NO20110885L - Farmasoytiske formuleringer for tort pulverinhalatorer i form av harde pelleter - Google Patents

Farmasoytiske formuleringer for tort pulverinhalatorer i form av harde pelleter

Info

Publication number
NO20110885L
NO20110885L NO20110885A NO20110885A NO20110885L NO 20110885 L NO20110885 L NO 20110885L NO 20110885 A NO20110885 A NO 20110885A NO 20110885 A NO20110885 A NO 20110885A NO 20110885 L NO20110885 L NO 20110885L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
particles
mixture
particle size
weight
magnesium stearate
Prior art date
Application number
NO20110885A
Other languages
English (en)
Other versions
NO336687B1 (no
Inventor
Gaetano Brambilla
Rossella Musa
Lorenzo Ferrarini
John Nicholas Staniforth
David Alexander Vodden Morton
Rajbir Gill
Original Assignee
Chiesi Farma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26071084&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20110885(L) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB0009469.8A external-priority patent/GB0009469D0/en
Publication of NO20110885L publication Critical patent/NO20110885L/no
Application filed by Chiesi Farma Spa filed Critical Chiesi Farma Spa
Publication of NO336687B1 publication Critical patent/NO336687B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for å fremstille en formulering som skal administreres som et tørt pulver for inhalering egnet for effektiv levering av aktive ingredienser i det lave respiratoriske system hos pasienter som lider av lungesykdommer slik som astma. Spesielt tilveiebringer oppfinnelsen en formulering som skal administreres som tørt pulver for inhalasjon fri flytbar, som kan produseres på en enkel måte, fysisk og kjemisk stabil og i stand til å levere enten nøyaktige doser og høyt fine partikkelfraksjoner og lav styrke aktive ingredienser ved å anvende en høy eller medium motstandsanordning.

Description

Kjent teknikk
Antiastmatiske inhalasjonsmidler er bredt anvendt i behandlingen av reversibel luftveisobstruksjon, inflammasjon og overfølsomhet.
Nåværende er de mest bredt anvendte systemer for inhalasjonsterapi trykksatte tilmålte doseinhalatorer (MDIer) som anvender et drivmiddel for å fordrive dråper inneholdende det farmasøytiske produkt til åndedrettssystemet.
Imidlertid, til tross for deres praktiskhet og popularitet, har MDIer noen ulemper:
i) dråper som forlater aktuatoråpningen kan være store eller ha en ekst-remt høy hastighet som resulterer i ekstensiv orofaryngeal avsetning til ulempe for dosen som penetrerer inn i lungene;
mengden av legemiddelet som penetrerer bronkialtreet kan videre redu-seres ved dårlig inhalasjonsteknikk, grunnet den vanlige vanskelighet hos pasienten i å synkronisere igangsetting av anordningen med innån-ding;
ii) klorfluorkarboner (CFCer), slik som freoner inneholdt som drivmidler i MDIer er ufordelaktige av miljøgrunner ettersom de har en bevist skadelig effekt på det atmosfæriske ozonlag.
Tørt pulver inhalatorer (DPIer) utgjør et gyldig alternativ til MDIer for administra-sjonen av legemidler til luftveiene. Hovedfordelene med DPIer er: i) ved å være luftaktiverte leveringssystemer, krever de ikke koordinering av igangsetting ettersom frigivelse av legemiddelet er avhengig av pasi-entens egen inhalasjon;
ii) de inneholder ikke drivmidler som virker som miljøfarer;
iii) hastigheten av de leverte partikler er den samme eller lavere enn det av strømmen av innåndet luft, som gjør dem mer tilbøyelige til å følge luft-strømmen enn de raskere bevegende MDI-partiklene, som derved reduserer avsetning i det øvre luftveissystem.
DPIer kan deles i to hovedtyper:
i) enkeltdose inhalatorer, for administrasjon av forhånds-underoppdelte
enkeltdoser av den aktive forbindelse;
ii) multidose tørt pulver inhalatorer (MDPIer), enten med forhånds-underoppdelte enkeltdoser eller forhåndslastet med mengder av aktive ingredienser tilstrekkelig for multiple doser; hver dose dannes ved en målenhet innen inhalatoren.
På basis av de nødvendige inspiratoriske strømningshastigheter (l/min) som i sin tur er strengt avhengig av deres design og mekaniske trekk, er DPIer også inndelt i: i) lavmotstand anordninger (>90 l/min);
ii) mediummotstand anordninger (omtrent 60 l/min);
iii) høymotstand anordninger (omtrent 30 l/min).
De rapporterte strømningshastigheter referer til trykkfall på 4 KPa (KiloPascal) i henhold til Europeisk farmakope (Eur Ph).
Legemidlene ment for inhalasjon som tørre pulvere bør anvendes i formen av mikronisert pulver slik at de erkarakterisert vedpartikler på få mikroner (pm) par-tikkelstørrelse. Størrelsen er kvantifisert ved å måle en karakteristisk ekvivalent sfærediameter, kjent som aerodynamisk diameter, som indikerer evnen av partiklene til å bli transportert suspendert i en luftstrøm. Heretter, betrakter man partik-kelstørrelse som massemedian aerodynamisk diameter (MMAD) som tilsvarer den aerodynamiske diameter av 50 vekt% av partiklene. Partikler som kan pustes inn er vanligvis betraktet å være de med diametrer fra 0,5 til 6 pm, ettersom de er i stand til å penetrere inn i de lavere lunger, dvs. bronkioale og alveolare seter, der absorpsjon skjer. Større partikler avsettes for det meste i det orofaryngeale hulrom slik at de ikke kan nå setene, mens de mindre partiklene pustes ut.
Selv om mikronisering av det aktive legemiddel er vesentlig for avsetning i de lavere lunger under inhalasjon, er det også kjent at desto finere partiklene er, desto sterkere er kohesjonskreftene. Sterke kohesjonskrefter hindrer håndteringen av pulveret under fremstillingsprosessen (helling, fylling). Videre reduserer de flyteevnen til partiklene mens de begunstiger agglomerering og/eller hefting derav til veg gene. I multidose DPIer svekker fenomenet lastingen av pulveret fra reservoaret til aerosoliseringskammeret, som gir grunnlag for problemer med håndtering og dose-ringsnøyaktighet.
Dårlig flyteevne er også skadelig for den fraksjonen som kan pustes inn av den leverte dose som er de aktive partikler som ikke er i stand til å forlate inhalatoren og forblir festet til innsiden av inhalatoren eller forlater inhalatoren som store agglo-merater; agglomererte partikler, i sin tur, kan ikke nå de bronkiolare og alveolare seter av lungene. Uvissheten om utbredelsen av agglomerering av partiklene mellom hver igangsetting av inhalatoren og også mellom inhalatorer og forskjellige batcher av partikler fører til dårlig dose reproduserbarhet i tillegg.
I tidligere teknikk er en mulig metode for å forbedre flyteegenskapene av disse pul-verne å agglomerere de mikroniserte partikler, på en kontrollert måte, for å danne sfærer med relativt høy tetthet og kompakthet. Fremgangsmåten betegnes sfæronisering mens de runde partikler dannet kalles pelleter. Når den aktive ingrediens blandes med en flerhet av fine partikler av en eller flere eksipienter før sfæronisering, har det resulterende produkt blitt betegnet som myke pelleter.
Ellers kunne pulvere for inhalasjon formuleres ved å blande det mikroniserte legemiddel med et bæremateriale (vanligvis laktose, fortrinnsvis a-laktose monohydrat) bestående av grovere partikler for å gi grunnlag for såkalte "ordnede blandinger".
Imidlertid burde enten ordnede blandinger eller pelleter være i stand til å effektivt frigi legemiddelpartiklene under inhalasjon, for å tillate dem å nå målsetet i lungene.
I dette henseendet er det velkjent at interpartikkelkrefter som oppstår mellom de to ingrediensene i de ordnede blandingene kan vise seg å være for høye, som derved hindrer separasjonen av de mikroniserte legemiddelpartiklene fra overflaten av de grove bærepartiklene under inhalasjon. Overflaten bærepartiklene er virkelig ikke glatt men har ujevnheter og kløfter, som er høye energiseter på hvilke de aktive partikler fortrinnsvis tiltrekkes mot og festes sterkere. I tillegg, kan ordnede blandinger bestående av lavstyrke aktive ingredienser også stå overfor problemer med fordelingsjevnhet og derved med å dosere nøyaktige doser.
På den andre siden, kan myke pelleter nå en så høy intern kohesjon som risikerer deres spaltning i små partikler under inhalasjon; en slik ulempe kan ansees som et spesielt kritisk trinn når høymotstand tørt pulver inhalatorer anvendes. Med de nevnte inhalatorer, er riktignok mindre energi tilgjengelig for å spalte pelletene i de små primære partikler av den aktive ingrediens. De myke pelletene kan også stå overfor noen problemer med håndtering under fylling og anvendelse av inhalatore-ne.
I betraktning av alle problemer og ulemper skissert, ville det være særdeles fordelaktig å tilveiebringe en formulering rettet mot å levere lavstyrke aktive ingredienser etter inhalasjon med en DPI-anordning, fortrinnsvis en høymotstand formulering og som utviser: i) god fordelingsjevnhet av den aktive ingrediens; ii) liten legemiddel doseringsvariasjon (med andre ord, tilstrekkelig nøyaktighet av de leverte doser); iii) god flyteevne; iv) tilstrekkelig fysisk stabilitet i anordningen før anvendelse; v) god ytelse i form av utsendt dose og finpartikkel fraksjon (fraksjon som kan pustes inn).
Et annet krav for en akseptabel formulering er dens tilfredsstillende lagringsbestandighet.
Det er kjent at de kjemiske forbindelsene kan gjennomgå kjemisk-fysikalske end-ringer slik som amortisering, når utsatt for mekanisk stress. Amorfe eller delvis amorfe materialer, i sin tur, absorberer vann i større mengder enn krystallinske materialer (Hancock et al. J. Pharm. Sei. 1997, 86, 1-12) slik at formuleringer som inneholder aktive ingredienser, viss kjemiske stabilitet er spesielt følsom for fuktig-hetsinnholdet, vil dra nytte under deres fremstilling ved anvendelsen av så lavt energitrinn behandling som mulig.
Derfor vil det være særdeles fordelaktig å tilveiebringe en fremgangsmåte for å fremstille formuleringen i hvilken et lavt energi trinn er forutsett under innlem-mingen av den aktive ingrediens til blandingen på en slik måte for å sikre tilstrekkelig lagringsbestandighet av formuleringen egnet for kommersiell distribusjon, lagring og anvendelse.
Formål med oppfinnelsen
Det er et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en formulering som skal administreres som et tørt pulver for inhalasjon egnet for effektiv levering av lavstyrke aktive ingredienser i det lave respiratoriske system hos pasienter som lider av lungesykdommer slik som astma. Spesielt er det et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en formulering som skal administreres som tørt pulver for inhalasjon som flyter fritt, som kan produseres på en enkel måte, fysisk og kjemisk stabilt og i stand til å levere både nøyaktige doser og høyfine partikkelfraksjoner av de følgende aktive ingredienser:
langtidsvirkende p2-agonister som hører til formelen skissert under
hvori R fortrinnsvis er l-formylamino-2-hydroksy-fen-5-yl (formoterol) eller 8-hydroksy-2(lH)-quinolinon-5-yl (TA 2005) og dets stereoisomerer og deres salter;
et kortikosteroid valgt fra budesonid og dets epimerer, fortrinnsvis dets 22R epimer;
deres blanding og deres kombinasjon med andre aktive ingredienser slik som for eksempel beclometason dipropionat.
Ifølge en første utførelse av oppfinnelsen er det tilveiebragt en pulveraktig formulering omfattende: i) en fraksjon av fin partikkelstørrelse bestående av en blanding av en fysiologisk akseptabel eksipient og magnesiumstearat, blandingen har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 35 pm; ii) en fraksjon av grove partikler bestående av en fysiologisk akseptabel bærer med en partikkelstørrelse på minst 90 pm, blandingen er sammensatt av 90 til 99 vekt% av partiklene av eksi-pienten og 1 til 10 vekt% av magnesiumstearat og forholdet mellom de fine eksipientpartiklene og de grove bærepartiklene er mellom 1:99 og 40:60 vekt%; og blandingen har videre blitt blandet med de aktive ingredienser nevnt over i mikronisert form eller kombinasjoner derav.
I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen, dekker magnesiumstearat partiklene overflaten av både eksipientpartiklene og de grove bærepartiklene. Dette trekket kunne oppnås ved å utnytte de spesielle filmdannende egenskaper av slike vann- uløselige additiver, som også rapportert i den sammensvevende søknad WO 00/53157 fra Chiesi. Belegget kan etableres ved skannende elektronmikroskop og graden av belegg kan evalueres ved hjelp av bildeanalyse metoden.
Det har særlig blitt funnet at det enkelte trekk av å tilsette enten en fraksjon med en fin partikkelstørrelse av den fysiologiske akseptable eksipient eller magnesium-stearat ikke er nok for å garantere høyfine partikkeldoser av de tidligere nevnte aktive ingredienser ved inhalasjon spesielt ved en høymotstand anordning. For å betydelig forbedre aerosolytelsene, er det nødvendig at begge eksipientene med en egnet partikkelstørrelse fraksjon bør være tilstede i formuleringen og at magnesiumstearat partiklene bør, i det minste delvis, belegge overflaten av både eksi-pienten og de grove bærepartiklene.
Videre har det blitt funnet at partikkelstørrelsen av den fysiologiske akseptable eksipient, hovedkomponenten av blandingen i) er av spesiell viktighet og at de beste resultater i form av aerosolytelser oppnås når dens partikkelstørrelse er mindre enn 35 pm, fortrinnsvis mindre enn 30, mer foretrukket mindre enn 20, enda mer foretrukket mindre enn 15 pm.
I en mer foretrukket utførelse, er formuleringen av oppfinnelsen i formen av "harde pelleter" og de oppnås ved å utsette blandingen til en sfæroniseringsprosess.
Ved betegnelsen "harde pelleter" mener vi sfæriske eller semi-sfæriske enheter viss kjerne er laget av grove partikler. Betegnelsen har blitt laget for å atskille formuleringen av oppfinnelsen fra de myke pelleter av den tidligere teknikk som består av kun mikrofine partikler (WO 95/24889, GB 1520247, WO 98/31353).
Ved betegnelsen "sfæronisering" mener vi prosessen av å avrunde partiklene som oppstår under behandlingen.
I en enda mer foretrukket utførelse av oppfinnelsen, har de grove bærepartiklene en partikkelstørrelse på minst 175 pm samt en svært sprukken overflate. En bærer av den ovennevnte partikkelstørrelse er spesielt fordelaktig når de fine eksipientpartiklene utgjør minst 10 vekt% av sluttformuleringen.
Det er blitt funnet at, mens formuleringer inneholdende konvensjonelle bærere og med finpartikkel innhold på over 10% synes å ha dårlige flytegenskaper, har formuleringene ifølge oppfinnelsen tilstrekkelige flytegenskaper selv ved finstoff innhold
(det vil si innhold av aktive partikler og av fine eksipientpartikler) på opptil 40 vekt%.
Den tidligere teknikk beskriver flere tilnærmelser for å forbedre flyteevne egenskapene og de respiratoriske ytelser av lavstyrke aktive ingredienser. WO 98/31351 krever en tørr pulversammensetning omfattende formoterol og en bærersubstans, begge hvilke er i fint oppdelt form hvori formuleringen har en helt bulktetthet på fra 0,28 til 0,38 g/ml. Formuleringen er i formen av myke pelleter og inneholder ikke noe additiv.
EP 441740 krever en prosess og apparat derav for agglomerering og dosering av ikke-flytbare pulvere fortrinnsvis bestående av mikronisert formoterol fumarat og fine partikler av laktose (myke pelleter).
Videre ble flere metoder av tidligere teknikk generelt adressert ved å forbedre flyteevnen av pulverene for inhalasjon og/eller å redusere heftingen mellom legemiddelpartiklene og bærepartiklene. • GB 1,242,211, GB 1,381,872 og GB 1,571,629 beskriver farmasøytiske pulvere for inhalatoranvendelse i hvilke det mikroniserte legemiddelet (0,01 - 10 pm) er henholdsvis blandet med bærepartikler av størrelse 30 til 80 pm, 80 til 150 pm, og mindre enn 400 pm hvori minst 50 vekt% av hvilke er over 30 pm. • WO 87/05213 beskriver en bærer, omfattende et konglomerat av en fast vann-løselig bærer og et smøremiddel, fortrinnsvis 1% magnesiumstearat, for å forbedre de teknologiske egenskaper av pulveret på en slik måte at det hjelper på reproduserbarhetsproblemene påtruffet etter den gjentatt anvendelse av en høymotstand inhalatoranordning. • WO 96/02231 krever en blandingkarakterisert vedat den mikroniserte aktive forbindelse blandes med grove bærepartikler med en partikkelstørrelse på 400 pm til 1000 pm. Ifølge en fortrukket utførelse av oppfinnelsen, blandes komponentene inntil bærekrystallene er belagt med de fine partiklene (maks. i 45 minutter). Ingen eksempel enten med tilleggsadditiver og/eller med lavstyrke aktiv ingrediens er rapportert. • EP 0,663,815 krever tilsetningen av finere partikler (< 10 pm) til grovere bærepartikler (>20 pm) for å kontrollere og optimere mengden av levert legemiddel under aerosoliserubgsfasen. • WO 95/11666 beskriver en prosess for å modifisere overflateegenskapene av bærepartiklene ved å få bort enhver ruhet i formen av små korn uten betydelig å forandre størrelsen av partiklene. Forhåndshåndteringen av bæreren forårsaker de mikroniserte legemiddelpartiklene i å utsettes for svakere interpartikkel heftende krefter. • I WO 96/23485, blandes partiklene med et anti-heftemiddel eller anti-friksjonsmateriale bestående av en eller flere forbindelser valgt fra aminosyrer (fortrinnsvis leucin); fosfolipider eller sufaktanter; mengden av additiv og prosessen for blanding er fortrinnsvis valgt på en slik måte at det ikke gir grunnlag for et ekte belegg. Det synes som om tilstedeværelsen av et diskontinuerlig lag i motsetning til et "belegg" er et viktig og fordelaktig trekk. Bærepartiklene som blandes med additivet utsettes fortrinnsvis for prosessen beskrevet i WO 95/11666. • Kassem (London University Thesis 1990) beskrev anvendelsen av relativt høy mengde magnesiumstearat (1,5%) for å øke den "respirerbare" fraksjon. Der-imot, er den rapporterte mengden for stor og reduserer den mekaniske stabilitet av blandingen før anvendelse. • WO 00/28979 er adressert til anvendelsen av små mengder magnesiumstearat som additiv for å forbedre stabiliteten til fuktigheten av tørt pulver formuleringer for inhalasjon. • WO 00/33789 referer til et eksipientpulver for inhalerbare legemidler omfattende en grov første fraksjon (med minst 80 vekt% som har en partikkelstørrelse på minst 10 pm), en fin andre fraksjon (med minst 90 vekt% med en partikkel-størrelse på ikke mer enn 10 pm) og et ternært middel som fortrinnsvis er et vannløselig overflateaktivt middel med en preferanse for leucin.
I ingen av de ovennevnte dokumenter er trekkene av formuleringen av oppfinnelsen beskrevet og ingen av læringene beskrevet deri bidrar til løsningen på proble-met ifølge oppfinnelsen. Alle forsøkene på å oppnå stabile pulverformuleringer med lavstyrke aktive ingredienser utrustet med god flyteevne og høy finpartikkel frak sjon ifølge noe av læren av tidligere teknikk, for eksempel ved fremstilling av ordnede blandinger, tilsetning av en fin fraksjon, kun tilsetning av additiver, var faktisk mislykket som demonstrert av eksemplene rapportert under. Spesielt oppstod det ofte i tidligere teknikk at løsningene som ble foreslått for et teknisk problem (dvs. å forbedre dispersjon av legemiddelpartiklene) var skadelige for løsningen av en annen en (dvs. forbedret flyteevne, mekanisk stabilitet) eller vice versa.
I motsetning, viser formuleringen av oppfinnelsen både utmerkete reologiske egenskaper og fysisk stabilitet og gode yteevner i form av finpartikkel fraksjon, fortrinnsvis mer enn 40%. Bindekraften mellom partene har særlig blitt justert på en måten som gir tilstrekkelig heftekraft til å holde de aktive partikler til overflaten av bærepartiklene under tilvirkning av det tørre pulveret og i leveringsanordningen før anvendelse, men for å tillate den effektive dispersjon av de aktive partikler i det respiratoriske system selv i nærvær av en dårlig turbulens som den skapt av høy-motstand anordninger.
I motsetning til det som har blitt fremsatt i tidligere teknikk (EP 441740), omfatter tilstedeværelsen av et aktivt additiv med smøreegenskaper slik som magnesiumstearat, i formuleringen av oppfinnelsen, i en liten mengde, ikke fullstendighe-ten av pelletene før anvendelse.
Ifølge en andre utførelse av oppfinnelsen er det også tilveiebragt fremgangsmåter for å lage formuleringen av oppfinnelsen på en slik måte at magnesiumstearat partiklene delvis belegger overflaten både eksipientpartiklene og de grove bærepartiklene med en grad av belegg som kan variere avhengig av mengden og partikkel-størrelsen av den fine fraksjonen og, i ethvert tilfelle, er på minst 5%, fortrinnsvis minst 15%.
Ifølge en spesiell utførelse, er det tilveiebragt en fremgangsmåte som inkluderer trinnene: i) å komikronisere eksipientpartiklene og magnesiumstearat partiklene for å redusere deres partikkelstørrelse under 35 pm, og samtidig gjøre at de additive partiklene delvis dekker den overflaten av eksipientpartiklene; ii) å sfæronisere ved å blande den resulterende blanding med de grove bærepartiklene slik at blandings-partikler hefter til overflaten av de grove bærepartiklene; iii) å tilsette de aktive partikler ved blanding til de sfæroniserte partiklene.
Ifølge en ytterligere spesiell utførelse av oppfinnelsen er det tilveiebragt en annen prosess, prosessen inkluderer trinnene av: i) å blande eksipientpartiklene i den mikroniserte form og magnesiumstearat partiklene på en måte som gjør at additiv-partiklene delvis dekker overflaten av eksipientpartiklene; ii) å sfæronisere ved å blande den resulterende blandingen med de grove bærepartiklene slik at blandepar-tiklene hefter til overflaten av de grove bærepartiklene; iii) å tilsette de aktive partikler ved blanding til de sfæroniserte partiklene.
Når de grove bærepartiklene har en partikkelstørrelse på minst 175 pm og i en foretrukket utførelse en svært sprukken overflate, kan formuleringen av oppfinnelsen også fremstilles ved: i) å sammenblande de grove bærepartiklene, magnesiumstearat og de fine eksipientpartiklene i ikke mer enn to timer; ii) å tilsette de aktive partikler ved blanding til blandingen.
Det har særlig blitt funnet at partiklene trenger å være behandlet i minst to timer for å enten ha en god finpartikkelfraksjon (fraksjon som kan pustes inn) og ingen problem med klebing under fremstillingen.
I alle prosesser krevet, i motsetning til tidligere teknikk (WO 98/31351), er den aktive ingrediens jevnt innlemmet i blandingen ved enkel blanding for å unngå ethvert potensielt mekanisk stress som kan forstyrre krystalliniteten av dens partikler.
Fordelaktig kan de grove og fine bærepartiklene bestå av ethvert farmakologisk akseptabelt inert materiale eller kombinasjon derav; foretrukne bærere er de laget av krystallinsk sukker, spesielt laktose; de mest foretrukne er de laget av a-laktose monohydrat. Fordelaktig er diameteren av de grove bærepartiklene minst 100 pm, mer fordelaktig minst 145 pm, fortrinnsvis minst 175 pm, mer fordelaktig mellom 175 og 400 pm, enda mer foretrukket mellom 210 og 335 pm.
Når diameteren av de grove bærepartiklene er minst 175pm, har bærepartiklene fortrinnsvis en relativt høy sprukken overflate, det vil si på hvilken det er kløfter og daler og andre forsenkede områder, referert til heri kollektivt som sprekker.
Utrykket "relativt høy sprukken" anvendes heri for å mene at forholdet av et teoretisk innhyllingsvolum av partiklene, som beregnet fra omhyllingen av partiklene, til det virkelige volum av partiklene, det vil si volumet definert av den virkelige overflaten av partiklene (dette forholdet er heretter referert til som "sprekkindeks"), er minst 1,25. Det teoretiske omhyllingsvolum kan bestemmes optisk, for eksempel ved å undersøke en liten prøve av partiklene anvendende et elektronmikroskop. Det teoretiske omhyllingsvolum av partiklene kan estimeres via den følgende metoden. En elektronmikrograf av prøven kan deles i et antall rutenett firkanter med omtrent like populasjoner, hver inneholdende en representativ prøve av partiklene. Populasjonen av en eller flere ruter kan deretter undersøkes og omhyllingen som omgir hver av partiklene bestemmes visuelt som følger. Mal Feret-diameteren for hver av partiklene med hensyn til en fast akse. Feret-diameteren for partikler innen en rute måles relativt mot en fast akse av bildet, typisk måles minst ti partikler for deres Feret-diameter. Feret-dia meter er definert som lengden av projeksjonen av en partikkel langs en gitt referanselinje som distansen mellom de ekstreme venstre og høyre tangenter er vinkelrette på referanselinjen. En gjennomsnittlig Feret-diameter avledes. Et teoretisk gjennomsnittlig omhyllingsvolum kan deretter beregnes fra denne gjennomsnittlige diameter for å gi en representativ verdi for alle rutenettfirkanter og derved hele prøven. Deling av denne verdi med antallet av partikler gir den gjennomsnittlige verdi per partikkel. Det virkelige volum av partiklene kan deretter beregnes som følger. Gjennomsnittsmassen av en partikkel beregnes som følger. Ta en prøve på omtrent 50 mg, registrer den nøyaktige vekt til 0,1 mg. Bestem deretter ved optisk mikroskopi det nøyaktige antallet av partikler i denne prøven. Den gjennomsnittlige massen av en partikkel kan deretter bestemmes.
Gjenta dette fem ganger for å oppnå en gjennomsnittsverdi av dette gjennomsnitt.
Vei ut nøyaktig en fastsatt masse av partikler (typisk 50 g), beregn antallet av partikler innen denne massen anvendende den ovennevte gjennomsnittlige masseverdi av en partikkel. Nedsenk prøven av partikler i en væske, i hvilken partiklene er ulø-selige og, etter risting for å fjerne innfanget luft, mål mengden av væske fortrengt. Beregn utfra dette det gjennomsnittlige virkelige volum av en partikkel.
Sprekkindeksen er fordelaktig ikke mindre enn 1,5, og er for eksempel 2 eller mer.
En alternativ metode for å bestemme om bærepartiklene har passende karakteristikker er å bestemme ruhetskoeffisienten. "Ruhetskoeffisienten" anvendes for å bety forholdet av omkretsen av en partikkelkontur til omkretsen av det "konvekse skall". Dette mål har blitt anvendt for å utrykke mangelen på jevnhet i partikkelkonturen. Det "konvekse skall" er definert som en minimum omhyllingsgrense til-passet en partikkelkontur som ikke er konkav noe sted. (Se 'The Shape og Powder-Particle Outlines" A.E. Hawkins, Wiley 1993.) " Ruhetskoeffisienten" kan beregnes optisk som følger. En prøve med partikler bør identifiseres fra en elektronmikrograf som identifisert over. For hver partikkel måles omkretsen av partikkelkonturen og den assosierte omkrets av det "konvekse skall" måles for å gi "ruhetskoeffisienten". Dette bør gjentas for minst ti partikler for å oppnå en gjennomsnittsverdi. Den gjennomsnittlige "ruhetskoeffisient" er minst 1,25.
Additivet er magnesiumstearat. Fordelaktig er mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen omfattet mellom minst 0,02 og ikke mer enn 1,5 vekt% (som er lik 1,5 g per 100 g sluttformulering), fortrinnsvis minst 0,05 og ikke mer enn 1,0 vekt%, mer foretrukket mellom 0,1 og ikke mer enn 0,6 vekt%, enda mer foretrukket mellom 0,2 og 0,4 vekt%.
Ifølge oppfinnelsen er fraksjonen med en fin partikkelstørrelse sammensatt av 90 til 99 vekt% av en fysiologisk akseptabel eksipient og 1 til 10 vekt% av magnesiumstearat og forholdet mellom fraksjonen av fin partikkelstørrelse og fraksjonen av grove bærepartikler er omfattet mellom 1:99 og 40:60 vekt%, fortrinnsvis mellom 5:95 og 30:70 vekt%, enda mer foretrukket mellom 10:90 og 20:80 vekt%.
I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen, er fraksjonen med en fin partikkelstør-relse sammensatt av 98 vekt% av a-laktose monohydrat og 2 vekt% magnesiumstearat og forholdet mellom fraksjonen med en fin partikkelstørrelse og den grove fraksjonen laget av a-laktose monohydrat partikler er 10:90 vekt%, henholdsvis.
Fordelaktig har formuleringen av oppfinnelsen en tilsynelatende tetthet før setning på minst 0,5 g/ml, fortrinnsvis fra 0,6 til 0,7 g/ml og en Carr indeks på mindre enn 25, fortrinnsvis mindre enn 15.
I en av utførelsene av oppfinnelsen, komikroniseres eksipientpartiklene og magnesiumstearat partiklene ved maling, fordelaktig i en kulemølle i minst to timer, fortrinnsvis inntil sluttpartikkel størrelsen av blandingen er mindre enn 35 pm, fortrinnsvis mindre enn 30 pm, mer foretrukket mindre enn 15 pm. I en mer foretrukket utførelse av oppfinnelsen blir partiklene komikronisert ved å anvende en strå-lemølle.
Alternativt blir blandingen av eksipientpartiklene med en utgangspartikkelstørrelse mindre enn 35 pm, fortrinnsvis mindre enn 30 pm, mer foretrukket mindre enn 15 pm, med magnesiumstearat partiklene fremstilt ved å blande komponentene i en høyenergi blander i minst 30 minutter, fortrinnsvis i minst en time, mer fordelaktig i minst to timer.
Pa en generell måte, vil en fagperson velge den mest passende størrelse av fine eksipientpartiklene enten ved å sile eller ved egnet å justere tiden for sammenma-lingen.
Sfæroniseringstrinnet vil bli utført ved å blande de grove bærepartiklene og finpar-tikkelfraksjonen i en egnet blander, f.eks. trommelblandere slik som Turbula, rota-sjonsblandere eller momentanblandere slik som Diosna i minst 5 minutter, fortrinnsvis i minst 30 minutter, mer foretrukket i minst to timer, enda mer foretrukket i fire timer. Vanligvis vil fagpersonen justere blandetiden og rotasjonshastigheten av blanderen for å oppnå homogen blanding.
Når formuleringen av oppfinnelsen er fremstilt ved å sammenblande de grove bærepartiklene, magnesiumstearat og de fine eksipientpartiklene sammen, utføres prosessen fordelaktig i en egnet blander, fortrinnsvis i en Turbula blander i minst to timer, fortrinnsvis i minst fire timer.
Forholdet mellom den sfæroniserte bæreren og legemiddelet (den aktive ingrediens) vil avhenge av typen av inhalatoranordning anvendt og den nødvendige dosen.
Blandingen av den sfæroniserte bæreren med de aktive partiklene vil være fremstilt ved å blande komponentene i egnede blandere som de rapportert over.
Fordelaktig har minst 90 % av partiklene av legemiddelet en partikkelstørrelse på mindre enn 10 pm, fortrinnsvis mindre enn 6 pm.
Fremgangsmåten av oppfinnelsen er illustrert ved de følgende eksempler.
Eksempel 1 - Hard- pellet formulering inneholdende grov laktose ( CapsuLac 212-355 um).en mikronisert forhåndsblanding Laktose/ Magnesium Stearat blanding oppnådd ved strålemaling og formoterol fumarat som aktiv ingrediens
a) Fremstilling av formuleringen
a-Laktose monohydrat SpheroLac 100 (Meggle EP D30) med en utgangspar-tikkelstørrelse på 50 til 400 pm (d(v, 0,5) på omtrent 170 pm) og magnesiumstearat med en partikkelstørrelse på 3 til 35 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 98:2 vekt% ble sammenmalt i et strålemølle apparat. Ved
slutten av behandlingen, ble en betydelig reduksjon av partikkelstørrelsen observert (blanding A).
85 vekt% av a-laktose monohydrat CapsuLac (212-355 pm) ble plassert i en
240 ml rustfri stålcontainer, deretter ble 15 vekt% av blanding A tilsatt. Blandingen ble blandet i en Turbula blander i 2 timer ved 42 rpm (blanding
B).
Mikronisert formoterol fumarat ble tilsatt til blandingen B og blandet i en Turbula blander i 10 minutter ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 20 mg bærer; mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen er 0,3 vekt%. Sluttformuleringen (hard pellet formulering) fikk hvile i 10 minutter og ble deretter overført til en brun glassbeholder.
b) Karakteristikker av den mikroniserte blanding (blanding A)
Den mikroniserte blanding (blanding A) blekarakterisert vedpartikkelstør-relse analyse (Malvern analyse), vannkontaktvinkel og grad av molekylover-flate belegg beregnet ifølge Cassie et al. i Transaction of the Faraday Society 40; 546,1944.
Resultatene oppnådd er rapportert i Tabell 1.
c) Kjemisk og teknologisk karakterisering av hard-pellet formuleringen.
Formuleringsblandingen blekarakterisert veddens tetthet/flyteevne parametere og jevnhet av den aktive ingrediens.
Det tilsynelatende volum og tilsynelatende tetthet ble testet ifølge metoden beskrevet i den Europeiske Farmakope (Eur. Ph.).
Pulverblandinger (100 g) ble helt i en gradert glassylinder og det ustabiliser-te tilsynelatende volum V0avlest; den tilsynelatende tetthet før stabilisering { dv) ble beregnet ved å dele vekten av prøven på volum V0. Etter 1250 dunk med det beskrevne apparat, ble det tilsynelatende volum etter stabilisering (V1250) avlest og den tilsynelatende tetthet etter stabilisering (c/s) beregnet.
Flyteevne egenskapene ble testet ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eur. Ph.
Pulverblandinger (omtrent 110 g) ble helt inn i en tørr trakt utstyrt med en åpning av egnet diameter som blokkeres med egnet anordning. Bunnåp-ningen av trakten avblokkeres og tiden nødvendig for at hele prøven skal flyte ut av trakten registreres. Flyteevnen utrykkes i sekunder og tiendedels sekunder i forhold til 100g prøve. Flyteevnen ble også evaluert fra Carr-indeksen beregnet ifølge den følgende formelen:
En Carr-indeks på mindre enn 25 er vanligvis betraktet som å indikere gode flyteevne karakteristikker.
Fordelingsjevnhet av den aktive ingrediens ble evaluert ved å trekke ut 10 prøver, hver ekvivalent med omtrent en enkel dose, fra forskjellige deler av blandingen. Mengden av aktiv ingrediens av hver prøve ble bestemt ved High-Performance Liquid Chromatography (HPLC).
Resultatene er rapportert i tabell 2.
d) Bestemmelse av aerosolytelser.
En mengde av pulver for inhalasjon ble lastet i en multidose tørt pulver inhalator
(Pulvinal® - Chiesi Pharmaceutical SpA, Italia).
Evalueringen av aerosolytelsene ble utført ved å anvende et modifisert Twin Stage Impinger apparat, TSI (apparat av type A for aerodynamisk evaluering av fine partikler beskrevet i FU IX, 4° supplement 1996). Utstyret består av to forskjellige glasselementer, gjensidig koblet for å danne to kamre i stand til å separere pulveret for inhalasjon avhengig av dets aerodynamiske størrelse; kamrene er referert til som høyere (trinn 1) og lavere (trinn 2) separasjonskamre, henholdsvis. Et over-gangsstykke i gummi sikrer koblingen med inhalatoren inneholdende pulveret. Apparatet er koblet til en vakuumpumpe som produserer en luftstrøm gjennom separasjonskamrene og den tilkoblede inhalator. Ved igangsetting av pumpen, bærer luftstrøm partiklene av pulverblandingen, som forårsaker de i å avsettes i de to kammerene avhengig av deres aerodynamiske diameter. Apparatet anvendt ble modifisert i trinn 1 jet for å oppnå en aerodynamisk diameter grenseverdi, dae, på 5 pm ved en luftstrøm på 30 l/min, som er betraktet som den relevante strøm-ningshastigheten for Pulvinal® anordning. Partikler med høyere dae avsettes i trinn
1 og partikler med lavere dae i trinn 2. I begge trinn anvendes et minimum volum av løsemiddel (30 ml i trinn 2 og 7 ml i trinn 1) for å hindre partikler i å hefte til veggene av apparatet og for å promotere gjenvinningen derav.
Bestemmelsen av aerosolytelsene av blandingen oppnådd ifølge fremstillingsprosessen a) ble utført med TSI som anvendte en luft strømningshastigheten på 30 l/min i 8 sekunder.
Etter forstøving av 10 doser ble Twin Stage Impigneren demontert og mengdene av legemiddel avsatt i de to separasjonskamrene ble gjenvunnet ved å vaske med en løsmiddelblanding, deretter fortynnet til et volum på 100 og 50 ml i to volumetriske flasker, en for trinn 1 og en for trinn 2 henholdsvis. Mengdene av aktiv ingrediens oppsamlet i de to volumetriske flaskene ble deretter bestemt ved High-Performance Liquid Chromatography (HPLC). De følgende parametere ble beregnet: i) skuddvek-ten som gjennomsnitt utrykt som gjennomsnitt og relativ standard avvik (RDS) ii) finpartikkel dosen (FPD) som er mengden av legemiddel funnet i trin 2 av TSI; iii) den utstøtte dosen som er mengden av legemiddel levert fra anordningen gjenvunnet i trinn 1 + trin 2; iv) finpartikkel fraksjonen (FPF) som er prosentdelen av ut-støtt dose som nr trinn 2 av TSI.
Resultatene er form av aerosolytelser er rapportert i tabell 3.
Formuleringene av oppfinnelsen viser meget gode flyteegenskaper som demonstrert ved Carr-indeksen; denne parameteren er meget viktig for å oppnå jevnhet i de leverte dosene når en multidose tørt pulver inhalator med pulverreservoar be-nyttes. Aerosolytelsen av formuleringen er også meget god med omtrent 50% av legemiddelet som når trinn 2 av TSI.
Eksempel 2 - Hard pellet formulering inneholdende grov laktose ( CapsuLac 212-355 um).en mikronisert forhåndsblanding Laktose/ Magnesium Stearat blanding oppnådd ved kulemaling og formoterol fumarat som aktiv ingrediens.
Blanding A ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 men anvendende a-laktose monohydrat SorboLac 400 med en utgangs partikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) og ved å utføre ko-mikroniseringen i et kulemølleapparat i 2 timer.
Blanding B ble fremstilt ifølge eksempel 1 men etter blanding i 6 minutter og deretter siling gjennom en 255 pm sil.
Den harde pellet-sluttformuleringen ble fremstilt ifølge Eksempel 1.
Partikkelstørrelse fordelingen, vannkontakt vinkelen og graden av belegg for den mikroniserte blandingen (blanding A), og fordelingsjevnhet av den aktive ingrediens for sluttformuleringen (blanding B), bestemt som tidligere beskrevet, er rapportert i tabell 4.
Analoge resultater ble oppnådd etter å fremstille blanding B ved å blande i 4 timer uten screening gjennom en sil.
In-vitro ytelsene, bestemt som tidligere beskrevet, er rapportert i Tabell 5.
Som det kan sees fra resultatene, viser også slike formuleringer utmerkede karakteristikker enten i form av flyteevneegenskaper og i form av aerosolytelser.
Eksempel 3 - Bestemmelse av egnede mengder av Magnesium stearat som skal tilsettes i formuleringen
Prøver på forhåndsblandinger ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 2 i et kulemøl-leapparat i 2 timer anvendende a-Laktose monohydrat SorboLac 400 (Meggle microtose) med en utgangspartikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) og magnesiumstearat med en utgangs partikkelstørrelse på 3 til 35 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 98:2, 95:5 og 90:10 vekt% (blandinger A).
Blandinger B og den harde pellet sluttformuleringen ble fremstilt som tidligere beskrevet; mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringene viste seg å være 0,3, 0,75 og 1,5 vekt%, henholdsvis. Fordelingsjevnheten av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelse ble bestemt som tidligere beskrevet. Resultatene oppnådd er rapportert i Tabell 6.
I alle tilfeller, oppnås gode ytelser i form av fine partikkeldoser, spesielt med 0,3 vekt% av magnesiumstearat i sluttformuleringen.
Eksempler 4 - Ordnede blandinger pulverformuleringer.
Pulverblandinger ble fremstilt ved blanding av kommersielt tilgjengelige a-laktose monohydrat med forskjellig partikkelstørrelse og formoterol fumarat for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 20 mg bærer. Blanding ble utført i glassmorter i 30 minutter. Fordelings jevnheten av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser ble bestemt som tidligere beskrevet. Resultatene er rapportert i Tabell 7.
Resultatene indikerer at ved fremstilling av ordnede blandinger inneholdende formoterol fumarat som aktiv ingrediens ifølge læren av kjent teknikk, er ytelsene av formuleringene meget lave.
Eksempel 5 - Pulverformulerinqer inneholdende forskjellige mengder av fine lakto-separtikler.
Bærer A - a-Laktose monohydrat Spherolac 100 (90-150 pm) og Sorbolac 400 med en partikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 95:5 vekt% ble blandet i en morter i 15 minutter.
Bærer B - a-Laktose monohydrat Spherolac 100 (90-150 pm) og mikronisert laktose (partikkelstørrelse under 5 pm) i forholdet 95:5 vekt/vekt ble blandet i en morter i 15 minutter.
Bærer C - a-Laktose monohydrat Spherolac 100 (150-250 pm) og Sorbolac 400 med en partikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 95:5 vekt% ble blandet i en morter i 30 minutter.
Bærer D - a-Laktose monohydrat Spherolac 100 (150-250 pm) og Sorbolac 400 partikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 90:10 vekt% ble blandet i en morter i 30 minutter.
I tilfellet av alle formuleringene testet, ble bærerne blandet med formoterol fumarat i morter i 15 minutter for å oppnå et forhold på 12 pg aktivt stoff til 25 mg bærer.
Resultatene i form av innholdsjevnhet og in-vitro aerosolytelser er rapportert i tabell 8.
Resultatene indikerer at ytelsene av slike formuleringer i tillegg er meget dårlige.
Eksempel 6 - " Hard- pel I et formulering inneholdende grov laktose ( PrismaLac 40 fraksjon under 355 um) oo fin laktose".
a-Laktose monohydrat PrismaLac 40 med en partikkelstørrelse under 355 pm og
Sorbolac 400 med en partikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 60:40 vekt% ble først manuelt ristet i 10 minutter for promotere aggre-gering og deretter blandet i en Turbula blander i 30 minutter ved 42 rpm. De sfæroniserte partikler ble blandet med formoterol fumarat i en Turbula blander i 30 minutter ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 15 mg bærer.
Resultatene i form av fordelingsjevnhet av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 9.
Resultatene indikerer at formuleringen uten magnesium-stearat har meget dårlig ytelse.
Eksempel 7 - Effekt av tilsetning av magnesiumstearat ved enkel blanding
Formulerin<g>Aa-Lactose monohydrat Pharmatose 325 M (30-100 pm) og magnesiumstearat i forholdet 99,75:0,25 vekt% ble blandet i en Turbula blander i 2 timer ved 42 rpm. Blandingen ble blandet med formoterol fumarat i en Turbula blander i 30 minutter ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 25 mg bærer.
Formulerin<g>B- som rapportert over men a-Laktose monohydrat SpheroLac 100 (90-150 pm) i stedet for Pharmatose 325 M.
Formulerin<g>C- a-Laktose monohydrat PrismaLac 40 (med en partikkelstørrelse under 355 pm) og mikronisert laktose med en partikkelstørrelse under 5 pm i forholdet 40:60 vekt% ble blandet i en Turbula blander i 60 min ved 42 rpm. 99,75 vekt% av den resulterende blandingen og 0,25 vekt% av magnesiumstearat ble blandet i en Turbula blander i 60 min ved 42 rpm. Den resulterende blandingen ble tilslutt blandet med formoterol fumarat i en Turbula blander i 30 min ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 15 mg av bæreren.
Formulering D- Sorbolac 400 med en partikkelstørrelse under 30 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) og magnesiumstearat i forholdet 98:2 vekt% ble blandet i en høy skjærblander i 120 min (blanding A). 85 vekt% a-laktose monohydrat CapsuLac (212 - 355 pm) og 15 vekt% av blanding A ble blandet i Turbula i 2 timer ved 42 rpm (blanding B); mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen er 0,3 vekt%. Mikronisert formoterol fumarat ble plassert på toppen av blanding B og blandet i en Turbula blander i 10 min ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 20 mg bærer.
Formulering E- Mikronisert laktose med en partikkelstørrelse under 10 pm (d(v,
0,5) på omtrent 3 pm) og magnesiumstearat i forholdet 98:2 vekt% ble blandet i en Sigma Blade blander i 60 min (blanding A). 85 vekt% av a-laktose monohydrat CapsuLac (212-355 pm) og 15 vekt% av blanding A ble blandet i Turbula i 2 t ved 42 rpm (blanding B); mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen er 0,3 vekt%. Mikronisert formoterol fumarat ble plassert på toppen av blanding B og blandet i en Turbula blander i 10 min ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg aktivt stoff til 20 mg bærer.
Resultatene i form av fordelingsjevnhet av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 10.
Formuleringer der magnesiumstearat tilsettes, ved enkel blanding, til totalmengden av laktose (formuleringer A-B-C) viser meget dårlig ytelse; ingen signifikante for-skjeller i ytelsen av formuleringene ble observert anvendende laktose av forskjellig partikkelstørrelse.
Formuleringer der magnesiumstearat tilsettes ved en høyenergi blanding til en liten mengde av fin laktose (blanding A av formuleringene D og E) viser en betydelig økning i ytelsene. I tillegg har partikkelstørrelsen av den fine laktosen anvendt en betydelig effekt på nedbrytningsegenskapene av sluttformuleringen; faktisk viser formulering E fremstilt anvendende en mikronisert laktose en betydelig forbedret ytelse sammenlignet med formulering D.
Eksempel 8 - Effekt av mengden mikronisert forhåndsblandinq i sluttformuleringen
a-Lactose monohydrat SpheroLac 100 (Meggle EP D30) med en utgangspartik-kelstørrelse på 50 til 400 pm (d(v, 0,5) på omtrent 170 pm) og magnesiumstearat med en utgangs-partikkelstørrelse på 3 til 35 pm (d(v, 0,5) fra omtrent 10 pm) i forholdet 98:2 vekt% ble sammenmalt i et strålemølleapparat (blanding A). Forskjellige forhold av a-laktose monohydrat Capsulac (212-355 pm) og blanding A ble plassert i en rustfri stålbeholder og blandet i en Turbula blander i fire timer ved 32 rpm (blandinger B).
Mikronisert formoterol fumarat ble plassert på toppen av blandinger B og blandet i en Turbula blander i 30 minutter ved 32 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg aktivt stoff til 20 mg total blanding. Mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen varierer mellom 0,05 og 0,6 vekt%.
Resultatene i form av fordelingsjevnhet av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 11.
Resultatene indikerer at ytelsene av alle formuleringene er gode.
Eksempel 9 - Hard pellet formulering inneholdende grov laktose ( CapsuLac 212- 355 um). en mikronisert forhåndsblanding Laktose/ magnesiumstearat blanding oppnådd ved strålemalinq og budesonid som aktiv ingrediens.
Blandinger A og B ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1.
Mikronisert budesonid ble tilsatt til blanding B og blandet i en Turbula blander i 30 min ved 42 rpm for å oppnå et forhold på 200 pg av aktivt stoff til 20 mg bærer; mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen er 0,3 vekt%. Sluttformuleringen (hard pellet formulering) ble latt hvile i 10 min.
Resultatene i form av fordelingsjevnhet av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 12.
Resultatene demonstrerer at læren av foreliggende oppfinnelse også kan anvendes til fremstillingen av en pulveraktig formulering av budesonid utstyrt med gode ytelser i form av finpartikkel fraksjon.
Eksempel 10 - Formulering inneholdende laktose 90- 150 um. en mikronisert forhåndsblanding laktose/ magnesiumstearat blanding oppnådd ved strålemaling og formoterol som aktiv ingrediens.
a-Lactose monohydrat SpheroLac 100 (Meggle EP D30) med en utgangspartik-kelstørrelse på 50 til 400 pm (d(v, 0,5) på omtrent 170 pm) og magnesium stearat med en utgangspartikkelstørrelse på 3 til 35 pm (d(v, 0,5) på omtrent 10 pm) i forholdet 98:2 vekt% ble sammenmalt i et strålemølleapparat (blanding A).
92,5 vekt% av a-laktose monohydrat Spherolac med en utgangspartikkelstørrelse på 90 til 150 pm (d(v, 0,5 på omtrent 145 pm) og 7,5 vekt% av blanding A ble plassert i en rustfri stålcontainer og blandet i en Turbula blander i fire timer ved 32 rpm (blandinger B).
Mikronisert formoterol fumarat ble plassert på toppen og blandinger B og blandet i en Turbula blander i 30 minutter ved 32 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 20 mg total blanding. Mengden av magnesiumstearat i sluttformuleringen er 0,15 vekt%.
Resultatene i form av fordelingsjevnhet av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 13.
Fra de rapporterte resultater, kan det sees at så lenge fraksjonen av fine partikler er mindre enn 10 vekt%, er ytelsene av en formulering inneholdende standard laktose som grov bærerfraksjon og en finpartikkel fraksjon eksipient oppnådd enten ved sammenmaling eller ved sammenblanding, meget gode.
Eksempel 11 - Hard pellet formulering inneholdende grov laktose ( CapsuLac 212-355 um), en mikronisert forhåndsblanding laktose/ maqnesiumstearat blanding oppnådd ved ietmaling og kombinasjonen formoterol/ beclometason dipropionat ( BDP) som aktiv ingrediens.
Blandinger A og B ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1.
Mikronisert formoterol og BDP ble tilsatt til blandingen B og blandet i en Turbula blander i 30 minutter ved 32 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 200 mg av aktivt stoff, henholdsvis, til 20 mg bærer. Mengden av magnesium stearat i sluttformuleringen er 0,3 vekt%. Sluttformuleringen (hard pellet formulering) ble latt hvile i 10 min.
Resultatene i form av fordelingsjevnhet av aktiv ingrediens og in-vitro aerosolytelser er rapportert i Tabell 14.
Resultatene indikerer at, selv i nærvær av en kombinasjon av aktive ingredienser, er ytelsene av formuleringen meget god.
Eksempel 12 - effekt av blandetiden
Forskjellige blandinger ble fremstilt ved å sammenblande Ca<p>suLac 212- 355 um. mikronisert laktose med en partikkelstørrelse under 10 pm (d(v, 0,5) på omtrent 3 pm) og magnesiumstearat i forholdet 89,8:10:0,2 vekt%, i en Turbula blander (32 rpm) ved økende blandetid (1, 2 og 4 timer).
Mikronisert formoterol fumarat ble plassert på toppen av hver blanding og blandet i en Turbula blander i 30 min ved 32 rpm for å oppnå et forhold på 12 pg av aktivt stoff til 20 mg total blanding.
Resultatene i form av fin partikkelfraksjon (FPF) er rapportert i Tabell 15.
Resultatene indikerer at gode ytelse i form av finpartikkelfraksjoner oppnås etter blanding i minst to timer.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for å fremstille en pulverformulering, for anvendelse i en inhalator for tørt pulver, omfattende: i) en fraksjon av fine partikler bestående av en blanding bestående av 90 til 99 vekt% med partikler fra en fysiologisk akseptabel eksipient og 1 til 10 vekt% med magnesium stearat, blandingen har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 35 pm; ii) en fraksjon av grove partikler bestående av en fysiologisk akseptabel bærer med en partikkelstørrelse på minst 175 pm, mengdeforholdet mellom de fine partiklene og de grove bærepartiklene er mellom 5:95 og 30:70 vekt%; og iii) en eller flere aktive ingredienser i mikronisert form valgt fra budesonid og dets epimerer, en langtidsvirkende |32-agonist valgt fra formoterol, TA 2005, stereoisomerer og salter derav, og kombinasjoner av nevnte |32-agonist med et kortikosteroid valgt fra budesonid, 22R-epimeren til budesonid eller beclometason dipropionat; nevnte fremgangsmåte omfattende de følgende trinn: a) å komikronisere eksipientpartiklene og magnesiumstearat partiklene for slik å redusere deres partikkelstørrelse til under 35 pm og samtidig få magnesiumstearat partiklene til delvis å dekke overflaten av eksipientpartiklene; b) å sfæronisere ved å blande den resulterende blanding med de grove bærepartiklene slik at blandingspartiklene hefter til overflaten av de grove bærepartiklene; c) å tilsette ved blanding de aktive partikler i mikronisert form til de sfæroniserte partikler.
2. Fremgangsmåten ifølge krav 1, hvori komikroniseringstrinnet blir utført ved maling.
3. Fremgangsmåten ifølge krav 2, hvori malingen blir utført ved å bruke en dysemølle.
4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 3, hvori fraksjonen med fine partikler i) har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 15 pm.
5. Fremgangsmåte for å fremstille en pulverformulering, for anvendelse i en inhalator for tørt pulver, omfattende: i) en fraksjon av fine partikler bestående av en blanding bestående av 90 til 99 vekt% med partikler fra en fysiologisk akseptabel eksipient og 1 til 10 vekt% med magnesium stearat, blandingen har en partikkelstørrelse på mindre enn 35 pm; ii) en fraksjon av grove partikler bestående av en fysiologisk akseptabel bærer med en partikkelstørrelse på minst 175 pm, mengdeforholdet mellom de fine partiklene og de grove bærepartiklene er mellom 5:95 og 30:70 vekt%; og iii) en eller flere aktive ingredienser i mikronisert form valgt fra budesonid og dets epimerer, en langtidsvirkende |32-agonist valgt fra formoterol, TA 2005, stereoisomerer og salter derav, og kombinasjoner av nevnte p2-agonist med et kortikosteroid valgt fra budesonid, 22R-epimeren til budesonid eller beclometason dipropionat; nevnte fremgangsmåte omfattende de følgende trinn: a) å blande eksipientpartiklene, på mikronisert form, og magnesiumstearat partiklene på en slik måte at magnesiumstearat partiklene delvis dekker overflaten av eksipientpartiklene; b) å sfæronisere ved å blande den resulterende blanding med de grove bærepartiklene slik at blandingspartiklene hefter til overflaten av de grove bærepartiklene; c) å tilsette ved blanding de aktive partikler til de sfæroniserte partikler.
6. Fremgangsmåten ifølge krav 5, hvori eksipientpartiklene har en partikkelstørrelse på mindre enn 35 pm.
7. Fremgangsmåten ifølge krav 6, hvori partikkelstørrelsen er mindre enn 15 pm.
8. Fremgangsmåte for å fremstille en pulverformulering, for anvendelse i en inhalator for tørt pulver, omfattende: i) en fraksjon av fine partikler bestående av en blanding bestående av 90 til 99 vekt% med partikler fra en fysiologisk akseptabel eksipient og 1 til 10 vekt% med magnesium stearat, blandingen har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 35 pm; ii) en fraksjon av grove partikler bestående av en fysiologisk akseptabel bærer med en partikkelstørrelse på minst 175 pm, mengdeforholdet mellom de fine partiklene og de grove bærepartiklene er mellom 5:95 og 30:70 vekt%; og iii) en eller flere aktive ingredienser i mikronisert form valgt fra budesonid og dets epimerer, en langtidsvirkende |32-agonist valgt fra formoterol, TA 2005, stereoisomerer og salter derav, og kombinasjoner av nevnte p2-agonist med et kortikosteroid valgt fra budesonid, 22R-epimeren til budesonid eller beclometason dipropionat; nevnte fremgangsmåte omfattende de følgende trinn: a) å sammenblande de grove bærerpartiklene, de fine eksipientpartiklene og magnesiumstearatpartiklene i ikke mindre enn 2 timer; og b) å tilsette ved blanding de aktive partikler i mikronisert form til blandingen.
NO20110885A 2000-04-17 2011-06-20 Farmasøytiske formuleringer for tørt pulverinhalatorer i form av harde pelleter NO336687B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0009469.8A GB0009469D0 (en) 2000-04-17 2000-04-17 Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
EP00113608 2000-06-27
PCT/EP2001/004338 WO2001078693A2 (en) 2000-04-17 2001-04-17 Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20110885L true NO20110885L (no) 2002-12-17
NO336687B1 NO336687B1 (no) 2015-10-19

Family

ID=26071084

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20024973A NO342999B1 (no) 2000-04-17 2002-10-16 Pulver for bruk i en tørrpulverinhalator, samt fremgangsmåte for fremstilling derav
NO20024971A NO20024971L (no) 2000-04-17 2002-10-16 Forbedringer av formuleringer for anvendelse i inhaleringsinnretninger
NO20024980A NO332025B1 (no) 2000-04-17 2002-10-16 Farmasoytiske formuleringer for torrpulverinhalatorer i form av harde pelleter
NO20110885A NO336687B1 (no) 2000-04-17 2011-06-20 Farmasøytiske formuleringer for tørt pulverinhalatorer i form av harde pelleter

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20024973A NO342999B1 (no) 2000-04-17 2002-10-16 Pulver for bruk i en tørrpulverinhalator, samt fremgangsmåte for fremstilling derav
NO20024971A NO20024971L (no) 2000-04-17 2002-10-16 Forbedringer av formuleringer for anvendelse i inhaleringsinnretninger
NO20024980A NO332025B1 (no) 2000-04-17 2002-10-16 Farmasoytiske formuleringer for torrpulverinhalatorer i form av harde pelleter

Country Status (32)

Country Link
US (4) US6884794B2 (no)
EP (6) EP1274406B1 (no)
JP (2) JP2003530425A (no)
KR (1) KR20030069047A (no)
CN (1) CN1424909A (no)
AT (5) ATE339195T1 (no)
AU (3) AU4859501A (no)
BR (3) BR0110139A (no)
CA (3) CA2406201C (no)
CY (1) CY1107315T1 (no)
CZ (1) CZ301904B6 (no)
DE (3) DE60125344T2 (no)
DK (3) DK1274406T3 (no)
DZ (1) DZ3315A1 (no)
EE (1) EE05257B1 (no)
ES (3) ES2275669T3 (no)
GB (2) GB2363988A (no)
HU (4) HU229797B1 (no)
IL (1) IL152306A0 (no)
MA (1) MA26892A1 (no)
MX (3) MXPA02010212A (no)
MY (1) MY129384A (no)
NO (4) NO342999B1 (no)
NZ (1) NZ521887A (no)
PE (1) PE20011227A1 (no)
PL (3) PL204251B1 (no)
PT (3) PT1719505E (no)
SA (1) SA01220062B1 (no)
SI (2) SI1719505T1 (no)
SK (1) SK284248B6 (no)
TN (1) TNSN01060A1 (no)
WO (3) WO2001078695A2 (no)

Families Citing this family (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9515182D0 (en) * 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
GB9703673D0 (en) * 1997-02-21 1997-04-09 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for the formation of particles
US20070212422A1 (en) * 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
US20060171899A1 (en) * 1998-12-10 2006-08-03 Akwete Adjei Water-stabilized aerosol formulation system and method of making
IT1309592B1 (it) * 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
PT1158958E (pt) * 1999-03-05 2007-08-13 Chiesi Farma Spa ''composições farmacêuticas em pó, melhoradas, para inalação''
GB0009468D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
GB0009469D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0012260D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
GB0012261D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
KR100949539B1 (ko) 2000-06-27 2010-03-25 벡투라 리미티드 약학 조성물용 입자의 제조 방법
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
EP1920763B2 (en) 2000-11-30 2022-06-15 Vectura Limited Pharmaceutical compositions for inhalation
ES2689704T3 (es) * 2000-11-30 2018-11-15 Vectura Limited Partículas para usar en una composición farmacéutica
EP1337241B1 (en) † 2000-11-30 2008-01-02 Vectura Limited Method of preparing microparticles for use in pharmaceutical compositions for inhalation
WO2002056948A1 (en) 2001-01-17 2002-07-25 Vectura Limited An inhaler device
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
AU2002333644A1 (en) 2001-09-17 2003-04-01 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
US7931533B2 (en) 2001-09-28 2011-04-26 Igt Game development architecture that decouples the game logic from the graphics logics
SE0200312D0 (sv) 2002-02-01 2002-02-01 Astrazeneca Ab Novel composition
US20050191357A1 (en) * 2002-03-20 2005-09-01 Yoshiaki Kawashima Method of manufacturing chemical-containing composite particles
FI116657B (fi) * 2002-03-28 2006-01-31 Focus Inhalation Oy Menetelmä kantoainehiukkasten käsittelemiseksi ja niiden käyttö
US20030235538A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
US7582284B2 (en) * 2002-04-17 2009-09-01 Nektar Therapeutics Particulate materials
GB0216562D0 (en) 2002-04-25 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
EP1599209B1 (en) * 2002-08-21 2011-08-17 Norton Healthcare Limited Inhalation composition
WO2004028545A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-08 Astrazeneca Ab A COMBINATION OF A LONG-ACTING β2-AGONIST AND A GLUCOCORTICOSTEROID IN THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1452179A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
US20060147389A1 (en) * 2004-04-14 2006-07-06 Vectura Ltd. Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency
AU2004231342A1 (en) * 2003-04-14 2004-11-04 Vectura Ltd Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency
US7094545B2 (en) * 2003-04-30 2006-08-22 Ferring Bv Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof
EP1646370A1 (en) * 2003-07-11 2006-04-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations
EP1643973A1 (en) * 2003-07-11 2006-04-12 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising magnesium stearate
CN1826099B (zh) * 2003-07-25 2010-06-09 凡林有限公司 固体剂型药物组合物及其制造方法
EP1500390B1 (en) * 2003-07-25 2005-08-17 Ferring B.V. Pharmaceutical desmopressin composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof
GB0321607D0 (en) * 2003-09-15 2003-10-15 Vectura Ltd Manufacture of pharmaceutical compositions
GB0327723D0 (en) 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
US20060292081A1 (en) * 2003-09-15 2006-12-28 Vectura Limited Methods for preparing pharmaceutical compositions
GB0324918D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
GB0326632D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
EP1691782A1 (en) * 2003-12-03 2006-08-23 Microdrug AG Medical product containing tiotropium
SE0303269L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
SE0303571D0 (sv) * 2003-12-03 2003-12-22 Microdrug Ag Medical product for moisture-sensitive medicaments
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
SE0303569L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag DPI för avlämning av fuktkänsliga medikament
US7018653B2 (en) 2003-12-29 2006-03-28 Ferring B.V. Method for preparing solid dosage form of desmopressin
JO3102B1 (ar) * 2004-03-17 2017-09-20 Chiesi Framaceutici S P A صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة
RU2006141358A (ru) * 2004-04-23 2008-05-27 Сайдекс, Инк. (Us) Препаративная форма для ингалятора сухого порошка, содержащая простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина
GB0409703D0 (en) 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
GB0425758D0 (en) * 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
GB0426301D0 (en) * 2004-11-30 2004-12-29 Vectura Ltd Pharmaceutical formulations
RU2007133547A (ru) 2005-02-10 2009-03-20 Глаксо Груп Лимитед (GB) Способы получения лактозы с использованием методов предварительной сортировки и приготовляемые из нее фармацевтические композиции
KR20070110418A (ko) * 2005-03-09 2007-11-16 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 입자 및 그 입자를 함유하는 제제
WO2006105401A2 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
GB0525254D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Jagotec Ag Powder compositions for inhalation
GB0613161D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
GB0622818D0 (en) * 2006-11-15 2006-12-27 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
EP1944018A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation
WO2008097664A1 (en) * 2007-02-11 2008-08-14 Map Pharmaceuticals, Inc. Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile
JP2010534248A (ja) 2007-07-21 2010-11-04 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド ５−ピリジノン置換インダゾール
EP2222639A1 (en) 2007-11-21 2010-09-01 Decode Genetics EHF Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
ES2523580T3 (es) 2008-01-11 2014-11-27 Albany Molecular Research, Inc. Piridoindoles substituidos con (1-Azinona)
EP2292089A1 (en) 2008-01-11 2011-03-09 Astellas Pharma Inc. Model animal having both pain in testis or testis-related discomfort actions and frequent urination
EP2080508A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
EP2191821A1 (en) * 2008-11-26 2010-06-02 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Microparticles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone having improved adhesion properties for dry powder inhalation
RU2506266C2 (ru) 2009-01-26 2014-02-10 Израэл Инститьют Фо Байолоджикал Рисерч Бициклические гетероциклические спиросоединения
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
WO2010097188A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a salt of carmoterol and a corticosteroid
ES2739352T3 (es) 2009-02-26 2020-01-30 Glaxo Group Ltd Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
MX2011011123A (es) * 2009-04-24 2011-11-04 Schering Corp Formulaciones de aglomerado utiles en inhaladores de polvo seco.
WO2011015289A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl] amino]ethyl]-2(1h)-quinolinone hemi-fumarate
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
EP2360147A1 (en) 2010-02-22 2011-08-24 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process for preparing crystalline particles of a salt of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1H)-quinolinone (carmoterol)
WO2011120779A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation
EP2560611B1 (en) * 2010-04-21 2018-01-03 Chiesi Farmaceutici S.p.A. "process for providing particles with reduced electrostatic charges"
AU2011245117B2 (en) 2010-04-30 2015-03-12 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Anti-C5a antibodies and methods for using the antibodies
EP2575786B1 (en) 2010-06-03 2017-11-15 Sima Patent ve Lisanslama Hizmetleri Ltd.Sti. Process for dry powder formulations
WO2011160920A1 (en) * 2010-06-22 2011-12-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug
MA34449B1 (fr) * 2010-08-03 2013-08-01 Chiesi Farma Spa Formulation de poudre seche comprenant un inhibiteur de phosphodiesterase
EP2611416B1 (en) * 2010-09-03 2015-08-19 Pharmaterials Ltd. Pharmaceutical composition suitable for use in a dry powder inhaler
KR101915241B1 (ko) 2010-09-29 2018-11-06 풀매트릭스 오퍼레이팅 컴퍼니, 인크 흡입용의 1가 금속 양이온 건조 분말
WO2012041717A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Use of magnesium stearate in dry powder formulations for inhalation
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
US9808030B2 (en) 2011-02-11 2017-11-07 Grain Processing Corporation Salt composition
TR201105367A2 (tr) * 2011-06-02 2012-12-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Akış özellikleri geliştirilmiş bir kuru toz formülasyonu.
TR201205852A2 (tr) * 2011-06-02 2012-12-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş yeni kuru toz formülasyonu.
WO2013109215A1 (en) * 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Preparation of dry powder formulations comprising formoterol
WO2013109210A1 (en) * 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Dry powder formulations comprising budesonide
EP2804583A1 (en) * 2012-01-16 2014-11-26 Mahmut Bilgic Dry powder formulations comprising r-formoterol as active agent
RS63706B1 (sr) * 2012-01-25 2022-11-30 Chiesi Farm Spa Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom
US20150010527A1 (en) 2012-02-01 2015-01-08 Protalix Ltd. Dnase i polypeptides, polynucleotides encoding same, methods of producing dnase i and uses thereof in therapy
CA2865972C (en) 2012-02-29 2022-01-04 Pulmatrix, Inc. Inhalable dry powders
MX355299B (es) 2012-03-13 2018-04-11 Respivert Ltd Inhibidores de cinasa de fosfoinositida 3 cristalina.
CA2869849A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles comprising nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, vilanterol trifenatate and fluticasone furoate
WO2014007771A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
US10111957B2 (en) * 2012-07-05 2018-10-30 Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising glucose anhydrous
CN109846862A (zh) 2012-10-25 2019-06-07 通用医疗公司 治疗阿尔茨海默病及相关疾病的组合疗法
US11052202B2 (en) 2012-11-07 2021-07-06 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Drug delivery device for the treatment of patients with respiratory diseases
US9757395B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
US9757529B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
BR112015017784A2 (pt) 2013-01-28 2017-07-11 Incozen Therapeutics Pvt Ltd método para tratar distúrbios autoimunes, respiratórios e inflamatórios por inalação de n-óxido de roflumilast
GB201305825D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Vectura Ltd New use
JP6505079B2 (ja) 2013-03-29 2019-04-24 アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 補体ｃ５を標的とする治療薬の血清半減期を増加させるための組成物及び方法
EP3607941A1 (en) 2013-04-30 2020-02-12 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
EP2821061B1 (en) * 2013-07-01 2017-12-20 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Novel inhalation formulations
PL3019153T3 (pl) * 2013-07-11 2019-02-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Preparat proszkowy zawierający środek antycholinergiczny, kortykosteroid i środek beta-adrenergiczny do podawania wziewnego
EP3052092A2 (en) * 2013-10-02 2016-08-10 Vectura Limited Method and apparatus
US9427376B2 (en) * 2013-10-10 2016-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient
CN110305095A (zh) 2013-10-22 2019-10-08 综合医院公司 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法
NZ631007A (en) 2014-03-07 2015-10-30 Alexion Pharma Inc Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics
US9554992B2 (en) 2014-06-09 2017-01-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a combination of an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
TR201407010A2 (tr) 2014-06-16 2015-12-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilanterol formülasyonları.
EP2957552B1 (en) 2014-06-16 2020-01-22 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Vilanterol formulations
WO2016005443A1 (en) * 2014-07-09 2016-01-14 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A process for the preparation of formulations for inhalation
US20170304459A1 (en) 2014-10-10 2017-10-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide
CN107106641B (zh) 2014-10-31 2021-12-21 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 粉末制剂
RU2693201C1 (ru) * 2015-06-23 2019-07-01 Шлюмберже Текнолоджи Б.В. Распознание расклинивающего агента с помощью мобильного устройства
US11224594B2 (en) * 2015-09-16 2022-01-18 Philip Morris Products S.A. Nicotine formulations and methods of making and using the same
DK3620176T3 (da) 2015-11-16 2021-09-20 Chiesi Farm Spa Fremgangsmåde til fremstilling af en tørpulverformulering omfattende et anticholinergikum, et corticosteroid og et beta-adrenergikum
HUE056402T2 (hu) 2015-11-16 2022-02-28 Chiesi Farm Spa Eljárás antikolinerg szert, kortikoszteroidot és béta-adrenerg szert tartalmazó száraz porkészítmény elõállítására
MX2018007512A (es) 2015-12-24 2018-09-17 Philip Morris Products Sa Capsula de particula de nicotina.
US20190240194A1 (en) 2016-08-31 2019-08-08 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
BR112019023386A2 (pt) * 2017-05-11 2020-06-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Processo para preparar uma formulação em pó para inalação para uso em um inalador de pó seco
US10786450B2 (en) 2017-05-11 2020-09-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
US10583085B2 (en) 2017-05-17 2020-03-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carrier particles for dry powder formulations for inhalation
CN111133006A (zh) 2017-07-14 2020-05-08 西托姆克斯治疗公司 抗cd166抗体及其用途
CN111107788B (zh) * 2017-07-26 2023-12-19 深圳帧观德芯科技有限公司 具有空间扩展性x射线源的x射线成像系统
BR112020001703B1 (pt) 2017-07-27 2024-01-02 Alexion Pharmaceuticals, Inc Solução aquosa estável compreendendo um anticorpo anti-c5, método para produção desta solução, uso da mesma para tratar uma condição associada ao complemento e kit terapêutico compreendendo a mesma
WO2019060604A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. INHALABLE MEDICINE
EP3684338A4 (en) 2017-09-22 2021-06-23 Otitopic Inc. DRY POWDER COMPOSITIONS CONTAINING MAGNESIUM STEARATE
WO2019060797A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. PROCESS FOR PRODUCING POWDERS FOR INHALING
US10786456B2 (en) 2017-09-22 2020-09-29 Otitopic Inc. Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation
WO2019067708A1 (en) * 2017-09-27 2019-04-04 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. METHOD FOR DECREASING PARTICLE SIZE
KR20210071943A (ko) * 2018-07-02 2021-06-16 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 크로몰린 소듐 및 α-락토스의 분말화된 제형
US11813360B2 (en) 2018-07-27 2023-11-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carrier particles for dry powder formulations for inhalation
KR20210042412A (ko) 2018-09-06 2021-04-19 주식회사 이노파마스크린 천식 또는 파킨슨병 치료를 위한 방법 및 조성물
CN112969490B (zh) 2018-10-30 2024-07-12 奇斯药制品公司 用于向机械辅助呼吸患者施用药物的设备
WO2020123691A2 (en) 2018-12-12 2020-06-18 Kite Pharma, Inc Chimeric antigen and t cell receptors and methods of use
BR112021021775A2 (pt) 2019-04-29 2022-01-04 Insmed Inc Composições de pó seco de pró-fármacos de treprostinil e métodos de uso destas
EP4034079A1 (en) 2019-09-24 2022-08-03 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation
KR20230005268A (ko) 2020-04-24 2023-01-09 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 항-cd19 항체 및 이의 용도
US20230277524A1 (en) 2020-05-22 2023-09-07 Trailhead Biosystems Inc. Combination therapy for treatment of viral infections
CN112451509B (zh) * 2020-12-19 2023-03-07 沈阳药科大学 一种川丁特罗吸入粉雾剂及其制备方法
EP4320149A1 (en) 2021-04-09 2024-02-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies targeting complement factor d and uses therof
IL307939A (en) 2021-04-26 2023-12-01 Millennium Pharm Inc Anti-CLEC12A antibodies and uses thereof
AU2022266583A1 (en) 2021-04-26 2023-10-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-adgre2 antibodies and uses thereof
TW202330612A (zh) 2021-10-20 2023-08-01 日商武田藥品工業股份有限公司 靶向ｂｃｍａ之組合物及其使用方法
CN118475343A (zh) 2021-12-21 2024-08-09 凯西制药公司 填充在具有改善的耐湿性的吸入器中的干粉制剂
WO2023117967A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity
WO2023150747A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Insmed Incorporated Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof
WO2024062007A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
GB1381872A (en) 1971-06-22 1975-01-29 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions for inhalation
GB1520247A (en) 1974-08-10 1978-08-02 Fisons Ltd Pelletised medicament formulations
GB1571629A (en) 1977-11-30 1980-07-16 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions containing beclomethasone dipropionate
US4349542A (en) * 1979-06-08 1982-09-14 National Research Development Corporation Mixture containing active ingredient and dendritic crystalline sugar for tableting
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
EP0441740B1 (de) 1990-01-29 1993-09-22 Ciba-Geigy Ag Verfahren und Vorrichtung zur Dosierung eines feinkörnigen Pulvers
DE4140689B4 (de) * 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU660824B2 (en) 1992-06-12 1995-07-06 Teijin Limited Pharmaceutical preparation for intra-airway administration
GB2269992A (en) 1992-08-14 1994-03-02 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Powder inhalation formulations
GB9322014D0 (en) * 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4425255A1 (de) 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
SE9700136D0 (sv) 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
SE9700134D0 (sv) 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
WO1999016541A1 (en) * 1997-09-30 1999-04-08 Mortimer Technology Holdings Ltd. A process and apparatus for treating particulate matter
EA003196B1 (ru) * 1998-03-16 2003-02-27 Инхэл Терапьютик Системз, Инк Способ подачи действующего вещества в виде аэрозоля
CA2347856C (en) 1998-11-13 2009-02-17 Jago Research Ag Dry powder for inhalation
GB9826783D0 (en) 1998-12-04 1999-01-27 Scherer Ltd R P Inhalation powders
PT1158958E (pt) 1999-03-05 2007-08-13 Chiesi Farma Spa ''composições farmacêuticas em pó, melhoradas, para inalação''
ES2343124T3 (es) * 1999-10-29 2010-07-23 Novartis Ag Composiciones de polvo seco con dispersabilidad mejorada.
GB0009468D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0009469D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
KR100949539B1 (ko) * 2000-06-27 2010-03-25 벡투라 리미티드 약학 조성물용 입자의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012255035A (ja) 2012-12-27
ATE377416T1 (de) 2007-11-15
EP1276473B1 (en) 2007-11-07
CA2406119A1 (en) 2001-10-25
MA26892A1 (fr) 2004-12-20
ATE513542T1 (de) 2011-07-15
HU229797B1 (en) 2014-07-28
HUP0300499A2 (en) 2003-07-28
JP2003530425A (ja) 2003-10-14
DE60123031D1 (de) 2006-10-26
DE60131265D1 (de) 2007-12-20
EP1829533A2 (en) 2007-09-05
WO2001078695A2 (en) 2001-10-25
ES2272473T3 (es) 2007-05-01
EP1276472B1 (en) 2006-12-20
EP1719505A3 (en) 2007-07-18
IL152306A0 (en) 2003-05-29
US7223748B2 (en) 2007-05-29
WO2001078693A3 (en) 2002-01-17
GB2363988A (en) 2002-01-16
PL204251B1 (pl) 2009-12-31
EP1276472A2 (en) 2003-01-22
NO20024971L (no) 2002-12-17
SI1274406T1 (sl) 2007-02-28
US20030180227A1 (en) 2003-09-25
DK1274406T3 (da) 2007-01-22
NO20024971D0 (no) 2002-10-16
GB2363987A (en) 2002-01-16
HU230464B1 (hu) 2016-07-28
HUP0300593A3 (en) 2006-07-28
EP1719505A2 (en) 2006-11-08
ES2275669T3 (es) 2007-06-16
KR20030069047A (ko) 2003-08-25
DE60125344D1 (de) 2007-02-01
PL358640A1 (en) 2004-08-09
NO20024973D0 (no) 2002-10-16
GB0109431D0 (en) 2001-06-06
MXPA02010212A (es) 2004-06-29
CZ20023437A3 (cs) 2003-02-12
DK1719505T3 (da) 2011-12-05
SK14912002A3 (sk) 2003-03-04
AU4859501A (en) 2001-10-30
ATE521340T1 (de) 2011-09-15
HUP0300593A2 (hu) 2003-09-29
WO2001078695A3 (en) 2002-03-14
ATE339195T1 (de) 2006-10-15
SI1719505T1 (sl) 2011-12-30
ES2292576T3 (es) 2008-03-16
DZ3315A1 (fr) 2001-10-25
WO2001078694A3 (en) 2002-03-14
BR0110301A (pt) 2003-12-30
MY129384A (en) 2007-03-30
CY1107315T1 (el) 2012-11-21
EP1829533B1 (en) 2011-06-22
EP1274406A2 (en) 2003-01-15
HUP1300117A2 (en) 2003-07-28
WO2001078693A2 (en) 2001-10-25
DE60131265T2 (de) 2008-03-06
EP1276473A2 (en) 2003-01-22
BR0110141A (pt) 2003-01-28
DK1276472T3 (da) 2007-04-16
NO336687B1 (no) 2015-10-19
SK284248B6 (sk) 2004-12-01
EP1274406B1 (en) 2006-09-13
CA2405767C (en) 2011-07-05
AU4858101A (en) 2001-10-30
EP1829533A3 (en) 2007-10-31
PL358875A1 (en) 2004-08-23
PL359289A1 (en) 2004-08-23
CA2406119C (en) 2009-07-07
CA2406201A1 (en) 2001-10-25
DE60125344T2 (de) 2007-07-19
CN1424909A (zh) 2003-06-18
PT1719505E (pt) 2011-10-24
CA2405767A1 (en) 2001-10-25
EP2272508B1 (en) 2020-03-25
EP1719505B1 (en) 2011-08-24
US8182791B2 (en) 2012-05-22
EE200200593A (et) 2004-04-15
EE05257B1 (et) 2010-02-15
NZ521887A (en) 2004-06-25
PT1274406E (pt) 2007-01-31
SA01220062B1 (ar) 2006-11-05
EP2272508A3 (en) 2012-01-18
WO2001078694A2 (en) 2001-10-25
NO20024973L (no) 2002-12-16
NO20024980D0 (no) 2002-10-16
PL204213B1 (pl) 2009-12-31
AU2001258343A1 (en) 2001-10-30
EP2272508A2 (en) 2011-01-12
HUP0300490A2 (en) 2003-07-28
ATE348603T1 (de) 2007-01-15
NO342999B1 (no) 2018-09-24
US20120308613A1 (en) 2012-12-06
US20030175214A1 (en) 2003-09-18
PT1276472E (pt) 2007-02-28
NO20024980L (no) 2002-12-17
MXPA02010213A (es) 2005-07-01
BR0110139A (pt) 2002-12-31
AU784719B2 (en) 2006-06-01
MXPA02010218A (es) 2003-05-23
CZ301904B6 (cs) 2010-07-28
NO332025B1 (no) 2012-05-29
GB0109432D0 (en) 2001-06-06
US20050201950A1 (en) 2005-09-15
CA2406201C (en) 2011-03-22
HU229270B1 (en) 2013-10-28
DE60123031T2 (de) 2007-03-08
TNSN01060A1 (fr) 2005-11-10
PE20011227A1 (es) 2002-01-07
US6884794B2 (en) 2005-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20110885L (no) Farmasoytiske formuleringer for tort pulverinhalatorer i form av harde pelleter
ES2369923T3 (es) Formulaciones farmacéuticas para inhaladores de polvo seco en forma de granulos duros.
EP1158960B1 (en) Modified carrier particles for use in dry powder inhalers
EA031566B1 (ru) Единичная лекарственная форма в форме композиции сухого порошка, применение единичной лекарственной формы и ингалятор сухого порошка, заполненный единичной лекарственной формой
JP2022549445A (ja) 吸入用乾燥粉末製剤のための新規担体粒子

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired