JP6505079B2 - 補体ｃ５を標的とする治療薬の血清半減期を増加させるための組成物及び方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／８０６，６８７号に対する優先権及びその利益を主張するものであり、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の分野は、医学、免疫学、分子生物学、及びタンパク質化学である。

補体系は、身体の他の免疫系とともに作用し、細胞性及びウイルス性病原体が侵入するのを防ぐ。少なくとも２５個の補体タンパク質が存在し、これらは、血漿タンパク質と膜補因子との複合集合物として見出されている。血漿タンパク質は、脊椎動物の血清中のグロブリンの約１０％を構成する。補体成分は、一連の複雑だが正確な酵素切断及び膜結合事象で相互作用することによって、それらの免疫防御機能を実現する。結果として得られた補体カスケードは、オプソニン、免疫調節及び溶解性機能を有する産物の産生をもたらす。補体活性化に関連した生物活性の簡潔な要約は、例えば、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１６版に提供される。

補体カスケードは、古典的経路（ＣＰ）、レクチン経路、または代替経路（ＡＰ）を介して進行し得る。レクチン経路は典型的に、高マンノース基質に対するマンノース結合レクチン（ＭＢＬ）の結合で開始される。ＡＰは、抗体非依存性であり得、かつ病原体表面上のある特定の分子によって開始され得る。ＣＰは典型的に、標的細胞上の抗原性部位の抗体認識及びそれへの結合によって開始される。これらの経路は、補体成分Ｃ３が活性プロテアーゼによって切断されてＣ３ａ及びＣ３ｂを生み出す点であるＣ３転換酵素で合流する。

ＡＰ Ｃ３転換酵素は、血液の血漿画分中に豊富に含まれている補体成分Ｃ３の自然加水分解によって開始される。「チックオーバー（ｔｉｃｋｏｖｅｒ）」としても知られるこのプロセスは、Ｃ３中のチオエステル結合の自然な切断によって生じ、Ｃ３ｉまたはＣ３（Ｈ_２Ｏ）を形成する。チックオーバーは、活性化Ｃ３の結合を支持し、かつ／または中性もしくは陽性の電荷特徴を有する表面（例えば、細菌細胞表面）の存在によって容易になる。このＣ３（Ｈ_２Ｏ）の形成は、血漿タンパク質Ｂ因子の結合を可能にし、次いで、Ｄ因子がＢ因子をＢａ及びＢｂに切断することを可能にする。Ｂｂフラグメントは、Ｃ３に結合されたままの状態で、Ｃ３（Ｈ_２Ｏ）Ｂｂ（「液相」または「初期」Ｃ３転換酵素）を含む複合体を形成する。少量しか産生されないが、液相Ｃ３転換酵素は、多数のＣ３タンパク質をＣ３ａ及びＣ３ｂに切断し、Ｃ３ｂの生成及びその後の表面（例えば、細菌表面）への共有結合をもたらし得る。表面結合したＣ３ｂに結合したＢ因子は、Ｄ因子によって切断され、それ故にＣ３ｂ、Ｂｂを含む表面結合したＡＰ Ｃ３転換酵素複合体を形成する（例えば、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｅｂｅｒｈａｒｄ（１９８８）Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ５７：３２１−３４７を参照）。

ＡＰ Ｃ５転換酵素（（Ｃ３ｂ）_２、Ｂｂ）は、ＡＰ Ｃ３転換酵素に対する第２のＣ３ｂ単量体の付加の際に形成される（例えば、Ｍｅｄｉｃｕｓ ｅｔ ａｌ．（１９７６）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １４４：１０７６−１０９３及びＦｅａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９７５）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １４２：８５６−８６３を参照）。第２のＣ３ｂ分子の役割は、Ｃ５に結合し、かつそれをＢｂによる切断のために提示することである（例えば、Ｉｓｅｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９８０）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １２４：３２６−３３１を参照）。ＡＰ Ｃ３及びＣ５転換酵素は、例えば、Ｍｅｄｉｃｕｓ ｅｔ ａｌ．（１９７６）（上記参照）に記載される三量体タンパク質プロペルジンの添加によって安定化される。しかしながら、プロペルジン結合は、代替機能的経路Ｃ３またはＣ５転換酵素の形成には必要とされない（例えば、Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９７８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ７５：３９４８−３９５２及びＳｉｓｓｏｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９８０）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ７７：５５９−５６２を参照）。

ＣＰ Ｃ３転換酵素は、標的抗原（例えば、微生物抗原）に結合される抗体とのＣ１ｑ、Ｃ１ｒ、及びＣ１ｓの複合体である補体成分Ｃ１の相互作用の際に形成される。抗体−抗原複合体に対するＣ１のＣ１ｑ部分の結合は、Ｃ１における立体配座変化を引き起こし、これがＣ１ｒを活性化する。次いで、活性なＣ１ｒは、Ｃ１会合Ｃ１ｓを切断し、それによって活性なセリンプロテアーゼを生成する。活性なＣ１ｓは、補体成分Ｃ４をＣ４ｂ及びＣ４ａに切断する。Ｃ３ｂと同様に、新たに生成されたＣ４ｂフラグメントは、高反応性チオールを含み、これが標的表面（例えば、微生物細胞表面）上で適切な分子とアミドまたはエステル結合を容易に形成する。Ｃ１ｓはまた、補体成分Ｃ２をＣ２ｂ及びＣ２ａに切断する。Ｃ４ｂ及びＣ２ａによって形成される複合体は、ＣＰ Ｃ３転換酵素であり、これがＣ３をＣ３ａ及びＣ３ｂにプロセッシングすることができる。ＣＰ Ｃ５転換酵素（Ｃ４ｂ、Ｃ２ａ、Ｃ３ｂ）は、ＣＰ Ｃ３転換酵素へのＣ３ｂ単量体の付加の際に形成される（例えば、Ｍuｌｌｅｒ−Ｅｂｅｒｈａｒｄ（１９８８）（上記）及びＣｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９７０）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １３２：７７５−７９３を参照）。

Ｃ３及びＣ５転換酵素におけるその役割に加えて、Ｃ３ｂはまた、オプソニンとして、マクロファージ及び樹状細胞等の抗原提示細胞の表面上に存在する補体レセプターとのその相互作用を通じて機能する。Ｃ３ｂのオプソニン機能は一般に、補体系の最も重要な抗感染機能の１つであるとみなされる。Ｃ３ｂ機能を遮断する遺伝子病変を有する患者は、広範な種々の病原性生物による感染を受けやすいが、補体カスケードシーケンスで後の病変を有する患者、すなわち、Ｃ５機能を遮断する病変を有する患者は、ナイセリア属感染にのみさらに易感染性であり、次に若干さらに易感染性であることが見出される。

ＡＰ及びＣＰ Ｃ５転換酵素は、Ｃ５をＣ５ａ及びＣ５ｂに切断する。Ｃ５の切断は、Ｃ５ａ、強力なアナフィラトキシン及び走化性因子、ならびにＣ５ｂを放出し、これが溶解末端補体複合体Ｃ５ｂ−９の形成を可能にする。Ｃ５ｂとＣ６、Ｃ７、及びＣ８とを組み合わせて、標的細胞の表面上にＣ５ｂ−８複合体を形成する。いくつかのＣ９分子が結合すると、膜攻撃複合体（ＭＡＣ、Ｃ５ｂ−９、末端補体複合体（ＴＣＣ））が形成される。十分な数のＭＡＣが標的細胞膜内に挿入されると、それらが作成する開口部（ＭＡＣ細孔）は、標的細胞の急速浸透圧溶解を媒介する。
適切に機能する補体系は、微生物の感染に対して堅強な防御を提供するが、補体経路の不適切な調節または活性化は、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、ループス腎炎、喘息、虚血再灌流損傷、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、密沈積症（ＤＤＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、黄斑変性症（例えば、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ））、溶血、肝酵素上昇、及び低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自然流産、寡免疫性血管炎、表皮水疱症、反復流産、多発性硬化症（ＭＳ）、外傷性脳損傷、ならびに心筋梗塞、心肺バイパス、及び血液透析に起因する損傷を含む、様々な障害の病因に関与している（例えば、Ｈｏｌｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２２３：３００−３１６を参照）。補体活性の下方調節は、様々な動物モデルにおいて、いくつかの疾患症状を処置する際に有効であることが実証された。例えば、Ｒｏｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２５（１１）：１２５６−１２６４、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：８５６３−８５６８、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２：８９５５−８９５９、Ｒｉｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９６：１５６４−１５７２、Ｋｒｏｓｈｕｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ６０：１１９４−１２０２、Ｈｏｍｅｉｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：１０５５−１０６４、Ｗｅｉｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１４６−１５１、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６８：Ｈ４４８−Ｈ４５７、及びＲａｂｉｎｏｖｉｃｉ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４９：１７４４ １７５０を参照されたい。

Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｅｂｅｒｈａｒｄ（１９８８）Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ５７：３２１−３４７ Ｍｅｄｉｃｕｓ ｅｔ ａｌ．（１９７６）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １４４：１０７６−１０９３ Ｆｅａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９７５）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １４２：８５６−８６３ Ｉｓｅｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９８０）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １２４：３２６−３３１ Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９７８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ７５：３９４８−３９５２ Ｓｉｓｓｏｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９８０）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ７７：５５９−５６２ Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９７０）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １３２：７７５−７９３ Ｈｏｌｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２２３：３００−３１６ Ｒｏｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２５（１１）：１２５６−１２６４ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：８５６３−８５６８ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２：８９５５−８９５９ Ｒｉｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９６：１５６４−１５７２ Ｋｒｏｓｈｕｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ６０：１１９４−１２０２ Ｈｏｍｅｉｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：１０５５−１０６４ Ｗｅｉｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１４６−１５１ Ａｍｓｔｅｒｄａｍ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６８：Ｈ４４８−Ｈ４５７ Ｒａｂｉｎｏｖｉｃｉ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４９：１７４４ １７５０

本開示は、対象（例えば、ヒト）の血清中の治療薬（例えば、抗Ｃ５抗体等のＣ５アンタゴニスト）の半減期を延長するための組成物及び方法に関する。発明者らは、抗原媒介性クリアランス（すなわち、Ｃ５駆動クリアランス）は、エクリズマブ等のアンタゴニスト抗Ｃ５抗体の血清半減期の低下に大きく貢献することを理解した。抗Ｃ５抗体は、補体をインビトロ及びインビボで阻害することにおいて非常に有効であるが（例えば、Ｈｉｌｌｍｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５０（６）：５５２を参照）、これらの抗体は、血中の高濃度Ｃ５に起因して、標的媒介性クリアランスの影響を特に受けやすい（国際出願公開第２０１０／１５１５２６号を参照）。ヒト血清中のＣ５タンパク質濃度は、約７５μｇ／ｍＬ（０．４μＭ）であり（Ｒａｗａｌ ａｎｄ Ｐａｎｇｂｕｒｎ（２００１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６６（４）：２６３５−２６４２）、タンパク質は急速に代謝回転される。実際には、血中のヒトＣ５の半減期は約６３時間である。Ｓｉｓｓｏｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９７７）Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ５９：７０４−７１５を参照されたい。血清中の豊富なＣ５は、ヒト、例えば、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）等の補体関連障害に罹患したヒトにおいてＣ５を効果的に阻害するために、対応する高濃度のＣ５アンタゴニスト（例えば、エクリズマブ等の抗Ｃ５抗体）を必要とする。しかし、Ｃ５結合した抗Ｃ５抗体は、抗原媒介性クリアランスの非存在下で予想される抗体のより遅いクリアランス速度と比較して、Ｃ５とほぼ同じ速度で排除されるため、Ｃ５及び補体活性の持続的阻害は、それを必要とする患者において、より高頻度の抗体投与も必要とする。

発明者らは、血清中のＣ５濃度を低下させ、かつ特に、Ｃ５濃度が低下したヒトにＣ５アンタゴニストを投与することが、少なくとも２つの利点（ａ）Ｃ５アンタゴニストの必要投薬量を低下させること、及び／または（ｂ）Ｃ５アンタゴニストの必要投薬頻度を低下させることを提供することをさらに理解した。Ｃ５アンタゴニストは、一般に、Ｃ５アンタゴニストの非存在下、血清補体活性を正常血清中の補体活性の２０％以下に維持するために必要な量で、溶血性疾患に罹患した患者に投与される。エクリズマブの場合、血清補体活性をこのレベル以下に維持するために必要な抗体の濃度は、約３５〜５０μｇ／ｍＬ以上である（すなわち、２モルのＣ５当たり約１モルのエクリズマブ）。例えば、国際特許出願公開第２００５／０７４６０７号及び同第２０１０／０５４４０３号を参照されたい。２０％閾値以下で、補体活性は、とりわけ、患者におけるＣ５ｂ媒介性溶血を制御するのに十分に低下する。しかしながら、一般に、そのような患者における補体活性がその２０％閾値を超える場合、患者は、破過事象を経験するであろう。ＰＮＨを罹患する患者の場合、この破過事象は、血色素尿、嚥下障害、及び血栓症の危険性増加を特徴とする。例えば、国際特許出願公開第２００５／０７４６０７号を参照されたい。非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を罹患する患者の場合、破過はさらにより重篤であり得る（血栓症及び腎不全）。国際特許出願公開第２０１０／０５４４０３号を参照されたい。

血清中のＣ５濃度を低下させることは、血清補体活性を２０％以下に維持するために必要なＣ５アンタゴニストの濃度を効果的に低下させる。したがって、Ｃ５の血清濃度が低下するとき、Ｃ５アンタゴニスト（例えば、エクリズマブ等の抗Ｃ５抗体）の用量は、血清Ｃ５濃度が低下しない場合、血清補体活性を２０％以下に維持するために必要なアンタゴニストの用量未満であり得る。

追加または代替として、より低レベルの血清中のＣ５は、ヒトに投与されたアンタゴニスト抗Ｃ５抗体に対するＣ５抗原媒介性クリアランスの影響を著しく低下させることができる。Ｃ５の合成速度は、エクリズマブ等のＣ５アンタゴニストがクリアされる速度を推進し、例えば、Ｃ５の発現を阻害するｓｉＲＮＡによるその合成速度の低下は、対応して、Ｃ５アンタゴニストの血清滞在期間を延長する。それ故に補体関連障害を罹患した患者を処置する医療実践者は、より低頻度及び／または低用量で患者にＣ５アンタゴニストを投与し、依然として等しいか、またはより長い期間、臨床有効性を実現することができる。より低用量のＣ５アンタゴニストを投与する能力、またはより低頻度でＣ５アンタゴニストを投与する能力は、例えば、皮下投与または筋肉内投与等の追加の送達経路、及び患者による自宅での自己投与の機会を可能にする。

したがって、本開示は、対象（例えば、ヒト）の血清中の治療薬の半減期を増加させるための方法を提供する。この方法は、（ｉ）対象に、該対象において治療薬が結合する抗原（例えば、可溶性抗原）の血清濃度を低下させる化合物を投与することによって、ヒトの血清中の抗原濃度を低下させることと、（ｉｉ）対象に治療薬を投与することであって、対象の血清中の低下した抗原濃度が、対象に投与される治療薬の血清半減期を増加させる、投与することと、を含む。治療薬は、例えば、抗体もしくはその抗原結合フラグメント、小分子、アプタマー、または非抗体、足場タンパク質であり得る。

いくつかの実施形態において、治療薬が結合する抗原は、補体タンパク質（例えば、ヒトタンパク質）、例えば、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ３、Ｃ２、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、プロペルジン、補体Ｂ因子、補体Ｄ因子、ＭＢＬ、ＭＡＳＰ１、ＭＡＳＰ２、またはＭＡＳＰ３等である。

ヒトの血清中のＣ５アンタゴニスト（例えば、抗Ｃ５抗体）の半減期を増加させるための方法も特徴とし、この方法は、（ｉ）ヒトに該ヒトの血清中の補体成分Ｃ５の濃度を低下させる化合物を投与することによって、ヒトの血清中のＣ５濃度を低下させることと、（ｉｉ）ヒトにＣ５アンタゴニストを投与することであって、ヒトの血清中の低下したＣ５濃度が、ヒトに投与されるＣ５アンタゴニストの血清半減期を増加させる、投与することと、を含む。

本明細書中で使用されるとき、「Ｃ５アンタゴニスト」という用語または同類語は、補体成分Ｃ５タンパク質を結合し、かつＣ５転換酵素（例えば、代替経路または古典的経路Ｃ５転換酵素）によるＣ５のフラグメントＣ５ａ及びＣ５ｂへの切断を阻害する任意の薬剤を意味する。本明細書中で使用されるとき、「Ｃ５転換酵素」という用語は、古典的経路Ｃ５転換酵素Ｃ４ｂＣ２ａＣ３ｂまたは代替経路転換酵素（Ｃ３ｂ）_２Ｂｂのいずれかを指し得る。

上記の通り、ヒトへのＣ５アンタゴニスト（例えば、アンタゴニスト抗Ｃ５抗体）の投与は、Ｃ５の血清濃度が正常レベル以下に低下する文脈において、例えば、補体関連状態を有する、有すると疑われる、または発症する危険性があるヒトに対していくつかの有利な効果を有する。例えば、より少ないＣ５抗原がヒトの血清中に存在するため、低下したＣ５濃度を有するヒトに投与されるＣ５アンタゴニストの量は、Ｃ５濃度の低下なしに（つまり、正常血清Ｃ５濃度の文脈において）必要とされるＣ５アンタゴニストの治療上有効な量未満であり得る。追加または代替として、低下したＣ５濃度を有するヒトへの治療上有効な量のＣ５アンタゴニストの投与頻度は、Ｃ５濃度の低下なしに必要とされるヒトへの治療上有効な量の投与頻度よりも低いことがある。例えば、２週間に１回の投薬の代わりに、必要な投薬頻度は、例えば、月に１回、２ヶ月に１回、またはさらに３ヶ月に１回まで延長され得る。それ故に血清Ｃ５濃度を低下させることは、（ａ）必要とされるＣ５アンタゴニストの用量及び（ｂ）Ｃ５アンタゴニストの投薬頻度の一方または両方を低下させることができるが、依然としてヒトが正常血清Ｃ５濃度を有する場合に必要とされる、より高用量及び／またはより頻繁なＣ５アンタゴニストの投与と同じ治療効果を実現する。

それ故に別の態様において、本開示は、治療上有効な量のＣ５アンタゴニストが、補体関連障害を有する、有すると疑われる、または発症する危険性があるヒトに投与されなければならない頻度を減少させるための方法を特徴とする。この方法は、（ｉ）ヒトに該ヒトの血清中の補体成分Ｃ５の濃度を低下させる化合物を投与することによって、ヒトの血清中のＣ５濃度を低下させることと、（ｉｉ）ヒトに治療上有効な量のＣ５アンタゴニストを投与することであって、ヒトの血清中の低下したＣ５濃度が、治療上有効な量のＣ５アンタゴニストがヒトに投与されなければならない頻度を減少させる、投与することと、を含む。

さらに、別の態様において、本開示は、補体関連障害を有する、有すると疑われる、または発症する危険性があるヒトにおける治療効果に必要とされるＣ５アンタゴニストの投薬量を減少させるための方法を特徴とする。この方法は、（ｉ）ヒトに該ヒトの血清中の補体成分Ｃ５の濃度を低下させる化合物を投与することによって、ヒトの血清中のＣ５濃度を低下させることと、（ｉｉ）ヒトに治療上有効な量のＣ５アンタゴニストを投与することであって、ヒトの血清中の低下したＣ５濃度が、ヒトにおける治療効果に必要とされるＣ５アンタゴニストの投薬量を減少させる、投与することと、を含む。

補体関連障害を罹患した対象（例えば、ヒト）を処置するための方法も特徴とする。この方法は、対象に治療上有効な量の補体成分Ｃ５のアンタゴニストを投与することを含み、Ｃ５の血清濃度を低下させる化合物の患者への事前投与の結果として、対象が、Ｃ５の正常血清濃度と比較して低下したＣ５の血清濃度を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ５の正常血清濃度は、同種の同様に健康な対象の平均Ｃ５濃度である。いくつかの実施形態において、Ｃ５の正常血清濃度は、化合物の投与及びその後のＣ５濃度の低下前の対象（例えば、ヒト）における血清Ｃ５濃度である。

本開示は、補体関連障害に罹患した対象を処置するための方法も提供し、この方法は、対象に該対象におけるＣ５の血清濃度を低下させる化合物を、対象におけるＣ５の血清濃度を低下させるのに有効な量で投与することを含む。この化合物は、Ｃ５の阻害剤とともに治療的に使用されることもあり、化合物の投与の結果として、Ｃ５の阻害剤は、対象（例えば、ヒト）に該対象が正常血清濃度のＣ５を有する場合に投与される投与頻度及び／または用量よりも低頻度及び／または低用量で投与され得る。それ故に対象は、該対象の補体関連障害を処置するための治療戦略の一部として、Ｃ５阻害剤で処置される、及び／またはＣ５阻害剤での処置を必要とする対象である。

補体関連障害に罹患した対象（例えば、ヒト）を処置するための方法がさらに開示され、この方法は、対象に補体成分Ｃ５の血清濃度を低下させる化合物を投与することを含み、対象はまた、Ｃ５アンタゴニストで処置される。

別の態様において、本開示は、対象（例えば、ヒト）におけるＣ５の血清濃度を低下させる化合物を含む組成物（例えば、薬学的組成物）であって、補体関連状態に罹患した対象を処置する際に使用するための組成物を提供する。対象は、例えば、Ｃ５アンタゴニスト（例えば、抗Ｃ５抗体）を投与される対象であり得る。

別の態様において、本開示は、補体関連障害に罹患した対象を処置する際に使用するためのＣ５アンタゴニスト（例えば、抗Ｃ５抗体）を含む組成物（例えば、薬学的組成物）を特徴とする。対象は、該対象に投与される化合物（Ｃ５の発現を低下させる）の作用の結果として、低下したレベルのＣ５発現を有する対象であり得る。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、対象（例えば、ヒト）における１つ以上の細胞によって、治療薬が結合する抗原の発現レベルを低下させる。それ故に本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、ヒトにおける１つ以上の細胞によって、ヒト補体成分Ｃ５の発現レベルを低下させる。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、治療薬（例えば、抗Ｃ５抗体等のＣ５アンタゴニスト）が結合する抗原（例えば、ヒト補体成分Ｃ５遺伝子）をコードする遺伝子の転写を阻害する。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、治療薬が結合する抗原をコードするｍＲＮＡの翻訳を阻害する。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、治療薬が結合する抗原をコードするｍＲＮＡの安定性を低下させる。それ故にいくつかの実施形態において、例えば、治療薬が抗Ｃ５抗体等のＣ５アンタゴニストである実施形態において、化合物は、ヒト補体成分Ｃ５遺伝子の転写を阻害する。いくつかの実施形態において、化合物は、ヒト補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡの翻訳を阻害する。いくつかの実施形態において、化合物は、ヒト補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡの安定性を低下させる。いくつかの実施形態において、化合物は、治療薬が結合する抗原をコードするｍＲＮＡに特異的なｓｉＲＮＡ（例えば、ヒト補体成分Ｃ５に特異的なｓｉＲＮＡ）である。いくつかの実施形態において、化合物は、治療薬が結合する抗原をコードするｍＲＮＡに相補的なアンチセンス核酸（例えば、ヒト補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡに相補的なアンチセンス核酸）である。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｃ５アンタゴニストは、ＭＢ１２／２２、ＭＢ１２／２２−ＲＧＤ、ＡＲＣ１８７、ＡＲＣ１９０５、ＳＳＬ７、及びＯｍＣＩからなる群から選択される。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、Ｃ５アンタゴニストは、補体成分Ｃ５に結合し、かつＣ５転換酵素によるＣ５のフラグメントＣ５ａ及びＣ５ｂへの切断を阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントである。抗体またはその抗原結合フラグメントは、例えば、ポリクローナル抗体、組み換え抗体、ダイアボディ、キメラ化もしくはキメラ抗体、脱免疫化抗体、完全ヒト抗体、一本鎖抗体、ドメイン抗体、Ｆｖフラグメント、Ｆｄフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、またはＦ（ａｂ’）_２フラグメントであり得る。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、二重特異性抗体または二重特異性抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＤＶＤ−Ｉｇ抗体であり得る。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、抗体は、エクリズマブである。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、抗Ｃ５抗体の抗原結合フラグメントは、ペキセリズマブである。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、治療薬が結合する抗原（例えば、ヒトＣ５）の血清濃度を、少なくとも２（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００）％低下させる。例えば、本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、Ｃ５の血清濃度を少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％低下させる。

いくつかの実施形態において、Ｃ５の血清濃度は、Ｃ５の正常血清濃度（例えば、個体間のＣ５の平均血清濃度または化合物での処置前の患者の血清中の血清Ｃ５濃度）の４０％以下（例えば、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、または５％）に低下する。

いくつかの実施形態において、化合物は、肝細胞によるＣ５タンパク質及び／またはｍＲＮＡの発現を少なくとも２０（例えば、少なくとも２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５）％低下させるのに有効な量で患者に投与される。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、対象（例えば、ヒト）に長期的に投与され得る。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、治療薬（例えば、Ｃ５アンタゴニスト）は、対象（例えば、ヒト）に長期的に投与され得る。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、化合物（例えば、Ｃ５の発現を低下させる核酸化合物）及び治療薬（例えば、Ｃ５アンタゴニスト）の両方が、対象（例えば、ヒト）に長期的に投与され得る。本明細書中で使用されるとき、「長期的に投与される」、「長期処置」、「長期的に処置する」という用語、またはそれらの同様の文法的変異型は、長期間にわたって患者における活性に必要な患者の血液、血清、または血漿中の化合物または治療薬のある特定の閾値濃度を維持するために用いられる処置計画を指す。したがって、化合物で長期的に処置される患者は、２週間以上の期間（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、もしくは５２週間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヶ月、または１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、もしくは１２年間、あるいは患者の人生の残りの期間）に、治療薬が結合する抗原の濃度の低下を、患者の血中で維持するのに十分な量の化合物及び投薬頻度で処置され得る。同様に、抗Ｃ５抗体等のＣ５アンタゴニストで長期的に処置される患者は、２週間以上の期間（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、もしくは５２週間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヶ月、または１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、もしくは１２年間、あるいは患者の人生の残りの期間）に、患者における全身補体活性の阻害または実質的阻害（Ｃ５アンタゴニストの不在下でヒトに存在する補体活性の２０％未満）を維持するのに十分な量の治療薬及び投薬頻度で処置され得る。いくつかの実施形態において、補体阻害剤は、それを必要とする患者に、血清溶血活性を２０％以下（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、またはさらに５％以下）に維持するのに有効な量及び頻度で長期的に投与され得る。例えば、Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｌｏｏｄ １０６（７）：２５５９を参照されたい。いくつかの実施形態において、補体阻害剤は、患者に、血清乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルをＬＤＨの正常範囲の少なくとも２０％以内（例えば、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、またはさらに５％以下）に維持するのに有効な量及び頻度で投与され得る。Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．（２００５）（上記）を参照されたい。いくつかの実施形態において、補体阻害剤は、患者に、血清ＬＤＨレベルを５５０ＩＵ／Ｌ未満（例えば、５４０、５３０、５２０、５１０、５００、４９０、４８０、４７０、４６０、４５０、４４０、４３０、４２０、４１０、４００、３９０、３８０、３７０、３６０、３５０、３４０、３３０、３２０、３１０、３００、２９０、２８０未満、または２７０未満）に維持するのに有効な量及び頻度で投与される。上記の通り、Ｃ５アンタゴニスト（例えば、エクリズマブ等の抗Ｃ５抗体）を投与することは、低下した血清Ｃ５レベルの文脈において、治療効果に必要なＣ５アンタゴニストの量（用量）を低下させることができ、かつ／または同じ用量もしくは低下した用量が患者に投与されなければならない頻度を低下させ、依然として治療的補体阻害を維持することができる。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、少なくとも週１回、少なくとも３週間ヒトに投与される。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、少なくとも週１回、少なくとも６週間ヒトに投与される。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、少なくとも週１回、少なくとも６ヶ月間ヒトに投与される。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、化合物は、ヒトに皮下投与される。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、治療薬（例えば、Ｃ５アンタゴニスト）及び化合物は、異なる投与経路を使用してヒトに投与される。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、治療薬（例えば、Ｃ５アンタゴニスト）及び化合物は、異なる投薬スケジュールでヒトに投与される。

いくつかの実施形態において、患者に投与される化合物の各用量は、患者の体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ〜３５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、または２ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ）である。いくつかの実施形態において、化合物の用量は、少なくとも０．０１（例えば、０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６）ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、化合物の用量は、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）ｍｇ／ｋｇであるが、５０ｍｇ／ｋｇ以下（例えば、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、または１１）ｍｇ／ｋｇである。

いくつかの実施形態において、治療薬（例えば、抗Ｃ５抗体等のＣ５アンタゴニスト）の血清半減期は、治療薬が結合する抗原の低下した血清濃度の文脈において、少なくとも２（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、５０、または１００）倍増加する。つまり、本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、抗Ｃ５抗体等のＣ５アンタゴニストの血清半減期は、Ｃ５の低下した血清濃度の文脈において、少なくとも２（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、５０、または１００）倍増加する。例えば、本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、治療薬の血清半減期は、例えば、３日から１４日、２．５日から１０日、２日から１５日、５日から１５日、１０日から２０日等に増加し得る。

上記の通り、本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、低下したＣ５濃度を有するヒトに投与されるＣ５アンタゴニストの治療上有効な量は、Ｃ５濃度の低下なしに必要とされるＣ５アンタゴニストの治療上有効な量未満である。本明細書中で使用される「治療上有効な量」もしくは「治療上有効な用量」という用語、または同類語は、所望の生物学的または医学的反応（例えば、補体関連障害の１つ以上の症状の改善及び／または補体活性の阻害）を引き出す薬剤（例えば、Ｃ５アンタゴニスト等の治療薬）の量を意味するように意図される。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、低下したＣ５濃度を有するヒトへのＣ５アンタゴニストの投与頻度は、Ｃ５濃度の低下なしに必要とされるヒトへのＣ５アンタゴニストの投与頻度よりも低い。例えば、Ｃ５アンタゴニストが抗Ｃ５抗体である実施形態において、低下したＣ５濃度を有するヒトへのＣ５アンタゴニストの投与頻度は、月に１回以下である。別の例において、Ｃ５アンタゴニストが抗Ｃ５抗体である実施形態において、低下したＣ５濃度を有するヒトへのＣ５アンタゴニストの投与頻度は、２ヶ月に１回以下である。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、補体関連障害は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、志賀毒素大腸菌関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ−ＨＵＳ）、密沈積症（ＤＤＤ）、Ｃ３腎症、重症筋無力症、視神経脊髄炎、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、喘息、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、移植片拒絶反応、グッドパスチャー症候群、糸球体腎炎、血管炎、関節リウマチ、皮膚炎、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、皮膚筋炎、乾癬、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ループス腎炎、虚血再灌流損傷、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、寡免疫性血管炎、表皮水疱症、多発性硬化症、自然流産、反復流産、外傷性脳損傷、心筋梗塞、心肺バイパス、及び血液透析に起因する損傷、ならびに溶血、肝酵素上昇、及び低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群からなる群から選択される。

「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」は、同義に使用され、長さまたは翻訳後修飾にかかわらず、アミノ酸の任意のペプチド結合鎖を意味する。下記の通り、本明細書に記載されるポリペプチドは、例えば、野生型タンパク質、該野生型タンパク質の機能的フラグメント、または野生型タンパク質もしくはフラグメントの変異型であり得る。本開示に従って、変異型は、アミノ酸置換、欠失、または挿入を含み得る。置換は、保存的または非保存的であり得る。保存的置換は、典型的に、以下の群：グリシン及びアラニン；バリン、イソロイシン、及びロイシン；アスパラギン酸及びグルタミン酸；アスパラギン、グルタミン、セリン、及びトレオニン；リシン、ヒスチジン、及びアルギニン；ならびにフェニルアラニン及びチロシン内の置換基を含む。

本明細書中で使用されるとき、アミノ酸配列同一性のパーセント（％）は、最大の配列同一性のパーセントを実現するように配列を整列し、必要に応じて間隙を導入した後の、参照配列内のアミノ酸と同一の候補配列内のアミノ酸のパーセンテージとして定義される。配列同一性のパーセントを決定することを目的とする整列は、当該技術分野における技術の範囲内の様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴソフトウェア等の市販のコンピュータソフトウェアを使用して実現され得る。比較される配列の全長にわたって最大整列を実現するために必要な任意のアルゴリズムを含む整列を測定するための適切なパラメータは、既知の方法によって決定され得る。

別途定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。対立する場合は、定義を含む本文書が優先する。好ましい方法及び材料が下に記載されるが、ここで開示される方法及び組成物の実施または試験において、本明細書に記載されるものと同様または等価の方法及び材料を使用することもできる。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参照文献は、参照によりそれら全体が組み込まれる。

本開示の他の特徴及び利点、例えば、治療薬（例えば、Ｃ５アンタゴニスト）の半減期を増加させるための方法は、以下の説明、実施例、及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ヒトの血清中のＣ５アンタゴニストの半減期を増加させるための方法であって、
（ｉ）前記ヒトに前記ヒトの血清中の補体成分Ｃ５の濃度を低下させる化合物を投与することによって、前記ヒトの血清中の前記Ｃ５濃度を低下させることと、
（ｉｉ）前記ヒトに前記Ｃ５アンタゴニストを投与することであって、前記ヒトの血清中の低下したＣ５濃度が、前記ヒトに投与された前記Ｃ５アンタゴニストの血清半減期を増加させる、投与することと、を含む、方法。
（項目２）
前記ヒトが、補体関連障害を有する、有すると疑われる、または発症する危険性がある、項目１に記載の方法。
（項目３）
治療上有効な量のＣ５アンタゴニストが、補体関連障害を有する、有すると疑われる、または発症する危険性があるヒトに投与されなければならない頻度を減少させるための方法であって、
（ｉ）前記ヒトに前記ヒトの血清中の補体成分Ｃ５の濃度を低下させる化合物を投与することによって、前記ヒトの血清中の前記Ｃ５濃度を低下させることと、
（ｉｉ）前記ヒトに治療上有効な量の前記Ｃ５アンタゴニストを投与することであって、前記ヒトの血清中の低下したＣ５濃度が、治療上有効な量のＣ５アンタゴニストが前記ヒトに投与されなければならない頻度を減少させる、投与することと、を含む、方法。
（項目４）
補体関連障害を有する、有すると疑われる、または発症する危険性があるヒトにおける治療効果に必要とされるＣ５アンタゴニストの投薬量を減少させるための方法であって、
（ｉ）前記ヒトに前記ヒトの血清中の補体成分Ｃ５の濃度を低下させる化合物を投与することによって、前記ヒトの血清中の前記Ｃ５濃度を低下させることと、
（ｉｉ）前記ヒトに治療上有効な量の前記Ｃ５アンタゴニストを投与することであって、前記ヒトの血清中の低下したＣ５濃度が、前記ヒトにおける治療効果に必要とされるＣ５アンタゴニストの投薬量を減少させる、投与することと、を含む、方法。
（項目５）
前記化合物が、前記ヒトにおける１つ以上の細胞による補体成分Ｃ５の発現レベルを低下させる、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記化合物が、ヒト補体成分Ｃ５遺伝子の転写を阻害する、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記化合物が、ヒト補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡの翻訳を阻害する、項目５に記載の方法。
（項目８）
前記化合物が、ヒト補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡの安定性を低下させる、項目５に記載の方法。
（項目９）
前記化合物が、ヒト補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡに特異的なｓｉＲＮＡである、項目５に記載の方法。
（項目１０）
前記化合物が、ヒト補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡに相補的なアンチセンス核酸である、項目５に記載の方法。
（項目１１）
前記Ｃ５アンタゴニストが、ＭＢ１２／２２、ＭＢ１２／２２−ＲＧＤ、ＡＲＣ１８７、ＡＲＣ１９０５、ＳＳＬ７、及びＯｍＣＩからなる群から選択される、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記Ｃ５アンタゴニストが、補体成分Ｃ５に結合し、かつＣ５のフラグメントＣ５ａ及びＣ５ｂへの切断を阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントである、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ポリクローナル抗体、組み換え抗体、ダイアボディ、キメラ化またはキメラ抗体、脱免疫化抗体、完全ヒト抗体、一本鎖抗体、ドメイン抗体、Ｆｖフラグメント、Ｆｄフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、及びＦ（ａｂ’） _２ フラグメントからなる群から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、二重特異性抗体である、項目１２または１３に記載の方法。
（項目１５）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ＤＶＤ−Ｉｇ抗体である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記抗体が、エクリズマブである、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
前記抗原結合フラグメントが、ペキセリズマブである、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
前記化合物が、Ｃ５の血清濃度を少なくとも１０％低下させる、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記化合物が、Ｃ５の血清濃度を少なくとも２０％低下させる、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記化合物が、Ｃ５の血清濃度を少なくとも４０％低下させる、項目１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記化合物が、前記ヒトに長期的に投与される、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記化合物が、少なくとも週１回、少なくとも３週間、前記ヒトに投与される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記化合物が、少なくとも週１回、少なくとも６週間、前記ヒトに投与される、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記化合物が、少なくとも週１回、少なくとも６ヶ月間、前記ヒトに投与される、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
前記化合物が、前記ヒトに皮下投与される、項目１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記Ｃ５アンタゴニストが、前記ヒトに長期的に投与される、項目１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記Ｃ５アンタゴニスト及び前記化合物の両方が、前記ヒトに長期的に投与される、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記Ｃ５アンタゴニスト及び前記化合物が、異なる投与経路を使用して前記ヒトに投与される、項目１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記Ｃ５アンタゴニスト及び前記化合物が、異なる投薬スケジュールで前記ヒトに投与される、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記Ｃ５アンタゴニストの血清半減期が、前記化合物を投与しない場合の半減期と比較して２倍増加する、項目１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記Ｃ５アンタゴニストの血清半減期が、前記化合物を投与しない場合の半減期と比較して５倍増加する、項目１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
前記Ｃ５アンタゴニストの血清半減期が、前記化合物を投与しない場合の半減期と比較して１０倍増加する、項目１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
低下したＣ５濃度を有する前記ヒトに投与される前記Ｃ５アンタゴニストの治療上有効な量が、前記Ｃ５濃度の低下なしに必要とされる前記Ｃ５アンタゴニストの治療上有効な量未満である、項目１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
低下したＣ５濃度を有する前記ヒトへの前記Ｃ５アンタゴニストの投与頻度が、前記Ｃ５濃度の低下なしに必要とされる前記ヒトへの前記Ｃ５アンタゴニストの投与頻度よりも低い、項目１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記Ｃ５アンタゴニストが、抗Ｃ５抗体であり、低下したＣ５濃度を有する前記ヒトへの前記Ｃ５アンタゴニストの投与頻度が、月に１回以下である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記Ｃ５アンタゴニストが、抗Ｃ５抗体であり、低下したＣ５濃度を有する前記ヒトへの前記Ｃ５アンタゴニストの投与頻度が、２ヶ月に１回以下である、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記補体関連障害が、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、志賀毒素大腸菌関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ−ＨＵＳ）、密沈積症（ＤＤＤ）、Ｃ３腎症、重症筋無力症、視神経脊髄炎、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、喘息、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、移植片拒絶反応、グッドパスチャー症候群、糸球体腎炎、血管炎、関節リウマチ、皮膚炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、皮膚筋炎、乾癬、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ループス腎炎、虚血再灌流損傷、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、寡免疫性血管炎、表皮水疱症、多発性硬化症、自然流産、反復流産、外傷性脳損傷、心筋梗塞、心肺バイパス、及び血液透析に起因する損傷、ならびに溶血、肝酵素上昇、及び低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群からなる群から選択される、項目２〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記Ｃ５アンタゴニストが、抗原媒介性クリアランスによって少なくとも部分的に枯渇する、項目１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
補体関連障害に罹患したヒトを処置するための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の補体成分Ｃ５のアンタゴニストを投与することを含み、前記ヒトが、Ｃ５の血清濃度を低下させる化合物の前記患者への事前投与の結果として、Ｃ５の正常血清濃度と比較して低下したＣ５の血清濃度を有する、方法。
（項目４０）
前記化合物が、ヒト補体成分Ｃ５遺伝子の転写を阻害する、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記化合物が、ヒト補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡの翻訳を阻害する、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
前記化合物が、ヒト補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡの安定性を低下させる、項目３９に記載の方法。
（項目４３）
前記化合物が、ヒト補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡに特異的なｓｉＲＮＡである、項目３９に記載の方法。
（項目４４）
前記化合物が、ヒト補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡに相補的なアンチセンス核酸である、項目３９に記載の方法。
（項目４５）
前記Ｃ５アンタゴニストが、ＭＢ１２／２２、ＭＢ１２／２２−ＲＧＤ、ＡＲＣ１８７、ＡＲＣ１９０５、ＳＳＬ７、及びＯｍＣＩからなる群から選択される、項目３９〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記Ｃ５アンタゴニストが、補体成分Ｃ５に結合し、かつＣ５のフラグメントＣ５ａ及びＣ５ｂへの切断を阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントである、項目３９〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ポリクローナル抗体、組み換え抗体、ダイアボディ、キメラ化またはキメラ抗体、脱免疫化抗体、完全ヒト抗体、一本鎖抗体、ドメイン抗体、Ｆｖフラグメント、Ｆｄフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、及びＦ（ａｂ’） _２ フラグメントからなる群から選択される、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記抗体が、エクリズマブである、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記抗原結合フラグメントが、ペキセリズマブである、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
前記化合物が、Ｃ５の血清濃度を少なくとも１０％低下させる、項目３９〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記化合物が、Ｃ５の血清濃度を少なくとも２０％低下させる、項目３９〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記化合物が、Ｃ５の血清濃度を少なくとも４０％低下させる、項目３９〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記化合物が、前記ヒトに長期的に投与される、項目３９〜５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記化合物が、少なくとも週１回、少なくとも３週間、前記ヒトに投与される、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記化合物が、少なくとも週１回、少なくとも６週間、前記ヒトに投与される、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
前記化合物が、少なくとも週１回、少なくとも６ヶ月間、前記ヒトに投与される、項目５３に記載の方法。
（項目５７）
前記化合物が、前記ヒトに皮下投与される、項目３９〜５６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
前記Ｃ５アンタゴニストが、前記ヒトに長期的に投与される、項目３９〜５７のいずれか１項に記載の方法。
（項目５９）
前記Ｃ５アンタゴニスト及び前記化合物の両方が、前記ヒトに長期的に投与される、項目３９〜５８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６０）
前記Ｃ５アンタゴニスト及び前記化合物が、異なる投与経路を使用して前記ヒトに投与される、項目３９〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
前記Ｃ５アンタゴニスト及び前記化合物が、異なる投薬スケジュールで前記ヒトに投与される、項目３９〜６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
前記Ｃ５アンタゴニストの血清半減期が、前記化合物を投与しない場合の半減期と比較して少なくとも２倍増加する、項目３９〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６３）
前記Ｃ５アンタゴニストの血清半減期が、前記化合物を投与しない場合の半減期と比較して少なくとも５倍増加する、項目３９〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６４）
前記Ｃ５アンタゴニストの血清半減期が、前記化合物を投与しない場合の半減期と比較して少なくとも１０倍増加する、項目３９〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６５）
低下したＣ５濃度を有する前記ヒトに投与される前記Ｃ５アンタゴニストの治療上有効な量が、前記Ｃ５濃度の低下なしに必要とされる前記Ｃ５アンタゴニストの治療上有効な量未満である、項目３９〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６６）
低下したＣ５濃度を有する前記ヒトへの前記Ｃ５アンタゴニストの投与頻度が、前記Ｃ５濃度の低下なしに必要とされる前記ヒトへの前記Ｃ５アンタゴニストの投与頻度よりも低い、項目３９〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６７）
前記Ｃ５アンタゴニストが、抗Ｃ５抗体であり、低下したＣ５濃度を有する前記ヒトへの前記Ｃ５アンタゴニストの投与頻度が、月に１回以下である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記Ｃ５アンタゴニストが、抗Ｃ５抗体であり、低下したＣ５濃度を有する前記ヒトへの前記Ｃ５アンタゴニストの投与頻度が、２ヶ月に１回以下である、項目６６に記載の方法。
（項目６９）
前記補体関連障害が、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、志賀毒素大腸菌関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ−ＨＵＳ）、密沈積症（ＤＤＤ）、Ｃ３腎症、重症筋無力症、視神経脊髄炎、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、喘息、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、移植片拒絶反応、グッドパスチャー症候群、糸球体腎炎、血管炎、関節リウマチ、皮膚炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、皮膚筋炎、乾癬、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ループス腎炎、虚血再灌流損傷、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、寡免疫性血管炎、表皮水疱症、多発性硬化症、自然流産、反復流産、外傷性脳損傷、心筋梗塞、心肺バイパス、及び血液透析に起因する損傷、ならびに溶血、肝酵素上昇、及び低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群からなる群から選択される、項目３９〜６８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７０）
前記Ｃ５アンタゴニストが、抗原媒介性クリアランスによって少なくとも部分的に枯渇する、項目３９〜６９のいずれか１項に記載の方法。
（項目７１）
補体関連障害に罹患したヒトを処置するための方法であって、前記ヒトに補体成分Ｃ５の血清濃度を低下させる化合物を投与することを含み、前記ヒトが、Ｃ５アンタゴニストでも治療される、方法。
（項目７２）
前記化合物が、ヒト補体成分Ｃ５遺伝子の転写を阻害する、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記化合物が、ヒト補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡの翻訳を阻害する、項目７１に記載の方法。
（項目７４）
前記化合物が、ヒト補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡの安定性を低下させる、項目７１に記載の方法。
（項目７５）
前記化合物が、ヒト補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡに特異的なｓｉＲＮＡである、項目７１に記載の方法。
（項目７６）
前記化合物が、ヒト補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡに相補的なアンチセンス核酸である、項目７１に記載の方法。
（項目７７）
前記Ｃ５アンタゴニストが、ＭＢ１２／２２、ＭＢ１２／２２−ＲＧＤ、ＡＲＣ１８７、ＡＲＣ１９０５、ＳＳＬ７、及びＯｍＣＩからなる群から選択される、項目７１〜７６のいずれか１項に記載の方法。
（項目７８）
前記Ｃ５アンタゴニストが、補体成分Ｃ５に結合し、かつＣ５のフラグメントＣ５ａ及びＣ５ｂへの切断を阻害する抗体またはその抗原結合フラグメントである、項目７１〜７６のいずれか１項に記載の方法。
（項目７９）
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ポリクローナル抗体、組み換え抗体、ダイアボディ、キメラ化またはキメラ抗体、脱免疫化抗体、完全ヒト抗体、一本鎖抗体、ドメイン抗体、Ｆｖフラグメント、Ｆｄフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、及びＦ（ａｂ’） _２ フラグメントからなる群から選択される、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記抗体が、エクリズマブである、項目７８に記載の方法。
（項目８１）
前記抗原結合フラグメントが、ペキセリズマブである、項目７８に記載の方法。
（項目８２）
前記化合物が、Ｃ５の血清濃度を少なくとも１０％低下させる、項目７１〜８１のいずれか１項に記載の方法。
（項目８３）
前記化合物が、Ｃ５の血清濃度を少なくとも２０％低下させる、項目７１〜８１のいずれか１項に記載の方法。
（項目８４）
前記化合物が、Ｃ５の血清濃度を少なくとも４０％低下させる、項目７１〜８１のいずれか１項に記載の方法。
（項目８５）
前記化合物が、前記ヒトに長期的に投与される、項目７１〜８４のいずれか１項に記載の方法。
（項目８６）
前記化合物が、少なくとも週１回、少なくとも３週間、前記ヒトに投与される、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
前記化合物が、少なくとも週１回、少なくとも６週間、前記ヒトに投与される、項目８５に記載の方法。
（項目８８）
前記化合物が、少なくとも週１回、少なくとも６ヶ月間、前記ヒトに投与される、項目８５に記載の方法。
（項目８９）
前記化合物が、前記ヒトに皮下投与される、項目７１〜８８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９０）
前記Ｃ５アンタゴニストが、前記ヒトに長期的に投与される、項目７１〜８９のいずれか１項に記載の方法。
（項目９１）
前記Ｃ５アンタゴニスト及び前記化合物の両方が、前記ヒトに長期的に投与される、項目７１〜９０のいずれか１項に記載の方法。
（項目９２）
前記Ｃ５アンタゴニスト及び前記化合物が、異なる投与経路を使用して前記ヒトに投与される、項目７１〜９１のいずれか１項に記載の方法。
（項目９３）
前記Ｃ５アンタゴニスト及び前記化合物が、前記ヒトに異なる投薬スケジュールで投与される、項目７１〜９２のいずれか１項に記載の方法。
（項目９４）
前記Ｃ５アンタゴニストの血清半減期が、前記化合物を投与しない場合の半減期と比較して少なくとも２倍増加する、項目７１〜９３のいずれか１項に記載の方法。
（項目９５）
前記Ｃ５アンタゴニストの血清半減期が、前記化合物を投与しない場合の半減期と比較して少なくとも５倍増加する、項目７１〜９３のいずれか１項に記載の方法。
（項目９６）
前記Ｃ５アンタゴニストの血清半減期が、前記化合物を投与しない場合の半減期と比較して少なくとも１０倍増加する、項目７１〜９３のいずれか１項に記載の方法。
（項目９７）
低下したＣ５濃度を有する前記ヒトに投与される前記Ｃ５アンタゴニストの治療上有効な量が、前記Ｃ５濃度の低下なしに必要とされる前記Ｃ５アンタゴニストの治療上有効な量未満である、項目７１〜９３のいずれか１項に記載の方法。
（項目９８）
低下したＣ５濃度を有する前記ヒトへの前記Ｃ５アンタゴニストの投与頻度が、前記Ｃ５濃度の低下なしに必要とされる前記ヒトへの前記Ｃ５アンタゴニストの投与頻度よりも低い、項目７１〜９３のいずれか１項に記載の方法。
（項目９９）
前記Ｃ５アンタゴニストが、抗Ｃ５抗体であり、低下したＣ５濃度を有する前記ヒトへの前記Ｃ５アンタゴニストの投与頻度が、月に１回以下である、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
前記Ｃ５アンタゴニストが、抗Ｃ５抗体であり、低下したＣ５濃度を有する前記ヒトへの前記Ｃ５アンタゴニストの投与頻度が、２ヶ月に１回以下である、項目９８に記載の方法。
（項目１０１）
前記補体関連障害が、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、志賀毒素大腸菌関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ−ＨＵＳ）、密沈積症（ＤＤＤ）、Ｃ３腎症、重症筋無力症、視神経脊髄炎、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、喘息、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、移植片拒絶反応、グッドパスチャー症候群、糸球体腎炎、血管炎、関節リウマチ、皮膚炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、皮膚筋炎、乾癬、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ループス腎炎、虚血再灌流損傷、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、寡免疫性血管炎、表皮水疱症、多発性硬化症、自然流産、反復流産、外傷性脳損傷、心筋梗塞、心肺バイパス、及び血液透析に起因する損傷、ならびに溶血、肝酵素上昇、及び低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群からなる群から選択される、項目７１〜１００のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０２）
前記Ｃ５アンタゴニストが、抗原媒介性クリアランスによって少なくとも部分的に枯渇する、項目７１〜１０１のいずれか１項に記載の方法。

ヒト補体成分Ｃ５の例示的なヌクレオチド配列（配列番号１）を表す。 ヒト補体成分Ｃ５の例示的なヌクレオチド配列（配列番号１）を表す。 ヒト補体成分プロＣ５の例示的なアミノ酸配列（配列番号２）を表す。

本開示は、ヒトの血清中の治療薬の半減期を延長するための組成物（例えば、Ｃ５アンタゴニスト等の化合物及び治療薬）ならびに方法を特徴とする。例えば、本開示は、ヒトの血清中のＣ５濃度を低下させることによって、ヒトにおけるＣ５アンタゴニスト（例えば、抗Ｃ５抗体）の血清半減期を延長するための方法を提供する。決して限定することを意味しないが、例示的な組成物、結合物、薬学的組成物及び配合物、そのような組成物を生成するための方法、ならびに組成物を使用するための方法が下で説明される。

補体成分Ｃ５の血清濃度を低下させる化合物
本明細書中で使用されるとき、「血清中の補体成分Ｃ５の濃度を低下させる化合物」は、（ｉ）補体成分Ｃ５タンパク質の発現、（ｉｉ）補体成分Ｃ５タンパク質の適切な細胞内輸送、翻訳後修飾、もしくは細胞による分泌、または（ｉｉｉ）対象の血清中のＣ５タンパク質の安定性を阻害する任意の薬剤であり、最終的に対象（例えば、ヒト）の血清中のＣ５濃度を低下させるという影響を有する。補体成分Ｃ５タンパク質発現の阻害は、ヒトＣ５タンパク質をコードする遺伝子の転写の阻害、ヒトＣ５タンパク質をコードするｍＲＮＡの分解増加、及び／またはヒトＣ５タンパク質をコードするｍＲＮＡの翻訳の阻害を含む。したがって、化合物は、とりわけヒトＣ５タンパク質の分解増加、プレ−プロヒトＣ５タンパク質の適切なプロセッシングの阻害、またはヒトＣ５タンパク質の適切な輸送もしくは細胞による分泌の阻害を通して、血清Ｃ５濃度を低下させることができる。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｃ５に結合する抗体を含まない。化合物は、例えば、小分子、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスオリゴヌクレオチド）、タンパク質、またはアプタマーであり得る。

いくつかの実施形態において、化合物は、Ｃ５タンパク質の発現を阻害するものである。例えば、核酸阻害剤を使用して、ヒト補体成分Ｃ５をコードする内因性遺伝子の発現を減少させることができる。核酸アンタゴニストは、例えば、ｓｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、リボザイム、三重らせん形成体、アプタマー、またはアンチセンス核酸であり得る。ｓｉＲＮＡは、任意に突出部を含む小二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）である。例えば、ｓｉＲＮＡの二本鎖領域は、約１８〜２５ヌクレオチド長、例えば、約１９、２０、２１、２２、２３、または２４ヌクレオチド長であり得る。ｓｉＲＮＡ配列は、いくつかの実施形態において、標的ｍＲＮＡに完全に相補的であり得る。特にｄｓＲＮＡ及びｓｉＲＮＡを使用して、哺乳類細胞（例えば、ヒト細胞）中の遺伝子発現を静止させることができる。当業者は、ヒトＣ５コード配列（例えば、配列番号１）を考慮して、そのような阻害核酸を設計する方法を理解するであろう。例えば、Ｃｌｅｍｅｎｓ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：６４９９−６５０３、Ｂｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９８：１４４２８−１４４３３、Ｅｌｂａｓｈｉｒ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ ４１１：４９４−８、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９９：９９４２−９９４７、及び米国特許出願公開第２００３０１６６２８２号、同第２００３０１４３２０４号、同第２００４００３８２７８号、及び同第２００３０２２４４３２号を参照されたい。アンチセンス剤は、例えば、約８〜約８０核酸塩基（すなわち、約８〜約８０ヌクレオチド）、例えば、約８〜約５０核酸塩基、または約１２〜約３０核酸塩基を含み得る。アンチセンス化合物としては、リボザイム、外部ガイド配列（ＥＧＳ）オリゴヌクレオチド（オリゴザイム）、及び標的核酸にハイブリダイズし、かつその発現を調節する他の短触媒ＲＮＡまたは触媒オリゴヌクレオチドが挙げられる。アンチセンス化合物は、標的遺伝子内の配列に相補的な少なくとも８個の連続核酸塩基の範囲を含み得る。オリゴヌクレオチドは、特異的にハイブリダイズ可能なその標的核酸配列に１００％相補的である必要はない。オリゴヌクレオチドは、標的へのオリゴヌクレオチドの結合が、標的分子の正常機能を干渉するとき、特異的にハイブリダイズ可能であって有用性の喪失をもたらし、特異的結合が所望される条件下、すなわち、インビボアッセイもしくは治療的処置の場合は生理学的条件下、またはインビトロアッセイの場合はアッセイが行われる条件下で、非標的配列へのオリゴヌクレオチドの非特異的結合を回避するのに十分な程度の相補性がある。アンチセンスオリゴヌクレオチドのｍＲＮＡ（例えば、ヒトＣ５タンパク質をコードするｍＲＮＡ）とのハイブリダイゼーションは、ｍＲＮＡの正常機能の１つ以上を干渉し得る。干渉されるｍＲＮＡの機能は、例えば、タンパク質翻訳部位へのＲＮＡの転座、ＲＮＡからのタンパク質の翻訳、１つ以上のｍＲＮＡ種を生み出すＲＮＡのスプライシング、及びＲＮＡによって関与され得る触媒活性等の全ての主要機能を含む。ＲＮＡへの特異的タンパク質（複数可）の結合もまた、ＲＮＡへのアンチセンスオリゴヌクレオチドによって干渉され得る。例示的なアンチセンス化合物は、標的核酸、例えば、ヒト補体成分Ｃ５タンパク質をコードするｍＲＮＡに特異的にハイブリダイズするＤＮＡまたはＲＮＡ配列を含む。相補領域は、約８〜約８０核酸塩基に拡大し得る。これらの化合物は、１つ以上の修飾核酸塩基を含み得る。

修飾核酸塩基としては、例えば、５−ヨードウラシル、５−ヨードシトシン等の５−置換ピリミジン、ならびにＣ_５−プロピニルシトシン及びＣ_５−プロピニルウラシル等のＣ_５−プロピニルピリミジンを挙げることができる。他の適切な修飾核酸塩基としては、例えば、７−置換−８−アザ−７−デアザプリン及び７−置換−７−デアザプリン、例えば、７−ヨード−７−デアザプリン、７−シアノ−７−デアザプリン、及び７−アミノカルボニル−７−デアザプリン等が挙げられる。これらの例としては、６−アミノ−７−ヨード−７−デアザプリン、６−アミノ−７−シアノ−７−デアザプリン、６−アミノ−７−アミノカルボニル−７−デアザプリン、２−アミノ−６−ヒドロキシ−７−ヨード−７−デアザプリン、２−アミノ−６−ヒドロキシ−７−シアノ−７−デアザプリン、及び２−アミノ−６−ヒドロキシ−７−アミノカルボニル−７−デアザプリンが挙げられる。例えば、米国特許第４，９８７，０７１号、同第５，１１６，７４２号、及び同第５，０９３，２４６号、“Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＲＮＡ ａｎｄ ＤＮＡ，”Ｄ．Ａ．Ｍｅｌｔｏｎ，Ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８８）、Ｈａｓｅｌｈｏｆｆ ａｎｄ Ｇｅｒｌａｃｈ（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ ３３４：５８５−５９、Ｈｅｌｅｎｅ（１９９１）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄ ６：５６９−８４、Ｈｅｌｅｎｅ（１９９２）Ａｎｎ．ＮＹ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６０：２７−３６、及びＭａｈｅｒ（１９９２）Ｂｉｏａｓｓａｙｓ １４：８０７−１５を参照されたい。

化合物が抗原（例えば、Ｃ５タンパク質）の発現を阻害したかどうかを決定するための方法は、当該技術分野において周知である。タンパク質発現を検出するためのそのような方法としては、限定されないが、ウェスタンブロット法、ドットブロット法、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、「サンドイッチ」免疫測定法、免疫沈降アッセイ、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）もしくはＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）アッセイ、または質量分析に基づく方法が挙げられる。

「免疫測定法」という用語は、限定されないが、フローサイトメトリー、ＦＡＣＳ、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、例えば、酵素増幅免疫測定技法（ＥＭＩＴ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ＩｇＭ抗体捕捉ＥＬＩＳＡ（ＭＡＣ ＥＬＩＳＡ）、及び微粒子酵素免疫測定法（ＭＥＩＡ）、さらにキャピラリー電気泳動免疫測定法（ＣＥＩＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、免疫放射定量アッセイ（ＩＲＭＡ）、蛍光偏光免疫測定法（ＦＰＩＡ）、及び化学蛍光アッセイ（ＣＬ）を含む技法を包含する。所望される場合、そのような免疫測定法は、自動化され得る。免疫測定法は、レーザー誘起蛍光とともに使用することもできる。フローインジェクションリポソーム免疫測定法及びリポソーム免疫センサー等のリポソーム免疫測定法も、本発明における使用に適している。さらに、例えば、タンパク質／抗体複合体の形成が、マーカー濃度の関数としてピーク速度シグナルに変換される光散乱の増加をもたらす比濁アッセイは、本発明の方法における使用に適している。本発明の好ましい実施形態において、インキュベーション産物は、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、蛍光免疫測定法（ＦＩＡ）、または可溶性粒子免疫アッセイ（ＳＰＩＡ）によって検出される。

一般に、化合物の投与前に採取された患者由来の血清試料中のＣ５量は、患者への化合物の投与後（例えば、化合物の投与後６時間、１２時間、１日、３６時間、２日、３日、１週間、または２週間）の同じ患者由来の血清試料中のＣ５量と比較される。化合物の投与後に得られた血清試料中のＣ５量の低下は、化合物の投与前に患者から得られた等価の血清試料中のＣ５量と比較して、その化合物が患者の血清中のＣ５濃度を低下させるものであることを示す。

Ｃ５アンタゴニスト
Ｃ５アンタゴニストは、例えば、小分子、ポリペプチド、ポリペプチド類似体、核酸、または核酸類似体であり得る。本明細書中で使用されるとき、「小分子」は、好ましくは約６ｋＤａ未満、及び最も好ましくは約２．５ｋＤａ未満の分子量を有する薬剤を指すことを意味する。多くの製薬会社は、数々の小分子、多くの場合、真菌、細菌、もしくは藻類抽出物を含む化学的及び／または生物学的混合物の広範なライブラリを有し、本出願のアッセイのうちのいずれかでスクリーニングされ得る。本出願は、とりわけ小化学ライブラリ、ペプチドライブラリ、または天然産物の集合物を使用することを企図する。Ｔａｎらは、小型細胞に基づくアッセイに適合する２００万超の合成化合物を有するライブラリについて説明した（Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ（１９９８）１２０：８５６５−８５６６）。そのようなライブラリを使用してヒト補体成分Ｃ５の阻害剤についてスクリーニングできるということは、本出願の範囲内である。Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ ＤＩＶＥＲＳｅｔ等の多数の市販の化合物ライブラリがある。ＮＣＩ開発途上治療プログラムからのＤｉｖｅｒｓｉｔｙセット等のライブラリは、学術調査者からも入手可能である。合理的薬物設計を用いることもできる。例えば、合理的薬物設計は、ヒト補体成分Ｃ５タンパク質に関する結晶または溶液構造情報の使用を用いることができる。例えば、Ｈａｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８３（１２）：７７６３−７５及びＺｕｉｄｅｒｗｅｇ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８（１）：１７２−８５に記載される構造を参照されたい。Ｆｒｅｄｓｌｕｎｄ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：７５３−７６０及びＬａｕｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１１）ＥＭＢＯ Ｊ．３０：６０６−６１６も参照されたい。合理的薬物設計は、既知の化合物、例えば、既知のＣ５阻害剤（例えば、ヒト補体成分Ｃ５タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント）に基づいて実現することもできる。ヒトＣ５のアミノ酸配列は既知であり（Ｈａｖｉｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：３６２−３６８を参照）、図２に配列番号２として示される。ヒトＣ５は、１８アミノ酸シグナルペプチドに加えてアミノ酸６５５〜６５６及び６５９〜６６０の切断によってプロセッシングされる１６５８アミノ酸タンパク質を含む、プロＣ５分子として合成される。一旦完全にプロセッシングされると、このプロセッシングは、シグナルペプチドに対応する１８アミノ酸ペプチド、β鎖と呼ばれる６５５アミノ酸ペプチド（アミノ酸１〜６５５）、欠失するアミノ酸６５６〜６５９に対応する４アミノ酸ペプチド、及びアミノ酸６６０〜１６５８に対応する９９９アミノ酸ペプチド（これはα鎖と呼ばれる）をもたらす。α鎖及びβ鎖は、ジスルフィド結合を介して互いに結合される。α鎖及びβ鎖のこの最終構造は、完全なＣ５分子である。このＣ５は、アミノ酸７３３〜７３４間の切断によってＣ５転換酵素により切断され、それによってα鎖から（アミノ酸６６０〜７３３に対応する）７４アミノ酸フラグメントを切り離すことができる。この７４アミノ酸フラグメントは、Ｃ５ａである。

ペプチド模倣体は、対象ポリペプチドの少なくとも一部分が修飾される化合物であり得、ペプチド模倣体の３次元構造は、対象ポリペプチドのそれと実質的に同じままの状態である。ペプチド模倣体は、それ自体が１つ以上の置換または他の修飾を対象ポリペプチド配列内に含むポリペプチドである、本開示の対象ポリペプチドの類似体であり得る。代替として、対象ポリペプチド配列の少なくとも一部分を、対象ポリペプチドの３次元構造が実質的に保持されるように、非ペプチド構造と置き換えることができる。言い換えれば、対象ポリペプチド配列内の１個、２個、または３個のアミノ酸残基を、非ペプチド構造と置換することができる。さらに、対象ポリペプチドの他のペプチド部分は、必要ではないが、非ペプチド構造と置換されてもよい。ペプチド模倣体（ペプチド及び非ペプチジル類似体の両方）は、改善された特性（例えば、減少したタンパク質分解、増加した貯留、または増加した生物学的利用能）を有し得る。ペプチド模倣体は、一般に改善した経口利用能を有し、それらをヒトまたは動物における障害の処置に対して特に適切にする。ペプチド模倣体は、同様の２次元化学構造を有しても有しなくてもよいが、共通の３次元構造的特徴及び形状を共有することに留意されたい。各ペプチド模倣体は、１つ以上の固有の追加結合要素をさらに有し得る。

アプタマーは、細胞表面タンパク質を含むほぼ全ての分子を認識し、かつ特異的に結合するために使用され得る短いオリゴヌクレオチド配列である。指数関数的富化によるリガンドの組織的進化（試験管内進化法（ＳＥＬＥＸ））プロセスは強力であり、そのようなアプタマーを容易に特定するために使用することができる。アプタマーは、成長因子及び細胞表面抗原等の治療及び診断に重要な広範なタンパク質のために作製され得る。これらのオリゴヌクレオチドは、抗体が行うように、同様の親和性及び特異性を有するそれらの標的に結合する（例えば、Ｕｌｒｉｃｈ（２００６）Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７３：３０５−３２６を参照）。

いくつかの実施形態において、ヒトＣ５の阻害剤は、ヒト補体成分Ｃ５タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである（以下、抗体は時に「抗Ｃ５抗体」と呼ばれ得る）。

いくつかの実施形態において、Ｃ５アンタゴニストは、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｈｅｓｈｉｒｅ，ＣＴ）を含む、及び／またはエクリズマブである。例えば、Ｋａｐｌａｎ（２００２）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ ３（７）：１０１７−２３、Ｈｉｌｌ（２００５）Ｃｌｉｎ Ａｄｖ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ ３（１１）：８４９−５０、及びＲｏｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２５（１１）：１２５６−１４８８を参照されたい。いくつかの実施形態において、Ｃ５アンタゴニストは、ペキセリズマブ（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｈｅｓｈｉｒｅ，ＣＴ）を含む、及び／またはペキセリズマブである。例えば、Ｗｈｉｓｓ（２００２）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ ３（６）：８７０−７、Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｄｒｕｇｓ Ｔｏｄａｙ（Ｂａｒｃ）４１（３）：１６５−７０、及びＴｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３３（１７−１８）：１３８９−４０１を参照されたい。いくつかの実施形態において、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、Ｃ５に対して、エクリズマブまたはペキセリズマブと同じか、またはより優れた親和性を有することができる。

いくつかの実施形態において、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト補体成分Ｃ５タンパク質のα鎖内のエピトープに結合することができる。Ｃ５のα鎖に結合する抗体は、例えば、国際特許出願公開第２０１０／１３６３１１号及び米国特許第６，３５５，２４５号に記載されている。いくつかの実施形態において、抗Ｃ５抗体は、ヒト補体成分Ｃ５タンパク質のβ鎖内のエピトープに結合することができる。Ｃ５β鎖に結合する抗体は、例えば、Ｍｏｏｎｇｋａｒｎｄｉ ｅｔ ａｌ．（１９８２）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ １６２：３９７、Ｍｏｏｎｇｋａｒｎｄｉ ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ １６５：３２３、及びＭｏｌｌｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２８：３０７−３１２に記載されている。国際特許出願公開第２０１０／１３６３１１号も参照されたい。

いくつかの実施形態において、Ｃ５アンタゴニストは、非抗体足場タンパク質であり得る。これらのタンパク質は、一般に、既存の抗原結合タンパク質の組み合わせ化学に基づく適合によって得られる。例えば、ヒトトランスフェリンレセプターに対するヒトトランスフェリンの結合部位を、組み合わせ化学を使用して修飾し、一部が異なる抗原に対する親和性を獲得したトランスフェリン変異体の多様なライブラリを作成することができる。Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７４：２４０６６−２４０７３。レセプターへの結合に関与しないヒトトランスフェリンの部分は、未変化のままの状態で、抗体のフレームワーク領域のような足場として機能して変異体結合部位を提示する。次にこれらのライブラリは、抗体ライブラリと同様に、関心対象の標的抗原に対してスクリーニングされ、標的抗原に対して最適な選択性及び親和性を有するそれらの変異体を特定する。非抗体足場タンパク質は、抗体に対する機能は類似しているが、抗体と比較して多くの利点を有すると言われ、それらの利点としては、とりわけ強化された可溶性及び組織透過性、低い製造コスト、及び関心対象の他の分子への容易な結合が挙げられる。Ｈｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００５）ＴＲＥＮＤＳ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２３（１０）：５１４−５２２。

当業者であれば、非抗体足場タンパク質の足場部分が、例えば、黄色ブドウ球菌タンパク質ＡのＺドメイン、ヒトトランスフェリン、ヒト第１０フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン、ヒトトリプシン阻害剤のクニッツドメイン、ヒトＣＴＬＡ−４、アンキリン反復タンパク質、ヒトリポカリン、ヒトクリスタリン、ヒトユビキチン、またはエクバリウム・エラテリウム種由来のトリプシン阻害剤の全てまたは一部を含み得ることを理解するであろう。

他の例示的なＣ５アンタゴニストとしては、抗Ｃ５低分子化抗体ＭＢ１２／２２（Ｍｕｂｏｄｉｎａ（登録商標）、Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａ ＆ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｅｒｇａｍｏ，Ｉｔａｌｙ）及びＲＧＤペプチドと融合された低分子化抗体の変異型、ＭＢ１２／２２−ＲＧＤ（Ｅｒｇｉｄｉｎａ（登録商標）、Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａ ＆ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｅｒｇａｍｏ，Ｉｔａｌｙ）が挙げられる。ＭＢ１２／２２及びＭＢ１２／２２−ＲＧＤは、抗Ｃ５ ｓｃＦｖ、Ｔｓ−ａ１２／２２から誘導され、国際特許出願公開第２００４／００７５５３号に記載されている。ＭＢ−１２／２２及びＭＢ−１２／２２−ＲＧＤは、Ｃ５ポリペプチド（配列番号２）のアミノ酸７３３〜７３４の間に位置するＣ５転換酵素切断部位を含むエピトープを認識する。Ｃ５分子のα鎖上またはβ鎖上のいずれかのエピトープを様々に認識し、かつ補体媒介性溶血活性を阻害する他の抗Ｃ５抗体は、国際特許出願公開第２０１０／０１５６０８号に記載されている。Ｃ５結合アプタマー、ＡＲＣ１８７及びＡＲＣ１９０５（Ａｒｃｈｅｍｉｘ／Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈ Ｃｏｒｐ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪから市販されている）は、米国特許出願公開第２００７００４８２４８号に記載されている。ＯｍＣＩ、軟ダニオルニトドロス・モウバタによって分泌されるタンパク質は、Ｃ５活性の天然に存在する阻害剤である。ＯｍＣＩの組み換え変異体、ｒｅｖ５７６も説明されている（Ｈｅｐｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８２：８２９２−８２９９及びＳｏｌｔｙｓ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６５：６７−７５）。Ｃ５活性の別の天然に存在する阻害剤は、黄色ブドウ球菌が分泌したタンパク質ＳＳＬ７である（Ｌａｕｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０７：３６８１−３６８６）。

薬剤がＣ５アンタゴニストであるかどうかを決定するための方法は、当該技術分野において周知である。本明細書に記載されるＣ５アンタゴニストは、補体成分Ｃ５タンパク質（例えば、ヒトＣ５タンパク質）のＣ５ａ及び／もしくはＣ５ｂ活性フラグメントの生成または活性を遮断することにおいて活性を有する。この遮断効果によって、Ｃ５アンタゴニストは、例えば、Ｃ５ａの炎症誘発効果及び細胞表面におけるＣ５ｂ−９膜攻撃複合体（ＭＡＣ）の生成を阻害する。

ヒト補体成分Ｃ５の阻害は、対象の体液中の補体の細胞溶解能力を低下させることもできる。体液（複数可）中に存在する補体の細胞溶解能力のそのような低下は、当該技術分野において周知の方法によって、例えば、従来の溶血アッセイ、例えば、Ｋａｂａｔ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ（ｅｄｓ．），“Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，”１３５−２４０，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＩＬ，ＣＣ Ｔｈｏｍａｓ（１９６１），ｐａｇｅｓ １３５−１３９に記載される溶血アッセイ、または例えば、Ｈｉｌｌｍｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５０（６）：５５２に記載されるニワトリ赤血球溶血方法等のそのアッセイの従来の変型等によって測定され得る。薬剤がヒトＣ５の形態Ｃ５ａ及びＣ５ｂへの切断を阻害するかどうかを決定するための方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、Ｍｏｏｎｇｋａｒｎｄｉ ｅｔ ａｌ．（１９８２）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．１６２：３９７、Ｍｏｏｎｇｋａｒｎｄｉ ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．１６５：３２３、Ｉｓｅｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９８０）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２４（１）：３２６−３１、Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３３（１７−１８）：１３８９−４０１、及びＥｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２（１６）：１１８３−９５に記載されている。例えば、体液中のＣ５ａ及びＣ５ｂの濃度及び／または生理活性は、当該技術分野において周知の方法によって測定され得る。Ｃ５ａ濃度または活性を測定するための方法としては、例えば、走化性アッセイ、ＲＩＡ、またはＥＬＩＳＡが挙げられる（例えば、Ｗａｒｄ ａｎｄ Ｚｖａｉｆｌｅｒ（１９７１）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．５０（３）：６０６−１６及びＷｕｒｚｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｉｎｆｌａｍｍ．８：３２８−３４０を参照）。Ｃ５ｂの場合、本明細書で論じられる溶血アッセイまたは可溶性Ｃ５ｂ−９のアッセイを使用することができる。当該技術分野において既知の他のアッセイを使用することもできる。これらまたは他の適切な種類のアッセイを使用して、ヒト補体成分Ｃ５を阻害することができる薬剤をスクリーニングすることができる。

限定されないが、ＥＬＩＳＡ等の免疫学的技法を使用して、Ｃ５及び／またはその分割産物のタンパク質濃度を測定し、試験化合物が生物活性産物へのＣ５の変換を阻害する能力を決定することができる。いくつかの実施形態において、Ｃ５ａの生成が測定される。いくつかの実施形態において、Ｃ５ｂ−９ネオエピトープ特異的抗体を使用して末端補体の形成を検出する。

溶血アッセイを使用して、補体活性化に対する推定Ｃ５アンタゴニストの阻害活性を決定することができる。インビトロで血清試験溶液中の古典的補体経路媒介性溶血に対するＣ５アンタゴニストの効果を決定するために、例えば、ヘモリシンでコーティングされたヒツジ赤血球または抗ニワトリ赤血球抗体で感作されたニワトリ赤血球が標的細胞として使用される。溶解のパーセンテージは、阻害剤の非存在下で生じる溶解に等しい溶解が１００％であることを考慮して正規化される。いくつかの実施形態において、古典的補体経路は、例えば、Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）古典的経路補体キット（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）ＣＯＭＰＬ ＣＰ３１０、Ｅｕｒｏ−Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ，Ｓｗｅｄｅｎ）において利用される、ヒトＩｇＭ抗体によって活性化される。つまり、試験血清は、ヒトＩｇＭ抗体の存在下、試験化合物とともにインキュベートされる。生成されたＣ５ｂ−９の量は、混合物を酵素結合した抗Ｃ５ｂ−９抗体及び蛍光発生基質と接触させ、かつ適切な波長での吸光度を測定することによって測定される。対照として、試験血清は、推定Ｃ５アンタゴニストの非存在下でインキュベートされる。いくつかの実施形態において、試験血清は、Ｃ５ポリペプチドで再構成されたＣ５欠乏血清である。

代替経路媒介性溶血に対する推定Ｃ５アンタゴニストの効果を決定するために、非感作ウサギまたはモルモット赤血球が標的細胞として使用される。いくつかの実施形態において、血清試験溶液は、Ｃ５ポリペプチドで再構成されたＣ５欠乏血清である。溶血のパーセンテージは、阻害剤の非存在下で生じる溶解に等しい溶解が１００％であることを考慮して正規化される。いくつかの実施形態において、代替補体経路は、例えば、Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）代替経路補体キット（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）ＣＯＭＰＬ ＡＰ３３０、Ｅｕｒｏ−Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ，Ｓｗｅｄｅｎ）において利用される、リポ多糖体分子によって活性化される。つまり、試験血清は、リポ多糖体の存在下、試験化合物とともにインキュベートされる。生成されたＣ５ｂ−９の量は、混合物を酵素結合した抗Ｃ５ｂ−９抗体及び蛍光発生基質と接触させ、かつ適切な波長での発光を測定することによって測定される。対照として、試験血清は、試験化合物の非存在下でインキュベートされる。

いくつかの実施形態において、Ｃ５活性またはその阻害は、ＣＨ５０ｅｑアッセイを使用して定量化される。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、血清中の総古典的補体活性を測定するための方法である。この試験は、古典的補体経路の活性剤として抗体感作赤血球、及び様々な希釈の試験血清を使用して、５０％溶解（ＣＨ５０）を得るために必要な量を決定する溶解アッセイである。溶血パーセントは、例えば、分光光度計を使用して決定され得る。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、末端補体複合体（ＴＣＣ）自体が、測定される溶血に直接関与するため、ＴＣＣ形成の間接的測定を提供する。

このアッセイは周知であり、当業者によって一般に実践されている。つまり、古典的補体経路を活性化するために、未希釈の血清試料（例えば、再構成されたヒト血清試料）を、抗体感作された赤血球を含むマイクロアッセイウェルに添加し、それによってＴＣＣを生成する。次に、活性化された血清を、捕捉試薬（例えば、ＴＣＣの１つ以上の成分に結合する抗体）でコーティングされたマイクロアッセイウェル内で希釈する。活性化試料中に存在するＴＣＣは、マイクロアッセイウェルの表面をコーティングするモノクローナル抗体に結合する。ウェルを洗浄し、各ウェルに、検出可能に標識化され、かつ結合したＴＣＣを認識する検出試薬を添加する。検出可能な標識は、例えば、蛍光標識または酵素標識であり得る。アッセイ結果は、１ミリリットル当たりＣＨ５０単位当量（ＣＨ５０Ｕ Ｅｑ／ｍＬ）で表される。

治療薬（例えば、抗Ｃ５抗体等のＣ５アンタゴニスト）の半減期を決定するための方法、ならびに半減期の変化（例えば、半減期の増加）は、当該技術分野において周知である。例えば、国際特許出願公開第２０１０／１５１５２６号、国際特許出願公開第９８／２３２８９号、国際特許出願公開第９７／３４６３１号、米国特許第６，２７７，３７５号、国際特許出願公開第９３／１５１９９号、同第９３／１５２００号、及び同第０１／７７１３７号、欧州特許第４１３６２２号、ならびに米国特許出願公開第２０１１０１１１４０６号を参照されたい。Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７６：３４６−３５６も参照されたい。

治療方法
本明細書に記載される方法は、対象（例えば、ヒト）に、治療薬が結合する抗原（例えば、ヒト補体成分Ｃ５）の濃度を低下させる化合物を投与することと、低下した濃度の抗原（例えば、Ｃ５）の文脈において、ヒトに治療薬（例えば、抗Ｃ５抗体等のＣ５アンタゴニスト）を投与することを含む。

本明細書に記載される化合物及び薬剤（例えば、Ｃ５アンタゴニスト）は、投与経路に部分的に依存する様々な方法を使用して、対象（例えば、ヒト対象）に投与され得る。この経路は、例えば、静脈内注入または輸液（ＩＶ）、皮下注入（ＳＣ）、腹腔内（ＩＰ）注入、または筋肉内注入（ＩＭ）であり得る。

投与は、例えば、局所輸液、注入、またはインプラントによって実現され得る。インプラントは、シラスティック膜等の膜または繊維を含む、多孔質、非多孔質、またはゼラチン材料であり得る。インプラントは、対象への組成物の持続的または定期的放出のために構成され得る。例えば、米国特許出願公開第２００８０２４１２２３号、米国特許第５，５０１，８５６号、同第４，８６３，４５７号、及び同第３，７１０，７９５号、欧州特許第４８８４０１号、ならびに欧州特許第４３０５３９号を参照されたい（それぞれの開示は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる）。本明細書に記載される組成物（例えば、化合物及び／またはＣ５アンタゴニスト）は、例えば、拡散、浸食、または対流システム、例えば、浸透圧ポンプ、生分解性インプラント、電気拡散システム、電気浸透システム、蒸気圧ポンプ、電解ポンプ、発泡ポンプ、圧電ポンプ、浸食系システム、または電気機械システムに基づく埋め込み可能なデバイスによって対象に送達され得る。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、対象に局所投与によって治療的に送達される。本明細書中で使用されるとき、「局所投与」または「局所送達」は、血管系を経由するその意図された標的組織または部位への組成物または薬剤の輸送に依存しない送達を指す。例えば、組成物は、その組成物または薬剤の注入もしくは埋込みによって、またはその組成物もしくは薬剤を含有するデバイスの注入もしくは埋込みによって送達され得る。標的組織または部位の近くに局所投与した後、例えば、Ｃ５アンタゴニストは、意図された標的組織または部位に拡散し得る。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、接合部（例えば、関節接合部）に局所投与され得る。例えば、障害が関節炎である実施形態において、治療上適切な組成物は、接合部（例えば、接合腔の中）、または接合部の近くに直接投与され得る。本明細書に記載される組成物が局所投与される関節内接合部の例としては、例えば、臀部、膝、肘、手首、胸鎖、側頭下顎、手根骨、足根骨、足首、及び関節炎状態の対象となる任意の他の接合部が挙げられる。本明細書に記載される組成物は、嚢、例えば、肩峰、二頭筋橈骨嚢、二頭筋橈骨、肘橈骨（ｃｕｂｉｔｏｒａｄｉａｌ）、三角筋、膝蓋下、坐骨、及び医学の分野において知られている他の嚢等に投与することもできる。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、眼に局所投与され得る。本明細書中で使用されるとき、「眼」という用語は、眼に関連した任意及び全ての解剖学的組織及び構造を指す。眼は、３つの別個の層、外強膜、中脈絡膜層、及び内網膜で構成された壁を有する。レンズの後ろにある房は、硝子体液と呼ばれるゼラチン状流体で満たされている。眼の後部には、光を検出する網膜がある。角膜は、眼の後部に画像を運ぶ光学的に透明な組織である。角膜は、眼への薬物透過のための１つの経路を含む。眼に関連した他の解剖学的組織構造は、分泌系、配分系、及び排出系を含む涙液排水系を含む。分泌系は、涙の蒸発に起因する瞬き及び温度変化によって刺激される分泌腺、及び身体的または感情的刺激に応答して涙を供給及び分泌する遠心性副交感神経を有する反射分泌腺を含む。配分系は、瞼及び開いた眼の瞼縁の周りの涙メニスカスを含み、瞬きによって涙を眼球表面全体に広げ、それ故に乾燥領域が進行するのを低減する。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物（例えば、化合物及びＣ５アンタゴニストの一方または両方）は、眼の後房に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、硝子体内に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、経強膜的に投与される。

いくつかの実施形態において、例えば、ＣＯＰＤまたは喘息等の障害の処置または予防のための実施形態において、本明細書に記載される組成物（例えば、Ｃ５アンタゴニスト）は、肺によって対象に投与され得る。肺薬物送達は、吸入によって実現されることができ、ここで吸入による投与は、経口及び／または経鼻であり得る。肺送達のための薬学的デバイスの例としては、定量吸入器、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、及び噴霧器が挙げられる。例えば、本明細書に記載される組成物は、乾燥粉末吸入器によって対象の肺に投与され得る。これらの吸入器は、分散性かつ安定した乾燥粉末製剤を肺に送達する推進剤を含まないデバイスである。乾燥粉末吸入器は、医学の分野において周知であり、制限なしに、ＴｕｒｂｏＨａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、ＡＩＲ（登録商標）吸入器（Ａｌｋｅｒｍｅｓ（登録商標）、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、及びＥｃｌｉｐｓｅ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）が挙げられる。例えば、ＰＣＴ公開第０４／０２６３８０号、同第０４／０２４１５６号、及び同第０１／７８６９３号も参照されたい。ＤＰＩデバイスは、インスリン等のポリペプチド及び成長ホルモンの肺投与に使用されている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、定量吸入器によって肺内に投与され得る。これらの吸入器は、推進剤に依存して別個用量の化合物を肺に送達する。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物（例えば、Ｃ５アンタゴニスト）は、噴霧器によって対象の肺に投与され得る。噴霧器は、圧縮した空気を使用して、化合物を液化エアロゾルまたはミストとして送達する。噴霧器は、例えば、ジェット噴霧器（例えば、空気もしくは液体ジェット噴霧器）または超音波噴霧器であり得る。追加のデバイス及び肺内投与方法は、例えば、米国特許出願公開第２００５０２７１６６０号及び同第２００９０１１０６７９号に記載されている（それぞれの開示は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる）。

いくつかの実施形態において、本明細書において提供される組成物は、単位投薬形態で存在し、特に自己投与に適切であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、抗原（例えば、ヒトＣ５）の血清濃度を低下させる化合物は、自己投与（例えば、自己皮下投与）のために配合され得る。本開示の配合産物は、容器、典型的に、例えばバイアル、カートリッジ、充填済シリンジ、または使い捨てペン内に含まれ得る。米国特許第６，３０２，８５５号に記載される投与デバイス等の投与器は、例えば、本開示の注入システムとともに使用することもできる。

本開示の注入システムは、米国特許第５，３０８，３４１号に記載される送達ペンを用いることがある。糖尿病患者へのインスリンの自己送達のために最も一般的に使用されるペンデバイスは、当該技術分野において周知である。そのようなデバイスは、少なくとも１つの注入針（例えば、長さ約５〜８ｍｍの３１ゲージ針）を備えることができ、典型的に１以上の治療単位用量の治療溶液で充填済みであり、可能な限り少ない痛みで対象に溶液を急速送達するために有用である。

１つの薬物送達ペンは、インスリンまたは他の薬剤のバイアルが受容され得るバイアル保持具を含む。バイアル保持具は、細長い略管状構造であり、近位端及び遠位端を有する。バイアル保持具の遠位端は、両端針カニューレを係合するための取り付け手段を含む。近位端もまた、ドライバー及び用量設定装置を含むペン本体を係合するための取り付け手段を含む。先行技術のバイアル保持具とともに使用するための使い捨て薬物（例えば、本明細書に記載される組成物の高濃度溶液）を含有するバイアルは、両端針カニューレの一端によって穿孔され得る穿孔可能な弾性隔壁を有する遠位端を含む。このバイアルの近位端は、バイアルの円筒壁との流体密封係合で摺動可能に配設されたストッパーを含む。この薬物送達ペンは、薬物のバイアルをバイアル保持具に挿入することによって使用される。次に、ペン本体は、バイアル保持具の近位端に接続される。ペン本体は、ペンによって送達される薬物の用量を指定するための用量設定装置と、選択した用量に対応する距離だけ遠位にバイアルのストッパーを推し進めるための駆動装置と、を含む。ペンの使用者は、針カニューレの近位点がバイアルの隔壁を穿孔するように、両端針カニューレをバイアル保持具の遠位端に取り付ける。次に、患者は用量を選択し、ペンを操作してストッパーを遠位に押し進め、選択した用量を送達する。選択した用量を注入する際に、用量選択装置はゼロに戻る。次に、患者は針カニューレを除去し、廃棄して、薬物送達ペンを次の必要な薬物投与に便利な場所に保持する。バイアル中の薬物は、数回のそのような薬物投与後に使い果たされる。次に、患者はバイアル保持具をペン本体から分離する。次に、空のバイアルを除去し、廃棄してよい。新たなバイアルをバイアル保持具に挿入することができ、バイアル保持具及びペン本体を、上で説明されるように再度組み立てて使用することができる。したがって、薬物送達ペンは、一般に正確な投薬及び容易な使用のための駆動機序を有する。

回転可能なノブ等の投薬機序によって、使用者は、薬物の事前包装されたバイアルからペンによって注入される薬物の量を正確に調整することができる。その用量の薬物を注入するために、使用者は、針を皮下に挿入し、ノブを、それが押し下がる限り１回押す。ペンは、全体的に機械デバイスであり得るか、または使用者に注入される薬物の投薬量を正確に設定及び／または表示するように電子回路と組み合わされ得る。例えば、米国特許第６，１９２，８９１号を参照されたい。

いくつかの実施形態において、ペンデバイスの針は使い捨てであり、キットは、１本以上の使い捨て交換針を含む。ここで取り上げられている組成物のうちのいずれか１つの送達に適したペンデバイスは、例えば、米国特許第６，２７７，０９９号、同第６，２００，２９６号、及び同第６，１４６，３６１号にも記載されている（それぞれの開示は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる）。極微針ベースのペンデバイスは、例えば、米国特許第７，５５６，６１５号に記載されている（その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｌｔｄ．によって製造された精密ペン注入器（ＰＰＩ）デバイス、Ｍｏｌｌｙ（商標）も参照されたい。

本開示は、本明細書に記載される組成物（例えば、化合物またはＣ５アンタゴニスト）等の薬物の長期的及び／または自己投与に適した制御放出または徐放配合物も提示する。様々な配合物を、薬物による治療を必要とする患者に、ボーラスとして、または一定期間の連続注入によって投与することができる。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される高濃度組成物（例えば、高濃度化合物またはＣ５アンタゴニスト）は、持続放出、徐放、時限放出、制御放出、または連続放出投与のために配合される。いくつかの実施形態において、デポー配合物を使用して、組成物を、それを必要とする対象に投与する。この方法において、組成物は、数時間から数日間にわたって、活性薬剤の段階的放出を提供する１つ以上の担体とともに配合される。そのような配合物は、多くの場合、活性薬剤を放出するように体内で段階的に分散する分解性マトリックスに基づく。

上記の通り、いくつかの実施形態において、化合物及び治療薬（例えば、Ｃ５アンタゴニスト）は、異なる経路によってヒトに投与され得る。例えば、Ｃ５を標的とするｓｉＲＮＡ等の化合物は、皮下投与されることができ（例えば、週１回）、Ｃ５アンタゴニスト（例えば、エクリズマブ等の抗Ｃ５抗体）は、静脈内投与され得る（例えば、月に１回または２ヶ月に１回）。

本明細書に記載される所与の組成物の適切な用量（この用量は、対象における障害を処置または予防することができる）は、例えば、処置される対象の年齢、性別、及び体重を含む様々な要素、及び使用される特定の阻害剤化合物に依存し得る。他の要素としては、例えば、同時または以前に対象に影響を及ぼす他の医学的障害、対象の全般的健康、対象の遺伝的素因、食事、投与時間、分泌速度、薬物の組み合わせ、及び対象に投与される任意の他の追加治療薬を挙げることができる。任意の特定対象に特異的な投薬及び処置計画も、処置する医療実践者（例えば、医師または看護師）の判断に依存することも理解されたい。

本明細書に記載される組成物は、固定用量として、または１キログラム当たりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）用量で投与され得る。いくつかの実施形態において、用量は、抗体の産生または化合物もしくは治療薬（例えば、Ｃ５アンタゴニスト）に対する他の宿主免疫応答を低下または回避するように選択することもできる。決して限定することを意図しないが、本明細書に記載される組成物等の抗体の例示的な投薬量としては、例えば、１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．５〜２５ｍｇ／ｋｇ、１〜２０ｍｇ／ｋｇ、及び１〜１０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。本明細書に記載される組成物の例示的な投薬量としては、制限なしに、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。

薬学的組成物は、治療上有効な量の本明細書に記載される組成物を含み得る。そのような有効量は、投与される組成物の効果、または複数の薬剤が使用される場合は組成物と１つ以上の追加の活性薬剤との組み合わせ効果に部分的に基づいて、当業者によって容易に決定され得る。治療上有効な量の本明細書に記載される組成物は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重等の要素、ならびに組成物（及び１つ以上の追加の活性薬剤）がその個体において所望の反応、例えば、少なくとも１つの状態パラメータの改善（例えば、補体媒介性障害の少なくとも１つの症状の改善）を引き出す能力によって変化し得る。例えば、治療上有効な量の本明細書に記載される組成物は、当該技術分野において既知の、または本明細書に記載される特定障害、及び／またはその特定障害の症状のうちのいずれか１つを阻害し（その重症度を軽減するか、またはその発生を排除し）、かつ／または予防することができる。治療上有効な量は、治療上有益な効果が組成物の任意の毒性または有害作用を上回る量でもある。

本明細書に記載される組成物（例えば、化合物またはＣ５アンタゴニスト）のうちのいずれかの適切なヒト用量は、例えば、第Ｉ相用量増加研究においてさらに評価され得る。例えば、ｖａｎ Ｇｕｒｐ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ８（８）：１７１１−１７１８、Ｈａｎｏｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １３（２，ｐａｒｔ １）：５２３−５３１、及びＨｅｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ５０（１０）：３４９９−３５００を参照されたい。例えば、血清Ｃ５濃度を低下させるために必要な化合物の適切な投薬量及び／または投薬頻度は、そのような方法を使用して決定され得る。

そのような組成物（例えば、化合物またはＣ５アンタゴニスト）の毒性及び治療効果は、細胞培養物または実験動物（例えば、本明細書に記載される補体媒介性障害のうちのいずれかの動物モデル）において、既知の薬学的手順によって決定され得る。これらの手順は、例えば、ＬＤ_５０（集団の５０％に致死的な用量）及びＥＤ_５０（集団の５０％において治療上有効な用量）を決定するために使用され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０の比として表現され得る。高い治療指数を呈する本明細書に記載される組成物が好ましい。毒性副作用を呈する組成物が使用され得るが、そのような化合物を罹患組織の部位に標的する送達系を設計し、かつ正常細胞に対する可能性のある損傷を最小限に抑えることによって、副作用を低下させることに注意を払う必要がある。

細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のためのある範囲の投薬量を配合する際に使用され得る。本明細書に記載される組成物の投薬量は、一般に毒性がほとんどないか、または毒性がないＥＤ_５０を含む組成物の循環濃度の範囲内である。投薬量は、用いられる投薬形態及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。本明細書に記載される組成物の場合、治療上有効な用量は、細胞培養アッセイから最初に推定され得る。用量は、細胞培養において決定されるＩＣ_５０（すなわち、症状の最大半量阻害を実現する抗体の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を実現するように、動物モデルにおいて配合され得る。そのような情報を使用して、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高性能液体クロマトグラフィーによって測定することができる。いくつかの実施形態において、例えば、局所投与（例えば、眼または関節）が所望される場合、細胞培養または動物モデル化を使用して、局所部位内の治療上有効な濃度を実現するために必要な用量を決定することができる。

いくつかの実施形態において、これらの方法は、補体関連障害のための他の治療法とともに行うことができる。例えば、組成物は、プラスマフェレーシス、ＩＶＩＧ治療、または血漿交換と同時、その前または後に対象に投与され得る。例えば、Ａｐｐｅｌ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １６：１３９２−１４０４を参照されたい。いくつかの実施形態において、組成物は、腎臓移植と同時、その前、または後に対象に投与され得る。

本明細書中で使用されるとき、「対象」は、任意の哺乳類であり得る。例えば、対象は、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、オランウータン、ゴリラ、マカク、ヒヒ、またはチンパンジー）、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、アレチネズミ、ハムスター、ラット、またはマウスであり得る。いくつかの実施形態において、対象は、幼児（例えば、ヒト幼児）である。

本明細書中で使用されるとき、「予防を必要とする」、「処置を必要とする」、または「それを必要とする」対象は、適切な医療実践者（例えば、ヒトの場合は医師、看護師、または看護実践者、非ヒト哺乳類の場合は獣医）の判断によって、所与の治療から適度に利益を享受するであろう対象を指す。

「予防する」という用語は、当該技術分野において認識されており、状態と関連して使用されるとき、当該技術分野において十分に理解され、本明細書に記載される組成物を受けない対象と比較して、対象における医学的状態の症状の頻度を低下させる、または発症を遅延させる組成物の投与を含む。それ故に喘息等の補体関連障害の予防は、例えば、未処置の対照集団と比較して、予防的処置を受ける患者の集団において、咳、喘鳴、または胸部痛の程度または頻度を低下させ、かつ／または例えば、統計的及び／もしくは臨床的に有意な量によって、未処置の対照集団に対し、治療集団において咳または喘鳴の発生を遅延させることを含む。

上記の通り、本明細書に記載される組成物（例えば、抗Ｃ５抗体等のＣ５アンタゴニスト）を使用して、限定されないが、関節リウマチ（ＲＡ）、ループス腎炎、虚血再灌流損傷、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、典型または感染溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）、密沈積症（ＤＤＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症（ＭＳ）、黄斑変性症（例えば、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ））、溶血、肝酵素上昇、及び低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群、敗血症、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自然流産、寡免疫性血管炎、表皮水疱症、反復流産、及び外傷性脳損傷等の様々な補体関連障害を処置することができる。例えば、Ｈｏｌｅｒｓ（２００８）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２２３：３００−３１６及びＨｏｌｅｒｓ ａｎｄ Ｔｈｕｒｍａｎ（２００４）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４１：１４７−１５２を参照されたい。いくつかの実施形態において、補体関連障害は、限定されないが、心血管障害、心筋炎、脳血管障害、末梢（例えば、筋骨格）血管障害、腎血管障害、腸間膜／腸血管障害、移植片及び／または再移植片への血行再建、血管炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑腎炎、全身性ループスエリテマトーデス関連血管炎、関節リウマチに関連した血管炎、免疫複合体血管炎、臓器または組織移植、高安病、毛細血管漏出症候群、拡張型心筋症、糖尿病性血管症、胸部−腹部大動脈瘤、川崎病（動脈炎）、静脈ガス塞栓（ＶＧＥ）、及びステント留置術後の再狭窄、回転式粥腫切除術、及び経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）等の補体媒介性血管障害である（例えば、米国特許出願公開第２００７０１７２４８３号を参照されたい）。いくつかの実施形態において、補体関連障害は、重症筋無力症、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、発作性寒冷ヘモグロビン尿症（ＰＣＨ）、皮膚筋炎、強皮症、温式自己免疫性溶血性貧血、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、ドゴー病、及び破局的ＡＰＳ（ＣＡＰＳ）である。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物を使用して、限定されないが、ＲＡ（上記）、炎症性腸疾患、敗血症（上記）、敗血症性ショック、急性肺損傷、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、またはクローン病等の炎症性障害を処置することができる。いくつかの実施形態において、第２の抗炎症薬は、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、メトトレキセート、ヒドロキシクロロキン、抗ＴＮＦ薬（例えば、エタネルセプト及びインフリキシマブ）、Ｂ細胞枯渇剤（例えば、リツキシマブ）、インターロイキン−１アンタゴニスト、またはＴ細胞共刺激遮断薬（例えば、アバタセプト）からなる群から選択されるものであり得る。

いくつかの実施形態において、補体関連障害は、限定されないが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳損傷、アルツハイマー病、及び慢性炎症性脱髄性神経障害等の補体関連神経学的障害である。

補体関連障害は、限定されないが、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、α−１抗トリプシン欠乏症、気腫、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、肺胞炎、サルコイドーシス、肺線維症、及びコラーゲン血管障害等の補体関連肺障害も含む。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、対象における補体関連炎症性反応（例えば、補体関連障害の補体関連炎症性反応の様相）少なくとも１つの症状を処置、予防、または改善するために対象に投与される。例えば、組成物を使用して、移植片拒絶反応／移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、再灌流損傷（例えば、心肺バイパス術または組織移植の後）、及び火傷（例えば、重度火傷）、鈍的外傷、脊髄損傷、または凍傷等の他の形態の外傷性損傷後の組織損傷等の補体関連炎症性反応に関連した１つ以上の症状を治療、予防、及び／または改善することができる。例えば、Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ ９９（１）：４２−４８、Ｔｏｆｕｋｕｊｉ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ １１６（６）：１０６０−１０６８、Ｓｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｓｈｏｃｋ ８（２）：１１９−１２４、及びＢｌｅｓｓ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７６（１）：Ｌ５７−Ｌ６３を参照されたい。

対象（例えば、ヒト患者）を、本明細書に定義される障害（例えば、敗血症、重度火傷、ＲＡ、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、または喘息）の改善について監視することは、疾患パラメータの変化、例えば、所与の障害の１つ以上の症状の改善について対象を評価することを意味する。上記障害（例えば、補体関連障害）の多くの症状は、医学の分野において周知である。いくつかの実施形態において、この評価は、本明細書に記載される組成物の投与後、少なくとも１時間、例えば、少なくとも２、４、６、８、１２、２４、もしくは４８時間、または少なくとも１日、２日、４日、１０日、１３日、２０日以上、または少なくとも１週間、２週間、４週間、１０週間、１３週間、２０週間以上で行われる。対象は、以下の期間の１つ以上：処置の開始前、処置中、または処置の１つ以上の要素が投与された後に評価され得る。評価は、さらなる処置の必要性を評価すること、例えば、投薬量、投与頻度、または処置期間を変更すべきかどうかを評価することを含み得る。選択した治療方法を追加または除外する必要性を評価すること、例えば、本明細書に記載される補体関連障害の処置のいずれかを追加または除外することも含み得る。

血清Ｃ５濃度を低下させる化合物は、ヒトに血清Ｃ５濃度を低下させるのに十分な量及び頻度で投与され得る。低下した血清Ｃ５濃度の文脈において、治療上有効な量のＣ５アンタゴニストは、ヒトに、例えば、Ｃ５アンタゴニストまたは任意の他の補体アンタゴニストの非存在下、血清補体活性をヒトにおける補体活性レベルの２０％以下に維持するのに十分な量及び頻度で投与される。いくつかの実施形態において、化合物及びＣ５アンタゴニストは、同時に投与され得る。

以下の実施例は、本発明を限定するのではなく、説明することが意図される。

実施例１．ＰＮＨに罹患したヒトの処置
ヒト患者は、医療実践者によってＰＮＨを有すると特定される。患者は、以下の用量スケジュール：（ｉ）各週６００ｍｇを４週間、（ｉｉ）１週間後に９００ｍｇ、（ｉｉｉ）その後２週間毎に９００ｍｇで、抗Ｃ５抗体により処置された者である。次に、患者は新たな処置計画に置かれる。ヒトＣ５特異的ｓｉＲＮＡは、患者の血清中のＣ５の濃度を低下させるために、患者に長期的に投与される。低下した血清Ｃ５レベルの文脈において、抗Ｃ５抗体は、６００ｍｇの用量で、３ヶ月毎に患者に投与される。患者及び医療実践者は、患者が以前の計画と同様に新たな処置計画で回復し続けることを継続的に観察するか、新たな計画でＰＮＨ症状及び病因の実質的な改善をさらに観察することができる。

実施例２．抗Ｃ５抗体のクリアランスに対するＣ５の影響
抗ヒトＣ５（ｈＣ５）抗体の全体クリアランス速度に対する抗原媒介性クリアランスの可能性のある影響を理解するために、ヒト新生児Ｆｃレセプター（ｈＦｃＲｎ）トランスジェニックマウスモデル（内因性ＦｃＲｎを欠失するが、ｈＦｃＲｎトランスジェニックであるマウス（Ｂ６．Ｃｇ−Ｆｃｇｒｔ^{ｔｍ１Ｄｃｒ} Ｔｇ（ＦＣＧＲＴ）３２Ｄｃｒ／ＤｃｒＪ；Ｓｔｏｃｋ Ｎｕｍｂｅｒ ０１４５６５，Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ））を使用して以下の実験を行った。トランスジェニックｈＦｃＲｎモデルは、例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １８（１２）：１７５９−１７６９、Ｏｉａｏ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０５（２７）：９３３７−９３４２、及びＲｏｏｐｅｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ６０２：９３−１０４に記載されている。

２００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の単一用量５０μｇの抗ｈＣ５抗体を、静脈内（ｉ．ｖ．）注入によって６匹のｈＦｃＲｎトランスジェニックマウスのそれぞれに投与した。代替として、抗ｈＣ５抗体を、４：１または２：１のモル比のヒトＣ５（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．、カタログ番号Ａ１２０）対抗体中、４℃で終夜プレインキュベートし、混合物を動物に投与した。さらに別のマウス群を、４：１のｈＣ５／抗ｈＣ５抗体混合物で０日目（実験の初日）に処置し、続いて追加の２５０μｇのｈＣ５を静脈内投与によって１日目に投与した。

約１００μＬの血液試料を、投与後１日目、３日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、及び３５日目にマウスのそれぞれから採取した。血清中の抗ｈＣ５抗体の濃度をＥＬＩＳＡによって測定した。

抗体血清半減期は、以下の式を使用して計算した。

式中、Ｔは経過時間、Ａ_ｏは抗体の元の血清濃度（本研究では１日目の濃度）、及びＡ_ｔは経過時間Ｔ後に残った抗体の量（最小の検出可能な濃度、または本研究では最後の出血時点（３５日目））である。

実験の結果は以下の通りである。ｈＣ５の非存在下、ｈＦｃＲｎマウスモデルにおける抗ｈＣ５抗体の半減期は、１３．４９±０．９３日であった。２倍モル過剰のｈＣ５と混合した抗ｈＣ５抗体の半減期は、９．５８±１．２４日であった。抗ｈＣ５抗体を４倍モル過剰のｈＣ５と混合することは、５．７７±１．８６日の抗体半減期をもたらした。４：１のｈＣ５／抗ｈＣ５抗体混合物を投与されたマウスに対するｈＣ５の追加の後次用量は、抗体の半減期を４．５５±１．０２日に低下した。

これらの結果は、より多量のｈＣ５の存在が抗ｈＣ５抗体の半減期を著しく短縮したことを示す。抗体の半減期は、循環中の遊離抗体の量に著しく依存する。これらの結果は、低下した濃度のヒトＣ５が、抗原媒介性抗体クリアランスの影響を著しく低下し、それ故にヒトにおける抗ｈＣ５抗体の半減期を増加させることを示唆する。

本開示は、その特定の実施形態を参照して説明されたが、様々な変更を行うことができ、本開示の真の趣旨及び範囲を逸脱することなく、等価物が代用され得ることが当業者によって理解されるはずである。さらに、特定の状況、材料、物質の組成物、プロセス、１つまたは複数のプロセスステップを、本開示の目的、趣旨及び範囲に適合させるように、多くの修正を行うことができる。全てのそのような修正は、本開示の範囲内であることが意図される。

Claims (11)

1. ヒトにおける発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）または非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を処置する方法において使用するための組成物であって、前記組成物は、エクリズマブを含み、前記方法は、
   （ｉ）前記ヒトにヒト補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡに相補的なアンチセンス核酸を投与することによって、前記ヒトの血清中の前記Ｃ５の濃度を低下させることと、その後、
   （ｉｉ）前記ヒトにエクリズマブを含む前記組成物を投与することであって、前記ヒトの血清中の低下したＣ５濃度が、前記ヒトに投与されたエクリズマブの血清半減期を増加させる、投与することと、を含む、組成物。
2. ヒトにおける発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）または非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を処置する方法において使用するための組成物であって、前記組成物は、ヒト補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡに相補的なアンチセンス核酸を含み、前記方法が、
   （ｉ）前記ヒトに前記アンチセンス核酸を含む前記組成物を投与することによって、前記ヒトの血清中の前記Ｃ５の濃度を低下させることと、その後、
   （ｉｉ）前記ヒトにエクリズマブを投与することであって、前記ヒトの血清中の低下したＣ５濃度が、前記ヒトに投与されたエクリズマブの血清半減期を増加させる、投与することと、を含む、組成物。
3. 前記アンチセンス核酸が、Ｃ５の血清濃度を少なくとも１０％、少なくとも２０％または少なくとも４０％低下させる、請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記アンチセンス核酸および／または前記エクリズマブが、前記ヒトに長期的に投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 前記アンチセンス核酸が、少なくとも週１回で、少なくとも３週間、少なくとも６週間または少なくとも６ヶ月間、前記ヒトに投与される、請求項４に記載の組成物。
6. 前記エクリズマブと前記アンチセンス核酸とが、異なる投薬スケジュールで前記ヒトに投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 前記エクリズマブの血清半減期が、前記アンチセンス核酸を投与しない場合の半減期と比較して２倍、５倍または１０倍増加する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
8. 前記エクリズマブが、低下したＣ５濃度を有する前記ヒトに治療上有効な量で投与され、前記治療上有効な量が、Ｃ５濃度の前記低下なしに必要とされる前記エクリズマブの治療上有効な量未満である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
9. 低下したＣ５濃度を有する前記ヒトへのエクリズマブの投与頻度が、Ｃ５濃度の前記低下なしに必要とされる前記ヒトへの前記エクリズマブの投与頻度よりも低い、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
10. 前記エクリズマブが、抗原媒介性クリアランスによって少なくとも部分的に枯渇する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
11. ヒトにおける発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）または非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を処置する方法において使用するための組成物であって、前記組成物は、エクリズマブを含み、前記ヒトが、Ｃ５の血清濃度を低下させる、ヒト補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡに相補的なアンチセンス核酸の前記ヒトへの事前投与の結果として、Ｃ５の正常血清濃度と比較して低下したＣ５の血清濃度を有する、組成物。

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