MXPA02010218A - Formulaciones farmaceuticas inhaladores de polvo seco en forma de aglomerados duros. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona una formulacion para administrarse como polvo seco por inhalacion adecuada para el suministro eficaz de ingredientes activos en el tracto bajo respiratorio de pacientes afectados por enfermedades pulmonares tales como el asma. En particular, la invencion proporciona una formulacion que se administra como polvo seco para inhalacion que fluye libremente, que puede producirse de una manera simple, fisica y quimicamente estable, y capaz suministrarse tanto dosis precisas como en una fraccion de particulas muy finas de ingredientes activos de baja fuerza utilizando un dispositivo de resistencia media o alta.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS PARA INHALADORES DE POLVO SECO EN FORMA DE AGLOMERADOS DUROS TÉCNICA ANTERIOR Los antiasmáticos de inhalación son ampliamente usados en el tratamiento de obstrucciones reversibles de las vías respiratorias, inflamación e hipersensibilidad. Actualmente, los sistemas más ampliamente usados por la terapia de inhalación son los inhaladores presurizados de dosis cuantificada (MDIs) , los cuales utilizan un propulsor para expeler o impulsar pequeñas gotas que contienen el producto farmacéutico hacia el tracto respiratorio. Sin embargo, a pesar de su practicidad y popularidad, los MDIs tienen algunas desventajas: i) Las pequeñas gotas que salen del orificio del dispositivo pudieran ser grandes o tener una velocidad extremadamente alta resultando en una deposición orofaringea extensiva en detrimento de la dosis que penetra en los pulmones; la cantidad de fármaco que penetra en el árbol bronquial puede ser reducida aún más por una técnica insuficiente de inhalación, debida a la dificultad común del paciente de sincronizar la forma de accionar el dispositivo con la inspiración; ii) los clorofluorocarbonos (CFCs) , tales como freones REF: 142702 contenidos como propulsores en los MDIs, son desventajosos por razones ambientales debido a su efecto dañino comprobado en la capa de ozono atmosférica. Los inhaladores de polvo seco (DPIs) constituyen una alternativa valida de los MDIs para la administración de fármacos a las vías respiratorias. Las principales ventajas de los DPIs son: i) Al ser sistemas de suministro accionados por la respiración, estos no requieren una coordinación del accionamiento dado que la liberación del fármaco es dependiente de la propia inhalación del paciente; ii) Estos no contienen propulsores que actúen como un riesgo ambiental; iii) la velocidad de las partículas suministradas es la misma o menor que las del flujo de aire inspirado, haciéndolas más propensas a seguir el flujo de aire que las partículas MDI de movimiento rápido, y por tanto se reduce la deposición en el tracto respiratorio superior. Las DPIs pueden dividirse en dos principales clases: i) Inhaladores de dosis única, para la administración de dosis únicas pre-subdivididas del compuesto activo; ii) Inhaladores multidosis de polvo seco (MDIPs) , tanto con dosis únicas pre-subdivididas como precargados con cantidades suficientes de ingrediente activo para varias dosis; cada dosis se define por una unidad de medición dentro del inhalador. En base a los niveles de flujo inspiratorios requeridos (l/min) , que a su vez son dependientes estrictamente de su diseño y de sus característica mecánicas, los DPI se dividen también en: i) dispositivos de baja resistencia (>90 l/min) ; ii) dispositivos de media resistencia (aprox. 60 l/min) iii) dispositivos de alta resistencia (aprox. 30 l/min) Los niveles de flujo reportados se refieren a una caída de presión de 4KPa (KiloPascal) de acuerdo con la "European Pharmacopea" . (Eur Ph) . Los fármacos destinados a la inhalación tales como los polvos secos deberían ser utilizados en la forma de polvo micronizado que se caracterizan por tener partículas con un tamaño de partícula (µm) de algunos micrones. El tamaño mencionado es cuantificado midiendo el diámetro de una esfera equivalente característica, conocido como diámetro aerodinámico, que indica la capacidad de las partículas de ser transportadas estando suspendidas en una corriente de aire. En lo subsiguiente, se considera como tamaño de partícula el diámetro aerodinámico de la masa media (MMAD) que corresponde al diámetro aerodinámico del 50 por ciento en peso de las partículas. Las partículas respirables son generalmente consideradas aquellas con diámetros de 0.5 hasta 6 µm, capaces de penetrar en la zona baja pulmonar, es decir, los sitios alveolares y bronquiales, donde la absorción toma lugar. Las partículas más grandes son en su mayoría depositadas en la cavidad orofaringea, para que no puedan alcanzar los sitios mencionados, mientras que las más pequeñas son exhaladas . Aunque la micronización del fármaco activo es esencial para la deposición en la zona pulmonar baja durante la inhalación, es también conocido que mientras más pequeñas son las partículas, mayores son las fuerzas cohesivas. Las fuerzas cohesivas fuertes obstaculizan la manipulación del polvo durante el proceso de manufactura (vertido, llenado) . Además, estas reducen la fluidez de las partículas mientras que favorecen la aglomeración y/o adhesión de estas a las paredes. En los DPI's multidosis, este fenómeno deteriora la carga del polvo desde el depósito hasta la cámara de atomización, dando lugar a problemas de manipulación y exactitud de medida. Poca fluidez va en detrimento de la fracción respirable de la dosis suministrada, siendo las partículas activas incapaces de abandonar el inhalador, permaneciendo adheridas en el interior del inhalador o bien dejando el inhalador como aglomerados grandes; partículas aglomeradas; que a su vez, no pueden alcanzar las zonas branquiales y alveolares de los pulmones. La incertidumbre por el grado de aglomeración de las partículas entre cada aplicación del inhalador y también entre los inhaladores y los diferentes grupos de partículas, conlleva a una mala reproducibilidad de la dosis. En la técnica anterior, un posible método de mejorar las propiedades de fluidez de estos polvos es aglomerar, de una forma controlada, las partículas micronizadas para formar esferas de densidad y compactación relativamente altas. El proceso es denominado esfereonización mientras que las partículas redondas que son formadas son llamadas aglomerados. Cuando, antes de la esfereonización, el ingrediente activo es mezclado con una variedad de partículas finas de uno a mas excipientes, el producto resultante se ha denominado como aglomerados suaves. Otros polvos para inhalación podrían formularse mezclando el fármaco micronizado con un material vehículo (generalmente lactosa, preferiblemente monohidrato de lactosa) , que consiste en partículas más gruesas para dar lugar a las referidas "mezclas ordenadas" . Sin embargo, tanto las mezclas ordenadas como los aglomerados deberán ser capaces de liberar efectivamente las partículas del fármaco durante la inhalación, con la finalidad de permitirles alcanzar su objetivo en los pulmones . A este respecto, es bien conocido que las fuerzas entre las partículas que aparecen entre los dos ingredientes en las mezclas ordenadas podrían tornarse demasiado altas, y de esta manera evitando la separación de las partículas de fármaco micronizadas de la superficie de las partículas gruesas de vehículo durante la inhalación. La superficie de las partículas de vehículo es, ciertamente, nada suave porque tiene asperezas y hendiduras, que son sitios de alta energía en donde las partículas activas son preferiblemente atraídas y se adhieren con más fuerza. Además, las mezclas ordenadas que consisten de ingredientes activos de baja potencia pudieran también encontrar problemas de uniformidad de distribución y por tanto de medición precisa de la dosis. Por otra parte, los aglomerados suaves pueden alcanzar una coherencia interna tan alta como para comprometer su ruptura en pequeñas partículas durante la inhalación; tal desventaja podría ser considerada como una etapa critica particular cuando son utilizados los inhaladores de polvo seco de alta resistencia. Con estos inhaladores, aún menos energía está disponible para disgregar los aglomerados en pequeñas partículas primarias del ingrediente activo. Los aglomerados suaves pueden también presentar algunos problemas de manipulación durante el llenado y uso de los inhaladores. En consideración de todos los problemas y desventajas expuestos, seria altamente ventajoso suministrar una formulación con el objetivo de suministrar ingredientes activos de baja potencia después de la inhalación con un dispositivo DPI, preferiblemente uno de alta resistencia y que exhiba: i) buena uniformidad de distribución del ingrediente activo, ii) variación pequeña de la dosificación de fármacos (en otras palabras, adecuada exactitud de las dosis suministrada), iii) buena fluidez; iv) adecuada estabilidad física en el dispositivo antes del uso, v) buen rendimiento en términos de dosis emitida y de la fracción de partículas finas (fracción respirable) . Otra condición para una formulación aceptable es un adecuado tiempo de vida útil. Se conoce que los componentes químicos pueden experimentar alteraciones físico-químicas tales como amorfisación, cuando están sometidos a esfuerzos mecánicos. Materiales amorfos o parcialmente amorfos, de hecho, absorben agua en grandes cantidades a diferencia de los materiales cristalinos, (Hancock et al. J. Pharm. Sci. 1997, 86, 1-12) por lo que aquellas formulaciones que contienen ingredientes activos, cuya estabilidad química es particularmente sensible al contenido de humedad, serán beneficiadas durante su preparación por el uso de un tratamiento con etapa de tan baja energía como sea posible. Por tanto, será altamente ventajoso proporcionar un proceso para preparar la formulación en el cual una etapa de d baja energía es establecida durante la incorporación del ingrediente activo a la mezcla de tal manera que se asegura un tiempo de vida útil adecuado de la formulación para su distribución comercial, almacenamiento y uso apropiados.

OBJETO DE LA INVENCIÓN Es el objeto de la invención, proporcionar una formulación para ser administrada como polvo seco para la inhalación apropiada para un eficaz suministro de ingredientes activos de baja potencia en el tracto respiratorio bajo de pacientes que sufren enfermedades pulmonares tal como asma. En particular, es un objeto de la invención proporcionar una formulación para administrarse como polvo seco para inhalación que fluya libremente, que pueda producirse de una manera sencilla, que sea física y químicamente estable y capaz de suministrarse tanto en dosis precisas como en una fracción de partículas finas de los siguientes ingredientes activos: Agonistas ß2 de acción larga que pertenecen a la fórmula esquematizada siguiente: En donde R es preferiblemente l-formilamino-2-hidroxi-fen-5-il (formoterol) o 8-hidroxi-2 (ÍH) -quinolinon-5-il (TA 2005) y sus estereoisómeros y sales; Un corticoesteroide seleccionado de budesonida y sus epímeros, preferiblemente su epímero 22R; su mezcla y su combinación con otros ingredientes activos como por ejemplo dipropionato de beclometasona. De acuerdo con la primer modalidad de la invención, se proporciona una formulación de polvo que contiene: i) una fracción de tamaño de partícula fino constituida por una mezcla de un excipiente fisiológicamente aceptable y estearato de magnesio, la mezcla tiene como un tamaño de partícula promedio de menos de 35 µm; ii) una fracción de partículas gruesas constituida de un vehículo fisiológicamente aceptable que tiene un tamaño de partícula de al menos 90 µm, tal mezcla está compuesta de 90 a 99 por ciento en peso de partículas de excipiente y de 1 a 10 por ciento en peso de estearato de magnesio y una proporción entre las partículas finas de excipiente y las partículas de vehículo gruesas, de entre 1:99 y 40:60 por ciento en peso; y esta mezcla tiene que mezclarse adicionalmente con los ingredientes activos arriba mencionados en forma micronizada o una combinación de los mismos. En una modalidad preferida de la invención, las partículas de estearato de magnesio cubren parcialmente la superficie tanto de las partículas de excipiente como de las partículas gruesas de vehículo. Esta característica podría ser alcanzada, explotando las propiedades de la película peculiar que se forma de tal aditivo insoluble en agua, así como también lo reportado en la solicitud co-pendiente WO 00/53157 de Chiesi . El revestimiento puede ser establecido a través del microscopio electrónico de barrido y el grado de revestimiento puede evaluarse por medio de métodos de análisis de imagen. De hecho, se ha encontrado que las características únicas de adicionar ya sea una fracción con un tamaño de partícula fino del excipiente fisiológicamente aceptable o adicionar estearato de magnesio no es suficiente para garantizar una dosis de partículas altamente finas de los ingredientes activos ya mencionados durante la inhalación en particular por un dispositivo de alta resistencia. Para mejorar significativamente la acción (función) del aerosol, es necesario que ambos excipientes con una fracción de tamaño de partícula apropiado, deberían estar presentes en la formulación y que las partículas de estearato de magnesio deberían al menos parcialmente, recubrir la superficie de las partículas de vehículo gruesas y del excipiente. Más aún, se ha encontrado que el tamaño de partícula del excipiente fisiológicamente aceptable, que es el componente principal de la mezcla i) es de particular importancia y que los mejores resultados en términos de acción del aerosol son alcanzados, cuando su tamaño de partícula es menor de 35 µm, preferiblemente menor de 30 µm, más preferible menor de 20, y aún más preferible menor de 15 µm. En una modalidad más preferida, la formulación de la invención es en la forma de "aglomerados duros" que son obtenidas sometiendo la mezcla a un proceso de esferonización. Por el término de "aglomerados duros" se entiende las unidades esféricas o semiesfericas cuyo centro está hecho de partículas gruesas. El término se ha creado para distinguir la formulación de la invención de los aglomerados suaves de la técnica anterior, que sólo se constituyen de partículas microfinas (WO 95/24889, GB 1520247, WO 98/31353) . Por el término "esfereonización" se entiende el proceso de redondear las partículas que ocurren durante el tratamiento. En una modalidad aún más preferida de la invención, las partículas gruesas de vehículo tienen un tamaño de partícula de al menos 175 µm así como también una superficie altamente fisurada. El tamaño de partícula del vehículo ya mencionado es particularmente ventajoso cuando las partículas finas de excipiente constituyen al menos 10 por ciento en peso de la formulación final .

Se ha descubierto que, mientras que las formulaciones que contienen vehículos convencionales y que tienen contenidos de partículas finas por arriba del 10%, tienden a tener propiedades de fluidez bajas, las formulaciones de acuerdo con la invención tienen propiedades de fluidez convenientes aún en contenidos finos (es decir, contenidos de partículas activas y de partículas finas de excipiente) de más del 40 por ciento en peso. La técnica anterior describe varios procesos para mejorar las propiedades de fluidez y las funciones respiratorias de ingredientes activos de baja fuerza. El documento WO 98/31351 reivindica una composición de polvo seco que contiene formoterol y una sustancia vehículo, ambos de los cuales están en forma finamente dividida en donde la formulación tiene una densidad volumen vertido de 0.28 a 0.38 g/ml . Esta formulación está en la forma de aglomerado suave y no contiene ningún aditivo. EP 441740 reivindica un proceso y aparato del mismo para aglomerar y medir polvos no fluidos preferiblemente constituidos de fumarato de formoterol micronizados y de partículas finas de lactosa (aglomerados suaves) . Además, varios métodos de la técnica anterior fueron generalmente dirigidos para mejorar la fluidez de polvos para inhalación y/o reducir la adhesión entre las partículas del fármaco y las partículas de vehículo.

• Los documentos GB 1,242, 211; GB 1,381,872 y GB 1, 571,629 describen polvos farmacéuticos para uso inhalatorio, en los cuales el fármaco micronizado (0.01-10 µm) es mezclado respectivamente con partículas de vehículo de tamaños de 30 a 80 µm, de 80 a 150 µm, y menos de 400 µm, donde al menos 50 % en peso de estas partículas es mayor de 30 µm.

• El documento WO 87/05213 describe un vehículo, que comprende un conglomerado de un vehículo sólido soluble en agua y un lubricante, preferiblemente 1% de estearato de magnesio, para mejorar las propiedades tecnológicas del polvo como una alternativa para remediar los problemas de reproducibilidad encontrados después del uso repetido del dispositivo inhalador de alta resistencia. • El documento WO 96/02231 reivindica una mezcla caracterizada en donde el componente activo micronizado está mezclado con partículas de vehículo gruesas que tienen un tamaño de partícula de 400 a 1000 µm. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, los componentes son mezclados hasta que los cristales de vehículo son revestidos con partículas finas (max. por 45 minutos) . Ningún ejemplo esta reportado con aditivos auxiliares y/o con ingrediente activo de baja fuerza. • El documento EP 0,663,815 reivindica la adición de partículas más finas (< 10 µm) hasta las partículas de vehículo más gruesas (> 20 µm) para controlar y optimizar la cantidad de fármaco liberada durante la fase de aerosolización. • El documento WO 95/11666 describe un proceso para modificar las propiedades de superficie de las partículas de vehículo, desalojando cualquier aspereza en la forma de pequeños granos sin cambiar sustancialmente el tamaño de las partículas. Tal manejo preliminar del vehículo causa que las partículas de fármaco micronizadas estén sometidas a fuerzas de adhesión débiles entre las partículas. • En el documento WO 96/23485, las partículas de vehículo son mezcladas con un material anti-adherente o anti -fricción que consiste en uno o más compuestos seleccionados de aminoácidos (preferiblemente leucina) ; fosfolípidos o surfactantes; la cantidad de aditivo y el proceso de mezcla son preferiblemente elegidos con la finalidad de que no se presente un revestimiento real. Esto representa que la presencia de una cubierta discontinua al contrario de un "revestimiento" es una característica importante y ventajosa. Las partículas de vehículo mezcladas con el aditivo son preferiblemente sometidas al proceso descrito en el documento WO 95/11666. • Kassem (London University Thesis 1990) describe el uso de una cantidad relativamente alta de estearato de magnesio (1.5%) para incrementar la fracción "respirable". Sin embargo, la cantidad reportada es demasiado grande y reduce la estabilidad mecánica de la mezcla antes de usar. • El documento WO 00/28979 está dirigido al uso de pequeñas cantidades de estearato de magnesio como aditivo para mejorar la estabilidad de la humedad de las formulaciones de polvo seco para inhalación. • El documento WO 00/33789 refiere a un polvo excipiente para fármacos inhalables que incluye una primer fracción gruesa (con al menos 80% en peso que tiene un tamaño de partícula de al menos 10 µm) , una segunda fracción fina (con al menos 90% en peso que tiene un tamaño de partícula no menor de 10 µm) y un agente ternario el cual es preferiblemente un agente de superficie activa, soluble en agua con una preferencia por la leucina . En ninguno de los documentos mencionados, se describen las características de la formulación de la invención y ninguna de las enseñanzas descritas en los mismos contribuye a la solución del problema de acuerdo a la invención. Todos los intentos en obtener formulaciones de polvo estables de ingredientes activos de baja fuerza, dotados de buena fluidez y de una fracción de partículas altamente finas de acuerdo con algunas de las enseñanzas de la técnica anterior, por ejemplo en la preparación de la mezcla ordenada, la adición de una fracción fina, solamente la adición de aditivos, fue de hecho insatisfactoria, como se demuestra a través de los ejemplos reportados a continuación. En particular, en la técnica anterior, frecuentemente ocurre que las soluciones propuestas para un problema técnico (es decir, mejorar la dispersión de las partículas de fármaco) fueron en detrimento de la solución de otra (es decir, mejorar la fluidez, estabilidad mecánica) o viceversa. Por el contrario, la formulación de la invención muestra tanto excelentes propiedades reológicas y estabilidad física y buena ejecución en términos de fracción de partícula fina, preferiblemente más del 40%. La cohesividad entre las parejas ha sido ajustada de tal modo que se proporciona suficiente fuerza de adhesión para mantener las partículas activas en la superficie de las partículas de vehículo durante la manufactura del polvo seco y en el dispositivo de liberación antes del uso, permitiendo a su vez, una efectiva dispersión de las partículas activas en el tracto respiratorio aún en presencia de una turbulencia baja como la creada por los dispositivos de alta resistencia. Contrario a lo que ha indicado en la técnica anterior (EP 441740) , en la formulación de la invención, la presencia de un aditivo con propiedades lubricantes tales como estearato de magnesio, en pequeñas cantidades, no compromete la integridad de los aglomerados antes de usar. De acuerdo a una segunda modalidad de la invención también se proporcionan procesos para elaborar la formulación de la invención, de tal forma que las partículas de estearato de magnesio parcialmente revisten la superficie de las partículas de excipiente y de las partículas gruesas de vehículo, con un grado de revestimiento que puede variar dependiendo de la cantidad y tamaño de partícula de la fracción fina y, en cualquier caso, es de al menos 5%, preferiblemente de al menos 15%. De acuerdo con una modalidad en particular, se proporciona un proceso que incluye las etapas de: i) comicronizar las partículas de excipiente y las partículas de estearato de magnesio, para reducir su tamaño de partícula por debajo de 35 m, y contemporáneamente hacer que las partículas de aditivo revistan parcialmente la superficie de las partículas de excipiente; ii) esfereonizar mediante mezclar la mezcla resultante con las partículas gruesas de vehículo, por lo que las partículas de la mezcla se adhieren a la superficie de las partículas gruesas de vehículo; iii) agregar mezclando las partículas activas a las partículas esfereonizadas . De acuerdo con otra modalidad particular de la invención, se proporciona otro proceso, tal proceso incluye las etapas de: i) mezclar las partículas de excipiente en la forma micronizada con las partículas de estearato de magnesio de tal manera que se logra que las partículas de aditivo revistan parcialmente la superficie de las partículas de excipiente; ii) esfereonizar mediante mezclar la mezcla resultante con las partículas gruesas de vehículo, por lo que las partículas de la mezcla se adhieren a la superficie de las partículas gruesas de vehículo; iii) agregar mezclando las partículas activas a las partículas esfereonizadas . Cuando las partículas gruesas de vehículo tienen un tamaño de partícula de al menos 175 µm y en una modalidad preferida una superficie altamente fisurada, la formulación de la invención podría también prepararse: i) co-mezclando las partículas gruesas de vehículo, estearato de magnesio y las partículas finas de excipiente por no menos de dos horas; ii) agregar mezclando las partículas activas a la mezcla. De hecho, se ha encontrado que las partículas necesitan procesarse por al menos dos horas con la finalidad de tener una fracción de partícula fina buena (fracción respirable) y ningún problema de adhesión durante la preparación. En todos los procesos revindicados, contrario a la técnica anterior (WO 98/31351) , el ingrediente activo es uniformemente incorporado en la mezcla, a través de una mezcla simple para evitar cualquier esfuerzo mecánico potencial que pudiera dificultar la cristalinidad de sus partículas . Ventajosamente, las partículas gruesas y finas de vehículo pueden ser constituidas por cualquier material inerte farmacológicamente aceptable o una combinación de los mismos: los vehículos preferidos son aquellos hechos de azúcares cristalinos, en particular lactosa; siendo los más preferidos aquellos hechos de monohidrato de -lactosa. Ventajosamente, el diámetro de las partículas gruesas de vehículo es de al menos 100 µm, más ventajosamente de al menos 145 µm, preferiblemente de al menos 175 µm, más preferiblemente de entre 175 y 400 µm, aún más preferiblemente entre 210 y 355 µm. Cuando el diámetro de las partículas gruesas de vehículo son de al menos 175 µm, las partículas de vehículo tienen preferiblemente una superficie relativa y altamente fisurada, es decir, en la cual hay hendiduras y valles, y otras regiones ahuecadas, referidas aquí colectivamente como fisuras. La expresión "relativa y altamente fisurada" se entiende en la presente que el coeficiente de un volumen envolvente teórico de las partículas, calculado a partir de la cobertura de las partículas, al volumen real de las partículas, es decir, el volumen definido por la superficie real de las partículas (donde el coeficiente posteriormente es referido como el "índice de fisura") es de al menos 1.25. El volumen teórico envolvente puede ser determinado ópticamente, por ejemplo, examinando una pequeña muestra de partículas utilizando un microscopio electrónico. El volumen teórico envolvente de las partículas puede ser estimado vía siguiente método. Una micrografía electrónica de la muestra puede dividirse en un número de cuadriculas de aproximadamente poblaciones iguales, cada una conteniendo una muestra representativa de las partículas. La población de una o más cuadriculas pueden ser examinadas y la cobertura que acompaña a cada una de las partículas puede determinarse visualmente como sigue. Medir el diámetro de Feret para cada una de las partículas con respecto a un eje fijo. El diámetro de Feret para las partículas dentro de la cuadricula es medido en relación a un eje fijo de la imagen, usualmente al menos 10 partículas son medidas para su diámetro de Feret. El diámetro de Feret se define como la longitud de la proyección de una partícula a lo largo de una línea de referencia dada como la distancia entre las tangentes extremas izquierda y derecha que son perpendiculares a la línea de referencia. Se deriva un diámetro medio de Feret. Un volumen envolvente promedio teórico puede calcularse a partir de este diámetro promedio para dar un valor representativo de todas las cuadriculas y así de la muestra completa. La división de tal valor por el número de partículas da el valor promedio por partícula. El volumen real de las partículas puede ser calculado como sigue. La masa promedio de una partícula es calculada como sigue. Tomar una muestra de aproximadamente 50 mg, registrar el peso exacto hasta 0.1 mg. Luego, determinar por microcopia óptica el número exacto de partículas en la muestra. La masa promedio de una partícula puede por lo tanto determinarse. Repetir esto cinco veces para obtener un valor promedio de esta cantidad. Pesar con precisión, una masa fija de partículas (generalmente 50 g) , calcular el número de partículas en está masa utilizando el valor de masa promedio anterior de una partícula. Sumerja la muestra de partículas en un líquido en donde las partículas sean insolubles, y, después de agitar para eliminar el aire atrapado, medir la cantidad de líquido desplazado. A partir de esto, calcular el volumen promedio real de una partícula. El índice de fisura es favorablemente no menor de 1.5, y es, por ejemplo, 2 o más. Un método alternativo para determinar si las partículas de vehículo tienen características adecuadas es determinar su coeficiente de rugosidad. El "coeficiente de rugosidad" se utiliza para significar el cociente del perímetro de una partícula expuesta al perímetro de la "cascara convexa" . Esta medida ha sido utilizada para expresar la falta de suavidad en la partícula expuesta. La "cascara convexa" está definida como el límite envolvente mínimo que se ajusta a una partícula expuesta que en ninguna parte es cóncava. (Ver "The Shape of Powder-Particle Outlines" A.E Hawkins, Wiley 1993) . El "coeficiente de rugosidad" puede ser calculado ópticamente como sigue. Una muestra de partículas debe ser identificada a partir de una micrografía electrónica como se identificó anteriormente. Para cada partícula el perímetro de la partícula expuesta y el perímetro asociado de la "cascara convexa" es medido para obtener el "coeficiente de rugosidad" . Debe repetirse esto al menos diez veces para obtener un valor promedio. El "coeficiente de rugosidad" promedio es de al menos 1.25. El aditivo es estearato de magnesio.

Favorablemente, la cantidad de estearato de magnesio en la formulación final, está comprendida entre al menos 0.02, y no más de 1.5 por ciento en peso (lo que equivale a 1.5 gr. por 100 g de la formulación final), preferiblemente en 0.05 y no más de 1.0 por ciento en peso, más preferiblemente entre 0.1 y no más de 0.6 por ciento en peso, y aún más preferiblemente entre 0.2 y 0.4 por ciento en peso. De acuerdo con la invención, la fracción con un tamaño de partícula fina está compuesta de un 90 a 99 por ciento en peso del excipiente fisiológicamente aceptable y de un 1 a 10 por ciento en peso de estearato de magnesio, y la relación entre la fracción de tamaño de partícula fina y la fracción de partícula gruesa de vehículo está comprendida entre 1:99 y 40:60 por ciento en peso, preferiblemente entre 5:95 y 30:70 por ciento en peso, y aún más preferiblemente entre 10:90 y 20:80 por ciento en peso. En la modalidad preferida de la invención, la fracción con un tamaño de partícula fina está compuesta del 98 por ciento en peso de monohidrato de monohidrato de lactosa y 2 por ciento en peso de estearato de magnesio y la relación entre la fracción de tamaño de partícula fina y la fracción gruesa hecha de partículas de monohidrato de lactosa es de 10:90 por ciento en peso, respectivamente. Favorablemente, la formulación de la invención tiene una densidad aparente antes de asentar de al menos 0.5 g/ml, preferiblemente de 0.6 a 0.7 g/ml y un índice de Carr menor de 25, preferiblemente menor de 15. En una de las modalidades de la invención, las partículas de excipiente y de estearato de magnesio están co-micronizadas por molido, ventajosamente en un molino de bolas durante al menos dos horas, preferiblemente hasta que el tamaño final de partícula de la mezcla sea menor de 35 µm, más preferiblemente menor de 30 µm, y aún más preferiblemente menor de 15 µm. En una modalidad más preferida de la invención, las partículas están micronizadas utilizando un molino de chorro. Alternativamente, la mezcla de partículas de excipiente con un tamaño de partícula inicial de 35 µm, preferiblemente menor de 30 µm, y más preferiblemente menor de 15 µm, con partículas de estearato de magnesio será preparada mezclando los componentes en un mezclador de alta energía durante al menos 30 minutos, preferiblemente durante al menos una hora, y más preferiblemente durante al menos dos horas . De manera general, el experto en la técnica, seleccionará el tamaño más apropiado de partículas finas de excipiente mediante tamizado o ajustando adecuadamente el tiempo de co-molienda. La etapa de esfereonización será realizada mezclando las partículas gruesas de vehículo y la fracción de partículas finas en un mezclador apropiado, es decir, mezcladores tales como Turbula, mezcladores giratorios o mezcladores instantáneos tales como Diona por al menos 5 minutos, preferiblemente por al menos 30 minutos, más preferiblemente por al menos 2 horas, y aún más preferiblemente por al menos 4 horas. De manera general, el experto en la técnica ajustará el tiempo de mezclado y la velocidad de giro del mezclador para obtener una mezcla homogénea . Cuando la formulación de la invención es preparada co-mezclando todo junto las partículas gruesas de vehículo, estearato de magnesio y las partículas finas de excipiente, el proceso es realizado favorablemente en un mezclador apropiado, preferiblemente en un mezclador Turbula durante al menos 2 horas, más preferiblemente por al menos 4 horas.

El coeficiente entre el vehículo esfereonizado y el fármaco (ingrediente activo) dependerá del tipo de dispositivo de inhalación utilizado y de la dosis requerida. La mezcla del vehículo esfereonizado con las partículas activas será preparada mezclando los componentes en mezcladores apropiados tales como los mencionados anteriormente . Favorablemente, al menos 90 % de las partículas del fármaco tienen un tamaño de partícula menor de 10 µm, preferiblemente menor de 6 µm. El proceso de la invención es ilustrado en los siguiente ejemplos: Ejemplo 1 -Formulación de aglomerados duros que contienen lactosa gruesa (CapsuLac 212-355 µm) , una mezcla pre-combinada y micronizada de lactosa/estearato de magnesio obtenida por molido a chorro y fumarato de formoterol como ingrediente activo. a) Preparación de la formulación El monohidrato de -lactosa SpheroLac 100 (Meggle EP D30) con un tamaño de partícula inicial de 50 a 400 µm (d(v, 0.5) de aproximadamente 170 µm) y estearato de magnesio con un tamaño de partícula inicial de 3 a 35 µm (d(v, 0.5) de aproximadamente 10 µm) en la relación de 98:2 por ciento en peso, fueron co-molidos en un aparato de molido a chorro. Al final del tratamiento, una reducción significativa del tamaño de partícula fue observada (mezcla A) . 85 por ciento en peso de monohidrato de -lactosa CapsuLac (212-355 µm) fue colocado en un recipiente de 240 ml de acero inoxidable, luego 15 por ciento en peso de la mezcla A fue agregado. La mezcla fue mezclada en un mezclador Turbula durante 2 horas a 42 r.p.m. (mezcla B) . Fumarato de formoterol micronizado fue agregado a la mezcla B y mezclado en el mezclador Turbula durante 10 min a 42 r.p.m. para obtener una relación de 12 µg de sustancia activa a 20 mg del vehículo; la cantidad de estearato de magnesio en la formulación final es de 0.3 por ciento en peso. La formulación final (formulación de aglomerados duros) se dejó reposar durante 10 minutos y luego transferida a una jarra de vidrio ámbar. b) Caracterización de la mezcla micronizada (mezcla A) La mezcla micronizada (mezcla A) fue caracterizada por el análisis de tamaño de partícula (Análisis Malvern) , el ángulo de contacto del agua y el grado de revestimiento de superficie molecular, calculados según Cassie y colaboradores, en Transaction of the Faraday Society 40; 546,1944. Los resultados obtenidos están reportados en la Tabla 1.

Tabla 1. Mezcla micronizada (mezcla A) Distribución de tamaño de partícula (Um) Malvern d(v, 0.1) 1.58 d(v, 0.5) 4.19 d(v, 0.9) 9.64 Ángulo de contacto de agua 40° Grado de revestimiento 15%* * Ángulo de contacto de agua para el monohidrato de -lactosa: 12°; ángulo de contacto de agua para el estearato de magnesio: 118°. c) Caracterización química y tecnológica de la formulación de aglomerados duros . La mezcla de la formulación fue caracterizada en sus parámetros de fluidez y densidad, y en la uniformidad de distribución del ingrediente "activo. El volumen aparente y la densidad aparente fueron probados de acuerdo al método descrito en European Pharmacopoeia (Eur. Ph.). Las mezclas de polvos (100 g) fueron vertidas en un cilindro graduado de vidrio y el volumen aparente V0 sin asentar fue leído; la densidad aparente antes del asentamiento (dv) fue calculada dividiendo el peso de la muestra por el volumen V0. Después de 1250 derivaciones con el aparato descrito, el volumen aparente después del asentamiento (V?250) es leído y la densidad aparente después del asentamiento (ds) fue calculada. La propiedades de fluidez fueron probadas fueron probadas de acuerdo al método descrito en Eur. Ph. Las mezclas de polvos (alrededor de 110 g) fueron vertidas en un embudo seco construido con un orificio de diámetro apropiado que es tapado por un medio adecuado. La abertura del fondo del embudo es desbloqueada y es registrado el tiempo necesario para que la muestra completa fluya fuera del embudo. La fluidez es expresada en segundos y en décimas de segundos en relación a 100 g de muestra. La fluidez fue también evaluada a partir del índice de Carr calculado de acuerdo a la siguiente fórmula: índice de carr (%) = ds-dv x 100 ds Un índice de Carr menor de 25 es considerado generalmente indicador de buenas características de fluidez. La uniformidad de la distribución del ingrediente activo fue evaluada apartando 10 muestras, cada una equivalente a aproximadamente una sola dosis, desde diferentes partes de la mezcla. La cantidad de ingrediente activo para cada muestra fue determinada por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (CLAR) . Los resultados están reportados en la Tabla 2.

Tabla 2. Parámetros Químicos y Tecnológicos de la formulación de aglomerados duros. Densidad/volumen aparente Volumen apar. (V0) antes de asentar 156 ml Densidad apar. (dv) antes de asentar 0.64 g/ml Volumen apar. (V1250) después de asentar 138 ml Densidad apar. después de asentar 0.73 g/ml Fluidez Nivel de flujo a través de 4mm 0 152 s/100 g índice de Carr 12 Uniformidad de distribución del ingrediente activo Valor promedio RSD 12.1 2.2% d) Determinación de los rendimientos en aerosol. Una cantidad de polvo para inhalación fue colocada en un inhalador multidosis de polvo seco (Pulvinal® - Chiesi Pharmaceutical SpA, Italia) .

La evaluación de los rendimientos en aerosol fue realizada utilizando aparato "Twin Stage Impinger" modificado, TSI (Aparato del tipo A para la evaluación aerodinámica de partículas finas descrito en FU IX, 4° suplemento 1996) . El equipo consiste en dos elementos diferentes de vidrio, conectados mutuamente para formar dos cámaras capaces de separar el polvo para inhalación según su tamaño aerodinámico; las cámaras están referidas como cámaras de separación alta (etapa 1) y baja (etapa 2) , respectivamente. Un adaptador de goma asegura la conexión con el inhalador que contiene el polvo. El aparato está conectado a una bomba de vacío la cual produce un flujo de aire a través de las cámaras de separación y al inhalador conectado. Gracias a la acción de la bomba, el flujo de aire lleva las partículas de la mezcla de polvo, ocasionando que se depositen en las dos cámaras dependiendo de su diámetro aerodinámico. El aparato fue modificado en el chorro de la Etapa 1 con el fin de obtener un diámetro aerodinámico límite, dae, de 5 µm con un flujo de aire de 30 l/min, que es considerado el nivel de flujo relevante para el dispositivo Pulvinal®. Las partículas con mayor dae se depositan en la Etapa 1 y las partículas con menor dae se depositan en la Etapa 2. En ambas etapas, se usa un volumen mínimo de disolvente (30 ml en la Etapa 2 y 7 ml en la Etapa 1) para prevenir que las partículas se adhieran a las paredes del aparato y favorecer la recolección de éstas. La determinación de los rendimientos en aerosol de las mezclas obtenidas en acuerdo con los procedimientos de preparación a) fue realizada con el TSI aplicando un nivel flujo de aire de 30 l/min durante 8 segundos. Después de la nebulización de 10 dosis, el "Twin Stage Impinger" fue desmontado y las cantidades de fármaco depositadas en las dos cámaras de separación fueron recobradas por lavado con una mezcla disolvente, luego diluidas en un volumen de 100 y 50 ml en dos frascos volumétricos, uno para la Etapa 1 y el otro para la Etapa 2, respectivamente. Las cantidades de ingrediente activo colectadas en los dos frascos volumétricos fueron entonces determinadas por Cromatografía líquida de Alto Rendimiento (CLAR) . Los siguientes parámetros fueron calculados; i) el peso por descarga normalmente expresado como promedio y la desviación estándar relativa (RSD) , ii) la dosis de partícula fina (FPD) que es la cantidad de fármaco encontrada en la etapa 2 de TSI; iii) la dosis emitida la cual es la cantidad de fármaco suministrada desde el dispositivo y colectada en la Etapa 1 y 2; iv) la fracción de partículas finas (FPF) que es el porcentaje de la dosis emitida que alcanza la etapa 2 de TSI. Los resultados en términos de rendimiento aerosol están reportados en la Tabla 3.

Tabla 3. Rendimientos en aerosol Peso por descarga Dosis emitida FPD FPF mg/(%) µg µg % 20.0 (7.8) 9.40 4.44 47.2 La fórmula de la invención muestra excelentes propiedades de flujo tal como lo indica el índice de Carr; este parámetro es muy importante para obtener consistencia en la dosis suministrada cuando se utilizan inhaladores multidosis de polvo seco con depósito de polvo. El rendimiento en aerosol de la formulación es muy bueno así como con aproximadamente 50% del fármaco que alcanza la etapa 2 del TSI.

Ejemplo 2. -Formulación de aglomerados duros que contienen lactosa gruesa (CapsuLac 212-355 µm) , una mezcla precombinada y micronizada de lactosa/estearato de magnesio obtenida por molienda de bolas y fumarato de formoterol como ingrediente activo . La mezcla A fue preparada tal como es descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando monohidrato de -lactosa SorboLac 400 con un tamaño inicial de partícula menor de 30 µm (densidad (volumen, 0.5) de aproximadamente de 10 µm) y realizando la micronización en un aparato de molienda por bolas durante 2 horas.

La mezcla B fue preparada de acuerdo al Ejemplo 1 pero después de mezclar por 6 minutos y luego separarla por medio de un tamiz de 355 µm. La formulación final de aglomerados duros fue preparada de acuerdo al Ejemplo 1. La distribución de tamaño de partículas, el ángulo de contacto de agua y el grado de revestimiento para la mezcla micronizada (mezcla A) , y la uniformidad de la distribución del ingrediente activo para la formulación final (mezcla B.), determinadas como previamente se ha descrito, están reportadas en la Tabla 4. Resultados análogos fueron logrados después de preparar la mezcla B mezclando durante 4 horas sin separar con tamiz.

Tabla 4: Caracterización de las mezclas A y B.

Uniformidad de la distribución del ingrediente activo Promedio=ll.84 µg RSD = 1.83% Los rendimientos in-vi tro, determinados tal como previamente se ha descrito, están reportados en la Tabla 5.

Tabla 5. Rendimientos en aerosol . Peso por descarga Dosis emitida FPD FPF mg/(%) Q. µg µg "O 20.8 (6.9) 8.57 4.28 49.9 Tal como puede apreciarse a partir de los resultados, también está formulación presenta excelentes características en términos de propiedades de fluidez y en términos de rendimientos de aerosol .

Ejemplo 3. -Determinación de la cantidad apropiada de estearato de magnesio a ser agregado en la formulación. Muestras de pre-mezclados fueron preparadas tal como se describe en el Ejemplo 2 en un aparato de molienda por 2 horas utilizando monohidrato de -lactosa SorboLac 400 (Meggle microtose) con un tamaño de partícula inicial menor a 30 µm (d(v, 0.5) de aproximadamente 10 µm) y estearato de magnesio con un tamaño de partícula inicial de 3 a 35 µm (d(v, 0.5) de aproximadamente de 10 µm) en relaciones de 98:2, 95:5 y 90:10 por ciento en peso (mezclas A). Las mezclas B y la formulación final de aglomerados duros fueron preparadas tal como se describió previamente; la cantidad de estearato de magnesio en las formulaciones finales llegó a ser de 0.3, 0.75 y 1.5 por ciento en peso, respectivamente. La uniformidad en la distribución del ingrediente activo y el rendimiento en aerosol in-vi tro fueron determinados como se describió previamente. Los resultados obtenidos fueron reportados en la Tabla 6.

Tabla 6 : Uniformidad de distribución y Rendimientos en aerosol in-vitro .

En todos los casos, buenos rendimientos en términos de la dosis de partículas finas son obtenidos, en particular con 0.3 por ciento en peso de estearato de magnesio en la formulación final .

Ejemplos 4. Formulaciones de mezclas ordenadas de polvos. Mezclas de polvos fueron preparadas mezclando monohidrato de -lactosa disponible comercialmente con diferentes tamaños de partícula y fumarato de formoterol para obtener una relación de 12 µg de ingrediente activo a 20 mg de vehículo. El preparado fue realizado con un mortero de vidrio durante 30 minutos. La uniformidad de distribución del ingrediente activo y los rendimientos en aerosol in-vitro, fueron determinados tal como se ha descrito previamente. Los resultados están reportados en la Tabla 7.

Tabla 7. Uniformidad en la distribución y rendimientos en aerosol in-vitro.

Spherolac 100 Spherolac 100 Spherolac 100 Pharmatose 325 M (63-90 µm) (90-150 µm) (150-250 µm) (30-100 µm) Uniformidad del contenido -Promedio (µg) 11.89 11.81 12.98 11.90 -RSD (%) 3.88 2.17 9.03 10.10 Peso por descarga -Promedio (mg) 25.28 25.23 22.02 22.40 -RSD (%) 7.73 3.39 6.93 22.00 Dosis emitida (µg) 11.10 10.30 8.50 7.80 FPD (µg) 1.40 0.70 0.60 1.20 FPF (%) 12.6 06.8 7.1 15.4 Los resultados indican que, en la preparación de mezclas ordenadas que contienen fumarato de formoterol como ingrediente activo de acuerdo a la enseñanza de la técnica anterior, los rendimientos de las formulaciones son muy pobres .

Ejemplo 5. Formulaciones de polvos que contienen diferentes cantidades de partículas de lactosa fina. Vehículo A. Monohidrato de -lactosa Spherolac 100 (90-150 µm) y Sorbolac 400 con un tamaño de partícula menor de 30 µm (d(v, 0.5) de aproximadamente 10 µm) en la relación de 95:5 por ciento en peso fueron mezclados en un mortero durante 15 minutos. Vehículo B. Monohidrato de -lactosa Spherolac 100 (90-150 µm) y lactosa micronizada (tamaño de partícula menor de 5 µm) con una relación de 95:5 peso por peso, fueron mezclados en un mortero por 15 minutos. Vehículo C. Monohidrato de -lactosa Spherolac 100 (150-250 µm) y Sorbolac 400 con un tamaño de partícula menor de 30 µm (d(v, 0.5) de aproximadamente 10 µm) en la relación de 95:5 por ciento en peso fueron mezclados en un mortero por 30 min. Vehículo D. Monohidrato de -lactosa Spherolac 100 (150-250 µm) y Sorbolac 400 con un tamaño de partícula menor de 30 µm (d(v, 0.5) de aproximadamente 10 µm) en la relación 90:10 por ciento en peso fueron mezclados en un mortero por 30 min. En el caso de todas las fórmulas probadas, los vehículos fueron mezclados con fumarato de formoterol en un mortero durante 15 minutos para obtener una relación de 12 µg de ingrediente activo a 25 mg de vehículo. Los resultados en términos de la uniformidad en el contenido y los rendimientos en aerosol in-vitro están reportados en la Tabla 8.

Tabla 8. Uniformidad del contenido y rendimientos en aerosol in-vitrO Vehículo A Vehículo B Vehículo C Vehículo D Uniformidad del contenido -Promedio (µg) 10.96 10.50 11.86 -RSD (%) 1.80 15.01 7.10 Peso por descarga -Promedio (mg) 23.46 25.29 25.7 19.53 -RSD (%) 51.43 4.19 3.77 32.02 Dosis emitida (µg) 10.40 9.5 10.1 5.92 FPD (µg) 1.60 2.3 2.3 1.30 FPF (%) 15.8 24.4 22.68 21.6 Los resultados indican que los rendimientos de tales formulaciones son también muy bajos.

Ejemplo 6 -"Formulación de aglomerados duros que contienen lactosa gruesa (PrismaLac 40, fracción menor de 355 µm) y lactosa fina" El monohidrato de -lactosa PrismaLac 40 con tamaño de partícula menor de 355 µm y Sorbolac 400 con un tamaño de partícula menor de 30 µm (d(v, 0.5) de aproximadamente 10 µm) en la relación de 60:40 por ciento en peso fueron primero manualmente agitados durante 10 minutos para promover la agregación y luego mezclados en un mezclador Turbula durante 30 min a 42 r.p.m. Las partículas esfereonizadas fueron mezcladas con fumarato de formoterol en un mezclador Turbula durante 30 min a 42 r.p.m para obtener una relación de 12 µg de ingrediente activo a 15 mg de vehículo. Los resultados en términos de uniformidad en la distribución del ingrediente activo y los rendimientos en aerosol in-vitro están reportados en la Tabla 9.

Tabla 9. Uniformidad de distribución del ingrediente activo y rendimientos en aerosol in-vitro.

Partículas esfereonizadas Uniformidad del contenido -Promedio (µg) 11.90 -RSD (%) 18.46 Peso por descarga -Promedio (mg) 18.10 -RSD (%) 6.80 Dosis emitida (µg) 11.10 FPD (µg) 2.10 FPF (%) 18.9 Los resultados indican que la formulación sin estearato de magnesio tiene un rendimiento muy bajo.

Ejemplo 7 - Efecto de adición de estearato de magnesio por mezclado simple: Formulación A- Monohidrato de -lactosa Pharmatose 325 M (30-100 µm) y estearato de magnesio en la relación de 99.75:0.25 por ciento en peso fueron mezclados en un mezclador Turbula durante 2 horas a 42 r.p.m. La mezcla fue mezclada con fumarato de formoterol en un mezclador Turbula durante 30 minutos a 42 r.p.m. para obtener una relación de 12 µg de ingrediente activo por 25 mg de vehículo.

Formulación B- Tal como se reportó anteriormente pero con monohidrato de -lactosa SpheroLac 100 (90-150 µm) en vez de Pharmatose 325 M. Formulación C- Monohidrato de -lactosa PrismaLac 40 (con tamaño de partícula menor de 355 µm) y lactosa micronizada con tamaño de partícula menor de 5 µm en la relación 40:60 por ciento en peso fueron mezclados en un mezclador Turbula durante 60 minutos a 42 r.p.m. 99.75 por ciento en peso de mezcla resultante y 0.25 por ciento en peso de estearato de magnesio fueron mezclados en un mezclador Turbula por 60 minutos a 42 r.p.m. La mezcla resultante fue finalmente mezclada con fumarato de formoterol en un mezclador Turbula durante 30 minutos a 42 r.p.m. para obtener una relación de 12 µg de ingrediente activo por 15 mg de vehículo. Formulación D- Sorbolac 400 con un tamaño de partícula menor de 30 µm (d(v, 0.5) de aproximadamente 10 µm) y estearato de magnesio en la relación de 98:2 por ciento en peso fueron mezclados en un mezclador de corte alto por 120 min (mezcla A) . 85% en peso de monohidrato de -lactosa CapsuLac (212-355 µm) y 15 por ciento en peso de la mezcla A fueron mezclados en un mezclador Turbula por 2 horas a 42 r.p.m (mezcla B) ; la cantidad de estearato de magnesio en la formulación final es de 0.3 por ciento en peso. Fumarato de formoterol micronizado fue colocado en la parte superior de la mezcla B y mezclado en un mezclador Turbula por 10 minutos a 42 r.p.m. para obtener una relación de 12 µg de ingrediente activo por 20 mg de vehículo. Formulación E- Lactosa micronizada con un tamaño de partícula menor de 10 µm (d(v, 0.5) de aproximadamente 3 µm) y estearato de magnesio en la relación de 98:2 por ciento en peso fueron mezclados en un mezclador Sigma Blade por 60 min (mezcla A) . 85 por ciento en peso de monohidrato de lactosa CapsuLac (212-355 µm) y 15 por ciento en peso de la mezcla A fueron mezclados en un mezclador Turbula por 2 horas a 42 r.p.m (mezcla B) ; la cantidad de estearato de magnesio en la formulación final es de 0.3 por ciento en peso. Fumarato de formoterol micronizado fue colocado en la parte superior de la mezcla B y mezclado en un mezclador Turbula por 10 minutos a 42 r.p.m. para obtener una relación de 12 µg de ingrediente activo por 20 mg de vehículo. Los resultados en términos de uniformidad en la distribución del ingrediente activo y los rendimientos en aerosol in-vitro están reportados en la Tabla 10.

Tabla 10. Uniformidad de distribución del ingrediente activo y rendimientos en aerosol in-vitro En las formulaciones donde se agregó estearato de magnesio por medio de mezclado simple, a la cantidad total de lactosa (formulaciones A-B-C) , muestran un rendimiento muy bajo; no se observaron diferencias significativas en los rendimientos de las formulaciones utilizando lactosa de diferentes tamaños de partícula. Las formulaciones en donde se agregó estearato de magnesio, por mezclado de alta energía a una pequeña cantidad de lactosa fina (mezcla A de las formulaciones D y E) , muestran una mejora significativa en sus rendimientos. Además, el tamaño de partícula de la lactosa fina utilizada tiene un efecto significativo en las propiedades de desaglomeración de la fórmula final; de hecho, la formulación E preparada utilizando lactosa micronizada muestra un mejoramiento significativo comparada con la formulación D.

Ejemplo 8- Efecto de la cantidad de precombinado micronizado en la formulación final . Monohidrato de -lactosa SpheroLac 100 (Meggle EP D30) con un tamaño de partícula inicial de 50 a 400 µm (d(v, 0.5) de aproximadamente 170 µm) y estearato de magnesio con un tamaño de partícula inicial de 3 a 35 µm (d(v, 0.5) de aproximadamente de 10 µm) en relación de 98:2 por ciento en peso fueron co-molidos en un aparato de molido de chorro (mezcla A) . Diferentes proporciones de monohidrato de lactosa CapsuLac (212-355 µm) y de la mezcla A fueron colocados en un contenedor de acero inoxidable y mezclados en un mezclador Turbula por 4 horas a 32 r.p.m. (mezclas B) . Fumarato de formoterol micronizado fue colocado en la parte superior de las mezclas B y mezclado en un mezclador Turbula por 30 minutos a 32 r.p.m. para obtener una relación de 12 µg de ingrediente activo por 20 mg de mezcla total. La cantidad de estearato de magnesio en la formulación final está entre 0.05 y 0.6 por ciento en peso. Los resultados en términos de uniformidad en la distribución del ingrediente activo y los rendimientos en aerosol in-vitro están reportados en la Tabla 11.

Tabla 11. Uniformidad de distribución del ingrediente activo y rendimiento en aerosol in vitro.

Los resultados indican que los rendimientos de todas las formulaciones son buenos.

Ejemplo 9. -Formulación de aglomerados duros que contienen lactosa gruesa (CapsuLac 212-355 µm) , una mezcla pre- combinada micronizada de lactosa/estearato de magnesio obtenida por molienda de chorro y budenosida como ingrediente activo .

Las mezclas A y B fueron preparadas tal como se describe en el ejemplo 1. Budenosida micronizada fue agregada a la mezcla B y mezclada en un mezclador Turbula durante 30 min a 42 r.p.m para obtener una relación de 200 µg de ingrediente activo por 20 mg de vehículo, la cantidad de estearato de magnesio en la formulación final es de 0.3 por ciento en peso. La formulación final (formulación de aglomerados duros) se dejó reposar durante 10 minutos. Los resultados en términos de uniformidad en la distribución del ingrediente activo y los rendimientos en aerosol in-vi tro son reportados en la Tabla 12.

Tabla 12. Uniformidad de distribución del ingrediente activo y rendimientos en aerosol in-vitro.

Los resultados demuestran que la enseñanza de la presente invención podría ser aplicada en la preparación de una formulación en polvo de budesonida proporcionada de buen rendimiento en términos de la fracción de partículas finas.

Ejemplo 10 - Formulación que contiene lactosa 90-150 µm, una mezcla premezclada micronizada de lactosa/estearato de magnesio obtenida por molienda de chorro y formoterol como ingrediente activo. Monohidrato de a-lactosa SpheroLac 100 (Meggle EP D30) con un tamaño de partícula inicial de 50 a 400 µm (d(v, 0.5) de aproximadamente 170 µm) y estearato de magnesio con un tamaño de partícula inicial de 3 a 35 µm (d(v, 0.5) de aproximadamente 10 µm) en relación de 98:2 por ciento en peso fueron co-molidos en un aparato de molino de chorro (Mezcla A) . 92.5 por ciento en peso de monohidrato de a-lactosa Spherolac con un tamaño de partícula inicial de 90 a 150 µm (d(v, 0.5) de aproximadamente 145 µm) y 7.5 por ciento en peso de la mezcla A fueron colocados en un contenedor de acero inoxidable y mezclados en un mezclador Turbula durante 4 horas a 32 r.p.m. (Mezclas B) . El fumarato de formoterol micronizado fue colocado en la parte superior de la mezcla B y mezclado en un mezclador Turbula durante 30 minutos a 32 r.p.m. para obtener una relación de 12 µg de ingrediente activo por 20 mg de mezcla total. La cantidad de estearato de magnesio en la formulación final es de 0.15 por ciento en peso. Los resultados en términos de uniformidad en la distribución del ingrediente activo, y los rendimientos en aerosol in-vi tro están reportados en la Tabla 13.

Tabla 13. Uniformidad de distribución del ingrediente activo y rendimientos en aerosol in-vitro.

A partir de los resultados reportados, puede apreciarse que, en tanto la fracción de partículas finas es menor que el 10 por ciento en peso, los rendimientos de una formulación que contienen lactosa estándar como fracción de vehículo grueso y un excipiente de fracción de partícula fina obtenido por co-molienda o co-mezclado, son muy buenos.

Ejemplo 11. Formulación de aglomerados duros que contienen lactosa gruesa (CapsuLac 212-355 µm) , una mezcla de lactosa/estearato de magnesio premezclada micronizada obtenida por molienda de chorro y la combinación de formoterol/dipropionato de belcometasona (BDP) como ingrediente activo. Las mezclas A y B fueron preparadas tal como se describe en el ejemplo 1. El formoterol micronizado y (BDP) fueron añadidos a la mezcla B y mezclados en un mezclador Turbula durante 30 minutos a 42 r.p.m para obtener una relación de 12 µg y 200 µg de ingrediente activo, respectivamente, por 20 mg de vehículo. La cantidad de estearato de magnesio en la formulación final es de 0.3 por ciento en peso. La formulación final (Formulación de aglomerados duros) fue dejada descansar durante 10 minutos. Los resultados en términos de uniformidad en la distribución del ingrediente activo y los rendimientos en aerosol in-vi tro están reportados en la Tabla 14.

Tabla 14. Uniformidad de distribución del ingrediente activo y rendimientos en aerosol in-vitro .

Los resultados indican que, incluso en presencia de una combinación de ingredientes activos, los rendimientos de la formulación son muy buenos.

Ejemplo 12- Efecto del tiempo de mezclado Diferentes mezclas fueron preparadas por co-mezclado de CapsuLac 212-355 µm, lactosa micronizada con tamaño de partícula menor de 10 µm (d(v, 0.5) de aproximadamente 3 µm) y estearato de magnesio en la relación 89.8:10:0.2 por ciento en peso, en un mezclador Turbula (32 r.p.m.) a tiempos de mezclado incrementados (1, 2 y 4 horas) . El fumarato de formoterol micronizado se colocó en la parte superior de cada mezcla y se mezclo en un mezclador Turbula durante 30 minutos a 32 r.p.m. para obtener una relación de 12 µg del ingrediente activo por 20 mg de mezcla total.

Claims (14)

Los resultados en términos de la fracción de partículas finas (FPF) están reportados en la Tabla 15. Tabla 15 - Efecto del tiempo de mezclado en el FPF Los resultados indican que se logran buenos rendimientos en términos de la fracción de partículas finas después del mezclado durante por lo menos dos hcras . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un polvo para utilizarse en un inhalador de polvo seco, el polvo está caracterizado porque comprende i) una fracción de tamaño de partícula fina constituida de una mezcla de un excipiente fisiológicamente aceptable y estearato de magnesio, la mezcla tiene un tamaño de partícula promedio menor de 35 µm; ii) una fracción de partículas gruesas constituida por un vehículo fisiológicamente aceptable que tiene un tamaño de partícula de al menos 100 µm, la mezcla (i) está compuesta de 90 a 99 por ciento en peso de partículas de excipiente y de 1 a 10 por ciento en peso de estearato de magnesio y la relación entre las partículas de excipiente finas y las partículas de vehículo gruesas está entre 1:99 y 40:60 por ciento en peso; y la mezcla se ha mezclado adicionalmente con uno o más ingredientes activos en forma seleccionada de la budenosida y sus epímeros, formoterol, TA 2005 y sus esteroisómeros, sus sales y combinación.

2. El polvo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ingrediente activo es el epímero de budesonida 22 R.

3. El polvo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ingrediente activo es una combinación de formoterol o TA-2005 con un corticoesteroide seleccionado de budesonida y sus epímeros y dipropianato de beclometasona.

4. El polvo de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque las partículas de estearato de magnesio parcialmente revisten la superficie de las partículas de excipiente y de las partículas gruesas de vehículo.

5. El polvo de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el tamaño de partícula de la fracción de tamaño de partícula es menor de 15 µm.

6. El polvo de conformidad con las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque la fracción de las partículas gruesas de vehículo tienen un tamaño de partícula de al menos 175 µm, la fracción de tamaño de partículas finas está compuesta del 98 por ciento en peso de partículas de excipiente y 2 por ciento en peso de estearato de magnesio y la relación entre las partículas finas de excipiente y las partículas gruesas de vehículo es 10:90 por ciento en peso.

7. El polvo de conformidad con las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque las partículas gruesas de vehículo tienen un "índice de fisura" de al menos 1.25.

8. El polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el excipiente fisiológicamente aceptable es una o más azucares cristalinas .

9. El polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el excipiente fisiológicamente aceptable es un monohidrato de oclactosa.

10. Un proceso para elaborar un polvo de conformidad con las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque el proceso incluye las etapas de: a) co-micronizar las partículas de excipiente y las partículas de estearato de magnesio tal que se reduzca significativamente su tamaño de partícula y simultáneamente elaborar las partículas de estearato de magnesio revistiendo la superficie de las partículas del excipiente; b) dar esfericidad mezclando la mezcla resultante con las partículas gruesas de vehículo tal que las partículas de la mezcla se adhieran a la superficie de las partículas gruesas de vehículo; c) agregar el mezclado de partículas activas en forma micronizada a las partículas esfereonizadas

11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la etapa a) se lleva a cabo por molienda preferiblemente utilizando un molino de chorro.

12. Un proceso para elaborar un polvo de conformidad con las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque el proceso incluye las etapas de: a) Mezclar en un mezclador de alta energía las partículas de excipiente con un tamaño inicial de partícula menor de 35 µm y las partículas de estearato de magnesio de tal manera que las partículas de estearato de magnesio parcialmente revistan la superficie de las partículas de excipiente; b) Dar esfericidad mezclando la mezcla resultante con las partículas gruesas de vehículo tal que las partículas de la mezcla se adhieran a la superficie de las partículas gruesas de vehículo. c) Agregar mezclando las partículas activas en forma micronizada a las partículas esfereonizadas .

13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque las partículas de excipiente de la etapa a) tienen tamaño de partícula inicial menor de 15 µm.

14. El proceso de elaboración un polvo de conformidad con las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque el proceso incluye las etapas de a) co-mezclar las partículas gruesas de vehículo, estearato de magnesio y las partículas finas de excipiente; b) Agregar mezclando las partículas activas en forma micronizada a la mezcla en donde la fracción de partículas gruesas de vehículo tiene un tamaño de partícula de al menos 175 µm y la co-mezcla a) se lleva a cabo durante al menos dos horas .