BR112019015426A2 - Composição farmacêutica para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a c5 e um método para tratar ou prevenir uma doença rela-cionada a c5 - Google Patents
Composição farmacêutica para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a c5 e um método para tratar ou prevenir uma doença rela-cionada a c5 Download PDFInfo
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Abstract
a presente invenção se refere a composições farmacêuticas para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a c5 e métodos para tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a c5. a presente invenção se refere ainda a dosagens e administrações de anticorpo anti-c5 ou composições farmacêuticas que contêm o anticorpo anti-c5.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA USO NO TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UMA DOENÇA RELACIONADA A C5 E UM MÉTODO PARA TRATAR OU PREVENIR UMA DOENÇA RELACIONADA A C5. Campo Técnico
[0001] A presente invenção se refere a dosagens e administrações de anticorpo anti-C5.
Técnica Anterior
[0002] O sistema de complemento desempenha um papel central na depuração de complexos imunes e nas respostas imunes aos agentes infecciosos, antígenos estranhos, células infectadas por vírus e células tumorais. Há cerca de 25 a 30 proteínas do complemento, as quais são encontradas como uma coleção complexa de proteínas plasmáticas e cofatores da membrana. Os componentes do complemento obtêm suas funções defensivas imunes pela interação em uma série de clivagens enzimáticas intrincadas e eventos de ligação à membrana. As cascatas do complemento resultantes levam à produção de produtos com funções opsônicas, imunorreguladoras, e líticas.
[0003] Atualmente, é amplamente aceito que o sistema de complemento pode ser ativado através de três vias distintas: a via clássica, a via de lectina e a via alternativa. Estas vias compartilham vários componentes e, apesar de diferirem quanto às suas etapas iniciais, elas convergem e compartilham os mesmos componentes terminais do complemento (C5 a C9) responsáveis pela ativação e destruição das célulasalvo.
[0004] A via clássica normalmente é ativada pela formação de complexos de antígeno-anticorpo. Independentemente, a primeira etapa na ativação da via de lectina é a ligação de lectinas específicas, tais como a lectina de ligação à manana (MBL), H-ficolina, M-ficolina, L-ficolina e
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2/60 lectina de tipo C CL-11. Em contraste, a via alternativa sofre espontaneamente um baixo nível de ativação de renovação, a qual pode ser prontamente amplificada sobre superfícies estranhas ou outras superfícies anormais (bactérias, levedura, células infectadas com vírus ou tecido danificado). Estas vias convergem para um ponto onde o componente C3 do complemento é clivado por uma protease ativa para fornecer C3a e C3b.
[0005] A C3a é uma anafilotoxina. A C3b se liga às células bacterianas e outras, bem como a determinados vírus e complexos imunes e os marca para remoção da circulação (um papel conhecido como opsonlna). A C3b também forma um complexo com outros componentes para formar a C5 convertase, a qual diva C5 em C5a e C5b.
[0006] A C5 é uma proteína de 190 kDa encontrada no soro normal a aproximadamente 80 microgramas/ml (0,4 micro M). a C5 é glicosllada com cerca de 1,5 a 3 % de sua massa atribuída a carboidratos. A C5 madura é um heterodímero com cadeia alfa de 115 kDa que é ligada por dissulfureto à cadeia beta de 75 kDa. A C5 é sintetizada como uma proteína precursora com uma única cadeia (precursor pró-C5) de 1676 aminoácidos (consulte, por exemplo, PTL1 e PTL2). O precursor pró-C5 é clivado para fornecer a cadeia beta como um fragmento amino-terminal e a cadeia alfa como um fragmento carbóxi-terminal. Os fragmentos polipeptídicos da cadeia alfa e da cadeia beta são conectados uns aos outros através de uma ligação de dissulfureto e constituem a proteína C5 madura.
[0007] A C5 madura é clivada nos fragmentos C5a e C5b durante a ativação das vias de complemento. A C5a é clivada a partir da cadeia alfa de C5 pela C5 convertase como um fragmento amino-terminal que compreende os primeiros 74 aminoácidos da cadeia alfa. A porção restante da C5 madura é o fragmento C5b, o qual contém o restante da cadeia alfa ligada por dissulfureto à cadeia beta. Aproximadamente 20
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3/60 % da massa de 11 kDa da C5a são atribuídos a carboidratos.
[0008] A C5a é outra anafilotoxina. A C5b se combina com C6, C7, C8 e C9 para formar o complexo de ataque da membrana (MAC, C5b9, complexo de complemento terminal (TCC)) na superfície da célulaalvo. Quando números suficientes de MAC são inseridos nas membranas das células-alvo, poros de MAC são formados para mediar a lise osmótica rápida das células-alvo.
[0009] Conforme mencionado acima, a C3a e C5a são anafilotoxinas. Elas podem desencadear a desgranulação de mastócitos, o que libera hlstamina e outros mediadores de inflamação, resultando em contração do músculo liso, permeabilidade vascular aumentada, ativação de leucócitos e outros fenômenos inflamatórios, incluindo a proliferação celular que resulta em hlpercelularidade. A C5a também funciona como um peptídeo quimiotáxlco que serve para atrair granulócitos, tais como neutrófilos, eosinófilos, basófilos e monócitos, para o local da ativação de complemento.
[0010] A atividade de C5a é regulada pela enzima plasmática carboxipeptidase N que remove a arginina carbóxi-terminal de C5a, formando um derivado C5a-des-Arg. C5a-des-Arg exibe apenas 1 % da atividade anafilática e da atividade quimiotáxica polimorfonuclear da C5a não modificada.
[0011] Embora um sistema de complemento apropriadamente funcional forneça uma defesa robusta contra micróbios infecciosos, a regulação inapropriada ou a ativação de complemento foram implicados na patogênese de uma variedade de transtornos incluindo, por exemplo, artrite reumatoide (AR); nefrite decorrente de lúpus; lesão de isquemiareperfusão; hemoglobinúria paroxística noturna (PNH); síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS); doença de depósito denso (DDD); degeneração macular (por exemplo, degeneração macular relacionada à idade (AMD)); hemólise, síndrome de elevada contagem de enzimas
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4/60 hepáticas e baixa contagem de plaquetas (HELLP); púrpura trombocitopênica trombótica (TTP); perda fetal espontânea; vasculite imune de Pauci; epidermóllse bolhosa; perda fetal recorrente; esclerose múltipla (MS); traumatismo craniano; e lesão resultante de infarto do miocárdio, circulação extracorpórea e hemodiálise (consulte, por exemplo, NPL1). Portanto, a inibição de ativações excessivas ou descontroladas da cascata de complemento pode conferir benefícios clínicos para os pacientes com tais transtornos.
[0012] A hemoglobinúria paroxística noturna (PNH) é um transtorno hematológico incomum, no qual as células sanguíneas vermelhas são comprometidas e, portanto, são destruídas mais rapidamente do que células sanguíneas vermelhas normais. A PNH resulta da expansão clonal de células-tronco hematopoiéticas com mutações somáticas no gene PIG-A (fosfatidilinositol glicana de classe A), o qual está localizado sobre o cromossomo X. Mutações em PIG-A levam a um bloqueio precoce na síntese de glicosilfosfatidlllnositol (GPI), uma molécula que é necessária para a ancoragem de várias proteínas às superfícies celulares. Consequentemente, as células sanguíneas em PNH são deficientes em proteínas ancoradas ao GPI, o que inclui as proteínas reguladoras de complemento CD55 e CD59. Sob circunstancias normais, estas proteínas reguladoras de complemento bloqueiam a formação de MAC sobre as superfícies celulares, deste modo, evitando a lise de eritrócltos. A ausência de proteínas ancoradas ao GPI causa a hemólise medida por complemento em PNH.
[0013] A PNH é caracterizada por anemia hemolítlca (um número reduzido de células sanguíneas vermelhas), hemoglobinúria (presença de hemoglobina na urina, evidente particularmente depois de dormir) e hemogloblnemia (presença de hemoglobina na corrente sanguínea). Indivíduos afetados pela PNH são conhecidos por apresentar paroxismos, os quais são definidos aqui como a incidência de urina de coloração
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5/60 escura. A anemia hemolítica se deve à destruição intravascular das células sanguíneas vermelhas pelos componentes do complemento. Outros sintomas conhecidos incluem disfasia, fadiga, disfunção erétil, trombose e dor abdominal recorrente.
[0014] O Eculizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra a proteína C5 do complemento e a primeira terapia aprovada para o tratamento de hemoglobinúria paroxística noturna (PNH) e síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS) (consulte, por exemplo, NPL2). O Eculizumabe inibe a divagem de C5 em C5a e C5b pela C5 convertase, o que evita a geração do complexo de complemento terminal C5b~9. Tanto a C5a como a C5b causam eventos mediados pelo complemento terminal que são característicos de PNH e aHUS (consulte também PTL3, PTL4, PTL5 e PTL6).
[0015] Vários relatos descrevem anticorpos anti-C5. Por exemplo, a PTL7 descreveu um anticorpo antl-C5 que se liga a Cadeia alfa de C5, porém, não se liga a C5a e bloqueia a ativação de C5, enquanto que a PTL8 descreveu um anticorpo monoclonal anti~C5 que inibe a formação de C5a. Por outro lado, a PTL9 descreveu um anticorpo anti-C5 que reconhece o sítio proteolítico para a C5 convertase sobre a cadeia alfa de C5 e inibe a conversão de C5 em C5a e C5b. a PTL10 descreveu um anticorpo anti-C5 que tem uma constante de afinidade de pelo menos 1 x107 M'1.
[0016] Anticorpos (IgGs) se ligam ao receptor Fc neonatal (FcRn) e têm tempos de retenção plasmática longos. A ligação de IgGs ao FcRn é, tipicamente, observada sob condições ácidas (por exemplo, pH de 6,0) e raramente é observada sob condições neutras (por exemplo, pH de 7,4). Tipicamente, as IgGs são incorporadas não especificamente nas células através de endocitose e retornam às superfícies celulares por meio de ligação ao FcRn endossômico sob as condições ácidas nos
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6/60 endossomas. Então, as IgGs se dissociam do FcRn sob condições neutras no plasma. IgGs que falharam em se ligar ao FcRn são degradadas nos lisossomos. Quando a habilidade de ligação ao FcRn de uma IgG sob condições ácidas é eliminada pela introdução de mutações em sua região Fc, a IgG não é reciclada a partir dos endossomas no plasma, levando à deficiência acentuada da retenção plasmática da IgG. Para melhorar a retenção plasmática das IgGs, um método que intensifica sua ligação ao FcRn sob condições ácidas foi relatado. Quando a ligação ao FcRn de uma IgG sob condições ácidas é melhorada pela introdução de substituições de aminoácidos em sua região Fc, a IgG é mais eficientemente reciclada a partir dos endossomas para o plasma e, deste modo, mostra uma melhor retenção plasmática. Entretanto, também foi relatado que uma IgG com ligação aumentada ao FcRn sob condições neutras não se dissocia do FcRn sob as condições neutras no plasma, mesmo quando ela retoma à superfície celular através de sua ligação ao FcRn sob condições ácidas nos endossomas e, consequentemente, seu tempo de retenção plasmática permanece inalterado ou, em vez disso, é piorado (consulte, por exemplo, NPL3, NPL4; NPL5).
[0017] Recentemente, foram relatados anticorpos que se ligam a antígenos de uma maneira dependente do pH (consulte, por exemplo, PTL1 e PTL2). Estes anticorpos se ligam fortemente aos antígenos sob as condições plasmáticas neutras e se dissociam dos antígenos sob as condições ácidas endossômicas ácidas. Após dissociação dos antígenos, os anticorpos se tomam capazes, mais uma vez, de ligação aos antígenos quando reciclados para o plasma através do FcRn. Portanto, uma única molécula de anticorpo pode se ligar repetidamente a múltiplas moléculas de antígeno. Em geral, a retenção plasmática de um antígeno é muito mais curta do que aquela de um anticorpo que tenha o mecanismo de reciclagem mediado por FcRn supracitado. Portanto,
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7/60 quando um antígeno está ligado a um anticorpo, o antígeno normalmente mostra retenção plasmática prolongada, resultando em um aumento da concentração plasmática do antígeno. Por outro lado, foi descrito que os anticorpos descritos acima, os quais se ligam aos antígenos de uma maneira dependente do pH, eliminam antígenos do plasma mais rapidamente do que anticorpos típicos, uma vez que eles se dissociam dos antígenos dentro dos endossomas durante o processo de reciclagem mediado por FcRn. A PTL3 também descreveu uma análise de modelagem computadorizada que mostra que um anticorpo com ligação dependente do pH dirigido contra a C5 podería prolongar a eliminação do antígeno.
Lista de Citações
Literatura de Patente
[0018] [PTL1 ] Patente dos Estados Unidos N° 6.355.245
[0019] [PTL2] Patente dos Estados Unidos N° 7.432.356
[0020] [PTL3] Documento WO 2005/074607
[0021 ] [PTL4] Documento WO 2007/106585
[0022] [PTL5] Documento WO 2008/069889
[0023] [PTL6] Documento WO 2010/054403
[0024] [PTL7] Documento WO 95/29697
[0025] [PTL8] Documento WO 2002/30985
[0026] [PTL9] Documento WO 2004/007553
[0027] [PTL10] Documento WO 2010/015608 [0028] [PTL11 ] Documento WO 2009/125825 [0029] [PTL12] Documento WO 2011/122011
[0030] [PTL13] Documento WO 2011 /111007 Literatura de Não Patente
[0031] [NPL1] Holers eta/., Immunol. Rev. 223: 300-316 (2008) [0032] [NPL2] Dmytrijuk ef a/., The Oncologist 13(9): 993-1000 (2008)
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[0033] [NPL3] Yeung et a!., J Immunol. 182(12): 7663-7671 (2009) [0034] [NPL4] Datta-Mannan et al., J Biol. Chem. 282(3): 1709-1717 (2007)
[0035] [NPL5] Dall'Acqua et al., J. Immunol. 169(9): 5171-5180 (2002)
Sumário da Invenção
[0036] A invenção fornece composições farmacêuticas para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5 e métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5. A invenção também fornece fazer dosagens e administrações de anticorpos anti-C5 ou composições farmacêuticas que contêm o anticorpo antiC5.
[0037] Os inventores da invenção investigaram dosagens e administrações eficazes de anticorpo anti-C5 para uso no tratamento e/ou prevenção de doenças relacionadas a C5. Como um resultado, os inventores descobriram que a concentração plasmática de anticorpo antiC5 aumenta rapidamente para mais de um nivel terapeuticamente eficaz por meio de administração intravenosa do anticorpo e a concentração é mantida no nível através administração subcutânea do anticorpo após a administração intravenosa.
[0038] Os inventores também descobriram condições adequadas para a dosagem, incluindo uma dose do anticorpo, frequência e intervalos das administrações intravenosas ou subcutâneas, um intervalo entre a administração intravenosa e a administração subcutânea e a troca de outros medicamentos.
[0039] Especificamente, a presente invenção se refere a:
[0040] [1 ] Uma composição farmacêutica para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, em que a composição é formulada para injeção subcutânea, compreende um anticorpo anti-C5
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9/60 e é administrada subcutaneamente, em que a dose inicial da composição é administrada após uma dose de outra composição farmacêutica ser administrada intravenosamente, em que a outra composição farmacêutica é formulada para injeção intravenosa e compreende o anticorpo anti-C5.
[0041] [2] Uma composição farmacêutica para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, em que a composição é formulada para injeção intravenosa, compreende um anticorpo antí-C5 e é administrada intravenosamente, em que uma dose da composição é administrada antes que a dose inicial de outra composição farmacêutica seja administrada subcutaneamente, em que a outra composição farmacêutica é formulada para injeção subcutânea e compreende o anticorpo anti-C5.
[0042] [3] A composição farmacêutica de acordo com [1] ou [2], em que a dose inicial da composição para injeção subcutânea é administrada no mesmo dia ou 1 dia a 28 dias após a dose da composição para injeção intravenosa.
[0043] [4] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [1] a [3], em que a composição para injeção subcutânea é fornecida uma vez a cada 3 a 42 dias.
[0044] [5] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [1] a [4], em que a composição para a injeção intravenosa é administrada duas ou mais vezes e é fornecida uma vez por hora a uma vez a cada 14 dias.
[0045] [6] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [1] a [5], em que a composição para injeção subcutânea é fornecida em uma dose de 17 a 6.000 mg do anticorpo.
[0046] [7] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [1] a [6], em que a composição para injeção intravenosa é administrada em uma dose de 50 a 5.000 mg do anticorpo.
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[0047] [8] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [1] a [7], em que a composição é para uso no tratamento ou prevenção da doença relacionada a C5 em um indivíduo que foi tratado com pelo menos um produto farmacológico para uso no tratamento ou prevenção da doença, em que a dose inicial da composição para injeção intravenosa é administrada após a dose final do produto farmacológico. [0048] [9] A composição farmacêutica de acordo com [8], em que a dose inicial da composição para Injeção intravenosa é administrada no terceiro dia ou após 3 dias após a dose final do produto farmacológico.
[0049] [10] A composição farmacêutica de acordo com [8] ou [9], em que o produto farmacológico compreende um siRNA que tem como alvo o mRNA de C5 ou um anticorpo anti-C5 que é diferente do anticorpo anti-C5 compreendido na composição.
[0050] [11 ] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [8] a [10], em que o produto farmacológico compreende Eculizumabe ou seu derivado.
[0051] [12] Uma composição farmacêutica para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, em que a composição é formulada para injeção subcutânea, compreende um anticorpo antiC5 e é administrada subcutaneamente em uma dose de 17 a 6.000 mg do anticorpo.
[0052] [13] Uma composição farmacêutica para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, em que a composição é formulada para injeção intravenosa, compreende um anticorpo antiC5 e é administrada intravenosamente em uma dose de 50 a 5.000 mg do anticorpo.
[0053] [14] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [1] a [13], em que a doença relacionada a C5 é qualquer uma selecionada a partir de um grupo que consiste em artrite reumatoide (RA);
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11/60 nefrite decorrente de lúpus; lesão de isquemia-reperfusão; hemoglobinúria paroxística noturna (PNH); síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS); doença de depósito denso (DDD); degeneração macular; hemólise, síndrome de elevada contagem de enzimas hepáticas e baixa contagem de plaquetas (HELLP); púrpura trombocitopênica trombótica (TTP); perda fetal espontânea; vasculite imune de Pauci; epidermólise bolhosa; perda fetal recorrente; esclerose múltipla (MS); traumatismo craniano; e lesão resultante de infarto do miocárdio, circulação extracorpórea ou hemodiálise.
[0054] [15] Um método para tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, em que o método compreende administrar intravenosamente a um indivíduo uma primeira composição farmacêutica que é formulada para injeção intravenosa e compreende um anticorpo antl~C5 e administrar subcutaneamente ao indivíduo uma segunda composição farmacêutica que é formulada para injeção subcutânea e compreende o anticorpo anti-C5 após a administração da primeira composição.
[0055] [16] O método de acordo com [15], em que a dose inicial da segunda composição é administrada no mesmo dia ou 1 dia a 28 dias após a dose final da primeira composição.
[0056] [17] O método de acordo com [15] ou [16], em que a segunda composição é fornecida uma vez a cada 3 a 42 dias.
[0057] [18] O método de acordo com qualquer um de [15] a [17], em que a primeira composição é administrada duas vezes ou mais vezes e é administrada uma vez por hora a uma vez a cada 14 dias.
[0058] [19] O método de acordo com qualquer um de [15] a [18], em que a segunda composição é fornecida em uma dose de 17 a 6.000 mg do anticorpo.
[0059] [20] O método de acordo com qualquer um de [15] a [19], em que a primeira composição é fornecida em uma dose de 50 a 5.000 mg
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12/60 do anticorpo.
[0060] [21 ] O método de acordo com qualquer um de [15] a [20], em que o método é para o tratamento ou prevenção da doença relacionada a C5 em um indivíduo que tenha sido tratado com pelo menos um produto farmacológico para o uso no tratamento ou prevenção da doença, em que a dose inicial da primeira composição é administrada após a dose final do produto farmacológico ser administrado.
[0061] [22] O método de acordo com [21], em que a dose inicial da primeira composição é administrada no terceiro dia ou após 3 dias após a administração da dose final do produto farmacológico.
[0062] [23] O método de acordo com [21] ou [22], em que o produto farmacológico compreende um siRNA que tem como alvo o mRNA de C5 ou um anticorpo anti-C5 que é diferente daquele compreendido na primeira composição.
[0063] [24] O método de acordo com qualquer um de [21 ] a [23], em que o produto farmacológico compreende Ecullzumabe ou seu derivado.
[0064] [25] Um método para tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, em que o método compreende administrar a um indivíduo uma composição farmacêutica que compreende um anticorpo anti-C5 por meio de injeção subcutânea em uma dose de 17 a 6.000 mg do anticorpo.
[0065] [26] Um método para tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, em que o método compreende administrar a um indivíduo uma composição farmacêutica que compreende um anticorpo anti-C5 por melo de injeção intravenosa em uma dose de 50 a 5.000 mg do anticorpo.
[0066] [27] O método de acordo com qualquer um de [15] a [26], em que a doença relacionada a C5 é qualquer uma selecionada a partir do
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13/60 grupo que consiste em artrite reumatoide (RA); nefrite decorrente de lúpus; lesão de isquemia-reperfusão; hemoglobínúria paroxística noturna (PNH); síndrome hemolítica urêmica atípica (aHUS); doença de depósito denso (DDD); degeneração macular; hemólise, síndrome de elevada contagem de enzimas hepáticas e baixa contagem de plaquetas (HELLP); púrpura trombocitopênica trombótica (TTP); perda fetal espontânea; vasculite imune de Pauci; epidermólise bolhosa; perda fetal recorrente; esclerose múltipla (MS); traumatismo craniano; e lesão resultante de infarto do miocárdio, circulação extracorpórea ou hemodiálise.
[0067] [28] Uso de um anticorpo anti-C5 na fabricação de uma composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, em que a composição é formulada para injeção subcutânea, compreende o anticorpo anti-C5 e deve ser administrada subcutaneamente, em que uma dose inicial da composição deve ser administrada após uma dose de outra composição farmacêutica administrada intravenosamente e em que a outra composição farmacêutica é formulada para injeção intravenosa e compreende o anticorpo anti-C5.
[0068] [29] Uso de um anticorpo anti-C5 na fabricação de uma composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, em que a composição é formulada para injeção intravenosa, compreende o anticorpo anti-C5 e deve ser administrada intravenosamente, em que uma dose da composição deve ser administrada antes que uma dose inicial de outra composição farmacêutica seja administrada subcutaneamente, em que a outra composição farmacêutica é formulada para injeção subcutânea e compreende o anticorpo anti-C5. [0069] [30] O uso de acordo com [28] ou [29], em que uma dose inicial da composição para injeção subcutânea deve ser administrada no mesmo dia ou 1 dia a 28 dias após a dose da composição para injeção intravenosa.
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[0070] [31 ] O uso de acordo com qualquer um de [28] a [30], em que a composição para injeção subcutânea deve ser administrada uma vez a cada 3 a 42 dias.
[0071] [32] O uso de acordo com qualquer um de [28] a [31], em que a composição para a injeção intravenosa deve ser administrada duas ou mais vezes e deve ser administrada uma vez por hora a uma vez a cada 14 dias.
[0072] [33] O uso de acordo com qualquer um de [28] a [32], em que a composição para injeção subcutânea deve ser administrada em uma dose de 17 a 6.000 mg do anticorpo.
[0073] [34] O uso de acordo com qualquer um de [28] a [33], em que a composição para injeção intravenosa deve ser administrada em uma dose de 50 a 5.000 mg do anticorpo.
[0074] [35] O uso de acordo com qualquer um de [28] a [34], em que a composição para injeção intravenosa e a composição para injeção subcutânea são para tratamento ou prevenção da doença relacionada a C5 em um indivíduo que tenha sido tratado com pelo menos um produto farmacológico para uso no tratamento ou prevenção da doença, em que a dose inicial da composição para injeção intravenosa deve ser administrada após a dose final do produto farmacológico.
[0075] [36] O uso de acordo com [35], em que a dose inicial da composição para injeção intravenosa deve ser administrada no terceiro dia ou após 3 dias após a dose final do produto farmacológico.
[0076] [37] O uso de acordo com [35] ou [36], em que o produto farmacológico compreende um siRNA que tem como alvo o mRNA de C5 ou um anticorpo antl-C5 que é diferente do anticorpo anti-C5 compreendido na composição.
[0077] [38] O uso de acordo com qualquer um de [35] a [37], em que o produto farmacológico compreende Eculizumabe ou seu derivado.
[0078] [39] O uso de um anticorpo anti-Cõ na fabricação de uma
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15/60 primeira e segunda composições farmacêuticas para tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, em que a primeira composição farmacêutica é formulada para injeção intravenosa, compreende o anticorpo anti-C5 e deve ser administrada intravenosamente, em que a segunda composição farmacêutica é formulada para injeção subcutânea, compreende o anticorpo anti-C5 e deve ser administrada subcutaneamente e em que a administração das primeira e segunda composições farmacêuticas deve ser realizada na ordem de uma ou mais doses intravenosas da primeira composição farmacêutica e uma ou mais doses subcutâneas da segunda composição farmacêutica.
[0079] [40] Uso de um anticorpo anti-C5 na fabricação de uma composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, em que a composição é formulada para injeção subcutânea, compreende um anticorpo anti~C5 e deve ser administrada subcutaneamente em uma dose de 17 a 6.000 mg do anticorpo.
[0080] [41 ] Uso de um anticorpo anti-C5 na fabricação de uma composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, em que a composição é formulada para injeção intravenosa, compreende um anticorpo antl-C5 e deve ser administrada intravenosamente em uma dose de 50 a 5.000 mg do anticorpo.
[0081 ] [42] O uso de acordo com qualquer um de [28] a [41 ], em que a doença relacionada a C5 é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatoide (RA); nefrite decorrente de lúpus; lesão de isquemia-reperfusão; hemoglobinúria paroxística noturna (PNH); síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS); doença de depósito denso (DDD); degeneração macular; hemólise, síndrome de elevada contagem de enzimas hepáticas e baixa contagem de plaquetas (HELLP); púrpura trombocitopênica trombótica (TTP); perda fetal espontânea; vasculite imune de Paucl; epldermólise bolhosa; perda fetal recorrente;
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16/60 esclerose múltipla (MS); traumatismo craniano; e lesão resultante de infarto do miocárdio, circulação extracorpórea ou hemodiálise.
[0082] [43] Um produto para tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5 que compreende (i) um recipiente; (ii) uma composição farmacêutica no recipiente, em que a composição farmacêutica é formulada para injeção subcutânea, compreende um anticorpo antiC5 e deve ser administrada subcutaneamente; e (iii) um documento que instrui que a composição farmacêutica deve ser administrada após uma dose de outra composição farmacêutica administrada intravenosamente, em que a outra composição farmacêutica é formulada para injeção Intravenosa e compreende o anticorpo anti-C5.
[0083] [44] Um produto para tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5 que compreende (i) um recipiente; (ii) uma composição farmacêutica no recipiente, em que a composição farmacêutica é formulada para injeção intravenosa, compreende um anticorpo antiC5 e deve ser administrada intravenosamente; e (iii) um documento que instrui que a composição farmacêutica deve ser administrada antes que uma dose inicial de outra composição farmacêutica seja administrada subcutaneamente, em que a outra composição farmacêutica é formulada para injeção subcutânea e compreende o anticorpo anti~C5.
[0084] [45] Um produto para tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5 que compreende (I) um primeiro recipiente; (ii) uma primeira composição farmacêutica no primeiro recipiente, em que a primeira composição farmacêutica é formulada para injeção intravenosa, compreende o anticorpo anti-C5 e deve ser administrada intravenosamente; (iii) um segundo recipiente; (iv) uma segunda composição farmacêutica no segundo recipiente, em que a segunda composição farmacêutica é formulada para injeção subcutânea, compreende o anticorpo anti-C5 e deve ser administrada subcutaneamente; e (v) um do
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17/60 cumento que instrui que a primeira composição farmacêutica e a segunda composição farmacêutica devem ser administradas na ordem de uma ou mais doses intravenosas da primeira composição farmacêutica para injeção intravenosa e uma ou mais doses subcutâneas da segunda composição farmacêutica para injeção subcutânea.
[0085] [46] O produto de acordo com qualquer um de [43] a [45], em que o produto é para tratamento ou prevenção da doença relacionada a C5 em um indivíduo que foi tratado com pelo menos um produto farmacológico para uso no tratamento ou prevenção da doença, em que o documento instrui ainda que uma dose inicial de qualquer uma das composições farmacêuticas deve ser administrada após a dose final do produto farmacológico.
[0086] [47] Um produto para tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5 que compreende (i) um recipiente; (ii) uma composição farmacêutica no recipiente, em que a composição farmacêutica é formulada para injeção subcutânea e compreende um anticorpo antiC5; e (Hi) um documento que instrui que a composição farmacêutica deve ser administrada subcutaneamente e em uma dose de 17 a 6,000 mg do anticorpo.
[0087] [48] Um produto para tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5 que compreende (I) um recipiente; (ii) uma composição farmacêutica no recipiente, em que a composição farmacêutica é formulada para injeção intravenosa e compreende um anticorpo antiC5; e (lil) um documento que instrui que a composição farmacêutica deve ser administrada intravenosamente e em uma dose de 50 a 5.000 mg do anticorpo,
[0088] [49] O produto de acordo com qualquer um de [43] a [48], em que a doença relacionada a C5 é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatoide (RA); nefrite decorrente de lúpus; lesão de isquemia-reperfusão; hemoglobinúria paroxística noturna
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18/60 (PNH); síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS); doença de depósito denso (DDD); degeneração macular; hemólise, síndrome de elevada contagem de enzimas hepáticas e baixa contagem de plaquetas (HELLP); púrpura trombocitopênica trombótica (TTP); perda fetal espontânea; vasculite imune de Pauci; epidermólise bolhosa; perda fetal recorrente; esclerose múltipla (MS); traumatismo craniano; e lesão resultante de infarto do miocárdio, circulação extracorpórea ou hemodiálise.
Breve Descrição dos Desenhos
[0089] A Figura 1 mostra a alteração na concentração plasmática de 305LO15 em macacos cynomoigus ao longo do tempo por meio de injeção subcutânea (a) ou injeção intravenosa (b) do anticorpo 3050L015. A concentração plasmática de 305LO15 foi medida por ELISA. Cada ponto mostra um valor médio de três machos ou três fêmeas em (a) e um valor médio de seis machos ou seis fêmeas em (b). [0090] A Figura 2 mostra a alteração na concentração plasmática de 305LO15 em macacos cynomoigus ao longo do tempo, macacos aos quais uma injeção intravenosa inicial e subsequentes injeções subcutâneas de manutenção do anticorpo 305LO15 foram administradas. A concentração plasmática de 305LO15 foi medida por ELISA. Cada ponto mostra um valor médio de cinco machos ou cinco fêmeas.
[0091] A Figura 3a é um gráfico no qual as concentrações plasmáticas de C5 livre são representadas graficamente em função de cada concentração plasmática do anticorpo para cada quantidade e via de dosagem indicadas. IV, injeção intravenosa; SC, injeção subcutânea.
[0092] A Figura 3b é um gráfico no quais as atividades de complemento medidas são representadas contra cada concentração plasmática do anticorpo para cada quantidade e via de dosagem indicadas. IV, injeção intravenosa; SC, injeção subcutânea.
[0093] A Figura 4a mostra os cursos de tempo simulados da concentração plasmática de 305LO15 em regimes de dosagem concebidos
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19/60 para a Parte 1 do estudo clínico. IV, injeção intravenosa; SC, injeção subcutânea.
[0094] A Figura 4b mostra o curso de tempo simulado da concentração plasmática de 305LO15 em um regime de dosagem concebido para a Parte 2 do estudo clínico. SC, injeção subcutânea; QW, administração uma vez por semana.
[0095] A Figura 4c mostra os cursos de tempo simulados da concentração plasmática de 305LO15 em regimes de dosagem concebidos para a Parte 3 do estudo clínico. SC, injeção subcutânea; QW, administração uma vez por semana; Q2W, administração uma vez a cada duas semanas; Q4W, administração uma vez a cada quatro semanas.
[0096] A Figura 5 mostra o perfil de complexos imunes formados com Eculizumabe (ECZ), C5 humana (HC5) e/ou 305LO15 analisados por meio de cromatografia de exclusão por tamanho in vitro em um pH de 7,4 (acima) e em um pH de 6,0 (abaixo).
[0097] A Figura 6 mostra os perfis de tempo-concentração plasmática de 305LO15 observados e simulados individuais em indivíduos saudáveis que receberam uma infusão de 75 mg IV (durante 60 min). A área de tonalidade cinza é o intervalo de previsão de 95 % do perfil de tempoconcentração de 305LO15 simulado. A linha sólida indicada por uma seta é o perfil de tempo-concentração plasmática de 305LO15 mediano simulado. A linha tracejada indica o limiar de 40 micro g/mL de PD.
[0098] A Figura 7 mostra os perfis de tempo-concentração plasmática de 305LO15 observados e simulados individuais em indivíduos saudáveis que receberam uma infusão de 125 mg IV (durante 60 min). A área de tonalidade cinza é o intervalo de previsão de 95 % do perfil de tempo-concentração de 305LO15 simulado. A linha sólida indicada por uma seta é o perfil de tempo-concentração plasmática de 305LO15 mediano simulado. A linha tracejada indica o limiar de 40 micro g/mL de PD.
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[0099] A Figura 8 mostra os perfis de tempo-concentração plasmática de 305LO15 observados e simulados individuais em indivíduos saudáveis que receberam 100 mg SC. A área de tonalidade cinza é um intervalo de previsão de 95 % do perfil de tempo-concentração de 305LO15 simulado. A linha sólida indicada por uma seta é o perfil de tempo-concentração plasmática de 305LO15 mediano simulado. Para simulações realizadas para uma única dosagem de 100 mg SC, uma biodisponibilidade de 90 % era esperada. A linha tracejada indica o limiar de 40 micro g/mL de PD.
[0100] A Figura 9 mostra a relação entre as concentrações plasmaticas de 305LO15 e a atividade hemolítica (LIA) após uma única infusão IV ou injeção SC a indivíduos saudáveis. A curva de dose-resposta pelo LIA ex vivo foi gerada usando amostras de plasma humano inoculadas com várias concentrações de 305LO15.
[0101] A Figura 10a mostra o perfil de tempo dos níveis de LDH no soro em um paciente com PNH, paciente X, que recebeu uma dose IV de 375 mg de 305LO15 no dia 1, uma dose IV de 500 mg de 305LO15 no dia 8, uma dose IV de 1.000 mg de 305LO15 sobre dia 22, uma dose SC de 170 mg de 305LO15 no dia 36 e uma dose SC de 170 mg de 305LO15 no dia 43 na Parte 2 do estudo.
[0102] A Figura 10b mostra o perfil de tempo da atividade hemolítica (LIA) no paciente com PNH, paciente X, que recebeu uma dose IV de 375 mg de 305LO15 no dia 1, uma dose IV de 500 mg de 305LO15 no dia 8, uma dose IV de 1.000 mg de 305LO15 no dia 22, uma dose SC de 170 mg de 305LO15 no dia 36 e uma dose SC de 170 mg de 305LO15 no dia 43 na Parte 2 do estudo.
Descrição de Modalidades
[0103] As técnicas e procedimentos citados ou descritos aqui são geralmente bem compreendidos e comumente empregados usando metodologia convencional por aqueles versados na técnica tais como, por
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21/60 exemplo, as metodologias amplamente usadas descritas em Sambrook ef a/., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3a edição (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et a/, eds., (2003)); a série Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.l. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis etal., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991): Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); e Cancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita etal., eds., J.B. Lippincott Company, 1993).
I. Definição
[0104] Intervalo de Administração (um intervalo entre as administrações individuais) indica um intervalo entre a administração da na dose
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22/60 (n é um número inteiro de 1 ou maior) e a administração da (n + 1)a dose.
II, Uma Composição Farmacêutica Para Injeção Subcutânea
[0105] Uma composição farmacêutica formulada para injeção subcutânea na presente invenção é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, compreende um anticorpo anti~C5 e é administrada subcutaneamente. A injeção subcutânea pode ser realizada usando dispositivos e métodos comuns para administrar uma composição farmacêutica ao tecido subcutâneo por meio de injeção. Dispositivos e métodos específicos para a injeção subcutânea também podem ser selecionados.
Anticorpos Anti-C5 Exemplificativos
[0106] O anticorpo anti-C5 nâo está limitado a uma modalidade específica e pode ser adequadamente selecionado a partir de anticorpos conhecidos como anticorpo anti-C5. O termo anticorpo anti-C5 ou um anticorpo que se liga a C5 se refere a um anticorpo que é capaz de se ligar à C5 com afinidade suficiente para que o anticorpo seja útil como agente terapêutico para atingir a C5.
[0107] Em um aspecto, os anticorpos anti-C5 inibem a ativação de C5. Em determinadas modalidades, os anticorpos anti-C5 impedem a divagem de C5 para formar C5a e C5b, deste modo, evitando a geração de atividade anafilatóxica associada a C5a, bem como evitando a montagem do complexo de ataque à membrana (MAC) C5b-9 associado à C5b. Em determinadas modalidades, os anticorpos antl-C5 bloqueiam a conversão de C5 em C5a e C5b pela C5 convertase. Em determinadas modalidades, os anticorpos antl-C5 bloqueiam o acesso da C5 convertase ao sítio de divagem na C5. Em determinadas modalidades, os anticorpos anti-C5 bloqueiam a atividade hemolítica causada pela ativação de 05. Em outras modalidades, os anticorpos anti-C5 inibem a ativação de C5 através da via clássica e/ou uma via alternativa.
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[0108] Em um aspecto, as composições farmacêuticas da presente invenção são úteis no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5 pelo menos em parte com base nas atividades supracitadas dos anticorpos anti-C5 na inibição da ativação de C5.
[0109] Em determinadas modalidades, a atividade de C5 pode ser medida como uma função da sua capacidade de lise de células nos fluidos corporais de um indivíduo. A capacidade de lise celular, ou uma redução da mesma, da C5 pode ser medida por meio de métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, um ensaio hemolítico convencional, tal como o ensaio de hemólise descrito por Kabat e Mayer (eds.), Experimental Immunochemistry, 2a Edição, 135-240, Springfield, IL, CC Thomas (1961), páginas 135-139, ou uma variação convencional deste ensaio, tal como o método de hemólise de eritrócitos de galinha conforme descrito, por exemplo, em Hlllmen et a/., N. Engl. J. Med. 350 (6): 552-559 (2004). Em determinadas modalidades, a atividade de C5, ou inibição da mesma, é quantificada usando um ensaio de CH50eq. O ensaio de CH50eq é um método para medir a atividade clássica total do complemento no soro. Este teste é um ensaio lítico o qual usa eritrócitos sensibilizados por anticorpos como o ativador da via clássica de complemento e várias diluições do soro de teste para determinar a quantidade necessária para fornecer 50 % de lise (CH50). A porcentagem de hemólise pode ser determinada, por exemplo, usando um espectrofotômetro. O ensaio de CH50eq fornece uma medida indireta da formação do complexo de complemento terminal (TCC), uma vez que o TCC em si é diretamente responsável pela hemólise medida. A inibição da ativação de C5 também pode ser detectada e/ou medida usando os métodos apresentados e exemplificados nos exemplos de trabalho. Usando ensaios destes ou de outros tipos adequados, os anticorpos candidatos capazes de inibir a ativação de C5 podem ser rastreados. Em determinadas modalidades, a inibição da ativação de C5 inclui uma diminuição
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24/60 de pelo menos 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, ou 40 % na ativação de C5 em um ensaio quando comparado com o efeito de um controle negativo sob condições similares. Em algumas modalidades, ela se refere à inibição da ativação de C5 de pelo menos 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % ou 95 % ou mais.
[0110] Em modalidades preferidas, um epítopo do anticorpo anti~C5 é diferente do epítopo do Eculizumabe.
[0111] Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-C5 para a presente invenção se liga a um epítopo dentro da cadeia beta de C5. Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-C5 se liga a um epítopo dentro do domínio MG1-MG2 da cadeia beta de C5. Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-C5 se liga a um epítopo dentro de um fragmento que consiste nos aminoácidos 19-180 da cadeia beta de C5. Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-C5 se liga a um epítopo dentro do domínio MG1 (aminoácidos 20-124 de SEQ ID NO: 1) da cadeia beta de C5. Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-C5 se liga a um epítopo dentro de um fragmento que consiste nos aminoácidos 33-124 da cadeia beta de C5 (SEQ ID NO: 1).
[0112] Em determinadas modalidades, um anticorpo anti-C5 para a presente invenção se liga a um epítopo dentro da cadeia beta de C5 que consiste no domínio MG1. Em determinadas modalidades, um anticorpo anti-C5 se liga a um epítopo dentro da cadeia beta (SEQ ID NO: 1) de C5 que compreende pelo menos um fragmento selecionado a partir do grupo que consiste nos aminoácidos 47-57, 70-76 e 107-110. Em determinadas modalidades, um anticorpo anti-C5 se liga a um epítopo dentro de um fragmento da cadeia beta (SEQ ID NO: 1) de C5 que compreende pelo menos um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em Thr47, Glu48, Ala49, Phe50, Asp51, Ala52, Thr53, Lys57, His70, Val71, His72, Ser74, Glu76, Val107, Ser108, Lys109 e His110. Em de
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25/60 terminadas modalidades, um anticorpo anti-C5 se liga a um epítopo dentro de um fragmento da cadeia beta (SEQ ID NO: 1) de C5 que compreende pelo menos um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em Glu48, Asp51, His70, His72, Lys109 e His110. Em determinadas modalidades, a ligação de um anticorpo anti-C5 a um mutante de C5 é reduzida comparado com sua ligação à C5 de tipo selvagem, em que o mutante de C5 tem pelo menos uma substituição de aminoácido em uma posição selecionada a partir do grupo que consiste em Glu48, Asp51, His72 e Lys109. Em outra modalidade, a ligação dependente do pH (descrito abaixo) de um anticorpo anti-C5 a um mutante de C5 é reduzida comparado com sua ligação dependente do pH à C5 de tipo selvagem, em que o mutante de C5 tem pelo menos uma substituição de aminoácido em uma posição selecionada a partir do grupo que consiste em His70, His72 e His110. Em uma outra modalidade, um aminoácido em uma posição selecionada a partir de Glu48, Asp51 e Lys109 é substituído por alanina e um aminoácido em uma posição selecionada a partir de His70, His72 e His110 é substituído por tirosina no mutante de C5.
[0113] Em outro aspecto, os anticorpos anti-C5 para a presente invenção podem exibir características de ligação dependente do pH. Conforme usada aqui, a expressão ligação dependente de pH significa que o anticorpo exibe ligação reduzida a C5 em um pH ácido comparado com sua ligação em um pH neutro (para fins da presente invenção, ambas as expressões podem ser usadas alternadamente). Por exemplo, anticorpos com características de ligação dependente de pH incluem anticorpos que se ligam a C5 com maior afinidade em um pH neutro do que e um pH ácido. Em determinadas modalidades, os anticorpos se ligam a C5 com uma afinidade pelo menos 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou mais vezes maior em um pH neutro do que em um pH
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26/60 ácido. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam à C5 com maior afinidade em um pH de 7,4 do que em um pH de 5,8. Em outras modalidades, os anticorpos se ligam a C5 com uma afinidade pelo menos 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou mais vezes maior em um pH de 7,4 do que em um pH de 5,8.
[0114] A afinidade de um anticorpo pela C5, para fins da presente invenção, é expressa em termos da KD do anticorpo. A KD de um anticorpo se refere à constante de dissociação em equilíbrio de uma interação anticorpo-antígeno. Quanto maior o valor de KD para um anticorpo que se liga ao seu antígeno, mais fraca é sua afinidade de ligação por aquele antígeno em particular. Consequentemente, conforme usada aqui, a expressão maior afinidade em um pH neutro do que em um pH ácido (ou a expressão equivalente ligação dependente de pH) significa que a KD para o anticorpo que se liga a C5 em um pH ácido é maior do que a KD para o anticorpo que se liga a C5 em um pH neutro. Por exemplo, no contexto da presente invenção, considera-se que um anticorpo se liga a C5 com uma afinidade maior em um pH neutro do que em um pH ácido se a KD do anticorpo que se liga a C5 em um pH ácido é pelo menos 2 vezes maior do que a KD do anticorpo que se liga a C5 em um pH neutro. Assim, o anticorpo anti-C5 para a presente invenção inclui anticorpos que se ligam à C5 em pH ácido com uma KD que é pelo menos 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou mais vezes maior do que a KD do anticorpo que se liga a C5 em um pH neutro. Em outra modalidade, o valor de KD do anticorpo em um pH neutro pode ser 10 7 M, 10‘ 8 M, 10~9 Μ, 10’10 M, 10~11 M, 10~12 M ou menor. Em outra modalidade, o valor de KD do anticorpo em um pH ácido pode ser 10'9 M, 10's Μ, 10'7 M, 10 ® M ou maior.
[0115] Em outras modalidades, considera-se que um anticorpo se
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27/60 liga a C5 com uma afinidade maior em um pH neutro do que em um pH ácido se a KD do anticorpo que se liga a C5 em um pH de 5,8 é pelo menos 2 vezes maior do que a KD do anticorpo que se liga a C5 em um pH de 7,4. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam à C5 em um pH de 5,8 com uma KD que é pelo menos 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou mais vezes maior do que a KD do anticorpo que se liga a C5 em um pH de 7,4. Em outra modalidade, o valor de KD do anticorpo em um pH de 7,4 pode ser 10~7 Μ, 10“8 Μ, 109 Μ, 1010 Μ, 10’11 Μ, 1012 M ou menor. Em outra modalidade, o valor de KD do anticorpo em um pH de 5,8 pode ser 10’9 Μ, 10’8 Μ, 107 Μ, 10’6 M ou maior.
[0116] As propriedades de ligação de um anticorpo a um antígeno particular também podem ser expressas em termos da kd do anticorpo. A kd de um anticorpo se refere à constante da taxa de dissociação do anticorpo em relação a um antígeno particular e é expressa em termos de segundos recíprocos (isto é, seg~1). Um aumento no valor de kd significa uma ligação mais fraca de um anticorpo ao seu antígeno. A presente invenção inclui, portanto, anticorpos que se ligam à C5 com um valor de kd maior em um pH ácido do que em um pH neutro. Os anticorpos para a presente invenção incluem anticorpos que se ligam à C5 em um pH ácido com uma kd que é pelo menos 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou mais vezes maior do que a kd do anticorpo que se liga a C5 em um pH neutro. Em outra modalidade, o valor de kd do anticorpo em um pH neutro pode ser 10'2 1/s, 103 1/s, 10'4 1/s, 105 1/s, 10'6 1/s ou menor. Em outra modalidade, o valor de kd do anticorpo em um pH ácido pode ser 10~31/s, 10'21/s, 10~1 1/s ou maior. Os anticorpos para a presente invenção também incluem anticorpos que se ligam à C5 com um valor de kd maior em um pH de 5,8 do que em um pH de 7,4. Os anticorpos para a presente invenção incluem anticorpos que se ligam à C5
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28/60 em um pH de 5,8 com uma kd que é peto menos 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou mais vezes maior do que a kd do anticorpo que se liga a C5 em um pH de 7,4. Em outra modalidade, o valor de kd do anticorpo em um pH de 7,4 pode ser 10~2 1/s, 10~3 1/s, 10“4 1/s, 10“5 1/s, 10“6 1/s ou menor. Em outra modalidade, o valor de kd do anticorpo em um pH de 5,8 pode ser 10'31/s, 10'21/s, 10_1 1/s ou maior.
[0117] Em determinados casos, uma ligação reduzida à C5 em um pH ácido comparado com sua ligação em um pH neutro é expressa em termos da proporção entre o valor de KD da ligação do anticorpo à C5 em um pH ácido para o valor de KD da ligação do anticorpo à C5 em pH neutro (ou vice-versa). Por exemplo, pode-se considerar que um anticorpo exibe ligação reduzida à C5 em um pH ácido comparado com sua ligação em um pH neutro, para fins da presente invenção, se o anticorpo exibir uma proporção de KD em pH ácido/neutro de 2 ou maior. Em determinadas modalidades exemplificativas, a proporção da KD em um pH de 5,8/pH de 7,4 para um anticorpo é 2 ou maior. Em determinadas modalidades exemplificativas, a proporção de KD em pH ácido/neutro para um anticorpo pode ser 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou maior. Em outra modalidade, o valor de KD do anticorpo em um pH neutro pode ser 10’7 Μ, 10 8 Μ, 10 9 Μ, 10’10 Μ, 1011 Μ, 1012 M ou menor. Em outra modalidade, o valor de KD do anticorpo em um pH ácido pode ser 10~9 M, 10~8 Μ, 10’7 Μ, 10’6 M ou maior. Em outros casos, podese considerar que um anticorpo exibe ligação reduzida à C5 em um pH ácido comparado com sua ligação em um pH neutro, para fins da presente invenção, se o anticorpo exibir uma proporção de KD em um pH de 5,8/pH de 7,4 de 2 ou maior. Em determinadas modalidades exemplificativas, a proporção de KD em um pH de 5,8/pH de 7,4 para um anticorpo pode ser 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70,
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75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou maior. Em outra modalidade, o valor de KD do anticorpo em um pH de 7,4 pode ser 10“7 M, 108 Μ, 10’9 Μ, 10’10 Μ, 10’11 Μ, 10'12 M ou menor. Em outra modalidade, o valor de KD do anticorpo em um pH de 5,8 pode ser 10~9 M, 10‘8 M, 10'7 Μ, 10'6 M ou maior.
[0118] Em determinados casos, uma ligação reduzida à C5 em um pH ácido comparado com sua ligação em um pH neutro é expressa em termos da proporção do valor de kd da ligação do anticorpo à C5 em um pH ácido para o valor de kd da ligação do anticorpo à C5 em um pH neutro (ou vice-versa). Por exemplo, pode-se considerar que um anticorpo exibe ligação reduzida à C5 em um pH ácido comparado com sua ligação em um pH neutro”, para fins da presente invenção, se o anticorpo exibir uma proporção de kd em pH ácido/neutro de 2 ou maior. Em determinadas modalidades exemplificativas, a proporção de kd em um pH de 5,8/pH de 7,4 para um anticorpo é 2 ou maior. Em determinadas modalidades exemplificativas, a proporção de kd em pH ácido/neutro para um anticorpo pode ser 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou maior. Em outras modalidades exemplificativas, a proporção de kd em um pH de 5,8/pH de 7,4 para um anticorpo pode ser 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou maior. Em outra modalidade, o valor de kd do anticorpo em um pH neutro pode ser 10'2 1/s, 10'3 1/s, 10'4 1/s, 10'5 1/s, 10“6 1/s ou menor. Em uma outra modalidade, o valor de kd do anticorpo em um pH de 7,4 pode ser 10“2 1/s, 10“3 1/s, 10 4 1/s, 10'5 1/s, 10'6 1/s ou menor. Em outra modalidade, o valor de kd do anticorpo em um pH ácido pode ser 10'3 1/s, 10~2 1/s, 10“1 1/s ou maior. Em uma outra modalidade, o valor de kd do anticorpo em um pH de 5,8 pode ser 10'31 Zs, 1O21/s, 10“ 1 1/s ou maior.
[0119] Conforme usada aqui, a expressão pH ácido significa um
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30/60 pH de 4,0 a 6,5. A expressão pH ácido inclui valores de pH de qualquer urn de 4,0, 4,1,4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1,5,2, 5,3, 5,4,
5.5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4 e 6,5. Em aspectos particulares, o pH ácido é 5,8.
[0120] Conforme usada aqui, a expressão pH neutro significa um pH de 6,7 a cerca de 10,0. A expressão pH neutro inclui valores de pH de qualquer um de 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4,
9.5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 e 10,0. Em aspectos particulares, o pH neutro é 7,4.
[0121] Os valores de KD e os valores de kd, conforme expressos aqui, podem ser determinados usando um biossensor com base em ressonância de plasmônio em superfície para caracterizar as interações anticorpo-antígeno. Os valores de KD e valores de kd podem ser determinados a 25 graus C ou 37 graus C.
[0122] Em outro aspecto, um anticorpo anti-C5 compreende uma sequência de domínio variável de cadeia pesada (VH) que tem pelo menos 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. Em determinadas modalidades, a sequência de VH é a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. Em determinadas modalidades, uma sequência de VH que tem pelo menos 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % ou 99 % de identidade contém substituições (por exemplo, substituições conservatives), inserções ou eliminações em relação à sequência de referência, porém, um anticorpo anti-C5 que compreende esta sequência retém a capacidade de se ligar à C5. Em determinadas modalidades, um total de 1 a 10 aminoácidos foram substituídos, inseridos e/ou eliminados em SEQ ID NO: 2. Em determinadas modalidades, substituições, Inserções ou eliminações ocorrem em regiões fora das HVRs (isto é, nas FRs). Opcionalmente, o
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31/60 anticorpo anti-C5 compreende a sequência de VH em SEQ ID NO: 2, incluindo modificações pós-traducionais desta sequência. Em uma modalidade particular, a VH compreende uma, duas ou três HVRs selecionadas a partir de: (a) uma HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, (b) uma HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4 e (c) uma HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5.
[0123] Conforme usado aqui, o termo HVR representa uma região hipervariável e o termo FR representa uma região estrutural.
[0124] Região estrutural ou FR se refere a resíduos do domínio variável que não os resíduos da região hipervariável (HVR). A FR de um domínio variável geralmente consiste em quatro domínios FR: FR1, FR2, FR3 e FR4. Consequentemente, as sequências de HVR e FR geralmente aparecem na ordem a seguir na VH (ou VL): FR1~H1(L1)~FR2~ H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
[0125] O termo região hipervariável ou HVR, conforme usado aqui, se refere a cada região de um domínio variável de anticorpo que tem uma sequência hipervariável (regiões determinantes de complementaridade ou CDRs) e/ou formam loops estruturalmente definidos (loops hipervariáveis) e/ou contém os resíduos que contatam o antígeno (contatos antigênicos). Em geral, os anticorpos compreendem seis HVRs: três na VH (H1, H2, H3) e três na VL (L1, L2, L3). Exemplos de HVRs incluem: (a) loops hipervariáveis que ocorrem nos resíduos de aminoácidos 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2) e 96-101 (H3) (Chothia, J. Mol. Biol. 196: 901-917(1987)), (b) CDRs que ocorrem nos resíduos de aminoácidos 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89 -97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2) e 95-102 (H3) (Kabat et a/., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, NIH, Bethesda, MD (1991)), (c) contatos antigênicos que ocorrem nos resíduos de aminoácidos 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1),
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47-58 (H2) e 93-101 (H3) (MacCallum et al·, J. Mol· Biol. 262: 732-745 (1996)); e (d) combinações de (a), (b) e/ou (c), incluindo resíduos de aminoácidos de HVR 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49-56 (L2), 2635 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (H3) e 94-102 (H3). Os resíduos da HVR e outros resíduos no domínio variável (por exemplo, resíduos da FR) são aqui numerados de acordo com Kabat et a/., supra. [0126] Em outro aspecto, um anticorpo anti-C5 compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) que tem pelo menos 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 6. Em determinadas modalidades, a sequência de VL é a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 6. Em determinadas modalidades, uma sequência de VL que tem pelo menos 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % ou 99 % de identidade contém substituições (por exemplo, substituições conservatives), inserções ou eliminações em relação à sequência de referência, porém, um anticorpo antl-C5 que compreende esta sequência retém a capacidade de se ligar à C5. Em determinadas modalidades, um total de 1 a 10 aminoácidos foram substituídos, inseridos e/ou eliminados em SEQ ID NO: 6. Em determinadas modalidades, as substituições, inserções ou eliminações ocorrem em regiões fora das HVRs (isto é, nas FRs). Opcionalmente, o anticorpo antiC5 compreende a sequência de VL em SEQ ID NO: 6, incluindo modificações pós-traducionais desta sequência. Em uma modalidade particular, a VL compreende uma, duas ou três HVRs selecionadas a partir de (a) uma HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (b) uma HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; e (c) uma HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9.
[0127] Em outra modalidade, o anticorpo é um anticorpo inteiro, por
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33/60 exemplo, um anticorpo de lgG1, lgG2, lgG3 ou lgG4 intacto ou um anticorpo manipulado para ter regiões de duas ou mais IgGs selecionadas a partir de lgG1, lgG2, lgG3 e lgG4 dentro da(s) região(ões) homóloga(s) entre subclasses de IgG por meio de recombinação. O anticorpo pode compreender qualquer região Fc adequada que compreenda uma sequência da região Fc humana (por exemplo, uma região Fc de lgG1, lgG2, lgG3 ou lgG4 humana).
Variantes da Região Fc
[0128] Em determinadas modalidades, um anticorpo anti-C5 para a presente invenção compreende uma variante da região Fc na qual uma ou mais modificações de aminoácidos foram introduzidas em uma região Fc da sequência nativa de um anticorpo. A variante da região Fc pode compreender uma sequência da região Fc humana (por exemplo, uma região Fc de lgG1, lgG2, lgG3 ou lgG4 humana) que compreende uma modificação de aminoácidos (por exemplo, uma substituição) em uma ou mais posições de aminoácidos.
[0129] Em determinadas modalidades, a invenção considera uma variante de anticorpo que tem algumas, mas não todas, as funções efetoras, o que a toma um candidato desejável para aplicações nas quais a meia-vida do anticorpo in vivo é importante, porém, determinadas funções efetoras (como complemento e ADCC) são desnecessárias ou prejudiciais. Ensaios de citotoxicldade in vitro e/ou in vivo podem ser realizados para confirmar a redução/esgotamento das atividades de CDC e/ou ADCC. Por exemplo, os ensaios de ligação ao receptor de Fc (FcR) podem ser realizados para assegurar que o anticorpo não tem ligação ao Fc gama R (possivelmente falta de atividade de ADCC), porém, retém a capacidade de ligação de FcRn. As células primárias para mediação de ADCC, células NK, expressam apenas Fc gama RI 11, enquanto que os monócitos expressam Fc gama RI, Fc gama RH e Fc gama Rlll.
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A expressão de FcR em células hematopoiéticas está resumida na Tabela 3 na página 464 de Ravetch e Kinet, Annu. Rev. immunoi. 9: 457492 (1991). Exemplos não limitativos de ensaios in vitro para avaliar a atividade de ADCC de uma molécula de interesse são descritos na Patente dos Estados Unidos N° 5.500.362 (consulte, por exemplo, Hellstrom etal., Proc. Natl Acad. Sei. USA 83: 7059-7063 (1986)) e Hellstrom et ai., Proc. Nat'l Acad. Sei. USA 82: 1499-1502 (1985); Patente dos Estados Unidos N° 5.821.337 (consulte Bruggemann ef a/., J. Exp. Med. 166: 1351-1361 (1987)). Alternativamente, métodos de ensaios não radioativos podem ser empregados (consulte, por exemplo, ensaio de citotoxicidade não radioativo para citometria de fluxo ACTI™ (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA) e ensaio de citotoxicidade não radioativo CytoTox 96 (marca registrada) (Promega, Madison, Wl)). Células efetoras úteis para tais ensaios incluem células mononucleares de sangue periférico (PBMC) e células Natural Killer (NK). Alternativa ou adicionalmente, a atividade de ADCC da molécula de interesse pode ser avaliada in vivo, por exemplo, em um modelo animal, tal como aquele descrito em Clynes ef ai., Proc. Nat'l Acad. Sei. USA 95: 652-656 (1998). Os ensaios de ligação de C1q também podem ser realizados para confirmar que o anticorpo incapaz de se ligar a C1q e, deste modo, não tem atividade de CDC. Consulte, por exemplo, ELISA de ligação a C1q e C3c nos documentos WO 2006/029879 e WO 2005/100402. Para avaliar a ativação de complemento, pode ser realizado um ensaio de CDC (consulte, por exemplo, Gazzano-Santoro et ai., J. Immunol. Methods 202: 163 (1996); Cragg et ai., Blood 101: 1045-1052 (2003)) e Cragg et al., Blood 103: 2738-2743 (2004)). Determinações da ligação ao FcRn e eliminação/meia-vida in vivo também podem ser realizadas usando métodos conhecidos na técnica (consulte, por exemplo, Petkova et al., Int'1 immunoi 18 (12): 1759-1769 (2006)).
[0130] Anticorpos com função efetora reduzida incluem aqueles
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35/60 com substituição de um ou mais dos resíduos da região Fc 238, 265, 269, 270, 297, 327 e 329 (Patente dos Estados Unidos N° 6.737.056). Tais mutantes de Fc incluem mutantes de Fc com substituições em duas ou mais das posições de aminoácidos 265, 269, 270, 297 e 327, incluindo o assim denominado mutante Fde c DANA com substituição dos resíduos 265 e 297 por alanina (Patente dos Estados Unidos N° 7.332.581).
[0131] Determinadas variantes de anticorpos com ligação aprimorada ou diminuída aos FcRs são descritas (consulte, por exemplo, Patente dos Estados Unidos N° 6.737.056; documento WO 2004/056312 e Shields eta/., J. Biol. Chem. 9 (2): 6591-6604 (2001)).
[0132] Em determinadas modalidades, uma variante de anticorpo compreende uma região Fc com uma ou mais substituições de aminoácidos que melhoram a ADCC, por exemplo, substituições nas posições 298, 333 e/ou 334 da região Fc (numeração EU de resíduos).
[0133] Em algumas modalidades, são feitas alterações na região Fc que resultam na ligação alterada ao C1q (melhorada ou diminuída) e/ou Citotoxicidade Dependente de Complemento (CDC), por exemplo, conforme descrito na Patente dos Estados Unidos N° 6.194.551, documento WO 1999/51642 e Idusogie etal., J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000).
[0134] Anticorpos com meia-vidas aumentadas e melhor ligação ao receptor Fc neonatal (FcRn), o qual é responsável pela transferência de IgGs maternas para o feto (Guyer et a/., J. Immunol. 117: 587 (1976) e Kim et a/., J. Immunol. 24: 249 (1994)), são descritos no documento US2005/0014934 (Hinton et a/.). Esyes anticorpos compreendem uma região Fc com uma ou mais substituições que melhoram a ligação da região Fc ao FcRn. Tais variantes de Fc incluem aquelas com substituições em um ou mais resíduos da região Fc: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 ou 434, por exemplo, substituição do resíduo da região Fc 434
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36/60 (Patente dos Estados Unidos N° 7.371.826).
[0135] Consulte também Duncan, Nature 322: 738-40 (1988); Patente dos Estados Unidos N° 5.648.260; Patente dos Estados Unidos N° 5.624.821; e documento WO 1994/29351 em relação a outros exemplos de variantes da região Fc.
[0136] Em determinadas modalidades, um anticorpo anti-C5 para a presente invenção compreende uma VH conforme em qualquer uma das modalidades fornecidas acima e uma região constante de cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer uma de SEQ ID NOs: 10, 11, 12,13,14 e 15. Em determinadas modalidades, um anticorpo anti-C5 compreende uma VL conforme em qualquer uma das modalidades fornecidas acima e uma região constante de cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer uma de SEQ ID NOs: 16, 17 e 18
[0137] Em determinadas modalidades, um anticorpo anti-C5 para a presente invenção é qualquer um dos anticorpos descritos nos documentos WO2016/098356, WO2017/123636 e WO2017/132259.
[0138] Em determinadas modalidades, no caso em que a composição farmacêutica é administrada por meio de injeção subcutânea a um indivíduo repetidamente, a composição é administrada uma vez a cada 3 dias a 42 dias. Um intervalo de administração adequado entre as injeções subcutâneas pode ser determinado dentro de uma faixa adequada de acordo com as condições de um indivíduo ou um paciente. Intervalos de administração específicos entre as injeções subcutâneas são de 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias, 22 dias, 23 dias, 24 dias, 25 dias, 26 dias, 27 dias, 28 dias, 29 dias, 30 dias, 31 dias, 32 dias, 33 dias, 34 dias, 35 dias, 36 dias, 37 dias, 38 dias, 39 dias, 40 dias, 41 dias ou 42 dias. Em modalidades preferidas,
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37/60 o intervalo de administração é de 4 dias a 35 dias. Em outras modalidades preferidas, o intervalo de administração é de 5 dias a 31 dias. Em modalidades mais preferidas, o intervalo de administração é de 7, 14 ou 28 dias ou um mês. A composição farmacêutica pode ser administrada uma vez por semana (semanalmente), uma vez a cada duas semanas (duas vezes por semanas ou quinzenalmente) ou uma vez a cada quatro semanas (quatro vezes por semana ou mensalmente). O intervalo mais longo pode reduzir a carga ou sofrimento dos pacientes.
[0139] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica é administrada por via subcutânea em uma dose de 17 a 6.000 mg do anticorpo. Uma dose adequada pode ser determinada dentro de uma faixa adequada de acordo com as condições de um indivíduo ou um paciente. No caso em que a composição farmacêutica é administrada subcutaneamente a um indivíduo repetidamente, as doses não têm que ser as mesmas o tempo todo e podem ser determinadas arbitrariamente, contato que as doses estejam dentro da faixa adequada. Por exemplo, a dose pode ser diminuída gradualmente. Em modalidades preferidas, a faixa da dose é de 25 a 4.000 mg do anticorpo. Em outras modalidades preferidas, a faixa da dose de 50 a 2.000 mg do anticorpo. Na modalidade mais preferida, s, a gama da dose é de 75 a 1.000 mg do anticorpo. Doses específicas preferidas são 100 mg, 170 mg, 340 mg, 600 mg e 680 mg. Outras doses preferidas são 170 mg, 340 mg, 600 mg e 680 mg. Quando a composição farmacêutica é administrada semanalmente (com cerca de 7 dias de intervalo), uma dose preferida é de 170 mg. Quando a composição farmacêutica é administrada duas vezes por semana (com cerca de 14 dias de intervalo), uma dose preferida é de 340 mg. Quando a composição farmacêutica é administrada quatro vezes por semana (com cerca de 28 dias de intervalo), uma dose preferida é de 600 mg ou 680 mg. O regime de dosagem de 600 mg ou 680 mg quatro vezes por semana seria particularmente preferido, pois
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38/60 pode reduzir a carga ou sofrimento dos pacientes.
[0140] Em determinadas modalidades, qualquer carreador farmaceuticamente aceitável disponível para uma composição comum para injeção subcutânea pode ser incluído na composição farmacêutica. Um tipo de carreador usado para a injeção subcutânea pode ser adequadamente selecionado a partir de carreadores geralmente conhecidos na técnica.
[0141] Em determinadas modalidades, uma formulação da composição farmacêutica pode ser qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em líquido, semissólido e sólido. A composição sólida normalmente é feita por meio de liofilização a partir de uma formulação líquida. A composição liofilizada é geralmente reconstituída usando água ou solução salina imediatamente antes de injeção subcutânea.
[0142] Quando a composição é administrada subcutaneamente, uma concentração de anticorpo anti-C5 em uma formulação líquida da composição é determinada dentro de uma faixa normal na técnica. Em determinadas modalidades, um volume da composição para injeção subcutânea é determinado dentro de uma faixa normal na técnica.
[0143] Em determinadas modalidades, a doença relacionada a C5 é uma doença ou condição mediada por complemento que envolve ativação excessiva ou descontrolada de C5. Em determinadas modalidades, a doença relacionada a C5 é pelo menos uma selecionada a partir de um grupo que consiste em artrite reumatoide (RA); nefrite decorrente de lúpus; lesão de isquemia-reperfusão; hemoglobinúria paroxística noturna (PNH); síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS); doença de depósito denso (DDD); degeneração macular; hemólise, síndrome de elevada contagem de enzimas hepáticas e baixa contagem de plaquetas (HELLP); púrpura trombocitopênica trombótica (TTP); perda fetal espontânea; vascuiite imune de Pauci; epidermólise bolhosa; perda fetal
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39/60 recorrente; esclerose múltipla (MS); traumatismo craniano; e lesão resultante de infarto do miocárdio, circulação extracorpórea ou hemodiálise; miastenia grave generalizada refratária (gMG); neuromielite óptica (NMO). Em uma modalidade preferida, a doença relacionada a C5 é pelo menos uma selecionada a partir de um grupo que consiste em PNH, aHUS, gMG e NMO.
[0144] Em determinados aspectos, uma dose inicial da composição para injeção subcutânea é administrada depois que uma dose de uma outra composição farmacêutica é administrada intravenosamente. A composição farmacêutica para injeção intravenosa é a mesma conforme mencionado a seguir.
[0145] Em determinadas modalidades, a composição para injeção subcutânea é subcutaneamente administrada no mesmo dia que ou um ou mais dias depois que uma dose da composição para injeção intravenosa é administrada por via intravenosa. Uma ou mais doses da composição para injeção intravenosa podem ser administradas a um indivíduo ou paciente antes de administrar uma dose inicial da composição para injeção subcutânea. Em uma modalidade preferida, a dose inicial da composição para injeção subcutânea é administrada após a última dose da composição para injeção intravenosa.
[0146] Em determinadas modalidades, a dose inicial da composição para injeção subcutânea é administrada no mesmo dia que ou 1 dia a 28 dias após uma dose da composição para injeção intravenosa. O intervalo específico entre a dose da composição para injeção intravenosa e a dose inicial da composição para injeção subcutânea é de 0 dia (isto é, dentro de 24 horas), 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias, 22 dias, 23 dias, 24 dias, 25 dias, 26 dias, 27 dias ou 28 dias. Em modalidades preferidas, o in
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40/60 tervalo é de 1 dia a 14 dias. Em outras modalidades preferidas, o intervalo é de 3 dias a 10 dias. Em modalidades mais preferidas, o intervalo é de 5 dias a 8 dias.
II. Uma Composição Farmacêutica Para Injeção Intravenosa
[0147] Uma composição farmacêutica formulada para injeção intravenosa na presente invenção para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5 compreende um anticorpo anti-C5 e é administrada intravenosamente. A injeção intravenosa pode ser realizada usando dispositivos e métodos comuns para administrar uma composição farmacêutica à veia por meio de injeção. Dispositivos e métodos específicos para injeção intravenosa também podem ser selecionados. [0148] O anticorpo anti-C5 usado para injeção intravenosa pode ser qualquer anticorpo, conforme descrito acima para composições farmacêuticas para injeção subcutânea. A composição farmacêutica para injeção intravenosa e a composição farmacêutica para injeção subcutânea podem conter o mesmo anticorpo anti-C5 ou podem conter um anticorpo anti-C5 diferente. Em modalidades preferidas, o anticorpo antiC5 usado para injeção intravenosa é o mesmo anticorpo que para injeção subcutânea apresentado acima.
[0149] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica é administrada por via intravenosa em uma dose de 50 a 5.000 mg do anticorpo. Uma dose adequada pode ser determinada dentro de uma faixa adequada de acordo com as condições de um indivíduo ou um paciente. No caso em que a composição farmacêutica é administrada intravenosamente a um indivíduo repetidamente, as doses não têm de ser as mesmas o tempo todo e podem ser determinadas arbitrariamente, contanto que as doses estejam dentro da faixa adequada. Por exemplo, a dose pode ser diminuída gradualmente. Em modalidades preferidas, a faixa da dose é de 55 a 4.000 mg do anticorpo. Em outras
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41/60 modalidades preferidas, a faixa da dose é de 60 a 2.500 mg do anticorpo. Em modalidades mais preferidas, a faixa da dose é de 70 a 1500 mg do anticorpo. Doses especificas preferidas são de 75 mg, 125 mg, 150 mg, 300 mg, 375 mg, 500 mg e 1.000 mg. Outras doses preferidas sâo 375 mg, 500 mg e 1.000 mg e, dentre estas, a mais preferida é de 1.000 mg.
[0150] Em determinadas modalidades, o número de vezes em que a composição farmacêutica é administrada por meio de injeção intravenosa não está particularmente limitado e pode ser uma ou mais vezes. Em modalidades preferidas, o número de vezes é uma, duas ou três vezes. Em outras modalidades preferidas, o número de vezes é uma ou duas vezes. Na modalidade mais preferida, o número de vezes é uma vez. O menor número de vezes pode reduzir a carga ou sofrimento dos pacientes.
[0151] Em determinadas modalidades, no caso em que a composição farmacêutica é administrada intravenosamente a um indivíduo ou a um paciente repetidamente, a composição é administrada uma vez por hora a uma vez a cada 14 dias. Um intervalo de administração adequado entre as injeções intravenosas pode ser determinado dentro de um intervalo adequado de acordo com as condições de um indivíduo ou um paciente. O intervalo de administração específico entre as injeções intravenosas é 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas, 24 horas, 25 horas, 26 horas, 27 horas, 28 horas, 29 horas, 30 horas, 31 horas, 32 horas, 33 horas, 34 horas, 35 horas, 36 horas, 37 horas, 38 horas, 39 horas, 40 horas, 41 horas, 42 horas, 43 horas, 44 horas, 45 horas, 46 horas, 47 horas, 48 horas, 3 dias, dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13
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42/60 dias ou 14 dias. Em modalidades preferidas, o intervalo de administração é de 24 horas a 10 dias. Em outras modalidades preferidas, o intervalo de administração é de 48 horas a 7 dias. Em modalidades mais preferidas, o intervalo de administração é de 3 a 5 dias.
[0152] Em determinadas modalidades, qualquer carreador farmaceuticamente aceitável disponível para uma composição comum para injeção intravenosa pode ser incluído na composição. Um tipo de carreador usado para injeção intravenosa pode ser adequadamente selecionado a partir de carreadores geralmente conhecidos na técnica.
[0153] Em determinadas modalidades, uma formulação da composição farmacêutica pode ser qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em líquido, semissólido e sólido. A composição vendida geralmente é feita por meio de liofilização a partir de uma formulação líquida. A composição liofilizada é geralmente reconstituída usando água ou solução salina imediatamente antes de injeção intravenosa. A formulação da composição farmacêutica para injeção intravenosa pode ser a mesma ou diferente da formulação da composição farmacêutica para injeção subcutânea. Em modalidades preferidas, a formulação da composição farmacêutica para injeção intravenosa é a mesma que a formulação da composição farmacêutica para injeção subcutânea para reduzir os custos de fabricação.
[0154] Quando a composição é administrada intravenosamente, a concentração de anticorpo anti~C5 em uma formulação líquida da composição é determinada dentro de uma faixa normal na técnica. Em determinadas modalidades, o volume da composição para injeção intravenosa é determinado dentro de uma faixa normal na técnica.
[0155] Em determinados aspectos, uma dose da composição para injeção intravenosa é administrada antes que uma dose inicial de uma outra composição farmacêutica seja administrada subcutaneamente. A
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43/60 composição farmacêutica para injeção subcutânea é a mesma apresentada acima.
[0156] Em determinadas modalidades, a composição para injeção intravenosa é intravenosamente administrada no mesmo dia que ou um ou mais dias antes que a dose inicial da composição para injeção subcutânea seja administrada subcutaneamente. Uma ou mais doses da composição para injeção intravenosa podem ser administradas a um indivíduo ou paciente antes de administrar uma dose inicial da composição para injeção subcutânea. Em uma modalidade preferida, a dose final da composição para injeção intravenosa é administrada antes da dose inicial da composição para a injeção subcutânea.
[0157] Em determinadas modalidades, a dose da composição para injeção intravenosa é administrada no mesmo dia, tal como 1 dia ou 28 dias antes da dose inicial da composição para a injeção subcutânea. O intervalo específico entre a dose da composição para injeção intravenosa e a dose inicial da composição para injeção subcutânea é de 0 dia (isto é, dentro de 24 horas), 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias, 22 dias, 23 dias, 24 dias, 25 dias, 26 dias, 27 dias ou 28 dias. Em modalidades preferidas, o intervalo é de 1 dia a 14 dias. Em outras modalidades preferidas, o intervalo é de 3 dias a 10 dias. Em modalidades mais preferidas, o intervalo é de 5 dias a 8 dias.
IV· Troca de Outro Produto Farmacológico
[0158] Em outros aspectos, as composições farmacêuticas acima para injeção subcutânea ou intravenosa podem ser úteis para o tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5 em um indivíduo que tenha sido tratado com pelo menos um produto farmacológico para uso no tratamento ou prevenção da doença uma ou mais vezes. Por exemplo, as composições farmacêuticas da presente invenção podem
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44/60 ser úteis para tratar um paciente que tem uma doença relacionada a C5 que recebeu tratamento anterior com pelo menos um produto farmacológico para tratar ou prevenira doença, porém, espera-se que responda melhor ao tratamento pelas composições farmacêuticas da presente invenção. Nestes casos, o medicamento pode ser trocado do produto farmacológico para a composição farmacêutica da presente invenção. Em modalidades preferidas, uma dose inicial da composição para injeção intravenosa na presente invenção é administrada após a dose final do produto farmacológico que foi usado no tratamento anterior.
[0159] Em determinadas modalidades, o produto farmacológico compreende uma substância ativa que é diferente do anticorpo anti-C5 na composição acima para injeção subcutânea e intravenosa. Em algumas modalidades, a substância ativa do produto farmacológico é um siRNA que tem como alvo o mRNA de C5 ou um anticorpo anti~C5 que é diferente do anticorpo anti-C5 compreendido na composição acima para injeção subcutânea e intravenosa. Em modalidades preferidas, o produto farmacológico compreende o anticorpo que é diferente anticorpo da composição acima para injeção subcutânea e intravenosa. Na modalidade mais preferida, o anticorpo compreendido no produto farmacológico que foi usado no tratamento anterior é o Eculizumabe ou seu derivado.
[0160] Em determinadas modalidades, uma dose inicial da composição para injeção intravenosa na presente invenção é administrada no mesmo dia que ou um ou mais dias após a dose final do produto farmacológico ser administrada. O intervalo específico entre a dose final do produto farmacológico e a dose inicial da composição para injeção intravenosa da presente invenção é 0 dia, o que significa que a dose inicial da composição para injeção intravenosa é administrada no mesmo dia que a dose final do produto farmacológico, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias,
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45/60 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias ou 21 dias. Em modalidades preferidas, a composição para injeção intravenosa da presente invenção é administrada 3 ou mais dias após a dose final do produto farmacológico. Em modalidades mais preferidas, a composição para injeção intravenosa da presente invenção é administrada 7 ou mais dias após a dose final do produto farmacológico. Em outras modalidades preferidas, a composição para injeção intravenosa da presente invenção é administrada 14 ou mais dias após a dose final do produto farmacológico. Em modalidades mais preferidas, a composição para injeção intravenosa da presente invenção é administrada 21 ou mais dias após a dose final do produto farmacológico.
V. Um Método Para Tratamento ou Prevenção
[0161] Em outros aspectos, a invenção abrange métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5.
[0162] Em uma modalidade, o método compreende administrar intravenosamente uma primeira composição farmacêutica que é formulada para injeção intravenosa e compreende um anticorpo anti-C5 e administrar subcutaneamente uma segunda composição farmacêutica que é formulada para injeção subcutânea e compreende o anticorpo anti-C5 após a administração da primeira composição.
[0163] As condições e doenças alvo de uma composição farmacêutica para injeção subcutânea ou intravenosa usada no método são as mesmas conforme aquelas mencionadas nas seções anteriores II. Uma composição farmacêutica para injeção subcutânea e III. Uma composição farmacêutica para injeção intravenosa.
VI. Vacinação
[0164] A doença infecciosa, por exemplo, infecções meningocócicas, pode ocorrer em um indivíduo a quem o anticorpo anti-C5 foi administrado. Para prevenir tais doenças infecciosas, o indivíduo pode ser imunizado por uma vacina conhecida para tratamento ou prevenção das
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46/60 doenças antes, depois ou quando a composição acima para injeção subcutânea e intravenosa ser administrada.
VII. Artigo de Fabricação
[0165] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um artigo ou produto de fabricação que contém materiais úteis para o tratamento ou prevenção das doenças relacionadas a C5 descritas acima. O artigo ou produto de fabricação compreende um ou mais recipientes e um rótulo ou bula informativa sobre ou associada aos recipientes. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas, sacos de solução IV, seringas de solução SC, etc. Os recipientes podem ser formados a partir de uma variedade de materiais, tais como vidro ou plástico. O recipiente contêm uma composição a qual, em si ou combinada com outra composição, é eficaz para tratar ou prevenir a condição e pode ter uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser um saco de solução intravenosa ou um frasco que tem uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). Pelo menos um agente ativo na composição é um anticorpo anti-C5 descrito acima. O rótulo, bula informativa ou tal documento indica que a composição é usada para tratar a condição de escolha.
[0166] Em determinadas modalidades, a composição contida no recipiente do artigo ou produto de fabricação é formulada para injeção subcutânea. O artigo ou produto de fabricação nesta modalidade da invenção pode ainda compreender uma bula informativa que indica que as composições devem ser administradas após uma dose de outra composição farmacêutica ser administrada intravenosamente. Outra composição farmacêutica nesta modalidade da invenção compreende o anticorpo anti-C5 e é formulada para injeção intravenosa.
[0167] Em determinadas modalidades, a composição contida no recipiente do artigo ou produto de fabricação é formulada para injeção in
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47/60 travenosa. O artigo ou produto de fabricação nesta modalidade da invenção pode ainda compreender uma bula informativa que indica que a composição deve ser administrada antes que uma dose inicial de outra composição farmacêutica seja administrada subcutaneamente. Outra composição farmacêutica nesta modalidade da invenção compreende o anticorpo anti-C5 e é formulada para injeção subcutânea.
[0168] No entanto, em algumas outras modalidades, o artigo ou produto de fabricação pode compreender (a) um primeiro recipiente com uma primeira composição contida no mesmo, em que a composição compreende o anticorpo anti-C5 e é formulada para injeção intravenosa e (b) um segundo recipiente com uma segunda composição contida no mesmo, em que a composição compreende o anticorpo anti-C5 e é formulada para injeção subcutânea. O artigo de fabricação nesta modalidade da invenção pode ainda compreender uma bula informativa que indica que as composições podem ser usadas para tratar uma condição particular, tal como uma doença relacionada a C5, e indica ainda que a administração da primeira composição farmacêutica e da segunda composição farmacêutica deve ser realizada na ordem de uma ou mais administrações intravenosas da primeira composição farmacêutica para injeção intravenosa e uma ou mais administrações subcutâneas da segunda composição farmacêutica para Injeção subcutânea.
[0169] Além disso, o artigo ou produto de fabricação pode ainda compreender um recipiente adicional com uma composição contida no mesmo, em que a composição compreende um outro agente citotóxico ou de outro modo terapêutico. O artigo de fabricação nesta modalidade da invenção pode ainda compreender uma bula informativa que indica que as composições podem ser usadas para tratar uma condição particular. Alternativa ou adicionalmente, o artigo de fabricação pode ainda compreender outro recipiente adicional que compreende um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática para injeção
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48/60 (BWFI), solução salina tamponada com fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Ele pode ainda incluir outros materiais desejáveis do ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
Exemplos
[0170] O seguinte são exemplos de métodos e composições da invenção. Deve ser entendido que várias outras modalidades podem ser praticadas, dada a descrição geral fornecida acima.
Exemplo 1
Geração de um anticorpo anti-C5
[0171] O anticorpo anti-C5 305LO15 no documento WO2016/098356 foi preparado por meio de um método comum. Resumidamente, os genes que codificam o domínio variável de cadeia pesada (VH) de 305LO15 foram combinados com os genes que codificam um domínio constante de cadeia pesada de igG1 humana modificado (OH), variante SG115 (SEQ ID NO: 13). Os genes que codificam o domínio variável de cadeia leve (VL) do 305LO15 foram combinados com os genes que codificam um domínio constante de cadeia leve humana (CL) (SK1, SEQ ID NO:
18). Os anticorpos foram expressos em células HEK293 cotransfectadas com a combinação de vetores de expressão de cadeias pesada e leve e foram purificados pela proteína A.
Exemplo 2
[0172] Produtos farmacêuticos de proteína, por exemplo, fármacos de anticorpo são, tipicamente, administrados por via intravenosa, uma vez que as proteínas são difíceis de concentrar. Na verdade, o Eculizumabe, o qual é o único anticorpo aprovado disponível para tratamento no momento, é administrado intravenosamente. Se a injeção subcutânea se tomar disponível, ela reduzirá a carga para o paciente, por exemplo, o tratamento ambulatorial, e o tempo gasto no hospital para injeção intravenosa, uma vez que a autoinjeção é possível.
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[0173] Para examinar a possibilidade de administração subcutânea de anticorpo anti-C5, o 305LO15 descrito no documento WO2016/098356 foi selecionado em virtude de sua elevada solubilidade. Acredita-se que uma maior solubilidade fornece a possibilidade de que a proteína farmacêutica possa ser administrada em um volume menor, permitindo a injeção subcutânea.
[0174] Para comparar a farmacocinética do 305LO15 após injeção subcutânea ou injeção íntravenosa, macacos cynomolgus foram separados em dois grupos, um grupo com injeção subcutânea e um grupo com injeção íntravenosa. 305LO15 foi administrado subcutaneamente aos animais do primeiro grupo (três machos e três fêmeas) uma vez a cada semana ao longo de vinte duas vezes no total a 40 mg/kg do anticorpo para cada dosagem. A concentração plasmática de 305LO15 destes animais foi medida usando análise ELISA nos pontos de tempo mostrados na Figura 1a. 305LO15 foi administrado intravenosamente aos animais do segundo grupo (seis machos e seis fêmeas) uma vez a cada semana ao longo de cinco vezes no total a 40 mg/kg do anticorpo para cada dosagem. A concentração plasmática de 305LO15 dos animais foi medida por meio de análise ELISA nos pontos de tempo mostrados na Figura 1b.
[0175] Conforme mostrado na Figura 1a, a concentração plasmática de 305LO15 de macacos cynomolgus aumentou através de injeções subcutâneas, verificando que 305LO15 pode ser administrado por meio de injeção subcutânea para terapia. A taxa de aumento inicial da concentração plasmática após a dose inicial foi menor na administração subcutânea (Figura 1a) do que na injeção íntravenosa (Figura 1b). Exemplo 3
[0176] Em seguida, foi investigado se a taxa relativamente lenta do aumento da concentração plasmática após a dose inicial de injeção subcutânea podería ser compensada por uma injeção íntravenosa de
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305LO15. Para cinco machos e cinco fêmeas de macacos cynomoigus, a dose inicial de 305LO15 foi administrada intravenosamente uma vez na dose de 100 mg/kg do anticorpo. Após uma semana da administração intravenosa inicial, foi iniciada a injeção subcutânea de 305LO15. Vinte seis vezes a injeção subcutânea foram fornecidas no total, em um período de uma vez a cada semana na dose de 40 mg/kg do anticorpo para cada dosagem.
[0177] Conforme mostrado na Figura 2, a taxa de aumento na concentração plasmática de 305LO15 foi mais rápida no caso em que a dose inicial do anticorpo foi administrada como uma injeção intravenosa antes das doses de manutenção através de injeção subcutânea do que no caso de nenhuma dose inicial da injeção intravenosa. A concentração plasmática de 305LO15 atingiu e se manteve no nível comparável àquele mostrado na Figura 1a. Acredita-se que este aumento mais rápido na concentração plasmática de 305LO15 contribui para a obtenção mais rápida do efeito terapêutico pelo fármaco.
Exemplo 4
[0178] Para estimar a concentração plasmática eficaz de 305LO15, a relação entre a concentração plasmática do antígeno livre (C5) ou a atividade de complemento e a concentração plasmática do anticorpo (305LO15) em macacos cynomolgus foi determinada. O 305LO15 foi administrado intravenosamente (0,8 mg/kg, 4 mg/kg ou 20 mg/kg) ou subcutaneamente (4 mg/kg). A concentração plasmática de anticorpo e C5 livre foi medida por ELISA. A atividade de complemento foi medida pelo ensaio hemolítico de RBC. Conforme mostrado na Figura 3, a concentração de C5 livre foi suprimida para menos do que o nível sub micro g/mL quando a concentração plasmática de 305LO15 foi mantida acima de 40 micro g/mL de 305LO15 (Figura 3a) e concentração plasmática de 40 pg/mL ou maior de 305LO15 inibiu a atividade de complemento
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51/60 (hemólise) para menos de 20 % da linha de base (isto é, nenhum anticorpo é aplicado) (Figura 3b). Foi estimado que a atividade de complemento é suprimida para menos de 20 % da linha de base (isto é, nenhum anticorpo é injetado) quando 40 microg/mL ou uma concentração mais elevada de 305LO15 é mantida no plasma.
Exemplo 5
[0179] Para determinar dosagens e administrações adequadas para 305LO15 para manter uma concentração plasmática eficaz de 305LO15 para ensaios clínicos, o curso de tempo da concentração plasmática de 305LO15 em seres humanos foi prevista por meio de simulação. Inicialmente, as concentrações plasmáticas de 305LO15 foram medidas ao longo do tempo após o anticorpo ter sido administrado a macacos cynomoigus a 0,8, 4, 20 mg/kg do anticorpo para cada dosagem. Parâmetros PK para os macacos cynomolgus foram estimados ao analisar os dados usando um modelo bicompartimentado. Usando uma escala alométrica, os parâmetros PK para seres humanos foram estimados com base nos parâmetros PK para macaco cynomolgus. Os parâmetros PK estimados para seres humanos são mostrados na Tabela 1 (uma abreviação dos parâmetros na Tabela 1: BW, peso corporal; CL, depuração total de fármaco; F, biodisponibilidade ou uma fração de uma dose administrada de um fármaco que se toma disponível slstemicamente; Ka, constante de taxa de absorção; mAb, anticorpo monoclonal; PK, farmacocinética; Q, depuração intercompartamental; SC, subcutâneo; Vc, volume de distribuição para o compartimento central; Vp, volume de distribuição para o compartimento periférico).
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Tabela 1
| Parâmetro | Unidade | Macaco cynomolgus | Ser humano (escalonado alometricamente) | Observação |
| BW | kg | 3,5 | 70 | |
| F | fração | 0,91 | 0,75 | Não escalonado; típico para elevada biodisponibilidade de um mAb em seres humanos* |
| Ka | Por h | 0,0485 | 0,0125 | Não escalonado; valor típico para mAbs em seres humanos* |
| Vc | urn /kg | 46,6 | 46,6 | Escalonado para o peso corporal com um exponente de 1 |
| Vp | um/kg | 26,1 | 26,1 | Escalonado para o peso corporal com um exponente de 1 |
| Cl | mL/h/kg | 0,116 | 0,074 | Escalonado para o peso corporal com um exponente de 0,85 |
| Q | mL/h/kg | 1,16 | 0,741 | Escalonado para o peso corporal com um exponente de 0,85 |
52/60 *Dirks N.L., Meibohm B. Population Pharmacokinetics of Therapeutic Monoclonal Antibodies. Clin Pharmacokinet 2010;
49: 633-59
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[0180] O perfil ΡΚ para seres humanos foi estimado para cada coorte esperada para o estudo de fase 1/2 (Figura 4). A Parte 1 do estudo foi concebida para incluir três grupos de Indivíduos. O primeiro grupo é um grupo de indivíduos aos quais o 305LO15 é administrado intravenosamente uma vez na dose de 75 mg/peso corporal. O segundo grupo é um grupo de indivíduos aos quais o 305LO15 é administrado intravenosamente uma vez na dose de 150 mg/peso corporal. O terceiro grupo é um grupo de indivíduos aos quais o 305LO15 é administrado subcutaneamente uma vez na dose de 170 mg/peso corporal. Foi previsto que a concentração plasmática de 305LO15 em indivíduos que receberam qualquer uma das doses acima não é mantida acima do limiar (40 microg/mL) durante mais de uma semana (Figura 4a).
[0181] A Parte 2 do estudo foi concebida para incluir um grupo de indivíduos aos quais o 305LO15 é administrado intravenosamente três vezes (inicialmente em uma dose de 300 mg/peso corporal, depois a 500 mg/peso corporal uma semana após a administração inicial e, finalmente, a 1000 mg/peso corporal duas semanas após a segunda administração) e, a partir de duas semanas após a administração intravenosa final, o 305LO15 é administrado subcutaneamente uma vez por semana na dose de 170 mg/peso corporal. Foi previsto que a concentração de 305LO15 é mantida mais elevada do que o limiar de PD (40 micro g/mL) pelo regime de dosagem para a Parte 2 do estudo (Figura 4b).
[0182] A Parte 3 do estudo foi concebida para incluir três grupos de indivíduos. O 305LO15 é administrado inicialmente aos indivíduos de todos os grupos intravenosamente, uma vez na dose de 500 mg/peso corporal. A partir do dia após a administração inicial, o 305LO15 é administrado subcutaneamente aos indivíduos do primeiro grupo uma vez por semana na dose de 170 mg/peso corporal, aos indivíduos do segundo grupo uma vez a cada duas semanas na dose de 340 mg/peso corporal e, para indivíduos do terceiro grupo, uma vez a cada quatro
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54/60 semanas na dose de 600 mg/peso corporal· Foi previsto que a concentração de 305LO15 é mantida maior do que o limiar de PD (40 microg/mL) em todos os três grupos na Parte 3 do estudo (Figura 4c). Exemplo 6
[0183] O Eculizumabe tem sido usado para tratar pacientes que têm PNH ou aHUS. No caso em que se espera que o 305LO15 tenha um efeito mais desejável do que o Eculizumabe para um paciente com PNH ou aHUS, a terapia medicamentosa para o paciente pode ser trocada do Eculizumabe para o 305LO15. Entretanto, há uma possibilidade de que o 305LO15 forme complexos imunes com a C5 e o Eculizumabe dentro do corpo, uma vez que o epítopo de 305LO15 é diferente daquele do Eculizumabe, isto é, o 305LO15 se liga à cadeia beta de C5, enquanto que o Eculizumabe se liga à cadeia alfa de C5. A formação de complexos imunes pode causar ativação anormal e, portanto, é desejável que seja evitada tanto quanto possível.
[0184] Para investigar se o 305L015 forma complexos imunes com o Eculizumabe (ECZ, a sequência da cadeia pesada é mostrada em SEQ ID NO: 19 e a sequência da cadeia leve é mostrada em SEQ ID NO: 20) e a C5 humana (hC5, SEQ ID NO: 21), análise in vitro foi realizada usando cromatografia de exclusão por tamanho (SEC). hC5 foi preparada de acordo com o método descrito no documento WO2016/098356. ECZ, hC5 e 305LO15 foram submetidos à diálise contra DPBS, pH de 7,4, para a permuta de tampão. Em seguida, ECZ e hC5 foram misturados e incubados a 37 graus C durante 3-4 horas. Depois da incubação, o 305LO15 foi adicionado a esta mistura que contém ECZ e hC5. A concentração final de ECZ e hC5 foi ajustada para 200 micro g/mL e a concentração de 305LO15 foi ajustada para 0, 25, 125, 250 ou 1250 micro g/mL. Após incubação destas misturas a 37 graus C durante 3-4 horas, análise SEC foi realizada em um pH de 7,4 e pH de 6,0. As condições de SEC específicas foram identificadas conforme abaixo.
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55/60
Sistema de HPLC: Sistema de HPLC Waters Alliance e2695
Coluna: TSKgel G4000SWXL
Temperatura da Coluna: 25 graus C
Eluente: Na-PB a 50 mM/NaCI a 300 mM, pH de 7,4 ou pH de 6,0 Taxa de fluxo: 0,5 mL/min
Detecção: absorção de UV a 220 nm
Injeção: 10 microL
[0185] Como um resultado, o 305LO15 nas concentrações de 125 a 1250 micro g/mL não afetou o perfil de SEC em um pH de 6,0, porém, afetou o perfil em um pH de 7,4. Mais especificamente, quando o 305LO15 foi misturado com ECZ e hC5, os picos dos grandes complexos imunes de ECZ/hC5/305LO15 que não foram detectados em um pH de 6,0 foram detectados em um pH de 7,4 (consulte os picos indicados pelas setas na Figura 5, acima), além dos picos dos pequenos complexos (consulte os picos '2Ag+Ab' e 'Ag+Ab' na Figura 5, acima). Apenas os picos dos pequenos complexos foram detectados em um pH de 6,0 (consulte os picos da Figura 5, abaixo, que correspondem a '2Ag+Ab! e 'Ag+Ab' da Figura 5, acima). Isto significa que o 305LO15 se liga ao complexo de ECZ/hC5 em um pH de 7,4, mas não em um pH de 6,0, de acordo com as características de ligação do 305LO15 (ligação à hC5 em um pH de 7,4, mas não em um pH de 6,0). A partir destes resultados, foi sugerido que a administração simultânea de 305LO15 e ECZ a um indivíduo podería resultar na formação de grandes complexos imunes no plasma.
Exemplo 7
[0186] O estudo BP39144, um estudo adaptativo de fase l/ll, avaliou a segurança, eficácia, farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) do 305LO15 em voluntários saudáveis e em pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna (PNH).
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[0187] A Parte 1 do Estudo BP39144 (um estudo randomizado, investigador/indivíduos às cegas, adaptável, de grupo paralelo controlado com placebo) avaliou a segurança e tolerabilidade de doses únicas de 305LO15 em voluntários saudáveis. Em cada nível de dose/coorte, um total de 5 voluntários saudáveis foram distribuídos aleatoriamente para receber uma única administração intravenosa (IV; Coortes 1 e 2) ou subcutânea (SC; Coorte 3) de 305LO15 ou placebo. O estudo tinha uma concepção adaptativa, com uma avaliação contínua dos dados de segurança, tolerabilidade, PK e PD disponíveis antes do início da próxima administração. Os níveis de dose planejados para as Coortes 1, 2 e 3 foram de 75 mg IV, 150 mg IV e 170 mg SC, respectivamente (Figura 4a). Com base na avaliação preliminar dos dados de PK e PD a partir de uma coorte, as doses para Coortes 2 e 3 foram reduzidas para 125 mg IV (Coorte 2) e 100 mg SC (Coorte 3).
[0188] Para infusão IV, foram coletadas amostras de sangue prédose, ao final da infusão IV (1 hora), 2, 6, 12, 24, 48, 72, 96 e 144 horas pós-dose e nos dias 14, 21,28, 35, 42, 56, 84 e 91. Para administração SC, amostras de sangue foram coletadas pré-dose, em 12, 24, 48, 72, 96 e 144 horas pós-dose e nos dias 14, 21,28, 35, 42, 56, 84 e 91.
[0189] Os resultados preliminares para segurança da Parte 1 do Estudo BP39144 indicam que o 305LO15 foi bem tolerado em todas as doses avaliadas (75 e 125 mg IV e 100 mg SC). As informações sobre segurança clínica disponíveis não levantaram preocupações significativas quanto à segurança e não mostraram evidências que sugerissem um padrão de eventos adversos ou anormalidades nos testes laboratoriais. Não houve resultados dignos de nota ou tendências quanto aos sinais vitais ou eletrocardiogramas de 12 derivações em nenhum dos grupos de tratamento.
[0190] Os resultados preliminares de PK nos perfis séricos e concentração-tempo simulados para 305LO15 sâo apresentados na Figura
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6, Figura 7 e Figura 8. Com base nestes dados, a PK para o 305LO15 em indivíduos saudáveis estava em linha com as previsões iniciais para a PK em seres humanos com base em dados de PK para macacos cynomolgus (Exemplo 5). Após doses intravenosas, a exposição pareceu ser proporcional à dose de 75 a 125 mg. A meia-vida terminal (ti/2) para um paciente típico com um peso corporal de 70 kg foi estimada em cerca de 25 dias. Após as administrações SC, os resultados preliminares para a PK mostraram que a exposição ao 305LO15 atingiu 0 pico em torno do dia 7 e a biodisponibilidade estava em tomo de 90 %. Após a absorção, a tivera comparável com a ti/2da infusão IV.
[0191] A avaliação preliminar da relação exposição-resposta sustentou a previsão inicial, isto é, aproximadamente 40 microg de 305LO15 por mL de sangue são necessários para atingir a inibição completa de complemento (Figura 9).
Exemplo 8
[0192] A Parte 2 do Estudo BP39144 (um estudo aberto, de dose múltipla, multicêntrico global, escalonamento de dose intraindividual) avaliou a segurança e a tolerabilidade por um período total de 5 meses e 0 efeito farmacodinâmico de doses múltiplas de 305LO15 sobre a atividade de complemento no tratamento de pacientes com PNH. Neste estudo, seis pacientes com PNH foram incluídos. Os pacientes incluídos não tinham sido tratados com qualquer inibidor de complemento ou tinham sido previamente tratados, porém, interromperam 0 tratamento em virtude da falta de eficácia com base em uma única mutação heterozigótica em C5 e mostraram aumento dos níveis séricos de LDH (>
1,5 x ULN) na triagem (ULN: limite máximo do normal).
[0193] Um paciente (paciente X) dentre seis pacientes era um paciente com PNH e um candidato para tratamento com inibidores de complemento. O paciente X recebeu três doses IV únicas: uma única infusão de 375 mg de 305LO15 no dia 1, seguido por uma única infusão de 500
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58/60 mg de 305LO15 no dia 8, seguido por uma única infusão de 1000 mg de 305LO15 no dia 22. A primeira administração SC (170 mg) foi iniciada no dia 36, seguido de injeções semanais (QW) SC (170 mg) de 305LO15, as quais serão continuadas por um período total de tratamento de 5 meses.
[0194] Os resultados farmacodinâmicos preliminares do Paciente X são mostrados na Tabela 2 e na Figura 10. Os níveis de LDH, como marcador farmacodinâmico de hemólise, caíram para níveis dentro dos limites da faixa normal no dia 15, caíram mais no 36° dia e se mantiveram no nível normalizado no dia 43 (Tabela 2 e Figura 10a). Conforme mostrado na Tabela 2 e Figura 10b, os resultados do imunoensaio de lipossoma (LIA) mostraram que a atividade de complemento foi completamente inibida ao final da infusão no dia inicial do estudo, dia 1. A dose de 375 mg de 305LO15 no dia 1 manteve completa complementam a inibição até a próxima dose de 500 mg de 305LO15 no dia 8. A dose de 500 mg de 305LO15 no dia 8 manteve a inibição completa de complemento até a próxima dose de 1000 mg de 305LO15 no dia 22. A dose de 1000 mg de 305LO15 no dia 22 manteve a inibição completa de complemento até a próxima dose SC de 170 mg de 305LO15 no dia 36. A dose SC no dia 36 manteve a inibição completa de complemento no dia 43.
[0195] 305LO15 foi bem tolerado com apenas dor abdominal leve não relacionada ao tratamento.
Tabela 2
| LDH [U/mL] | LIA [U/mL] | |
| Dia 1 pré-dose | 2216 | 80 |
| Dia 1 pós-dose | Não coletado | Inibição completa |
| Dia 2 | 2217 | Inibição completa |
| Dia 5 | 762 | Inibição completa |
| Dia 8 pré-dose | 824 | Inibição completa |
| Dia 8 pós-dose | 634 | Inibição completa |
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59/60
| LDH [U/mL] | LIA [U/mL] | |
| Dia 9 | hemólise | Inibição completa |
| Dia 15 | 474 | Inibição completa |
| Dia 22 | 455 | Inibição completa |
| Dia 36 | 414 | Inibição completa |
| Dia 43 | 461 | Inibição completa |
Exemplo 9
[0196] A Parte 3 do Estudo BP39144 (um estudo multicêntrico, global, aberto de múltiplas doses) avaliou a segurança e tolerabilidade por um período total de 5 meses e o efeito farmacodinâmico de múltiplas doses de 305LO15 sobre a atividade de complemento em pacientes com PNH atualmente tratados com Eculizumabe. Neste estudo, 18 pacientes com PNH devem ser incluídos. Os pacientes incluídos tinham sido tratados continuamente com Eculizumabe durante pelo menos 3 meses antes da inclusão no ensaio e os pacientes tinham recebido perfusões regulares de Eculizumabe.
[0197] Um paciente (Paciente Y) entre 18 pacientes era um paciente com PNH tratado com Eculizumabe, em que o Eculizumabe foi finalmente administrado 14 dias antes da primeira perfusão intravenosa de 305LO15. O Paciente Y recebeu uma dose de carga única IV; uma primeira infusão de 1000 mg de 305LO15 no dia 1. A primeira administração SC (680 mg) foi administrada no dia 8, seguido de injeções SC (680 mg) cada 4 semanas (Q4W) de 305LO15, as quais serão continuadas durante o período total de tratamento de 5 meses.
[0198] Os resultados farmacodinâmicos preliminares do Paciente Y são mostrados na Tabela 3. Os níveis de LDH, como um marcador farmacodinâmico de hemólise, mantiveram os níveis de linha de base desde a primeira dose até o dia 43 (Tabela 3). Conforme mostrado na Tabela 3, os resultados do imunoensaio de lipossoma (LIA) mostraram que a atividade de complemento foi completamente inibida ao final da
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60/60 infusão no dia iniciai do estudo, dia 1. A dose de 1000 mg de 305LO15 no dia 1 manteve a inibição completa de complemento até a dose SC de 680 mg de 305LO15 no dia 8. A dose SC no dia 8 manteve a inibição completa de complemento no dia 43.
Tabela 3
| LDH [U/mL] (103-229) | LIA [U/mL] | |
| Dia-1 | 328 | Inibição completa |
| Dia 1 pré-dose | 315 | Inibição completa |
| Dia 1 pós-dose 10-12h | 421 | |
| Dia 2 | 273 | Inibição completa |
| Dia 8 pré-dose | 271 | Inibição completa |
| Dia 14 | 336 | Inibição completa |
| Dia 22 | 274 | Inibição completa |
| Dia 29 | Inibição completa | |
| Dia 36 | 338 | Inibição completa |
| Dia 43 | 344 | Inibição completa |
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Claims (14)
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, em que a composição é formulada para injeção subcutânea, compreende um anticorpo anti-C5 e é administrada subcutaneamente, em que a dose inicial da composição é administrada após uma dose de outra composição farmacêutica administrada intravenosamente, em que a outra composição farmacêutica é formulada para injeção intravenosa e compreende o anticorpo anti-C5.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, em que a composição é formulada para injeção intravenosa, compreende um anticorpo anti-C5 e é administrada intravenosamente, em que uma dose da composição é administrada antes da dose inicial de outra composição farmacêutica administrada subcutaneamente, em que a outra composição farmacêutica é formulada para injeção subcutânea e compreende o anticorpo anti-C5.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a dose inicial da composição para injeção subcutânea é administrada no mesmo dia ou 1 dia a 28 dias após a dose da composição para injeção intravenosa.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a composição para injeção subcutânea é fornecida uma vez a cada 3 a 42 dias.
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição para a injeção intravenosa é administrada duas ou mais vezes e é administrada uma vez por hora a uma vez a cada 14 dias.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição
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2/3 para injeção subcutânea é fornecida em uma dose de 17 a 6.000 mg do anticorpo.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição para injeção intravenosa é fornecida em uma dose de 50 a 5.000 mg do anticorpo.
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a composição é para uso no tratamento ou prevenção da doença relacionada a C5 em um indivíduo que foi tratado com pelo menos um produto farmacológico para uso no tratamento ou prevenção da doença, em que a dose inicial da composição para injeção Intravenosa é administrada após a dose final do produto farmacológico.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a dose inicial da composição para injeção intravenosa é administrada no terceiro dia ou após 3 dias após a dose final do produto farmacológico.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que o produto farmacológico compreende um siRNA que tem como alvo o mRNA de C5 ou um anticorpo anti-C5 que é diferente do anticorpo anti-C5 compreendido na composição.
11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizada pelo fato de que o produto farmacológico compreende Eculizumabe ou seu derivado.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, em que a composição é formulada para injeção subcutânea, compreende um anticorpo antl-C5 e é administrada subcutaneamente em uma dose de 17 a 6.000 mg do anticorpo.
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3/3
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, em que a composição é formulada para injeção Íntravenosa, compreende um anticorpo anti-C5 e é administrada intravenosamente em uma dose de 50 a 5.000 mg do anticorpo.
14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a doença relacionada a C5 é qualquer uma selecionada a partir de um grupo que consiste em artrite reumatoide (RA); nefrite decorrente de lúpus; lesão de isquemia-reperfusão; hemoglobinúria paroxística noturna (PNH); síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS); doença de depósito denso (DDD); degeneração macular; hemólise, síndrome de elevada contagem de enzimas hepáticas e baixa contagem de plaquetas (HELLP); púrpura trombocitopênica trombótica (TTP); perda fetal espontânea; vasculite imune de Pauci; epidermólise bolhosa; perda fetal recorrente; esclerose múltipla (MS); traumatismo craniano; e lesão resultante de infarto do miocárdio, circulação extracorpórea ou hemodiálise.
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