ES2947735T3 - Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con C5 - Google Patents
Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con C5 Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para usar en el tratamiento o prevención de una enfermedad relacionada con C5 y métodos para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con C5. La presente invención se refiere además a dosificaciones y administraciones de anticuerpos anti-C5 o composiciones farmacéuticas que contienen el anticuerpo anti-C5. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con C5
[Campo técnico]
La presente descripción se refiere en general a dosificaciones y administraciones de anticuerpo anti-C5. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica formulada para inyección subcutánea que comprende un anticuerpo anti-C5 para su uso en el tratamiento o la prevención de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), miastenia grave generalizada refractaria (gMG) o neuromielitis óptica (NMO) en un sujeto que se ha tratado con una composición farmacéutica formulada para inyección intravenosa que comprende un anticuerpo anti-C5, en donde la dosis inicial de la composición formulada para inyección subcutánea se administra por vía subcutánea después de que una dosis de la composición farmacéutica formulada para inyección intravenosa se administre por vía intravenosa, y en donde el anticuerpo anti-C5 comprende la secuencia de VH de SEQ ID NO: 2 y la secuencia de VL de SEQ ID NO: 6. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica formulada para inyección intravenosa que comprende un anticuerpo anti-C5 para su uso en el tratamiento o la prevención de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), miastenia grave generalizada refractaria (gMG) o neuromielitis óptica (NMO) en un sujeto que va a tratarse con una composición farmacéutica formulada para inyección subcutánea que comprende un anticuerpo anti-C5, en donde una dosis de la composición formulada para inyección intravenosa se administra por vía intravenosa antes de que la dosis inicial de la composición farmacéutica formulada para inyección subcutánea se administre por vía subcutánea, y en donde el anticuerpo anti-C5 comprende la secuencia de VH de SEQ ID NO: 2 y la secuencia de VL de SEQ ID NO: 6.
[Antecedentes de la técnica]
El sistema del complemento desempeña un papel central en la eliminación de complejos inmunitarios y en las respuestas inmunitarias a agentes infecciosos, antígenos extraños, células infectadas por virus y células tumorales. Hay aproximadamente 25-30 proteínas del complemento, que se encuentran como una colección compleja de proteínas plasmáticas y cofactores de membrana. Los componentes del complemento logran sus funciones inmunodefensivas interactuando en una serie de intrincadas escisiones enzimáticas y eventos de unión a la membrana. Las cascadas del complemento resultantes conducen a la producción de productos con funciones opsónicas, inmunorreguladoras y líticas.
Actualmente, se acepta ampliamente que el sistema del complemento puede activarse a través de tres rutas distintas: la ruta clásica, la ruta de las lectinas y la ruta alternativa. Estas rutas comparten muchos componentes, y aunque difieren en sus etapas iniciales, convergen y comparten los mismos componentes del complemento terminales (C5 a C9) responsables de la activación y destrucción de las células diana.
La ruta clásica normalmente se activa mediante la formación de complejos de antígeno-anticuerpo. Independientemente, la primera etapa en la activación de la ruta de las lectinas es la unión de lectinas específicas tales como lectina de unión a manano (MBL), H-ficolina, M-ficolina, L-ficolina y lectina de tipo C CL-11. Por el contrario, la ruta alternativa experimenta espontáneamente un bajo nivel de activación de recambio, que puede amplificarse fácilmente en superficies extrañas u otras superficies anómalas (bacterias, levadura, células infectadas por virus o tejido dañado). Estas rutas convergen en un punto donde el componente C3 del complemento se escinde por una proteasa activa para producir C3a y C3b.
C3a es una anafilatoxina. C3b se une a células bacterianas y otras, así como a ciertos virus y complejos inmunitarios, y los etiqueta para su eliminación de la circulación (el papel conocido como opsonina). C3b también forma un complejo con otros componentes para formar C5 convertasa, que escinde C5 en C5a y C5b.
C5 es una proteína de 190 kDa que se encuentra en suero normal a aproximadamente 80 microg/ml (0,4 microM). C5 está glicosilada con aproximadamente el 1,5-3 % de su masa atribuida a hidratos de carbono. C5 madura es un heterodímero de cadena alfa de 115 kDa que está unida por disulfuro a una cadena beta de 75 kDa. C5 se sintetiza como una proteína precursora monocatenaria (precursor pro-C5) de 1676 aminoácidos (véase, por ejemplo, PTL1 y PTL2). El precursor pro-C5 se escinde para producir la cadena beta como un fragmento amino terminal y la cadena alfa como un fragmento carboxilo terminal. Los fragmentos polipeptídicos de la cadena alfa y la cadena beta están conectados entre sí a través de un enlace disulfuro y constituyen la proteína C5 madura.
C5 madura se escinde en los fragmentos C5a y C5b durante la activación de las rutas del complemento. C5a se escinde de la cadena alfa de C5 por la C5 convertasa como un fragmento amino terminal que comprende los primeros 74 aminoácidos de la cadena alfa. La porción restante de C5 madura es el fragmento C5b, que contiene el resto de la cadena alfa unida por disulfuro a la cadena beta. Aproximadamente el 20 % de la masa de 11 kDa de C5a se atribuye a los hidratos de carbono.
C5a es otra anafilatoxina. C5b se combina con C6, C7, C8 y C9 para formar el complejo de ataque a membrana (MAC, C5b-9, complejo del complemento terminal (TCC)) en la superficie de la célula diana. Cuando se inserta un número
suficiente de MAC en las membranas de las células diana, se forman poros de MAC para mediar en la lisis osmótica rápida de las células diana.
Como se mencionó anteriormente, C3a y C5a son anafilatoxinas. Pueden desencadenar la desgranulación de mastocitos, lo que libera histamina y otros mediadores de la inflamación, dando como resultado contracción del músculo liso, permeabilidad vascular aumentada, activación de leucocitos y otros fenómenos inflamatorios que incluyen proliferación celular que da como resultado hipercelularidad. C5a también funciona como péptido quimiotáctico que sirve para atraer granulocitos tales como neutrófilos, eosinófilos, basófilos y monocitos al sitio de activación del complemento.
La actividad de C5a está regulada por la enzima plasmática carboxipeptidasa N que elimina la arginina carboxi-terminal de C5a formando el derivado C5a-des-Arg. C5a-des-Arg presenta solo el 1 % de la actividad anafiláctica y la actividad quimiotáctica polimorfonuclear de C5a no modificada.
Si bien un sistema del complemento que funciona correctamente proporciona una defensa robusta contra microbios infecciosos, la regulación o activación inapropiada del complemento se ha implicado en la patogénesis de una variedad de trastornos que incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide (RA); nefritis lúpica; lesión por isquemia-reperfusión; hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH); síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS); enfermedad de depósitos densos (DDD); degeneración macular (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad (AMD)); síndrome de hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y plaquetas bajas (HELLP); púrpura trombocitopénica trombótica (TTP); pérdida fetal espontánea; vasculitis pauci-inmunitaria; epidermólisis ampollosa; pérdida fetal recurrente; esclerosis múltiple (MS); lesión cerebral traumática; y lesión resultante de infarto de miocardio, derivación cardiopulmonar y hemodiálisis (véase, por ejemplo, NPL1). Por lo tanto, la inhibición de activaciones excesivas o incontroladas de la cascada del complemento puede proporcionar beneficios clínicos a pacientes con tales trastornos.
La hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) es un trastorno sanguíneo poco común, en donde los glóbulos rojos se ven comprometidos y, por lo tanto, se destruyen más rápidamente que los glóbulos rojos normales. La PNH resulta de la expansión clonal de células madre hematopoyéticas con mutaciones somáticas en el gen de PIG-A (fosfatidilinositol glicano clase A) que se encuentra en el cromosoma X. Las mutaciones en PIG-A conducen a un bloqueo temprano en la síntesis de glicosilfosfatidilinositol (GPI), una molécula que se requiere para el anclaje de muchas proteínas a las superficies celulares. En consecuencia, las células sanguíneas de PNH son deficientes en proteínas ancladas a GPI, que incluyen las proteínas reguladoras del complemento CD55 y CD59. En circunstancias normales, estas proteínas reguladoras del complemento bloquean la formación de MAC en las superficies celulares, evitando así la lisis de los eritrocitos. La ausencia de las proteínas ancladas a GPI provoca hemólisis mediada por el complemento en PNH.
La PNH se caracteriza por anemia hemolítica (disminución del número de glóbulos rojos), hemoglobinuria (la presencia de hemoglobina en la orina, particularmente evidente después de dormir) y hemoglobinemia (la presencia de hemoglobina en el torrente sanguíneo). Se sabe que los individuos afectados por PNH tienen paroxismos, que se definen en este caso como incidencias de orina de color oscuro. La anemia hemolítica se debe a la destrucción intravascular de los glóbulos rojos por los componentes del complemento. Otros síntomas conocidos incluyen disfasia, fatiga, disfunción eréctil, trombosis y dolor abdominal recurrente.
El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la proteína C5 del complemento, y la primera terapia aprobada para el tratamiento de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) y síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS) (véase, por ejemplo, NPL2). El eculizumab inhibe la escisión de C5 en C5a y C5b por la C5 convertasa, lo que impide la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal. Tanto C5a como C5b-9 causan los eventos mediados por el complemento terminal que son característicos de PNH y aHUS (véase también, PTL3, PTL4, PTL5 y PTL6). Estudios clínicos han revelado que el eculizumab es seguro para la administración intravenosa (NPL3).
Varios informes han descrito anticuerpos anti-C5. Por ejemplo, PTL7 describió un anticuerpo anti-C5 que se une a la cadena alfa de C5 pero no se une a C5a, y bloquea la activación de C5, mientras que PTL8 describió un anticuerpo monoclonal anti-C5 que inhibe la formación de C5a. Por otro lado, PTL9 describió un anticuerpo anti-C5 que reconoce el sitio proteolítico para la C5 convertasa en la cadena alfa de C5, e inhibe la conversión de C5 en C5a y C5b. PTL10 describió un anticuerpo anti-C5 que tiene una constante de afinidad de al menos 1x107 M-1.
Los anticuerpos (IgG) se unen al receptor de Fc neonatal (FcRn), y tienen tiempos de retención en plasma prolongados. La unión de las IgG a FcRn se observa normalmente en condiciones ácidas (por ejemplo, pH 6,0), y rara vez se observa en condiciones neutras (por ejemplo, pH 7,4). Normalmente, las IgG se incorporan inespecíficamente en las células a través de endocitosis, y regresan a las superficies celulares uniéndose al FcRn endosómico en las condiciones ácidas de los endosomas. A continuación, las IgG se disocian de FcRn en las condiciones neutras del plasma. Las IgG que no se han unido al FcRn se degradan en los lisosomas. Cuando la capacidad de unión a FcRn de una IgG en condiciones ácidas se elimina mediante la introducción de mutaciones en su región Fc, la IgG no se recicla de los endosomas al plasma, lo que conduce a un marcado deterioro de la retención plasmática de la IgG. Para mejorar la retención plasmática de las IgG, se ha notificado un método que potencia su unión a FcRn en condiciones ácidas. Cuando la unión a FcRn de una IgG en condiciones ácidas se mejora introduciendo una sustitución de aminoácidos en su región Fc, la IgG se recicla más eficientemente de los endosomas al plasma y, por lo tanto, muestra
una retención plasmática mejorada. Mientras tanto, también se ha notificado que una IgG con unión a FcRn potenciada en condiciones neutras no se disocia de FcRn en las condiciones neutras en plasma incluso cuando regresa a la superficie celular a través de su unión a FcRn en las condiciones ácidas de los endosomas y, en consecuencia, su retención plasmática permanece inalterada, o más bien, empeora (véase, por ejemplo, NPL4; NPL5; NPL6).
Recientemente, se han notificado anticuerpos que se unen a antígenos de una manera dependiente del pH (véase, por ejemplo, PTL11, PTL12 y PLT13). Estos anticuerpos se unen fuertemente a antígenos en las condiciones neutras del plasma y se disocian de los antígenos en las condiciones ácidas endosómicas. Después de disociarse de los antígenos, los anticuerpos se vuelven capaces una vez más de unirse a antígenos cuando se reciclan al plasma a través de FcRn. Por lo tanto, una única molécula de anticuerpo puede unirse repetidamente a múltiples moléculas de antígeno. En general, la retención plasmática de un antígeno es mucho más corta que la de un anticuerpo que tiene el mecanismo de reciclaje mediado por FcRn mencionado anteriormente. Por lo tanto, cuando un antígeno está unido a un anticuerpo, el antígeno normalmente muestra retención plasmática prolongada, dando como resultado un aumento de la concentración plasmática del antígeno. Por otro lado, se ha notificado que los anticuerpos descritos anteriormente, que se unen a antígenos de una manera dependiente del pH, eliminan antígenos del plasma más rápidamente que los anticuerpos típicos porque se disocian de los antígenos dentro de los endosomas durante el proceso de reciclaje mediado por FcRn. PTL14 también describió un análisis de modelado por ordenador que muestra que un anticuerpo con unión dependiente del pH dirigido contra C5 podría extender la descomposición del antígeno. Además, se ha sugerido que los anticuerpos anti-C5 dependientes del pH pueden proporcionar una ventaja sobre una terapia convencional que usa anticuerpos anti-C5 convencionales tales como eculizumab (NPL7).
[Lista de menciones]
[Bibliografía de patentes]
[PTL1] Patente de EE.UU. n.° 6.355.245
[PTL2] Patente de EE.UU. n.° 7.432.356
[PTL3] WO 2005/074607
[PTL4] WO 2007/106585
[PTL5] WO 2008/069889
[PTL6] WO 2010/054403
[PTL7] WO 95/29697
[PTL8] WO 2002/30985
[PTL9] WO 2004/007553
[PTL10] WO 2010/015608
[PTL11] WO 2009/125825
[PTL12] WO 2011/122011
[PTL13] WO2016/098356
[PTL14] WO 2011/111007
[Bibliografía no de patentes]
[NPL1] Holers et al, Immunol. Rev. 223:300-316 (2008)
[NPL2] Dmytrijuk et al., The Oncologist 13(9):993-1000 (2008)
[NPL3] Commitee for Medicinal Products for Human Use: Soliris eculizumab: EPAR - Scientific Discussion (2004) [NPL4] Yeung et al, J Immunol. 182(12): 7663-7671 (2009)
[NPL5] Datta-Mannan et al, J Biol. Chem. 282(3):1709-1717 (2007)
[NPL6] Dall'Acqua et al, J. Immunol. 169(9):5171-5180 (2002)
[NPL7] Igawa et al. PLoS One. 8(5):e63236 (2013)
[Sumario de la invención]
La invención proporciona composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad relacionada con c 5. La invención también proporciona dosificaciones y administraciones de anticuerpo anti-C5 o composiciones farmacéuticas que contienen el anticuerpo anti-C5.
Se investigaron dosificaciones y administraciones eficaces de anticuerpo anti-C5 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades relacionadas con C5. Como resultado, se encontró que una concentración plasmática de anticuerpo anti-C5 aumenta rápidamente hasta más de un nivel terapéuticamente eficaz administrando por vía intravenosa el anticuerpo y la concentración se mantiene al nivel administrando por vía subcutánea el anticuerpo después de la administración intravenosa.
También se descubrieron condiciones adecuadas para la dosificación, incluida una dosis del anticuerpo, la frecuencia y los intervalos de las administraciones intravenosas o administraciones subcutáneas, un intervalo entre la administración intravenosa y la administración subcutánea, y el cambio de otros fármacos.
Específicamente, la presente invención se refiere a los siguientes elementos:
[1] Una composición farmacéutica formulada para inyección subcutánea que comprende un anticuerpo anti-C5 para su uso en el tratamiento o la prevención de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), miastenia grave generalizada refractaria (gMG) o neuromielitis óptica (NMO) en un sujeto que se ha tratado con una composición farmacéutica formulada para inyección intravenosa que comprende un anticuerpo anti-C5, en donde la dosis inicial de la composición formulada para inyección subcutánea se administra por vía subcutánea después de que una dosis de la composición farmacéutica formulada para inyección intravenosa se administre por vía intravenosa, y en donde el anticuerpo anti-C5 comprende la secuencia de VH de SEQ ID NO: 2 y la secuencia de VL de SEQ ID NO: 6.
[2] Una composición farmacéutica formulada para inyección intravenosa que comprende un anticuerpo anti-C5 para su uso en el tratamiento o la prevención de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), miastenia grave generalizada refractaria (gMG) o neuromielitis óptica (NMO) en un sujeto que va a tratarse con una composición farmacéutica formulada para inyección subcutánea que comprende un anticuerpo anti-C5, en donde una dosis de la composición formulada para inyección intravenosa se administra por vía intravenosa antes de que la dosis inicial de la composición farmacéutica formulada para inyección subcutánea se administre por vía subcutánea, y en donde el anticuerpo anti-C5 comprende la secuencia de VH de SEQ ID NO: 2 y la secuencia de VL de SEQ ID NO: 6.
[3] La composición farmacéutica para el uso de [1] o [2], en donde una o más dosis de la composición para administración intravenosa se administran a un sujeto antes de administrar una dosis inicial de la composición para inyección subcutánea.
[4] La composición farmacéutica para el uso de uno cualquiera de [1] a [3], en donde la dosis inicial de la composición para inyección subcutánea se administra el mismo día o de 1 día a 28 días después de la dosis de la composición para inyección intravenosa.
[5] La composición farmacéutica para el uso de [4], en donde la dosis inicial de la composición para inyección subcutánea se administra un día después de la dosis de la composición para inyección intravenosa.
[6] La composición farmacéutica para el uso de uno cualquiera de [1] a [5], en donde la composición para inyección subcutánea se administra una vez cada de 3 a 42 días.
[7] La composición farmacéutica para el uso de [6], en donde la composición para inyección subcutánea se administra una vez a la semana o cada cuatro semanas.
[8] La composición farmacéutica para el uso de uno cualquiera de [1] a [7], en donde la composición para la inyección intravenosa se administra una o más veces y se administra entre una vez por hora y una vez cada 14 días.
[9] La composición farmacéutica para el uso de [8], en donde la composición para la inyección intravenosa se administra una vez.
[10] La composición farmacéutica para el uso de uno cualquiera de [1] a [9], en donde la composición para inyección subcutánea se administra a una dosis de 17 a 6.000 mg del anticuerpo.
[11] La composición farmacéutica para el uso de [10], en donde la composición para inyección subcutánea se
administra a una dosis de 50 a 2.000 mg del anticuerpo.
[12] La composición farmacéutica para el uso de [11], en donde la composición para inyección subcutánea se administra a una dosis de 340 o 680 mg del anticuerpo.
[13] La composición farmacéutica para el uso de uno cualquiera de [1] a 12, en donde la composición para inyección intravenosa se administra a una dosis de 50 a 5.000 mg del anticuerpo.
[14] La composición farmacéutica para el uso de [13], en donde la composición para inyección intravenosa se administra a una dosis de 70 a 1.500 mg del anticuerpo.
[15] La composición farmacéutica para el uso de [14], en donde la composición para inyección intravenosa se administra a una dosis de 1.000 mg del anticuerpo.
[16] La composición farmacéutica para el uso de uno cualquiera de [1] a [15], en donde el sujeto ha recibido tratamiento previo con al menos un producto farmacológico útil para el tratamiento o la prevención de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), miastenia grave generalizada refractaria (gMG) o neuromielitis óptica (NMO), en donde la dosis inicial de la composición para inyección intravenosa se administra después de la dosis final del producto farmacológico.
[17] La composición farmacéutica para el uso de [16], en donde la dosis inicial de la composición para inyección intravenosa se administra el tercer día o después de 3 días después de la dosis final del producto farmacológico.
[18] La composición farmacéutica para el uso de [16] o [17], en donde el producto farmacológico comprende un ARNip que selecciona como diana ARNm de C5, o un anticuerpo anti-C5 que es diferente del anticuerpo anti-C5 comprendido en la composición para inyección subcutánea o intravenosa.
[19] La composición farmacéutica para el uso de uno cualquiera de [16] a [18], en donde el producto farmacológico comprende eculizumab o su derivado.
[Breve descripción de los dibujos]
[Figura 1]
La figura 1 muestra el cambio en la concentración plasmática de 305LO15 en monos cynomolgus a lo largo del tiempo mediante inyección subcutánea (a) o inyección intravenosa (b) del anticuerpo 305LO15. La concentración plasmática de 305LO15 se midió mediante ELISA. Cada punto muestra un valor medio de tres machos o tres hembras en (a) y un valor medio de seis machos o seis hembras en (b).
[Figura 2]
La figura 2 muestra el cambio en la concentración plasmática de 305LO15 en monos cynomolgus a lo largo del tiempo a los que se les administró una inyección intravenosa inicial y posteriores inyecciones de mantenimiento subcutáneas de anticuerpo 305LO15. La concentración plasmática de 305LO15 se midió mediante ELISA. Cada punto muestra un valor medio de cinco machos o cinco hembras.
[Figura 3a]
La figura 3a es un gráfico en el que las concentraciones plasmáticas de C5 libre se representan gráficamente frente a cada concentración plasmática del anticuerpo para cada cantidad y vía de dosificación indicada. IV, inyección intravenosa; SC, inyección subcutánea.
[Figura 3b]
La figura 3b es un gráfico en el que las actividades del complemento medidas se representan gráficamente frente a cada concentración plasmática del anticuerpo para cada cantidad y vía de dosificación indicada. IV, inyección intravenosa; SC, inyección subcutánea.
[Figura 4a]
La figura 4a muestra la evolución temporal simulada de la concentración plasmática de 305LO15 en regímenes de dosificación diseñados para el estudio clínico de la Parte 1. IV, inyección intravenosa; SC, inyección subcutánea. [Figura 4b]
La figura 4b muestra la evolución temporal simulada de la concentración plasmática de 305LO15 en el régimen de
dosificación diseñado para el estudio clínico de la Parte 2. SC, inyección subcutánea; QW, administración una vez cada semana.
[Figura 4c]
La figura 4c muestra las evoluciones temporales simuladas de la concentración plasmática de 305LO15 en regímenes de dosificación diseñados para el estudio clínico de la Parte 3. SC, inyección subcutánea; QW, administración una vez cada semana; Q2W, administración una vez cada dos semanas; Q4W, administración una vez cada cuatro semanas.
[Figura 5]
La figura 5 muestra el perfil de inmunocomplejos formados con eculizumab (ECZ), C5 humana (hC5) y/o 305LO15 analizado por cromatografía de exclusión molecular in vitro a pH 7,4 (parte superior) y a pH 6,0 (parte inferior). [Figura 6]
La figura 6 muestra los perfiles de concentración plasmática de 305LO15-tiempo observados y simulados individuales en sujetos sanos que recibieron infusión IV de 75 mg (a lo largo de 60 min). El área sombreada en gris es el intervalo de predicción del 95 % del perfil de concentración de 305LO15-tiempo simulado. La línea continua indicada por una flecha es la mediana del perfil de concentración de 305LO15-tiempo simulado. La línea discontinua indica el umbral de PD de 40 microg/ml.
[Figura 7]
La figura 7 muestra los perfiles de concentración plasmática de 305LO15-tiempo observados y simulados individuales en sujetos sanos que recibieron infusión IV de 125 mg (a lo largo de 60 min). El área sombreada en gris es el intervalo de predicción del 95 % del perfil de concentración de 305LO15-tiempo simulado. La línea continua indicada por una flecha es la mediana del perfil de concentración de 305LO15-tiempo simulado. La línea discontinua indica el umbral de PD de 40 microg/ml.
[Figura 8]
La figura 8 muestra los perfiles de concentración plasmática de 305LO15-tiempo observados y simulados individuales en sujetos sanos que recibieron 100 mg SC. El área sombreada en gris es un intervalo de predicción del 95% del perfil de concentración de 305LO15-tiempo simulado. La línea continua indicada por una flecha es la mediana del perfil de concentración de 305LO15-tiempo simulado. Para simulaciones realizadas para la dosificación única SC de 100 mg, se esperaba una biodisponibilidad del 90 %. La línea discontinua indica el umbral de PD de 40 microg/ml.
[Figura 9]
La figura 9 muestra la relación entre las concentraciones plasmáticas de 305LO15 y la actividad hemolítica (LIA) después de una única infusión IV o inyección SC en sujetos sanos. La curva de dosis-respuesta de LIA ex vivo se generó usando muestras de plasma humano con adiciones conocidas de diversas concentraciones de 305LO15. [Figura 10a]
La figura 10a muestra el perfil temporal de los niveles de LDH en suero en un paciente con PNH, el paciente X, que recibió una dosis IV de 375 mg de 305LO15 el día 1, una dosis IV de 500 mg de 305LO15 el día 8, una dosis IV de 1000 mg de 305LO15 el día 22, una dosis SC de 170 mg de 305LO15 el día 36 y una dosis SC de 170 mg de 305LO15 el día 43 en el estudio de la Parte 2.
[Figura 10b]
La figura 10b muestra el perfil temporal de la actividad hemolítica (LIA) en el paciente con PNH, el paciente X, que recibió una dosis IV de 375 mg de 305LO15 el día 1, una dosis IV de 500 mg de 305LO15 el día 8, una dosis IV de 1000 mg de 305LO15 el día 22, una dosis SC de 170 mg de 305LO15 el día 36 y una dosis SC de 170 mg de 305LO15 el día 43 en el estudio de la Parte 2.
[Descripción de las realizaciones]
Las técnicas y los procedimientos descritos o a los que se hace referencia en el presente documento generalmente se entienden bien y se emplean comúnmente usando metodología convencional por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, las metodologías ampliamente utilizadas descritas en Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3a edición (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., (2003)); la serie Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames y G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow y Lane, eds. (1988)
Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather y P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, y D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir y C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller y M.P. Calos, eds., 1987); Pc R: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway y P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd y C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow y D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti y J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); y Cancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993).
I. Definición
“ Intervalo de administración” (un intervalo entre administraciones individuales) indica un intervalo entre la administración de la enésima dosis (n es un número entero de 1 o mayor) y la administración de la (n+1)-ésima dosis.
II. Una composición farmacéutica para inyección subcutánea
Una composición farmacéutica formulada para inyección subcutánea en la presente invención es para su uso en el tratamiento o la prevención de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), miastenia grave generalizada refractaria (gMG) o neuromielitis óptica (NMO), comprende un anticuerpo anti-C5 y se administra por vía subcutánea. La inyección subcutánea puede llevarse a cabo usando dispositivos y métodos ordinarios para administrar una composición farmacéutica al tejido subcutáneo mediante inyección. También pueden seleccionarse dispositivos y métodos específicos para la inyección subcutánea.
Anticuerpos anti-C5 a modo de ejemplo
El término “anticuerpo anti-C5”, o “un anticuerpo que se une a C5” se refiere a un anticuerpo que es capaz de unirse a C5 con suficiente afinidad de modo que el anticuerpo sea útil como agente terapéutico en la selección como diana de C5. En el contexto de la presente invención, el anticuerpo anti-C5 comprende la secuencia de VH de SEQ ID NO: 2 y la secuencia de VL de SEQ ID NO: 6.
En un aspecto, los anticuerpos anti-C5 inhiben la activación de C5. En ciertas realizaciones, los anticuerpos anti-C5 evitan la escisión de C5 para formar C5a y C5b, evitando así la generación de actividad anafilatóxica asociada con C5a, así como evitando el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (MAC) C5b-9 asociado con C5b. En ciertas realizaciones, los anticuerpos anti-C5 bloquean la conversión de C5 en C5a y C5b por la C5 convertasa. En ciertas realizaciones, los anticuerpos anti-C5 bloquean el acceso de la C5 convertasa al sitio de escisión en C5. En ciertas realizaciones, los anticuerpos anti-C5 bloquean la actividad hemolítica provocada por la activación de C5. En realizaciones adicionales, los anticuerpos anti-C5 inhiben la activación de C5 a través de la ruta clásica y/o la ruta alternativa.
En un aspecto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles en el tratamiento o la prevención de una enfermedad relacionada con C5 seleccionada de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), miastenia grave generalizada refractaria (gMG) o neuromielitis óptica (NMO) al menos en parte basándose en las actividades mencionadas anteriormente de los anticuerpos anti-C5 en la inhibición de la activación de C5.
En ciertas realizaciones, la actividad de C5 puede medirse en función de su capacidad de lisis celular en los fluidos corporales de un sujeto. La capacidad de lisis celular, o una reducción de la misma, de C5 puede medirse por métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, un ensayo hemolítico convencional, tal como el ensayo de hemólisis descrito por Kabat y Mayer (eds), Experimental immunochemistry, 2a edición, 135-240, Springfield, IL, CC Thomas (1961), páginas 135-139, o una variación convencional de ese ensayo, tal como el método de hemólisis de eritrocitos de pollo como se describe en, por ejemplo, Hillmen et al, N. Engl. J. Med. 350(6): 552-559 (2004). En ciertas realizaciones, la actividad C5, o la inhibición de la misma, se cuantifica usando un ensayo CH50eq. El ensayo CH50eq es un método para medir la actividad del complemento clásico total en suero. Esta prueba es un ensayo lítico, que usa eritrocitos sensibilizados con anticuerpos como activador de la ruta clásica del complemento, y diversas diluciones del suero de prueba para determinar la cantidad requerida para dar un 50 % de lisis (CH50). Puede determinarse el porcentaje de hemólisis, por ejemplo, usando un espectrofotómetro. El ensayo CH50eq proporciona una medida indirecta de la formación del complejo del complemento terminal (TCC), dado que los propios TCC son responsables directamente de la hemólisis medida. La inhibición de la activación de C5 también puede detectarse y/o medirse usando los métodos expuestos y ejemplificados en los ejemplos de trabajo. Usando ensayos de estos u otros tipos adecuados, pueden examinarse anticuerpos candidatos capaces de inhibir la activación de C5. En ciertas realizaciones, la inhibición de la activación de C5 incluye una disminución de al menos un 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 % o 40 % o mayor
en la activación de C5 en un ensayo en comparación con el efecto de un control negativo en condiciones similares. En algunas realizaciones, se refiere a la inhibición de la activación de C5 en al menos un 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o 95 % o más.
En realizaciones preferidas, un epítopo del anticuerpo anti-C5 es diferente del epítopo de eculizumab.
En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-C5 para la presente invención se une a un epítopo dentro de la cadena beta de C5. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-C5 se une a un epítopo dentro del dominio MG1-MG2 de la cadena beta de C5. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-C5 se une a un epítopo dentro de un fragmento que consiste en los aminoácidos 19-180 de la cadena beta de C5. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-C5 se une a un epítopo dentro del dominio MG1 (aminoácidos 20-124 de SEQ ID NO: 1) de la cadena beta de C5. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-C5 se une a un epítopo dentro de un fragmento que consiste en los aminoácidos 33 124 de la cadena beta de C5 (SEQ ID NO: 1).
En ciertas realizaciones, un anticuerpo anti-C5 para la presente invención se une a un epítopo dentro de la cadena beta de C5 que consiste en el dominio MG1. En ciertas realizaciones, un anticuerpo anti-C5 se une a un epítopo dentro de la cadena beta (SEQ ID NO: 1) de C5 que comprende al menos un fragmento seleccionado del grupo que consiste en los aminoácidos 47-57, 70-76 y 107-110. En ciertas realizaciones, un anticuerpo anti-C5 se une a un epítopo dentro de un fragmento de la cadena beta (SEQ ID NO: 1) de C5 que comprende al menos un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Thr47, Glu48, Ala49, Phe50, Asp51, Ala52, Thr53, Lys57, His70, Val71, His72, Ser74, Glu76, Val107, Ser108, Lys109 e His110. En ciertas realizaciones, un anticuerpo anti-C5 se une a un epítopo dentro de un fragmento de la cadena beta (SEQ ID NO: 1) de C5 que comprende al menos un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Glu48, Asp51, His70, His72, Lys109 e His110. En ciertas realizaciones, la unión de un anticuerpo anti-C5 a un mutante de C5 se reduce en comparación con su unión a C5 de tipo silvestre, en donde el mutante de C5 tiene al menos una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada del grupo que consiste en Glu48, Asp51, His72 y Lys109. En otra realización, la unión dependiente del pH (descrita a continuación) de un anticuerpo anti-C5 a un mutante de C5 se reduce en comparación con su unión dependiente del pH a C5 de tipo silvestre, en donde el mutante de C5 tiene al menos una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada del grupo que consiste en His70, His72 e His110. En una realización adicional, un aminoácido en una posición seleccionada de Glu48, Asp51 y Lys109 está sustituido con alanina, y un aminoácido en una posición seleccionada de His70, His72 e His110 está sustituido con tirosina en el mutante de C5.
En otro aspecto, los anticuerpos anti-C5 para la presente invención presentan características de unión dependientes del pH. Como se usa en el presente documento, la expresión “unión dependiente del pH” significa que el anticuerpo exhibe “unión reducida a C5 a pH ácido en comparación con su unión a pH neutro” (para los fines de la presente divulgación, ambas expresiones pueden usarse indistintamente). Por ejemplo, los anticuerpos “con características de unión dependientes del pH” incluyen anticuerpos que se unen a C5 con mayor afinidad a pH neutro que a pH ácido. En ciertas realizaciones, los anticuerpos se unen a C5 con al menos 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000, o más veces mayor afinidad a pH neutro que a pH ácido. En algunas realizaciones, los anticuerpos se unen a C5 con mayor afinidad a pH 7,4 que a pH 5,8. En realizaciones adicionales, los anticuerpos se unen a C5 con al menos 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000, o más veces mayor afinidad a pH 7,4 que a pH 5,8.
La “afinidad” de un anticuerpo para C5, para los fines de la presente divulgación, se expresa en términos de la KD del anticuerpo. La KD de un anticuerpo se refiere a la constante de disociación en equilibrio de una interacción anticuerpoantígeno. Cuanto mayor sea el valor de KD para un anticuerpo que se une a su antígeno, más débil es su afinidad de unión por ese antígeno particular. En consecuencia, como se usa en el presente documento, la expresión “mayor afinidad a pH neutro que a pH ácido” (o la expresión equivalente “unión dependiente del pH”) significa que la KD para el anticuerpo que se une a C5 a pH ácido es mayor que la KD para el anticuerpo que se une a C5 a pH neutro. Por ejemplo, en el contexto de la presente invención, se considera que un anticuerpo se une a C5 con una mayor afinidad a pH neutro que a pH ácido si la KD del anticuerpo que se une a C5 a pH ácido es al menos 2 veces mayor que la KD del anticuerpo que se une a C5 a pH neutro. Por lo tanto, el anticuerpo anti-C5 para la presente invención incluye anticuerpos que se unen a C5 a pH ácido con una KD que es al menos 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000, o más veces mayor que la KD del anticuerpo que se une a C5 a pH neutro. En otra realización, el valor de KD del anticuerpo a pH neutro puede ser de 10'7 M, 10'8 M, 10'9 M, 10'1° M, 10'11 M, 10-12 M, o menos. En otra realización, el valor de KD del anticuerpo a pH ácido puede ser de 10'9 M, 10-8 M, 10-7 M, 10-6 M, o mayor.
En realizaciones adicionales, se considera que un anticuerpo se une a C5 con una mayor afinidad a pH neutro que a pH ácido si la KD del anticuerpo se une a C5 a pH 5,8 es al menos 2 veces mayor que la KD del anticuerpo que se une a C5 a pH 7,4. En algunas realizaciones, los anticuerpos se unen a C5 a pH 5,8 con una KD que es al menos 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000, o más veces mayor que la KD del anticuerpo que se une a C5 a pH 7,4. En otra realización, el valor de KD del anticuerpo a pH 7,4 puede ser de 10'7 M, 10'8 M, 10'9 M, 10'10 M, 10'11 M, 10'12 M, o menos. En otra realización, el valor de KD del anticuerpo a pH 5,8 puede ser de 10'9 M, 10'8 M, 10'7 M, 10'6 M, o mayor.
Las propiedades de unión de un anticuerpo para un antígeno particular también pueden expresarse en términos de la kd del anticuerpo. La kd de un anticuerpo se refiere a la constante de velocidad de disociación del anticuerpo con respecto a un antígeno particular y se expresa en términos de segundos recíprocos (es decir, s-1). Un aumento en el valor de kd significa una unión más débil de un anticuerpo a su antígeno. Por lo tanto, la presente invención incluye anticuerpos que se unen a C5 con un valor de kd más alto a pH ácido que a pH neutro. Los anticuerpos para la presente invención incluyen anticuerpos que se unen a C5 a pH ácido con una kd que es al menos 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000, o más veces mayor que la kd del anticuerpo que se une a C5 a pH neutro. En otra realización, el valor de kd del anticuerpo a pH neutro puede ser de 10-21/s, 10-31/s, 10-41/s, 10-51/s, 10-61/s, o menos. En otra realización, el valor de kd del anticuerpo a pH ácido puede ser de 10-31/s, 10-21/s, 10-1 1/s, o mayor. Los anticuerpos para la presente invención también incluyen anticuerpos que se unen a C5 con un valor de kd más alto a pH 5,8 que a pH 7,4. Los anticuerpos para la presente invención incluyen anticuerpos que se unen a C5 a pH 5,8 con una kd que es al menos 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000, o más veces mayor que la kd del anticuerpo que se une a C5 a pH 7,4. En otra realización, el valor de kd del anticuerpo a pH 7,4 puede ser de 10-21/s, 10-31/s, 10-41/s, 10-51/s, 10-61/s, o menos. En otra realización, el valor de kd del anticuerpo a pH 5,8 puede ser de 10-31/s, 10-21/s, 10-11/s, o mayor.
En ciertos casos, una “unión reducida a C5 a pH ácido en comparación con su unión a pH neutro” se expresa en términos de la razón del valor de KD del anticuerpo que se une a C5 a pH ácido con respecto al valor de KD del anticuerpo que se une a C5 a pH neutro (o viceversa). Por ejemplo, puede considerarse que un anticuerpo presenta “unión reducida a C5 a pH ácido en comparación con su unión a pH neutro”, para los fines de la presente invención, si el anticuerpo presenta una razón de KD ácida/neutra de 2 o mayor. En ciertas realizaciones a modo de ejemplo, la razón de KD a pH 5,8/pH 7,4 para un anticuerpo es 2 o mayor. En ciertas realizaciones a modo de ejemplo, la razón de KD ácida/neutra para un anticuerpo puede ser 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000, o mayor. En otra realización, el valor de KD del anticuerpo a pH neutro puede ser de 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M, o menos. En otra realización, el valor de KD del anticuerpo a pH ácido puede ser de 10-9 M, 10-8 M, 10-7 M, 10-6 M, o mayor. En casos adicionales, puede considerarse que un anticuerpo presenta “unión reducida a C5 a pH ácido en comparación con su unión a pH neutro”, para los fines de la presente invención, si el anticuerpo presenta una razón de k D a pH 5,8/pH 7,4 de 2 o mayor. En ciertas realizaciones a modo de ejemplo, la razón de Kd a pH 5,8/pH 7,4 para un anticuerpo puede ser 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000, o mayor. En otra realización, el valor de KD del anticuerpo a pH 7,4 puede ser de 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M, o menos. En otra realización, el valor de KD del anticuerpo a pH 5,8 puede ser de 10-9 M, 10-8 M, 10-7 M, 10-6 M, o mayor.
En ciertos casos, una “unión reducida a C5 a pH ácido en comparación con su unión a pH neutro” se expresa en términos de la razón del valor de kd del anticuerpo que se une a C5 a pH ácido con respecto al valor de kd del anticuerpo que se une a C5 a pH neutro (o viceversa).
Por ejemplo, puede considerarse que un anticuerpo presenta “unión reducida a C5 a pH ácido en comparación con su unión a pH neutro”, para los fines de la presente invención, si el anticuerpo presenta una razón de kd ácida/neutra de 2 o mayor. En ciertas realizaciones a modo de ejemplo, la razón de kd a pH 5,8/pH 7,4 para un anticuerpo es 2 o mayor. En ciertas realizaciones a modo de ejemplo, la razón de kd ácida/neutra para un anticuerpo puede ser 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000, o mayor. En realizaciones a modo de ejemplo adicionales, la razón de kd a pH 5,8/pH 7,4 para un anticuerpo puede ser 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000, o mayor. En otra realización, el valor de kd del anticuerpo a pH neutro puede ser de 10-21/s, 10-31/s, 10-41/s, 10-51/s, 10-61/s, o menos. En una realización adicional, el valor de kd del anticuerpo a pH 7,4 puede ser de 10-21/s, 10-31/s, 10-41/s, 10-51/s, 10-61/s, o menos. En otra realización, el valor de kd del anticuerpo a pH ácido puede ser de 10-31/s, 10-21/s, 10-11/s, o mayor. En una realización adicional, el valor de kd del anticuerpo a pH 5,8 puede ser de 10-31/s, 10-21/s, 10-11/s, o mayor.
Como se usa en el presente documento, la expresión “pH ácido” significa un pH de 4,0 a 6,5. La expresión “pH ácido” incluye valores de pH de uno cualquiera de 4,0, 4,1,4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4 y 6,5. En aspectos particulares, el “pH ácido” es 5,8.
Como se usa en el presente documento, la expresión “pH neutro” significa un pH de 6,7 a aproximadamente 10,0. La expresión “pH neutro” incluye valores de pH de uno cualquiera de 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 y 10,0. En aspectos particulares, el “pH neutro” es 7,4.
Pueden determinarse valores de KD, y valores de kd, como se expresa en el presente documento, usando un biosensor basado en resonancia de plasmón superficial para caracterizar las interacciones anticuerpo-antígeno. Los valores de KD y los valores de kd pueden determinarse a 25 grados C o 37 grados C.
En el contexto de la presente invención, el anticuerpo anti-C5 comprende la secuencia de VH de SEQ ID NO: 2. En otro aspecto divulgado en el presente documento, un anticuerpo anti-C5 comprende una secuencia de dominio variable
de cadena pesada (VH) que tiene al menos un 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. En ciertas realizaciones descritas en el presente documento, una secuencia de VH que tiene al menos un 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de identidad contiene sustituciones (por ejemplo, sustituciones conservadoras), inserciones o deleciones en relación con la secuencia de referencia, pero un anticuerpo anti-C5 que comprende esa secuencia conserva la capacidad de unirse a C5. En ciertas realizaciones descritas en el presente documento, se han sustituido, insertado y/o eliminado un total de 1 a 10 aminoácidos en SEQ ID NO: 2. En ciertas realizaciones, se producen sustituciones, inserciones o deleciones en regiones fuera de las HVR (es decir, en las FR). Opcionalmente, el anticuerpo anti-C5 comprende la secuencia de VH en SEQ ID NO: 2, incluidas modificaciones postraduccionales de esa secuencia. En una realización particular, la VH comprende una, dos o tres HVR seleccionadas de: (a) una HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, (b) una HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4 y (c) una HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5.
Como se usa en el presente documento, el término “HVR” significa una “región hipervariable” y el término “FR” significa un “marco”.
“Marco” o “FR” se refiere a residuos de dominio variable distintos de los residuos de la región hipervariable (HVR). El FR de un dominio variable consiste generalmente en cuatro dominios FR: FR1, FR2, FR3 y FR4. En consecuencia, las secuencias de HVR y FR aparecen generalmente en la siguiente secuencia en VH (o VL): FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
El término “región hipervariable” o “HVR”, como se usa en el presente documento, se refiere a cada una de las regiones de un dominio variable de anticuerpo que son hipervariables en secuencia (“regiones determinantes de complementariedad” o “CDR”) y/o forman bucles estructuralmente definidos (“bucles hipervariables”) y/o contienen los residuos de contacto con el antígeno (“contactos con el antígeno”). Generalmente, los anticuerpos comprenden seis HVR: tres en la VH (H1, H2, H3) y tres en la VL (L1, L2, L3). Las Hv R a modo de ejemplo en el presente documento incluyen: (a) bucles hipervariables que se producen en los residuos de aminoácidos 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2) y 96-101 (H3) (Chothia, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)); (b) CDR que se producen en los residuos de aminoácidos 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2) y 95-102 (H3) (Kabat et al, Sequence of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, NIH, Bethesda, MD (1991)); (c) contactos con el antígeno que se producen en los residuos de aminoácidos 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47 58 (H2) y 93-101 (H3) (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)); y (d) combinaciones de (a), (b) y/o (c), incluidos los residuos de aminoácidos de HVR 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49-56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (H3) y 94-102 (H3). Los residuos de HVR y otros residuos en el dominio variable (por ejemplo, residuos de FR) se numeran en el presente documento de acuerdo con Kabat et al, citado anteriormente.
En el contexto de la presente invención, el anticuerpo anti-C5 comprende la secuencia de VL de SEQ ID NO: 6. En otro aspecto divulgado en el presente documento, un anticuerpo anti-C5 comprende un dominio variable de cadena ligera (VL) que tiene al menos un 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6. En ciertas realizaciones, una secuencia de VL que tiene al menos un 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de identidad contiene sustituciones (por ejemplo, sustituciones conservadoras), inserciones o deleciones en relación con la secuencia de referencia, pero un anticuerpo anti-C5 que comprende esa secuencia conserva la capacidad de unirse a C5. En ciertas realizaciones descritas en el presente documento, se han sustituido, insertado y/o eliminado un total de 1 a 10 aminoácidos en SEQ ID NO: 6. En ciertas realizaciones, las sustituciones, inserciones o deleciones se producen en regiones fuera de las HVR (es decir, en las FR). Opcionalmente, el anticuerpo anti-C5 comprende la secuencia de VL en SEQ ID NO: 6, incluidas modificaciones postraduccionales de esa secuencia. En una realización particular, la VL comprende una, dos o tres HVR seleccionadas de (a) una HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (b) una HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; y (c) una HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9.
En otra realización, el anticuerpo es un anticuerpo de longitud completa, por ejemplo, un anticuerpo IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4 intacto, o un anticuerpo diseñado por ingeniería genética para que tenga regiones de dos o más IgG seleccionadas de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 dentro de la(s) región/regiones homóloga(s) entre las subclases de IgG por recombinación. El anticuerpo puede comprender cualquier región Fc adecuada que comprenda una secuencia de región Fc humana (por ejemplo, una región Fc de IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4 humana).
Variantes de región Fc
En ciertas realizaciones, un anticuerpo anti-C5 para la presente invención comprende una variante de la región Fc en la que se han introducido una o más modificaciones de aminoácidos en una región Fc de secuencia nativa de un anticuerpo. La variante de la región Fc puede comprender una secuencia de la región Fc humana (por ejemplo, una región Fc de IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4 humana) que comprende una modificación de aminoácidos (por ejemplo, una sustitución) en una o más posiciones de aminoácidos.
En ciertas realizaciones, la invención contempla una variante de anticuerpo que posee algunas, pero no todas, las
funciones efectoras, lo que lo convierte en un candidato deseable para aplicaciones en las que la semivida del anticuerpo in vivo es importante, aunque ciertas funciones efectoras (tales como el complemento y la ADCC) son innecesarias o perjudiciales. Pueden realizarse ensayos de citotoxicidad in vitro y/o in vivo para confirmar la reducción/disminución de las actividades de CDC y/o ADCC. Por ejemplo, pueden realizarse ensayos de unión al receptor de Fc (FcR) para garantizar que el anticuerpo carece de unión a Fc gamma R (por lo tanto, probablemente carece de actividad de ADCC), pero conserva la capacidad de unión a FcRn. Las células primarias para mediar en ADCC, las células NK, expresan solo solo Fc gamma RIII, mientras que los monocitos expresan Fc gamma RI, Fc gamma RII y Fc gamma RIII. La expresión de FcR en células hematopoyéticas se resume en la tabla 3 en la página 464 de Ravetch y Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991). Se describen ejemplos no limitativos de ensayos in vitro para evaluar la actividad de ADCC de una molécula de interés en la patente de Ee .UU. n.° 5.500.362 (véase, por ejemplo, Hellstrom et al, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986)) y Hellstrom et al, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985); la patente de EE.UU. n.° 5.821.337 (véase Bruggemann et al, J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987)). Alternativamente, pueden emplearse métodos de ensayos no radiactivos (véase, por ejemplo, el ensayo de citotoxicidad no radioactivo ACTI™ para citometría de flujo (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA); y el ensayo de citotoxicidad no radioactivo CytoTox 96 (marca registrada) (Promega, Madison, WI)). Las células efectoras útiles para tales ensayos incluyen células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y células citolíticas naturales (NK). Alternativa o adicionalmente, la actividad de ADCC de la molécula de interés puede evaluarse in vivo, por ejemplo, en un modelo animal tal como el divulgado en Clynes et al, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998). También pueden llevarse a cabo ensayos de unión a C1q para confirmar que el anticuerpo no puede unirse a C1q y, por lo tanto, carece de actividad de CDC. Véase, por ejemplo, el ELISA de unión a C1q y C3c en los documentos WO 2006/029879 y WO 2005/100402. Para evaluar la activación del complemento, puede realizarse un ensayo de CDC (véase, por ejemplo, Gazzano-Santoro et al, J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg et al, Blood 101:1045-1052 (2003); y Cragg et al, Blood 103:2738-2743 (2004)). Las determinaciones de la unión a FcRn y de aclaramiento/semivida in vivo también pueden realizarse usando métodos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Petkova et al, Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006)).
Los anticuerpos con función efectora reducida incluyen aquellos con sustitución de uno o más de los residuos de la región Fc 238, 265, 269, 270, 297, 327 y 329 (patente de EE.UU. n.° 6.737.056). Tales mutantes de Fc incluyen mutantes de Fc con sustituciones en dos o más de las posiciones de aminoácido 265, 269, 270, 297 y 327, incluido el denominado mutante de Fc “DANA” con sustitución de los residuos 265 y 297 por alanina (patente de EE.UU. n.° 7.332.581).
Se describen determinadas variantes de anticuerpo con unión mejorada o disminuida a los FcR. (Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. n.° 6.737.056; el documento WO 2004/056312, y Shields et al, J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604 (2001).)
En ciertas realizaciones, una variante de anticuerpo comprende una región Fc con una o más sustituciones de aminoácidos que mejoran la ADCC, por ejemplo, sustituciones en las posiciones 298, 333 y/o 334 de la región Fc (numeración EU de residuos).
En algunas realizaciones, se realizan alteraciones en la región Fc que dan como resultado unión alterada (es decir, o bien mejorada o bien disminuida) a C1q y/o citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), por ejemplo, como se describe en la patente de EE.UU. n.° 6.194.551, el documento WO 1999/51642, e Idusogie et al, J. Immunol. 164:4178-4184 (2000).
Se describen anticuerpos con semividas aumentadas y unión mejorada al receptor de Fc neonatal (FcRn), que es responsable de la transferencia de IgG maternas al feto (Guyer et al, J. Immunol. 117:587 (1976) y Kim et al, J. Immunol. 24:249 (1994)), en el documento US2005/0014934 (Hinton et al.). Esos anticuerpos comprenden una región Fc con una o más sustituciones en la misma que mejoran la unión de la región Fc a FcRn. Tales variantes de Fc incluyen aquellas con sustituciones en uno o más de los residuos de la región Fc: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 o 434, por ejemplo, la sustitución del residuo de la región Fc 434 (patente de EE.UU. n.° 7.371.826).
Véase también Duncan, Nature 322:738-40 (1988); la patente de EE.UU. n.° 5.648.260; la patente de EE.UU. n.° 5.624.821; y el documento WO 1994/29351 con respecto a otros ejemplos de variantes de la región Fc.
En ciertas realizaciones, un anticuerpo anti-C5 para la presente divulgación comprende una VH como en cualquiera de las realizaciones proporcionadas anteriormente y una región constante de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de una cualquiera de las SEQ ID NO: 10, 11, 12, 13, 14 y 15. En ciertas realizaciones descritas en el presente documento, un anticuerpo anti-C5 comprende una VL como en cualquiera de las realizaciones proporcionadas anteriormente y una región constante de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de una cualquiera de las SEQ ID NO: 16, 17 y 18.
En ciertas realizaciones, un anticuerpo anti-C5 para la presente divulgación puede ser uno cualquiera de los anticuerpos descritos en el documento WO2016/098356.
En ciertas realizaciones, en caso de que la composición farmacéutica se administre por inyección subcutánea a un sujeto repetidamente, la composición se administra una vez cada de 3 días a 42 días. Puede determinarse un intervalo de administración adecuado entre inyecciones subcutáneas dentro de un intervalo adecuado de acuerdo con las condiciones de un sujeto o un paciente. El intervalo de administración específico entre inyecciones subcutáneas es de 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días, 21 días, 22 días, 23 días, 24 días, 25 días, 26 días, 27 días, 28 días, 29 días, 30 días, 31 días, 32 días, 33 días, 34 días, 35 días, 36 días, 37 días, 38 días, 39 días, 40 días, 41 días o 42 días. En realizaciones preferidas, el intervalo de administración es de 4 días a 35 días. En realizaciones preferidas adicionales, el intervalo de administración es de 5 días a 31 días. En las realizaciones más preferidas, el intervalo de administración es de 7, 14 o 28 días o un mes. La composición farmacéutica puede administrarse una vez a la semana (semanalmente), una vez cada dos semanas (dos semanas o quincenalmente), o una vez cada cuatro semanas (cuatro semanas o mensualmente). El intervalo más largo puede reducir la carga o el sufrimiento de los pacientes.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se administra por vía subcutánea a una dosis de 17 a 6.000 mg del anticuerpo. Puede determinarse una dosis adecuada dentro de un intervalo adecuado de acuerdo con las condiciones de un sujeto o un paciente. En caso de que la composición farmacéutica se administre por vía subcutánea a un sujeto repetidamente, las dosis no tienen que ser las mismas todo el tiempo y pueden determinarse arbitrariamente siempre que las dosis estén dentro del intervalo adecuado. Por ejemplo, la dosis puede disminuirse gradualmente. En realizaciones preferidas, el intervalo de la dosis es de 25 a 4.000 mg del anticuerpo. En realizaciones preferidas adicionales, el intervalo de la dosis es de 50 a 2.000 mg del anticuerpo. En las realizaciones más preferidas, el intervalo de la dosis es de 75 a 1.000 mg del anticuerpo. Dosis preferidas específicas son 100 mg, 170 mg, 340 mg, 600 mg y 680 mg. Otras dosis preferidas son 170 mg, 340 mg, 600 mg y 680 mg. Cuando la composición farmacéutica se administra semanalmente (con aproximadamente 7 días de intervalo), una dosis preferida es 170 mg. Cuando la composición farmacéutica se administra cada dos semanas (con aproximadamente 14 días de intervalo), una dosis preferida es 340 mg. Cuando la composición farmacéutica se administra cada cuatro semanas (con aproximadamente 28 días de intervalo), una dosis preferida es 600 mg o 680 mg. El régimen de dosificación de 600 mg o 680 mg cada cuatro semanas sería particularmente preferido, ya que puede reducir la carga o el sufrimiento de los pacientes.
En cierta realización, puede incluirse cualquier portador farmacéuticamente aceptable disponible para una composición ordinaria para inyección subcutánea en la composición farmacéutica. Un tipo de portador usado para inyección subcutánea puede seleccionarse adecuadamente de portadores generalmente conocidos en la técnica.
En cierta realización, una formulación de la composición farmacéutica puede ser una cualquiera seleccionada del grupo que consiste en líquido, semisólido y sólido. La composición sólida generalmente se prepara mediante liofilización a partir de una formulación líquida. La composición liofilizada generalmente se reconstituye usando agua 0 solución salina justo antes de la inyección subcutánea.
Cuando la composición se administra por vía subcutánea, la concentración de anticuerpo anti-C5 en una formulación líquida de la composición se determina dentro de un intervalo ordinario en la técnica. En cierta realización, el volumen de la composición para inyección subcutánea se determina dentro de un intervalo ordinario en la técnica.
En el contexto de la presente invención, la enfermedad relacionada con C5 es al menos una seleccionada de un grupo que consiste en PNH, aHUS, gMG y NMO.
En ciertos aspectos, se administra una dosis inicial de la composición para inyección subcutánea después de que una dosis de otra composición farmacéutica se administre por vía intravenosa. La composición farmacéutica para inyección intravenosa es la misma a la que se hace referencia a continuación en el presente documento.
En ciertas realizaciones, la composición para inyección subcutánea se administra por vía subcutánea el mismo día o uno o más días después de que una dosis de la composición para inyección intravenosa se administre por vía intravenosa. Pueden administrar una o más dosis de la composición para inyección intravenosa a un sujeto o un paciente antes de administrar una dosis inicial de la composición para inyección subcutánea. En una realización preferida, la dosis inicial de la composición para inyección subcutánea se administra después de la dosis final de la composición para inyección intravenosa.
En ciertas realizaciones, la dosis inicial de la composición para inyección subcutánea se administra el mismo día o de 1 día a 28 días después de una dosis de la composición para inyección intravenosa. El intervalo específico entre la dosis de la composición para inyección intravenosa y la dosis inicial de la composición para inyección subcutánea es de 0 días (es decir, dentro de 24 horas), 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días, 21 días, 22 días, 23 días, 24 días, 25 días, 26 días, 27 días o 28 días. En realizaciones preferidas, el intervalo es de 1 día a 14 días. En realizaciones preferidas adicionales, el intervalo es de 3 días a 10 días. En las realizaciones más preferidas, el intervalo es de 5 días a 8 días.
III. Una composición farmacéutica para inyección intravenosa
Una composición farmacéutica formulada para inyección intravenosa en la presente invención es para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad relacionada con C5, comprende un anticuerpo anti-C5 y se administra por vía intravenosa. La inyección intravenosa puede llevarse a cabo usando dispositivos y métodos ordinarios para administrar una composición farmacéutica a una vena mediante inyección. También pueden seleccionarse dispositivos y métodos específicos para la inyección intravenosa.
El anticuerpo anti-C5 usado para la inyección intravenosa puede ser cualquier anticuerpo como se describió anteriormente para composiciones farmacéuticas para inyección subcutánea. La composición farmacéutica para inyección intravenosa y la composición farmacéutica para inyección subcutánea pueden contener el mismo anticuerpo anti-C5 o pueden contener anticuerpos anti-C5 diferentes. En realizaciones preferidas, el anticuerpo anti-C5 usado para inyección intravenosa es el mismo anticuerpo que para inyección subcutánea expuesto anteriormente.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa a una dosis de 50 a 5.000 mg del anticuerpo. Puede determinarse una dosis adecuada dentro de un intervalo adecuado de acuerdo con las condiciones de un sujeto o un paciente. En caso de que la composición farmacéutica se administre por vía intravenosa a un sujeto repetidamente, las dosis no tienen que ser las mismas todo el tiempo y pueden determinarse arbitrariamente siempre que las dosis estén dentro del intervalo adecuado. Por ejemplo, la dosis puede disminuirse gradualmente. En realizaciones preferidas, el intervalo de la dosis es de 55 a 4.000 mg del anticuerpo. En realizaciones preferidas adicionales, el intervalo de la dosis es de 60 a 2.500 mg del anticuerpo. En las realizaciones más preferidas, el intervalo de la dosis es de 70 a 1.500 mg del anticuerpo. Dosis preferidas específicas son 75 mg, 125 mg, 150 mg, 300 mg, 375 mg, 500 mg y 1.000 mg. Otras dosis preferidas son 375 mg, 500 mg y 1.000 mg, y entre estas, la más preferida es 1.000 mg.
En ciertas realizaciones, el número de veces que la composición farmacéutica se administra por inyección intravenosa no está particularmente limitado y puede ser una o más veces. En realizaciones preferidas, el número de veces es una vez, dos veces o tres veces. En realizaciones preferidas adicionales, el número de veces es una o dos veces. En la realización más preferida, el número de veces es una vez. El menor número de veces puede reducir la carga o el sufrimiento de los pacientes.
En ciertas realizaciones, en caso de que la composición farmacéutica se administre por vía intravenosa a un sujeto o un paciente repetidamente, la composición se administra una vez por hora a una vez cada 14 días. Puede determinarse un intervalo de administración adecuado entre inyecciones intravenosas dentro de un intervalo adecuado de acuerdo con las condiciones de un sujeto o un paciente. El intervalo de administración específico entre inyecciones intravenosas es de una hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas, 24 horas, 25 horas, 26 horas, 27 horas, 28 horas, 29 horas, 30 horas, 31 horas, 32 horas, 33 horas, 34 horas, 35 horas, 36 horas, 37 horas, 38 horas, 39 horas, 40 horas, 41 horas, 42 horas, 43 horas, 44 horas, 45 horas, 46 horas, 47 horas, 48 horas, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días o 14 días. En realizaciones preferidas, el intervalo de administración es de 24 horas a 10 días. En realizaciones preferidas adicionales, el intervalo de administración es de 48 horas a 7 días. En las realizaciones más preferidas, el intervalo de administración es de 3 a 5 días.
En cierta realización, puede incluirse cualquier portador farmacéuticamente aceptable disponible para una composición ordinaria para inyección intravenosa en la composición. Un tipo de portador usado para inyección intravenosa puede seleccionarse adecuadamente de portadores generalmente conocidos en la técnica.
En ciertas realizaciones, una formulación de la composición farmacéutica puede ser una cualquiera seleccionada del grupo que consiste en líquido, semisólido y sólido. La composición comercializada generalmente se prepara mediante liofilización a partir de una formulación líquida. La composición liofilizada generalmente se reconstituye usando agua o solución salina justo antes de la inyección intravenosa. La formulación de la composición farmacéutica para inyección intravenosa puede ser igual o diferente de la formulación de la composición farmacéutica para inyección subcutánea. En realizaciones preferidas, la formulación de la composición farmacéutica para inyección intravenosa es la misma que la formulación de la composición farmacéutica para inyección subcutánea para reducir los costes de fabricación.
Cuando la composición se administra por vía intravenosa, la concentración de anticuerpo anti-C5 en una formulación líquida de la composición se determina dentro de un intervalo ordinario en la técnica. En cierta realización, el volumen de la composición para inyección intravenosa se determina dentro de un intervalo ordinario en la técnica.
En ciertos aspectos, se administra una dosis de la composición para inyección intravenosa antes de que una dosis inicial de otra composición farmacéutica se administre por vía subcutánea. La composición farmacéutica para inyección subcutánea es la misma expuesta anteriormente.
En ciertas realizaciones, la composición para inyección intravenosa se administra por vía intravenosa el mismo día o uno o más días antes de que la dosis inicial de la composición para inyección subcutánea se administre por vía subcutánea. Pueden administrarse una o más dosis de la composición para inyección intravenosa a un sujeto o un paciente antes de administrar una dosis inicial de la composición para inyección subcutánea. En una realización
preferida, la dosis final de la composición para inyección intravenosa se administra antes de la dosis inicial de la composición para inyección subcutánea.
En ciertas realizaciones, la dosis de la composición para inyección intravenosa se administra el mismo día o de 1 día a 28 días antes de la dosis inicial de la composición para inyección subcutánea. El intervalo específico entre la dosis de la composición para inyección intravenosa y la dosis inicial de la composición para inyección subcutánea es de 0 días (es decir, dentro de 24 horas), 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días, 21 días, 22 días, 23 días, 24 días, 25 días, 26 días, 27 días o 28 días. En realizaciones preferidas, el intervalo es de 1 día a 14 días. En realizaciones preferidas adicionales, el intervalo es de 3 días a 10 días. En las realizaciones más preferidas, el intervalo es de 5 días a 8 días.
IV. Cambio de otro producto farmacológico
En otros aspectos, las composiciones farmacéuticas anteriores para inyección subcutánea o intravenosa pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de una enfermedad relacionada con C5 seleccionada de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), miastenia grave generalizada refractaria (gMG) o neuromielitis óptica (NMO) en un sujeto que se ha tratado con al menos un producto farmacológico para su uso en el tratamiento o la prevención de la enfermedad una o más veces. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para tratar a un paciente que tiene una enfermedad relacionada con C5 que ha recibido tratamiento previo con al menos un producto farmacológico para tratar o prevenir la enfermedad, pero se espera que responda mejor al tratamiento por las composiciones farmacéuticas de la presente invención. En tales casos, el medicamento puede cambiarse del producto farmacológico a la composición farmacéutica de la presente invención. En realizaciones preferidas, se administra una dosis inicial de la composición para inyección intravenosa en la presente invención después de la dosis final del producto farmacológico que se ha usado en el tratamiento previo.
En ciertas realizaciones, el producto farmacológico comprende una sustancia activa que es diferente del anticuerpo anti-C5 en la composición anterior para inyección subcutánea e intravenosa. En algunas realizaciones, la sustancia activa del producto farmacológico es un ARNip que selecciona como diana el ARNm de C5, o un anticuerpo anti-C5 que es diferente del anticuerpo anti-C5 comprendido en la composición anterior para inyección subcutánea e intravenosa. En realizaciones preferidas, el producto farmacológico comprende el anticuerpo que es un anticuerpo diferente de los de la composición anterior para la inyección subcutánea e intravenosa. En la realización más preferida, el anticuerpo comprendido en el producto farmacológico que se ha usado en el tratamiento previo es eculizumab o su derivado.
En ciertas realizaciones, una dosis inicial de la composición para inyección intravenosa en la presente invención se administra el mismo día o uno o más días después de la administración de la dosis final del producto farmacológico. El intervalo específico entre la dosis final del producto farmacológico y la dosis inicial de la composición para inyección intravenosa de la presente invención es de 0 días, lo que significa que la dosis inicial de la composición para inyección intravenosa se administra el mismo día que la dosis final del producto farmacológico, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días o 21 días. En realizaciones preferidas, la composición para inyección intravenosa de la presente invención se administra 3 o más días después de la dosis final del producto farmacológico. En realizaciones más preferidas, la composición para inyección intravenosa de la presente invención se administra 7 o más días después de la dosis final del producto farmacológico. En realizaciones preferidas adicionales, la composición para inyección intravenosa de la presente invención se administra 14 o más días después de la dosis final del producto farmacológico. En las realizaciones más preferidas, la composición para inyección intravenosa de la presente invención se administra 21 o más días después de la dosis final del producto farmacológico.
V. Un método para tratar o prevenir
En otros aspectos, la divulgación describe métodos para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con C5.
En una realización, el método comprende administrar por vía intravenosa una primera composición farmacéutica que se formula para inyección intravenosa y comprende un anticuerpo anti-C5, y administrar por vía subcutánea una segunda composición farmacéutica que se formula para inyección subcutánea y comprende el anticuerpo anti-C5 después de la administración de la primera composición.
Las afecciones y enfermedades diana de una composición farmacéutica para inyección subcutánea o intravenosa usadas en el método son las mismas que las mencionadas en las secciones anteriores “II. Una composición farmacéutica para inyección subcutánea” y “III. Una composición farmacéutica para inyección intravenosa”.
VI. Vacunación
Puede producirse una enfermedad infecciosa, por ejemplo, infecciones meningocócicas, en un sujeto al que se le
administró anticuerpo anti-C5. Para prevenir tales enfermedades infecciosas, el sujeto puede inmunizarse mediante una vacuna conocida para tratar o prevenir las enfermedades antes, después o cuando se administra la composición anterior para inyección subcutánea e intravenosa.
VII. Artículo de fabricación
En otro aspecto de la invención, se proporciona un artículo de fabricación o producto que contiene materiales útiles para el tratamiento o la prevención de las enfermedades relacionadas con c 5 descritas anteriormente. El artículo de fabricación o producto comprende uno o más recipientes y una etiqueta o prospecto en o asociado con los recipientes. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas, bolsas de disolución IV, jeringas de disolución SC, etc. Los recipientes pueden formarse a partir de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. El recipiente contiene una composición independiente o combinada con otra composición eficaz para tratar o prevenir la afección y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de disolución intravenosa o un vial que tiene un tapón perforable mediante una aguja de inyección hipodérmica). Al menos un agente activo en la composición es un anticuerpo anti-C5 descrito anteriormente. La etiqueta, prospecto del envase o dicho documento indica que la composición se usa para tratar la afección de elección.
En ciertas realizaciones, la composición contenida en el recipiente del artículo de fabricación o producto se formula para inyección subcutánea. El artículo de fabricación o producto en esta realización de la invención puede comprender además un prospecto que indica que las composiciones se administrarán después de que una dosis de otra composición farmacéutica se administre por vía intravenosa. Otra composición farmacéutica en esta realización de la invención comprende el anticuerpo anti-C5 y está formulada para inyección intravenosa.
En ciertas realizaciones, la composición contenida en el recipiente del artículo de fabricación o producto se formula para inyección intravenosa. El artículo de fabricación o producto en esta realización de la invención puede comprender además un prospecto que indica que la composición va a administrarse antes de que una dosis inicial de otra composición farmacéutica se administre por vía subcutánea. Otra composición farmacéutica en esta realización de la invención comprende el anticuerpo anti-C5 y está formulada para inyección subcutánea.
Aún en ciertas otras realizaciones, el artículo de fabricación o producto puede comprender (a) un primer recipiente con una primera composición contenida en el mismo, en donde la composición comprende el anticuerpo anti-C5 y está formulada para inyección intravenosa, y (b) un segundo recipiente con una segunda composición contenida en el mismo, en donde la composición comprende el anticuerpo anti-C5 y está formulada para inyección subcutánea. El artículo de fabricación en esta realización de la invención puede comprender además un prospecto que indica que las composiciones pueden usarse para tratar una afección particular, tal como una enfermedad relacionada con C5, y que indica además que la administración de la primera composición farmacéutica y la segunda composición farmacéutica debe llevarse a cabo en el orden de una o más administraciones intravenosas de la primera composición farmacéutica para inyección intravenosa y una o más administraciones subcutáneas de la segunda composición farmacéutica para inyección subcutánea.
Además, el artículo de fabricación o producto puede comprender además un recipiente adicional con una composición contenida en el mismo, en donde la composición comprende un agente citotóxico o de otro modo terapéutico adicional. El artículo de fabricación en esta realización de la invención puede comprender además un prospecto que indica que las composiciones pueden usarse para tratar una afección particular. Alternativa o adicionalmente, el artículo de fabricación puede comprender además otro recipiente adicional que comprende un tampón farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI), solución salina tamponada con fosfato, disolución de Ringer y disolución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y de usuario, incluidos otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.
[Ejemplos]
Los siguientes son ejemplos de métodos y composiciones de la invención. Se entiende que pueden ponerse en práctica otras diversas realizaciones, dada la descripción general proporcionada anteriormente.
Ejemplo 1
Generación de un anticuerpo anti-C5
El anticuerpo anti-C5 305LO15 en el documento WO2016/098356 se preparó mediante un método habitual. Brevemente, los genes que codifican el dominio variable de cadena pesada (VH) de 305LO15 se combinaron con los genes que codifican una variante de dominio constante de cadena pesada (CH) de IgG1 humana modificada SG115 (SEQ ID NO: 13). Los genes que codifican el dominio variable de cadena ligera (VL) de 305LO15 se combinaron con los genes que codifican un dominio constante de cadena ligera humana (CL) (SK1, SEQ ID NO: 18). Los anticuerpos se expresaron en células HEK293 cotransfectadas con la combinación de vectores de expresión de cadena pesada y ligera, y se purificaron por proteína A.
Ejemplo 2
Normalmente, se administran productos farmacéuticos proteicos, por ejemplo fármacos de anticuerpos, por vía intravenosa, porque las proteínas son difíciles de concentrar. De hecho, eculizumab, que es el único anticuerpo aprobado disponible para el tratamiento en la actualidad, se administra por vía intravenosa. Si la inyección subcutánea está disponible, reducirá la carga del paciente, por ejemplo el tratamiento ambulatorio y una estancia prolongada en el hospital para la inyección intravenosa, ya que es posible la autoinyección.
Para examinar la posibilidad de administración subcutánea del anticuerpo anti-C5, se seleccionó 305LO15 divulgado en el documento WO2016/098356 debido a su alta solubilidad. Se creía que una mayor solubilidad proporciona la posibilidad de que la proteína farmacéutica pueda administrarse en un volumen más pequeño, permitiendo la inyección subcutánea.
Para comparar la farmacocinética de 305LO15 después de la inyección subcutánea o inyección intravenosa, se separaron monos cynomolgus en dos grupos, un grupo de inyección subcutánea y un grupo de inyección intravenosa. Se administró 305LO15 por vía subcutánea a los animales del primer grupo (tres machos y tres hembras) una vez cada semana durante veinte veces en total a 40 mg/kg del anticuerpo para cada dosificación. Se midió la concentración plasmática de 305LO15 de esos animales usando análisis de ELISA en los puntos de tiempo mostrados en la figura 1a. Se administró 305LO15 por vía intravenosa a los animales del segundo grupo (seis machos y seis hembras) una vez cada semana durante cinco veces en total a 40 mg/kg del anticuerpo para cada dosificación. Se midió la concentración plasmática de 305LO15 de los animales mediante análisis de ELISA en los puntos de tiempo mostrados en la figura 1b.
Como se muestra en la figura 1a, la concentración plasmática de 305LO15 de monos cynomolgus aumentó por las inyecciones subcutáneas, verificando que 305LO15 puede administrarse mediante inyección subcutánea para terapia. La tasa del aumento inicial en la concentración plasmática después de la dosis inicial fue menor en la administración subcutánea (Figura 1a) que en la inyección intravenosa (Figura 1b).
Ejemplo 3
A continuación, se investigó si la tasa relativamente lenta del aumento en la concentración plasmática después de la dosis inicial de inyección subcutánea puede compensarse con una inyección intravenosa de 305LO15. A cinco machos y cinco hembras de monos cynomolgus, se les administró la dosis inicial de 305LO15 por vía intravenosa una vez a la dosis de 100 mg/kg del anticuerpo. Después de una semana desde la administración intravenosa inicial, se inició la inyección subcutánea de 305LO15. Se administraron en total veintiséis veces la inyección subcutánea, al ritmo de una vez a la semana a la dosis de 40 mg/kg del anticuerpo para cada dosificación.
Como se muestra en la figura 2, la tasa de aumento en la concentración plasmática de 305LO15 fue más rápida en el caso en que la dosis inicial del anticuerpo se administró como una inyección intravenosa antes de las dosis de mantenimiento por inyección subcutánea que en el caso de que no haya dosis inicial de la inyección intravenosa. La concentración plasmática de 305LO15 alcanzó y se mantuvo al nivel comparable al mostrado en la figura 1a. Se creía que este aumento más rápido en la concentración plasmática de 305LO15 contribuye a un logro más rápido del efecto terapéutico por el fármaco.
Ejemplo 4
Para estimar la concentración plasmática eficaz de 305LO15, se determinó la relación entre la concentración plasmática del antígeno libre (C5) o la actividad del complemento y la concentración plasmática del anticuerpo (305LO15) en monos cynomolgus. Se administró 305LO15 por vía intravenosa (0,8 mg/kg, 4 mg/kg o 20 mg/kg) o por vía subcutánea (4 mg/kg). La concentración plasmática del anticuerpo y C5 libre se midió mediante ELISA. La actividad del complemento se midió mediante un ensayo hemolítico de RBC. Como se muestra en la figura 3, la concentración de C5 libre se suprimió hasta menos de un nivel submicrog/ml cuando la concentración plasmática de 305LO15 se mantuvo por encima de 40 microg/ml de 305LO15 (Figura 3a) y una concentración plasmática de 40 microg/ml o más alta de 305LO15 inhibió la actividad del complemento (hemólisis) hasta menos del 20 % del valor inicial (es decir, no se aplica anticuerpo) (Figura 3b). Se estimó que la actividad del complemento se suprime hasta menos del 20 % del valor inicial (es decir, no se inyecta anticuerpo) cuando se mantiene una concentración de 40 microg/ml o más alta de 305LO15 en plasma.
Ejemplo 5
Para determinar las dosis y administraciones adecuadas para 305LO15 para mantener una concentración plasmática eficaz de 305LO15 para ensayos clínicos, se predijo mediante simulación la evolución temporal de la concentración de 305LO15 en plasma en seres humanos. En primer lugar, se midieron las concentraciones plasmáticas de 305LO15 a lo largo del tiempo después de que el anticuerpo se administrara a monos cynomolgus a 0,8, 4, 20 mg/kg del anticuerpo para cada dosificación. Los parámetros Pk de mono cynomolgus se estimaron analizando los datos usando un modelo de 2 compartimentos. Usando escalado alométrico, se estimaron los parámetros PK humanos basándose
en los parámetros PK de mono cynomolgus. Los parámetros PK humanos estimados se muestran en la tabla 1 (abreviatura de parámetros en la tabla 1: BW, peso corporal; CL, aclaramiento total del fármaco; F, biodisponibilidad, o una fracción de una dosis administrada de un fármaco que pasa a estar disponible sistémicamente; Ka, constante de velocidad de absorción; mAc, anticuerpo monoclonal; PK, farmacocinética; Q, aclaramiento intercompartimental; SC, subcutáneo; Vc, volumen de distribución para el compartimento central; Vp, volumen de distribución para el compartimento periférico).
[Tabla 1]
* Dirks NL, Meibohm B. Population pharmacokinetics of therapeutic monoclonal antibodies. Clin Pharmacokinet 2010;49:633-59.
Se estimó el perfil PK humano para cada cohorte esperada para el estudio de fase 1/2 (Figura 4). La Parte 1 del estudio se diseñó para incluir tres grupos de sujetos. El primer grupo es un grupo de sujetos a los que se les administra 305LO15 por vía intravenosa una vez a la dosis de 75 mg/cuerpo. El segundo grupo es un grupo de sujetos a los que se les administra 305LO15 por vía intravenosa una vez a la dosis de 150 mg/cuerpo. El tercer grupo es un grupo de sujetos a los que se les administra 305LO15 por vía subcutánea una vez a la dosis de 170 mg/cuerpo. Se predijo que la concentración plasmática de 305LO15 en sujetos que recibieron una cualquiera de las dosis anteriores no se mantiene por encima del umbral (40 microg/ml) durante más de una semana (Figura 4a).
La Parte 2 del estudio se diseñó para incluir un grupo de sujetos a los que se les administra 305LO15 por vía intravenosa tres veces (inicialmente a una dosis de 300 mg/cuerpo, luego a 500 mg/cuerpo una semana después de la administración inicial y finalmente a 1000 mg/cuerpo dos semanas después de la segunda administración) y, comenzando desde dos semanas después de la administración intravenosa final, se administra 305LO15 por vía subcutánea una vez a la semana a la dosis de 170 mg/cuerpo. Se predijo que la concentración de 305LO15 se mantiene más alta que el umbral de PD (40 microg/ml) mediante el régimen de dosificación para el estudio de la Parte 2 (Figura 4b).
La Parte 3 del estudio se diseñó para incluir tres grupos de sujetos. Se administra 305LO15 inicialmente a los sujetos de todos los grupos por vía intravenosa una vez a la dosis de 500 mg/cuerpo. Comenzando desde el día siguiente a la administración inicial, se administra 305LO15 por vía subcutánea a sujetos del primer grupo una vez a la semana a la dosis de 170 mg/cuerpo, a sujetos del segundo grupo una vez cada dos semanas a la dosis de 340 mg/cuerpo y a sujetos del tercer grupo una vez cada cuatro semanas a la dosis de 600 mg/cuerpo. Se predijo que la concentración de 305LO15 se mantiene más alta que el umbral de PD (40 microg/ml) en los tres grupos en el estudio de la Parte 3 (Figura 4c).
Ejemplo 6
Se ha usado eculizumab para tratar a pacientes que tienen PNH o aHUS. En el caso de que se espere que 305LO15 tenga un efecto más deseable que el eculizumab para un paciente con PNH o aHUS, la terapia farmacológica para el paciente puede cambiarse de eculizumab a 305LO15. Mientras tanto, existe la posibilidad de que 305LO15 forme un inmunocomplejo con C5 y eculizumab dentro del cuerpo, debido a que el epítopo de 305LO15 es diferente del de eculizumab, es decir, 305LO15 se une a la cadena beta de C5, mientras que eculizumab se une a la cadena alfa de C5. La formación de tal inmunocomplejo puede provocar una activación anómala y, por lo tanto, es deseable evitarlo tanto como sea posible.
Para investigar si 305LO15 forma inmunocomplejo con eculizumab (ECZ, la secuencia de la cadena pesada se muestra en SEQ ID NO: 19 y la secuencia de la cadena ligera se muestra en SEQ ID NO: 20) y C5 humana (hC5, SEQ ID NO: 21), se llevó a cabo un análisis in vitro usando cromatografía de exclusión molecular (SEC). Se preparó
hC5 de acuerdo con el método divulgado en el documento WO2016/098356. Se dializaron ECZ, hC5 y 305LO15 frente a DPBS pH 7,4 para el intercambio de tampón. A continuación, se mezclaron ECZ y hC5 y se incubaron a 37 grados C durante 3-4 horas. Después de la incubación, se añadió 305LO15 a esta mezcla que contenía ECZ y hC5. La concentración final de ECZ y hC5 se ajustó a 200 microg/ml, y la concentración de 305LO15 se ajustó a 0, 25, 125, 250 o 1250 microg/ml. Después de incubar estas mezclas a 37 grados C durante 3-4 horas, se llevó a cabo el análisis de SEC a pH 7,4 y pH 6,0. Las condiciones específicas de SEC fueron como se identifican a continuación.
Sistema de HPLC: Sistema de HPLC Waters Alliance e2695
Columna: TSKgel G4000SWXL,
Temperatura de la columna: 25 grados C
Eluyente: Na-PB 50 mM/NaCl 300 mM, pH 7,4 o pH 6,0
Caudal: 0,5 ml/min
Detección: Absorción UV de 220 nm
Inyección: 10 microlitros
Como resultado, 305LO15 a las concentraciones de 125 a 1250 microg/ml no afectó al perfil de SEC a pH 6,0 pero afectó al perfil a pH 7,4. Más específicamente, cuando se mezcló 305LO15 con ECZ y hC5, los picos de los inmunocomplejos grandes de ECZ/hC5/305LO15 que no se detectaron a pH 6,0 se detectaron a pH 7,4 (véanse los picos indicados por las flechas en la figura 5, parte superior), además de los picos de los complejos pequeños (véanse los picos, '2Ag+Ac' y 'Ag+Ac', en la figura 5, parte superior (Ag, Antígeno; Ac, Anticuerpo). Solo los picos de los complejos pequeños se detectaron a pH 6,0 (véanse los picos de la figura 5, parte inferior, correspondientes a '2Ag+Ac' y 'Ag+Ac' de la figura 5, parte superior). Esto significa que 305LO15 se une al complejo ECZ/hC5 a pH 7,4, pero no a pH 6,0, de acuerdo con las características de unión de 305LO15 (unión a hC5 a pH 7,4 pero no a pH 6,0). A partir de estos resultados, se sugirió que la administración simultánea de 305LO15 y ECZ a un sujeto podría dar como resultado la formación de grandes inmunocomplejos en plasma.
Ejemplo 7
El estudio BP39144, un estudio de fase I/II adaptativo, evaluó la seguridad, eficacia, farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) de 305LO15 en voluntarios sanos y en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH).
La Parte 1 del Estudio BP39144 (un estudio aleatorizado, enmascarado para el investigador/sujeto, adaptativo, controlado con placebo, de grupos paralelos) evaluó la seguridad y tolerabilidad de dosis individuales de 305LO15 en voluntarios sanos. En cada nivel de dosis/cohorte, se aleatorizaron un total de 5 voluntarios sanos para recibir una sola administración intravenosa (IV; cohortes 1 y 2) o subcutánea (SC; cohorte 3) de 305LO15 o placebo. El estudio tuvo un diseño adaptativo, con una evaluación continua de los datos disponibles de seguridad, tolerabilidad, PK y PD antes del inicio de la siguiente administración. Los niveles de dosis planificados para las cohortes 1,2 y 3 fueron de 75 mg IV, 150 mg IV y 170 mg SC, respectivamente (Figura 4a). Basándose en una revisión preliminar de los datos de PK y PD de la cohorte 1, las dosis para las cohortes 2 y 3 se redujeron a 125 mg IV (cohorte 2) y 100 mg SC (cohorte 3).
Para la infusión IV, se recogieron muestras de sangre antes de la dosis, al final de la infusión IV (1 hora), 2, 6, 12, 24, 48, 72, 96 y 144 horas después de la dosis, y los días 14, 21, 28, 35, 42, 56, 84 y 91. Para la administración SC, se recogieron muestras de sangre antes de la dosis, a las 12, 24, 48, 72, 96 y 144 horas después de la dosis, y los días 14, 21, 28, 35, 42, 56, 84 y 91.
Los resultados de seguridad preliminares de la Parte 1 del Estudio BP39144 indican que 305LO15 se toleró bien en todos los niveles de dosis evaluados (75 y 125 mg IV y 100 mg SC). La información de seguridad clínica disponible no planteó problemas de seguridad significativos, y no mostró evidencia que sugiera un patrón de eventos adversos o anomalías de pruebas de laboratorio. No hubo hallazgos o tendencias notables en los signos vitales o electrocardiogramas de 12 derivaciones en ninguno de los grupos de tratamiento.
Los resultados de PK preliminares en suero y los perfiles simulados de concentración-tiempo para 305LO15 se presentan en la figura 6, figura 7 y figura 8. Basándose en estos datos, la PK de 305LO15 en sujetos sanos estaba en línea con las predicciones iniciales de PK humana basándose en datos de PK de mono cynomolgus (Ejemplo 5). Después de las dosis IV, la exposición parecía ser proporcional a la dosis de 75 a 125 mg. Se estimó que la semivida terminal (t-io) para un paciente típico de peso corporal de 70 kg era de alrededor de 25 días. Después de las administraciones SC, los resultados de PK preliminares mostraron que la exposición a 305LO15 alcanzó su punto máximo alrededor del día 7 y la biodisponibilidad fue de alrededor del 90 %. Después de la absorción, la t-i/2 fue
comparable con la t1/2 de la infusión IV.
La evaluación preliminar de la relación exposición-respuesta respaldó la predicción inicial, es decir, se requieren aproximadamente 40 microgramos de 305LO15 por ml de sangre para lograr la inhibición completa del complemento (Figura 9).
Ejemplo 8
La Parte 2 del Estudio BP39144 (un estudio sin enmascaramiento, de múltiples dosis, multicéntrico global, intraindividual de aumento de la dosis) evaluó la seguridad y tolerabilidad durante un total de 5 meses, y el efecto farmacodinámico de múltiples dosis de 305LO15 sobre la actividad del complemento en pacientes con PNH sin tratamiento previo. En este estudio se incluyeron seis pacientes con PNH. Los pacientes incluidos no se habían tratado con ningún inhibidor del complemento o se habían tratado previamente pero suspendieron el tratamiento debido a la falta de eficacia basada en una sola mutación heterocigota de C5 sin sentido, y mostraron niveles de LDH en suero aumentados (>1,5 x ULN) en la selección (ULN: límite superior de lo normal).
Un paciente (paciente X) entre seis pacientes era un paciente con PNH y un candidato para el tratamiento con inhibidores del complemento. El paciente X recibió tres dosis IV ascendentes individuales; una única infusión de 375 mg de 305LO15 el día 1, seguido de una única infusión de 500 mg de 305LO15 el día 8, y seguido además de una única infusión de 1000 mg de 305LO15 el día 22. La primera administración SC (170 mg) se inició el día 36, seguido de inyecciones SC semanales (QW) (170 mg) de 305LO15 que continuarán durante un tratamiento total de 5 meses.
Los resultados farmacodinámicos preliminares del paciente X se muestran en la tabla 2 y la figura 10. Los niveles de LDH, como marcador farmacodinámico de hemólisis, cayeron hasta niveles dentro de los límites del intervalo normal el día 15, cayeron aún más el día 36 y se mantuvieron al nivel normalizado en el día 43 (tabla 2 y figura 10a). Como se muestra en la tabla 2 y la figura 10b, los resultados del inmunoensayo de liposomas (LIA) mostraron que la actividad del complemento se inhibió completamente al final de la infusión el día de inicio del estudio, día 1. La dosis de 375 mg de 305LO15 el día 1 mantuvo la inhibición completa del complemento hasta la siguiente dosis de 500 mg de 305LO15 el día 8. La dosis de 500 mg de 305LO15 el día 8 mantuvo la inhibición completa del complemento hasta la siguiente dosis de 1000 mg de 305LO15 el día 22. La dosis de 1000 mg de 305LO15 el día 22 mantuvo la inhibición completa del complemento hasta la siguiente dosis SC de 170 mg de 305LO15 el día 36. La dosis SC el día 36 mantuvo la inhibición completa del complemento el día 43.
305LO15 se toleró bien solo con un dolor abdominal leve no relacionado con el tratamiento.
[Tabla 2]
Ejemplo 9
La Parte 3 del Estudio BP39144 (un estudio sin enmascaramiento, de múltiples dosis, multicéntrico global) evaluó la seguridad y tolerabilidad durante un total de 5 meses, y el efecto farmacodinámico de múltiples dosis de 305LO15 sobre la actividad del complemento en pacientes con p Nh tratados actualmente con eculizumab. En este estudio, se incluirán 18 pacientes con PNH. Los pacientes incluidos se habían tratado de manera continua con eculizumab durante al menos 3 meses antes de su inclusión en el ensayo y los pacientes tenían que recibir infusiones regulares de eculizumab.
Un paciente (paciente Y) entre 18 pacientes fue un paciente con PNH tratado con eculizumab, en donde finalmente se administró eculizumab 14 días antes de la primera infusión IV de 305LO15. El paciente Y recibió una única dosis de carga IV; una única infusión de 1000 mg de 305LO15 el día 1. La primera administración SC (680 mg) se administró el día 8, seguido de inyecciones SC cada 4 semanas (Q4W) (680 mg) de 305LO15 que continuarán durante un tratamiento total de 5 meses.
Los resultados farmacodinámicos preliminares del paciente Y se muestran en la tabla 3. Los niveles de LDH, como marcador farmacodinámico de hemólisis, mantuvieron los niveles iniciales desde la primera dosis hasta el día 43 (Tabla 3). Como se muestra en la tabla 3, los resultados del inmunoensayo de liposomas (LIA) mostraron que la actividad del complemento se inhibió completamente al final de la infusión el día de inicio del estudio, día 1. La dosis de 1000 mg de 305LO15 el día 1 mantuvo la inhibición completa del complemento hasta la dosis SC de 680 mg de 305LO15 el día 8. La dosis SC el día 8 mantuvo la inhibición completa del complemento el día 43.
[Tabla 3]
Claims (19)
1. Una composición farmacéutica formulada para inyección subcutánea que comprende un anticuerpo anti-C5 para su uso en el tratamiento o la prevención de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), miastenia grave generalizada refractaria (gMG) o neuromielitis óptica (NMO) en un sujeto que se ha tratado con una composición farmacéutica formulada para inyección intravenosa que comprende un anticuerpo anti-C5, en donde la dosis inicial de la composición formulada para inyección subcutánea se administra por vía subcutánea después de que una dosis de la composición farmacéutica formulada para inyección intravenosa se administre por vía intravenosa, y en donde el anticuerpo anti-C5 comprende la secuencia de VH de SEQ ID NO: 2 y la secuencia de VL de SEQ ID NO: 6.
2. Una composición farmacéutica formulada para inyección intravenosa que comprende un anticuerpo anti-C5 para su uso en el tratamiento o la prevención de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), miastenia grave generalizada refractaria (gMG) o neuromielitis óptica (NMO) en un sujeto que va a tratarse con una composición farmacéutica formulada para inyección subcutánea que comprende un anticuerpo anti-C5, en donde una dosis de la composición formulada para inyección intravenosa se administra por vía intravenosa antes de que la dosis inicial de la composición farmacéutica formulada para inyección subcutánea se administre por vía subcutánea, y en donde el anticuerpo anti-C5 comprende la secuencia de VH de SEQ ID NO: 2 y la secuencia de VL de SEQ ID NO: 6.
3. La composición farmacéutica para el uso de las reivindicaciones 1 o 2, en donde una o más dosis de la composición para administración intravenosa se administran a un sujeto antes de administrar una dosis inicial de la composición para inyección subcutánea.
4. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la dosis inicial de la composición para inyección subcutánea se administra el mismo día o de 1 día a 28 días después de la dosis de la composición para inyección intravenosa.
5. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 4, en donde la dosis inicial de la composición para inyección subcutánea se administra un día después de la dosis de la composición para inyección intravenosa.
6. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición para inyección subcutánea se administra una vez cada de 3 a 42 días.
7. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 6, en donde la composición para inyección subcutánea se administra una vez a la semana o cada cuatro semanas.
8. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición para la inyección intravenosa se administra una o más veces y se administra entre una vez por hora y una vez cada 14 días.
9. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 8, en donde la composición para la inyección intravenosa se administra una vez.
10. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composición para inyección subcutánea se administra a una dosis de 17 a 6.000 mg del anticuerpo.
11. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 10, en donde la composición para inyección subcutánea se administra a una dosis de 50 a 2.000 mg del anticuerpo.
12. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 11, en donde la composición para inyección subcutánea se administra a una dosis de 340 o 680 mg del anticuerpo.
13. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la composición para inyección intravenosa se administra a una dosis de 50 a 5.000 mg del anticuerpo.
14. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 13, en donde la composición para inyección intravenosa se administra a una dosis de 70 a 1.500 mg del anticuerpo.
15. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 14, en donde la composición para inyección intravenosa se administra a una dosis de 1.000 mg del anticuerpo.
16. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el sujeto ha recibido tratamiento previo con al menos un producto farmacológico útil para el tratamiento o la prevención de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), miastenia grave
generalizada refractaria (gMG) o neuromielitis óptica (NMO), en donde la dosis inicial de la composición para inyección intravenosa se administra después de la dosis final del producto farmacológico.
17. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 16, en donde la dosis inicial de la composición para inyección intravenosa se administra el tercer día o después de 3 días después de la dosis final del producto farmacológico.
18. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 16 o 17, en donde el producto farmacológico comprende un ARNip que selecciona como diana ARNm de C5, o un anticuerpo anti-C5 que es diferente del anticuerpo anti-C5 comprendido en la composición para inyección subcutánea o intravenosa.
19. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en donde el producto farmacológico comprende eculizumab o su derivado.
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