse av aerosolytelser.
En mengde av pulver for inhalasjon ble lastet i en multidose tørt pulver inhalator
(Pulvinal® - Chiesi Pharmaceutical SpA, Italia).
Evalueringen av aerosolytelsene ble utført ved å anvende et modifisert Twin Stage Impinger apparat, TSI (apparat av type A for aerodynamisk evaluering av fine partikler beskrevet i FU IX, 4° supplement 1996). Utstyret består av to forskjellige glasselementer, gjensidig koblet for å danne to kamre i stand til å separere pulveret for inhalasjon avhengig av dets aerodynamiske størrelse; kamrene er referert til som høyere (trinn 1) og lavere (trinn 2) separasjonskamre, henholdsvis. Et overgangsstykke i gummi sikrer koblingen med inhalatoren inneholdende pulveret. Apparatet er koblet til en vakuumpumpe som produserer en luftstrøm gjennom separasjonskamrene og den tilkoblede inhalator. Ved igangsetting av pumpen, bærer luftstrøm partiklene av pulverblandingen, som forårsaker de i å avsettes i de to kammerene avhengig av deres aerodynamiske diameter. Apparatet anvendt ble modifisert i trinn 1 jet for å oppnå en aerodynamisk diameter grenseverdi, dae, på 5 pm ved en luftstrøm på 30 l/min, som er betraktet som den relevante strømningshastigheten for Pulvinal® anordning. Partikler med høyere dae avsettes i trinn 1 og partikler med lavere dae i trinn 2. I begge trinn anvendes et minimum volum av løsemiddel (30 ml i trinn 2 og 7 ml i trinn 1) for å hindre partikler i å hefte til veggene av apparatet og for å promotere gjenvinningen derav.
Bestemmelsen av aerosolytelsene av blandingen oppnådd ifølge fremstillingsprosessen a) ble utført med TSI som anvendte en luft strømningshastigheten på 30 l/min i 8 sekunder.
Etter forstøving av 10 doser ble Twin Stage Impigneren demontert og mengdene av legemiddel avsatt i de to separasjonskamrene ble gjenvunnet ved å vaske med en løsmiddelblanding, deretter fortynnet til et volum på 100 og 50 ml i to volumetriske flasker, en for trinn 1 og en for trinn 2 henholdsvis. Mengdene av aktiv ingrediens oppsamlet i de to volumetriske flaskene ble deretter bestemt ved High-Performance Liquid Chromatography (HPLC). De følgende parametere ble beregnet: i) skuddvekten som gjennomsnitt utrykt som gjennomsnitt og relativ standard avvik (RDS) ii) finpartikkel dosen (FPD) som er mengden av legemiddel funnet i trin 2 av TSI; iii) den utstøtte dosen som er mengden av legemiddel levert fra anordningen gjenvunnet i trinn 1 + trin 2; iv) finpartikkel fraksjonen (FPF) som er prosentdelen av utstøtt dose som nr trinn 2 av TSI.
Resultatene er form av aerosolytelser er rapportert i tabell 3.
Formuleringene av oppfinnelsen viser meget gode flyteegenskaper som demonstrert ved Carr-indeksen; denne parameteren er meget viktig for å oppnå jevnhet i de leverte dosene når en multidose tørt pulver inhalator med pulverreservoar benyttes. Aerosolytelsen av formuleringen er også meget god med omtrent 50% av legemiddelet som når trinn 2 av TSI.
Eksempel 2 - Hard pellet formulering inneholdende grov laktose ( CapsuLac 212-355 um), en mikronisert forhåndsblanding Laktose/ Magnesium Stearat blanding oppnådd ved kulemaling og formoterol fumarat som aktiv ingrediens.
Blanding A ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 men anvendende a-laktose monohydrat SorboLac 400 med en utgangs partikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) og ved å utføre ko-mikroniseringen i et kulemølleapparat i 2 timer.
Blanding B ble fremstilt ifølge eksempel 1 men etter blanding i 6 minutter og deretter siling gjennom en 255 pm sil.
Den harde pellet-sluttformuleringen ble fremstilt ifølge Eksempel 1.
Partikkelstørrelse fordelingen, vannkontakt vinkelen og graden av belegg for den mikroniserte blandingen (blanding A), og fordelingsjevnhet av den aktive ingrediens for sluttformuleringen (blanding B), bestemt som tidligere beskrevet, er rapportert i tabell 4.
Analoge resultater ble oppnådd etter å fremstille blanding B ved å blande i 4 timer uten screening gjennom en sil.
In-vitro ytelsene, bestemt som tidligere beskrevet, er rapportert i Tabell 5.
Som det kan sees fra resultatene, viser også slike formuleringer utmerkede karakteristikker enten i form av flyteevneegenskaper og i form av aerosolytelser.
Eksempel 3 - Bestemmelse av egnede mengder av Magnesium stearat som skal tilsettes i formuleringen
Prøver på forhåndsblandinger ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 2 i et kulemølleapparat i 2 timer anvendende a-Laktose monohydrat SorboLac 400 (Meggle microtose) med en utgangspartikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) og magnesiumstearat med en utgangs partikkelstørrelse på 3 til 35 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 98:2, 95:5 og 90:10 vekt%
(blandinger A).
Blandinger B og den harde pellet sluttformuleringen ble fremstilt som tidligere beskrevet; mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringene viste seg å være 0,3, 0,75 og 1,5 vekt%, henholdsvis. Fordelingsjevnheten av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelse ble bestemt som tidligere beskrevet. Resultatene oppnådd er rapportert i Tabell 6.
I alle tilfeller, oppnås gode ytelser i form av fine partikkeldoser, spesielt med 0,3 vekt% av magnesiumstearat i sluttformuleringen.
Eksempler 4 - Ordnede blandinger pulverformuleringer.
Pulverblandinger ble fremstilt ved blanding av kommersielt tilgjengelige a-laktose
monohydrat med forskjellig partikkelstørrelse og formoterol fumarat for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 20 mg bærer. Blanding ble utført i glassmorter i 30 minutter. Fordelings jevnheten av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser ble bestemt som tidligere beskrevet. Resultatene er rapportert i Tabell 7.
Resultatene indikerer at ved fremstilling av ordnede blandinger inneholdende formoterol fumarat som aktiv ingrediens ifølge læren av kjent teknikk, er ytelsene av formuleringene meget lave.
Eksempel 5 - Pulverformulerinqer inneholdende forskjellige mengder av fine laktosepartikler.
Bærer A - a-Laktose monohydrat Spherolac 100 (90-150 pm) og Sorbolac 400 med en partikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 95:5 vekt% ble blandet i en morter i 15 minutter.
Bærer B - a-Laktose monohydrat Spherolac 100 (90-150 pm) og mikronisert laktose (partikkelstørrelse under 5 pm) i forholdet 95:5 vekt/vekt ble blandet i en morter i 15 minutter.
Bærer C - a-Laktose monohydrat Spherolac 100 (150-250 pm) og Sorbolac 400 med en partikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 95:5 vekt% ble blandet i en morter i 30 minutter.
Bærer D - a-Laktose monohydrat Spherolac 100 (150-250 pm) og Sorbolac 400 partikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 90:10 vekt% ble blandet i en morter i 30 minutter.
I tilfellet av alle formuleringene testet, ble bærerne blandet med formoterol fumarat i morter i 15 minutter for å oppnå et forhold på 12 pg aktivt stoff til 25 mg bærer.
Resultatene i form av innholdsjevnhet og in-vitro aerosolytelser er rapportert i tabell 8.
Resultatene indikerer at ytelsene av slike formuleringer i tillegg er meget dårlige.
Eksempel 6 - " Hard- pellet formulering inneholdende grov laktose ( PrismaLac 40 fraksjon under 355 um) og fin laktose".
a-Laktose monohydrat PrismaLac 40 med en partikkelstørrelse under 355 pm og Sorbolac 400 med en partikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 60:40 vekt% ble først manuelt ristet i 10 minutter for promotere aggregering og deretter blandet i en Turbula blander i 30 minutter ved 42 rpm. De sfæroniserte partikler ble blandet med formoterol fumarat i en Turbula blander i 30 minutter ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 15 mg bærer.
Resultatene i form av fordelingsjevnhet av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 9.
Resultatene indikerer at formuleringen uten magnesium-stearat har meget dårlig ytelse.
Eksempel 7 - Effekt av tilsetning av magnesiumstearat ved enkel blanding
Formulering Aa-Lactose monohydrat Pharmatose 325 M (30-100 pm) og magnesiumstearat i forholdet 99,75:0,25 vekt% ble blandet i en Turbula blander i 2 timer ved 42 rpm. Blandingen ble blandet med formoterol fumarat i en Turbula blander i 30 minutter ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 25 mg bærer.
Formulerin<g>B- som rapportert over men a-Laktose monohydrat SpheroLac 100 (90-150 pm) i stedet for Pharmatose 325 M.
Formulering C - a-Laktose monohydrat PrismaLac 40 (med en partikkelstørrelse under 355 pm) og mikronisert laktose med en partikkelstørrelse under 5 pm i forholdet 40:60 vekt% ble blandet i en Turbula blander i 60 min ved 42 rpm. 99,75 vekt% av den resulterende blandingen og 0,25 vekt% av magnesiumstearat ble blandet i en Turbula blander i 60 min ved 42 rpm. Den resulterende blandingen ble tilslutt blandet med formoterol fumarat i en Turbula blander i 30 min ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 15 mg av bæreren.
Formulering D - Sorbolac 400 med en partikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) og magnesiumstearat i forholdet 98:2 vekt% ble blandet i en høy skjærblander i 120 min (blanding A). 85 vekt% a-laktose monohydrat CapsuLac (212 - 355 pm) og 15 vekt% av blanding A ble blandet i Turbula i 2 timer ved 42 rpm (blanding B); mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen er 0,3 vekt%. Mikronisert formoterol fumarat ble plassert på toppen av blanding B og blandet i en Turbula blander i 10 min ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 20 mg bærer.
Formulering E- Mikronisert laktose med en partikkelstørrelse under 10 pm (d(v, 0,5) på omtrent 3 pm) og magnesiumstearat i forholdet 98:2 vekt% ble blandet i en Sigma Blade blander i 60 min (blanding A). 85 vekt% av a-laktose monohydrat CapsuLac (212-355 pm) og 15 vekt% av blanding A ble blandet i Turbula i 2 t ved 42 rpm (blanding B); mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen er 0,3 vekt%. Mikronisert formoterol fumarat ble plassert på toppen av blanding B og blandet i en Turbula blander i 10 min ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg aktivt stoff til 20 mg bærer.
Resultatene i form av fordelingsjevnhet av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 10.
Formuleringer der magnesiumstearat tilsettes, ved enkel blanding, til totalmengden av laktose (formuleringer A-B-C) viser meget dårlig ytelse; ingen signifikante forskjeller i ytelsen av formuleringene ble observert anvendende laktose av forskjellig partikkelstørrelse.
Formuleringer der magnesiumstearat tilsettes ved en høyenergi blanding til en liten mengde av fin laktose (blanding A av formuleringene D og E) viser en betydelig økning i ytelsene. I tillegg har partikkelstørrelsen av den fine laktosen anvendt en betydelig effekt på nedbrytningsegenskapene av sluttformuleringen; faktisk viser formulering E fremstilt anvendende en mikronisert laktose en betydelig forbedret ytelse sammenlignet med formulering D.
Eksempel 8 - Effekt av mengden mikronisert forhåndsblandinq i sluttformuleringen
a-Lactose monohydrat SpheroLac 100 (Meggle EP D30) med en utgangspartikkelstørrelse på 50 til 400 pm (d(v, 0,5) på omtrent 170 pm) og magnesiumstearat med en utgangs-partikkelstørrelse på 3 til 35 pm (d(v, 0,5) fra omtrent 10 pm) i forholdet 98:2 vekt% ble sammenmalt i et strålemølleapparat (blanding A). Forskjellige forhold av a-laktose monohydrat Capsulac (212-355 pm) og blanding A ble plassert i en rustfri stå I beholder og blandet i en Turbula blander i fire timer ved 32 rpm (blandinger B).
Mikronisert formoterol fumarat ble plassert på toppen av blandinger B og blandet i en Turbula blander i 30 minutter ved 32 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg aktivt stoff til 20 mg total blanding. Mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen varierer mellom 0,05 og 0,6 vekt%.
Resultatene i form av fordelingsjevnhet av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 11.
Resultatene indikerer at ytelsene av alle formuleringene er gode.
Eksempel 9 - Hard pellet formulering inneholdende grov laktose ( CapsuLac 212- 355 unrO. en mikronisert forhåndsblanding Laktose/ magnesiumstearat blanding oppnådd ved strålemaling og budesonid som aktiv ingrediens.
Blandinger A og B ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1.
Mikronisert budesonid ble tilsatt til blanding B og blandet i en Turbula blander i 30 min ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 200 pg av aktivt stoff til 20 mg bærer; mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen er 0,3 vekt%. Sluttformuleringen (hard pellet formulering) ble latt hvile i 10 min.
Resultatene i form av fordelingsjevnhet av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 12.
Resultatene demonstrerer at læren av foreliggende oppfinnesle også kan anvendes til fremstillingen av en pulveraktig formulering av budesonid utstyrt med gode ytelser i form av finpartikkel fraksjon.
Eksempel 10 - Formulering inneholdende laktose 90- 150 um. en mikronisert forhåndsblanding laktose/ magnesiumstearat blanding oppnådd ved strålemaling og formoterol som aktiv ingrediens.
a-Lactose monohydrat SpheroLac 100 (Meggle EP D30) med en utgangspartikkelstørrelse på 50 til 400 pm (d(v, 0,5) på omtrent 170 pm) og magnesium stearat med en utgangspartikkelstørrelse på 3 til 35 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 98:2 vekt% ble sammenmalt i et strålemølleapparat (blanding A).
92,5 vekt% av a-laktose monohydrat Spherolac med en utgangspartikkelstørrelse på 90 til 150 pm (d(v, 0,5 på omtrent 145 pm) og 7,5 vekt% av blanding A ble plassert i en rustfri stålcontainer og blandet i en Turbula blander i fire timer ved 32 rpm (blandinger B).
Mikronisert formoterol fumarat ble plassert på toppen og blandinger B og blandet i en Turbula blander i 30 minutter ved 32 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 20 mg total blanding. Mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen er 0,15 vekt%.
Resultatene i form av fordelingsjevnhet av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 13.
Fra de rapporterte resultater, kan det sees at så lenge fraksjonen av fine partikler er mindre enn 10 vekt%, er ytelsene av en formulering inneholdende standard laktose som grov bærerfraksjon og en finpartikkel fraksjon eksipient oppnådd enten ved sammenmaling eller ved sammenblanding, meget gode.
Eksempel 11 - Hard pellet formulering inneholdende grov laktose ( CapsuLac 212-355 um), en mikronisert forhåndsblanding laktose/ magnesiumstearat blanding oppnådd ved ietmaling og kombinasjonen formoterol/ beclometason dipropionat ( BDP) som aktiv ingrediens.
Blandinger A og B ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1.
Mikronisert formoterol og BDP ble tilsatt til blandingen B og blandet i en Turbula blander i 30 minutter ved 32 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 200 mg av aktivt stoff, henholdsvis, til 20 mg bærer. Mengden av magnesium stearat i sluttformuleringen er 0,3 vekt%. Sluttformuleringen (hard pellet formulering) ble latt hvile i 10 min.
Resultatene i form av fordelingsjevnhet av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 14.
Resultatene indikerer at, selv i nærvær av en kombinasjon av aktive ingredienser, er ytelsene av formuleringen meget god.
Eksempel 12 - effekt av blandetiden
Forskjellige blandinger ble fremstilt ved å sammenblande CapsuLac 212- 355 um. mikronisert laktose med en partikkelstørrelse under 10 pm (d(v, 0,5) på omtrent 3 pm) og magnesiumstearat i forholdet 89,8:10:0,2 vekt%, i en Turbula blander (32 rpm) ved økende blandetid (1, 2 og 4 timer).
Mikronisert formoterol fumarat ble plassert på toppen av hver blanding og blandet i en Turbula blander i 30 min ved 32 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 20 mg total blanding.
Resultatene i form av fin partikkelfraksjon (FPF) er rapportert i Tabell 15.
Resultatene indikerer at gode ytelse i form av finpartikkelfraksjoner oppnås etter blanding i minst to timer.
Claims (13)
1. Pulver for anvendelse i en tørt pulverinhalator, pulveret omfatter i) en fraksjon av fine partikler bestående av en blanding bestående av 90 til 99 vekt% med partikler fra en fysiologisk akseptabel eksipient og 1 til 10 vekt% med magnesium stearat, blandingen haren gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 35 pm; ii) en fraksjon av grove partikler bestående av en fysiologisk akseptabel bærer med en partikkelstørrelse på minst 175 pm, mengdeforholdet mellom de fine partiklene og de grove bærepartiklene er mellom 5:95 og 30:70 vekt%; og en eller flere aktive ingredienser i mikronisert form valgt fra budesonid og dets epimerer, en langtidsvirkende p2-agonist valgt fra formoterol, TA 2005, stereoisomerer og salter derav, og kombinasjoner av nevnte p2-agonist med et kortikosteroid valgt fra budesonid, 22R-epimeren til budesonid eller beclometason dipropionat.
2. Pulver ifølge krav 1, hvori mengdeforholdet mellom de fine partiklene og de grove bærerpartiklene er mellom 10:90 og 20:80 vekt%.
3. Pulver ifølge krav 1 eller 2, hvori den aktive ingrediens er budesonid eller dens 22R-epimeren.
4. Pulver ifølge krav 1 eller 2, hvori den aktive ingrediens omfatter formoterol, en stereoisomer eller et salt derav.
5. Pulver ifølge krav 1 eller 2, hvori den aktive ingrediens omfatter TA 2005 eller dets salter.
6. Pulver ifølge krav 5, hvori TA 2005 er i kombinasjon med budesonid, 22R-epimeren til budesonid eller beclometason dipropionat.
7. Pulver ifølge kravene 1-6, hvori magnesiumstearatpartiklene delvis belegger overflaten av enten eksipientpartiklene og de grove bærepartiklene.
8. Pulver ifølge kravene 1-7, hvori partikkelstørrelsen til fraksjonen med fine partikler er mindre enn 15 pm.
9. Pulver ifølge kravene 1-8,karakterisert vedat fraksjonen med grove bærepartikler har en partikkelstørrelse på minst 175 pm, fraksjonen med fine partikler er sammensatt av 98 vekt% med eksipientpartikler og 2 vekt% med magnesiumstearat og mengdeforholdet mellom de fine eksipientpartiklene og de grove bærepartiklene befinner seg mellom 10:90 og 20:80 vekt%.
10. Pulver ifølge krav 9, hvori de grove bærepartiklene har en "sprekkindeks" på minst 1,25.
11. Pulver ifølge ethvert av de foregående krav, hvori den fysiologiske akseptable eksipienten er en eller flere krystallinske sukker.
12. Pulver ifølge ethvert av de foregående krav, hvori den fysiologiske akseptable eksipienten er a-laktose monohydrat.
13. Pulver ifølge krav 1, hvori de grove bærerpartiklene består av a-laktose monohydrat og har en diameter som befinner seg mellom 212 og 355 pm.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0009469.8A GB0009469D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-04-17 | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
EP00113608 | 2000-06-27 | ||
PCT/EP2001/004338 WO2001078693A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-04-17 | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20024980D0 NO20024980D0 (no) | 2002-10-16 |
NO20024980L NO20024980L (no) | 2002-12-17 |
NO332025B1 true NO332025B1 (no) | 2012-05-29 |
Family
ID=26071084
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20024980A NO332025B1 (no) | 2000-04-17 | 2002-10-16 | Farmasoytiske formuleringer for torrpulverinhalatorer i form av harde pelleter |
NO20024971A NO20024971L (no) | 2000-04-17 | 2002-10-16 | Forbedringer av formuleringer for anvendelse i inhaleringsinnretninger |
NO20024973A NO342999B1 (no) | 2000-04-17 | 2002-10-16 | Pulver for bruk i en tørrpulverinhalator, samt fremgangsmåte for fremstilling derav |
NO20110885A NO336687B1 (no) | 2000-04-17 | 2011-06-20 | Farmasøytiske formuleringer for tørt pulverinhalatorer i form av harde pelleter |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20024971A NO20024971L (no) | 2000-04-17 | 2002-10-16 | Forbedringer av formuleringer for anvendelse i inhaleringsinnretninger |
NO20024973A NO342999B1 (no) | 2000-04-17 | 2002-10-16 | Pulver for bruk i en tørrpulverinhalator, samt fremgangsmåte for fremstilling derav |
NO20110885A NO336687B1 (no) | 2000-04-17 | 2011-06-20 | Farmasøytiske formuleringer for tørt pulverinhalatorer i form av harde pelleter |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6884794B2 (no) |
EP (6) | EP1719505B1 (no) |
JP (2) | JP2003530425A (no) |
KR (1) | KR20030069047A (no) |
CN (1) | CN1424909A (no) |
AT (5) | ATE377416T1 (no) |
AU (3) | AU4859501A (no) |
BR (3) | BR0110139A (no) |
CA (3) | CA2405767C (no) |
CY (1) | CY1107315T1 (no) |
CZ (1) | CZ301904B6 (no) |
DE (3) | DE60123031T2 (no) |
DK (3) | DK1274406T3 (no) |
DZ (1) | DZ3315A1 (no) |
EE (1) | EE05257B1 (no) |
ES (3) | ES2272473T3 (no) |
GB (2) | GB2363987A (no) |
HU (4) | HU229270B1 (no) |
IL (1) | IL152306A0 (no) |
MA (1) | MA26892A1 (no) |
MX (3) | MXPA02010213A (no) |
MY (1) | MY129384A (no) |
NO (4) | NO332025B1 (no) |
NZ (1) | NZ521887A (no) |
PE (1) | PE20011227A1 (no) |
PL (3) | PL358640A1 (no) |
PT (3) | PT1719505E (no) |
SA (1) | SA01220062B1 (no) |
SI (2) | SI1274406T1 (no) |
SK (1) | SK284248B6 (no) |
TN (1) | TNSN01060A1 (no) |
WO (3) | WO2001078694A2 (no) |
Families Citing this family (161)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9501841D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
GB9515182D0 (en) * | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
GB9703673D0 (en) * | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
US20070212422A1 (en) * | 1999-11-10 | 2007-09-13 | Manfred Keller | Dry powder for inhalation |
US20060171899A1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-08-03 | Akwete Adjei | Water-stabilized aerosol formulation system and method of making |
DK1158958T3 (da) * | 1999-03-05 | 2007-10-08 | Chiesi Farma Spa | Forbedret pulverformulering til inhalering |
IT1309592B1 (it) * | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Chiesi Farma Spa | Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e |
GB0009469D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
GB0009468D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices |
PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
GB0012260D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
GB0012261D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel process |
DK1913939T3 (en) | 2000-06-27 | 2017-09-18 | Vectura Ltd | Formulations for use in inhalers |
GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
DE60140268D1 (de) * | 2000-11-30 | 2009-12-03 | Vectura Ltd | Partikel zur verwendung in einer pharmazeutischen zusammensetzung |
AU2211502A (en) † | 2000-11-30 | 2002-06-11 | Vectura Ltd | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
EP3269360A1 (en) | 2000-11-30 | 2018-01-17 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
WO2002056948A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Vectura Limited | An inhaler device |
GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
US8337816B2 (en) | 2001-09-17 | 2012-12-25 | Glaxo Group Limited | Dry powder medicament formulations |
US7931533B2 (en) | 2001-09-28 | 2011-04-26 | Igt | Game development architecture that decouples the game logic from the graphics logics |
SE0200312D0 (sv) | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
WO2003077886A1 (fr) * | 2002-03-20 | 2003-09-25 | Hosokawa Micron Corporation | Procede de fabrication de particules composites contenant un produit chimique |
FI116657B (fi) * | 2002-03-28 | 2006-01-31 | Focus Inhalation Oy | Menetelmä kantoainehiukkasten käsittelemiseksi ja niiden käyttö |
US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
US7582284B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
NZ538965A (en) * | 2002-08-21 | 2006-11-30 | Norton Healthcare Ltd | Dry powder inhalation compositions |
AU2003263717A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-19 | Astrazeneca Ab | A COMBINATION OF A LONG-ACTING Beta2-AGONIST AND A GLUCOCORTICOSTEROID IN THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
EP1452179A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid |
WO2004093848A2 (en) * | 2003-04-14 | 2004-11-04 | Vectura Ltd | Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency |
US20060147389A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-07-06 | Vectura Ltd. | Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency |
US7094545B2 (en) * | 2003-04-30 | 2006-08-22 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
JP2009514779A (ja) * | 2003-07-11 | 2009-04-09 | グラクソ グループ リミテッド | 医薬製剤 |
WO2005004845A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations comprising magnesium stearate |
CN1826099B (zh) * | 2003-07-25 | 2010-06-09 | 凡林有限公司 | 固体剂型药物组合物及其制造方法 |
DK1500390T3 (da) | 2003-07-25 | 2005-09-19 | Ferring Bv | Farmaceutisk præparat som fast dosisform og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
GB0321607D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-10-15 | Vectura Ltd | Manufacture of pharmaceutical compositions |
EP1663164A2 (en) * | 2003-09-15 | 2006-06-07 | Vectura Limited | Methods for preparing pharmaceutical compositions |
GB0327723D0 (en) | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB0324918D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Composition |
GB0326632D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Jagotec Ag | Dry powder formulations |
AU2004294889B2 (en) * | 2003-12-03 | 2010-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical product containing tiotropium |
SE0303571D0 (sv) * | 2003-12-03 | 2003-12-22 | Microdrug Ag | Medical product for moisture-sensitive medicaments |
SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
SE0303270L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Metod för administration av tiotropium |
SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
SE0303569L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | DPI för avlämning av fuktkänsliga medikament |
US7018653B2 (en) | 2003-12-29 | 2006-03-28 | Ferring B.V. | Method for preparing solid dosage form of desmopressin |
JO3102B1 (ar) * | 2004-03-17 | 2017-09-20 | Chiesi Framaceutici S P A | صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة |
HUE042304T2 (hu) * | 2004-04-23 | 2019-06-28 | Cydex Pharmaceuticals Inc | DPI készítmény, amely szulfoalkil-éter-ciklodextrint tartalmaz |
GB0409703D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-02 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
GB0426301D0 (en) * | 2004-11-30 | 2004-12-29 | Vectura Ltd | Pharmaceutical formulations |
JP5156397B2 (ja) | 2005-02-10 | 2013-03-06 | グラクソ グループ リミテッド | 予備分級技術を用いて乳糖を製造する方法及びその乳糖から形成させた医薬製剤 |
JPWO2006095788A1 (ja) * | 2005-03-09 | 2008-08-14 | 小野薬品工業株式会社 | 粒子およびその粒子を含有する製剤 |
EP2484382A1 (en) * | 2005-03-30 | 2012-08-08 | Schering Corporation | Medicament comprising a phosphodiesterase IV inhibitor in an inhalable form |
TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
GB0525254D0 (en) | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Jagotec Ag | Powder compositions for inhalation |
GB0613161D0 (en) | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
GB0622818D0 (en) * | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
EP1944018A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation |
EP2425819A1 (en) * | 2007-02-11 | 2012-03-07 | MAP Pharmaceuticals Inc | Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
WO2009015037A2 (en) | 2007-07-21 | 2009-01-29 | Albany Molecular Research, Inc. | 5-pyridinone substituted indazoles |
US20090324569A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-12-31 | Decode Genetics Ehf | Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammatory, cardiovascular and cns disorders |
JP5240205B2 (ja) | 2008-01-11 | 2013-07-17 | アステラス製薬株式会社 | 精巣の疼痛又は不快感行動及び頻尿併発モデル動物 |
MX2010007430A (es) | 2008-01-11 | 2010-12-21 | Albany Molecular Res Inc | Piridoindoles (1-azinona)-sustituidos como antagonistas de la hormona de concentracion melanina humana. |
EP2080508A1 (en) | 2008-01-15 | 2009-07-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug |
WO2010059836A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Decode Genetics Ehf | Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease |
EP2191821A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-02 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Microparticles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone having improved adhesion properties for dry powder inhalation |
EP2389383B1 (en) | 2009-01-26 | 2019-04-24 | Israel Institute For Biological Research | Bicyclic heterocyclic spiro compounds |
US9925282B2 (en) | 2009-01-29 | 2018-03-27 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
WO2010097188A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhalation particles comprising a salt of carmoterol and a corticosteroid |
PT2400950T (pt) | 2009-02-26 | 2019-08-29 | Glaxo Group Ltd | Formulações farmacêuticas compreendendo 4-{(1r)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobenzil)oxi]ethoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol |
AU2010238641A1 (en) * | 2009-04-24 | 2011-11-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Agglomerate formulations useful in dry powder inhalers |
WO2011015289A1 (en) | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl] amino]ethyl]-2(1h)-quinolinone hemi-fumarate |
GB0918249D0 (en) | 2009-10-19 | 2009-12-02 | Respivert Ltd | Compounds |
GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
EP2360147A1 (en) | 2010-02-22 | 2011-08-24 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process for preparing crystalline particles of a salt of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1H)-quinolinone (carmoterol) |
MX336414B (es) | 2010-04-01 | 2016-01-19 | Chiesi Farma Spa | Proceso de preparacion de particulas portadoras para polvos secos para inhalacion. |
WO2011131663A1 (en) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | "process for providing particles with reduced electrostatic charges" |
ES2552954T3 (es) | 2010-04-30 | 2015-12-03 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Anticuerpos anti-C5a y métodos para el uso de los anticuerpos |
WO2011152804A2 (en) | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Mahmut Bilgic | Process for dry powder formulations |
WO2011160920A1 (en) * | 2010-06-22 | 2011-12-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug |
UA112296C2 (uk) * | 2010-08-03 | 2016-08-25 | К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. | Сухий порошковий препарат, який містить інгібітор фосфодіестерази |
EP2611416B1 (en) * | 2010-09-03 | 2015-08-19 | Pharmaterials Ltd. | Pharmaceutical composition suitable for use in a dry powder inhaler |
RU2017144619A (ru) | 2010-09-29 | 2019-02-20 | Пулмэтрикс, Инк. | Катионы одновалентных металлов сухих порошков для ингаляций |
PL2621494T3 (pl) | 2010-09-30 | 2019-04-30 | Chiesi Farm Spa | Zastosowanie stearynianu magnezu w preparatach w postaci suchego proszku do inhalacji |
UY33337A (es) | 2010-10-18 | 2011-10-31 | Respivert Ltd | DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS |
US9808030B2 (en) | 2011-02-11 | 2017-11-07 | Grain Processing Corporation | Salt composition |
TR201205852A2 (tr) * | 2011-06-02 | 2012-12-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Geliştirilmiş yeni kuru toz formülasyonu. |
TR201105367A2 (tr) * | 2011-06-02 | 2012-12-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Akış özellikleri geliştirilmiş bir kuru toz formülasyonu. |
WO2013109208A1 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Formulations comprising formoterol as active agent |
EP2804583A1 (en) * | 2012-01-16 | 2014-11-26 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulations comprising r-formoterol as active agent |
WO2013109214A1 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Process for the preparation of dry powder formulations |
LT3412277T (lt) | 2012-01-25 | 2023-04-25 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Sausų miltelių pavidalo vaisto forma, apimanti kortikosteridą ir beta adrenerginį vaistą, skirta įvedimui inhaliacijos būdu |
WO2013114374A1 (en) | 2012-02-01 | 2013-08-08 | Protalix Ltd. | Dnase i polypeptides, polynucleotides encoding same, methods of producing dnase i and uses thereof in therapy |
US20150136130A1 (en) | 2012-02-29 | 2015-05-21 | Pulmatrix, Inc. | Inhalable dry powders |
LT2834244T (lt) | 2012-03-13 | 2016-11-10 | Respivert Limited | Kristalinės pi3 kinazės slopikliai |
BR112014025518B1 (pt) | 2012-04-13 | 2022-05-24 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Partículas agregadas de umeclidinium, vilanterol e fluticasona, composição em pó, inalador, processo para a preparação de partículas agregadas, e, uso de estearato de magnésio em partículas agregadas |
WO2014007771A2 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
WO2014007772A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
EP2911664B1 (en) | 2012-10-25 | 2019-05-08 | The General Hospital Corporation | Combination therapies for the treatment of alzheimer's disease and related disorders |
US11052202B2 (en) | 2012-11-07 | 2021-07-06 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Drug delivery device for the treatment of patients with respiratory diseases |
US9757395B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
US9757529B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
CN110464724A (zh) | 2013-01-28 | 2019-11-19 | 理森制药股份公司 | 通过吸入罗氟司特n-氧化物治疗自身免疫、呼吸和/或炎性病症的方法 |
GB201305825D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Vectura Ltd | New use |
EP3473272A1 (en) | 2013-03-29 | 2019-04-24 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing the serum half-life of a therapeutic agent targeting complement c5 |
WO2014178891A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Otitopic Inc. | Dry powder formulations and methods of use |
US10525005B2 (en) | 2013-05-23 | 2020-01-07 | The General Hospital Corporation | Cromolyn compositions and methods thereof |
EP2821062A1 (en) * | 2013-07-01 | 2015-01-07 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Novel dry powder inhaler formulations |
HUE053957T2 (hu) * | 2013-07-11 | 2021-08-30 | Chiesi Farm Spa | Antikolinerg, kortikoszteroid és béta-adrenerg anyagot tartalmazó száraz porkészítmény inhalálással történõ beadásra |
WO2015049519A2 (en) * | 2013-10-02 | 2015-04-09 | Vectura Limited | Method and apparatus |
US9427376B2 (en) * | 2013-10-10 | 2016-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient |
CA2928028A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-30 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
NZ711451A (en) | 2014-03-07 | 2016-05-27 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics |
US9554992B2 (en) | 2014-06-09 | 2017-01-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhalation particles comprising a combination of an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic |
TR201407010A2 (tr) | 2014-06-16 | 2015-12-21 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vilanterol formülasyonları. |
EP2957552B1 (en) | 2014-06-16 | 2020-01-22 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Vilanterol formulations |
TR201818680T4 (tr) | 2014-07-09 | 2019-01-21 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | İnhalasyona yönelik formülasyonların hazırlanması için bir proses. |
WO2016057693A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide |
CN107106641B (zh) | 2014-10-31 | 2021-12-21 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 粉末制剂 |
RU2693201C1 (ru) * | 2015-06-23 | 2019-07-01 | Шлюмберже Текнолоджи Б.В. | Распознание расклинивающего агента с помощью мобильного устройства |
US11224594B2 (en) * | 2015-09-16 | 2022-01-18 | Philip Morris Products S.A. | Nicotine formulations and methods of making and using the same |
JP6942126B2 (ja) | 2015-11-16 | 2021-09-29 | キエージ・フアルマチエウテイチ・エツセ・ピ・ア | 抗コリン作用薬、コルチコステロイド及びβ−アドレナリン作用薬を含む乾燥粉末製剤の製造方法 |
HRP20211598T1 (hr) | 2015-11-16 | 2022-01-07 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Postupak priprave formulacije suhog praška koji sadrži antikolinergik, kortikosteroid i beta-adrenergik |
JP7242300B2 (ja) | 2015-12-24 | 2023-03-20 | フィリップ・モーリス・プロダクツ・ソシエテ・アノニム | ニコチン粒子カプセル |
WO2018045217A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | The General Hospital Corporation | Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases |
CA3060020A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic |
CN110612095A (zh) * | 2017-05-11 | 2019-12-24 | 奇斯药制品公司 | 制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法 |
US10583085B2 (en) | 2017-05-17 | 2020-03-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
US11220544B2 (en) | 2017-07-14 | 2022-01-11 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anti-CD166 antibodies and uses thereof |
WO2019019040A1 (en) * | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Shenzhen Xpectvision Technology Co., Ltd. | SYSTEM HAVING SPATIALLY EXPANDED X-RAY SOURCE FOR X-RAY IMAGING |
CN116271012A (zh) | 2017-07-27 | 2023-06-23 | 瑞颂医药公司 | 高浓度抗c5抗体制剂 |
WO2019060604A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | INHALABLE MEDICINE |
CN111315363B (zh) | 2017-09-22 | 2022-10-11 | 奥迪托皮克股份有限公司 | 含有硬脂酸镁的干粉组合物 |
US10786456B2 (en) | 2017-09-22 | 2020-09-29 | Otitopic Inc. | Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation |
WO2019060797A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | PROCESS FOR PRODUCING POWDERS FOR INHALING |
WO2019067708A1 (en) * | 2017-09-27 | 2019-04-04 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | METHOD FOR DECREASING PARTICLE SIZE |
KR20210071943A (ko) * | 2018-07-02 | 2021-06-16 | 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 | 크로몰린 소듐 및 α-락토스의 분말화된 제형 |
AU2019311268A1 (en) | 2018-07-27 | 2021-02-11 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
AU2019334202A1 (en) | 2018-09-06 | 2021-03-25 | Innopharmascreen, Inc. | Methods and compositions for treatment of asthma or parkinson's disease |
US20210370007A1 (en) | 2018-10-30 | 2021-12-02 | Chiesi Farmaceuticl S.p.A. | Apparatus to administer drugs to mechanically ventilated patients |
BR112021012172A2 (pt) | 2018-12-12 | 2021-08-31 | Kite Pharma, Inc. | Receptores de antígenos quiméricos e de célula t e métodos de uso |
EP3962472A4 (en) | 2019-04-29 | 2023-01-25 | Insmed Incorporated | DRY POWDER COMPOSITIONS OF TREPROSTINIL PRODRUGS AND METHODS OF USE THEREOF |
JP2022549445A (ja) | 2019-09-24 | 2022-11-25 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 吸入用乾燥粉末製剤のための新規担体粒子 |
KR20230005268A (ko) | 2020-04-24 | 2023-01-09 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | 항-cd19 항체 및 이의 용도 |
US20230277524A1 (en) | 2020-05-22 | 2023-09-07 | Trailhead Biosystems Inc. | Combination therapy for treatment of viral infections |
CN112451509B (zh) * | 2020-12-19 | 2023-03-07 | 沈阳药科大学 | 一种川丁特罗吸入粉雾剂及其制备方法 |
WO2022215054A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies targeting complement factor d and uses therof |
WO2022232035A1 (en) | 2021-04-26 | 2022-11-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-adgre2 antibodies and uses thereof |
EP4330284A2 (en) | 2021-04-26 | 2024-03-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-clec12a antibodies and uses thereof |
TW202330612A (zh) | 2021-10-20 | 2023-08-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 靶向bcma之組合物及其使用方法 |
WO2023117967A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity |
WO2023117985A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity |
WO2023150747A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-10 | Insmed Incorporated | Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof |
WO2024062007A1 (en) | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
GB1381872A (en) | 1971-06-22 | 1975-01-29 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions for inhalation |
GB1520247A (en) | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
GB1571629A (en) | 1977-11-30 | 1980-07-16 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing beclomethasone dipropionate |
US4349542A (en) * | 1979-06-08 | 1982-09-14 | National Research Development Corporation | Mixture containing active ingredient and dendritic crystalline sugar for tableting |
IT1204826B (it) | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
DK0441740T3 (da) | 1990-01-29 | 1993-11-08 | Ciba Geigy Ag | Fremgangsmåde og apparat til dosering af et firkornet pulver |
DE4140689B4 (de) * | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5626871A (en) | 1992-06-12 | 1997-05-06 | Teijin Limited | Preparation for intratracheobronchial administration |
GB2269992A (en) | 1992-08-14 | 1994-03-02 | Rh Ne Poulenc Rorer Limited | Powder inhalation formulations |
GB9322014D0 (en) * | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
DE4425255A1 (de) * | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
SE9700134D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
SE9700136D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
GB9501841D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
GB9515182D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
CA2305260A1 (en) * | 1997-09-30 | 1999-04-08 | Mortimer Technology Holdings Limited | A process and apparatus for treating particulate matter |
GEP20043260B (en) * | 1998-03-16 | 2004-06-25 | Nectar Therapeutics | Aerosolized Active Agent Delivery and Device for Realization Thereof |
EP1131059B1 (de) * | 1998-11-13 | 2003-03-05 | Jago Research Ag | Trockenpulver zur inhalation |
GB9826783D0 (en) | 1998-12-04 | 1999-01-27 | Scherer Ltd R P | Inhalation powders |
DK1158958T3 (da) | 1999-03-05 | 2007-10-08 | Chiesi Farma Spa | Forbedret pulverformulering til inhalering |
PT1666028E (pt) * | 1999-10-29 | 2010-06-15 | Novartis Ag | Composições de pós anidros com melhor dispersividade |
PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
GB0009468D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices |
GB0009469D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
DK1913939T3 (en) * | 2000-06-27 | 2017-09-18 | Vectura Ltd | Formulations for use in inhalers |
-
2001
- 2001-04-11 PE PE2001000338A patent/PE20011227A1/es active IP Right Grant
- 2001-04-16 TN TNTNSN01060A patent/TNSN01060A1/fr unknown
- 2001-04-17 CA CA2405767A patent/CA2405767C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AU AU48595/01A patent/AU4859501A/en not_active Abandoned
- 2001-04-17 ES ES01931612T patent/ES2272473T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 US US10/257,368 patent/US6884794B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 ES ES01921625T patent/ES2292576T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 HU HU0300499A patent/HU229270B1/hu unknown
- 2001-04-17 DK DK01931612T patent/DK1274406T3/da active
- 2001-04-17 DE DE60123031T patent/DE60123031T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 EP EP06017742A patent/EP1719505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AT AT01921625T patent/ATE377416T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 HU HU0300490A patent/HUP0300490A2/hu unknown
- 2001-04-17 EP EP10185445.3A patent/EP2272508B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 HU HU1300117A patent/HU230464B1/hu unknown
- 2001-04-17 MX MXPA02010213A patent/MXPA02010213A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 BR BR0110139-0A patent/BR0110139A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 WO PCT/GB2001/001732 patent/WO2001078694A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 EE EEP200200593A patent/EE05257B1/xx unknown
- 2001-04-17 EP EP01921625A patent/EP1276473B1/en not_active Revoked
- 2001-04-17 PL PL01358640A patent/PL358640A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 WO PCT/GB2001/001751 patent/WO2001078695A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 MX MXPA02010212A patent/MXPA02010212A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 SA SA01220062A patent/SA01220062B1/ar unknown
- 2001-04-17 EP EP01921610A patent/EP1276472B1/en not_active Revoked
- 2001-04-17 AT AT01931612T patent/ATE339195T1/de active
- 2001-04-17 IL IL15230601A patent/IL152306A0/xx unknown
- 2001-04-17 AT AT01921610T patent/ATE348603T1/de active
- 2001-04-17 DK DK01921610T patent/DK1276472T3/da active
- 2001-04-17 PT PT06017742T patent/PT1719505E/pt unknown
- 2001-04-17 BR BR0110141-2A patent/BR0110141A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 BR BR0110301-6A patent/BR0110301A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 PT PT01931612T patent/PT1274406E/pt unknown
- 2001-04-17 AT AT06017742T patent/ATE521340T1/de active
- 2001-04-17 CZ CZ20023437A patent/CZ301904B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 GB GB0109431A patent/GB2363987A/en not_active Withdrawn
- 2001-04-17 EP EP07110708A patent/EP1829533B1/en not_active Revoked
- 2001-04-17 DE DE60131265T patent/DE60131265T2/de not_active Revoked
- 2001-04-17 CA CA002406119A patent/CA2406119C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 KR KR1020027013929A patent/KR20030069047A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 SK SK1491-2002A patent/SK284248B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 NZ NZ521887A patent/NZ521887A/en unknown
- 2001-04-17 DZ DZ013315A patent/DZ3315A1/fr active
- 2001-04-17 ES ES01921610T patent/ES2275669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 DE DE60125344T patent/DE60125344T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AU AU48581/01A patent/AU784719B2/en not_active Ceased
- 2001-04-17 SI SI200130658T patent/SI1274406T1/sl unknown
- 2001-04-17 DK DK06017742.5T patent/DK1719505T3/da active
- 2001-04-17 CA CA2406201A patent/CA2406201C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 AT AT07110708T patent/ATE513542T1/de active
- 2001-04-17 CN CN01808256A patent/CN1424909A/zh active Pending
- 2001-04-17 EP EP01931612A patent/EP1274406B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 PL PL358875A patent/PL204213B1/pl unknown
- 2001-04-17 US US10/257,790 patent/US8182791B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 JP JP2001575995A patent/JP2003530425A/ja active Pending
- 2001-04-17 HU HU0300593A patent/HU229797B1/hu unknown
- 2001-04-17 AU AU2001258343A patent/AU2001258343A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-17 PL PL359289A patent/PL204251B1/pl unknown
- 2001-04-17 MX MXPA02010218A patent/MXPA02010218A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 PT PT01921610T patent/PT1276472E/pt unknown
- 2001-04-17 WO PCT/EP2001/004338 patent/WO2001078693A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 GB GB0109432A patent/GB2363988A/en not_active Withdrawn
- 2001-04-17 SI SI200131003T patent/SI1719505T1/sl unknown
- 2001-04-17 MY MYPI20011834A patent/MY129384A/en unknown
-
2002
- 2002-10-04 MA MA26851A patent/MA26892A1/fr unknown
- 2002-10-16 NO NO20024980A patent/NO332025B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-16 NO NO20024971A patent/NO20024971L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-16 NO NO20024973A patent/NO342999B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-08 US US11/073,625 patent/US7223748B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-11-28 CY CY20061101708T patent/CY1107315T1/el unknown
-
2011
- 2011-06-20 NO NO20110885A patent/NO336687B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-04-25 US US13/455,277 patent/US20120308613A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-28 JP JP2012217416A patent/JP2012255035A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO332025B1 (no) | Farmasoytiske formuleringer for torrpulverinhalatorer i form av harde pelleter | |
ES2369923T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas para inhaladores de polvo seco en forma de granulos duros. | |
EP1158960B1 (en) | Modified carrier particles for use in dry powder inhalers | |
EA031566B1 (ru) | Единичная лекарственная форма в форме композиции сухого порошка, применение единичной лекарственной формы и ингалятор сухого порошка, заполненный единичной лекарственной формой | |
JP2022549445A (ja) | 吸入用乾燥粉末製剤のための新規担体粒子 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |